WO2008020584A1 - Stable lyophilized preparation - Google Patents

Stable lyophilized preparation Download PDF

Info

Publication number
WO2008020584A1
WO2008020584A1 PCT/JP2007/065830 JP2007065830W WO2008020584A1 WO 2008020584 A1 WO2008020584 A1 WO 2008020584A1 JP 2007065830 W JP2007065830 W JP 2007065830W WO 2008020584 A1 WO2008020584 A1 WO 2008020584A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
freeze
preparation
formula
compound represented
lyophilized
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2007/065830
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Katsumi Onai
Makoto Yokoyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Priority to AU2007285215A priority Critical patent/AU2007285215A1/en
Priority to CA002659562A priority patent/CA2659562A1/en
Priority to EP07792473A priority patent/EP2052723A4/en
Priority to US12/375,132 priority patent/US20090325978A1/en
Priority to JP2008529862A priority patent/JPWO2008020584A1/ja
Publication of WO2008020584A1 publication Critical patent/WO2008020584A1/ja
Priority to IL196646A priority patent/IL196646A0/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a stable freeze-dried preparation containing a 12-membered macrolide compound having an antitumor action.
  • a compound obtained by chemically modifying a compound found by microbial fermentation see, for example, Patent Document 1).
  • This compound suppresses angiogenesis by cancer through suppression of VEGF (Vaseular Endothelial Growth Factor) production in hypoxia in vitro, and in vivo Has the action of inhibiting growth! /, Known to!
  • VEGF Vaseular Endothelial Growth Factor
  • Patent Document 1 International Publication No. WO03 / 099813 Disclosure of the invention
  • the formulation of the compound represented by the formula (1) was studied.
  • the compound represented by the formula (1) as an active ingredient was dissolved in a solution. It became clear that the development as an aqueous injection with insufficient stability was difficult.
  • the compound represented by the formula (1) has good stability in the crystalline powder state, formulation as a powder-filled formulation was examined, but the formula (1) Since the dissolution rate of the compound crystals is slow, it has also been found that it takes a long time to dissolve and dispense during use.
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by the formula (1) or a pharmacologically acceptable compound thereof that is excellent in stability over time and excellent in solubility during condensate. It is to provide a freeze-dried preparation containing salt.
  • the present inventors have found that the compound represented by the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a specific pH adjuster and a specific shaping. It was found that by freeze-drying together with the agent, a freeze-dried preparation with excellent stability over time and solubility during condensate can be obtained. In particular, it has been found that when an excipient existing as an amorphous powder is used in a freeze-dried preparation, the stabilizing effect is great as a freeze-dried preparation and a freeze-dried preparation can be obtained.
  • the stabilization effect as a freeze-dried preparation is large when quenate and its salts are used as pH adjusters. Furthermore, it has been found that the stability is further improved by adding glycine, cyclodextrins and polyethylene glycol as stabilizers for the preparation. In addition, the present inventors have found that the combination of antioxidants and nitrogen replacement of the vial headspace as a container contributes to stabilization, and the present invention has been completed.
  • the inventors have found that the initial object of the present invention can be achieved by the following configuration, and have completed the present invention. That is, according to the first aspect of the present invention,
  • a lyophilized formulation comprising: However, when the pH adjuster is S-phosphoric acid or a salt thereof, the case where the excipient is mannitol is excluded.
  • an article comprising a container and the lyophilized preparation according to the present invention, wherein the container is filled with the lyophilized preparation and the headspace force of the container is replaced with nitrogen.
  • article refers to a container containing the lyophilized preparation according to the present invention, and specific examples of the container include a vial filled with the lyophilized preparation.
  • Power S can be.
  • a solution in which a pH adjusting agent is dissolved in water or an aqueous solvent (for example, a mixture of water and alcohol) may be referred to as a pH adjusting solution.
  • the compound represented by the formula (1) used in the present invention ((8E, 12E, 14E) -7-((4-cycloheptylbiperazine 1yl) carbonyl) oxy 3, 6, 16, 21-tetrahydroxy-6, 10, 12, 16, 20 Pentamethinore 18, 18 Epoxytricosa 8, 12, 14 Trien-11-Olide) can be synthesized by the method described in International Publication No. WO03 / 099813 and can be used as is. It may be used or may be used as a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • pharmacologically acceptable salt used in the present invention is not particularly limited, but usually a salt with an acid, for example, hydrochloride, sulfate, phosphate, kenate, Examples include tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, hydrobromide, and toluenesulfonate.
  • the lyophilized preparation according to the present invention contains the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the content of the compound represented by the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof in one vial is usually 0.;! To lOOmg, preferably 0.2 to 75 mg, and more Preferably it is 0.4 ⁇ 50 to 50 mg, and more preferably 0.5 to 30 mg.
  • the pH adjuster that adjusts the pH in this lyophilized preparation is one that adjusts the pH of the aqueous solution to be lyophilized by 5 to 8 °, and is preferably (or pH 5.4 to 7.6, more preferably (5.
  • the pH adjuster that adjusts the pH in the formulation to 5-8 is commonly used in pharmaceutical formulations.
  • citrate or a salt thereof such as sodium citrate
  • tartaric acid or a salt thereof such as sodium tartrate
  • phosphoric acid or a salt thereof sodium dihydrogen phosphate
  • carbonic acid or its salts sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • lactic acid or its salts sodium lactate, etc.
  • acetic acid or its salts sodium acetate, etc.
  • medalmine hydroxylated Sodium etc.
  • citrate or a salt thereof sodium taenoate, etc.
  • tartaric acid or a salt thereof sodium tartrate, etc.
  • phosphoric acid or a salt thereof sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, etc.
  • it is citrate or a salt thereof (such as sodium taenoate), and any of them may be adjusted to pH 5 to 8 using an aqueous solution such as sodium hydroxide or hydrochloric acid.
  • the salt in the pH adjuster is exemplified by a sodium salt.
  • the pH adjuster used in the present invention includes a potassium salt and the like that are not limited thereto.
  • the blending amount of the pH adjuster is not particularly limited, but is usually 0 .;! To 300 parts by weight, preferably 0.2, per 1 part by weight of the compound represented by the formula (1). ⁇ 200 parts by weight, more preferably 0.3 ⁇ ; 100 parts by weight, still more preferably 0.3 ⁇ 50 parts by weight.
  • the excipient used in the lyophilized preparation is at least one excipient selected from saccharides and sugar alcohols.
  • the saccharide include, but are not limited to, monosaccharides such as glucose and fructose, and disaccharides such as maltose, ratose, sucrose, and trehalose.
  • the sugar alcohol include mannitol, erythritol, inositol, sorbitol and the like.
  • the excipient present as an amorphous powder in a lyophilized preparation is a compound of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof over time.
  • This is desirable because of its great stabilizing effect.
  • monosaccharides include dalcoose and fructose
  • disaccharides include maltose, ratatoose, sucrose, and trehalose.
  • sugar alcohols include inositol and sorbitol. Preferably it is sucrose.
  • the excipient when the excipient contains two or more excipients selected from saccharides and sugar alcohols, the total weight of the excipients , Lyophilized formulation It is desirable that the excipient present as an amorphous powder is contained at least 40% by weight or more, preferably 50% by weight or more, more preferably 60% or more.
  • the amount of the one or more excipients selected from saccharides and sugar alcohols in the freeze-dried preparation is 2 to 1500 weights per 1 part by weight of the compound represented by the formula (1). Part, preferably 4 to 1000 parts by weight, more preferably 6 to 500 parts by weight, and still more preferably 10 to 300 parts by weight.
  • the lyophilized preparation comprises 1) a compound represented by the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, 2) a pH adjuster for adjusting the pH in the preparation to 5 to 8, and 3) In addition to one or more excipients selected from saccharides and sugar alcohols, it further contains one or more stabilizers selected from cyclodextrins, glycine and polyethylene glycol.
  • cyclodextrins stabilizing agent used in the present invention is not particularly limited, for example, a- cyclodextrin, 13-cyclodextrin, I - cyclodextrin, partially methylated 13-cyclodextrin, dimethyl one 13- Examples include cyclodextrin, glycosyl mono 13-cyclodextrin, hydroxypropyl / 3-cyclodextrin, sulfobutyl ether ⁇ -cyclodextrin, preferably ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, partially methylated 13-cyclodextrin , Dimethyl mono-cyclodextrin, glycosyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl mono- ⁇ -cyclodextrin
  • Sulfobutyl ether ⁇ -cyclodextrin more preferably ⁇ -cyclodextrin, dimethyl 1 ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl 1 ⁇ -cyclodextrin, sulfobutyl ether 13-cyclodextrin, and still more preferably hydroxypropynoley ⁇ -cyclodextrin It is.
  • Polyethylene glycol which is a stabilizer used in the present invention, is not limited to a specific molecular weight, and is not limited to polyethylene glycol (200, 300, 400, 500, 600, 700, 80 0 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1450, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3250, 3350 3500, 3750, 4000, 4250, 4500, 4750, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, etc.
  • Polyethylene glycol nore has the formula (regardless of its molecular weight) Extremely superior to the compound shown in 1)
  • polyethylene glycol 700, 800, 900, 1000, 800, 1000 or the like is preferable, and polyethylene glycol 600 is more preferable.
  • the blending amount of the stabilizer is not particularly limited, but is usually 0.2 to 500 parts by weight, preferably 0.4 to 400 parts per 1 part by weight of the compound represented by the formula (1). Parts by weight, more preferably 0.6 to 300 parts by weight, still more preferably;! To 100 parts by weight.
  • the freeze-dried preparation further contains an antioxidant.
  • an antioxidant in the present invention, 1) a compound represented by formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, 2) a pH adjuster that adjusts the pH in the preparation to 5-8, and 3) saccharides and
  • it is a lyophilized formulation containing an antioxidant. Since the oxidized form of the compound represented by formula (1) may be produced in a trace amount, the addition of an antioxidant suppresses the formation of this oxidized form.
  • the antioxidant is not particularly limited as long as it is usually used in pharmaceutical preparations.
  • L-cystine hydrochloride, sodium nitrite, ascorbic acid, quenoic acid, tocophenol examples include phenol, dibutylhydroxytoluene, sodium hydrogen sulfite, alphathioglycerin, sodium thioglycolate, and the like.
  • the lyophilized preparation may further contain a surfactant, an osmotic pressure adjusting agent, a preservative and the like.
  • Surfactants include polysorbate, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyethylene hardened castor oil, sorbitan sesquioleate, etc., osmotic pressure regulators such as glucose, xylitol, sorbitol, and preservatives such as benzoic acid. Forces that can include ascorbic acid S, but are not limited to these.
  • the lyophilized preparation comprises 1) a compound represented by the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, 2) a pH adjuster that adjusts the pH in the preparation to 5 to 8, And 3) one or more excipients selected from saccharides and sugar alcohols, and one or more stabilizers and antioxidants selected from cyclodextrins, glycine and polyethylene glycol Lyophilized preparations filled with vials, etc. It is.
  • the initial moisture content of the freeze-dried preparation can be controlled.
  • the initial water content is usually 2.0% or less, preferably 1.7% or less, more preferably 1.5% or less.
  • the lyophilized preparation is extremely excellent in the stability over time of the compound represented by the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the preparation and the solubility upon condensing! / It has the characteristics of
  • the freeze-dried preparation comprises 1) a compound represented by formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, 2) a pH adjuster that adjusts the pH in the preparation to 5-8, and 3) sugars and sugars.
  • the stabilizing effect is great! /, It also has the characteristics of! / Furthermore, the stability is further improved by adding cyclodextrins, glycine, or polyethylene glycol as a stabilizer.
  • the combination of antioxidants and the replacement of nitrogen in the headspace of vials filled with this freeze-dried preparation contribute to the stability improvement of the freeze-dried preparation.
  • the present freeze-dried preparation can be produced, for example, by the following method. Specifically, 1) a compound represented by the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, 2) a pH adjuster that adjusts the pH in the preparation to 5-8, and 3) sugars and sugars A solution in which one or more excipients selected from alcohols, and if necessary, stabilizers, antioxidants, and the like are dissolved in water or a suitable aqueous solvent (for example, a mixture of water and alcohol), If necessary, filter sterilize using a membrane filter. Next, it is preferable that the sterile solution is dispensed into vials, trays, and the like, and is made into a solid powder form by ordinary lyophilization.
  • the compound represented by the formula (1) When the aforementioned solution is prepared, the compound represented by the formula (1) according to a known method Alternatively, a pharmacologically acceptable salt, excipient and pH adjuster thereof may be dissolved in water or an aqueous solvent (for example, a mixture of water and alcohol). "). The order of dissolution does not depend on the type of ingredients, and can be arbitrarily dissolved. The compound represented by formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof is soluble in the low pH region.
