WO2009012650A1 - Aryl pyrimidine derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof - Google Patents

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phenoxy
methyl
methoxy
acetic acid
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Song Li
Yanbo Yang
Junhai Xiao
Wu Zhong
Zhibing Zheng
Xingzhou Li
Yunde Xie
Lili Wang
Hongying Liu
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds, and more particularly to arylpyrimidine derivatives capable of activating human peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ (nickname hPPARS), and to a process for preparing the same a pharmaceutical composition comprising the compound, and the use of the compound in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of a hPPARS mediated disease or condition.
  • Background technique arylpyrimidine derivatives capable of activating human peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ (nickname hPPARS), and to a process for preparing the same a pharmaceutical composition comprising the compound, and the use of the compound in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of a hPPARS mediated disease or condition.
  • the peroxisome proliferator-activated receptor (abbreviated as PP AR) is a ligand-dependent transcription factor that is equivalent to the glucocorticoid receptor, retinoic acid receptor, and thyroxine receptor and belongs to the nuclear receptor superfamily.
  • PPARs have been found to have three subtypes: o, ⁇ , and ⁇ (also known as ⁇ ), which are encoded by different genes.
  • PPARY is divided into two isoforms due to different promoters and splicing methods: Y i, Y 2, which differ only in the N-terminal sequence (Vidal-Puig, J. Clin. Invest., 97: 2553-2561, 1996) ).
  • PPARs When activated by a specific small molecule, PPARs interact with the PPARs response element (PPRE) of the target gene promoter region to regulate expression of the gene. PPARs are important transcriptional regulators of glucose, lipids, and cholesterol metabolism in the body.
  • PPRE PPARs response element
  • PPARa is mainly expressed in tissues with very high catabolic activity in lipids such as brown adipose tissue and liver, followed by kidney, heart and skeletal muscle (Endocrinology, 1995, 137, 354). It can positively or negatively control genes involved in fatty acid metabolism and intracellular delivery (such as acyl-CoA synthetase, fatty acid-binding protein and lipoprotein lipase) and apolipoproteins (AI) involved in the metabolism of cholesterol and neutral lipids. , All, CIII) Gene expression. PPARY is mainly found in adipose tissue and is also present in small amounts in skeletal muscle, liver, colon, retina, and immune system.
  • Thiazolidinediones such as rosiglitazone, have been shown to enhance insulin action in patients with type 2 diabetes and reduce serum glucose. Thiazolidinediones have been reported to be potent and selective activators of PPARy and bind directly to PPARy (J. M. Lehmann et al, L Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)).
  • Fibrates have been widely used as therapeutic agents for hyperlipidemia, which can lower serum triglycerides (20-50%), LDLc (10-15%), and increase HDLc (10-15%). .
  • PPAR alpha Activation of PPAR alpha causes transcription of enzymes that increase fatty acid catabolism and reduce the re-synthesis of fatty acids in the liver (causing triglyceride synthesis and VLDL production/secretion).
  • PPARa activation reduces the production of apoC-III.
  • the reduction in apoC-III (inhibitor of LPL activity) increases clearance of VLDL (J. Aiwerx et al, Atherosclerosis, J59-S37, 124 (Suppl), (1996)).
  • PPAR PPAR involves many biological processes and disease states, including hypercholesterolemia, dyslipidemia and diabetes. However, current drugs are not ideal due to toxic side effects, etc. Therefore, a safe and effective PPAR agonist is needed. Optionally activate a subtype or activate multiple subtypes simultaneously.
  • the object of the present invention is to find and develop small molecule compounds having hPPAR S agonistic activity for the treatment of hPPAR S mediated diseases, risk factors or conditions such as dyslipidemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis Hardening, hyperglycemia, type 1 diabetes, type 2 diabetes, insulin resistance, diabetic complications, glucose insufficiency, X syndrome, heart failure, cardiovascular disease, and for suffering from diseases such as obesity, anorexia, bulimia Regulation of appetite and food absorption in patients with anorexia nervosa.
  • the inventors have found that the compounds of formula (I) described below can be used to treat or prevent a variety of diseases, risk factors or conditions mediated by hPPAR.
  • the invention provides a compound of formula (I), and a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • R 2 independently represents H, -CH 3 , - 0CH 3 or halogen
  • R 3 , R 4 independently represent H or - CH 3 ;
  • R 5 is selected from the linear or branched alkyl or benzyl group of H, d-C 6 , and the phenyl ring of the benzyl group is optionally substituted with from 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, Hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C-C 6 straight or branched fluorenyl, C 2 -C 6 straight or branched alkenyl, d-C 4 alkoxy, C 2 - C 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, nitrile, carboxy and amino;
  • Y stands for 0 , 1, 2, 3, 4 or 5;
  • the compounds of the invention activate hPPAR ⁇ .
  • the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises at least one compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the present invention provides a process for the preparation of a compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • the invention provides the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a hPPAR ⁇ mediated disease, risk factor or disorder.
  • the invention provides a method of treating or preventing a hPPAR S mediated disease, risk factor or disorder comprising administering to the subject a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound of the invention.
  • hPPAR S-mediated diseases including dyslipidemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, hyperglycemia, type I diabetes, type II diabetes, insulin resistance, diabetic complications, sugar tolerance Insufficiency, X syndrome, heart failure, cardiovascular disease, obesity, anorexia, bulimia and anorexia nervosa.
  • R 2 independently represents H, - CH 3 , -0 ( 3 ⁇ 4 or halogen
  • R 3 , R 4 independently represent H or - CH 3 ;
  • R 5 is selected from the linear or branched alkyl or benzyl group of H, dC 6 , and the phenyl ring of the benzyl group is optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of: 3 ⁇ 4, nitro, hydroxy, hydroxy Methyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C-Cs straight or branched alkyl, C 2 -C 6 straight or branched fluorenyl, alkoxy, 0 2 -0 4 alkenyloxy , phenoxy, benzyloxy, nitrile, carboxyl and amino;
  • Y stands for 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • X stands for 0 or S
  • Y represents 0 or - CH 2 -.
  • the invention relates to a compound represented by the formula II, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,
  • Each ⁇ independently represents CF 3 or halogen
  • R 2 independently represents H, -CH 3 , -0CH 3 or halogen
  • R 3 , R 4 independently represent H or -CH 3 ;
  • Y stands for 0 , 1, 2, 3 , 4 or 5 ;
  • X in the compound of formula (I) represents s.
  • compounds of formula (I) represents -CF 3.
  • R 2 represents -CH 3 .
  • R 4 represents H
  • y represents 1 in the compound of formula (I).
  • the substituent in the compound of formula (I) is in the para position.
  • Preferred compounds of the invention include:
  • Step 2 3- ⁇ 4-[2-Arylpyrimidin-4-yl-methoxy]-phenyl ⁇ -propionic acid methyl ester 7. 275 mmol of NaH was placed in a 50 ml three-necked flask, and 5 ml of dry DMF was added. The l OralDMF solution containing 3.75 awake intermediate 10 was added dropwise to the above suspension of NaH, stirred at room temperature for 30 minutes, and then 5 ml of a DMF solution containing 4-chloromethyl-2-arylpyrimidine was slowly added dropwise. After the completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 3 3- ⁇ 4- [2-Arylpyrimidin-4-yl-methoxy]-phenyl ⁇ -propionic acid Lramol 3- ⁇ 4-[2-arylpyrimidin-4-yl-methoxy]-phenyl ⁇ -propionic acid methyl ester was dissolved in 5 THF of THF, and 2 ml of lraol/L aqueous solution of LiOH was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was evaporated to dryness, water was added, extracted three times with ethyl acetate, dried over anhydrous MgS0 4, filtered, and column chromatography to give ⁇ 2-methyl-4- [2-aryl-4-yl - Methylthio]-phenoxy ⁇ -acetic acid methyl ester.
  • Step 2 4-[2-Arylpyrimidin-4-yl-indenylthio]-2-nonylphenol Preparation 0. 74 Let ol 4 -thiol-2-methylphenol (12) into 50 ml three neck In the flask, Dissolved in 5 ml of dry dioxane, then added 0.8 ⁇ ol Cs 2 C0 3 ; 4-chloromethyl-2-arylpyrimidine dissolved in 5 ml of dry dioxane, and then added to the above solution, Stir at room temperature for 5 hours.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compound of the formula (I) or the formula (II) include a conventional salt formed from a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid or an inorganic or organic base, and an acid addition salt of a quaternary ammonium.
  • suitable salts with acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, formic acid, lactic acid, maleic acid, tartaric acid.
