WO2008028466A2 - Phasen- und sedimentationsstabile, plastisch verformbare zubereitung mit intrinsischer porenbildung, bspw. zum auffüllen von knochendefekten bzw. zur verwendung als knochenersatzmaterial, und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Phasen- und sedimentationsstabile, plastisch verformbare zubereitung mit intrinsischer porenbildung, bspw. zum auffüllen von knochendefekten bzw. zur verwendung als knochenersatzmaterial, und verfahren zu deren herstellung Download PDF

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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • Phase-stable and sedimentation-stable, plastically deformable preparation with intrinsic pore formation for example for filling up bone defects or for use as a bone substitute material, and method for their production
  • the invention relates to a phase- and sedimentation-stable, plastically deformable preparation (implant material / bone substitute material) with intrinsic pore formation, which can be used, for example, to fill in bone defects and for augmentation, and to a method for the production thereof.
  • Absorbable and non-resorbable implant materials based on galactophosphates have been known for some time as bone replacement materials for filling up bone defects and for augmentation.
  • injectable and kneadable implant materials are of particular interest.
  • a method and composition for repairing bones is disclosed in WO 03/063686.
  • the composition is a hydrogel formed from hyaluronic acid mixed with animal bone components, bone-like powder or hydroxyapatite. Also, a growth-inducing peptide may be part of the mixture.
  • EP 1 477 176 A1 describes a malleable bone composition for filling up bone defects.
  • This composition may be embodied as a paste or flowable gel, and may be used i.a. consist of bone powder in a hydrogel carrier.
  • the powdery component may be contained in the material to 25 to 35% and have a particle size of 100-850 ⁇ m.
  • the hydrogel support may be chitosan having a molecular weight of 100,000-300,000 daltons and may be contained at 1-4.5% in the material.
  • US Pat. No. 5,258,028 discloses injectable microimplants which consist of a hydrogel of polyvinylpyrrolidone and a plastic material of poly (dimethylsiloxane).
  • particles of calcium salts such as hydroxylapatite, biocompatible ceramics or biocompatible metals.
  • the size of the biologically compatible particles can be between 10 and 3000 microns.
  • the document US 4,710,76 discloses a coating composition consisting of highly porous spherical particles and a resorbable binder.
  • the particles consist of tricalcium phosphate and the binder of gelatin, polyamino acids or collagen.
  • a composition for bone treatment is proposed in US Pat. No. 4,780,450, which contains polycrystalline, particulate calcium phosphate ceramics, acidic, phosphorus-containing proteins and Type I collagen.
  • Pasty bone substitute material is also described in EP 0 416 398 A1, which is formed from an aqueous solution of pullulan, glycol-chitin, carboxymethyl chitin and pectin in which calcium phosphate particles are suspended. Hydroxyapatite, fluorapatite, ⁇ -tricalcium phosphate, ⁇ -tricalcium phosphate and tetracalcium phosphate are used as calcium phosphates.
  • Kneadable filling materials are also described in the patent application US 2002169506, wherein these consist of calcium phosphate granules and so-called "small chips”.
  • chips are formed from chitin and, after contact with water, are intended to connect the granules of the calcium phosphate granules in the sense of bonding.
  • WO 03/082365 is a kneadable and moldable
  • Bone substitute described that consists of a mixture of calcium-containing ceramic particles and a hydrogel or swellable to a hydrogel substance, wherein the ceramic particles are of fully synthetic origin and the majority of the ceramic particles have a non-circular shape.
  • the individual ceramic particles have an at least partially coherent, porous structure.
  • the calcium-containing ceramic particles may consist of dicalcium phosphate dihydrate, dicalcium phosphate, ⁇ -TCP, ⁇ -TCP, calcium-deficient
  • the swellable to hydrogels substances may contain polyamino acids, polysaccharides, polylipids, nucleotides or combinations thereof as building blocks.
  • An injectable calcium-based bioresorbable bone substitute material discloses US Patent Application 2003055512.
  • the material is a mixture of calcium sulfate and a phosphate cement powder which cures when mixed with water.
  • a paste for the treatment of bone is known from the document WO 2004011053.
  • This paste consists of a hyaluronic acid-based carrier gel and suspended synthetic hydroxyapatite or hydroxyapatite prepared from bone material.
  • hydroxyapatite particles sols of chitosan, a polysaccharide, are used.
  • the document FR 28 52 249 discloses a bone filling material, especially for use in conjunction with oral implants, consisting of a source of phosphate and calcium and a Stimmulanz to stimulate collagen production by osteoblasts, for example. In the form of hydroxyproline mono or di-palmitate.
  • composition can be prepared in various forms, including. a. with a viscosity that allows the application in a syringe.
  • the viscosity of the composition is employed by means of cohesion promoters belonging to the group of celluloses, amidones, cyclodextrins, alginates, dextran sulphates, polyvinylpyrrolidones or hyaluronic acid.
  • the grain size of the calcium phosphates is less than 100 microns and can be 50, 20, 10 or 5 microns.
  • PRP Platelet Rieh Plasma
  • bioactive composition of a fibroin suspension and optionally a pore-forming, particulate material.
  • the fibroinsuspension can take the form of an occlusion, a gel, a
  • Cream or a paste Cream or a paste.
  • the fibroin can be derived from the fibrous substance of the silk threads of the silk moth Bombyx mori.
  • the pore-forming, particulate material may include hydroxyapatite
  • Tricalcium phosphate coral, chitosan or a combination of these
  • the pore-forming, particulate materials can be a composite in which the core of calcium phosphates or
  • Biodegradable polymers such as polylactide, polyglycolide, poly-alpha-hydroxy acids, polyamides, etc. may exist.
  • WO 03/028779 is an injectable bone defect filler consisting of calcium salt particles, an organic binder with a
  • the calcium salts used in this bone filler are calcium phosphate particles, such as, for example, monetite (CaHPO 4 ), brushite
  • the particle diameter of the calcium salts is in the range of 100 to 600 / im, preferably in the range of 200 to 400 microns.
  • organic binders are alginates, dextrans, cellulose and their
  • Hyaluronic acid sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, dextran, fibrin glue and transglutaminase are preferred.
  • Sodium alginate can be achieved.
  • the binder amounts are according to this document in the range of 0.5 to
  • the buffer used is a phosphate buffer (PBS).
  • the solids content is in the range of 30 to 70, preferably in the
  • Range from 40 to 60% by mass.
  • Pastes with a viscosity of 30,000 to 100,000 centipoise are well injectable according to WO 03/028779.
  • the needles used have a diameter of 2 to 5 mm and a length of 5 to 20 mm.
  • Bone substitute material is known which can increase its porosity in situ.
  • This material consists of a bone-like compound and a hydrophobic carrier.
  • the bone-like compound may be calcium phosphates
  • Potassium phosphate potassium phosphate, calcium sulfate, hydroxyapatite, bioactive glasses or combinations thereof.
  • the hydrophobic substances may consist of proteins, glycoproteins, polyesters, polyanhydrides, polyamines, waxy biodegradable polymers such as polyglycolide and their
  • the biodegradable components may consist of polyhydroxy polyesters, albumin, collagen, proteins, polysaccharides,
  • a gas-forming component for example hydrogen peroxide and / or peroxidase.
  • WO 01/41821 describes an injectable, self-curing mixture which allows formation of cured biomaterials with broad variations in properties.
  • This mixture consists of a water-based liquid component, at least one cationic polymer and a monophosphate salt with a pH in the range of 6.5 to 7.4. According to WO 01/41821, this liquid phase should have endothermic gel-forming properties.
  • the second component of the mixture consists of at least two calcium phosphates from the apatites, octacalcium phosphate, amorphous calcium phosphates, tetracalcium phosphates,
  • Tricalcium phosphates Tricalcium phosphates, dicalcium phosphates and
  • the cationic polymer is contained at 0.1-5.0% by weight in the first component and may consist of polysaccharides, polypeptides or synthetic polymers, chitin or chitosan.
  • the monophosphate salt can be composed of sodium-potassium, magnesium, manganese or iron phosphates of various stoichiometry.
  • water-soluble polymer various modified celluloses, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, organic polyols, glycol oligomers, sugars or glycerin are mentioned.
  • the mixture may further include growth factors.
  • the document EP 1 475 109 A1 discloses a composition for the injectable application of osteogenic proteins consisting of a pharmaceutically acceptable mixture of the osteogenic protein and a hemostatic gelatin foam paste.
  • This composition may also include tricalcium phosphate.
  • the osteogenic proteins may be from the BMP family, preferably
  • the TCP particles are microporous and have a particle size of 45-125 microns, which by an 18-gauge needle (equivalent to 1.2 mm
  • Diameter and 40 mm in length can be injected.
  • the brushite cement is made of a basic calcium phosphate, a second component consisting of an acidic calcium phosphate, a third component consisting of water, and a fourth component for controlling the solidification reaction consisting of a magnesium salt.
  • the basic calcium phosphates can be obtained according to the document WO 01/41824 from the class of tricalcium phosphates and apatites.
  • the acidic phosphate component may consist of monocalcium phosphates.
  • the fourth component, from 0.001 to 60% by weight in the material may contain various magnesium phosphates and
  • the liquid component may also be sulfuric acid or
  • These may consist of polysaccharides, preferably hyaluronic acid and its salts, dextran, alginates, hydroxypropylmethylcellulose,
  • the cement may be granules in the diameter range from 100 ⁇ m to 500 ⁇ m, preferably in the range from 200 to 350 ⁇ m. contain. These may consist of calcium phosphate or gypsum.
  • the cured cement mixture may have a Ca / P ratio of 1.00 to 1.67.
  • These may include injectable calcium cements of monocalcium phosphate monohydrate and ⁇ -TCP and also calcium pyrophosphate and calcium sulfate.
  • These calcium cements may have granular shapes ranging from 1 to 500 ⁇ m.
  • Viscosity control may include collagens, methylcellulose, biopolymers or other pharmaceutically acceptable substances.
  • CAPS, triethanolamine, TES, tricine, HEPES, glycine, PBS, bis-tris-propane, TAPS 5 AMP and TRIS can additionally be used to neutralize the pH of the bone precursor substance.
  • the document WO 00/45867 discloses a hydraulic cement with a calcium source, water and a hydrophobic liquid.
  • This mixture is composed of a calcium source and water, which, when mixed together, gives a self-hardening cement paste.
  • a third component consists of a hydrophobic liquid that, when washed out in situ, yields a cement with an open macroporosity that allows for rapid bone ingrowth.
  • the hydrophobic liquid may be from the group of fats or oils.
  • the calcium source may be from the class of
  • the Ca / P ratio of the calcium source may be between 1.0 and 1.67.
  • Tetracalcium phosphate Tetracalcium phosphate, hydroxyapatite.
  • Polymer additives can be used as an additive for controlling the flow properties of the cements.
  • additives may originate from the group of polysaccharides and include, for example, modified celluloses such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hyaluronic acid.
  • an emulsion auxiliary from the group of surfactants can also be used as stabilizer. It is possible to admix pharmaceutically and physiologically active substances.
  • the composition may contain from 40 to 75% by weight of ⁇ -tricalcium phosphate and hydroxyapatite in the ratio of 20 to 80 to 70 to 30, and calcium titanium phosphate (CaTi 4 (PO 4 ) 6 ) and 60 to 25% by weight of a liquid phase, consisting of an aqueous solution of a
  • the size of the granules is 80 to 200 microns.
  • the material is sterile, ready for use and injectable.
  • the prior art has the problem that over a longer period of time, a relatively solid, no longer kneadable calcium phosphate phase deposited under an aqueous phase, which is particularly disadvantageous in the industrial applicability of prefabricated mixtures.
  • Implant material are provided with intrinsic pore formation, which is in a viscous to pasty consistency, which can be realized with little effort and introduced by injection into a bone defect or alternatively as kneadable mass in one
  • Bone defect can be applied / adapted.
  • the essence of the invention is that particles with a diameter in a size range larger than a phagocytable particle
  • the publication F. Peters, D. Reif, "Functional Materials for Bone Regeneration from Beta-Tricalcium Phosphate", Mat-Wiss. and Materialtech 2004, 35 (4), 203-207 describes in Chapter 2 "particle size and mechanical properties" on biomaterials of beta-tricalcium phosphate that the average particle size should be in the range of 7-10 microns to the phenomena of To avoid phagocytosis) and which is adapted to the respective passage diameter of common injection cannulas, used and intimately mixed with a binder substances with simultaneous addition of stabilizing sedimentation-suppressing substances.
  • the binder substances are organic in nature and can be from the group of algiates, starches, polysaccharides, celluloses, modified celluloses, hyaluronic acids and their salts, gelatin, collagens, Polyacrylklaern, aqueous or alcoholic solutions thereof, dextranes, polyethylene glycols and mixtures thereof.