  • a pH adjuster prepares a low pH (57) adjustment solution that suppresses the decomposition of the compound represented by formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, It is desirable to dissolve the compound represented by formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof and then adjust the pH to a predetermined value. Further, in order to prevent the compound represented by the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof from decomposing in an aqueous solution, the solution may be produced at a low temperature during the production.
  • the concentration of the compound represented by the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the aqueous liquid is usually 0.1 mg / mL to 10 mg / mL, preferably 0.5 mg / mL. 5 mg / mL, more preferably 0.5 mg / mL and 2 mg / mL.
  • the concentration of the excipient in the aqueous solution is usually 10 mg / mL 200 mg / mL, preferably 20 mg / mL 175 mg / mL, more preferably 30 mg / mL 150 mg / mL. .
  • the pH of the aqueous solution to be lyophilized is 58, preferably pH 5.47.6, more preferably 5.87.2. It can be adjusted to a desired pH by adding the above-mentioned pH adjuster as appropriate.
  • the shelf temperature is gradually raised to the primary drying temperature while keeping the inside of the drying chamber under vacuum. Warm and perform primary drying at the same temperature. After the primary drying is completed, the shelf temperature is raised until the secondary drying temperature is reached, and the secondary drying is performed at the same temperature.
  • a specific method for producing a freeze-dried preparation 1) a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 2) a pH adjuster for adjusting the pH in the preparation to 58 And 3) Sterilize an aqueous solution containing one or more excipients selected from sugars and sugar alcohols, and if necessary, stabilizers, antioxidants, etc. Dispense into bottles. Pre-freeze at approximately 60 ° C and 20 ° C, then perform primary drying under reduced pressure at approximately 20 ° C and 20 ° C, and then freeze-dry by secondary drying at approximately 10 ° C and 40 ° C under reduced pressure. To do. Then, if necessary, replace the vial headspace with nitrogen gas, stopper and freeze-dry.
  • a formulation is obtained.
  • a low temperature such that the temperature is not lower than the eutectic point and the glass transition point so that excipient crystallization does not occur!
  • the eutectic point and glass transition point vary depending on the mixing ratio of the components constituting the excipient, but in general, when saccharides and sugar alcohols are included, for example, when sucrose and / or lactose are included, pre-freezing
  • the temperature condition it is usually preferable to execute at a temperature of ⁇ 40 ° C. or lower.
  • the freeze-dried preparation thus obtained can maintain stability over time over a long period of time because the excipient exists as an amorphous powder.
  • the lyophilized preparation has good reconstitution. That is, it can be re-dissolved very easily by adding any appropriate solution (re-dissolved solution), and the solution before lyophilization can be reconstructed.
  • re-dissolved solution examples include distilled water for injection at the time of use, physiological saline, and other general infusion solutions (eg, glucose, amino acid infusion solutions, etc.).
  • a solution in which the lyophilized preparation is redissolved can be administered parenterally as an injection such as an intravenous injection, a subcutaneous injection, an intramuscular injection, or an infusion.
  • This solution of water for injection, physiological saline or infusion is sufficiently stable.
  • the concentration of the compound represented by formula (1) or its pharmacologically acceptable salt at the time of condensate dilution is from 0.001 mg / mL to 10 mg / mL, for girls or 0.005 mg / mL. mL-5mg / mL
  • Additives described in the following examples are official documents such as Japanese Pharmacopoeia IV, Pharmaceutical Additives Standard 2005 (Pharmaceutical Additives), Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards (External Code) 2005, USP / NF XXIII The one that fits the above or a reagent was used.
  • Production Example 1 (Examination of kind of pH adjusting agent, kind of one or more excipients selected from saccharides and sugar alcohols, and amount thereof)
  • Control examples 1 and 2 were produced as control examples.
  • 1 mg of the compound represented by the formula (1) was weighed and filled into a vial as it was, and the headspace was purged with nitrogen, and then plugged with a rubber stopper.
  • the powder-filled preparation was wound with an aluminum cap.
  • Comparative Example 2 was prepared by the same method as in Examples 3 to 5 except that a predetermined amount of an excipient of mannitol, sucrose, or latatose was added.
  • a freeze-dried preparation comprising a pH adjuster that adjusts the pH to about 6.
  • the evaluation items were the physical properties of the condensate immediately after production and the amount of increase in impurities derived from the compound represented by formula (1) after storage for 2 weeks at 40 ° C and 75% relative humidity.
  • the amount of increase in impurities after storage for 2 weeks at 75% relative humidity at 40 ° C is determined by comparing the amount of impurities in the product immediately after production and the amount of impurities stored for 2 weeks at 75% relative humidity at 40 ° C.
  • UV / PDA detection wavelength 241nm
  • Mobile phase A acetonitrile / purified water / potassium dihydrogen phosphate / sodium perchlorate (500 mL / 4500 mL / 1.0 g / 35 g)
  • Injection volume 10uL (0.2mg / mL)
  • the amount of increase in impurities is indicated by both the increase amount (%) of the total amount of impurities and the increase amount of main impurity A due to decomposition of the compound represented by formula (1).
  • the main impurity A is presumed to be one of the two compounds represented by the formula (2)! /, Shear force, or one or a mixture of both.
  • the lyophilized preparations of Examples 7 to 8 of the present invention were prepared as lyophilized preparations as one or more excipients selected from sugars and sugar alcohols to be blended with the compound represented by the formula (1).
  • the saccharides present as amorphous powders were produced by the following method while changing the kind of sugars. Dissolve the prescribed amount of sucrose, trehalose, or maltose by dissolving the prescribed amount of citrate monohydrate in distilled water for injection and adjusting the pH using sodium hydroxide solution. Then, 50 mL of 50 mM pH adjusting solution (pH 6) containing saccharide was prepared.
  • the filter-filtered (0.22 ⁇ m filter) solution is aliquoted into 1 mL vials and frozen. Dried.
  • the freeze-dried vial was purged with nitrogen after replacing the headspace with a rubber stopper, and then wrapped with an aluminum cap to obtain this lyophilized preparation as Examples 4, 7, and 8 (Table 2).
  • the amount of the pH adjuster in the preparation filled in one vial is 10.5 mg of citrate monohydrate (Examples 4, 7, 8), and the excipient of sucrose, trehalose, or maltose The amount of was 1 OOmg.
  • the lyophilized preparations of Examples 9 to 16 of the present invention consist of 1) a compound represented by the formula (1), 2) a pH adjuster (taenoic acid monohydrate) for adjusting the pH in the preparation to 5 to 8 Use), and 3) as a stabilizer to be added to a freeze-dried preparation containing one or more excipients (using sucrose) selected from sugars and sugar alcohols. It was manufactured by the following method.
  • the amount of the pH adjuster in the preparation filled in one vial is 10.5 mg of citrate monohydrate (Examples 9 to 16), and the amount of excipient of sucrose is It was lOOmg.
  • the stabilizers were hydroxypropyl-13-cyclodextrin, glycine, and polyethylene glycol 4000, each containing 10 mg in one vial of lyophilized formulation.
  • the type (molecular weight) of polyethylene glycol was changed as a stabilizer, and 10 mg each of polyethylene glycol 400, polyethylene glycolol 600, and polyethylene glycol 4000 were added to one vial of lyophilized preparation. Contained.
  • the amount of polyethylene glycol 600 added was changed as a stabilizer, and 5 mg, 10 mg, and 20 mg were contained in one vial of lyophilized preparation, respectively.
  • the freeze-dried preparations of Examples 17 to 21 of the present invention were produced by the following method by changing the pH in the preparation with the pH adjuster to be blended.
  • the amount of pH adjuster in the product filled in one vial is 10.5 mg of citrate monohydrate (Examples 18 to 22), and the amount of excipient of sucrose is lOOmg. Yes, the amount of stabilizer polyethylene glycol 600 was 2 Omg. Further, the physical properties of the prepared preparations were evaluated in the same manner by the method described in Production Example 1.
  • this solution (including the suspension) is filtered (0.22 filter), and the solution obtained after discarding 1 mL of the initial effluent is shown by formula (1) in high performance liquid chromatography (HPLC). And the solubility of the compound represented by the formula (1) was measured. The pH of the solution was also measured at the same time. The results are shown in Table 7.
  • freeze-dried preparations of Examples 22 to 23 of the present invention were produced by the following method while changing the presence or absence of nitrogen substitution in the headspace of the vial.
  • Example 22 After being stoppered with a rubber stopper, it is wrapped with an aluminum cap, The freeze-dried preparations were obtained as Example 22 and Example 23 (Table 8), respectively.
  • the amount of the pH adjuster in the preparation filled in one vial is 10.5 mg of citrate monohydrate, the amount of excipient of sucrose is 10 mg, and the stabilizer polyethylene glycol 600 The amount of was 20 mg.
  • the evaluation items were the initial moisture content immediately after production and the increase in impurities after storage for 2 weeks at 40 ° C relative humidity 75%.
  • the initial moisture content was evaluated using a Karl Fischer moisture meter (Mitsubishi Chemical Corporation) described in Japanese Pharmacopoeia IV.
  • Table 8 shows lyophilized preparation formulations and physical property values of Examples 22 to 23.
  • freeze-dried preparations of Examples 24-27 of the present invention were produced by the following method while changing the addition amount of the antioxidant.
  • citrate monohydrate 0.525 g is dissolved in distilled water for injection, and 5 g of sucrose and lg of polyethylene glycol 600 and each of them are adjusted while adjusting the pH using a sodium hydroxide solution.
  • Predetermined amounts (0g, 0.005g, 0.0025g, 0.0005g): L-cystine hydrochloride monohydrate dissolved, containing sucrose, polyethylene glycol 600, L-cystine hydrochloride monohydrate Prepare 50 mL of 50 mM pH adjusting solution (pH 6. l).
  • the evaluation item is the amount of increase in impurities after 2 weeks storage at 40 ° C and 75% relative humidity.
  • the amount of impurities increased is the total amount of impurities increased compared to the amount of initial impurities immediately after production (%) and the amount of oxidants resulting from oxidative decomposition of the compound represented by formula (1). And the amount of oxidant increased by oxidative degradation of the compound represented by formula (1).
  • the effect of the amount of water in the lyophilized preparation on the stability of the compound represented by formula (1) was examined.
  • the vial (pH 6.23) produced by nitrogen substitution in Example 20 was opened, and moisture was absorbed while monitoring weight change under humidity control. Then, each moisture value was measured with a force Fischer moisture meter. The measured initial moisture content (%) for each formulation was determined (5 levels of 0.48%, 0.66%, 1.20%, 1.64%, 2.19%). About these, the rubber stopper was struck again and it tightened, and it was set as the sample which has each initial moisture content. These samples were stored for 2 weeks at 40 ° C. and 75% relative humidity, and the amount of increase in impurities was evaluated.
  • Table 10 shows the lyophilized drug product formulation and physical property values.
  • the preparation according to Example of Production Example 1 of the present invention includes 1) a compound represented by the formula (1), 2) a pH adjuster that adjusts the pH in the preparation to 6, and 3) a saccharide. And lyophilized preparations containing one or more excipients selected from sugar alcohols, and by incorporating excipients other than mannitol, impurities A and impurities, which are the main degradation products, compared to Control Example 2 The increase in the total amount was suppressed, the stability was improved, and the reconstitution property was good.
  • the preparations according to Examples 7 to 8 of Production Example 2 of the present invention shown in Table 2 each contain trehalose and monoretose, which are saccharides present as an amorphous powder in a freeze-dried preparation, similar to sucrose.
  • trehalose and monoretose which are saccharides present as an amorphous powder in a freeze-dried preparation, similar to sucrose.
  • the preparations according to Examples 9 to 16 of Production Example 3 of the present invention are: 1) a compound represented by the formula (1), 2) a pH adjuster (taenoic acid 1 water) for adjusting the pH in the preparation to 5 to 8 As a stabilizer to be added to freeze-dried preparations containing one or more excipients selected from saccharides and sugar alcohols (using sucrose) It was a formulation in which
  • the stabilizing effect was confirmed by adding hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin (Example 9), glycine (Example 10), polyethylene glycol (Example 11), etc. as stabilizers. It was done.
  • polyethylene glycol 4000 molecular weight 3350
  • Example 11 markedly suppressed the formation of impurity soot as the main decomposition product, and also showed good reconstitution.
  • the relationship between the type (molecular weight 400, 600, 4000) and the stabilizing effect of polyethylene glycol having the most excellent stabilizing effect was examined (Examples 12 to 14).
  • the addition of polyethylene glycol of any molecular weight suppressed the degradation of the compound represented by formula (1) (Table 4).
  • polyethylene glycol 600 was excellent in stabilization effect.
  • the preparations according to Examples 17 to 21 of Production Example 4 of the present invention were adjusted to the pH in the lyophilized preparation containing the compound represented by the formula (1) by changing the pH of the kenic acid 1 Use hydrate At the same time, they were Seisei IJ with pH 5.5, 5. 7, 5. 9, 6.1, 6.3, respectively. Above pH 5.5, the higher the pH, the more stable and stable the decomposition of the compound represented by formula (1) was observed.
  • this freeze-dried preparation can improve the stability of the freeze-dried preparation, particularly when a stabilizer is added, by adding a small amount of an antioxidant.
  • this lyophilized formulation decreases the stability of the compound represented by formula (1) as the amount of water in the lyophilized formulation increases. 2. It has been found that it is necessary to keep it at 0% by weight or less, and preferably 1.5% by weight or less can improve the stability of the freeze-dried preparation.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