  • citric acid citric acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, a salt of benzenesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid, hydroiodic acid, malic acid, citric acid or the like.
  • Other acids such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, can be used in the preparation of salts useful as intermediates to obtain the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable Salt.
  • Suitable salts with bases include sodium, lithium, potassium, magnesium, aluminum, calcium, zinc, N,N,-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, B. a salt of a diamine, N-decyl glucosamine and procaine.
  • the present invention also encompasses prodrugs of the compounds of the invention which, upon administration, are chemically converted by metabolic processes and thereafter become active drugs.
  • prodrugs are functional derivatives of the compounds of the invention which are readily converted in vivo to the desired compound of formula (I).
  • Conventional methods for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Des ign Of Prodrugs", H Bund Saard, El Sevier, ed., 1985.
  • the invention also includes active metabolites of the compounds of the invention.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient which is useful for in vivo treatment and is biocompatible.
  • the pharmaceutical composition can be prepared in various forms depending on the route of administration.
  • compositions of the present invention comprise an effective amount of a compound of formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, such as a hydrate, and one or more suitable pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient includes, but is not limited to: ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human albumin, buffer substances such as phosphate, glycerin, sorbus Acid, potassium sorbate, partial glyceride mixture of saturated plant fatty acids, water, salt or electrolyte such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silica, trisilicate Magnesium, polyvinylpyrrolidone, cellulosic material, polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylate, beeswax, lanolin.
  • composition of the present invention can be administered in any of the following ways: Oral, spray Inhalation of mist, rectal administration, nasal administration, buccal administration, topical administration, parenteral administration such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intrasternal and intracranial injection or input, or by means of a Explant storage. Among them, oral, intraperitoneal or intravenous administration is preferred.
  • the compounds of the invention may be formulated in any orally acceptable form including, but not limited to, tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • the carrier used for the tablet generally includes lactose and corn starch, and a lubricant such as magnesium stearate may also be added.
  • the diluent used in the capsule preparation generally comprises lactose and dried corn starch.
  • Aqueous suspension formulations are usually prepared by admixing the active ingredient with a suitable emulsifier or suspension. If desired, some sweetening, aroma or coloring agents may be added to the above oral formulation.
  • the compounds of the present invention can be formulated into different topical preparations according to different affected faces or organs, as follows:
  • the compound of the present invention When applied topically to the eye, the compound of the present invention can be formulated into a micronized suspension or solution in a form of isotonic, sterile saline at a pH which may or may not be added with a preservative such as benzyl chloride. Base alkoxide.
  • the compound can also be formulated into a cream such as a vaseline cream.
  • the compounds of the invention When applied topically to the skin, the compounds of the invention may be formulated in a suitable cartilage, lotion or cream formulation wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers for ointment preparations include, but are not limited to: mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; lotions or creams may be used including but not Limited to: mineral oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl esters wax, hexadecene aryl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compounds of the invention may also be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile injection Water or oil suspension or sterile injectable solution.
  • a sterile injectable preparation including sterile injection Water or oil suspension or sterile injectable solution.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils may be employed as a solvent or suspension medium such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • the dosage and method of use of the compounds of the invention depends on a number of factors, including the age, weight, sex, natural health, nutritional status of the patient, the activity of the compound used, the time of administration, the rate of metabolism, the severity of the condition. And the subjective judgment of the doctor.
  • a preferred dosage is from 0.01 to 10,000 mg/kg body weight per day, and the most preferred dose is from 5 to 10 rag/kg body weight per day.
  • the melting point of the compound was determined by a YRT-3 type melting point apparatus, and the temperature was not corrected.
  • the ⁇ -NMR spectrum was measured by a Bruker ARX 400 type nuclear magnetic instrument. FAB and EI mass spectra were measured using a Micromas s ZabSpec high resolution (1000) mass spectrometer.
  • the title compound was obtained from 4-trifluoromethylbenzonitrile as a crude material.
  • the title compound was prepared using p-fluorobenzonitrile as a crude material.
  • the title compound was obtained using 4-chlorobenzonitrile as a crude material.
  • the title compound was obtained from 2,4,6-trifluorobenzonitrile as a crude material.
  • the title compound was prepared from 2,6-dichlorobenzonitrile as a crude material.
  • LiAlH 4 0.3 g was placed in a 100 ml round bottom flask, and 33 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added. Under a water bath condition, a solution of 1. Og 2-mercapto-4-thiocyanato-phenol dissolved in tetrahydrofuran was added dropwise to the suspension of LiAlH 4 described above, and the addition was completed, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then stopped. reaction.
  • the title compound is obtained as a white solid, m.p.: 168.
  • the title compound is obtained as a white solid, m.p.: 168.
  • the title compound is a white solid, m.p.: 154. 1-156. . C.
  • the title compound is obtained as a white solid, m.p.: 159.3-160.2.
  • the title compound is obtained as a white solid, m.p.: 159.
  • the title compound is obtained as a white solid, m.p.: 159. 3-160.
  • Example 11 ⁇ 2-Methyl-4-[2-(2,4,6-trifluorophenyl)-pyrimidin-4-yl-methylthio]-phenoxy ⁇ -acetic acid The title compound is obtained as a white solid, m.p.: 149.0-15.
  • Example 12 ⁇ 2-Methyl-4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-pyrimidin-4-yl-methylthio]-phenoxy ⁇ -acetic acid
  • the title compound is obtained as a white solid, m.p.
  • the title compound is obtained as a white solid, m.p.: 137.
  • the title compound is obtained as a white solid, m.p.
  • 6CCT00/800ZN3/XDd 0£9ZT0/600r OAV To determine their ability to activate PPAR isoforms.
  • a pre-established chimeric receptor system was used to compare the relative transcriptional activity of the receptor subtype to the same target gene and to prevent endogenous receptor activation from being complicated by the interpretation of the results.
  • the ligand binding domain of human PPAR 5 was fused to the yeast transcription factor GAL4 DNA binding domain. This was ligated into the mammalian expression vector pM to create the pM-hPPAR 5 /GAL4 plasmid.
  • the GAL4 DNA binding region was ligated to pB4-tk-luc to constitute pB4-RES-tk-luc (a reporter gene for firefly luciferase containing five templates for the GAL4 DNA binding site). Transfection efficiency and endogenous effects were corrected with pRL-CMV-Rluc as an internal standard to reduce experimental error.
  • HEK-293 cells were seeded into 48-well plates at a cell density of 2 - 4 ⁇ 10 4 cells/well, and the culture medium was 10% delipidated FCS phenol red free antibiotic 1640. After 48 hours, the culture was replaced with phenol-free red antibiotic-free 1640 of 5% delipidated FCS, and then the three plasmids pM-hPPAR ⁇ /GAL4, pB4-RES-tk-luc and pRL-CMV-Rluc were co-transformed. The cells were stained with HEK-293 cells, administered 24 hours later, and the luminescence intensity of luciferase was measured 24 hours after administration. 2% ⁇ The blank control is 0.2%. DMS0. GW501516 was used as a positive control drug. The results are shown in Table 1.
