WO2008023607A1 - Renal-function-ameliorating agent - Google Patents

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renal function
bacillus
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Hiromi Suzuki
Shigeru Fujiwara
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    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys

Definitions

  • the present invention relates to an agent for improving renal function, which comprises a bacterium of the genus Bacillus, in particular, a cell of Bacillus subtilis C-3102 strain or a culture thereof, and has an action of decreasing serum creatine level.
  • Kidney disease is a lifelong disease (excluding acute nephritis, etc.), many illnesses progress with a certain frequency, and eventually become end stage renal failure (a condition requiring dialysis therapy) There is. Because the kidneys have considerable reserve, chronic kidney injury is almost asymptomatic until kidney function drops below 20%. When any symptom appears, it is end-stage renal failure, and kidney disease has often progressed to the stage where dialysis is necessary.
  • Creathun is a non-protein nitrogen compound produced from creatine in the muscle, and is an excellent indicator of renal function (glomerular filtration rate) that is not affected by external factors such as diet. Serum creatine begins to rise when renal function is below 50% of normal as kidney disease progresses. During this period, dietary therapy that limits protein and salt intake is the mainstream, and pharmacotherapy is used as an adjunct. However, renal dysfunction occurs at 20-30% or lower, and serum creatine levels no longer normalize even after dietary therapy, and renal dialysis is required when 5–10% or lower.
  • Patent Document 1 Tokuhei 4 24022
  • An object of the present invention is to provide a drug useful for the treatment and prevention of renal diseases.
  • the present invention provides a renal function improving agent comprising a bacterial cell or culture of a bacterium belonging to the genus Bacillus as an active ingredient.
  • the present invention also provides a serum creatine level-lowering agent comprising a bacterial cell or culture belonging to the genus Bacillus as an active ingredient.
  • the bacterium belonging to the genus Bacillus is Bacillus subtilis, more preferably Bacillus subtilis C 3102 (FERM BP-1096).
  • FIG. 1 shows the digestion pattern of restriction enzyme Notl or Sfil of Bacillus subtilis C 3102 strain genomic DNA.
  • FIG. 2 shows the transition of serum creatine concentration in subjects who took the renal function improving agent of the present invention.
  • Bacteria belonging to the genus Bacillus have long been deeply involved in human diet, and there is a lot of information about their functionality. Something has been reported yet!
  • the agent for improving renal function and the agent for reducing serum creatine value according to the present invention is effective for a bacterial cell belonging to the genus Bacillus or a culture thereof, preferably a bacterial cell of Bacillus subtilis or a culture thereof. It is characterized by including as an ingredient.
  • the bacteriological properties of Bacillus 'subtilis are described in, for example, Virgie's' manual 'ob' Bataterilogi Vol. 11 (1986), and specifically have the following characteristics.
  • Bacillus subtilis used in the renal function improving agent and serum creatine level reducing agent of the present invention include, for example, Bacillus subtilis C-3102 strain (Biotechnology Industrial Research Institute deposit number FERM BP-1096, deposit Dated December 25, 1985). Bacillus subtilis C-3102 soy culture is effective as an additive to livestock for improving gut microbiota, increasing body weight, protecting against infection, strengthening eggshell, improving meat quality, and improving stool odor. (Exclusion 4-24022). The health benefits of this strain are known to include intestinal regulation and reduction of intestinal spoilage products. (Journal of Intestinal Bacteria Vol. 18, No. 2, 93-99 (200 4)).
  • Bacillus subtilis C 3102 is characterized in that a fragment of about 700 bps is amplified when a PCR reaction is carried out using PCR primers of the following sequence 1 and sequence 2. Other Bacillus ⁇ In subtilis no amplification occurs with this PCR primer.
  • the approximately 700 bps fragment amplified using the genome of Bacillus subtilis C-3102 as a template has the characteristic that it has no homology with the amylase sequence. Is clearly identified. No. 1) No. 2)
  • Bacillus subtilis C-3102 strain has the following properties:
  • Bacillus subtilis can be cultured using a liquid medium or a solid medium containing a carbon source, a nitrogen source, an inorganic substance and the like that are usually used for microbial culture as a medium.