  • aqueous or alcoholic solutions thereof aqueous or alcoholic solutions thereof
  • dextranes polyethylene glycols and mixtures thereof.
  • stable, fluid suspensions can be prepared according to the present invention.
  • stable suspensions with aqueous solutions of the abovementioned polysaccharides, alginates, starches, modified celluloses, proteins and protein mixtures according to the invention can be prepared.
  • cohesion promoters according to the invention particularly advantageously hydrogels, to the composition becomes
  • composition so that it is maintained for a long time as a homogeneous suspension.
  • the easily soluble hydrogel component serves as an intrinsic pore-forming agent in the defect.
  • the spaces between the particles are used for ingrowth of the veins and tissue.
  • the more easily soluble hydrogel matrix further expands the particulate matter and simultaneously serves as a cohesion promoter to ensure injectability.
  • the hydrogel matrix is located between the particles. When introduced into the defect, blood coagulates calcium-indexed on the surface of the particle debris. The more easily soluble hydrogel component is absorbed within a short period of time, leaving the fibrous tissue stabilized particle clump behind. This heap of resorbable bioceramics with large interparticle spaces now meets all requirements for a bone substitute material with regard to porosity, phase purity and resorbability.
  • low-solubility is understood to mean the following.
  • the slightly soluble substance dissolves in water at room temperature in a maximum concentration of 100 mg / l.
  • the addition according to the invention of phase-pure substances, in particular of phase-pure beta-tricalcium phosphate, to the composition results in a greater microstructure stability, since no materials with different coefficients of thermal expansion or different solubility cause a premature particulate decay.
  • the composition of the invention has particles with interconnecting pores (micropores ⁇ 0.01 - 50 microns), so that in vzvo a cell supply can also be done within the composition / the biomaterial.
  • the fluids eg, blood or body fluid
  • an absorbable / degradable biomaterial such as beta-tricalcium phosphate
  • the capillary forces due to the interconnecting microporosity of the biomaterial, also cause a tamponizing effect on the defect supply.
  • Macropores (> 50 ⁇ m) are used for vascularization and the guide rail for the entry of newly formed bones. Pore diameters in the range of 50-100 ⁇ m showed good results.
  • the microstructure stability is optimized by the inventive solution such that no premature decomposition into phagocytable subparticles occurs during absorption. It is according to the invention that porous particles in the size range of 0.1-150 .mu.m, with pore diameters of 0.01-50 .mu.m, from .beta.-tricalcium phosphate, .alpha.-tricalcium phosphate, whitlockite, tetracalcium phosphate, octacalcium phosphate, hydroxyapatite, carbonatapatite type A, carbonatapatite of the B 5 calcium-deficient hydroxyapatite, amorphous calcium phosphate and / or resorbable glass-ceramics may exist.
  • the particles may have both a round and a polygonal broken, rounded by abrasion and thermal sintering process shape.
  • the plastically deformable implant material with particles configured in this way can be present in a pasty form as well as in a more viscous, rather kneadable to waxy form.
  • the pasty shape of the implant material is designed such that it can be applied by means of a syringe with a straight or angled cannula minimally invasive in the bone defect.
  • the diameters of the particles are optimized to the cannula diameter of an injection cannula.
  • the optimization of the particle diameter is chosen so that the pasty material can also be applied by a cannula angled up to 60 °, measured on the longitudinal axis of the injection syringe.
  • the particles of the invention are sparingly soluble in water, biologically active and have a polygon-broken rounded shape. Through this form, an optimal cohesion of particle heap is achieved.
  • Essential for the invention is that it preferably consists of a mixture of 60-98% by weight of calcium phosphate particles and 1-30
  • Dermatan sulfate carboxymethyl cellulose and / or oxidized cellulose and / or gelatin and / or mixtures thereof is constructed.
  • Polysaccharide derivatives such as carboxymethyl dextran, Carboxymethylhyaluronic acid and sulfated hyaluronic acid.
  • hydrophobically modified calcium phosphate particles are that, in particular, anionic polysaccharides and polysaccharide derivatives, such as hyaluronic acid or carboxymethyldextran, can interact only to a limited extent via their carboxyl groups with the calcium phosphate surfaces. This positively influences the rheological properties. It is also according to the invention that it is preferably made up of a mixture of 80-98% by weight of calcium phosphate particles, 1-20% by weight of anhydrous polyethylene glycol 400 and 1-20% by weight of anhydrous polyethylene glycol 600. Polyethylene glycol 400 and polyethylene glycol 600 may additionally contain oxidation stabilizers.
  • the plastically deformable preparation for bone formation / replacement based on ceramic suspensions is according to the invention in a pasty form, so that it can be applied by an injection cannula.
  • the particle shape and the particle size of the particulate, sparingly soluble in water component are adapted to the diameter of the injection cannula.
  • the mean particle diameter of the biologically active substance is inventively optimized such that the mixture can be applied by an angled cannula, wherein the angle is up to 60 °, preferably 45 ° measured on the longitudinal axis of the syringe.
  • the particle size of the ceramic particles to be injected is limited to the top (tilting of the particles in front of and in the cannula), the particle size is limited even to small diameters: from various studies it is known that large amounts of particles in the range of less than 5 microns Diameter can lead to an overshooting foreign body reaction. The particles are thereby absorbed by macrophages (foreign body giant cells) and transported away or metabolized (phagocytosis). Among other things, this is addressed in the following publications: S. Shimizu in Biomed. Res. 1988, 9 (2), 95 and J. van der Meulen and HK Koerten in J. Biomed. Mater. Res. 1994, 28, 1455.
  • the mean particle diameters essential to the invention therefore, in their majority, have a particle diameter above the phagocytable size.
  • the mean particle diameter di 0 , d 50 and d ⁇ io of the biologically active substance / particles which are essential to the invention behave as follows for the cannula diameter k: k> 3 / 2O * dio + l / 2, k> 2/25 * d 50 and k> 2/25 * d 90 +4 / 5.
  • the particle shape also has a characteristic feature essential to the invention.
  • larger units of the ceramic powders are pressed, sintered (fired) and crushed.
  • the crushed particles are subjected to a thermal sintering step to have a rounded sintered structure.
  • no sharp-edged areas are recognizable on the particle surfaces, which can lead to an irritation of the surrounding soft tissue after implantation.
  • the preparation according to the invention can be present in a kneadable form and thus easy to apply and adapt to the bone defect.
  • the preparation / mixture according to the invention can be applied by means of an injection cannula, wherein the mixture of 60-80% by weight, preferably 67-75% by weight of ⁇ -tricalcium phosphate, 17-37% by weight, preferably 25-35% by weight of water and 0.3-3% by weight , preferably 0.5-1.5 wt .-% of low viscosity methylcellulose.
  • a kneadable waxy preparation according to the invention may also consist of a mixture of 65-85% by weight, preferably 68-78% by weight of ⁇ -tricalcium phosphate, 13-32% by weight, preferably 20-30% by weight of water and 0 , 1-3 wt .-%, preferably 0.3-1.0 wt .-% methylcellulose high viscosity exist.
  • Another paste-like form of the preparation according to the invention which can be administered by means of an injection cannula can consist of a mixture of 60-80% by weight, preferably 68-76% by weight of ⁇ -tricalcium phosphate, 15-35% by weight, preferably 25-31% by weight % Of water and 0.1-3% by weight, preferably 0.2-0.9% by weight of low viscosity methylcellulose and 0.01-2% by weight, preferably 0.1-0.6% by weight % Sodium hyaluronate or hyaluronic acid.
  • a kneadable form of the preparation according to the invention may consist of a mixture of 60-80% by weight, preferably 65-78% by weight of ⁇ -tricalcium phosphate, 20-35% by weight, preferably 24-30% by weight of water and 0 , 05-3 wt .-%, preferably 0.1-0.7 wt .-% high viscosity methylcellulose and 0.05-2 wt .-%, preferably 0.1-0.5 wt .-% sodium hyaluronate or hyaluronic acid consist.
  • Particularly advantageous is a preparation in the form of a mixture of 20-98% by weight of calcium phosphate particles, 1-20% by weight of anhydrous polyethylene glycol 400 and 1-20% by weight of anhydrous polyethylene glycol 600.
  • the combinations are HS + methocel + dextran; HS + Methocel + PEG or HS + Methocel + PEG + Dextran particularly advantageous.
  • the densities of the preparation according to the invention are between 1.3 g / cm 3 and 2.1 g / cm 3 , preferably between 1.6 g / cm 3 and 1.9 g / cm 3 , wherein the water-soluble organic binder substance with the particulate biologically active substance forms a stable, porous aggregate in the applied state, the readily soluble component in the defect environment is exchanged by fibrous tissue, and thereby the dimensional shape of the porous particle packing remains stable and is slowly integrated, vascularized and resorbed.
  • the water-soluble organic binder substance is provided such that it prevents settling of the particulate, biologically active substance in two phases, namely a dense, consisting mainly of the particulate substance and an aqueous phase.
  • the water-soluble or alcoholic solvent-soluble hydrogel-forming components of substances from the group of alginates, starches, polysaccharides, celluloses, modified celluloses, hyaluronic acids and their salts, gelatin, collagens, shellac, polyacrylic acids, aqueous or alcoholic solutions thereof, dextranes, polyethylene glycols and mixtures thereof, and the biologically active substance of calcium phosphates and / or sodium and / or potassium and / or calcium and / or silicate-containing acidic and / or neutral and / or alkaline Biogläsern or Mixtures consist of the aforementioned.
  • the biologically active substance is also particularly advantageously monocalcium phosphate monohydrate, anhydrous
  • the advantage of the pasty, kneadable, injectable compositions according to the invention is that in water or alcohol Solvents of soluble hydrogel-forming components have a crystallization-inhibiting property, so that recrystallization of the calcium phosphate system or the other possible ceramic components is suppressed into other phases under the influence of water by this stabilizing component.
  • the preparation may contain growth-inducing proteins and thus sustainably promote bone or tissue regeneration.
  • growth factors can come from the Growth Factors (GF) or Bone Morphogenetic Proteins family.
  • the growth factors BMP-1 to BMP-12, particularly advantageously BMP-2 and BMP-7, and / or FGF 5 TGF- ⁇ , PDGF 5 VEGF 5 IGF 5 HGF 5 PTH and / or mixtures of these are used.
  • growth factor mixtures obtained directly from the patient's own blood such as, for example, Platelet Rieh Plasma (PRP), may also be present in the preparation.
  • PRP Platelet Rieh Plasma
  • FIG. 3 shows a graphic representation of the measurement results with regard to the phase stability of the embodiment of the preparation according to the invention according to FIG. 1;
  • Fig. 4 a further graphical representation of the measurement results (X-ray powder diffractograms) in terms of Konversion the Recrystallization stability of the embodiment of the inventive preparation of Figure 1 in various storage media.
  • 5 shows a graphical representation of a mercury pressure porosimetry measurement for proving the pore distribution in the particulate, sparingly soluble component of the embodiment of the preparation according to the invention according to FIG. 1.
  • the preparation according to the invention based on calcium phosphate suspensions comprises a) a particulate component sparingly soluble in water and b) at least one water-soluble, liquid or gel-like component, so that a pasty mixture is formed.
  • the more easily soluble hydrogel component serves as an intrinsic pore-forming agent in the bone defect.
  • the spaces between the particles of the preparation serve for ingrowth of the veins and tissue.
  • the more easily soluble hydrogel matrix further expands the particulate matter and simultaneously serves as a cohesion promoter to ensure injectability.
  • the hydrogel matrix (1) is, as shown in Fig. 1, between the particles (2).
  • slightly soluble means the following: The slightly soluble substance dissolves at room temperature in water in a maximum concentration of 100 mg / l.
  • the particles of the preparation have a size in the range from 0.1 to 150 ⁇ m, have pores with a diameter of 0.01-50 ⁇ m and from ⁇ -tricalcium phosphate, ⁇ -tricalcium phosphate, whitlockite, octacalcium phosphate, hydroxyapatite, carbonate apatite type A, type B carbonatapatite, calcium-deficient hydroxyapatite, amorphous calcium phosphate and / or resorbable glass-ceramics.
  • the calcium phosphate particles can have both a round and a polygonal broken, rounded by abrasion and thermal sintering process shape.
  • the plastically deformable preparation according to the invention can be present both in a pasty form and in a more viscous, rather kneadable to waxy form.
  • the paste-like form of the preparation is designed in such a way that it can be applied minimally invasively into a bone defect by means of a syringe with a straight or also angled cannula.
  • the diameters of the particles are optimized to the cannula diameter of an injection cannula.
  • the optimization of the particle diameter is chosen so that the pasty material can also be applied by a cannula angled up to 60 °, measured on the longitudinal axis of the injection syringe.