  • Example 7 Example 8
  • Example 9 Example 10
  • Example 17 Example 18
  • Example 20 Excitability 3 ⁇ 4 100 94. 86 135. 46 88. 35 108. 55 119. 51 103. 26 144. 86

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Description

芳基嘧啶类衍生物、 其制备方法和医药用途 技术领域
本发明涉及一些新颖的化合物， 更具体地说， 本发明涉及能 激活人类过氧化物酶体增殖因子活化受体 δ (筒称 hPPARS)的芳 基嘧啶类衍生物， 还涉及这些化合物的制备方法， 包含所述化合 物的药物组合物， 以及所述化合物在制备用于治疗和 /或预防 hPPARS介导的疾病或病症的药物中的用途。 背景技术
过氧化物酶体增殖因子活化受体（简称为 PP AR)是与糖皮质 激素受体、 维甲酸受体和甲状腺素受体等同属于核受体超家族的 配体依赖型转录因子。 迄今为止， 已发现 PPARs存在三种亚型： o、 γ和 δ (也称 β ) ， 它们被不同的基因编码。 而且， PPARY 由于启动子和拼接方式不同分为两种同工型： Y i、 Y 2, 两者仅 N 端序列不同 （Vidal-Puig, J. Clin. Invest. , 97: 2553-2561, 1996)。 当被特定小分子激活后， PPARs能与靶基因启动子区域的 PPARs反应元件（PPRE)相互作用，从而调节该基因的表达。 PPARs 是体内葡萄糖、 脂类、 胆固醇代谢的重要转录调节因子。
PPARa主要在对脂类有极高分解代谢活性的组织如棕色脂肪 组织和肝脏中表达，其次是在肾、心脏、骨骼肌中（Endocrinology, 1995， 137, 354)。 它能正控制或负控制与脂肪酸代谢和胞内输送 有关的基因（例如酰基 CoA合成酶、脂肪酸结合蛋白质和脂蛋白脂 肪酶）以及与胆固醇和中性脂质的代谢有关的载脂蛋白（AI， All, CIII)基因的表达。 PPARY主要存在于脂肪组织中，也少量存在于 骨骼肌、 肝脏、 结肠、 视网膜、 免疫系统中。 最近研究结果也提 示它高度表达于巨噬细胞， 包括动脉粥样硬化的泡沫细胞中。 其 中， ？？人1^2主要是在脂肪組织中专一性表达的， 而 PPARY 则在 各种组织中均有发现， 其中在肾、 肠和心脏表达最高。 PPARY主 要调节涉及脂肪细胞分化和胰岛素敏感性基因的表达（J. Lipid. Res., 1996, 37, 907)。 PPARS分布广泛， 在许多组织中均有表 达， 其中肠、 腎、 心脏中表达最高。 PPAR5的激活已经表明引起 HDL水平的增加、 LDL和 VLDL水平的降低。
噻唑烷二酮类药物如罗格列酮在临床上显示可增强 II 型糖 尿病患者的胰岛素作用， 降低血清葡萄糖。 已报道噻唑烷二酮为 PPARy的有效和选择性的激活剂， 并直接结合到 PPARy (J. M. Lehmann等， L Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995))。
贝特类（fibrates)药物一向被广泛用作高脂血症的治疗药， 可降低血清甘油三酯（ 20-50 % )、 LDLc( 10-15% )， 并增加 HDLc (10-15% )。实验表明， fibrates对血清脂质的作用是通过 PPAR α的激活作用介导的。 见例如， B. Staels 等， Curr. Pharm. Des.， 1-14， 3 (1) , (1997)。 PPAR α的激活引起增加脂肪酸分解代谢 和降低肝脏中脂肪酸再次合成（引起甘油三酯合成和 VLDL产生 / 分泌減少）的酶的转录。此外， PPARa激活降低 apoC-III的产生。 apoC-III (LPL活性的抑制剂）产生的减少增加了 VLDL的清除（ J. Aiwerx等， Atherosclerosis, J59-S37, 124 (Suppl), (1996) )。
PPAR涉及到许多生物过程和疾病状态， 包括高胆固醇血症、 血脂异常和糖尿病等， 而目前的药物由于毒副作用等原因， 作用 并不是很理想， 因此需要一种安全有效的 PPAR激动药物， 它可选 择性的激活一个亚型， 或同时激活多个亚型。 发明内容 本发明的目的是寻找并开发具有 hPPAR S激动活性的小分子 化合物， 用来治疗 hPPAR S介导的疾病、 危险因子或病症， 如血 脂异常、 高脂血症、 高胆固醇血症、 动脉粥样硬化、 高血糖、 I 型糖尿病、 I I型糖尿病、 胰岛素抗性、 糖尿病并发症、 耐糖功能 不全、 X 综合症、 心力衰竭、 心血管症， 和用于患有如肥胖症、 厌食症、 贪食症和神经性厌食症患者的食欲和食物吸收的调节。
本发明人已经发现， 下述的通式（ I )的化合物可以用于治疗 或预防 hPPAR S介导的多种疾病、 危险因子或病症。
因此， 一方面， 本发明提供通式（I )的化合物， 以及其药学 上可接受的盐或溶剂化物：
Figure imgf000005_0001
( I )
其中：
每个 独立地代表 -CF3或鹵素；
R2独立地代表 H, -CH3， - 0CH3或卤素；
R3， R4独立地代表 H或- CH3;
R5选自 H， d- C6的直链或支链烷基或苄基， 苄基的苯环上任 选被 1-5个选自下面的取代基取代： 卤素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， C广 C6直链或支链垸基， C2-C6直链或支链 烯基， d- C4烷氧基， C2- C4烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 腈基， 羧基 和氨基；
Y代表 0 , 1， 2， 3 , 4或 5;
X代表 0或 S; Y代表 0或 -CH2-。
本发明化合物可激活 hPPAR δ。
另一方面， 本发明提供包含本发明化合物的药用组合物。 本 发明的药用组合物包含至少一种通式（ I )的化合物， 或其药学上 可接受的盐或溶剂化物， 和至少一种药学上可接受的载体、 稀释 剂或赋形剂。
另一方面， 本发明还提供制备本发明通式（I )的化合物或者 其药用盐或其溶剂化物的方法。
另一方面， 本发明还提供了通式（I )的化合物， 或其药学上 可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗或预防 hPPAR δ介导的疾病、 危险因子或病症的药物的用途。
在又一方面， 本发明提供治疗或预防 hPPAR S介导的疾病、 危险因子或病症的方法，包括给予主体治疗或预防有效量的本发 明化合物。
hPPAR S介导的疾病、危险因子或病症包括血脂异常、 高脂血 症、 高胆固醇血症、 动脉粥样硬化、 高血糖、 I型糖尿病、 I I型 糖尿病、 胰岛素抗性、 糖尿病并发症、 耐糖功能不全、 X综合症、 心力衰竭、 心血管症、 肥胖症、 厌食症、 贪食症和神经性厌食症。
Figure imgf000006_0001
其中：
每个 独立地代表 -CF3或卤素；
R2独立地代表 H， - CH3， -0(¾或卤素;
R3， R4独立地代表 H或- CH3;
R5选自 H， d-C6的直链或支链烷基或苄基， 苄基的苯环上任 选被 1-5个选自下面的取代基取代： ¾素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， C -Cs直链或支链烷基， C2-C6直链或支链 浠基， 烷氧基， 02-04烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 腈基， 羧基 和氨基；
Y代表 0， 1， 2 , 3， 4或 5;
X代表 0或 S;
Y代表 0或- CH2-。 按照一个优选的实施方案，本发明涉及通式 I I所代表的化合 物， 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure imgf000007_0001
其中：
每个 ^独立地代表 CF3或卤素；
R2独立地代表 H， -CH3, -0CH3或卤素;
R3, R4独立地代表 H或 -CH3;
Y代表 0 , 1， 2， 3 , 4或 5 ;
X代表 0或 S; Y代表 0或 -CH2-。 根据本发明的一个优选实施方式， 通式（I)化合物中 Y代表
0。
根据本发明的另一个优选实施方式， 通式 （ I) 化合物中 X 代表 s。
根据本发明的另一个优选实施方式， 通式 （ I)化合物中 代表 -CF3。
根据本发明的另一个优选实施方式， 通式 （ I)化合物中 R2 代表- CH3。
根据本发明的另一个优选实施方式， 通式 （I)化合物中 R4 代表 H。
根据本发明的另一个优选实施方式， 通式 （ I) 化合物中 y 代表 1。
根据本发明的另一个优选实施方式， 通式 （ I)化合物中 取代基处于对位。 本发明优选的化合物包括：
{2 -甲基 -4- [2- (4-三氟甲基苯基) -嘧啶 -4-基-曱硫基] -苯氧 基}-乙酸；
{2-甲基- 4- [2- (4-氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲硫基] -苯氧基} -乙 酸；
{2-甲基- 4- [2- (4-氯苯基) -嘧啶 -4-基-甲硫基] -苯氧基} -乙 酸；
{2 -甲基 -4- [2- (4-溴苯基） -嘧啶 -4-基-甲硫基〗 -苯氧基} -乙 酸； {2 -曱基 -4- [2- (2， 4, 6-三氟苯基) -嘧啶 -4-基-甲硫基] -苯氧 基} -乙酸；
{2-甲基- 4- [2- (2, 6-二氯苯基） -嘧啶 -4-基- ψ硫基] -苯氧 基} -乙酸；
3- {4- [2- (4-三氟甲基苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙 酸；