  • the carbon source may be any carbon source that can be assimilated by Bacillus subtilis, for example, glucose, fructose, sucrose, starch, molasses, etc.
  • the nitrogen source for example, peptone, casein hydrolyzate, meat The ability to list extracts, ammonium sulfate, etc.
  • salts such as phosphoric acid, potassium, magnesium, calcium, sodium, iron and manganese, vitamins, amino acids, surfactants and the like can be added as necessary.
  • culture may be performed using a natural product-derived substance such as soybean oil residue.
  • aerobic conditions are preferable.
  • aeration stirring liquid culture using a jar mentor, shelf-type solid culture, and automatic fermenter culture apparatus are preferable.
  • the culture temperature is 20 to 50 ° C, especially 30 to 45 ° C.
  • the culture time is 12 hours to 7 days. 9, particularly preferably pH 6-8.
  • the culture obtained in this manner includes Bacillus subtilis cells, a medium, and a fermentation product.
  • the culture may be used as it is as a renal function improving agent or a serum creatine lowering agent, and the culture may be concentrated or an excipient etc. may be added to these to dry powder, granules, tablets, etc. It may be used as a preparation.
  • a cell culture containing a cell that may be used after removing the cell from the culture or using the cell isolated from the culture.
  • Bacillus subtilis is cultured using edible natural substances such as soybean meal, soy boiled beans, red beans boiled beans, cooked rice, barley rice, wheat bran, boiled corn, and other cereals. Add to the food as it is without separating the cells from the culture.
  • the renal function improving agent and serum creatine lowering agent of the present invention are incorporated in food and drink as food additives that may be administered in the form of liquids, powders, granules, tablets, etc. You can do it.
  • Examples of the food and drink include beverages, confectionery tablets, pastes, breads, processed fish products, and dairy products.
  • the present invention relates to a renal function-improving agent having an effect of lowering serum creatine value, which comprises a Bacillus subtilis cell or a culture thereof as an active ingredient.
  • Bacillus subtilis which is an active ingredient of the present invention, is effective in a trace amount and in a short period of time, has excellent preservation and acid resistance, and reaches the intestine and proliferates. I can expect.
  • Bacillus subtilis C 3102 strain (Deposit number FERM BP-1096, Deposit ⁇ December 25, 1985) is used as an example of bacteria belonging to the genus Bacillus. Using.
  • the subjects were 10 healthy men and women (5 women and 5 men) aged 25 to 40 years.
  • Table 2 shows the selection criteria. Excluded were those taking or taking specific drugs or foods for specified health use.
  • Age ranges from 25 to 40 years old.
  • GOT is 50UJ / I
  • GPT is 50 1U / 1
  • ⁇ -GTP force less than 1001U / 1.
  • the subject orally ingested 1 tablet 500mg (a tablet of Bacillus subtilis C-3102 strain soybean culture containing 3 X 10 9 spores) once a day after breakfast for 4 weeks as much as possible.
  • 1 week, 2 weeks, 3 weeks, and 4 weeks after eating voted on an empty stomach (prohibition of eating and drinking after 9am the night before, and blood sampling time in the morning was scheduled) Serum Creathun values were measured. Table 3 shows the test schedule.
  • PT brothrombin
  • hepaplastin HbAl c
  • TT TT
  • the renal function improving agent of the present invention can reduce the serum creatine concentration by human consumption, and is useful as a preventive / ameliorating agent for renal diseases.