  • Essential for the invention is that it preferably consists of a mixture of 60-98% by weight of calcium phosphate particles and 1-30 Percent by weight of an aqueous or alcoholic solution of dextran and / or carboxymethyldextran and / or hyaluronic acid and / or dermatan sulfate, carboxymethylcellulose and / or oxidized cellulose and / or gelatin and / or mixtures thereof is constructed.
  • Polysaacharidderivaten such as. Carboxymethyldextran, Carboxymethylhyaluronklad and sulfated hyaluronic acid.
  • polyethylene glycol 400 and polyethylene glycol 600 may additionally contain oxidation stabilizers.
  • FIG. 4 shows detailed photographs of the X-ray powder diffractograms of FIG
  • composition according to the invention does not convert to any other phase of the calcium phosphate family.
  • FIG. 5 shows detailed photographs of the X-ray powder diffractograms of (1) the initial charge of a ⁇ -TCP ceramic (2) of the same ceramic after 12 weeks of storage in water.
  • the hyaluronic acid used for the preparation according to the invention or the hyaluronic acid salts can be prepared by biotechnology, wherein the hyaluronic acid has a molecular weight of 1,500,000 to 4,500,000 daltons and by sterilizing drops to 700,000 to 2,500,000 daltons.
  • the components A to K can be used.
  • the components A to K can be used for the preparation of the plastically deformable implant material.
  • the components A to K can be used for the preparation of the plastically deformable implant material.
  • Component A is a compound having Component A:
  • Component C warm water (30 ° C) for injections
  • Component D Methylcellulose of low viscosity
  • Hydroxypropylcellulose of high viscosity Component G is a Hydroxypropylcellulose of high viscosity Component G:
  • Component I Polyethylene glycol 20,000
  • Component K Dextran
  • 0.3 g of ingredient A is made up with 20.05 g of ingredient C.
  • the gel is filtered sterile and added a total of 50 g of component B and intimately mixed.
  • the mixture is sterilized in a container at 121 0 C by dry heat.
  • the result is a homogeneous mixture pasty consistency that is easy to extrude through a cannula, adapts to a defect situation by creeping and slightly cures by air superficial, which can be accelerated by a gentle air flow through a compressed air gun.
  • the material has a molecular weight of 1.7 + 0.5 MDa.
  • 0.2 g of ingredient A is made up with 20.0 g of ingredient C.
  • the swollen gel is filtered sterile and added a total of 63.4 g of component B slowly with stirring and intimately mixed.
  • the mixture is sterilized in a closed container at 121 0 C by dry heat.
  • the result is a homogeneous mixture of plastic consistency which is kneadable, is easily applied by the kneading in a bone defect, adheres well to the surrounding tissue and slightly superficial cures by air, which can be accelerated by a gentle stream of air through a compressed air gun.
  • the material has a molecular weight of 1.7 ⁇ 0.5 MDa. Even after 4 hours of centrifugation no solid or liquid settles. In the simulation of the body milieu (humidity chamber under physiological conditions) a hand-shaped and superficially dried body keeps its shape.
  • component D 225 mg of component D is mixed with 38 mg of component A and admixed with 9.7 g of component C with stirring. After a swelling time of 1 hour, the swollen gel is filtered sterile and added a total of 22 g of component B slowly with stirring and intimately mixed. The mixture is sterilized in a closed container at 121 0 C by dry heat. The result is a homogeneous mixture pasty consistency that is easy to extrude through a cannula, adapts to a defect situation by creeping and slightly cures by air superficial, which can be accelerated by a gentle air flow through a compressed air gun. Even after 4 hours of centrifugation no solid or liquid settles.
  • the swollen gel is filtered sterile and added a total of 58 g of ingredient B slowly with stirring and intimately mixed.
  • the Mixture is sterilized in a closed container at 121 0 C by dry heat.
  • 500 mg of ingredient F is made up to 10.0 g with ingredient C.
  • the swollen gel is filtered sterile and added a total of 27 g of component B slowly with stirring and intimately mixed.
  • the mixture is sterilized in a closed container at 121 0 C by dry heat.
  • the result is a homogeneous, plastic mass that is easily applied by their kneading ability in a bone defect, adheres well to the surrounding tissue and slightly cures by air superficial, which can be accelerated by a gentle air flow through a compressed air gun. Even after 4 hours of centrifugation no solid or liquid settles.
  • a hand-shaped and superficially dried body keeps its shape.
  • Component G 500 mg Component G is made up to 10.0 g with Component C.
  • the swollen gel is filtered sterile and added a total of 22 g of ingredient B slowly with stirring and intimately mixed.
  • the mixture is sterilized in a closed container at 121 0 C by dry heat.
  • the result is a homogeneous pasty mixture that is easily extruded through a cannula, adapts to a defect situation by creeping and slightly cures by air superficial, which can be accelerated by a gentle air flow through a compressed air gun. Even after 4 hours of centrifugation no solid or liquid settles. An extruded paste adheres well to surrounding tissue. In the simulation of the body milieu (humidity chamber under physiological conditions) an extruded and superficially dried body keeps its shape.
  • component H is sterile filtered. Thereafter, 5 g of ingredient B is added slowly with stirring.
  • the material is very suitable as a bone regeneration material, especially for complicated
  • Paste The material is crawlable, so it ideally fills gaps between defects and adheres to the surrounding tissue.
  • the material is very suitable as a bone regeneration material, especially for complex defect situations.
  • ingredient I is made up to 10.0 g with ingredient H and after
  • Bone building material especially in complex defect situations.
  • ingredient K 3.0 g of ingredient K is made up to 10.0 g with ingredient C. After dissolving ingredient K, the material is sterile filtered and 26.3 g of ingredient B are added.
  • the result is a well extrudable through a syringe paste which is malleable and does not drip from the cannula. Due to the formability, the material can be easily adapted to different defect situations and remains temporarily as a placeholder in the defect.
  • the material is very well suited as bone augmentation material, especially for minimally invasive applications.
  • ingredient D 300 mg is made up to 10 g with ingredient C. After a swelling time of 1 hour, 25 g of ingredient B are mixed with grain size averages according to the table below and intimately mixed. The result is paste-like masses whose extrudability is tested by different cannula diameter.
  • the extrudability is set forth in the table below and shows the suitability of various particle diameters for making an extrudable paste.
  • composition according to the invention is that a phase-stable and sedimentation-stable, plastically deformable implant material with intrinsic pore formation is provided, which can be implemented with little effort and introduced by injection into a bone defect or, alternatively, can be applied / adapted as a kneadable mass in a bone defect ,
  • the water-soluble liquid or pasty components stabilize the sparingly soluble in water biologically active polygon-broken rounded particles in the size range of 0.1-150 microns with pores in the size range of 0.01-50 microns such that they are not a dissolution / recrystallization process into other phases or substances are converted.
  • the water-soluble organic binder substance with the particulate biologically active substance forms a stable, porous material in the applied state, the easily soluble component in the defect environment being replaced by fibrous tissue and thereby the porous one Particle pack remains dimensionally stable and slowly integrated, vascularized and resorbed.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine phasen- und sedimentationsstabile, plastisch verformbare Zubereitung mit intrinsischer Porenbildung, die bspw. zum Auffüllen von Knochendefekten und zur Augmentation verwendet werden kann, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Aufgabe der Erfindung, ein phasen- und sedimentationsstabiles, plastisch verformbares Implantatmaterial mit intrinsischer Porenbildung bereit zu stellten, das aufwandgering realisiert werden kann und durch Injektion in einen Knochendefekt eingebracht oder alternativ dazu als knetbare Masse in einen Knochendefekt appliziert / anpasst werden kann, wird dadurch gelöst, dass eine plastisch verformbare Zubereitung zum Knochenaufbau/ -ersatz auf Basis von Keramik-Suspensionen eine partikuläre, poröse, in Wasser gering lösliche Komponente und mindestens eine in Wasser oder Alkohol gelöste, flüssige, wachsartige oder gelartige Komponente, umfasst, wobei die in Wasser gering lösliche Komponente 60-98 Gew.-% und die in Wasser oder Alkohol gelöste Komponente 1-30 Gew.-% beträgt, die Partikel der partikulären Komponente einen Durchmesser in einem Größenbereich aufweisen, der im wesentlichen größer als ein phagocytierbarer Partikel und kleiner als der Durchtrittsdurchmesser von Standart-Injektionskanülen ist und der Anteil der gelösten Komponente im Wasser oder Alkohol 0,1- 3 Gew.-% beträgt.

Description

P2295pct Patent- und Rechtsanwälte Bock • Bieber- Donath, Hans-Knöll-Str. 1, 07745 Jena
Phasen- und sedimentationsstabile, plastisch verformbare Zubereitung mit intrinsischer Porenbildung, bspw. zum Auffüllen von Knochendefekten bzw. zur Verwendung als Knochenersatzmaterial, und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft eine phasen- und sedimentationsstabile, plastisch verformbare Zubereitung (Implantatmaterial / Knochenersatzmaterial) mit intrinsischer Porenbildung, die bspw. zum Auffüllen von Knochendefekten und zur Augmentation verwendet werden kann, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Resorbierbare und nichtresorbierbare Implantatmaterialien auf Basis von Galciumphosphaten sind seit einiger Zeit als Knochenersatzmaterialien zum Auffüllen von Knochendefekten und zur Augmentation bekannt. Neben Formkörpern und Granulaten sind insbesondere injizierbare und knetbare Implantatmaterialien von Interesse.
Eine Methode und Komposition zur Reparatur von Knochen wird im WO 03/063686 offenbart. Bei der Komposition handelt es sich um ein Hydrogel, das aus Hyaluronsäure gebildet ist, welches mit tierischen Knochenbestandteilen, knochenähnlichem Pulver oder mit Hydroxylapatit vermischt ist. Ebenfalls kann ein wachstumsinduzierendes Peptid Bestandteil der Mischung sein.
In der Schrift EP 1 477 176 Al wird eine formbare Knochenzusammensetzung zum Auffüllen von Knochendefekten beschrieben. Diese Zusammensetzung kann als Paste oder fließfähiges Gel ausgeführt sein und u.a. aus Knochenpulver in einem Hydrogelträger bestehen. Die pulverfÖrmige Komponente kann gemäß EP 1 477 176 Al zu 25 bis 35% in dem Material enthalten sein und eine Partikelgröße von 100-850 μm aufweisen.
Der Hydrogelträger kann aus Chitosan mit einem Molekulargewicht von 100.000-300.000 Dalton bestehen und zu 1-4,5% in dem Material enthalten sein. Aus der Schrift US 5,258,028 sind injizierbare Mikroimplantate bekannt, die aus einem Hydrogel aus Polyvinylpyrrolidon und einem plastischen Material aus Poly(dimethylsiloxoan) bestehen.
Alternativ zu diesem Polymer können auch Partikel aus Calciumsalzen, wie Hydroxylapatit, biokompatible Keramiken oder biokompatible Metalle eingesetzt werden.
Die Größe der biologisch kompatiblen Partikel kann zwischen 10 und 3000 Mikrometern betragen.
Die Schrift US 4,710,76 offenbart eine Beschichtungskomposition, die aus hochporösen sphärischen Partikeln und einem resorbierbaren Binder besteht.
Die Partikel bestehen aus Tricalciumphosphat und der Binder aus Gelatine, Polyaminosäuren oder Kollagen.
Eine Komposition zur Knochenbehandlung wird in der Schrift US 4,780,450 vorgeschlagen, wobei diese polykristalliner, partikulärer Calciumphosphatkeramik, sauren, Phosphor-enthaltenden Proteinen und Type I Kollagen enthält. Als Calciumphosphatkeramik wird in US 4,780,450 Hydroxylapatit, ß- Tricalcium-phosphat und deren Mischungen aufgeführt.
Pastöses Knochenersatzmaterial wird auch in der Schrift EP 0 416 398 Al beschrieben, wobei diese aus einer wässrigen Lösung von Pullulan, Glykol-Chitin, Carboxymethylchitin und Pectin gebildet ist, in der Calciumphosphatpartikel suspendiert sind. Als Calciumphosphate werden Hydroxylapatit, Fluorapatit, α - Tricalciumphosphat, ß-Tricalciumphosphat und Tetracalcium- phosphat verwendet.
Knetbare Füllmaterialien werden auch in der Patentanmeldung US 2002169506 beschrieben, wobei diese aus Calciumphosphatgranulat und so genannten „kleinen Chips" bestehen.
Diese Chips werden aus Chitin gebildet und sollen nach Kontakt mit Wasser die Granula des Calciumphosphatgranulats im Sinne von Verkleben verbinden. In der Schrift WO 03/082365 wird eine knet- und formbare
Knochenersatzmasse beschrieben, die aus einem Gemisch aus calciumhaltigen Keramikpartikeln und einem Hydrogel oder einer zu einem Hydrogel quellbaren Substanz besteht, wobei die Keramikpartikel vollsynthetischen Ursprungs sind und die Mehrzahl der Keramikpartikel eine unrunde Form aufweisen.