3- {4- [2- (4-氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙酸；
3- {4- [2- (4-氯苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙酸；
3- {4- [2- (4-溴苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙酸；
3- {4- [2- (2, 4, 6-三氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙 酸；
3- {4- [2- (2， 6-二氯苯基) -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙酸；
2-甲基 -2- {2-甲基- 4- [2- (4-三氟甲基苯基） -嘧啶 -4-基-甲 硫基〗 -苯氧基} -丙酸；
2 -甲基 -2- {2-曱基 -4- [2- (2， 4， 6-三氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲 硫基] -苯氧基} -丙酸；
2-曱基 -2- {2-甲基 -4- [2- (4-氟苯基） -嘧啶- 4-基-甲硫基] - 苯氧基 } -丙酸；
2 -甲基 -2- {2 -曱基 -4- [2- (4-氯苯基） -嘧啶 -4-基-甲硫基] - 苯氧基 } -丙酸；
{4- [2- (4-三氟甲基苯基) -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯氧基} -乙 酸；
{4- [2- (4-氟苯基) -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯氧基} -乙酸；
{4- [2- (4-氯苯基) -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯氧基} -乙酸； 和 {4- [2- (2, 4, 6-三氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯氧基} -乙 酸， 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。 本发明化合物可以按照以下方法制备， 其中， A 型中间体以 及中间体 9 , 10， 12的合成在实施例部分有说明。 一般操作 1
Figure imgf000010_0001
步骤 1 4-氯甲基 -2-芳基嘧啶
将 4. 85mmol 2-芳基 -4-甲基嘧啶 3-氧化物放入 50ml三颈烧 瓶中， 加入 10ml干燥的二氧六环， 再加入 14. 55mmol P0C13, 100 °C加热回流 1小时。 将溶剂蒸干， 加入水， 乙酸乙酯萃取 3次， 无 水 MgS04干燥， 过滤， 蒸发， 直接投入下一步反应。
步骤 2 3- {4- [2-芳基嘧啶- 4-基-甲氧基] -苯基 } -丙酸甲酯 将 7. 275mmol NaH放入 50ml三颈烧瓶中， 加入 5ml干燥的 DMF。 将含有 3. 75醒 ol中间体 10的 l OralDMF溶液滴加入上述 NaH的悬浊液 中， 室温搅拌 30分钟， 然后再緩慢滴加 5ml含有 4-氯甲基 -2-芳基 嘧啶的 DMF溶液， 滴加完毕后室温搅拌 30分钟。 加水析出沉淀， 过 滤， 柱层析（石油醚：乙酸乙酯 =5: 1)， 得到 3- {4- [2-芳基嘧啶- 4- 基-曱氧基] -苯基 } -丙酸甲酯。
步骤 3 3- {4- [2-芳基嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙酸 lramol 3- {4- [2-芳基嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙酸甲酯溶 于 5ralTHF中，加入 2ml lraol/L的 LiOH水溶液，室温搅拌 3小时。 稀盐酸溶液调节 PH至弱酸性， 蒸去四氢呋喃， 蒸发过程中产生白 色固体， 过滤， 重结晶， 得到 3- {4- [2-芳基嘧啶 -4-基-甲氧基 ] - 苯基 } -丙酸。 一般操作 2
Figure imgf000011_0001
步骤 1 4-氯甲基 -2-芳基嘧啶的制备
将 7. 274mmol 2-芳基- 4-甲基嘧啶' 3-氧化物放入 50ml三颈烧 瓶中， 加入 10ml干燥的二氧六环， 再加入 21. 821讓 ol P0C13， 100 °C加热回流 1小时。 将溶剂蒸干， 加入水， 乙酸乙酯萃取 3次， 无 水 MgS04干燥， 过滤， 蒸发， 直接投入下一步反应。
步骤 2 {2-甲基 -4- [2-芳基嘧啶 -4-基-甲硫基] -苯氧基} - 乙酸甲酯的制备
4. 7ramol 4-硫醇基 -2-曱基苯酚（12) ， 7. 27讓 ol Cs2C03， 10ml 乙腈室温搅拌， 然后加入 4-氯曱基 -2-芳基嘧啶（混合物）， 室温搅 拌 5h, 加入 7. 05mmol Cs2C03， 溴乙酸甲酯 6. l lmmol， 继续室温搅 拌 5h。 过滤反应液， 将滤液蒸干， 加水， 乙酸乙酯萃取三次， 无 水 MgS04干燥， 过滤， 柱层析得到 {2-甲基 -4- [2-芳基嘧啶 -4-基- 甲硫基] -苯氧基} -乙酸甲酯。
步驟 3 {2-甲基- 4- [2-芳基嘧啶 -4-基-甲硫基] -苯氧基} - 乙酸的制备
1腿 01 {2-甲基 -4- [ 2-芳基嘧啶 -4-基-甲硫基] -苯氧基} -乙酸 甲酯溶于 5mlTHF中， 加入 2ml lmol/L的 LiOH水溶液， 室温搅拌 3小时。 稀盐酸溶液调节 PH至弱酸性， 蒸去四氢呋喃， 蒸发过程 中产生白色固体，过滤，重结晶，得到 {2-甲基 -4- [2-芳基嘧啶- 4- 基-甲硫基] -苯氧基} -乙酸。 一般操作 3
Figure imgf000012_0001
步骤 1 4-氯甲基 -2-芳基嘧啶的制备
将 1. 1 2iMio l 2-芳基- 4-甲基嘧啶 3-氧化物放入 50ml三颈烧 瓶中， 加入 5ml干燥的二氧六环， 再加入 3. 37mmol P0C13, l OOt! 加热回流 1小时。 将溶剂蒸干， 加入水， 乙酸乙酯萃取 3次， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸发， 直接投入下一步反应。
步驟 2 {4- [2-芳基嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯氧基} -乙酸甲酯 的制备
将 0. 784賺 ol (4-羟基-苯氧基） -乙酸甲酯（9)放入 50ml单颈 烧瓶中， 加入 5ml丽， 再加入 2. 4mmo l Cs2C03 , 最后加入 4-氯曱 基 -2-芳基嘧啶（混合物）， 加热至 80°C反应 2小时。 过滤反应液， 加水， 乙酸乙酯萃取三次， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸发， 重结晶， 得到 - [2-芳基嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯氧基} -乙酸甲酯。
步骤 3 {4- [2-芳基嘧啶- 4-基-甲氧基] -苯氧基} -乙酸的制 备
1讓 01 {4- [2-芳基嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯氧基} -乙酸甲酯 溶于 5mlTHF中， 加入 2ml lmo l/L的 LiOH水溶液， 室温搅拌 3 小时。 稀盐酸溶液调节 PH至弱酸性， 蒸去四氢呋喃， 蒸发过程中 产生白色固体， 过滤， 重结晶， 得到 {4- [2-芳基嘧啶 -4-基-甲氧 基] -苯氧基 } -乙酸。 一般操作 4
Figure imgf000013_0001
步骤 1 4-氯甲基 -2-芳基嘧啶的制备
将 0. 83mmo l 2-芳基- 4-甲基嘧啶 3-氧化物放入 50ml三颈烧 瓶中， 加入 5ml干燥的二氧六环， 再加入 2. 49mmol P0C 13 , 100 °C 加热回流 1小时。 将溶剂蒸干， 加入水， 乙酸乙酯萃取 3次， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸发， 直接投入下一步反应。
步驟 2 4- [2-芳基嘧啶 4-基-曱硫基] -2-曱基苯酚的制备 0. 74讓 ol 4 -硫醇基- 2-甲基苯酚（12)放入 50ml三颈烧瓶中， 用 5ml干燥的二氧六环溶解， 再加入 0. 8匪 o l Cs2C03; 4-氯甲基 -2- 芳基嘧啶溶解于 5ml干燥的二氧六环中，再加入上述溶液中， 室温 搅拌 5小时。 溶剂蒸干， 用稀盐酸调节 PH至弱酸性， 乙酸乙酯萃取 三次， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸发， 柱层析， 得到 4- [2-芳基嘧 啶- 4-基-甲硫基 ] -2-曱基苯酚 0. 237g。
步骤 3 2-甲基- 2- {2-曱基 -4- [2-芳基嘧啶- 4-基-甲硫基] - 苯氧基 } -丙酸的制备