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Description

明 細 書
腎機能改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、バチルス属の細菌、特にバチルス.ズブチリス C-3102株の菌体またはそ の培養物を有効成分とする、血清クレアチュン値を低下させる作用を有する腎機能 改善剤に関する。
背景技術
[0002] 腎臓病は (急性腎炎などを除く）一生続く病気であり、多くの病気がある頻度で進行 し、最終的には末期腎不全 (透析療法を受けることが必要な状態）になることがある。 腎臓にはかなりの予備力があるため、慢性の腎障害では腎機能が 20%以下に低下 するまでは、ほとんど無症状である。何か症状が現れたときには末期腎不全となって おり、透析が必要な段階にまで腎臓病が進行してしまっていることが多い。
[0003] クレアチュンは筋肉内でクレアチンから産生される非蛋白性の窒素化合物であり、 食事など外的因子の影響を受けない腎機能 (糸球体濾過値)の優れた指標である。 腎疾患の進行とともに腎機能が正常の 50%以下になると血清クレアチュンが上昇し 始める。この時期には、蛋白質と塩分摂取を制限する食事療法が主流であり、薬物 療法は補助的に用いられる。しかし 20〜30%以下になると腎不全となり、もはや食 事療法を行っても血清クレアチュン値は正常化せず、 5〜； 10%以下となると腎透析 が必要となる。
[0004] 現在慢性透析患者数は約 20万人とされ、毎年 3万人以上の新規透析導入があると 言われている。慢性の腎臓病に対しては、病気の進行を遅らせて腎機能をできるだ け長持ちさせることが目標であり、病気そのものを治す治療法はない。腎不全用の食 事療法や薬物療法によって病気の進行を抑え、腎臓の残された機能を長持ちさせる のが現状である。
[0005] また、腎機能の指標である糸球体濾過率および腎血流量は、加齢に伴!/、直線的に 低下することがわかっている。ヒトの老化の主な原因の一つに腎機能の衰えがあると 考えられている。 [0006] したがって薬物療法のように副作用が無ぐ継続的に摂取しやすくクレアチュン低 下作用を有する薬剤ならびに食品が求められている。
特許文献 1 :特公平 4 24022
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、腎疾患の治療および予防に有用な薬剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明は、バチルス属に属する細菌の菌体または培養物を有効成分とする腎機能 改善剤を提供する。本発明はまた、バチルス属に属する細菌の菌体または培養物を 有効成分とする血清クレアチュン値低下剤を提供する。好ましくは、バチルス属に属 する細菌はバチルス'ズブチリスであり、より好ましくはバチルス'ズブチリス C 3102 (FERM BP-1096)である。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]図 1は、バチルス.ズブチリス C 3102株ゲノム DNAの制限酵素 Notlまたは S fil消化パターンを示す。
[図 2]図 2は、本発明の腎機能改善剤を摂取した被験者の血清クレアチュン濃度の 推移を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0010] バチルス属の菌（例えば、 Bacillus subtilis)は古くからヒトの食生活に深くかかわつ ており、その機能性についての情報は多いが、血清クレアチュン値の低下作用ゃ腎 機能改善効果があることは未だ報告されて!/、なレ、。
[0011] 本発明の腎機能改善剤および血清クレアチュン値低下剤は、バチルス属に属する 細菌の菌体またはその培養物、好ましくはバチルス.ズブチリス（Bacillus subtilis) の菌体またはその培養物を有効成分として含むことを特徴とする。バチルス'ズブチリ スの菌学的性質はバージーズ 'マニュアル'ォブ'バタテリォロジ一 Vol. 11 (1986) 等に記載されており、具体的には例えば以下の特徴を有する。
(1)グラム陽十生 (2)卵円形の芽胞を形成
(3)桿菌
(4)運動性:あり
(5)好気性
(6)カタラーゼ：陽性
(7) 50°Cにおける発育： +
(8) pH5. 7における発育： +