安定な凍結乾燥製剤 技術分野
[0001] 本発明は、抗腫瘍作用を有する 12員環マクロライド系化合物を含有する安定な凍 結乾燥製剤に関する。
背景技術
[0002] (8E, 12E, 14E)— 7—（（4ーシクロへプチルビペラジン 1ーィノレ）カルボニル）
明
才キシ 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20 ペンタメチノレー 18 , 19 エポキシトリコサ一 8, 12, 14 トリェン一 11—オリドである、式（1)で表される
書
12員環マクロライド系化合物は、
[0003] [化 1]
Figure imgf000002_0001
[0004] 微生物発酵により見出された化合物を化学修飾して得られた化合物である（例えば、 特許文献 1参照）。この化合物は、 in vitroにおいて、低酸素状態での VEGF (Vase ular Endothelial Growth Factor :血管内皮細胞増殖因子）産生の抑制を介して、 癌による血管新生を抑制し、 in vivoにおいて、固形腫瘍細胞の増殖を抑制する作 用を有して!/、ることが知られて!/、る。
[0005] 上記式（1)で示される化合物を有効成分として、実際の医薬品として開発するには 、各種の剤形として製剤化する必要がある。製剤化では、有効成分の性質に応じて、 固体や液体などとして製剤化される。
特許文献 1 :国際公開公報 WO03/099813号 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明において、式（1)で示される化合物の製剤化を検討したところ、注射用製剤 の製剤化においては、有効成分である式（1)で示される化合物が、溶液中での安定 性が十分でなぐ水性注射剤としての開発は難易度が高いということが判明した。一 方で、式（1)で示される化合物は、結晶質の粉末状態では良好な安定性を有してい るため、粉末充填製剤としての製剤化を検討したが、式（1)で示される化合物の結晶 の溶解速度が遅いため、用時溶解して調剤するには長時間を要する等の問題点が あることも判明した。
[0007] 上記事情に鑑み、本発明の目的は、経時的な安定性に優れ、且つ復水時の溶解 性に優れた、式（1)で示される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩を含む凍 結乾燥製剤を提供することである。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者は、上記の点を解決すべく鋭意研究した結果、式（1)で示される化合物 又はその薬理学的に許容され得る塩を、特定の pH調整剤と特定の賦形剤と共に凍 結乾燥することにより、経時的な安定性に優れ、且つ復水時の溶解性に優れた凍結 乾燥製剤が得られることを見出した。特に、凍結乾燥製剤において、非晶質粉体とし て存在する賦形剤を用いた場合、凍結乾燥製剤として安定化効果が大き!/、凍結乾 燥製剤が得られることを見出した。また、 pH調整剤として、特にクェン酸およびその 塩を用いた場合、凍結乾燥製剤としての安定化効果が大きいことを見出した。さらに グリシン、シクロデキストリン類、ポリエチレングリコールを、前記製剤の安定化剤とし て加えると、より一層安定性が向上することを見出した。加えて、抗酸化剤の配合や 容器としてのバイアル瓶のヘッドスペースの窒素置換が安定化に寄与することを見出 し、本発明を完成するに至った。
[0009] 即ち、以下に示す構成により、本発明の初期の目的を達成できることを見出し、本 発明を完成するに至った。すなわち、本発明の第 1の態様によれば、
1 )下記式（ 1 )で示される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩と、
2)製剤中の pHを 5〜8に調整する pH調整剤と、 3)糖類及び糖アルコールから選択される 1種以上の賦形剤と、
[0010] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0011] を含有する凍結乾燥製剤を提供する。ただし、 pH調整剤力 Sリン酸もしくはその塩で ある場合は、賦形剤がマンニトールである場合を除く。
[0012] また、本発明の第 2の態様によれば、
容器と、前述の本発明に係る凍結乾燥製剤と、を含む物品であって、前記凍結乾 燥製剤が充填された前記容器のヘッドスペース力 窒素置換されてレ、る物品を提供 する。
[0013] なお、本発明で用いる用語「物品」とは、本発明に係る凍結乾燥製剤を含む容器を いい、容器の具体例としては、凍結乾燥製剤が充填されるバイアル瓶などを挙げるこ と力 Sできる。また、本発明では、 pH調整剤を水又は水性溶媒 (たとえば、水とアルコー ルの混合物）に溶解させたものを pH調整液と呼ぶ場合がある。
発明の効果
[0014] 本発明によれば、 （8E, 12E, 14E)— 7—（（4ーシクロへプチルビペラジン 1 ィノレ）カノレポ二ノレ）才キシ 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20— ペンタメチノレー 18, 19 エポキシトリコサ一 8, 12, 14 トリェン一 11—才リドを含む 、経時的な安定性と復水時の溶解性に優れた凍結乾燥製剤が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態 にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形 態で実施することができる。 [0016] (式（ 1 )で示される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩）
本発明で用いる式（1)で示される化合物（（8E, 12E, 14E)— 7—（（4ーシクロへ プチルビペラジン 1 ィル）カルボニル）ォキシ 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20 ペンタメチノレ一 18, 19 エポキシトリコサ一 8, 12, 14 トリエ ン— 11—オリド）は、国際公開公報 WO03/099813号に記載された方法により合 成すること力 Sでき、そのまま使用してもよいし、その薬理学的に許容され得る塩として 使用してもよい。
[0017] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0018] 本発明で用いる用語「薬理学的に許容され得る塩」とは、特に限定されないが、通 常、酸との塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、メタンス ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、トルエンスルホン酸塩等が挙げら れる。
[0019] 本発明に係る凍結乾燥製剤（以下、単に「本凍結乾燥製剤」という。）は、式（1)で 示される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩を活性成分として含有するもの であり、式（1)で示される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩の 1バイアル中 の含有量は、通常は 0. ；!〜 lOOmg、好ましくは 0· 2〜75mgであり、より好ましくは 0· 4〜50mgであり、さらに好ましくは 0. 5〜30mgである。
[0020] (製剤中の pHを 5〜8に調整する pH調整剤）
本凍結乾燥製剤中の pHを調整する pH調整剤は、凍結乾燥に供する水溶液の pH を 5〜8ίこ調整するものであり、好ましく (ま pH5. 4〜7. 6、より好ましく (ま 5. 8〜7. 2 である。製剤中の pHを 5〜8に調整する pH調整剤は、医薬製剤において一般的に使 用されているものであれば、特に限定されないが、例えば、クェン酸もしくはその塩（ クェン酸ナトリウム等）、酒石酸もしくはその塩 (酒石酸ナトリウム等）、リン酸もしくはそ の塩 (リン酸 2水素ナトリウム、リン酸 1水素ナトリウム等）、炭酸もしくはその塩 (炭酸ナ トリウム、炭酸水素ナトリウム等）、乳酸もしくはその塩 (乳酸ナトリウム等）、酢酸もしく はその塩 (酢酸ナトリウム等）、メダルミン、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。 好ましくは、クェン酸もしくはその塩 (タエン酸ナトリウム等）、酒石酸もしくはその塩（ 酒石酸ナトリウム等）、リン酸もしくはその塩 (リン酸 2水素ナトリウム、リン酸 1水素ナトリ ゥム等）であり、より好ましくは、クェン酸もしくはその塩 (タエン酸ナトリウム等）であり、 いずれも水酸化ナトリウムや塩酸等の水溶液を用いて、製剤中の pHを 5〜8に調整し てもよい。なお、前述にように、 pH調整剤における塩は、ナトリウム塩を例示したが、 本発明で用いる pH調整剤はこれに限定されるものではなぐカリウム塩等をも含む。
[0021] pH調整剤の配合量は、特に限定されないが、通常、式（1)で示される化合物 1重 量部に対して、 0.；!〜 300重量部であり、好ましくは 0. 2〜200重量部であり、より好 ましくは 0. 3〜； 100重量部であり、さらに好ましくは 0. 3〜50重量部である。
[0022] (糖類及び糖アルコールから選択される 1種以上の賦形剤）
本凍結乾燥製剤に用いられる賦形剤は、糖類及び糖アルコール類から選択される 少なくとも 1種類以上の賦形剤である。糖類としては、特に限定されないが、例えば、 単糖類としては、グルコース、フルクトース等を、二糖類としては、マルトース、ラタトー ス、スクロース、トレハロース等を挙げることができる。糖アルコールとしては、例えば、 マンニトール、エリスリトール、イノシトール、ソルビトール等を挙げることができる。