2. 2ramol NaH 放入 50ml三颈烧瓶中， 加入 2ml二氧六环。 将 0. 54mrao l 4- [2-芳基嘧啶 -4-基-甲硫基] -2-甲基苯酚溶解于 3ml 干燥的二氧六环中， 緩慢滴加入上述 NaH的悬浊液中， 室温搅拌 1 小时后， 加入 0. 54醒 ol 2 -溴- 2-甲基-丙酸乙酯， 加热回流 1小时。 蒸干溶剂， 加稀盐酸调节 PH至中性， 乙酸乙酯萃取， 无水 MgS04 干燥， 过滤， 蒸发， 柱层析， 得到 2-甲基- 2- {2-甲基 -4- [2-芳基 嘧啶 -4-基-甲硫基] -苯氧基} -丙酸。 本领域技术人员应该意识到， 本发明化合物也可以以其药学 上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。 式（ I )或式（ I I )化合物 的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者 无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。 合适的与 酸形成的盐的例子包括盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 高氯 酸、 富马酸、 乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 羟基乙酸、 甲酸、 乳酸、 马 来酸、 酒石酸、 柠檬酸、 朴酸、 丙二酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯甲酸、 水杨酸、 富马酸、 曱苯磺酸、 甲磺酸、 萘- 2- 磺酸、 苯磺酸、 羟基萘甲酸、 氢碘酸、 苹果酸、 鞣酸等的盐。 其 它的酸， 如草酸， 虽然其本身并非药学上可接受的， 但可以用于 制备用作中间体的盐， 以获得本发明化合物及其药学上可接受的 盐。 合适的与碱形成的盐的例子包括钠、 锂、 钾、 镁、 铝、 钙、 锌、 N，N， -二苄基乙二胺、 氯代普鲁卡因、 胆碱、 二乙醇胺、 乙 二胺、 N-曱基葡糖胺和普鲁卡因的盐。 下文提及本发明的化合物 时， 包括式（ I )或式（ I I )化合物及其药学上可接受的盐和溶剂 化物。
本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药， 即通 过代谢过程进行化学转化， 之后变成具有活性的药物。 通常， 这 类前药是本发明化合物的功能性衍生物， 其在体内容易转化成所 需的式（I )的化合物。 例如， 在 "Des ign Of Prodrugs" ， H Bund Saard, El sevier编辑， 1985中描述了选择和制备适宜的前药衍 生物的常规方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明的另一个方面涉及药物组合物， 其含有本发明的化合 物和至少一种药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂， 其可用于 体内治疗并具有生物相容性。 所述药物组合物可以根据不同给药 途径而制备成各种形式。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式（ I )化合物或 其可药用盐或溶剂化物如水合物， 和一种或多种适宜的可药用载 体、 稀释剂或赋形剂。 所述药用载体、 稀释剂或赋形剂包括但不 限于： 离子交换剂， 氧化铝， 硬脂酸铝， 卵磷脂， 血清蛋白如人 血白蛋白， 緩冲物质如磷酸盐， 甘油， 山梨酸， 山梨酸钾， 饱和 植物脂肪酸的部分甘油酯混合物， 水， 盐或电解质如硫酸鱼精蛋 白， 磷酸氢二钠， 磷酸氢钾， 氯化钠， 锌盐， 胶态氧化硅， 三硅 酸镁， 聚乙烯吡咯烷酮， 纤维素物质， 聚乙二醇， 羧甲基纤维素 钠， 聚丙烯酸酯， 蜂蜡， 羊毛脂。
本发明的药物组合物可以以下面的任意方式施用： 口服， 喷 雾吸入， 直肠用药， 鼻腔用药， 颊部用药， 局部用药， 非肠道用 药如皮下、 静脉、 肌内、 腹膜内、 鞘内、 心室内、 胸骨内和颅内 注射或输入， 或借助一种外植储器用药。 其中优选口服、 腹膜内 或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂 形式，包括但不限于片剂、 胶嚢、 水溶液或水悬浮液。 其中， 片剂 使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉， 另外也可加入润滑剂如硬 脂酸镁。 胶嚢制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。 水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合 使用。 如果需要， 以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、 芳 香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官， 如眼睛、 皮肤时， 可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成 不同的局部用药制剂形式， 具体说明如下：
当眼部局部施用时， 本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮 液或溶液的制剂形式， 所使用载体为等渗的一定 pH的无菌盐水， 其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基垸醇盐。 对于眼用， 也可 将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时， 本发明化合物可制成适当的软骨、 洗剂 或霜剂制剂形式， 其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体 中。 软膏制剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 液体凡士林， 白凡士林， 丙二醇， 聚环氧乙烷， 聚环氧丙烷， 乳化蜡和水； 洗 剂或霜剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 脱水山梨糖醇单 硬脂酸酯， 吐温 60， 十六烷酯蜡， 十六碳烯芳醇， 2-辛基十二烷 醇， 苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药， 包括无菌注射 水或油悬浮液或无菌注射溶液。 其中， 可使用的载体和溶剂包括 水、 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外， 灭菌的非挥发油也可 用作溶剂或悬浮介质， 如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出， 本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于 诸多因素， 包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养 状况、 使用的化合物的活性、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重 程度以及诊治医师的主观判断。 优选的使用剂量介于 0. 01 ~ l OOmg/kg体重 /天， 最优选的剂量在 5 ~ 10rag/kg体重 /天。 具体实施方式
本发明用下述的中间体和实施例进一步说明， 这些中间体和 实施例不构成对本发明的限制。
化合物熔点由 YRT- 3型熔点仪测定， 温度未经校正。 ^-NMR 光谱由 Bruker ARX 400型核磁仪测定。 FAB、 EI质谱用 Micromas s ZabSpec高分辨（1000)质傳仪测定。
由取代的芳基苯腈制备 2-芳基- 4-曱基嘧啶 3-氧化物的一 般操作 A
Figure imgf000017_0001
(a) 于 500ml三颈烧瓶中， 加入芳基苯腈 0. lmol , 盐酸羟胺 0. 368 raol, Na2C03 0. 19mol, 乙醇水的混合液（乙醇 35ml, 水 300ral)， 80°C加热回流 3小时。 停止加热， 冷却静置， 大量白色晶 体析出， 干燥后得到芳基- ^羟基苄脒。
(b) 50· 50腿 ol芳基- 羟基苄脒， 55. 55腿 ol 4， 4 -二甲氧基 - 2-丁酮, 5. 25mlTFA, 180ml异丙醇，在油浴 82。C加热回流 12小时。 待反应液冷却后， 蒸干溶剂， 加入水， 用饱和的 NaHC03溶液中和， 乙酸乙酯萃取三次， 干燥， 过滤， 蒸发， 柱层析（石油醚： 乙酸乙 酯 -4: 1)， 得到 2-芳基- 4-甲基嘧啶 3 -氧化物。 三氟甲基苯基 ) -4-甲基嘧啶 3-氧化物
Figure imgf000018_0001
标题化合物以 4- -三氟甲基苯腈为原料如一般操作 A 所述制 备， 得白色固体。
中间体 2 2- (4-氟苯基 ) -4-甲基嘧啶 3-氧化物
0
标题化合物以对氟苯腈为原料如一般操作 A所述制备， 得淡 黄色固体。
中间体 3 2- (4-氯苯基）-4-甲基嘧啶 3-氧化物
标题化合物以 4-氯苯腈为原料如一般操作 A所述制备，得白 色固体。
中间体 4 2- (4-溴苯基）-4-甲基嘧啶 3-氧化物
Figure imgf000018_0002
标题化合物以 4-溴苯腈为原料如一般操作 A所述制备，得黄 色固体。
中间体 5 2- (2， 4， 6-三氟苯基）- 4-甲基嘧啶 3-氧化物
Figure imgf000019_0001
标题化合物以 2, 4， 6-三氟苯腈为原料如一般操作 A 所述制 备， 得白色固体。
中间体 6 2- (2, 6-二氯苯基） -4-甲基嘧啶 3-氧化物
Figure imgf000019_0002
标题化合物以 2， 6-二氯苯腈为原料如一般操作 A所述制备， 得黄色固体。
中间体 7 (4-乙酰基-苯氧基） -乙酸甲酯
Figure imgf000019_0003