Die einzelnen Keramikpartikel weisen eine mindestens teilweise zusammenhängende, poröse Struktur auf.
Die calciumhaltigen Keramikpartikel können aus Dicalciumphosphat- Dihydrat, Dicalciumphosphat, α-TCP, ß-TCP, Calcium-defizientem
Hydroxylapatit, Hydroxylapatit, Carbonatapatit, Chlorapatit, Whitlockit,
Tetracalciumphosphat, Oxyapatit, Calciumpyrophosphat und
Octacalciumphosphat bestehen.
Die zu Hydrogelen quellbaren Substanzen können Polyaminosäuren, Polysaccharide, Polylipide, Nucleotide oder Kombinationen derselben als Bausteine enthalten.
Ein injizierbares, auf Calcium basierendes, bioresorbierbares Knochenersatzmaterial offenbart die Patentanmeldung US 2003055512. Dabei handelt es sich bei dem Material um ein Gemisch aus Calciumsulfat und einem Phosphatzement-Pulver, das nach Vermischung mit Wasser aushärtet.
Eine Paste zur Behandlung von Knochen ist aus der Schrift WO 2004011053 bekannt.
Diese Paste besteht aus einem auf Hyaluronsäure basierenden Carrier- GeI und darin suspendiertem synthetischen Hydroxylapatit oder aus Knochenmaterial präpariertem Hydroxylapatit.
Die Publikation „Bioresorbable composite bone paste using
Polysaccharide based nano hydroxyapatite" (R. Murugan, S.
Ramakrishna, Biomaterials 2004, 25, 3829-3835) beschreibt eine Paste mit nanopartikulärem, gefällten Hydroxylapatit.
Als Binder und Matrix für die Hydroxylapatit-Partikel werden Sole aus Chitosan, einem Polysaccharid, eingesetzt. Die Schrift FR 28 52 249 offenbart ein Knochenfüllmaterial, speziell für die Anwendung im Zusammenhang mit Oralimplantaten, bestehend aus einer Quelle von Phosphat und Calcium und ein Stimmulanz zur Anregung der Kollagenproduktion durch Osteoblasten, bspw. in Form von Hydroxyprolin-mono oder di-palmitat.
Als Calciumphosphat-Quellen sind Hydroxylapatit, Dicalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, ß-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat und Octacalciumphosphat genannt, die die Kollagenbildung anregen sollen. Die Zusammensetzung kann in verschiedenen Formen hergestellt werden, u. a. mit einer Viskosität die die Applikation in einer Spritze zulässt.
Die Viskosität der Zusammensetzung wird mittels Kohäsionspromotoren eingesetzt, welche der Gruppe der Zellulosen, Amidone, Cyclodextrine, Alginate, Dextransulfate, Polyvinylpyrrolidone oder Hyaluronsäure angehören.
Die Korngröße der Calciumphosphate ist kleiner 100 μm und kann 50, 20, 10 oder 5 μm betragen. Die Kombination mit Platelet Rieh Plasma (PRP) und anderen Wachstumsfaktoren ist möglich.
Die Schrift WO 03/035124 beschreibt bioaktive Materialien, Verfahren zur Herstellung und Anwendung.
Offenbart wird in dieser Schrift u.a. eine bioaktive Zusammensetzung aus einer Fibroinsuspension und optional einem porenbildenden, teilchenformigen Material.
Die Fibroinsuspension kann die Form einer Okklusion, eines Gels, einer
Creme oder einer Paste aufweisen.
Das Fibroin kann aus der Fasersubstanz der Seidenfäden des Seidenspinners Bombyx mori entstammen.
Das porenbildende, partikelförmige Material kann Hydroxylapatit,
Tricalciumphosphat, Korelle, Chitosan oder eine Kombination dieser
Materialien sein.
Weiterhin können die porenbildenden, teilchenformigen Materialien ein Komposit darstellen, bei dem der Kern aus Calciumphosphaten oder
Glaskeramiken und die umgebende Schale aus einem oder mehreren biodegradierbaren Polymeren, wie Polylactid, Polyglycolid, Poly-alpha- hydoxysäuren, Polyamide etc. bestehen kann.
Aus der Schrift WO 03/028779 ist ein injizierbarer Knochendefektfüller, bestehend aus Calciumsalzpartikeln, einem organischen Binder mit einer
Affinität zum Calciumsalz, Zellen aus der Gruppe der Stammzellen,
Knochenzellen und deren Vorläufer sowie eirien pharmazeutisch akzeptablen Puffer bekannt.
Als Calciumsalze kommen bei diesem Knochenfüller Calciumphosphatpartikel, wie bspw. Monetit (CaHPO4), Brushit
(CaHPO4*2H2O), Calciumpyrophosphat, aber auch Calciumcarbonat und deren Kombinationen zum Einsatz. Sie können auch aus
Hydroxylapatit und ß-TCP oder deren Gemischen bestehen.
Der Partikeldurchmesser der Calciumsalze liegt im Bereich von 100 bis 600 /im, vorzugsweise im Bereich von 200 bis 400 μm.
Als organische Binder sind Alginate, Dextrane, Zellulose und ihre
Derivate, Plasma, biogene Binder, Hyaluronsäure und deren
Kombinationen benannt.
Bevorzugt werden Hyaluronsäure, Natriumalginat, Natriumcarboxy- methylcellulose, Dextran, Fibrinkleber und Transglutaminase.
In der Schrift WO 03/028779 wird dargelegt, dass die besten Effekte mit
Natriumalginat erzielt werden.
Die Bindermengen liegen gemäß dieser Schrift im Bereich von 0,5 bis
10 Masse-%, vorzugsweise im Bereich von 3 bis 7 Masse-%. Als Puffer findet ein Phosphatpuffer (PBS) Verwendung.
Der Feststoffgehalt liegt im Bereich von 30 bis 70, vorzugsweise im
Bereich von 40 bis 60 Masse-%.
Pasten mit einer Viskosität von 30.000 bis 100.000 Centipoise sind gemäß WO 03/028779 gut injizierbar. Die verwendeten Nadeln besitzen einen Durchmesser von 2 bis 5 mm und eine Länge von 5 bis 20 mm.
Die Angaben zu der für die Injektion erforderlichen Kraft werden in
Abhängigkeit verschiedener Parameter dargestellt.
Neben den Zellen, die auf der Oberfläche der Calciumphosphatpartikel angesiedelt sind, können zusätzlich Wachstumsfaktoren anwesend sein. Aus der Schrift WO 02/058755 ist ein injizierbares poröses
Knochenersatzmaterial bekannt, welches in situ seine Porosität erhöhen kann.
Dieses Material besteht aus einer knochenähnlichen Verbindung und einem hydrophoben Träger.
Die knochenähnliche Verbindung kann aus Calciumphosphaten,
Kaliumphosphat, Calciumsulfat, Hydroxylapatit, bioaktiven Gläsern oder Kombinationen daraus bestehen.
Die hydrophoben Substanzen können aus Proteinen, Glycoproteinen, Polyestern, Polyanhydriden, Polyaminen, wachsartigen biodegradierbaren Polymeren, wie Polyglycolid und deren
Kombinationen bestehen.
Weiterhin können gemäß WO 02/058755 wässrige Komponenten sowie
Gemische aus einer degradierbaren Komponente und den oben genannten knochenähnlichen Substanzen zur Anwendung kommen.
Die biodegradierbaren Komponenten können aus Polyhydroxy- polyestern, Albumin, Kollagen, Proteinen, Polysacchariden,
Glycoproteinen und deren Kombinationen bestehen.
Zur Herstellung der Porosität wird eine Gasbildende Komponente, beispielsweise Wasserstoffperoxid und/oder Peroxidase vorgeschlagen.
Die Schrift WO 01/41821 beschreibt eine injizierbare, selbsthärtende Mischung, die eine Bildung ausgehärteter Biomaterialien mit breiten Variationen der Eigenschaften ermöglicht. Diese Mischung besteht aus einer wasserbasierenden flüssigen Komponente, mindestens einem kationischen Polymer und einem Monophosphatsalz mit einem pH- Wert im Bereich von 6,5 bis 7,4. Diese flüssige Phase soll gemäß WO 01/41821 endotherme gelbildende Eigenschaften aufweisen. Die zweite Komponente der Mischung besteht aus mindestens zwei Calciumphosphaten aus den Apatiten, Octacalciumphiosphaten, Amorphen Calciumphosphaten, Tetracalciumphosphaten,
Tricalciumphosphaten, Dicalciumphosphaten und
Monocalciumphosphaten. Das kationische Polymer ist zu 0,1-5,0 Gew.-% in der ersten Komponente enthalten und kann aus Polysacchariden, Polypeptiden oder synthetischen Polymeren, Chitin oder Chitosan bestehen. Das Monophosphatsalz kann aus Natrium-Kalium-, Magnesium-, Mangan- oder Eisenphosphaten verschiedenster Stöchiometrie zusammengesetzt sein.
Als wasserlösliches Polymer sind verschiedene modifizierte Zellulosen, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol, organische Polyole, Glycol- Oligomere, Zucker oder Glycerin erwähnt. Die Mischung kann ferner Wachstumsfaktoren beinhalten.
Die Schrift EP 1 475 109 Al offenbart eine Zusammensetzung zur injizierbaren Applikation osteogener Proteine bestehend aus einer pharmazeutisch akzeptablen Mischung aus dem osteogenen Protein und einer hämostatischen Gelatine-Schaum-Paste.
Diese Zusammensetzung kann außerdem Tricalciumphosphat beinhalten.
Die osteogenen Proteine können aus der BMP-Familie, vorzugsweise
BMP-2 und OP-I entstammen.
Die TCP-Partikel sind mikroporös und weisen eine Partikelgröße von 45-125 μm auf, die durch eine 18-gauge Nadel (entspricht 1,2 mm
Durchmesser und 40 mm Länge) injiziert werden kann.
Weiterhin werden in dieser Schrift als Agens zur kontrollierten
Freisetzung der Proteine auch Alginate oder Zellulosen offenbart.
Aus der Schrift WO 01/41824 ist ein mit Magnesiumsalzen stabilisierter hydraulischer Brushitzement bekannt.
Der Brushitzement ist aus einem basischen Calciumphosphat, einer zweiten Komponente, bestehend aus einem sauren Calciumphosphat, einer dritten Komponente, bestehend aus Wasser, und eine vierte Komponente zur Kontrolle der Verfestigungsreaktion, bestehend aus einem Magnesiumsalz herstellbar.
Die basischen Calciumphosphate können gemäß der Schrift WO 01/41824 aus der Klasse der Tricalciumphosphate und Apatite stammen. Die saure Phosphatkomponente kann aus Monocalciumphosphaten bestehen. Die vierte Komponente, von 0,001 bis 60 Gew.-% im Material enthalten, kann aus diversen Magnesiumphosphaten und
Magnesiumsalzen organischer Verbindungen stammen.
Die flüssige Komponente kann ebenfalls Schwefelsäure oder
Phosphorsäure enthalten. Zur Kontrolle der Fließeigenschaften der Zemente können gemäß der
Schrift WO 01/41824 Additive zugesetzt werden.
Diese können aus Polysacchariden, vorzugsweise Hyaluronsäure und ihren Salzen, Dextran, Alginate, Hydroxypropylmethylcellulose,
Chitosan oder Xanthan bestehen. Der Zement kann Granulate im Durchmesserbereich von 100 μm bis 500 μm, vorzugsweise im Bereich von 200 bis 350 μm. enthalten. Diese können aus Calciumphosphat oder Gips bestehen.
Die ausgehärtete Zementmischung kann ein Ca/P-Verhältnis von 1,00 bis 1,67 aufweisen.
In der Schrift WO 00/07639 werden Knochenvorläufermischungen und Methoden zur Herstellung derselben offenbart.
Diese können injizierbare Calciumzemente aus Monocalciumphosphat- Monohydrat und ß-TCP und auch Calciumpyrophosphat und Calciumsulfat enthalten.
Diese Calcium-Zemente können granuläre Formen im Bereich von 1 bis 500 μm aufweisen.
Zur Viskositätssteuerang können Kollagene, Methylcellulose, Biopolymere oder andere pharmazeutisch akzeptable Substanzen enthalten sein.
Zur Neutralisation des pH- Wertes der Knochenvorläufersubstanz können zusätzlich CAPS, Triethanolamin, TES, Tricin, HEPES, Glycin, PBS, Bis-Tris-Propan, TAPS5 AMP und TRIS eingesetzt werden.