[0023] 糖類及び糖アルコールのうち、とりわけ、凍結乾燥製剤において非晶質粉体として 存在する賦形剤が、式（1)で示される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩の 経時的な安定化効果が大きいため望ましい。具体的には、単糖類としては、ダルコ一 ス、フルクトース等を、二糖類としては、マルトース、ラタトース、スクロース、トレハロー ス等を、糖アルコールとしては、イノシトール、ソルビトール等を挙げることができ、好 ましくはスクロースである。
[0024] 本凍結乾燥製剤にお!/、て、賦形剤が糖類及び糖アルコールから選択される 2種以 上の賦形剤を含有する場合には、賦形剤の総重量に対して、凍結乾燥製剤におい て非晶質粉体として存在する賦形剤を、少なくとも 40重量％以上、好ましくは 50重 量％以上、より好ましくは 60%以上を含有させることが望ましい。
[0025] また、本凍結乾燥製剤中の糖類及び糖アルコールから選択される 1種以上の賦形 剤の量は、式（1 )で示される化合物 1重量部に対して、 2〜； 1500重量部であり、好ま しくは 4〜； 1000重量部であり、より好ましくは 6〜500重量部、さらに好ましくは 10〜3 00重量部である。
[0026] 本凍結乾燥製剤は、 1)式（1)で示される化合物又はその薬理学的に許容され得る 塩、 2)製剤中の pHを 5〜8に調整する pH調整剤、及び 3)糖類及び糖アルコールか ら選択される 1種以上の賦形剤の他に、さらに、シクロデキストリン類、グリシン及びポ リエチレングリコールから選択される 1種以上の安定化剤を、さらに含有する。
[0027] 本発明に用いる安定化剤のシクロデキストリン類は、特に限定されないが、例えば、 a—シクロデキストリン， 13—シクロデキストリン， Ί—シクロデキストリン、部分メチル 化 13—シクロデキストリン、ジメチル一 13—シクロデキストリン、グリコシル一 13—シクロ デキストリン、ヒドロキシプロピル /3—シクロデキストリン、スルホブチルエーテル β—シクロデキストリンを挙げることができ、好ましくは β—シクロデキストリン， γ—シ クロデキストリン、部分メチル化 13—シクロデキストリン、ジメチル一 —シクロデキスト リン、グリコシル— ρ—シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル一 β—シクロデキストリン
、スルホブチルエーテル βーシクロデキストリンであり、より好ましくは βーシクロデ キストリン，ジメチル一 β—シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル一 β—シクロデキス トリン、スルホブチルエーテル 13ーシクロデキストリンであり、さらに好ましくはヒドロ キシプロピノレー β—シクロデキストリンである。
[0028] 本発明に用いる安定化剤のポリエチレングリコールは、特定の分子量のものに限定 されなレヽ力 ί列え (ま、、ポリエチレングリコーノレ 200、 300、 400、 500、 600、 700、 80 0、 900、 1000、 1100、 1200、 1300、 1400、 1450、 1500、 1600、 1700、 1800 、 1900、 2000、 2100、 2200、 2300、 2400、 2500、 2600、 2700、 2800、 2900 、 3000、 3250、 3350、 3500、 3750、 4000、 4250、 4500、 4750、 5000、 5500 、 6000、 6500、 7000、 7500、 8000等を挙げ、ることカできる。ポリエチレングリコー ノレは、その分子量の大小にかかわらず、式（1)で示される化合物に対する極めて優 れた安定化効果を有しているが、注射剤における使用例では、低分子量のポリェチ レンダリコールが多いこと及び凍結乾燥技術の特性として高分子量添加剤ほど凍結 乾燥しやすいこと等を考慮に入れた場合、好ましくはポリエチレングリコール 700、 80 0、 900、 1000、 800、 1000等であり、より好ましくは、ポリエチレングリコール 600で ある。
[0029] 安定化剤の配合量は、特に限定されないが、通常、式（1)で示される化合物 1重量 部に対して、 0. 2〜500重量部であり、好ましくは 0. 4〜400重量部であり、より好ま しくは 0. 6〜300重量部であり、さらに好ましくは、；!〜 100重量部である。
[0030] 本凍結乾燥製剤は、さらに抗酸化剤を含む。本発明では、 1)式（1)で示される化 合物又はその薬理学的に許容され得る塩、 2)製剤中の pHを 5〜8に調整する pH調 整剤、及び 3)糖類及び糖アルコールから選択される 1種以上の賦形剤の他に、抗酸 化剤を含有させた凍結乾燥製剤である。式（1)で示される化合物の酸化体が微量に 生成する場合があるため、抗酸化剤の添加により、この酸化体の生成を抑制するもの である。
[0031] 抗酸化剤としては、医薬製剤において通常使用されるものであれば、特に限定され ないが、例えば、 L—システィン塩酸塩、亜硝酸ナトリウム、ァスコルビン酸、クェン酸 、トコフエノール、酢酸トコフエノール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリ ゥム、アルファチォグリセリン、チォグリコール酸ナトリウム等を挙げることができる。
[0032] 本凍結乾燥製剤は、さらに、界面活性剤、浸透圧調整剤、防腐剤等を添加してもよ い。界面活性剤としては、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレング リコール、ポリエチレン硬化ヒマシ油、セスキォレイン酸ソルビタンなどを、浸透圧調整 剤としては、ブドウ糖、キシリトール、ソルビトールなどを、防腐剤としては、安息香酸、 ァスコルビン酸などを挙げることができる力 S、これらに限定されるわけではない。
[0033] また、本凍結乾燥製剤は、 1)式（1)で示される化合物又はその薬理学的に許容さ れ得る塩、 2)製剤中の pHを 5〜8に調整する pH調整剤、及び 3)糖類及び糖アルコ ールから選択される 1種以上の賦形剤を含有し、さらに、シクロデキストリン類、グリシ ン及びポリエチレングリコールから選択される 1種以上の安定化剤、抗酸化剤等を添 加し、充填されたバイアル瓶のヘッドスペース力、窒素置換されている凍結乾燥製剤 である。
[0034] 本凍結乾燥製剤は、凍結乾燥工程の乾燥時間及び乾燥温度を調節することにより 、その製造初期水分量をコントロールすることが可能である。本凍結乾燥製剤の製造 初期水分量は、通常 2. 0%以下であり、好ましくは 1. 7%以下、より好ましくは 1. 5 %以下である。
[0035] 本凍結乾燥製剤は、製剤中における式（1)で示される化合物又はその薬理学的に 許容され得る塩の経時的な安定性及び復水時の溶解性に、極めて優れると!/、う特性 を有している。本凍結乾燥製剤は、 1)式（1)で示される化合物又はその薬理学的に 許容され得る塩、 2)製剤中の pHを 5〜8に調整する pH調整剤、及び 3)糖類及び糖 アルコールから選択される 1種以上の賦形剤と共に凍結乾燥することにより、経時的 な安定性に優れ、且つ復水時の溶解性に優れた凍結乾燥製剤を得られる。特に、当 該凍結乾燥製剤において、非晶質粉体として存在する賦形剤を用いた場合、また、 特に pH調整剤としてクェン酸およびその塩を用いた場合、安定化効果が大き!/、と!/、 う特性も有する。さらに、シクロデキストリン類、グリシン、又はポリエチレングリコール を安定化剤として添加することにより、一層安定性が向上する。また、抗酸化剤の配 合や、本凍結乾燥製剤を充填したバイアル瓶のヘッドスペースの窒素置換が、凍結 乾燥製剤の安定性向上に寄与する。
[0036] 本凍結乾燥製剤は、たとえば、以下の方法により、製造すること力 Sできる。具体的に は、 1)式（1)で示される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩、 2)製剤中の p Hを 5〜8に調整する pH調整剤、及び 3)糖類及び糖アルコールから選択される 1種 以上の賦形剤、さらに必要に応じて、安定化剤、抗酸化剤等を、水又は適当な水性 溶媒 (たとえば、水とアルコールの混合物）に溶かした溶液を、所望によりメンブレンフ ィルタなどを用いて濾過滅菌を行う。次いで、無菌溶液をバイアル瓶、トレーなどに分 注し、通常の凍結乾燥をすることによって固体粉末状としたものが好ましい。
[0037] 前述のように製造された本凍結乾燥製剤においては、式（1)で示される化合物又 はその薬理学的に許容され得る塩の経時的な分解が抑制され、安定性と復水時の 溶解性に優れた特性を有する。
[0038] 前述の溶液を調製する場合、公知の方法にしたがって、式（1)で示される化合物 又はその薬理学的に許容され得る塩、賦形剤及び pH調整剤を、水又は水性溶媒（ たとえば、水とアルコールの混合物）に溶解すればよい (溶解させた溶液を、以下「水 性溶液」という）。溶解させる順序は、成分の種類には特に依存することなぐ任意に 溶解させること力できる力 式（1)で示される化合物又はその薬理学的に許容され得 る塩は、低 pH領域で溶解性に優れるため、 pH調整剤を用いて、式（1)で示される化 合物又はその薬理学的に許容され得る塩の分解が抑制される低 pH (5 7)の調整 液を調製し、式（1)で示される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩を溶解し た後、所定の pHに調整することが望ましい。また、式（1)で示される化合物又はその 薬理学的に許容され得る塩が水溶液中で分解するのを防ぐために、製造中の溶液 温度を低温に保って製造してもよい。水性液中の式（1)で示される化合物又はその 薬理学的に許容され得る塩の濃度は、通常、 0. lmg/mL〜； 10mg/mLであり、好まし くは 0. 5mg/mL 5mg/mLであり、より好ましくは 0· 5mg/mL 2mg/mLである。