(9)クェン酸塩の利用： +
(10)糖類からの酸生成の有無：ァラビノース、グルコース、キシロース、マンニット： +
(11) VP反応： +
(12)デンプンの加水分解： +
(13)硝酸塩の還元性： +
(14)インドールの生成：
(15)ゼラチンの加水分解： +
(16)カゼインの加水分解： +
( 17)液体培地での被膜形成： +
(18)牛乳の凝固：
(19)牛乳のペプトン化： +
[0012] 本発明の腎機能改善剤および血清クレアチュン値低下剤に用いるバチルス ·ズブ チリスとしては、例えば、バチルス ·ズブチリス C— 3102株（生命工学工業技術研究 所寄託番号 FERM BP— 1096、寄託日 1985年 12月 25日）を挙げること力 Sでき る。バチルス ·ズブチリス C-3102株の大豆培養物は家畜に対して、腸内細菌叢改善 、増体、感染防御、卵殻強化、肉質改善、便臭改善等の効果があり、添加物として利 用されている（特公平 4— 24022)。またこの株の保健効果として、整腸作用、腸内腐 敗産物の減少などが知られている。 （腸内細菌学会誌 第 18巻 第二号 93-99 (200 4) )。
[0013] バチルス ·ズブチリス C 3102は、下記配列 1及び配列 2の PCRプライマーを用い て PCR反応を行うと約 700bpsの断片が増幅するという特徴を持つ。他のバチルス · ズブチリスでは、この PCRプライマーによっては増幅は起こらない。バチノレス'ズブチ リス C— 3102のゲノムをテンプレートとして増幅される約 700bpsの断片は、アミラー ゼの配列と相同性を有しないという特徴をもち、この点において C— 3102株はバチ ノレス'ズブチリスの他の株と明確に識別される。 号 1) 号 2)
さらに、バチルス'ズブチリス C— 3102株は以下の性質を有する：
(1)プラスミド DNAを有しない。
(2)ゲノム DNAを調製し、制限酵素 Notほたは Sfilで消化してァガロース電気泳動 により分離したときの消化パターンは図 1に示されるとおりである。
(3) B.cerous抗菌物質を産生する。
(4)アンピシリン、クロラムフエ二コール、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ゲンタ マイシン、カナマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン/ダルフォプリスチン、リファムピン 、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシンに対して耐性を有 しな!/、 (V、ずれも最小阻害濃度 0· 03〜4 a g/ml)。
バチルス ·ズブチリスは、培地として微生物培養に通常使用される炭素源、窒素源 、無機物等を含む液体培地又は固体培地を用いて培養することができる。炭素源と しては、バチルス ·ズブチリスが資化可能な炭素源であればよぐ例えばグルコース、 フルクトース、スクロース、スターチ、糖蜜等を、また窒素源としては、例えばペプトン、 カゼイン加水分解物、肉エキス、硫安等を挙げること力 Sできる。更に、必要に応じて燐 酸、カリウム、マグネシウム、カルシウム、ナトリウム、鉄およびマンガン等の塩類、ビタ ミン類、アミノ酸類、界面活性剤等を添加することもできる。また、これらの合成培地の 他、大豆油かすなどの天然物由来物質を用いて培養してもよい。培養条件としては、 好気的条件が好ましぐ培養装置としては例えばジャーフアーメンターによる通気撹 拌液体培養、棚式固体培養、自動製麹培養装置等が好ましい。培養温度は 20〜50 °C、特に 30〜45°Cが好ましぐ培養時間は 12時間〜 7日間、培養初発 pHは pH5〜 9、特に好ましくは pH6〜8である。
[0015] このようにして得られた培養物は、バチルス ·ズブチリスの菌体、培地および発酵生 成物を含む。培養物は、腎機能改善剤または血清クレアチュン値低下剤としてその まま用いてもよく、培養物を濃縮してもよぐまたはこれらに賦形剤等を加えて乾燥粉 末、顆粒、錠剤等の製剤として用いてもよい。また、培養物から分離した菌体を用い てもよぐ培養物から菌体を除去して用いてもよぐ菌体を含む形の培養物を用いて もよい。特に好ましい態様においては、バチルス ·ズブチリスは、大豆油かす、大豆煮 豆、小豆煮豆、米飯、麦飯、小麦ふすま、煮とうもろこし、その他の穀類などの食用に 適した天然物由来物質を用いて培養し、培養物から菌体を分離することなぐそのま ま食品に配合する。