Die Schrift WO 00/45867 offenbart einen hydraulischen Zement mit einer Calciumquelle, Wasser und einer hydrophoben Flüssigkeit. Diese Mixtur ist aus einer Calciumquelle und Wasser zusammengesetzt, welches, miteinander vermischt, eine selbsthärtende Zementpaste ergibt. Eine dritte Komponente besteht aus einer hydrophoben Flüssigkeit, die, in situ ausgewaschen, einen Zement mit einer offenen Makroporosität ergibt, der ein schnelles Knocheneinwachsen erlaubt. Die hydrophobe Flüssigkeit kann aus der Gruppe der Fette oder Öle stammen. Die Calcium-Quelle kann aus der Klasse der
Calciumphosphate stammen.
Das Ca/P-Verhältnis der Calcium-Quelle kann zwischen 1,0 und 1,67 liegen. Die Schrift nennt hierzu u.a. Monocalciumphosphat-Monohydrat und wasserfreies Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat,
Octacalciumphosphat, Alpha- und Beta-Tricalciumphosphat,
Tetracalciumphosphat, Hydroxylapatit.
Als Additiv zur Kontrolle der Fließeigenschaften der Zemente können Polymeradditive eingesetzt werden.
Diese Additive können aus der Gruppe der Polysaccharide stammen und beispielsweise modifizierte Cellulosen wie Hydroxypropylmethyl- cellulose, Hydroxyethylcellulose und Hyaluronsäure umfassen.
Weiterhin kann noch ein Emulsionshilfsstoff aus der Gruppe der Tenside als Stabilisator eingesetzt werden. Es können pharmazeutisch und physiologisch aktive Substanzen beigemischt werden.
Aus der Schrift WO 95/21634 ist eine Biomaterialzusammensetzung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt. Die Zusammensetzung kann 40 bis 75 Gew.-% ß-Tricalciumphosphat und Hydroxylapatit im Verhältnis von 20 zu 80 bis 70 zu 30 enthalten, sowie Calciumtitanphosphat (CaTi4(PO4)6) und 60 bis 25 Gew.-% einer flüssigen Phase, bestehend aus einer wässrigen Lösung eines
Cellulosederivates. Die Schrift erwähnt darüber hinaus auch Hydroxypropylmethylcellulose.
Die Größe der Granulate liegt bei 80 bis 200 μm. Das Material ist steril, bereit zur Benutzung und injizierbar.
Der Nachteil vieler dieser bekannten Gemische ist, dass diese nicht über einen längeren Zeitraum homogen bzw. stabil vorliegen.
Hinzu kommt, dass einige Gemische aufgrund ihrer Beschaffenheit nicht durch Kanülen applizierbar sind.
Bei den Calcmmphosphat-haltigen Zusammensetzungen gemäß dem
Stand der Technik besteht das Problem, dass sich über einen längeren Zeitraum eine relativ feste, nicht mehr knetbare Calciumphosphat-Phase unter einer wässrigen Phase absetzt, was besonders bei der gewerblichen Anwendbarkeit vorgefertigter Mischungen nachteilig ist.
Durch die vorliegende Erfindung sollen die aufgezeigten Mängel des Standes der Technik auf einfache Art und Weise behoben und ein phasen- und sedimentationsstabiles, plastisch verformbares
Implantatmaterial mit intrinsischer Porenbildung bereit gestellt werden, das in zähflüssiger bis pastöser Konsistenz vorliegt, das aufwandgering realisiert werden kann und durch Injektion in einen Knochendefekt eingebracht oder alternativ dazu als knetbare Masse in einen
Knochendefekt appliziert / anpasst werden kann.
Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung dieses Materials anzugeben.
Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch die Merkmale des ersten und 36 Patentanspruchs gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind den untergeordneten Ansprüchen entnehmbar.
Das Wesen der Erfindung besteht darin, dass Partikel mit einem Durchmesser in einem Größenbereich, der größer als ein phagocytierbarer Partikel (Die Publikation F. Peters, D. Reif, „Functional Materials for Bone Regeneration from Beta-Tricalcium Phosphate", Mat-wiss. u. Werkstofftech. 2004, 35 (4), 203-207 beschreibt unter Kapitel 2 „particle size and mechanical properties" über Biomaterialien aus Beta-Tricalciumphosphat, dass die durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von 7-10 μm liegen sollte, um die Phänomene der Phagocytose zu vermeiden) und der auf den jeweiligen Durchtrittsdurchmesser von gängigen Injektionskanülen angepasst ist, verwendet und mit einer Bindersubstanzen unter gleichzeitigem Zusatz stabilisierender, die Sedimentation unterdrückender Stoffe, innig vermischt werden.
Die Bindersubstanzen sind dabei organischer Natur und können aus der Gruppe der Algiate, Stärken, Polysaccharide, Cellulosen, modifizierten Cellulosen, Hyaluronsäuren und deren Salze, Gelatine, Kollagene, Polyacrylsäuern, wässrigen oder alkoholischen Lösungen hiervon, Dextrane, Polyethylenglycole und deren Gemische sein. Unter Verwendung von wasserfreien Gemischen von flüssigen Polyethylenglykolen und Calciumphosphatpartikeln lassen sich gemäß der vorliegenden Erfindung stabile, fließfähige Suspensionen herstellen. Ebenso sind stabile Suspensionen mit wässrigen Lösungen von den oben genannten Polysacchariden, Alginaten, Stärken, modifizierten Cellulosen, Proteinen und Proteingemischen gemäß der Erfindung herstellbar.
Durch den erfindungsgemäßen Zusatz von Kohäsionspromotoren, besonders vorteilhaft Hydrogelen, zu der Zusammensetzung wird ein
Abgleiten der Keramikpartikel gegeneinander bewirkt. Gleichzeitig verhindern die erfindungsgemäß zugesetzten Kohäsionspromotoren das
Absetzen (die Sedimentation) einzelner Komponenten in der
Zusammensetzung, so dass diese über längere Zeit als homogene Suspension aufrechterhalten wird.
Die leicht lösliche Hydrogel-Komponente dient im Defekt als intrinsischer Porenbildner. Die Zwischenräume zwischen den Partikeln, deren Größe abhängig von der Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung ist, dienen dem Einwachsen von Adern und Gewebe. Die leichter lösliche Hydrogel-Matrix weitet das Partikelhaufwerk zusätzlich auf und dient gleichzeitig als Kohäsionspromotor um die Injizierbarkeit zu gewährleisten. Die Hydrogel-Matrix befindet sich zwischen den Partikeln. Beim Einbringen in den Defekt koaguliert Blut Calcium-indiziert an der Oberfläche des Partikelhaufwerks. Die leichter lösliche Hydrogel-Komponente wird innerhalb eines kurzen Zeitraums resorbiert, das durch fibröses Gewebe stabilisierte Partikelhaufwerk bleibt zurück. Dieses Haufwerk aus resorbierbarer Biokeramik mit großen interpartikulären Zwischenräumen erfüllt nunmehr alle Anforderungen an ein Knochenersatzmaterial bzgl. Porosität, Phasenreinheit und Resorbierbarkeit.
Unter dem Begriff gering löslich wird folgendes verstanden. Die gering lösliche Substanz löst sich bei Raumtemperatur in Wasser in einer maximalen Konzentration von 100 mg/1. Der erfindungsgemäße Zusatz von phasenreinen Stoffen, insbesondere von phasenreinem Beta-Tricalciumphosphat, zu der Zusammensetzung bewirkt eine größere Gefügestabilität, da keine Materialien mit unterschiedlichen thermischen Ausdehnungskoeffizienten oder unterschiedlicher Löslichkeit einen verfrühten partikulären Zerfall bewirken.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung weist Partikel mit interkonnektierenden Poren (Mikroporen < 0,01 - 50 μm) auf, so dass in vzvo eine Zellversorgung auch innerhalb der Zusammensetzung / des Biomaterials erfolgen kann. Die Flüssigkeiten (bspw. Blut oder Körperflüssigkeit) lösen außerdem ein resorbierbares/degradierbares Biomaterial (wie beispielsweise Beta-Tricalciumphosphat) von innen nach außen auf, so dass eine zeitnahe Resorption mit dem Knochenwachstum einhergehen kann. Die Kapillarkräfte, bedingt durch die interkonnektierende Mikroporosität des Biomaterials, bewirken ausserdem einen tamponierenden Effekt bei der Defektversorgung. Makroporen (>50 μm) dienen der Vaskularisierung und der Leitschiene zum Einsprossen von neu gebildeten Knochen. Porendurchmesser im Bereich von 50-100 μm zeigten hierbei gute Resultate. Lange und gewundene Poren können nicht komplett mit Knochen gefüllt werden, wenn kein Kontakt mit Versorgungsmedien stattfindet. Daher ist es notwendig, die großen Poren durch kleine Poren interkonnektierend zu gestalten. Bei großen Biomaterial-Blöcken wird diese Porosität durch Einbringen von Ausbrennstoffen, Schäumen oder Bohren erreicht. Bei Granulaten erfüllten die Funktion der Makroporen die intergranulären Zwischenräume.
Weiterhin ist durch das Einbringen von Poren bzw. durch kleine Partikel eine geringere Materialmenge pro Defektvolumen bei gleichzeitiger Funktion als Platzhalter im Knochendefekt gegeben. Durch die geringere Materialmenge und der hohen Oberfläche bei kleineren Partikeln resultiert eine erhöhte Resorptionsgeschwindigkeit.
Die Gefügestabilität ist durch die erfinderische Lösung derart optimiert, dass während der Resorption kein verfrühter Zerfall in phagocytierbare Subpartikel erfolgt. Es ist erfindungsgemäß, dass poröse Partikel im Größenbereich von 0.1- 150 μm, mit Porendurchmessern von 0,01-50 μm, aus ß- Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, Whitlockit, Tetracalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Hydroxylapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B5 Calcium- defizientem Hydroxylapatit, amorphem Calciumphosphat und/oder resorbierbaren Glaskeramiken bestehen können. Die Partikel können sowohl eine runde als auch eine polygonal gebrochene, durch Abrieb und thermische Sinterverfahren abgerundete Form aufweisen.
Das plastisch verformbare Implantatmaterial mit derartig ausgestalteten Partikeln kann in einer pastösen Form als auch in einer höher viskosen, eher knetfähigen bis wachsartigen Form vorliegen. Die pastöse Form des Implantatmaterials ist derart gestaltet, dass sie mittels einer Injektionsspritze mit einer geraden oder auch abgewinkelten Kanüle minimalinvasiv in den Knochendefekt appliziert werden kann. Die Durchmesser der Partikel sind auf den Kanülendurchmesser einer Injektionskanüle optimiert. Die Optimierung der Partikeldurchmesser ist so gewählt, dass das pastöse Material auch durch eine bis zu 60° abgewinkelte Kanüle applizierbar ist, gemessen an der Längsachse der Injektionsspritze.
Die erfindungsgemäßen Partikel sind in Wasser schwer löslich, biologisch aktiv und weisen eine polygon-gebrochene abgerundete Form auf. Durch diese Form wird ein optimaler Zusammenhalt des Partikelhaufwerks erreicht.
Wesentlich für die Erfindung ist, dass es bevorzugt aus einem Gemisch aus 60-98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln und 1-30
Masseprozent einer wässrigen oder alkoholischen Lösung von Dextran und/oder Carboxymethyldextran und/oder Hyaluronsäure und/oder
Dermatansulfat, Carboxymethylcellulose und/oder oxidierter Cellulose und/oder Gelatine und/oder Mischungen aus diesen aufgebaut ist. Im Sinne der Erfindung ist auch die Verwendung von
Polysaacharidderivaten, wir zum Beispiel Carboxymethyldextran, Carboxymethylhyaluronsäure und sulfatierte Hyaluronsäure. Der besondere Vorteil der Verwendung von hydrophob modifizierten Calciumphosphatpartikel liegt darin, das insbesondere anionische Polysaccharide und Polysacchariderivate, wie Hyaluronsäure oder Carboxymethyldextran, über ihre Carboxylgruppen mit den Calciumphosphatoberflächen nur eingeschränkt wechselwirken können. Dadurch werden die rheologischen Eigenschaften positiv beeinflusst. Ebenfalls erfindungsgemäß ist, dass es bevorzugt aus einem Gemisch aus 80-98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln, 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 400 und 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 600 aufgebaut ist. Polyethylenglykol 400 und Polyethylenglykol 600 können zusätzlich noch Oxidationsstabilisatoren enthalten.
Die plastisch verformbare Zubereitung zum Knochenaufbau / -ersatz auf Basis von Keramik-Suspensionen liegt erfindungsgemäß in einer pastösen Form vor, so dass sie durch eine Injektionskanüle applizierbar ist.
Die Partikelform und die Partikelgröße der partikulären, in Wasser gering löslichen Komponente sind dabei dem Durchmesser der Injektionskanüle angepasst.