[0039] また、水性溶液中の賦形剤の濃度は、通常、 10mg/mL 200mg/mLであり、好ま しくは 20mg/mL 175mg/mLであり、より好ましくは 30mg/mL 150mg/mLである。
[0040] また、凍結乾燥に供する水性溶液の pHは 5 8であり、好ましくは pH5. 4 7. 6 より好ましくは 5. 8 7. 2である。前述の pH調整剤を適宜添加することにより、所望 の pHに調整可能である。
[0041] このように調製された水性溶液を、好ましくは共晶点及びガラス転移点以下で予備 凍結した後、乾燥庫内を真空に保持しながら、棚温を徐々に 1次乾燥温度まで昇温 し、同温度で 1次乾燥を実行する。 1次乾燥終了後、さらに棚温を 2次乾燥温度に到 達するまで昇温し、同温度で 2次乾燥を行う。
[0042] 具体的な凍結乾燥製剤の製造方法として、 1)式（1)で示される化合物又はその薬 理学的に許容され得る塩、 2)製剤中の pHを 5 8に調整する pH調整剤、及び 3)糖 類及び糖アルコールから選択される 1種以上の賦形剤、さらに必要に応じて、安定化 剤、抗酸化剤等とを含有する水性溶液を、滅菌後、所定量をバイアル瓶に分注する 。約 60°C 20°Cの条件で予備凍結を行い、次いで、約 20°C 20°Cで減圧 下に 1次乾燥を行い、約 10 40°Cで減圧下に二次乾燥して凍結乾燥する。そして、 必要に応じて、バイアル瓶のヘッドスペースを窒素ガスで置換し、打栓して凍結乾燥 製剤を得る。なお、予備凍結時には、賦形剤の結晶化が起こらないように、共晶点及 びガラス転移点以上の温度にならな!/、ような低温に維持する必要がある。共晶点及 びガラス転移点は賦形剤を構成する成分の混合割合により異なるが、通常、糖類及 び糖アルコールを含む場合、例えば、スクロース及び/又は乳糖を含む場合は、予 備凍結の温度条件は、通常、—40°C以下の温度で実行することが好ましい。
[0043] このようにして得られる本凍結乾燥製剤は、賦形剤が非晶質粉体として存在するた め、長期間に渡る経時的安定性を保つことができる。
[0044] また、本凍結乾燥製剤は、良好な復水性を有する。即ち、任意の適当な溶液（再溶 解液）の添加によって極めて容易に再溶解し、凍結乾燥前の溶液を再構築すること ができる。力、かる再溶解液としては、用時注射用蒸留水、生理食塩水、その他一般 的輸液 (たとえば、ブドウ糖、アミノ酸輸液など）が挙げられる。
[0045] 本凍結乾燥製剤を再溶解させた溶液は、静脈注射剤、皮下注射剤、筋肉注射剤、 点滴注射剤などの注射剤又は点眼剤として、非経口投与することができる。この注射 用蒸留水、生理的食塩液、又は輸液で溶解した液は十分に安定である。復水 '希釈 時における式（1)で示される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩の濃度は、 0. 001mg/mL〜； 10mg/mLであり、女子ましくは、 0. 005mg/mL〜5mg/mLで
実施例
[0046] 以下に示す本発明の実施例及び対照例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
1S これらは例示的なものであり、本発明は以下の実施例等に制限されるものではな い。当業者は、以下に示す実施例に様々な変更を加えて本発明を実施することがで き、かかる変更は本願特許請求の範囲に包含される。
[0047] 以下の実施例記載の添加物は、 日本薬局方 IV、医薬品添加物規格 2005 (薬添 規）、 日本薬局方外医薬品規格 (局外規） 2005、 USP/NF XXIII等の公定書に適合 したもの、又は試薬を使用した。
[0048] 製造例 1 (pH調整剤の種類、糖類及び糖アルコールから選択される 1種以上の賦形 剤の種類、並びにその量の検討）
(参考例 1及び実施例；!〜 6 ) 参考例 1と、本発明の実施例;!〜 6の凍結乾燥製剤は、式（1)で示される化合物に 配合する、製剤中の pHを 5〜8に調整する pH調整剤、及び糖類及び糖アルコールか ら選択される 1種以上の賦形剤の種類、並びに添加量を変化させて、以下の方法に より製造した。
注射用蒸留水に、所定量のクェン酸 1水和物若しくはリン酸を溶解し、水酸化ナトリ ゥム溶液を用いて、 pHを調整しながら、マンニトール、スクロース又はラタトースの所 定量の賦形剤を溶解して、糖類又は糖アルコールを含有する 50mM又は lOOmMの p H調整液 (pH6) 50mLを調製した。
次に、これらの溶液 6mLに 6mgの式（1)で示される化合物を溶解（lmg/mL)した後 、フィルターろ過（0.22 H mフィルター）した溶液を lmLずつバイアルに小分けして凍 結乾燥した。凍結乾燥したバイアルはそのヘッドスペースを窒素置換してゴム栓で打 栓した後、アルミキャップで巻き締め、参考例 1と実施例;!〜 6 (表 1)として、本凍結乾 燥製剤を得た。なお、 1バイアルに充填された製剤中の pH調整剤の量は、リン酸 4. 9 mg (参考例 1、実施例 1、 2)又はクェン酸 1水和物 10. 5mg (実施例 3〜5)が 50mM に相当し、クェン酸 1水和物 21. Omg (実施例 6)が lOOmMに相当した。
[0049] なお、対照例として、対照例 1及び 2を製造した。対照例 1は、式（1)で示される化 合物を lmgを秤取して、その粉体のままバイアルに充填し、そのヘッドスペースを窒 素置換してゴム栓で打栓した後、アルミキャップで巻き締めた粉末充填製剤した。対 照例 2は、マンニトール、スクロース又はラタトースの所定量の賦形剤を添加すること なぐそれ以外は実施例 3〜 5と同様の方法で製造した、式（1)で示される化合物と 製剤中の pHを約 6に調整する pH調整剤とを含む凍結乾燥製剤である。
[0050] また、製造した製剤の物性値の評価を行った。評価項目は、製造直後の復水時の 物性及び、 40°C相対湿度 75%下で 2週間保存後の式（1)で示される化合物由来の 不純物増加量であった。
製造直後の復水時の物性の評価は、 1バイアル中に充填された凍結乾燥製剤に、 lmlの注射用蒸留水及び生理食塩水を添加して復水し、杉森 C法にて、復水性を評 価した。杉森 C法とは、製薬工場 p574、 Vol.6 No.6.1986記載の方法であって、用 時溶解注射剤の復水性を評価する一手法である。 [0051] 同時に、復水した製剤の溶液 pHの評価を行なった。
40°C相対湿度 75 %下で 2週間保存後の不純物増加量の評価は、製造直後の製 剤中の不純物量と 40°C相対湿度 75%下で 2週間保存した製剤の不純物量を、各々
、高速液体クロマトグラフィーにて評価を行い、製造直後の製剤中の不純物量と比彰 して増加した量（％)として示した。代表的な HPLC条件を下記に示した。
[0052] カラム： L-column ODS (4.6 x 150mm, 5um、（財）化学物質評価研究機構） カラム温度： 40°C
検出器: UV/PDA (検出波長 241nm)
移動相 A :ァセトニトリル/精製水/リン酸二水素カリウム/過塩素酸ナトリウム（500mL /4500mL/1.0g/35g)
移動相 B：ァセトニトリル/精製水/過塩素酸ナトリウム（4500mL/500mL/35g) 流速： lmL/min
サンプル溶解液： 20%ァセトニトリノレ
サンプルクーラー： 5°C
注入量： 10uL(0.2mg/mL)
グラジェントプログラム： B28%(0min)— B28%(15min)— B 100%(20min) B28%(25.01mi n) - B28%(33min)
[0053] なお、不純物増加量としては、不純物の総量の増加量（％)と式（1 )で示される化合 物の分解による主不純物 Aの増加量の両者で示した。主不純物 Aは、式（2)で示さ れる 2化合物のうち!/、ずれ力、 1種又はその両者の混合物と推定されて!/、る。
[0054] [化 4]
Figure imgf000013_0001
(Major impuniy) ( inor impuriti/) 式 (2) [0055] 参考例 1及び実施例 2〜6の凍結乾燥製剤処方及び物性を表 1に示す。
[0056] [表 1]
Figure imgf000015_0001
1):水 ヒナトリ ム; 用いて pHを調 し
[0057] 製造例 2 (非晶質粉体として存在する糖類の種類の検討）
(実施例 7〜8)
本発明の実施例 7〜8の凍結乾燥製剤は、式（1)で示される化合物に配合する、糖 類及び糖アルコールから選択される 1種以上の賦形剤として、凍結乾燥製剤にぉレ、 て非晶質粉体として存在する糖類の種類を変化させて、以下の方法により製造した。 注射用蒸留水に、所定量のクェン酸 1水和物を溶解し、水酸化ナトリウム溶液を用 いて、 pHを調整しながら、スクロース、トレハロース、又はマルトースの所定量の賦形 剤を溶解して、糖類を含有する 50mMの pH調整液 (pH6) 50mLを調製した。次に、こ れらの溶液 6mLに 6mgの式（1)で示される化合物を溶解（lmg/mL)した後、フィルタ 一ろ過（0.22 μ mフィルター）した溶液を lmLずつバイアルに小分けして凍結乾燥し た。凍結乾燥したバイアルはそのヘッドスペースを窒素置換してゴム栓で打栓した後 、アルミキャップで巻き締め、実施例 4、 7、 8(表 2)として、本凍結乾燥製剤を得た。な お、 1バイアルに充填された製剤中の pH調整剤の量は、クェン酸 1水和物 10. 5mg ( 実施例 4、 7、 8)であり、スクロース、トレハロース、又はマルトースの賦形剤の量は、 1 OOmgであった。