在 100ml双颈烧瓶中，加入 L 36g对羟基苯乙酮， 用 60ml干燥 的丙酮溶解， 加入 12. 42g K2C03, 0. 14g KI, 再加入 4· Oml 溴乙 酸甲酯， 油浴 60 Ό回流， 反应 3小时后停止加热， 冷却， 过滤。 将滤液放置一夜，析出白色针状晶体 1. 756g，收率 84. 42%。 ^-NMR (400MHz, DMS0-i 6, δ ppm) δ 2. 479 (3Η, s)， 3. 663 (3H, s) , 4. 886 (2Η, s)， 7. 005 (2Η, d, J=8. 8Hz) , 7. 886 (2H, d, J=8. 8Hz) 0 中间体 8 (4-乙酰氧基-苯氧基） -乙酸甲酯
Figure imgf000019_0004
将 1. 756g (4-乙酰基 -苯氧基）-乙酸甲酯加入 100ml三颈烧瓶 中， 加入 20mlCHCl3 , 再加入间氯过氧苯甲酸 2, 57g， 60 °C加热回 流， 反应 18小时后停止加热， 将溶剂蒸干， 加入乙酸乙酯溶剂， 相继用 Π , NaHS03 溶液洗涤， 干燥， 过滤， 蒸发， 得到黄色固体 1. 512g, 收率 80%。
中间体 9 (4-羟基-苯氧基） -乙酸甲酯
Figure imgf000020_0001
将 1. 512g (4-乙酰氧基-苯氧基）-乙酸曱酯放入 100ml圆底 烧瓶中， 用 50ml无水甲醇溶解， 再加入 0. 364g 甲醇钠， 室温搅拌 1小时停止反应， 稀盐酸溶液调节 PH至弱酸性， 将溶剂蒸干， 加入 水， 乙酸乙酯萃取 3次，干燥，过滤蒸发，得到棕色固体 1. 004g, 收 率 85%。 ^-NMR (400MHz, DMS0- ， δ ppm) δ 3. 679 (3H, s)， 4. 646 (2H, s) , 6. 672 (2H, d) , 6. 754 (2H, d) , 9. 0 (1H, s)。
甲酯
Figure imgf000020_0002
将 4. 61 g对羟基苯丙酸， 50ml曱醇， 0. 51111浓112804 , 在 70 °C加 热回流 3小时， 待反应液冷却后， 用饱和的 NaHC03溶液中和过量的 酸， 乙酸乙酯萃取三次， 干燥过滤， 蒸发， 柱层析（石油醚： 乙酸 乙酯 == 2: 1) ,得到 4. 9g白色固体， 收率 98%。 'H-NMR (400MHz, DMS0—4 δ ppm) δ 2. 5 (2Η， m) , 2· 7 (2Η， t) , 3. 567 (3Η, s)， 6. 6 (2Η， d, J=6. 4Hz) , 7. 0 (2Η, d, J=8. 4Hz) , 9. 0 (1Η, s)。
中间体 11 2-甲基- 4-硫氰基 -苯酚
Figure imgf000020_0003
向 250ml烧瓶中加入 10. 8g邻甲基苯酚， 26. 0g硫氰酸钠， 再 加入 70ml甲醇， N2保护， 将含有 10. 3gNaBr, 5. 3ml液溴， 100ml 甲醇的溶液在 0 °C滴加入上述溶液中， 室温搅拌 3小时停止反应。 用饱和的 NaHC03溶液中和上述反应液， CH2C 12萃取四次，无水 Na2S04 干燥，过滤， 蒸发，柱层析（石油醚： 乙酸乙酯 = 8: 1)， 得到 l l. lg 黄色固体， 收率 67. 27%。 ^-NMR (400MHz, CDC13, δ ppm) δ 2. 2558 (3Η, s) , 5. 0 (1Η, s) , 6. 8 (1Η， d, J=8. 4Hz) , 7. 3605-7. 2631 (1Η, in) , 7. 3542 (1H, s)。
醇基 -2-甲基苯酚
Figure imgf000021_0001
将 0. 3gLiAlH4放入 100ml圆底烧瓶中，加入 33ml无水四氢呋 喃。 在水浴条件下， 将溶解了 1. Og 2-曱基- 4-硫氰基 -苯酚的四氢 呋喃溶液逐滴加入上述 LiAlH4的悬浊液中， 滴加完毕， 升至室温 搅拌 3小时后停止反应。 小心加水破坏剩余的 LiAlH4， 调节 PH至弱 酸性， 乙酸乙酯萃取三次， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 蒸发， 柱层析 (石油醚： 乙酸乙酯 = 4: 1)， 得到 0. 713g白色固体， 收率 84%。
!H-NMR (400MHz, DMS0-c¾, δ ppm) δ 2. 0 (3Η, s)， 5. 0 (1Η, s) ,
6. 6-6. 7 (1Η, d, J=8. 4Hz) , 6. 948-6. 922 (1Η, dd, J=2. 4, 2. 4Hz)
7. 015 (1Η, s)， 9. 289 (1H, s)。 实施例 实施例 1 : 3- {4- [2- (4-氟苯基) -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } - 丙酸
如一般操作 1中所述， 以 2- ( 4-氟苯基） -4-曱基嘧啶 3 -氧 化物为原料得标题化合物为白色固体， 熔点： 167. 2-168. (TC；。 FAB-MS (m/z) ： 353. 1 [M+H] +; 'H-NMR (400MHz, DMSO- ， δ ppra) δ 2. 775-2. 737 (2H, t)， 5. 268 (2H, s) , 6. 993-6. 972 (2H, d， J=8. 4Hz) , 7. 183-7. 162 (2H, d, J=8. 4Hz)， 7. 506-7. 354 (3H, m)， 8. 470-8. 433 (2H, m)， 8. 919-8. 906 (1H, d, J=5. 2Hz)， 12. 128 (1H, s)。 实施例 2 : 3- {4- [2- (4-氯苯基) -嘧啶 -4-基-曱氧基] -苯基 } - 丙酸
如一般操作 1中所述， 以 2- ( 4-氯苯基） -4-甲基嘧啶 3 -氧 化物为原料得标题化合物为白色固体， 熔点： 168. 3-169. 4 °C。
FAB-MS ( /z)： 369. 1 [M] +; ^-NMR (400MHz, DMS0- ， δ ppm) δ 2. 7 (2H, t)， 5. 232 (2H, s)， 6. 953-6. 932 (2H, d， J=8. 4Hz) ,
7. 142-7. 120 (2H, d, J=8. 8Hz) , 7. 588-7. 477 (3H, m)，
8. 378-8. 357 (2H, m) , 8. 894-8. 881 (1H, d， J=5. 2Hz) , 12. 049 (1H, s)。 实施例 3: 3 {4- [2- (4-溴苯基) -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 }― 丙酸
如一般操作 1中所述， 以 2- ( 4-溴苯基） -4-甲基嘧啶 3 -氧 化物为原料得标题化合物为白色固体， 熔点： 168. 0-168. 8 °C。
FAB-MS (m/z)： 414. 9 [Μ+Η+1Γ; !H-NMR (400MHz, DMSO- ， δ ppm) δ 2. 7 (2Η, t)， 5. 272 (2Η， s)， 6. 994-6. 972 (2Η, d, J=8. 8Hz) , 7. 183-7. 162 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7. 535-7. 522 (1H, d， J=5. 2Hz) , 7. 768-7. 746 (2H, m) 8. 346-8. 325 (2H, in) , 8. 932-8. 919 (1H, d, J=5. 2Hz) , 12. 114 (1H, s)。 实施例 4: 3- {4-〖 2- (4-三氟曱基苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] - 苯基 } -丙酸
如一般操作 1中所述， 以 2- ( 4-三氟甲基苯基） -4-曱基嘧 啶 3-氧化物为原料得标题化合物为白色固体，熔点： 146. 6-147. 5 °C。
FAB-MS (m/z)： 403. 2 [M+H] +； ^-NMR (400MHz, δ ppra) δ 2. 7 (2H, t)， 5. 299 (2H, s)， 7. 004-6. 982 (2H, d, J=8. 8Hz) , 7. 184-7. 163 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7. 595-7. 582 (1H, d, J=5. 2Hz) , 7. 931-7. 910 (2H, d, J=8. 4Hz) 8. 606-8. 586 (2H， d, J=8Hz) , 8. 987-8. 974 (1H, d, J=5. 2Hz)， 12. 072 (1H, s)。 实施例 5: 3- {4- [2- (2， 4, 6 -三氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] - 苯基 } -丙酸
如一般操作 1中所述， 以 2- ( 2， 4， 6 -三氟苯基） -4-甲基嘧 啶 3-氧化物为原料得标题化合物为白色固体，熔点： 143. 8-144. 1
°C。
FAB-MS ( /z)： 389. 2 [M+H] +; 'H-NMR (400MHz, DMSO - ， δ ppm) δ 2. 7 (2H, t)， 5. 249 (2H, s)， 6· 980— 6. 958 (2H， d, J=8. 8Hz) , 7. 178-7. 157 (2H, d， J=8. 4Hz) , 7. 418-7. 375 (2H, t)， 7. 671-7. 658 (1H, d, J=5. 2Hz) 9. 005-8. 992 (1H, d, J= 5. 2Hz) , 12. 095 (1H, s)。 实施例 6: 3- {4- [2- (2, 6-二氯苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯 基} -丙酸