Die mittleren Partikeldurchmesser der biologisch aktiven Substanz ist dabei erfindungsgemäß derart optimiert, dass das Gemisch durch eine abgewinkelte Kanüle applizierbar ist, wobei der Winkel bis zu 60°, vorzugsweise 45° gemessen an der Längsachse der Injektionsspritze, beträgt.
Ist die Partikelgröße der zu injizierenden Keramikpartikel nach oben hin begrenzt (Verkantung der Partikel vor und in der Kanüle), so erfährt die Partikelgröße auch zu kleinen Durchmessern eine Limitation: aus diversen Arbeiten ist bekannt, dass große Mengen von Partikeln im Bereich von unter 5 μm Durchmesser zu einer überschießenden Fremdkörperreaktion führen können. Die Partikel werden dabei von Makrophagen (Fremdkörperriesenfresszellen) aufgenommen und abtransportiert bzw. verstoffwechselt (Phagocytose). Unter anderem ist dies in folgenden Veröffentlichungen angesprochen: S. Shimizu in Biomed. Res. 1988, 9 (2), 95 und J. van der Meulen und H. K. Koerten in J. Biomed. Mater. Res. 1994, 28, 1455. Die Folge können aseptische, überschießende Fremdkörperreaktionen sein, die eine Entzündung des umgebenden Weichgewebes auslösen können. Die pH- Wert- Senkung in der Umgebung der phagocytierenden Makrophagen (Entzündungsherd) fuhrt zum Zerfall weiterer Keramik in kleine Subpartikel, die ebenfalls phagocytiert werden. In die entstehenden Lücken kann Weichgewebe einsprossen und somit eine erfolgreiche Defektheilung unterbinden.
Die erfindungswesentlichen mittleren Partikeldurchmesser weisen daher in ihrer Mehrheit einen Partikeldurchmesser oberhalb der phagocytierbaren Größe auf.
Die erfindungswesentlichen mittleren Partikeldurchmesser di0, d50 und dςio der biologisch aktiven Substanz / Partikel verhalten sich zum Kanülendurchmesser k folgendeπnaßen: k> 3/2O*dio+l/2, k>2/25*d50 und k>2/25*d90+4/5.
Neben der Partikelgröße weist auch die Partikelform eine erfindungswesentliche charakteristische Eigenschaft auf. Zum Erreichen einer polygonal-gebrochenen Form werden größere Einheiten der keramischen Pulver verpresst, gesintert (gebrannt) und gebrochen. Die gebrochenen Partikel werden einem thermischen Sinterschritt unterworfen, so dass sie eine abgerundete Sinetrstmktur aufweisen. So sind auf den Partikeloberflächen keinerlei scharfkantigen Bereiche mehr erkennbar, die nach Implantation zu einer Irritation des umgebenden Weichgewebes führen kann.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann in einer knetfähigen Form vorliegen und somit dem Knochendefekt einfach applizierbar und anpassbar sein.
In einer pastösen Form ist die erfindungsgemäße Zubereitung / Mischung durch eine Injektionskanüle applizierbar, wobei die Mischung von 60-80 Gew.-%, vorzugsweise 67-75 Gew.-% ß- Tricalciumphosphat, 17-37 Gew.-%, vorzugsweise 25-35 Gew.-% Wasser und 0,3-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,5-1,5 Gew.-% Methylcellulose niedriger Viskosität aufweist.
Eine knetbare wachsartige erfindungsgemäße Zubereitung kann auch aus einer Mischung von 65-85 Gew.-%, vorzugsweise 68-78 Gew.-% ß- Tricalciumphosphat, 13-32 Gew.-%, vorzugsweise 20-30 Gew.-% Wasser und 0,1-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,3-1,0 Gew.-% Methylcellulose hoher Viskosität bestehen.
Eine andere pastöse, durch eine Injektionskanüle applizierbare Form der erfindungsgemäße Zubereitung kann aus einer Mischung von 60-80 Gew.-%, vorzugsweise 68-76 Gew.-% ß-Tricalciumphosphat, 15-35 Gew.-%, vorzugsweise 25-31 Gew.-% Wasser und 0,1-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,2-0,9 Gew.-% Methylcellulose niedriger Viskosität und 0,01-2 Gew.-%, vorzugsweise 0,1-0,6 Gew.-% Natriumhyaluronat oder Hyaluronsäure bestehen.
Eine knetfähige Form der erfindungsgemäße Zubereitung kann aus einer Mischung von 60-80 Gew.-%, vorzugsweise 65-78 Gew.-% ß- Tricalciumphosphat, 20-35 Gew.-%, vorzugsweise 24-30 Gew.-% Wasser und 0,05-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,1-0,7 Gew.-% Methylcellulose hoher Viskosität und 0,05-2 Gew.-%, vorzugsweise 0,1- 0,5 Gew.-% Natriumhyaluronat oder Hyaluronsäure bestehen.
Besonders vorteilhaft ist eine Zubereitung in Form eines Gemischs aus 20-98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln, 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 400 und 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 600.
Weiterhin sind die Kombinationen HS + Methocel + Dextran; HS + Methocel + PEG bzw. HS + Methocel + PEG + Dextran besonders vorteilhaft.
Die Dichten der erfindungsgemäße Zubereitung liegt zwischen 1,3 g/cm3 und 2,1 g/cm3, vorzugsweise zwischen 1,6 g/cm3 und 1,9 g/cm3, wobei die wasserlösliche organische Bindersubstanz mit der partikulären biologisch aktiven Substanz ein im applizierten Zustand formstabiles, poröses Haufwerk bildet, die leicht lösliche Komponente in der Defektumgebung durch fibröses Gewebe ausgetauscht wird und dadurch die poröse Partikelpackung formstabil verbleibt und langsam integriert, vaskularisiert und resorbiert wird.
Besonders vorteilhaft ist, wenn die wasserlösliche organische Bindersubstanz derart ausgestattet ist, dass sie das Absetzen der partikulären, biologisch aktiven Substanz in zwei Phasen, nämlich eine dichte, hauptsächlich aus der partikulären Substanz bestehenden und eine wässrige Phase verhindert.
Besonders vorteilhaft ist darüber hinaus, wenn die in Wasser oder alkoholischen Lösungsmitteln löslichen Hydrogel-bildenden Komponenten aus Substanzen aus der Gruppe der Alginate, Stärken, Polysaccharide, Cellulosen, modifizierten Cellulosen, Hyaluronsäuren und deren Salze, Gelatine, Kollagene, Schellack, Polyacrylsäuren, wässrigen oder alkoholischen Lösungen hiervon, Dextrane, Polyethylenglycole sowie deren Gemische stammen und die biologisch aktive Substanz aus Calciumphosphaten und/oder Natrium- und/oder Kalium- und/oder Calcium- und/oder Silicat-haltigen sauren und/oder neutralen und/oder alkalischen Biogläsern oder Gemischen aus den zuvor genannten bestehen.
Die biologisch aktive Substanz besteht auch besonders vorteilhaft aus Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem
Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, ß-Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Whitlockit, Octacalciumphosphat,
Hydroxylapatit, Oxyapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B, Calcium-defizientem Hydroxylapatit, amorphem Calciumphosphat, amorphen carbonathaltigen Calciumphosphat oder Gemischen aus den zuvor genannten. Der Vorteil der erfindungsgemäßen pastösen, knetfähigen, injizierbaren Zusammensetzungen ist, dass die in Wasser oder alkoholischen Losungsmitteln löslichen Hydrogel-bildenden Komponenten eine kristallisationsinhibierende Eigenschaft ausweisen, so dass eine Umkristallisation des Calciumphosphat-Systems oder der anderen möglichen keramischen Komponenten in andere Phasen unter Wassereinfluss durch diese stabilisierende Komponente unterdrückt wird.
Die Zubereitung kann darüber hinaus wachstumsinduzierende Proteine enthalten und so die Knochen- oder Geweberegeneration nachhaltig fordern. Diese Wachstumsfaktoren können aus der Familie der Growth Factors (GF) oder der Bone Morphogenetic Proteins stammen. Verwendung finden dabei die Wachstumsfaktoten BMP-I bis BMP- 12, besonders vorteilhaft BMP-2 und BMP-7, und/oder FGF5 TGF-ß, PDGF5 VEGF5 IGF5 HGF5 PTH und / oder Gemische aus diesen. Weiterhin können auch direkt aus patienteneigenem Blut gewonnene Wachstumsfaktor-Mischungen., wie bspw. Platelet Rieh Plasma (PRP) in der Zubereitung enthalten sein.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand der Figuren und der Ausführungsbeispiele näher erläutert. Es zeigen:
Fig. keine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung in Form eines in einer Hydrogel-Matrix eingelagerten Partikels;
Fig. 2: die Ausführungsform gemäß Fig. 1 mit koaguliertem Blut an der Oberfläche und durch die ausgelöste Hydrogel-Matrix entstandene
Poren;
Fig. 3: eine graphische Darstellung der Messergebnisse hinsichtlich der Phasenstabilität der Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung gemäß Fig. 1; Fig. 4: eine weitere graphische Darstellung der Messergebnisse (Röntgenpulverdiffraktogramme) hinsichtlich der Konversionbzw. Umkristallisationsstabilität der Ausführungsform der erfmdungsgemäßen Zubereitung gemäß Fig. 1 in verschiedenen Lagerungsmedien; Fig. 5: eine graphische Darstellung einer Quecksilberdruckporosimetrie- Messung zum Beleg der Porenverteilung in der partikulären, schwer löslichen Komponente der Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung gemäß Fig. 1.
Die erfindungsgemäße Zubereitung auf Basis von Calciumphosphat- Suspensionen umfasst a) eine partikuläre, in Wasser gering lösliche Komponente und b) mindesten eine in Wasser lösliche, flüssige oder gelartige Komponente, so dass ein pastöses Gemisch ausgebildet ist.
Die leichter lösliche Hydrogel-Komponente dient im Knochendefekt als intrinsischer Porenbildner. Die Zwischenräume zwischen den Partikeln der Zubereitung, deren Größe abhängig von der Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung ist, dienen dem Einwachsen von Adern und Gewebe.
Die leichter lösliche Hydrogel-Matrix weitet das Partikelhaufwerk zusätzlich auf und dient gleichzeitig als Kohäsionspromotor, um die Injizierbarkeit zu gewährleisten.
Die Hydrogel-Matrix (1) befindet sich, wie in Fig. 1 dargestellt, zwischen den Partikeln (2).
Beim Einbringen der erfindungsgemäßen Zubereitung in den Defekt koaguliert Blut (3) Calcium-indiziert an der Oberfläche des Partikelhaufwerks, was schematisch in Fig. 2 dargestellt ist.
Die leichter lösliche Hydrogel-Komponente wird innerhalb eines kurzen Zeitraums resorbiert, so dass das durch fibröses Gewebe stabilisierte Partikelhaufwerk zurückbleibt. Dieses Haufwerk aus resorbierbarer Biokeramik mit großen interpartikulären Zwischenräumen erfüllt nunmehr alle Anforderungen an ein Knochenersatzmaterial bzgl. Porosität, Phasenreinheit und Resorbierbarkeit. Unter dem Begriff gering löslich wird folgendes verstanden: Die gering lösliche Substanz löst sich bei Raumtemperatur in Wasser in einer maximalen Konzentration von 100 mg/1.
Erfindungsgemäß ist, dass die Partikel der Zubereitung eine Größe im Bereich von 0,1 bis 150 μm aufweisen, Poren mit einem Durchmesser von 0,01-50 μm besitzen und aus ß-Tricalciumphosphat, α- Tricalciumphosphat, Whitlockit, Octacalciumphosphat, Hydroxylapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B, Calcium- defizientem Hydroxylapatit, amorphem Calciumphosphat und/oder resorbierbaren Glaskeramiken bestehen können.
Die Calciumphosphatpartikel können sowohl eine runde als auch eine polygonal gebrochene, durch Abrieb und thermische Sinterverfahren abgerundete Form aufweisen.
Die o.g. Partikel im Größenbereich von 0,1 bis 150 μm, weisen Porendurchmesser von 0,01 bis 50 μm auf.
Die erfindungsgemäße, plastisch verformbare Zubereitung kann sowohl in einer pastösen Form als auch in einer höher viskosen, eher knetfähigen bis wachsartigen Form vorliegen.
Die pastöse Form der Zubereitung ist derart gestaltet, dass sie mittels einer Injektionsspritze mit einer geraden oder auch abgewinkelten Kanüle minimalinvasiv in einen Knochendefekt applizierbar ist.
Die Durchmesser der Partikel sind auf den Kanülendurchmesser einer Injektionskanüle optimiert. Die Optimierung der Partikeldurchmesser ist so gewählt, dass das pastöse Material auch durch eine bis zu 60° abgewinkelte Kanüle applizierbar ist, gemessen an der Längsachse der Injektionsspritze.