また、製造した製剤の物性値は、製造例 1記載の方法により、同様の評価を行った 。実施例 4、 7、 8の凍結乾燥製剤処方及び物性値を、表 2に示す。
[0058] [表 2]
Figure imgf000017_0001
[0059] 製造例 3 (安定化剤の種類、ポリエチレングリコールの種類（分子量)及び添加量の 検討）
(実施例 9〜； 16)
本発明の実施例 9〜； 16の凍結乾燥製剤は、 1)式（1)で示される化合物、 2)製剤 中の pHを 5〜8に調整する pH調整剤（タエン酸 1水和物を使用）、及び 3)糖類及び 糖アルコールから選択される 1種以上の賦形剤 (スクロースを使用）を含む凍結乾燥 製剤に、配合する安定化剤として、その種類及び添加量を変化させて、以下の方法 により製造した。
注射用蒸留水に、所定量のクェン酸 1水和物を溶解し、水酸化ナトリウム溶液を用 いて、 pHを調整しながら、一定量のスクロースと安定化剤を溶解して、スクロースと安 定化剤を含有する 50mMの pH調整液（pH6) 50mLを調製した。
次に、これらの溶液 6mLに 6mgの式（1)で示される化合物を溶解（lmg/mL)した後 、フィルターろ過（0.22 H mフィルター）した溶液を lmLずつバイアルに小分けして凍 結乾燥した。凍結乾燥したバイアルはそのヘッドスペースを窒素置換してゴム栓で打 栓した後、アルミキャップで巻き締め、実施例 9〜； 11 (表 3)、実施例 12〜； 14 (表 4)及 び実施例 15〜； 16 (表 5)として、本凍結乾燥製剤を得た。
[0060] なお、 1バイアルに充填された製剤中の pH調整剤の量は、クェン酸 1水和物 10. 5 mg (実施例 9〜16)であり、スクロースの賦形剤の量は、 lOOmgであった。安定化剤 は、実施例 9〜； 11では、各々、ヒドロキシプロピル— 13—シクロデキストリン、グリシン 、ポリエチレングリコール 4000を 1バイアルの凍結乾燥製剤中に 10mgを含有させた 。実施例 12〜； 14では、安定化剤としてポリエチレングリコールの種類（分子量)を変 化させ、各々、ポリエチレングリコール 400、ポリエチレングリコーノレ 600、ポリエチレ ングリコール 4000を 1バイアルの凍結乾燥製剤中に 10mgを含有させた。実施例 15 、 13、 16では、安定化剤としてポリエチレングリコール 600の添加量を変化させ、 1バ ィアルの凍結乾燥製剤中に、各々、 5mg、 10mg、 20mgを含有させた。
[0061] また、製造した製剤の物性値は、製造例 1記載の方法により、同様の評価を行った 。実施例 9〜； 11、実施例 12〜； 14、実施例 15〜； 16の凍結乾燥製剤処方及び物性値 を、各々、表 3、表 4及び表 5に示す。
[ε挲] 900]
0C8S90/.00Zdf/X3d 8 V SO蘭 OOZ OAV
Figure imgf000020_0001
1 )： トリ いて PHを調整した。
0C8S90/.00Zdf/X3d 03 SO蘭 00Z OAV
Figure imgf000022_0001
; いて PH 。
[g¾ 9oo]
0C8S90/.00Zdf/X3d ZZ SO蘭 00Z OAV
Figure imgf000024_0001
[0065] 製造例 4
(pH調整剤添加による製剤中の pHの検討）
(実施例 17〜21)
本発明の実施例 17〜21の凍結乾燥製剤は、配合する pH調整剤により、製剤中の pHを変化させて、以下の方法により製造した。
注射用蒸留水に、所定量のクェン酸 1水和物を溶解し、水酸化ナトリウム溶液を用 いて、 pHを調整しながら、一定量のスクロースとポリエチレングリコール 600 (安定化 剤）を溶解して、スクロースと安定化剤を含有する 50mMの種々の pH調整剤（ρΗ5· 5 、 5. 7、 5. 9、 6. 1、 6. 3)を 50mL調製した。次に、これらの溶 ί夜 6mUこ 6mgの式（1) で示される化合物を溶解（lmg/mL)した後、フィルターろ過（0.22 μ mフィルター）した 溶液を ImLずつバイアルに小分けして凍結乾燥した。凍結乾燥したバイアルはその ヘッドスペースを窒素置換してゴム栓で打栓した後、アルミキャップで巻き締め、実施 例 17〜21 (表 6)として、本凍結乾燥製剤を得た。なお、 1バイアルに充填された製 剤中の pH調整剤の量は、クェン酸 1水和物 10. 5mg (実施例 18〜22)であり、スクロ 一スの賦形剤の量は lOOmgであり、安定化剤のポリエチレングリコール 600の量は 2 Omgであった。また、製造した製剤の物性値は、製造例 1記載の方法により、同様の 評価を行った。
[0066] 実施例 17〜21の凍結乾燥製剤処方及び物性値を、表 6に示す。
[0067] [表 6]
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0001
[0068] また、 pH調整剤添加による製剤中の pH力 S、式（1)で示される化合物の溶解度に及 ぼす影響の検討を行なった。
注射用蒸留水に、 0. 525gのクェン酸 1水和物を溶解し、水酸化ナトリウム溶液を 用いて、 pHを調整しながら、 5gのスクロースと lgポリエチレングリコール 600 (安定化 剤）を溶解して、スクロースと安定化剤を含有する 50mMの種々の pH調整液（ρΗ5· 6 、 5. 8、 6. 0、 6. 2、 6. 4、 6. 6)を 50mL調製した。調製した pH調整液 3mLを約 9mg の式（1)で示される化合物を秤取した 5mLのバイアルに投入し、スターラー攪拌しな 力 5°Cで 1時間保存した。その後、この溶液 (懸濁液を含む）をフィルターろ過（0.22 フィルター）し、初期流出液 lmLを廃棄した後に得られた溶液について、高速液 体クロマトグラフィー（HPLC)にて式（1)で示される化合物の濃度を測定し、式（1)で 示される化合物の溶解度とした。また、その溶液の pHも同時に測定した。その結果を 、表 7に示した。
[0069] [表 7]
Figure imgf000027_0001
[0070] 製造例 5 (バイアル瓶のヘッドスペースの窒素置換の検討）
(実施例 22〜23)
本発明の実施例 22〜23の凍結乾燥製剤は、バイアル瓶のヘッドスペースの窒素 置換の有無を変化させて、以下の方法により製造した。
約 140mLの注射用蒸留水にクェン酸 1水和物を 2. lg溶解し、水酸化ナトリウム溶 液を用いて pHを 5. 6に調整した。この溶液を 2〜； 10°Cに冷却しながら、 20gのスクロ ース、 4gのポリエチレングリコール 600、 200mgの式（1)で示される化合物を溶解し た。この溶液を水酸化ナトリウム溶液にて pH6. 1に調整した後、注射用蒸留水にて 全量を 200mLとした。次に、これらの溶液をフィルターろ過（0.22 mフィルター）し、 その溶液を lmLずつバイアルに小分けして凍結乾燥した。 凍結乾燥したバイアルは、そのヘッドスペースを窒素置換する処理を施したものと 通常の空気で置き換える処理を施したものを 2種類に分け、ゴム栓で打栓した後、ァ ルミキャップで巻き締め、各々、実施例 22及び実施例 23 (表 8)として、本凍結乾燥 製剤を得た。なお、 1バイアルに充填された製剤中の pH調整剤の量は、クェン酸 1水 和物 10. 5mgであり、スクロースの賦形剤の量は lOOmgであり、安定化剤のポリェチ レングリコール 600の量は 20mgであった。
[0071] また、製造した製剤の物性値の評価を行った。評価項目は、製造直後の初期水分 の含量及び、 40°C相対湿度 75%下で 2週間保存後の不純物増加量であった。初期 水分の含量は、 日本薬局方 IV記載のカールフィッシャー水分計 (三菱化学株式会社 )を用いて評価を行った。
[0072] 実施例 22〜23の凍結乾燥製剤処方及び物性値を、表 8に示す。
[0073] [表 8]
Figure imgf000029_0001
1 : いて pH 。
[0074] 製造例 6 (抗酸化剤の添加の検討）
(実施例 24〜27)
本発明の実施例 24〜27の凍結乾燥製剤は、抗酸化剤の添加量を変化させて、以 下の方法により製造した。
1)式（1)で示される化合物 lmg、 2)製剤中の pHを 6. 1に調整する pH調整剤 10. 5 mg(50mMのクェン酸 1水和物を使用）、 3)糖類及び糖アルコールから選択される 1 種以上の賦形剤 lOOmg (スクロースを使用）、及び 4)安定化剤 20mg (ポリエチレング リコール 600)力 なる処方に、抗酸化剤を添加し、式（1)で示される化合物の安定 性に与える影響について検討を行った。なお、抗酸化剤としては L—システィン塩酸 塩 1水和物を用い、製剤中の添加量は、 Omg (添加せず）、 0. 01mg、 0. 05mg、 0. 1 Omgの 4水準とした。
即ち、注射用蒸留水に、 0. 525gのクェン酸 1水和物を溶解し、水酸化ナトリウム溶 液を用いて、 pHを調整しながら、さらに 5gのスクロースと lgのポリエチレングリコール 6 00及び各々所定量（0g、 0. 005g、 0. 0025g、 0. 0005g)の: L—システィン塩酸塩 1 水和物を溶解して、スクロース、ポリエチレングリコール 600、 L—システィン塩酸塩 1 水和物を含有する 50mMの pH調整液（pH6. l) 50mLを調製した。次に、これらの溶 液 6mLに 6mgの式（1)で示される化合物を溶解（lmg/mL)した後、フィルターろ過（0. 22 μ mフィルター）した溶液を lmLずつバイアルに小分けして凍結乾燥した。凍結乾 燥したバイアルはそのヘッドスペースを窒素置換してゴム栓で打栓した後、アルミキヤ ップで巻き締め、実施例 25〜28 (表 9)として、本凍結乾燥製剤を得た。