[0016] 本発明の腎機能改善剤および血清クレアチュン値低下剤は、液体、粉末、造粒物 、錠剤等の形で投与してもよぐ食品添加物として飲食品中に配合して摂取してもよ い。飲食品としては、例えば、飲料、製菓錠菓、ペースト、パン、魚肉加工製品、乳製 品などが挙げられる。本発明の腎機能改善剤および血清クレアチュン値低下剤をこ れらの様々な食品素材に添加して、健康飲料、健康食品あるいは機能性食品として 提供すること力でさる。
[0017] 以上記述したとおり、本発明はバチルス ·ズブチリスの菌体またはその培養物を有 効成分とする血清クレアチュン値低下効果のある腎機能改善剤に関するものである 。本発明の有効成分であるバチルス ·ズブチリスは微量かつ短期間で有効であり、保 存性と耐酸性にもすぐれ腸内に到達して増殖しやすぐ持続的な血清クレアチュン 値の低下作用が期待できる。
[0018] 本明細書において明示的に引用される全ての特許および参考文献の内容は全て 参照により本明細書に取り込まれる。また，本出願が有する優先権主張の基礎となる 出願である日本特許出願 2006-224670号の明細書および図面に記載の内容は全て 参照により本明細書に取り込まれる。
[0019] 以下に実施例により本発明をより詳細に説明するが，これらの実施例は本発明の 範囲を制限するものではない。
実施例 1 [0020] 以下の実施例においては、バチルス属に属する細菌の例として、バチルス'ズブチ リス C 3102株（生命工学工業技術研究所寄託番号 FERM BP— 1096、寄託 曰 1985年 12月 25曰）を用いた。
[0021] 巿販大豆油かす造粒品 5kgに水道水 5kgを加えて 121°C、 120分間殺菌し、予め前 培養しておいたバチルス'ズブチリス C_3102、 FERMBP-1096の培養液を接種し、 37 °C、 40時間培養することにより、バチルス ·ズブチリス C-3102株大豆培養物を製造し た。このようにして得られた培養物を乾燥粉砕し、下記の表に示す他の成分を配合し て、 1錠約 500mg(3 X 109個のバチルス'ズブチリス胞子を含む）の錠剤を製造した。錠 剤の栄養成分を表 1-1、組成を表 1-2に示す。
[0022] [表 1] 錠剤の栄養成分分析値 （ 1 0 0 g中)
栄¾成分 分析値
たんぱく質 g/100g 4.1
脂質 g/100g 1.4
灰分 e/ioog 18
炭水化物 g/100g 74.6
エネルギー Kcal/100g 327
ナトリウム Mg/lOOg 20.2 錠剤の組成
組成 含有率（％)
粉擗 64.10%
卵殻カルシウム 22.00¾
プドゥ糖 6.00%
Bacillus subtilis C 3102株大豆培 ¾物 5.C0¾
ショ糖エステル 1.00%
セラック 0.60%
アラビアガム末 0.35%
カノレナウノ ロウ 0.35% 実施例 2 [0023] 血清クレアチュン値抑制試験 (ヒト摂食試験の実施）
試験方法
年齢が 25歳から 40歳までの健康な男女 10名（女性 5名、男性 5名）を被験者とした。 選定基準を表 2に示す。なお、特定の薬剤または特定保健用食品を投与または摂取 している者は除外した。
[0024] [表 2]
以下の基準を満たし、除外 ffi準に抵触しないもの 10名（ 性 5名、女性 5名）を対象とした。
選択基準（対象 ¾■選択基準）
①年齢が 25〜40歳の範囲のもの。
②投薬治療の無いもの（TG, T- cho、 BS.血圧、便秘など）が未病のもの。
a)中性脂肪 250mg/dl未満のもの。
b)総コレステロール 240 ing/cil未満のもの。
c)空腹時血糖 126 mg/d!未満のもの。
d) GOTが 50UJ/I、GPTが 50 1U/1、 γ—GTP力； 1001U/1未満のもの。
e)収縮期血圧 140mtnHg朱满かつ拡張期血圧 90mmHg未満のもの。
③ A事 ·述動量の変化の少ないもの。
④実施医療機関で定期的铋憨を受翁しているもの。
⑤被験盒品（納 H菌）の摂取に過敏な反応を示さないもの。
⑥飲酒 fiの制限（1 ビール 500m!相当 fi¾下）が可能なもの。
®試験期問中、 (3常の生活習惯を一定維持できるもの。
⑧試験期間中 © Ι:Ι、 Γ生活 3誌（摂取、遝動、 1¾事、体調）記録 jの記入ができるもの。