如一般操作 1 中所述， 以 2- ( 2， 6-二氯苯基） -4-甲基嘧啶
3-氧化物为原料得标题化合物为白色固体， 熔点： 154. 1-156. 2 。C。
EI -MS (m/z) : 402.2 [M-H] +; ^-NMR (400MHz, DMSO- ， δ ppm) δ 2.7(2H, t)， 5.252 (2H， s)， 6.966-6.945 (2H, d, J=8.4Hz), 7.170-7.149 (2H, d， J=8.4Hz), 7.682- 7.541 (4H， m) , 9.041-9.001 (1H, d, J=16Hz), 12.021 (1H, s)。 实施例 7: {2-甲基 -4- [2- (4 -三氟甲基苯基） -嘧啶 -4-基-甲 硫基]-苯氧基 }-乙酸
如一般操作 2所述， 以 2- ( 4-三氟甲基苯基） -4-甲基嘧啶 3-氧化物为原料得标题化合物为白色固体， 熔点： 159.3-160.2
°C。
FAB-MS (m/z)： 435.1 [M+H] +； 'H-NMR (400MHz, DMSO- ， δ ppm) δ 2.100(3H, s)， 4.269 (2H, s)， 4.660 (2H, s)， 6.770-6.748 (1H, d, J=8.8Hz) , 7.217-7.168 (2H, ra) , 7.440-7.426 (1H, d， J=5.6Hz) , 7.891-7.870 (2H, d, J=8.4Hz), 8.462-8.441 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.859-8.846 (1H, d, J=5.2Hz) , 13.007 (1H, s)。 实施例 8: {2 -甲基 -4- [2- (4-氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲硫基] - 苯氧基 } -乙酸
如一般操作 2所述， 以 2- ( 4-氟苯基） -4-甲基嘧啶 3-氧化 物为原料得标题化合物为白色固体， 熔点： 160.9-162.4°C。
FAB-MS ( /z)： 385.0 [M+H]+; ^-NMR (400MHz,. DMSO- ， δ ppm) δ 2.113 (3H, s)， 4.243 (2H, s) , 4.671 (2H, s)， 6.771-6.750 (1H, d， J=8.4Hz) , 7.357-7.171 (5H, m)， 8.335-8.300 (2H, ra) , 8.791--8.779 (1H, d, J=4.8Hz)， 1 3. 050 (1H， s)。 实施例 9 : {2-甲基 -4- [2- (4 -氯苯基） -嘧啶 -4-基-甲硫基] - 苯氧基 } -乙酸
如一般操作 2所述， 以 2- ( 4-氯苯基） -4-甲基嘧啶 3-氧化 物为原料得标题化合物白色固体， 熔点： 159. 1-159. 9 °C。
FAB-MS {m/z) ： 401. 1 [M] +; 'H-NMR (400MHz, DMSO- ， δ ppm) δ 2. 110 (3H, s)， 4. 240 (2H, s)， 4. 660 (2H, s)，
6. 770-6. 749 (1H, d, J=8. 4Hz) , 7. 225-7. 162 (2H, m)，
7. 372-7. 360 (1H, d， J=4. 8Hz) , 7· 581-7. 559 (2H， m)，
8. 283-8. 262 (2H, m) , 8. 801—8. 788 (1H, d, J=5. 2Hz) , 12. 962 (1H， s)。 实施例 10: {2-甲基 -4- [2- (4-溴苯基） -嘧啶 -4-基-甲硫基〗 - 苯氧基 } -乙酸
如一般操作 2所述， 以 1- ( 4-溴苯基） -4-甲基嘧啶 3-氧化 物为原料得标题化合物为白色固体， 熔点： 159. 3-160. 2 ° (：。
FAB-MS {m/z)： 447. 1 [Μ+Η+1Γ; ^-NMR (400MHz, DMSO- ， δ ppm) δ 2. 108 (3H， s)， 4. 244 (2H, s)， 4. 666 (2H, s)，
6. 768-6. 747 (1H, d, J=8. 4Hz) , 7. 225-7. 162 (2H, m)，
7. 382-7. 369 (1H, d, J=5. 2Hz) , 7. 726-7. 704 (2H, m)， 8. 211-8. 189 (2H, m)， 8. 802— 8. 790 (1H, d, J=4. 8Hz) , 12. 935 (1H, s)。 实施例 11 : {2-甲基 -4- [2- (2, 4， 6-三氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲 硫基] -苯氧基} -乙酸 如一般操作 2所述， 以 2- ( 2, 4， 6-三氟苯基） -4-甲基嘧啶 3-氧化物为原料得标题化合物为白色固体， 熔点： 149.0-150.0
V。
FAB-MS ( /z)： 421.1 [M+H] +； - NMR (400MHz, DMS0- ， δ ppm) δ 2.100(3H, s)， 4.239 (2H, s) , 4.663 (2Η, s)，
6.74-6.72 (1H, d, J=8.4Hz) , 7.3(2H, ra) , 7.4(3H,m), 8.85-8.82 (1H, d, J=12.4Hz)， 12.998 (1H, s)。 实施例 12: {2-甲基- 4- [2- (2, 6 -二氯苯基） -嘧啶 -4-基-甲硫 基]-苯氧基 } -乙酸
如一般操作 2所述， 以 2- ( 2， 6-二氯苯基） -4-曱基嘧啶 3- 氧化物为原料得标题化合物为白色固体， 熔点： 138.1-139.3°C。
EI -MS (m/z): 434.1 [M-H]+; NMR (400MHz, DMSO - ， δ ppm) δ 2.093 (3H, s)， 4.227 (2H， s) , 4.656 (2H, s)， 6.728-6.706 (1H, d, J=8.8Hz), 7.15-7.07 (2H, m)，
7.61-7.46(4H,m), 8.851—8.838 (1H, d, J=5.2Hz) , 12.971 (1H, s)。
实施例 13: {4-[2-(4 -三氟甲基苯基)-嘧啶 -4-基-甲氧基] - 苯氧基 } -乙酸
如一般操作 3所述， 以 2- ( 4-三氟曱基苯基） -4-曱基嘧啶 3-氧化物为原料得标题化合物为白色固体。
EI-MS ( /z): 404.1 [M]+; ^-NMR (400MHz, DMS0- δ ppm) δ 4.604 (2H, s)， 5· 276 (2Η， s) , 6.899-6.867 (2H， m)， 7.033-7. Oil (2H, m) , 7.607-7.594 (1H, d， J=5.2Hz)， 7. 936-7. 915 (2H, d, J=8. 4Hz) , 8. 609-8. 588 (2H, d, J=8. 4Hz)
8. 993-8. 980 (1H, d， J=5. 2Hz) , 12. 925 (1H, s)。 实施例 14 : {4- [2- (4-氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯氧 基} -乙酸
如一般操作 3所述， 以 2- ( 4-氟苯基） -4-甲基嘧啶 3-氧化 物为原料得标题化合物为白色固体， 熔点： 180. 0-181. 1 °C；。
EI-MS {m/z) \ 354. 0 [M-H-l] +; 'H-NMR (400MHz, DMS0-i/6, δ ppm) δ 4. 528 (2H， s)， 5. 228 (2H, s)， 6. 866-6. 842 (2H, d, J=9. 6Hz) , 7. 008-6. 985 (2H, d, J=9. 2Hz) , 7. 507-7. 341 (3H, m) , 8. 462-8. 426 (2H, ra) , 8. 910-8. 897 (1H, d， J=5. 2Hz) 0 实施例 15: {4- [2- (4-氯苯基) -嘧啶 -4-基-曱氧基] -苯氧基} - 乙酸
如一般操作 3所述， 以 2- ( 4-氯苯基 ) -4-曱基嘧啶 3-氧化 物为原料得标题化合物为得标题化合物为白色固体， 熔点：
180. 1-182. 3。C。
EI-MS {m/z) : 370. 0 [M-H] +; 'H-NMR (400MHz, DMSO- ， δ ppm) δ 4. 512 (2H, s)， 5. 231 (2H, s) , 6. 864-6. 841 (2H, m) , 7. 009-6. 986 (2H, m) , 7. 531-7. 518 (1H, d, J=5. 2Hz) ,
7. 623-7. 600 (2H, m)， 8. 413-8. 391 (2H, ra) , 8. 925-8. 912 (1H, d,
J=5. 2Hz)。 实施例 16 : {4- [2- (2, 4, 6-三氟苯基） -嘧啶 -4-基-曱氧基]― 苯氧基 } -乙酸
如一般操作 3所述， 以 2- ( 2, 4, 6-三氟苯基） -4-甲基嘧啶 3-氧化物为原料得标题化合物为白色固体， 熔点： 176. 5-178. 3
。C。