Wesentlich für die Erfindung ist, dass es bevorzugt aus einem Gemisch aus 60-98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln und 1-30 Masseprozent einer wässrigen oder alkoholischen Lösung von Dextran und/oder Carboxymethyldextran und/oder Hyaluronsäure und/oder Dermatansulfat, Carboxymethylcellulose und/oder oxidierter Cellulose und/oder Gelatine und/oder Mischungen aus diesen aufgebaut ist. Im Sinne der Erfindung ist auch die Verwendung von Polysaacharidderivaten, wie bspw. Carboxymethyldextran, Carboxymethylhyaluronsäure und sulfatierte Hyaluronsäure.
Ebenfalls erfmdungsgemäß ist, dass es bevorzugt aus einem Gemisch aus 80-98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln, 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 400 und 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 600 aufgebaut ist. Polyethylenglykol 400 und Polyethylenglykol 600 können zusätzlich noch Oxidationsstabilisatoren enthalten.
Figur 4 zeigt Detailaufnahmen der Röntgenpulverdiffraktogramme von
(1) der Ausgangscharge einer ß-TCP-Keramik
(2) ß-TCP in Hyaloronsäurelösung
(3) ß-TCPin Dextranlösung (4) ß-TCPin Methylcellulose-Lösung nach 12 Wochen Lagerung in
Wasser
Wie dieser Dokumentation entnehmbar ist, findet bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung keine Konversion zu einer anderen Phase der Calciumphosphat-Familie statt.
Figur 5 zeigt Detailaufnahmen der Röntgenpulverdiffraktogramme von (l)der Ausgangscharge einer ß-TCP-Keramik (2) derselben Keramik nach 12 Wochen Lagerung in Wasser.
Dieser Dokumentation ist entnehmbar, dass in der wässrigen Suspension eine teilweise Konversion / Umkristallisation von ß-TCP zu
Hydroxylapatit stattgefunden hat.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann mit trockener Hitze oder mit Gammastrahlen mit einer Dosisleistung von 8 bis 30 kGy (=Kilogray) sterilisiert werden. Die für die erfindungsgemäße Zubereitung verwendete Hyaluronsäure bzw. das die Hyaluronsäure- Salze können biotechnologisch hergestellt werden, wobei die die Hyaluronsäure ein Molekulargewicht von 1.500.000 bis 4.500.000 Dalton aufweist und durch das Sterilisieren auf 700.000 bis 2.500.000 Dalton sinkt.
Ausftihrungsbeispiele
Die Erfindung soll durch nachstehende Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken.
Für die Herstellung des plastisch verformbaren Implantatmaterials können die Bestandteile A bis K verwendet werden. Dabei sind:
Bestandteil A:
Natriumhyaluronat, biotechnologisch hergestellt mit einem Molekulargewicht von 2,5 MDa
Bestandteil B: zu 99% phasenreines ß-Tricalciumphosphat, polygon gebrochen, die Bruchkanten durch Abrasion und anschließendes Brennen keramisch abgerundet mit einer Porosität von 20 + 5 % und einer Porengrößenverteilung von 0,1-50 μm, einer Schüttdichte von 1,1 + 0,1 g/cm3 und einer Korngröße von <63 μm (d5o= 15 + 5 μm)
Bestandteil C: warmes Wasser (300C) für Injektionszwecke
Bestandteil D: Methylcellulose niedriger Viskosität
Bestandteil E:
Methylcellulose hoher Viskosität
Bestandteil F:
Hydroxypropylcellulose hoher Viskosität Bestandteil G:
Hydroxypropylcellulose niedriger Viskosität
Bestandteil H:
Polyethylenglycol 400
Bestandteil I: Polyethylenglycol 20.000 Bestandteil K: Dextran
Ausführungsbeispiel 1
0,3 g Bestandteil A wird mit 20,05 g Bestandteil C aufgefüllt. Nach einer Quellzeit von 4 Stunden wird das Gel steril filtriert und insgesamt 50 g Bestandteil B zugegeben und innig vermischt. Die Mischung wird in einem Behälter bei 1210C durch trockene Hitze sterilisiert. Es entsteht eine homogene Mischung pastöser Konsistenz die leicht durch eine Kanüle extrudierbar ist, sich einer Defektsituation durch Kriechen anpasst und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden kann. Nach der Hitzesterilisation weist das Material ein Molekulargewicht von 1,7 + 0,5 MDa auf.
Auch nach 4-stündigem Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. Eine extrudierte Paste haftet gut an umliegendem Gewebe. In der Simulation des Körpermilieus (Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein extrudierter und oberflächlich angetrockneter Körper seine Form.
Ausführungsbeispiel 2
0,2 g Bestandteil A wird mit 20,0 g Bestandteil C aufgefüllt. Nach einer Quellzeit von 4 Stunden wird das aufgequollene Gel steril filtriert und insgesamt 63,4 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben und innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei 1210C durch trockene Hitze sterilisiert. Es entsteht eine homogene Mischung plastischer Konsistenz die knetbar ist, durch die Knetfähigkeit leicht in einen Knochendefekt applizierbar ist, an dem umgebenden Gewebe gut haftet und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden kann. Nach der Sterilisation weist das Material ein Molekulargewicht von 1,7 ± 0,5 MDa auf. Auch nach 4-stündigem Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. In der Simulation des Körpermilieus (Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein handgeformter und oberflächlich angetrockneter Körper seine Form.
Ausführungsbeispiel 3
225 mg Bestandteil D wird mit 38 mg Bestandteil A vermischt und mit 9,7 g Bestandteil C unter Rühren versetzt. Nach einer Quellzeit von 1 Stunde wird das aufgequollene Gel steril filtriert und insgesamt 22 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben und innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei 1210C durch trockene Hitze sterilisiert. Es entsteht eine homogene Mischung pastöser Konsistenz die leicht durch eine Kanüle extrudierbar ist, sich einer Defektsituation durch Kriechen anpasst und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden kann. Auch nach 4-stündigem Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. Eine größere Menge setzt auch bei mehrwöchigem Stehenlassen keine wässrige Lösung an der Oberfläche ab. Eine extrudierte Paste haftet gut an umliegendem Gewebe. In der Simulation des Körpermilieus (Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein extrudierter und oberflächlich angetrockneter Körper seine Form.
Ausführungsbeispiel 4
200 mg Bestandteil E wird mit 100 mg Bestandteil A vermischt und mit
19 g Bestandteil C unter Rühren versetzt. Nach einer Quellzeit von 1
Stunde wird das aufgequollene Gel steril filtriert und insgesamt 58 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben und innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei 1210C durch trockene Hitze sterilisiert.
Es entsteht eine homogene Mischung plastischer Konsistenz die knetbar ist, durch die Knetfähigkeit leicht in einen Knochendefekt applizierbar ist, an dem umgebenden Gewebe gut haftet und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden kann. Auch nach 4-stündigem Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. Eine größere Menge setzt auch bei mehrwöchigem Stehenlassen keine wässrige Lösung an der Oberfläche ab. In der Simulation des Körpermilieus (Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein handgeformter und oberflächlich angetrockneter Körper seine Form.
Ausführungsbeispiel 5
500 mg Bestandteil F wird mit Bestandteil C auf 10,0 g aufgefüllt. Nach einer Quellzeit von 4 Stunden wird das aufgequollene Gel steril filtriert und insgesamt 27 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben und innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei 1210C durch trockene Hitze sterilisiert. Es entsteht eine homogene, plastische Masse, die durch ihre Knetfähigkeit leicht in einen Knochendefekt applizierbar ist, an dem umgebenden Gewebe gut haftet und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden kann. Auch nach 4-stündigem Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. In der Simulation des Körpermilieus (Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein handgeformter und oberflächlich angetrockneter Körper seine Form.
Ausführungsbeispiel 6
500 mg Bestandteil G wird mit Bestandteil C auf 10,0 g aufgefüllt. Nach einer Quellzeit von 4 Stunden wird das aufgequollene Gel steril filtriert und insgesamt 22 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben und innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei 1210C durch trockene Hitze sterilisiert. Es entsteht eine homogene pastöse Mischung die leicht durch eine Kanüle extrudierbar ist, sich einer Defektsituation durch Kriechen anpasst und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden kann. Auch nach 4-stündigem Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. Eine extrudierte Paste haftet gut an umliegenden Gewebe. In der Simulation des Körpermilieus (Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein extrudierter und oberflächlich angetrockneter Körper seine Form.
Ausführungsbeispiel 7
In 1,9 g Bestandteil H wird steril filtriert. Danach wird langsam unter Rühren 5 g Bestandteil B gegeben.
Es entsteht eine gut kriechfähige Paste, welche durch eine Spritze leicht extrudierbar ist. Das Material kriecht leicht in Defektzwischenräume.
Auch nach mehrstündigem Zentrifugieren verbleiben die TCP-Partikel in Suspension. Das Material eignet sich sehr gut als Knochenaufbaumaterial, insbesondere für komplizierte
Defektsituationen.
Ausführungsbeispiel 8
2,0 g Bestandteil I wird mit Bestandteil C auf 10,0 g aufgefüllt und nach
Homogenisierung steril filtriert. Nach Zugabe von 25 g Bestandteil B wird das Material intensiv vermischt. Es entsteht eine gut kriechfähige, durch eine Spritze leicht extrudierbare
Paste. Das Material ist kriechfahig, füllt daher Defektzwischenräume ideal aus und haftet am umgebenden Gewebe.
Auch nach mehrstündigem Zentrifugieren verbleiben die TCP-Partikel in
Suspension. Das Material eignet sich sehr gut als Knochenaufbaumaterial, insbesondere für komplexe Defektsituationen. Ausführungsbeispiel 9
0,2 g Bestandteil I wird mit Bestandteil H auf 10,0 g aufgefüllt und nach
Homogenisierung steril filtriert. Nach Zugabe von 25 g Bestandteil B wird das Material intensiv vermischt. Es entsteht eine nicht extrudierbare, knetbare Masse die leicht elastisch und wachsartig formbar ist. Durch die Formbarkeit lässt sich das
Material gut verschiedenen Defektsituationen anpassen und verbleibt als
Platzhalter temporär im Defekt.
Auch nach mehrstündigem Zentrifugieren verbleiben die TCP-Partikel in Suspension. Das Material eignet sich sehr gut als
Knochenaufbaumaterial, insbesondere bei komplexen Defektsituationen.
Ausführungsbeispiel 10
3,0 g Bestandteil K wird mit Bestandteil C auf 10,0 g aufgefüllt. Nach dem Lösen des Bestandteil K wird das Material steril filtriert und 26,3 g Bestandteil B zugegeben.
Es entsteht eine durch eine Spritze gut extrudierbare Paste die formbar ist und nicht von der Kanüle tropft. Durch die Formbarkeit lässt sich das Material gut verschiedenen Defektsituationen anpassen und verbleibt als Platzhalter temporär im Defekt.
Auch nach mehrstündigem Zentrifugieren verbleiben die TCP-Partikel in Suspension. Das Material eignet sich sehr gut als Knochenaufbaumaterial, insbesondere für minimalinvasive Anwendungen.
Ausführungsbeispiel 11
300 mg Bestandteil D wird mit Bestandteil C auf 10 g aufgefüllt. Nach einer Quellzeit von 1 Stunde werden 25 g Bestandteil B mit Korngrößendurchschnittswerten gemäß unten angegener Tabelle versetzt und innig vermischt. Es entstehen pastenförmige Massen, deren Extrudierbarkeit durch verschiedene Kanülendurchmesser getestet wird.
Die Extrudierbarkeit ist in der unten angegebenen Tabelle niedergelegt und zeigt die Eignung verschiedener Partikeldurchmesser zur Herstellung einer extrudierbaren Paste.
Figure imgf000030_0001
+++ = sehr gut (gute und homogene Extrudierbarkeit)
++ = gut bis sehr gut (gute Extrudierbarkeit)
+ = gut bis mäßig (Zufriedenstellende Extrudierbarkeit, leichte Widerstände durch
Verkanten einzelner Partikel spürbar)
- = mäßig (ausreichende Exrtrudierbarkeit, viele Widerstände durch Verkantungen der Partikel)
- = schwer (geringe Extrudierbarkeit, schnelle Verkantung der Partikel)
- = sehr schwer (keine Extrudierbarkeit mehr, Verkantungen erheblich)
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist, dass ein phasen- und sedimentationsstabiles, plastisch verformbares Implantatmaterial mit intrinsischer Porenbildung bereit gestellt wird, das aufwandgering realisiert werden kann und durch Injektion in einen Knochendefekt eingebracht oder alternativ dazu als knetbare Masse in einen Knochendefekt appliziert / anpasst werden kann.
Bei der erfindungsgemäße Zusammensetzung stabilisieren die in Wasser löslichen flüssigen oder pastösen Komponenten die in Wasser schwerlöslichen biologisch aktiven polygon-gebrochenen abgerundeten Partikel im Größenbereich von 0,1-150 μm mit Poren im Größenbereich von 0,01-50 μm derart, dass diese nicht durch einen Auflösungs-/ Rekristallisationsprozess in andere Phasen oder Substanzen umgewandelt werden.
Darüber hinaus bildet bei der erfindungsgemäßen Applikation des pastösen Implantatmaterials / der erfindungsgemäßen Zusammensetzung die wasserlösliche organische Bindersubstanz mit der partikulären biologisch aktiven Substanz ein im applizierten Zustand formstabiles, poröses Haufwerk, wobei die leicht lösliche Komponente in der Defektumgebung durch fibröses Gewebe ausgetauscht wird und dadurch die poröse Partikelpackung formstabil verbleibt und langsam integriert, vaskularisiert und resorbiert wird. AlIe in der Beschreibung, den nachfolgenden Ansprüchen und der Zeichnung dargestellten Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein.
Bezugszeichenliste
1 - Hydrogel-Matrix
2 - Partikel
3 - koaguliertes Blut

Claims

Patentansprüche
1. Plastisch verformbare Zubereitung zum Knochenaufbau / -ersatz auf Basis von Keramik-Suspensionen umfassend eine partikuläre, poröse, in Wasser gering lösliche Komponente und mindestens eine in Wasser oder Alkohol gelöste, flüssige, wachsartige oder gelartige Komponente, so dass ein pastöses Gemisch ausgebildet ist, dadurch gekennzeichnet, dass die in Wasser gering lösliche Komponente 60- 98 Gew.-% und die in Wasser oder Alkohol gelöste Komponente 1- 30 Gew.-% beträgt, wobei die Partikel der partikulären Komponente einen Durchmesser in einem Größenbereich aufweisen, der im wesentlichen größer als ein phagocytierbarer Partikel und kleiner als der Durchtrittsdurchmesser von Standart-Injektionskanülen ist und der Anteil der gelösten Komponente im Wasser oder Alkohol 0,1- 3 Gew.-% beträgt.
2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel eine Größe im Bereich von 0,1 bis 150 μm aufweisen.
3. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel Poren im Bereich von 0,01-50 μm aufweisen.
4. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel eine polygon-gebrochene Form mit abgerundeter Sinterstruktur aufweisen.
5. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die polygon-gebrochenen abgerundeten Partikel im Größenbereich von 0,1-150 μm mit Poren im Größenbereich von 0,01-50 μm derart stabilisiert sind, dass diese nicht durch einen Auflösungs-/
Rekristallisationsprozess in andere Phasen oder Substanzen umgewandelt werden.
6. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die partikuläre, in Wasser gering lösliche Komponente eine biologisch aktive Substanz ist.
7. Zubereitung gemäß Ansprach 6, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz Calciumphosphat . und/oder eine bioaktiven Glaskeramik ist.
8. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel aus Calciumphosphaten und/oder Natrium- und/oder Kalium- und/oder Calcium- und/oder Silicat-haltigen sauren und/oder neutralen und/oder alkalischen Biogläsern oder Gemischen aus den zuvor genannten bestehen.
9. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel aus Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, ß-Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Whitlockit, Octacalciumphosphat,
Hydroxylapatit, Oxyapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B, Calcium-defizientem Hydroxylapatit, amorphem Calciumphosphat, amorphen carbonathaltigen Calciumphosphat oder Gemischen aus den zuvor genannten bestehen.
10. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel aus phasenreinem ß-Tricalciumphosphat bestehen.
11. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in Wasser lösliche, flüssige, wachsartige oder gelartige Komponente aus wässrigen oder alkoholischen Lösungen von organischen Bindersubstanzen, vorzugsweise aus der Gruppe der Alginate, Stärken, Polysaccharide, Cellulosen, modifizierten Cellulosen, Hyaluronsäuren und deren Salze, Gelatine, Kollagene, Schellack,
Polyacrylsäuren, wässrigen oder alkoholischen Lösungen hiervon, Dextrane, Polyethylenglycole sowie deren Gemische besteht.
12. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung mindestens eine Bindersubstanz und eine stabilisierende, die Sedimentation unterdrückender Substanz enthält.
13. Zubereitung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Bindersubstanz organische Stoffe, insbesondere Stoffe aus der Gruppe der Algiate, Stärken, Polysaccharide, Cellulosen, modifizierten Cellulosen, Hyaluronsäuren und deren Salze, Gelatine, Kollagene, Polyacrylsäuern, Proteine, wässrigen oder alkoholischen
Lösungen hiervon, Dextrane, Polyethylenglycole und deren Gemische, sind.
14. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in Wasser lösliche, flüssige, wachsartige oder gelartige Komponente aus einem Gemisch aus 60-98 Masseprozent Calciumphosphat- Partikeln, 1-30 Masseprozent einer wässrigen oder alkoholischen Lösung von Dextran und/oder Carboxymethyldextran und/oder Hyaluronsäure und/oder Natriumhyaluonat und/oder Dermatansulfat, Carboxymethylcellulose und/oder oxidierter Cellulose und/oder
Gelatine und/oder Alginat und/oder Polyacrylsäure besteht.
15. Zubereitung gemäß Ansprach 1 dadurch gekennzeichnet dass sie mit trockener Hitze sterilisierbar ist.
16. Zubereitung gemäß Ansprach 1 dadurch gekennzeichnet dass sie mit Gammastrahlen mit einer Dosisleistung von 8 bis 30 kGy sterilisierbar ist.
17. Zubereitung gemäß Ansprach 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Hyaluronsäure bzw. das die Hyaluronsäure-Salze biotechnologisch hergestellt sind.
18. Zubereitung gemäß Ansprach 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Hyaluronsäure ein Molekulargewicht von 1.500.000 bis
4.500.000 Dalton aufweist und durch das Sterilisieren auf 700.000 bis 2.500.000 Dalton sinkt.
19. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung ein Gemisch aus 60-98 Masseprozent Calciumphosphat-
Partikem und 1-30 Masseprozent einer wässrigen oder alkoholischen Lösung von Dextran und/oder Carboxymethyldextran und/oder Hyaluronsäure und/oder Dermatansulfat, Carboxymethylcellulose und/oder oxidierter Cellulose und/oder Gelatine und/oder Mischungen aus diesen umfasst.
20. Zubereitung gemäß Anspruch I5 dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer pastösen Form vorliegt und durch eine Injektionskanüle applizierbar ist, wobei die Partikelform und Partikelgröße der partikulären, in Wasser gering löslichen Komponente dem Durchmesser der Injektionskanüle angepasst sind, so dass die
Zubereitung durch die Injektionskanüle applizierbar ist.
21. Zubereitung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Injektionskanüle gerade oder abgewinkelt ist.
22. Zubereitung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die abgewinkelte Kanüle mit einem Winkel bis zu 60°, vorzugsweise 45° gemessen an der Längsachse der Injektionsspritze versehen ist.
23. Zubereitung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die mittleren Partikeldurchmesser dio, d50 und d90 der Partikel sich zum Kanülendurchmesser k folgendermaßen verhalten: k> 3/20*d10+l/2, k>2/25*d50 und k≥2/25*d90+4/5.
24. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung knetfähig ist, so dass sie in einem Knochendefekt applizierbar und anpassbar ist.
25. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung durch eine Injektionskanüle applizierbar ist und aus einer Mischung von 60-80 Gew.-%, vorzugsweise 67-75 Gew.-% ß-Tricalciumphosphat, 17-37 Gew.-%, vorzugsweise 25-35 Gew.-% Wasser und 0,3-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,5-1,5 Gew.-% Methylcellulose niedriger Viskosität besteht.
26. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung aus einer Mischung von 65-85 Gew.-%, vorzugsweise 68-78 Gew.-% ß- Tricalciumphosphat, 13-32 Gew.-%, vorzugsweise 20-30 Gew.-% Wasser und 0,1-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,3-1,0 Gew.-%
Methylcellulose hoher Viskosität besteht.
27. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung aus einer Mischung von 60-80 Gew.-%, vorzugsweise 68-76 Gew.-% ß-
Tricalciumphosphat, 15-35 Gew.~%, vorzugsweise 25-31 Gew.-% Wasser und 0,1-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,2-0,9 Gew.-% Methylcellulose niedriger Viskosität und 0,01-2 Gew.-%, vorzugsweise 0,1-0,6 Gew.-% Natriumhyaluronat oder Hyaluronsäure besteht.
28. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung aus einem Gemisch aus 20-98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln, 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 400 und 1-20
Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 600 besteht.
29. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung eine Dichte zwischen 1,3 g/cm und 2,1 g/cm , vorzugsweise zwischen
1,6 g/cm3 und 1,9 g/cm3 besitzt.
30. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche organische Bindersubstanz durch die in ihrer Lösungskonzentration bedingten adhäsiven Eigenschaften die Partikel zu einem im applizierten Zustand formstabilen, porösen Haufwerk verbindet.
31. Zubereitung gemäß Ansprach 30, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche organische Bindersubstanz in einer Defektumgebung in einer Geschwindigkeit auflösbar ist, die das zeitgleiche Ersetzen der Bindersubstanz durch fibröses Gewebe ermöglicht.
32. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in Wasser oder alkoholischen Lösungsmitteln löslichen Hydrogel-bildenden Komponenten aus Substanzen aus der Gruppe der Alginate, Stärken, Polysaccharide, Cellulosen, modifizierten Cellulosen, Hyaluronsäuren und deren Salze, Gelatine, Kollagene, Schellack, Polyacrylsäuren, wässrigen oder alkoholischen Lösungen hiervon,
Dextrane, Polyethylenglycole sowie deren Gemische besteht.
33. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz aus Calciumphosphaten und/oder Natrium- und/oder
Kalium- und/oder Calcium- und/oder Silicat-haltigen sauren und/oder neutralen und/oder alkalischen Biogläsern oder Gemischen aus den zuvor genannten besteht.
34. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz aus Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, ß-Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Whitlockit, Octacalciumphosphat,
Hydroxylapatit, Oxyapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B, Calcium-defizientem Hydroxylapatit, amorphem Calciumphosphat, amorphen carbonathaltigen Calciumphosphat oder Gemischen aus den zuvor genannten besteht.
35. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie wachstumsinduzierende Proteine enthält.
36. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Wachstumsfaktoren aus der Familie der Growth Factors (GF) oder der Bone Morphogenese Proteins enthält.
37. Zubereitung gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Wachstumsfaktoren BMP-I bis BMP- 12, besonders vorteilhaft BMP- 2 und BMP-7, und/oder FGF, TGF-ß, PDGF, VEGF, IGF, HGF, PTH und / oder Gemische aus diesen sind.
38. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Platelet Rieh Plasma (PRP) enthält.
39. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel mit einem Durchmesser in einem Größenbereich, der überwiegend größer als ein phagocytierbarer Partikel und der auf den jeweiligen Durchtrittsdurchmesser von gängigen Injektionskanülen angepasst ist, verwendet und mit einer Bindersubstanzen unter gleichzeitigem Zusatz stabilisierender, die
Sedimentation unterdrückender Stoffe, innig vermischt werden.
40. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass 80-98 Masseprozent Calciumphosphat- Partikeln, 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 400 und 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 600 vermischt werden.
41. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass Polyethylenglykol 400 und
Polyethylenglykol 600 zusätzliche Oxidationsstabilisatoren der Mischung sind.
42. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere wasserlösliche oder in alkoholischen Lösungsmitteln lösliche Hydrogel-bildende Komponenten in ein Lösungsmittel gegeben wird, nach einer Quellzeit steril filtriert wird, danach mit einer biologisch aktiven Substanz unter Rühren vermischt wird, nach mehrstündigem Rühren in dicht verschließende Applikationssysteme abgefüllt wird und 10-60 min bei 100-1300C unter Hitze sterilisiert wird.
43. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in Wasser löslichen flüssigen oder pastösen Komponenten die in Wasser schwerlöslichen biologisch aktiven polygongebrochenen abgerundeten Partikel im Größenbereich von 0,1-150 μm mit Poren im Größenbereich von 0,01-50 μm derart stabilisieren, dass diese nicht durch einen Auflösungs-/Rekristallisationsprozess in andere Phasen oder Substanzen umgewandelt werden.
PCT/DE2007/001561 2006-09-06 2007-08-30 Phasen- und sedimentationsstabile, plastisch verformbare zubereitung mit intrinsischer porenbildung, bspw. zum auffüllen von knochendefekten bzw. zur verwendung als knochenersatzmaterial, und verfahren zu deren herstellung Ceased WO2008028466A2 (de)

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