[0075] また、製造した製剤の物性値の評価を行った。評価項目は、 40°C相対湿度 75% 下で 2週間保存後の不純物増加量である。なお、不純物増加量としては、製造直後 の初期の不純物の総量との増加量（％)と式（1)で示される化合物の酸化分解による 酸化体の量に比して、増加した不純物の総量と式（1)で示される化合物の酸化分解 による増加した酸化体の量の両者で示した。
[0076] 実施例 24〜27の凍結乾燥製剤処方及び物性値を、表 9に示す。
[0077] [表 9]
Figure imgf000031_0001
[0078] 製造例 7 (凍結乾燥製剤の水分量の検討）
凍結乾燥製剤中の水分量が、式（1)で示される化合物の安定性に与える影響につ いて検討した。まず、実施例 20で窒素置換して製造したバイアル (pH6. 23)を開封 し、調湿下で重量変化をモニタリングしながら吸湿させた後、それぞれの水分値を力 ールフィッシャー水分計にて測定し、各々の製剤の製造初期水分量（％)とした（0. 4 8%、 0. 66%、 1. 20%、 1. 64%、 2. 19%の 5水準）。これらについて、再びゴム栓 を打栓し巻き締めして、各初期水分量を有する試料とした。これらの試料について、 4 0°C相対湿度 75 %下で 2週間保存し、不純物の増加量の評価を行った。
凍結乾燥製剤処方及び物性値を、表 10に示す。
[0079] [表 10]
Figure imgf000033_0001
[0080] 製造初期水分値が 1. 5%を超えると分解が加速する傾向が認められた。
[0081] 発明の効果
本発明によれば、式（1)で示される化合物を含む、経時的な安定性に優れ、且つ 復水時の溶解性に優れた凍結乾燥製剤を製造することが可能である。
1. pH調整剤及び糖類、糖アルコール等の賦形剤と、式（1)で示される化合物を含 む凍結乾燥製剤の安定性及び復水性に及ぼす効果 (製造例 1、製造例 2)
表 1に示した製造例 1で対照例とした製剤にお!/、て、粉末充填製剤（対照例 1)では 、結晶である式（1)で示される化合物は安定ではある力 復水性が著しく悪く溶解し なかった。また、対照例 2の式（1)で示される化合物と製剤中の pHを 6に調整する pH 調整剤とを含む凍結乾燥製剤凍結乾燥製剤にお!/、ては、注射剤に供するに十分な 復水性は得られたが、主分解物である不純物 A及び不純物の総量の増加が認めら れ 。
一方、本発明の製造例 1の実施例;!〜 6に係る製剤は、 1)式（1)で示される化合物 、 2)製剤中の pHを 6に調整する pH調整剤、及び 3)糖類及び糖アルコールから選択 される 1種以上の賦形剤を含む凍結乾燥製剤であり、マンニトール以外の賦形剤を 配合することにより、対照例 2に比べて主分解物である不純物 A及び不純物の総量 の増加が抑制され、安定性の向上が認められ、復水性も良好であった。
その安定化効果は、マンニトールを配合した製剤 (参考例 1、実施例 3)を除き、非 晶質粉体として存在する糖類 (賦形剤）で著しく優れており、特にスクロースを賦形剤 として使用した場合に最も優れていた (実施例 4)。また、 pH調整剤としては、クェン 酸 1水和物（10. 50¾ :実施例5、21. Omg :実施例 6)を用いた場合、特に高い分解 抑制効果があり、特に主分解物である不純物 Aの生成が著しく抑制された。
また、表 2に示した本発明の製造例 2の実施例 7〜8に係る製剤は、スクロースと同 様に凍結乾燥製剤において非晶質粉体として存在する糖類であるトレハロース、マ ノレトースを各々配合した凍結乾燥製剤であるが、いずれも、実施例 4と同様に主分解 物である不純物 A及び不純物の総量の増加が抑制され、安定性が向上した。
クェン酸 1水和物等の製剤中の pHを 5〜8に調整する pH調整剤、糖類、糖アルコ ール等の賦形剤、とりわけ非晶質粉体として存在する糖類力 式（1)で示される化合 物を含む凍結乾燥製剤の安定性及び復水性を向上させることは、明らかである。
[0082] 2.さらに、安定化剤を添加した凍結乾燥製剤の安定性及び復水性に及ぼす効果（ 製造例 3)
本発明の製造例 3の実施例 9〜； 16に係る製剤は、 1)式（1)で示される化合物、 2) 製剤中の pHを 5〜8に調整する pH調整剤（タエン酸 1水和物を使用）、及び 3)糖類及 び糖アルコールから選択される 1種以上の賦形剤 (スクロースを使用）を含む凍結乾 燥製剤に、配合する安定化剤として、その種類及び添加量を変化させた製剤であつ た。
表 3に示すように、安定化剤として、ヒドロキシプロピル βーシクロデキストリン（実 施例 9)、グリシン（実施例 10)、ポリエチレングリコール（実施例 11)等の添加におい て、安定化効果が確認された。特にポリエチレングリコール 4000 (分子量 3350)の 添加（実施例 11)により、主分解物である不純物 Αの生成の著しい抑制が認められ、 復水性も良好であった。また、安定化効果が最も優れていたポリエチレングリコール に関して、その種類（分子量 400、 600、 4000)と安定化効果の関係について検討し た（実施例 12〜； 14)。その結果、いずれの分子量のポリエチレングリコールの添加に おいても、式（1)で示される化合物の分解を抑制した (表 4)。特にポリエチレングリコ 一ノレ 600は、安定化効果が優れていた。
さらに、ポリエチレングリコール 600に関して、その添加量と安定化効果の関係につ いて検討した力 s、表 5に示すように、ポリエチレングリコール 600 (分子量 600)力 添 加量依存的に式（1)で示される化合物の分解を抑制し、特に主分解物である不純物 Aの生成抑制が認められた。
本凍結乾燥製剤中の安定化剤の添加により、特に、ポリエチレングリコール等の添 加により、添加量依存的に凍結乾燥製剤の安定性を向上させ、かつ良好な復水性を 確保できることが判明した。
[0083] 3. pH調整剤添加による製剤中の pHによる、式（1)で示される化合物の安定性 (製造 例 4)及び溶解性に及ぼす効果
本発明の製造例 4の実施例 17〜21に係る製剤は、表 6に示すように、式（1)で示さ れる化合物を含有する凍結乾燥製剤中の pHを、 pH調整剤のクェン酸 1水和物を用 レヽて、各々、 pH5. 5、 5. 7、 5. 9、 6. 1、 6. 3 ίこ調整した製斉 IJであった。 pH5. 5以上 においては、 pHが高くなるほど、式（1)で示される化合物の分解が抑制され安定化 が認められた。
また、 pH調整剤添加による製剤中の pH力 式（1)で示される化合物の溶解度に及 ぼす影響の検討を行なった。その結果、表 8に示すように、 ρΗ5. 79〜7· 04におい て、低い pH領域では溶解度が高いが、高い pH領域では溶解度が著しく低下した。 式（1)で示される化合物の pKaは約 7. 9であり、 pH8付近までの溶解度減少は著しく 、注射剤として使用できる pH領域は溶解度の面からも制限を受けるため、十分な溶 解度を確保する必要がある。
本凍結乾燥製剤中の pH調整剤による製剤中の pH ( 5〜 8)が、式（ 1 )で示される化 合物の安定性及び溶解性に影響を及ぼすため、安定性及び溶解性のバランスによ り製剤中の pHを調整することにより、凍結乾燥製剤の安定性を向上させ、かつ良好 な復水性を確保できることが判明した。
[0084] 4.バイアル瓶のヘッドスペースの窒素置換の有無による、式（1)で示される化合物 の安定性に与える効果 (製造例 5)
式（1)で示される化合物の凍結乾燥製剤に関して、バイアル瓶のヘッドスペースの 窒素置換の有無力 S、製剤中の式ひ）で示される化合物の安定性に与える影響につ いて検討した。その結果、表 8に示すように、製造初期の水分値がほぼ同一であって も、窒素置換をした場合 (実施例 22)は、窒素置換をしな力、つた場合 (実施例 23)と 比べて、著しく分解が抑制された。
本凍結乾燥製剤を充填したバイアル瓶のヘッドスペースの窒素置換を行うことによ り、凍結乾燥製剤の安定性を向上させ、かつ良好な復水性を確保できることが判明し た。
[0085] 5.抗酸化剤の添加による、式（1)で示される化合物の安定性に与える効果 (製造例 6)
表 9に示すように、安定化剤を配合した、式（1)で示される化合物の凍結乾燥製剤 には、製造直後の時点で酸化体が生成しており、それが安定性試験中に増加するこ とが認められた。特にポリエチレングリコールを含有する系では、製造初期の酸化体 量の増加及びそれに伴う不純物の総量の増加が認められた（実施例 24)。一方、抗 酸化剤として L—システィン塩酸塩 1水和物を添加した系では、微量の添加により、 酸化体量の増加及びそれに伴う不純物の総量の増加が抑制された（実施例 25〜27
)。
本凍結乾燥製剤は、特に、安定化剤を配合した場合には、抗酸化剤の微量の添加 により、凍結乾燥製剤の安定性を向上できることが判明した。
[0086] 6.凍結乾燥製剤中の水分量による、式（1)で示される化合物の安定性に与える影 纏
表 10に示す結果から、本凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製剤中の水分量が多くなる ほど、式（1)で示される化合物の安定性を低下するため、特に、製剤中の水分量を 少なくとも 2. 0重量％以下に保つことが必要であり、好ましくは 1. 5重量％以下とす ることにより、凍結乾燥製剤の安定性の向上を図ることができることが判明した。
産業上の利用可能性
[0087] 本発明によれば、（8E, 12E, 14E)— 7—（（4ーシクロへプチルビペラジン 1 ィノレ）カノレポ二ノレ）才キシ 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20— ペンタメチノレー 18, 19 エポキシトリコサ一 8, 12, 14 トリェン一 11—才リドを含む 、経時的な安定性と復水時の溶解性に優れた凍結乾燥製剤が提供される。