EI -MS {m/z) 390. 1 [M] +; 'H-NMR (400MHz, d SO-de, δ ppm) δ 4. 600 (2H, s)， 5. 221 (2H, s)， 6· 883- 6. 860 (2H， ra) , 7. 011-6. 979 (2H, m)， 7. 404-7. 361 (2H, m) , 7. 678-7. 666 (1H, d, J=4. 8Hz) , 9. 005-8. 992 (1H, d, J=5. 2Hz) , 12. 938 (1H, s)。 实施例 17 : 2-曱基 -2- {2 -甲基 -4- [2- (4-氯苯基） -嘧啶 -4-基- 曱硫基] -苯氧基} -丙酸
如一般操作 4所述， 以 2- ( 4-氯苯基） -4-甲基嘧啶 3-氧化物 为原料得标题化合物为白色固体， 熔点： 137. 3-140. 1 °C。
EI -MS {m/z) \ 428. 2 [M-H] +; ^-NMR (400MHz, DMS0-cT6, δ ppm) δ 1. 462 (6H, s)， 2. 079 (3H, s)， 4. 248 (2H, s)， 6. 620-6. 599 (1H, d， J=8. 4Hz)， 7. 148-7. 121 (1H, dd, J=2. 4, 2. 4Hz) , 7. 232-7. 227 (1H, d, J=2Hz) , 7. 382-7. 369 (1H, d, J=5. 2Hz) , 7. 578-7. 556 (2H, m) , 8. 290-8. 268 (2H, m) , 8. 803-8. 790 (1H, d, J=5. 2Hz)， 13. 012 (1H, s)。 实施例 18: 2-甲基 -2- {2-甲基- 4- [2- (4-氟苯基） -嘧啶 -4-基- 甲硫基] -苯氧基 } -丙酸
如一般操作 4所述， 以 2- ( 4-氯苯基） -4-曱基嘧啶 3-氧化物 为原料得标题化合物为白色固体， 熔点： mp: 139. 5-140. 4 °C。
EI -MS (m/z) : 412. 3 [M] +; ^-NMR (400MHz, DMSO - ， δ ppm) δ 1. 526 (6H, s)， 2. 143 (3H, s)， 4. 309 (2H, s)， 6. 676-6. 655 (1H, d, J=8. 4Hz) , 7. 216-7. 189 (1H, dd, J=2. 4, 2Hz) , 7. 304-7. 299 (1H, d, J=2Hz)， 7. 426-7. 369 (3H, m)， -LZ-
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Figure imgf000029_0004
6CCT00/800ZN3/XDd 0£9ZT0/600r OAV 以测定它们激活 PPAR亚型的能力。采用预先建立嵌合受体系统以 比较受体亚型对相同的靶基因的相对转录活性， 并防止内源性受 体激活作用因结果的解释而复杂化。将人的 PPAR 5的配体结合域 与酵母转录因子 GAL4DNA结合域融合。 再连接到哺乳动物的表达 载体 pM上， 创建 pM-hPPAR 5 /GAL4质粒。 把 GAL4DNA结合区与 pB4-tk-luc连接， 构成 pB4-RES-tk-luc (—个含有 GAL4DNA结 合位点的 5 个模板的萤火虫荧光素酶的报告基因 ） 。 以 pRL-CMV-Rluc作为内标校正转染效率以及内源性影响， 以减少实 验误差。
将 HEK-293细胞种入 48孔板， 细胞密度为 2 - 4 χ 104个 /孔， 培养液为 10%去脂 FCS的无酚红无抗生素的 1640。 48小时后， 将 培养液更换为 5%去脂 FCS 的无酚红无抗生素的 1640 , 然后将 pM-hPPAR δ /GAL4、 pB4-RES-tk-luc和 pRL- CMV-Rluc三种质粒共 转染到 HEK- 293细胞中， 24小时后给药， 给药后 24小时检测荧 光素酶的发光强度。 空白对照为 0. 2%。的 DMS0。 以 GW501516作为 阳性对照药物。 结果见表 1。
表 1. 部分化合物对 ΡΡΑΙΙ δ的激动作用 （Ι μ Μ )
GW501516 实施例 7 实施例 8 实施例 9 实施例 10 实施例 17 实施例 18 实施例 20 激动能力¾ 100 94. 86 135. 46 88. 35 108. 55 119. 51 103. 26 144. 86

Claims

权利要求
1 通式 （I) 的化合物:
Figure imgf000031_0001
(I)
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
其中：
每个 独立地代表 CF3或卤素；
R2独立地代表 H， -CH3, - 0CH3或卤素；
R3, R4独立地代表 H， - CH3;
R5选自 H， d-C6的直链或支链的烷基或苄基， 苄基的苯环上 任选被 1-5个选自下面的取代基取代， 1¾素， 硝基， 羟基， 羟甲 基， 三氟甲基， 三氟曱氧基， d-C6直链或支链烷基， C2- C6直链 或支链烯基， d- (4烷氧基， C2-C4烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 腈 基， 羧基和氨基；
y代表 0， 1， 2， 3， 4或 5;
X代表 0或 S;
Y代表 0或- CH2-。
2. 权利要求 1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物, 其中 R5是 H。
3. 权利要求 1或 2的化合物， 或其药学上可接受的盐或溶剂 化物， 其中 Y代表 0。
4. 权利要求 1或 2的化合物， 或其药学上可接受的盐或溶剂 化物， 其中 X代表 S。
5. 权利要求 1或 2的化合物， 或其药学上可接受的盐或溶剂 化物， 其中 y是 1。
6. 权利要求 1或 2的化合物， 或其药学上可接受的盐或溶剂 化物， 其中 取代基处于对位。
7. 权利要求 1的化合物， 其选自：
{2 -甲基 -4- [2- (4-三氟甲基苯基） -嘧啶 -4-基-甲硫基] -苯氧 基} -乙酸；
{2-甲基 -4- [2- (4-氟苯基） -嘧啶 -4-基-曱硫基] -苯氧基} -乙 酸；
{2-甲基 -4- [2- (4-氯苯基) -嘧啶 -4-基-甲硫基] -苯氧基} -乙 酸；
{2-曱基- 4- [2- (4-溴苯基) -嘧啶 -4-基-曱硫基] -苯氧基} -乙 酸；
{2-甲基- 4- [2- (2， 4， 6-三氟苯基) -嘧啶 -4-基-曱硫基] -苯氧 基} -乙酸；
{2-甲基 -4- [2- (2， 6-二氯苯基） -嘧啶 -4-基-曱硫基] -苯氧 基} -乙酸；
3- {4- [2- (4-三氟甲基苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙 酸； 3- {4- [2- (4-氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙酸；
3- {4- [2- (4-氯苯基) -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙酸；
3- {4- [2- (4-溴苯基) -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙酸；
3- {4- [2- (2， 4, 6-三氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙 酸；
3- {4- [2- (2， 6-二氯苯基) -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯基 } -丙酸；
2-甲基- 2- {2-甲基 -4- [2- (4-三氟甲基苯基） -嘧啶 -4-基-甲 硫基] -苯氧基} -丙酸；
2-甲基 -2- {2-甲基- 4- [2- (2, 4, 6-三氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲 硫基] -苯氧基} -丙酸；
2-甲基 -2- {2-曱基- 4- [2- (4-氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲硫基 ] - 苯氧基 } -丙酸；
2-甲基 -2- {2-甲基- 4- [2- (4 -氯苯基） -嘧啶 -4-基-甲硫基] - 苯氧基 } -丙酸；
{4- [2- (4-三氟曱基苯基) -嘧啶 -4 -基-甲氧基] -苯氧基} -乙 酸；
{4- [2- (4-氟苯基) -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯氧基} -乙酸；
{4- [2- (4-氯苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯氧基} -乙酸； 和 {4- [2- (2， 4， 6-三氟苯基） -嘧啶 -4-基-甲氧基] -苯氧基} -乙 酸，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8. 药用组合物， 其包含权利要求 1-7任一项的化合物或其药 学上可接受的盐或溶剂化物， 和至少一种药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。
9. 应用权利要求 1-7 中任一项的化合物在制备用于治疗和 / 或预防 hPPAR S介导的疾病或病症的药物的用途。
10. 权利要求 9的用途，其中 hPPAR S介导的疾病或病症是血脂 异常、 高脂血症、 高胆固醇血症、 动脉粥样硬化、 高血糖、 I型糖 尿病、 I I型糖尿病、 胰岛素抗性、 糖尿病并发症、 耐糖功能不全、 X综合症、 心力衰竭、 心血管症、 肥胖症、 厌食-贪食症或神经性 贪食症。
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