⑨試験開始前に試験の参加に同; Sし、同意害に記 *捺印又は署名及び 13付を記入したもの。
[0025] 被験者は、 1日 1回 1錠 500mg(3 X 109の胞子を含む Bacillus subtilis C-3102株大 豆培養物の錠剤)を、可能な限り朝食後に、 4週間経口摂取した。摂食開始前、摂食 1週間後、 2週間後、 3週間後、 4週間後に、空腹時 (前日の夜 9時以降の飲食禁止、 午前中の採血時間は定時とした）に採決し、血清クレアチュン値を測定した。試験ス ケジュールを表 3に示す。
[0026] [表 3] 試験スケジュール (検赉項 B /時期）
摂取期問（4週問)
| 始時 ！.週 2週 3週 4週 検査項 /時期（週)
9月 22 頃 9月 291ョ頃 10月 6曰頃 0月 13 [3頃 10月 20頃
I体格指数 +循潔器検 】
身長（初診時）， 体遞， 体脂肪率（ΒΙ法）， 血圧，脈
拍,体温
【血液生化学検 S CD1
TG, T-cho, AG比,総ピリルビン， 空腹時血糖， GO
T, GPT, AL-P, 7 GTP,アミラーゼ， LDL-cho,
HDL-cho,し DH,総¾ 1ョ，アルブミン， UA, BUN, O O O O 〇 クレアチニ-ン， ζ'ΓΓ, Na, Cし，： , Ca,ィ -レイ匕力ノレ
シゥム， p, g, Fe
【血液 化学検 ②】
PT (ブロトロンビン）， へパプラスチン， HbAl c, TT
〇
(トロンボテスト），フイビリノ一ゲン， APTT (トロンポプ O O O O ラスチン時問），ビタミン 雨
ί血液--般検杳】
WBC, BC, Hb, Ht, MCV, MCH, MCHC, lilL O O O 〇 o 小板
【尿一般検 】
糖，蛋 ，ゥロビリノ一ゲン，沈渣（ 白 K性の場合実 O 〇 O O o 施）
【Ιί;3'翁：餘察〗
自党症状碓認、有 事象確認、生活 誌の確認およ Ο Ο 〇 〇 〇 ぴ指 ¾
[0027] 上記試験の結果を図 2に示す。クレアチュンの推移は、摂取開始時 0.696 ± 0.113 mg/dl、摂取 1週間後 0·648 ± 0·0893 mg/dl摂取 2週間後 0·644 ± 0· 1032 mg/dl、摂 取 3週間後 0.667 ± 0.1179 mg/dl、摂取 4週間後 0.639 ± 0.0862 mg/dlであった。摂 取期間による反復測定一元配置分散分析の結果、有意な差 (pく 0.05)が認められた 。多重比較の結果、摂取開始時と摂取 2週間後の間 (pく 0.05)、摂取開始時と摂取 4 週間後の間（Pく 0.05)に有意な差が認められた。以上の結果から、バチルス'ズブチリ ス C-3102株大豆培養物は、血清クレアチュンの低下作用を有することが明らかとな つた。
産業上の利用可能性
[0028] 本発明の腎機能改善剤は、ヒトが摂食することにより血清クレアチュン濃度を低下さ せること力 Sでき、腎疾患の予防 ·改善剤として有用である。

Claims

請求の範囲
[I] バチルス属に属する細菌の培養物を有効成分とする腎機能改善剤。
[2] バチルス属に属する細菌がバチルス ·ズブチリスである請求項 1記載の腎機能改善 剤。
[3] バチルス属に属する細菌がバチルス'ズブチリス C— 3102 (FERM BP-1096)である 請求項 1または 2に記載の腎機能改善剤。
[4] バチルス属に属する細菌の培養物を有効成分とする血清クレアチュン 低下剤。
[5] バチルス属に属する細菌がバチルス ·ズブチリスである請求項 4記載の血清クレアチ ニン値低下剤。
[6] バチルス属に属する細菌がバチルス'ズブチリス C— 3102 (FERM BP-1096)である 請求項 4または 5に記載の血清クレアチュン値低下剤。
[7] バチルス属に属する細菌を有効成分とする腎機能改善剤。
[8] バチルス ·ズブチリスに属する細菌を有効成分とする腎機能改善剤。
[9] バチルス ·ズブチリス C— 3102 (FERM BP-1096)を有効成分とする腎機能改善剤。
[10] バチルス属に属する細菌を有効成分とする血清クレアチュン 低下剤。
[I I] バチルス ·ズブチリスに属する細菌を有効成分とする血清クレアチュン 低下剤。
[12] バチルス.ズブチリス C 3102 (FERM BP-1096)を有効成分とする血清クレアチニ ン値低下剤。
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