Claims

請求の範囲
1 )下記式（ 1 )で示される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩と、
2) pHを 5〜8に調整する pH調整剤と、
3)糖類及び糖アルコールから選択される 1種以上の賦形剤と、
Figure imgf000038_0001
を含有する凍結乾燥製剤。
[2] 前記賦形剤が、前記凍結乾燥製剤にお!/、て非晶質粉体として存在する、請求項 1 記載の凍結乾燥製剤。
[3] 前記賦形剤が、スクロースである、請求項 1又は 2記載の凍結乾燥製剤。
[4] 前記 pH調整剤が、クェン酸又はその塩である、請求項;!〜 3の何れか 1項記載の凍 結乾燥製剤。
[5] 前記 pH調整剤の配合量が、式（1)で示される化合物 1重量部に対して 0. ；!〜 300 重量部である、請求項 1〜4の何れ力、 1項記載の凍結乾燥製剤。
[6] シクロデキストリン類、グリシン及びポリエチレングリコールから選択される 1種以上 の安定化剤をさらに含む、請求項 1〜5の何れ力、 1項記載の凍結乾燥製剤。
[7] 前記安定化剤の配合量が、式（1)で示される化合物 1重量部に対して 0. 2〜500 重量部である、請求項 6項記載の凍結乾燥製剤。
[8] 抗酸化剤をさらに含む、請求項 6又は 7記載の凍結乾燥製剤。
[9] 前記凍結乾燥製剤における製剤中の水分量が、 2. 0重量％以下である、請求項 1
〜8の何れか 1項記載の凍結乾燥製剤。
[10] 前記凍結乾燥製剤が、注射用製剤である、請求項;!〜 9の何れか 1項記載の凍結 乾燥製剤。
容器と、
請求項 1〜 10の何れか 1項記載の凍結乾燥製剤と、を含む物品であって、 前記凍結乾燥製剤が充填された前記容器のヘッドスペースが、窒素置換されて!/ る物品。
PCT/JP2007/065830 2006-08-14 2007-08-13 Stable lyophilized preparation Ceased WO2008020584A1 (en)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2007285215A AU2007285215A1 (en) 2006-08-14 2007-08-13 Stable lyophilized preparation
CA002659562A CA2659562A1 (en) 2006-08-14 2007-08-13 Stable lyophilized preparation
EP07792473A EP2052723A4 (en) 2006-08-14 2007-08-13 STABLE LYOPHILIZED PREPARATION
US12/375,132 US20090325978A1 (en) 2006-08-14 2007-08-13 Stable lyophilized preparation
JP2008529862A JPWO2008020584A1 (ja) 2006-08-14 2007-08-13 安定な凍結乾燥製剤
IL196646A IL196646A0 (en) 2006-08-14 2009-01-21 Stable lyophilized preparation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-221314 2006-08-14
JP2006221314 2006-08-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008020584A1 true WO2008020584A1 (en) 2008-02-21

Family

ID=39082109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/065830 Ceased WO2008020584A1 (en) 2006-08-14 2007-08-13 Stable lyophilized preparation

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20090325978A1 (ja)
EP (1) EP2052723A4 (ja)
JP (1) JPWO2008020584A1 (ja)
CN (1) CN101500571A (ja)
AU (1) AU2007285215A1 (ja)
CA (1) CA2659562A1 (ja)
IL (1) IL196646A0 (ja)
WO (1) WO2008020584A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021521124A (ja) * 2018-04-09 2021-08-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ある種のプラジエノライド化合物及び使用方法
WO2023095887A1 (ja) * 2021-11-26 2023-06-01 アステラス製薬株式会社 インドシアニン化合物含有固形医薬組成物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI334866B (en) * 2002-05-29 2010-12-21 Mercian Corp Novel physiologically active substances
US7790887B2 (en) * 2007-01-29 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrolide compound in solid form, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing the same
PL3158991T3 (pl) 2010-01-28 2021-09-27 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Preparaty bendamustyny
DE102010030053A1 (de) * 2010-06-14 2011-12-15 Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
EP2814487A4 (en) * 2012-02-14 2015-07-15 Eagle Pharmaceuticals Inc FORMULAS FROM BENDAMUSTIN
CA2867295C (en) 2012-03-20 2020-08-11 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine
PL2827863T3 (pl) 2012-03-20 2019-07-31 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Ciekła kompozycja do zastosowania w sposobie leczenia stanów reagujących na bendamustynę u pacjentów wymagających obniżonych objętości do podawania
TWI764248B (zh) * 2019-08-23 2022-05-11 大陸商四川海思科製藥有限公司 肽醯胺類組合物及其製備

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54103844A (en) * 1978-01-27 1979-08-15 Ono Pharmaceut Co Ltd Method of stabilizing formulation of prostaglandin and its analogs
JPH10502616A (ja) * 1994-04-25 1998-03-10 協和醗酵工業株式会社 Ｄｘ−５２−１化合物の安定化法及びその凍結乾燥組成物
WO2003099813A1 (en) 2002-05-29 2003-12-04 Mercian Corporation Novel physiolgically active substances
WO2004098614A1 (ja) * 2003-05-07 2004-11-18 Eisai Co., Ltd. メチルコバラミン含有凍結乾燥製剤及びその製造方法
WO2005073223A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Eisai R & D Management Co., Ltd. マクロライド系化合物の安定化方法
WO2006075690A1 (ja) * 2005-01-14 2006-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 安定な医薬組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277828B1 (en) * 1993-08-20 2001-08-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Pharmaceutical formulations of nerve growth factor
US6685940B2 (en) * 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US7255178B2 (en) * 2000-06-30 2007-08-14 Bj Services Company Drillable bridge plug
TWI311558B (en) * 2001-02-01 2009-07-01 Mercian Corporatio Novel physiologically active substance
TWI233361B (en) * 2001-04-13 2005-06-01 Gen Hospital Corp Methods of preventing UVB-induced skin damage
CA2454587C (en) * 2001-07-25 2012-11-13 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
JP2004269488A (ja) * 2002-06-06 2004-09-30 Hayashibara Biochem Lab Inc 結晶α−Ｄ−グルコシルα−Ｄ−ガラクトシドとこれを含有する糖質及びこれらの製造方法並びに用途
JP4459051B2 (ja) * 2002-07-31 2010-04-28 メルシャン株式会社 新規生理活性物質
JP4439401B2 (ja) * 2002-11-29 2010-03-24 メルシャン株式会社 マクロライド系化合物の製造方法
DE10327674A1 (de) * 2003-06-20 2005-01-05 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
CN101282967B (zh) * 2005-10-13 2011-01-26 卫材R&D管理有限公司 普拉二烯内酯b和普拉二烯内酯d的全合成
BRPI0807880A2 (pt) * 2007-03-02 2014-06-17 Combe Internat Ltd Composição anestésica em spray.

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54103844A (en) * 1978-01-27 1979-08-15 Ono Pharmaceut Co Ltd Method of stabilizing formulation of prostaglandin and its analogs
JPH10502616A (ja) * 1994-04-25 1998-03-10 協和醗酵工業株式会社 Ｄｘ−５２−１化合物の安定化法及びその凍結乾燥組成物
WO2003099813A1 (en) 2002-05-29 2003-12-04 Mercian Corporation Novel physiolgically active substances
WO2004098614A1 (ja) * 2003-05-07 2004-11-18 Eisai Co., Ltd. メチルコバラミン含有凍結乾燥製剤及びその製造方法
WO2005073223A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Eisai R & D Management Co., Ltd. マクロライド系化合物の安定化方法
WO2006075690A1 (ja) * 2005-01-14 2006-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 安定な医薬組成物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAPANESE PHARMACEUTICAL CODEX (JPC, vol. XXIII, 2005
JAPANESE PHARMACOPOEIA IV, JAPANESE PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, 2005
See also references of EP2052723A4
SEIYAKU KOUJOU, vol. 6, no. 6, 1986, pages 574

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021521124A (ja) * 2018-04-09 2021-08-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ある種のプラジエノライド化合物及び使用方法
JP7335265B2 (ja) 2018-04-09 2023-08-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ある種のプラジエノライド化合物及び使用方法
US11926619B2 (en) 2018-04-09 2024-03-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. Certain pladienolide compounds and methods of use
WO2023095887A1 (ja) * 2021-11-26 2023-06-01 アステラス製薬株式会社 インドシアニン化合物含有固形医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2659562A1 (en) 2008-02-21
IL196646A0 (en) 2009-11-18
US20090325978A1 (en) 2009-12-31
AU2007285215A1 (en) 2008-02-21
EP2052723A1 (en) 2009-04-29
EP2052723A4 (en) 2010-07-28
JPWO2008020584A1 (ja) 2010-01-07
CN101500571A (zh) 2009-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008020584A1 (en) Stable lyophilized preparation
CN101444510B (zh) 含有伏立康唑的药物制剂及其制备方法
US20100305202A1 (en) Lyophilized pharmaceutical composition with improved stability containing taxane derivatives, and method of manufacturing the same
US12220441B2 (en) Formulations of vancomycin
CN103118663A (zh) 卡泊芬净组合物
EP2720723A1 (en) Stabilized voriconazole composition
WO2011014541A1 (en) Stable formulations of azacitidine
WO2019136817A1 (zh) 一种注射用卡巴他赛组合物及其制备方法
WO2002002125A1 (en) Injectable composition
WO2014108918A2 (en) An injectable antifungal formulation
CA2563443A1 (en) Therapeutic formulations of desoxyepothilones
KR20140130881A (ko) 보리코나졸을 함유하는 안정한 주사용 조성물
WO2001047542A1 (en) Vancomycin preparations
KR20200059221A (ko) 시포니모드를 포함하는 비경구 제형
US20140275122A1 (en) Voriconazole Formulations
US8324426B2 (en) Formulations of canfosfamide and their preparation
KR20100126059A (ko) 도세탁셀을 포함하는 약학 조성물
WO2016079749A2 (en) Process for preparation of parenteral formulation of anidulafungin
KR20090047474A (ko) 안정한 동결 건조 제제
CN117279625A (zh) 药物制剂
US20240245653A1 (en) Pharmaceutical formulations
KR20250150525A (ko) 동결건조된 벤다무스틴-시클로덱스트린 조성물
EA051731B1 (ru) Фармацевтические составы
HK1142281A (en) Aqueous pharmaceutical preparation

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780030247.6

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07792473

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008529862

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 501/DELNP/2009

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007285215

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12375132

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007792473

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2659562

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020097003067

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007285215

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20070813

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU