WO2009012908A2 - Arzneimittel zur transdermalen anwendung bei tieren - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to compositions which increase the transdermal permeability of the skin and thus lead to an increased drug permeability and the use of these compositions for the preparation of medicaments for external use.
  • the transdermal application of active ingredients is severely limited by the poor permeability of the skin, in particular of the stratum corneum. Due to the highly restricted permeability of the skin, only small molecules (molecular mass ⁇ 500 Da) with a lipophilic character can overcome this barrier. For all other active ingredients whose transdermal application is desired, the transport through the skin must be improved. Therefore, drugs for transdermal application are rarely used as a pure substance, but are often part of complex formulations consisting of basic and excipients.
  • hydrophilic e.g., water, alcohols
  • hydrophobic e.g., triglycerides, waxes
  • auxiliaries are emulsifiers, gel formers, preservatives and antioxidants.
  • One way to promote permeation through the skin is to treat preparations for transdermal application with thickeners to ensure better adhesion to the skin. This is practiced for medicinal products in the human as well as in the veterinary field [WO04 / 017998, JP2003095983, US Pat. No. 5,093,133].
  • lipophilic components and alcohols can be used. If thickeners are used, evaporation of the alcohol component is desirable in order to achieve better thickening [WO 2005-120473].
  • aqueous systems which may contain both hydrophilic and hydrophobic basic substances [[Brinkmann (2003)], WO99 / 022716] and require further additives such as emulsifiers (surfactants) for stabilization [WO04 / 017998, US Pat. WO01 / 089469, WO99 / 022716, WO98 / 051280].
  • emulsifiers surfactants
  • Most of the oil and alcohol component is added only to a small extent [WO02 / 096435, EP 428352, EP 91964, WO92 / 16237, US 5,093,133].
  • the object underlying the invention was therefore to provide formulations for transdermal applications in which the disadvantages of the known formulations described above are eliminated or reduced.
  • the object was to provide formulations which bring about improved permeation of active substance salts and by means of which the complexity of the formulation can be reduced.
  • a pharmaceutical preparation which, according to the present invention, in a mixture consisting of a. 40% - 60% (m / m) of a lipophilic component, b. 40% - 60% (m / m) of an alcohol with chain length C1-C6 and c. 0% - 10% (m / m) water, one or more active ingredient salts and excipients.
  • Another object of the invention are the uses defined in the claims.
  • the formulation according to the invention contains at least one active substance salt from the group of painkilling substances (analgesics).
  • Analgesics include opioids such as buprenorphine, codeine, dihydrocodeine, fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone, pentazocine, pethidine, piritramide, tilidine, tramadol, as well as non-opioid analgesics such as aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, bufexamac , Carprofen, Celecoxib, Deraco xib, diclofenac, etofenamate, etoricoxib, felbinac, flufenamic acid, flunixin, flupirtine, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, lonazolac, lornoxi
  • the active substance salts mentioned can also be used in the form of their hydrates, enantiomers or racemates are also included according to the invention. Preference is given here to the alkaline earth and alkali metal salts of the active compounds mentioned, in particular diclofenac Na, di-cofenac-K, ketoprofen Na, ketoprofen K, and organic amine salts, such as, for example, Diclofenac diethylamine.
  • the lipophilic component is selected from the group consisting of neutral oils and fatty acid esters.
  • Neutral oils are for example synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid triglycerides, triglyceride mixtures with fatty acids of chain length C8-C12 or other specially selected natural fatty acids (eg Miglyol 810), or eg propylene glycol dicaprylate and propylene glycol dicaprate or mixtures thereof (such as Migylol 840).
  • Fatty acid esters are, for example, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, ethyl stearate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols of chain length C 16-Cl 8, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols of chain length C 12 -C 18, oleic acid oleate, oleic acid decyl ester, Ethyl oleate and waxy fatty acid esters, such as artificial duck short-gland fat, other esters such as di-n-butyryl adipate, ethyl lactate, dibutyl phthalate, diisopropyl adipate.
  • the group of lipophilic component Partialglyceridgemische of saturated or unsaturated, possibly hydroxyl-containing fatty acids, mono- and diglycerides of C8 / C10 fatty acids, paraffin oils, silicone oils, vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, Cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol and fatty acids such as oleic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid.
  • the mentioned lipophilic components can be used alone or as a mixture.
  • the alcohol component is an alcohol with a chain length of C1-C6.
  • Alcohols are preferably selected from the group consisting of isopropanol, n-propanol, ethanol, methanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, n-pentanol, n-hexanol, propylene glycol, glycerol and their mixtures.
  • the lipophilic component is selected from the group of the fatty acid esters or the neutral oils and leads to pharmaceutical preparations which are prepared in a mixture consisting of a. 40% - 60% (m / m) of a fatty acid ester or a neutral oil, b. 40% - 60% (m / m) of an alcohol with chain length C 1 -C6 and c. 0% - 10% (m / m) water, one or more active ingredient salts and excipients.
  • a preferred subject of the invention are pharmaceutical preparations which are in a mixture consisting of a. 40% - 60% (m / m) of a fatty acid ester or a neutral oil and b. 40% - 60% (m / m) of an alcohol with the chain length C1-C6, one or more active substance salts and auxiliaries.
  • the alcohol is isopropanol.
  • a particularly preferred subject matter of the invention are pharmaceutical preparations which are prepared in a mixture consisting of a. 40% - 60% (m / m) isopropyl myristate and b. 40% - 60% (m / m) isopropanol, one or more active substance salts and auxiliaries.
  • compositions which are in a mixture consisting of c. 40% - 60% (m / m) Miglyol 840 and d. 40% - 60% (m / m) isopropanol, one or more active substance salts and auxiliaries. It has been found that a formulation containing approximately equal parts of alcohol and lipophilic component is preferably of good spreading consistency and causes an unexpectedly high permeation of the active ingredient, especially if the formulation is anhydrous.
  • the use of the term "anhydrous" does not exclude the possibility that water is present in the formulation up to 5% by weight. Preference is given to the preparations described if they contain less than 2% (w / w) of water, more preferably less than 1% (w / w).
  • a mixture of lipophilic component and alcohol of in each case 45% -55% (m / m) and 0% -10% (m / m) of water is preferably used.
  • Particularly preferred is a mixture of lipophilic component and alcohol of 50% (m / m) is used.
  • antioxidants can be added as further auxiliaries.
  • Antioxidants are, for example, fumaric acid, maleic acid, ⁇ -tocopherol, ascorbic acid palmitate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, propyl gallate.
  • Preservatives are, for example, sorbic acid, benzyl alcohol or phenoxyethanol.
  • Viscosity-increasing substances are, for example, fumed silica, bentonite, aluminum stearate, zinc stearate, magnesium aluminum silicate, oleyl oleate, cetyl palmitate, yellow or white wax, ethylene / propylene / styrene and butylene / ethylene / styrene copolymers, carbopols, cellulose derivatives such as Ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polymeric alcohols such as polyvinyl alcohol.
  • the preparations described preferably come without surfactants as auxiliaries and thus lead to the reduction of the complexity of the preparation. More preferably, the described formulations are devoid of excipients needed to adjust a pH, i. which change the degree of protonation of the active substance salt.
  • the pharmaceutical preparation is applied to the coat or the skin.
  • a pharmaceutical preparation containing the corresponding active ingredient is applied topically to the animal, which subsequently penetrates into the coat dress.
  • the active substance is absorbed transdermally.
  • the topical application is done for example in the form of spraying, pouring and rubbing.
  • the preparations according to the invention require no occlusion-forming cover. Due to the well-spreading properties of the low-viscosity formulation, this penetrates quickly into the coat dress.
  • the coat over the skin subsequently prevents the volatile components from evaporating too quickly from the surface of the skin before they can exert their penetration-enhancing effect on the stratum corneum.
  • the topical application of the preparation according to the invention is carried out on the body site affected by the disease, preferably on the joint region, in particular the knee joints.
  • the pharmaceutical preparation is used in animals, more preferably in horses, dogs and cats.
  • Another object of the invention is the use of a mixture consisting of a lipophilic component and an alcohol of chain length Cl -C6 with in each case a share of 40% -60% (m / m) and water in a proportion of 0% -10 % (m / m) containing one or more active agent salts and excipients for the preparation of a pharmaceutical preparation.
  • the lipophilic component is a fatty acid ester or a neutral oil.
  • the alcohol is isopropyl alcohol.
  • the lipophilic component is is isopropyl myristate or Migylol 840 and the alcohol isopropanol.
  • the abovementioned mixtures are anhydrous. In a further particularly preferred form, the abovementioned mixtures are used non-occlusively.
  • a mixture of lipophilic component and alcohol of in each case 45% -55% (m / m) is used, which may contain 0% -10% (m / m) of water.
  • a mixture of lipophilic component and alcohol of 50% (m / m) is used.
  • the preparation of the preparation according to the invention can be carried out in a manner known to the person skilled in the art. Solutions or suspensions may be prepared by homogeneously mixing lipophilic component and alcohol and dissolving or suspending the active salt in this mixture.
  • the amount of active ingredient salt varies depending on the purpose, substance and size of the skin surface to which the composition is applied. The skilled worker is aware of how much active ingredient salt is to be used for a use. Whether further adjuvants must be supplied is known to the skilled person depending on the application of the preparation. The invention is explained in more detail by the following examples:
  • Ketoprofen sodium is added to saturation in a mixture of Miglyol 840, isopropyl alcohol (IPA) and water (45:45:10 m / m / m), a mixture of Miglyol 840, isopropyl alcohol (IPA) (50:50 m / m), a mixture of isopropyl alcohol (IPA) and water (50:50 m / m) and water dispersed. This results in suspensions with the thermodynamic active substance activity 1.
  • Each 100 ⁇ l is applied to the atomized (700 +/- 50 ⁇ m) horse skin clamped in suitable measuring cells with donor and acceptor compartments.
  • Figure 1 shows the permeation of the preparations of the invention.
  • ketoprofen acid or ketoprofen sodium is added to saturation in a mixture of isopropyl myristate (IPM) and isopropyl alcohol (IPA) (50:50 m / m) or a mixture of isopropyl myristate (IPM), isopropyl alcohol (IPA) and water (45:45:10 m / m / m) dispersed. This results in suspensions with the thermodynamic drug activity.
  • FIG. 2 shows the permeation of ketoprofen acid and ketoprofen sodium from the preparations according to the invention.
  • the permeation curves make it clear that the preparation according to the invention is suitable both for hydrophilic and for lipophilic active ingredients.
  • the highest levels can be achieved with the sodium salt of the drug in an anhydrous mixture of isopropyl myristate and isopropyl alcohol.
  • Example 3 2.5% (w / w) ketoprofen sodium is dissolved in a mixture of isopropyl myristate (IPM), isopropyl alcohol (IPA) and water (45:45:10 m / m / m). This results in a clear solution.
  • IPM isopropyl myristate
  • IPA isopropyl alcohol
  • Each 100 ⁇ l is applied to the atomized (700 +/- 50 ⁇ m) horse skin clamped in suitable measuring cells with donor and acceptor compartments.
  • diclofenac sodium or diclofenac acid are dispersed to saturation in a mixture of isopropyl myristate (EPM) and isopropyl alcohol (IPA) (50:50 m / m). This results in suspensions with the thermodynamic drug activity.
  • EPM isopropyl myristate
  • IPA isopropyl alcohol
  • FIG. 3 shows the permeation from the preparations according to the invention.
  • Diclofenac sodium is dissolved in a mixture of isopropyl myristate (IPM), isopropyl alcohol (IPA) (50:50 m / m). This results in clear solutions.
  • IPM isopropyl myristate
  • IPA isopropyl alcohol
  • Each 100 ⁇ l is applied to the atomized (700 +/- 50 ⁇ m) horse skin clamped in suitable measuring cells with donor and acceptor compartments.
  • Figure 4 shows the permeation of the preparations of the invention.
  • Ketoprofen is dispersed to saturation in mixtures of isopropropyl myristate (IPM) and isopropyl alcohol (IPA) in various proportions. This results in suspensions with the thermodynamic drug activity.
  • IPM isopropropyl myristate
  • IPA isopropyl alcohol
  • Ketoprofen is dispersed to saturation in mixtures of Miglyol 840 and isopropyl alcohol (IPA) in various proportions. This results in suspensions with the thermodynamic drug activity.
  • Each 100 ⁇ l is applied to the atomized (700 +/- 50 ⁇ m) horse skin clamped in suitable measuring cells with donor and acceptor compartments.
  • Example 8 Ketoprofen is dispersed to saturation in a mixture of Miglyol 840 and isopropyl alcohol (IPA) (50:50 m / m). The result is a suspension with the thermodynamic drug activity. 1
  • IPA isopropyl alcohol
  • IPM Isopropyl myristate
  • IPA isopropyl alcohol
  • IPM Isopropyl myristate
  • ethanol 50:50 m / m
  • Each 100 ⁇ l is applied to the atomized (700 +/- 50 ⁇ m) horse skin clamped in suitable measuring cells with donor and acceptor compartments.
  • Table 4 Active substance flux after application of 100 ⁇ l of the formulations from Example 8 on the atomized horse skin (700 +/- 50 ⁇ m), n-3-4
  • ketoprofen sodium is dispersed to saturation in a mixture of Miglyol 840 and isopropyl myristate (IPM) (50:50 m / m). The result is a suspension with the thermodynamic drug activity. 1
  • EPM Isopropyl myristate
  • EPA isopropyl alcohol
  • E? M isopropyl myristate
  • ethanol 50:50 m / m
  • Ketoprofen sodium is dispersed to saturation in a mixture of paraffin oil and isopropyl alcohol (50:50 m / m) to leave an insoluble residue. The result is a suspension with the thermodynamic drug activity.
  • Ketoprofen sodium is dispersed in a mixture of sesame oil and isopropyl alcohol (50:50 m / m) in analogy to Example 10.
  • Ketoprofen sodium is dispersed in a mixture of isopropyl myristate and methanol (50:50 m / m) in analogy to Example 10.
  • Ketoprofen sodium is dispersed in a mixture of isopropyl myristate and butanol (50:50 m / m) in analogy to Example 10.
  • Example 14 Analogously to Examples 9-13, diclofenac sodium is used.
  • Figure 1 Permeation curves of the mean, cumulatively permeated amount of active substance (WSt [ ⁇ g / cm 2 ]) over time in hours (t [h]) from suspensions of
  • Figure 2 Permeation curves of the mean, cumulatively permeated amount of active substance (WSt [ ⁇ g / cm 2 ]) over time in hours (t [h]) from suspensions of:
  • Figure 3 Permeation curves of the mean, cumulatively permeated amount of active substance (WSt [ ⁇ g / cm 2 ]) over time in hours (t [h]) from suspensions of: diclofenac-Na in isopropyl myristate - isopropyl alcohol 50: 50% m / m (filled Squares ⁇ ) and

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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung am Tier, welche auf das Fell oder die Haut des Tieres appliziert und deren Wirkstoff anschließend transdermal resorbiert wird.

Description

Arzneimittel zur transdermalen Anwendung bei Tieren
Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die die transdermale Permeabilität der Haut erhöhen und somit zu einer erhöhten Wirkstoffpermeabilität führen und die Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Herstellung von Medikamenten zur äußerlichen Anwendung. Die transdermale Applikation von Wirkstoffen ist durch die schlechte Permeabilität der Haut, insbesondere des Stratum corneum, stark begrenzt. Aufgrund der stark eingeschränkten Permeabilität der Haut können nur kleine Moleküle (Molmasse <500 Da) mit lipophilem Charakter diese Barriere überwinden. Für alle anderen Wirkstoffe, deren transdermale Applikation gewünscht wird, muß der Transport durch die Haut verbessert werden. Deshalb werden Wirkstoffe zur transdermalen Applikation selten als Reinsubstanz verwendet, sondern sind oft Bestandteil komplexer Formulierungen, bestehend aus Grund- und Hilfsstoffen. Als Grundstoffe wird zwischen hydrophilen (z.B. Wasser, Alkohole) und hydrophoben (z.B. Triglyceride, Wachse) Bestandteilen unterschieden. Als Hilfsstoffe kommen Emulgatoren, Gelbildner, Konservierungsmittel und Antioxidantien in Betracht.
Eine Möglichkeit, um die Permeation durch die Haut zu fördern, ist, Zubereitungen zur transdermalen Anwendung mit Verdickern zu versehen, um eine bessere Haftung auf der Haut zu gewährleisten. Dies wird für Arzneimittel im Human- wie auch im Veterinärbe- reich praktiziert [WO04/017998, JP2003095983, U.S. 5,093133]. Zur Verbesserung der Penetration des Stratum corneum können lipophile Komponenten und Alkohole verwendet werden. Werden Verdicker verwendet, ist eine Verdunstung der Alkoholkomponente wünschenswert, um eine bessere Verdickung zu erreichen [WO 2005-120473]. Zudem handelt es sich hierbei meist um wässrige Systeme, die sowohl hydrophile und hydrophobe Grund- Stoffe enthalten können [[Brinkmann (2003)], WO99/022716] und zur Stabilisierung wie- tere Zusätze wie Emulgatoren (Tenside) benötigen [WO04/017998, WO01/089469, WO99/022716, WO98/051280]. Meist ist die Öl- und Alkoholkomponente nur zu geringem Anteil zugesetzt [WO02/096435, EP 428352, EP 91964, WO92/16237, U.S. 5,093,133]. Andere Systeme in Form von Pflastern arbeiten mit Abdeckungen, die das Verdunsten leichtflüchtiger Bestandteile der Formulierung verhindern, und zudem durch Herbeiführen okklusiver Bedingungen auf der Haut zu einer verbesserten Penetration beitragen sollen [WO94/09777, EP 1044684]. Wirkstoffe, die in transdermalen Zubereitungen verwendet werden sollen, müssen, um das lipophile Strarum corneum zu überwinden, lipophile Eigenschaften besitzen. Aus diesem Grund sind ionische Stoffe (Wirkstoffsalze) hierfür ungeeignet und können allenfalls in komplexen wässrigen Systemen eingesetzt werden ([Bronaugh, 1984], [Finnin, 1999], [Magnusson, 2004], [Naik, 2000], [Roberts, 2002]). Viele Wirkstoffe besitzen nur ungenügend lipophile Eigenschaften oder sind nur als Salze erhältlich. Dies macht deren Verwendung in transdermalen Formulierungen schwierig und erfordert eine komplexe Zusammensetzung der Formulierung.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand deshalb darin, Formulierungen für transdermale Applikationen bereitzustellen, bei welchen die vorstehend beschriebenen Nachteile der bekannten Formulierungen beseitigt oder vermindert sind. Insbesondere bestand die Aufgabe in der Bereitstellung von Formulierungen, welche verbesserte Perme- ation von Wirkstoffsalzen bewirken und durch welche die Komplexität der Formulierung vermindert werden kann.
Diese Aufgabe wird überraschenderweise durch die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gelöst, welche gemäß vorliegender Erfindung in einer Mischung, bestehend aus a. 40 % - 60% (m/m) einer lipophilen Komponente, b. 40 % - 60% (m/m) eines Alkohols mit der Kettenlänge C1-C6 und c. 0 % - 10% (m/m) Wasser, ein oder mehrere Wirkstoffsalze und Hilfsstoffe enthält.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die in den Patentansprüchen definierten Verwendungen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Formulierung mindestens ein Wirkstoffsalz aus der Gruppe der schmerzhemmenden Substanzen (Anal- getika). Zu den Analgetika gehören Opioide, wie zum Beispiel Buprenorphin, Codein, Dihydrocodein, Fentanyl, Hydromorphon, Methadon, Morphin, Oxycodon, Pentazocin, Pethidin, Piritramid, Tilidin, Tramadol, sowie nicht-opioide Analgetika wie zum Beispiel Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Bufexamac, Carprofen, Celecoxib, Deraco- xib, Diclofenac, Etofenamat, Etoricoxib, Felbinac, Flufenaminsäure, Flunixin, Flupirtin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Lonazolac, Lornoxicam, Meclofena- minsäure, Mefenaminsäure, Meloxicam, Metamizol, Mofebutazon, Naproxen, Nefopam, Nifluminsäure, Oxaprozin, Paracetamol, Parecoxib, Phenazon, Phenylbutazon, Piroxicam, Proglumetacin, Propyphenazon, Rofecoxib, Tepoxalin, Tiaprofensäure, Tolfenaminsäure, Valdecoxib, Vedaprofen.
Die genannten Wirkstoffsalze können auch in Form ihrer Hydrate eingesetzt werden, En- antiomere oder Racemate sind ebenfalls erfindungsgemäß erfasst. Bevorzugt sind hierbei die Erdalkali- und Alkalisalze der genannten Wirkstoffe, insbesondere Diclofenac-Na, Di- clofenac-K, Ketoprofen-Na, Ketoprofen-K, sowie organische Aminsalze wie z.B. Diclofenac-Diethylamin.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist die lipophile Komponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Neutralölen und Fettsäureestern. Neutralöle sind zum Beispiel synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-triglyceride, Triglyceridgemische mit Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren (z.B. Miglyol 810), oder z.B. Propylenglycoldicaprylat und Propylenglycoldicaprat oder Mischungen derselben (wie z.B. Migylol 840). Fettsäureester sind z.B. Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Ethylstearat, Laurinsäurehexylester, Dipropylenglycol- pelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C 16-Cl 8, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat und wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, andere Ester wie Di-n- butyryladipat, Milchsäureethylester, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester. Des weiteren gehören zu der Gruppe der lipophilen Komponente Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C8/C10-Fettsäuren, Paraffinöle, Silikonöle, pflanzliche Öle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearylalkohol, Oleylalkohol und Fettsäuren wie z.B. Ölsäure, Laurinsäure, Palmitin- säure, Stearinsäure. Die genannten lipophilen Komponenten können allein oder als Mischung eingesetzt werden. In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Alkoholkomponente ein Alkohol mit einer Kettenlänge C1-C6. Bevorzugt sind Alkohole ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isopropanol, n-Propanol, Ethanol, Methanol, n-Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol, n- Pentanol, n-Hexanol, Propylenglycol, Glycerin und ihre Gemische.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die lipophile Komponente ausgewählt aus der Gruppe der Fettsäureester oder der Neutralöle und führt zu pharmazeutischen Zubereitungen, die in einer Mischung, bestehend aus a. 40 % - 60% (m/m) eines Fettsäureesters oder eines Neutralöls, b. 40 % - 60% (m/m) eines Alkohols mit der Kettenlänge C 1 -C6 und c. 0 % - 10% (m/m) Wasser, ein oder mehrere Wirkstoffsalze und Hilfsstoffe enthalten.
Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, die in einer Mischung, bestehend aus a. 40 % - 60% (m/m) eines Fettsäureesters oder eines Neutralöls und b. 40 % - 60% (m/m) eines Alkohols mit der Kettenlänge C1-C6, ein oder mehrere Wirkstoffsalze und Hilfsstoffe enthalten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Alkohol Isopropanol.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, die in einer Mischung, bestehend aus a. 40 % - 60% (m/m) Isopropylmyristat und b. 40 % - 60% (m/m) Isopropanol, ein oder mehrere Wirkstoffsalze und Hilfsstoffe enthalten.
Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, die in einer Mischung, bestehend aus c. 40 % - 60% (m/m) Miglyol 840 und d. 40 % - 60% (m/m) Isopropanol, ein oder mehrere Wirkstoffsalze und Hilfsstoffe enthalten. Es hat sich gezeigt, dass eine Formulierung, die etwa zu gleichen Teilen Alkohol und lipophile Komponente enthält, vorzugsweise von gut spreitender Konsistenz ist, und eine unerwartet hohe Permeation des Wirkstoffes bewirkt, insbesondere dann, wenn die Formulierung wasserfrei ist. Durch die Verwendung der Bezeichnung "wasserfrei" wird nicht ausgeschlossen, dass Wasser bis zu einem Gewichtsanteil von 5% in der Formulierung vorhanden ist. Bevorzugt sind die beschriebenen Zubereitungen, wenn sie weniger als 2% (w/w) Wasser enthalten, besonders bevorzugt ist weniger als 1% (w/w).
Bevorzugt wird eine Mischung aus lipophiler Komponente und Alkohol von jeweils 45%- 55% (m/m) und 0%-10% (m/m) Wasser verwendet. Besonders bevorzugt wird eine Mischung aus lipophiler Komponente und Alkohol von jeweils 50% (m/m) verwendet.
In einer Ausführungsform der Erfindung können als weitere Hilfsstoffe Antioxidantien, Substanzen zum UV-Schutz, Konservierungsmittel und viskositätserhöhende Stoffe zugesetzt werden. Antioxidantien sind zum Beispiel Fumarsäure, Maleinsäure, α-Tocopherol, Ascorbinsäurepalmitat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Propylgallat. Konservierungsmittel sind zum Beispiel Sorbinsäure, Benzylalkohol oder Phenoxyethanol. Viskositätserhöhende Stoffe sind zum Beispiel hochdisperses Siliziumdioxid, Bentonit, Alumi- niumstearat, Zinkstearat, Magnesium-Aluminium-Silikat, Oleyloleat, Cetylpalmitat, gelbes oder weißes Wachs, Ethylen/Propylen/Styren- und Butylen/Ethylen/Styrol-Copolymere, Carbopole, Cellulosederivate wie Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellu- lose, polymere Alkohole wie Polyvinylalkohol. Die beschriebenen Zubereitungen kommen vorzugsweise ohne Tenside als Hilfsstoffe aus und führen somit zur Reduktion der Kom- plexität der Zubereitung. Besonders bevorzugt kommen die beschriebenen Zubereitungen ohne Hilfsstoffe aus, die zur Einstellung eines pH- Wertes benötigt werden, d.h. die den Protonierungsgrad des Wirkstoffsalzes verändern.
Die pharmazeutische Zubereitung wird auf das Fell oder die Haut appliziert. Dabei wird eine den entsprechenden Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitung dem Tier topisch appliziert, welche anschließend in das Fellkleid eindringt. Der Wirkstoff wird transdermal resorbiert. Bevorzugt geschieht die topische Applikation z.B. in Form des Sprühens, Aufgießens und Einreibens. Ferner benötigen die erfindungsgemäßen Zuberei- tungen keine okklusionsbildende Abdeckung. Durch die gut spreitenden Eigenschaften der niedrigviskosen Formulierung dringt diese schnell in das Fellkleid ein. Das Fellkleid über der Haut hindert in der Folge die leichtflüchtigen Komponenten daran, zu schnell von der Oberfläche der Haut abzudunsten, bevor sie ihre penetrationsverbessemde Wirkung auf das Stratum corneum ausüben können. Die topische Applikation der erfindungsgemäßen Zubereitung erfolgt auf die von der Erkrankung betroffene Körperstelle, bevorzugt auf die Gelenksregion, insbesondere die Kniegelenke. Bevorzugt wird die pharmazeutische Zubereitung bei Tieren angewendet, besonders bevorzugt bei Pferden, Hunden und Katzen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Mischung, bestehend aus einer lipophilen Komponente und einem Alkohol der Kettenlänge Cl -C6 mit zu jeweils einem Anteil von 40%-60% (m/m) und Wasser zu einem Anteil von 0%-10% (m/m), die ein oder mehrere Wirkstoffsalze und Hilfsstoffe enthält, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung. In einer bevorzugten Form ist die lipophile Komponente ein Fettsäu- reester oder ein Neutralöl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Alkohol Isopropylalkohol. In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform ist die lipophile Komponente Isopropylmyristat oder Migylol 840 und der Alkohol Isopropanol. In einer weiteren besonders bevorzugten Form sind die vorstehend genannten Mischungen wasserfrei. In einer weiteren besonders bevorzugten Form werden die vorstehend genannten Mischungen nicht-okklusiv verwendet. Bevorzugt wird eine Mischung aus lipophiler Komponente und Alkohol von jeweils 45%-55% (m/m) verwendet, die 0%-10% (m/m) Wasser enthalten kann. Besonders bevorzugt wird eine Mischung aus lipophiler Komponente und Alkohol von jeweils 50% (m/m) verwendet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung kann auf dem Fachmann bekannte Weise durchgeführt werden. Lösungen oder Suspensionen können hergestellt werden, indem lipophile Komponente und Alkohol homogen gemischt werden und das Wirkstoffsalz in dieser Mischung gelöst oder suspendiert wird. Die Menge an Wirkstoffsalz variiert je nach Anwendungszweck, Substanz und Größe der Hautfläche, auf die die Zusammen- setzung aufgebracht wird. Dem Fachmann ist bekannt, wie viel Wirkstoffsalz für eine Verwendung einzusetzen ist. Ob weitere Hilfsstoffe zugeführt werden müssen, ist dem Fachmann je nach Anwendung der Zubereitung bekannt. Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiele Beispiel 1 Ketoprofen-Natrium wird bis zur Sättigung in einer Mischung aus Miglyol 840, Isopropylalkohol (IPA) und Wasser (45:45:10 m/m/m), einer Mischung aus Miglyol 840, Isopropylalkohol (IPA) (50:50 m/m), einer Mischung aus Isopropylalkohol (IPA) und Wasser (50:50 m/m) und Wasser dispergiert. Es resultieren Suspensionen mit der thermo- dynamischen Wirkstoffaktivität 1.
Je lOOOμl werden auf dermatomisierte (700 +/- 50μm) Pferdehaut aufgetragen, die in geeignete Messzellen mit Donor- und Akzeptorkompartiment eingespannt ist.
Nach 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 und 24 Stunden werden Proben aus dem Akzeptormedium (Phosphatpuffer) gezogen und der Wirkstoffgehalt per HPLC untersucht.
Abbildung 1 zeigt die Permeation aus den erfindungsgemäßen Zubereitungen.
Die Permeationskurven machen deutlich, dass die Permeation aus dem wasserfreien System den wässrigen Formulierungen überlegen ist.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden Ketoprofen-Säure oder Ketoprofen-Natrium bis zur Sättigung in einer Mischung aus Isopropylmyristat (IPM) und Isopropylalkohol (IPA) (50:50 m/m) oder einer Mischung aus Isopropylmyristat (IPM), Isopropylalkohol (IPA) und Wasser (45:45:10 m/m/m) dispergiert. Es resultieren Suspensionen mit der thermodynamischen Wirkstoffaktivität 1.
Abbildung 2 zeigt die Permeation von Ketoprofen-Säure und Ketoprofen-Natrium aus den erfindungsgemäßen Zubereitungen.
Die Permeationskurven machen deutlich, dass die erfindungsgemäße Zubereitung sowohl für hydrophile, als auch für lipophile Wirkstoffe geeignet ist. Die höchsten Werte lassen sich mit dem Natrium Salz des Wirkstoffes in einer wasserfreien Mischung aus Isopropylmyristat und Isopropylalkohol erzielen.
Beispiel 3 2,5% (m/m) Ketoprofen-Natrium werden in einer Mischung aus Isopropylmyristat (IPM), Isopropylalkohol (IPA) und Wasser (45:45:10 m/m/m) gelöst. Es resultiert eine klare Lösung.
Je lOOOμl werden auf dermatomisierte (700 +/- 50μm) Pferdehaut aufgetragen, die in geeignete Messzellen mit Donor- und Akzeptorkompartiment eingespannt ist.
Ebenso wurde verfahren mit folgenden Handelsprodukten: Phardol® Schmerzgel mit 2,5% Ketoprofen Togal® Mobil-Gel mit 2,5% Ketoprofen Effekton®-Gel mit 2,5% Ketoprofen
(Da es sich um Acrylatgele handelt liegt das eingesetzte Ketoprofen hier auch als Natriumsalz vor)
Nach 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 und 24 Stunden werden Proben aus dem Akzeptormedium (Phosphatpuffer) gezogen und der Wirkstoffgehalt per HPLC untersucht.
Tabelle 1: Wirkstoffflux nach Applikation von lOOOμl der Formulierung entsprechend Beispiel 3 auf dermatomisierte Pferdehaut (700 +/-50μm), n=3-4
Figure imgf000009_0001
Die Daten zeigen, dass mit der erfindungsgemäßen Zubereitung deutlich höhere Werte für den Wirkstoffflux erzielt werden konnten, als mit Handelsprodukten gleichen Wirkstoffgehaltes. Beispiel 4
Analog Beispiel 2 werden Diclofenac-Natrium oder Diclofenac-Säure bis zur Sättigung in einer Mischung aus Isopropylmyristat (EPM) und Isopropylalkohol (IPA) (50:50 m/m) dispergiert. Es resultieren Suspensionen mit der thermodynamischen Wirkstoffaktivität 1.
Abbildung 3 zeigt die Permeation aus den erfindungsgemäßen Zubereitungen.
Die Permeationskurven machen deutlich, dass die Permeation des Salzes der der Säure überlegen ist.
Beispiel 5
1% oder 4% (m/m) Diclofenac-Natrium werden in einer Mischung aus Isopropylmyristat (IPM), Isopropylalkohol (IPA) (50:50 m/m) gelöst. Es resultieren klare Lösungen.
Je lOOOμl werden auf dermatomisierte (700 +/- 50μm) Pferdehaut aufgetragen, die in geeignete Messzellen mit Donor- und Akzeptorkompartiment eingespannt ist.
Ebenso wurde verfahren mit folgenden Handelsprodukten: Voltaren® Schmerzgel mit l% Diclofenac-Diethylamin
Voltaren® Schmerzgel mitl% Diclofenac-Diethylamin + 3% Diclofenac- Natrium
Diclac® Schmerzgel mit 1 % Diclofenac- Natrium
Surpass™ Gel mit 1% Diclofenac- Natrium
Dolaut®-Gel mit 4% Diclofenac- Natrium
Nach 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 und 24 Stunden werden Proben aus dem Akzeptormedium
(Phosphatpuffer) gezogen und der Wirkstoffgehalt per HPLC untersucht.
Abbildung 4 zeigt die Permeation aus den erfindungsgemäßen Zubereitungen.
Die Permeationskurven zeigen, dass mit der erfindungsgemäßen Zubereitung deutlich höhere Werte für den Wirkstoffflux erzielt werden konnten, als mit Handelsprodukten gleichen Wirkstoff gehaltes. Beispiel 6
Ketoprofen wird bis zur Sättigung in Mischungen aus Isopropropylmyristat (IPM) und Isopropylalkohol (IPA) in verschiedenen Mengenverhältnissen dispergiert. Es resultieren Suspensionen mit der thermodynamischen Wirkstoffaktivität 1.
Je 1000μl werden auf dermatomisierte (700 +/- 50μm) Pferdehaut aufgetragen, die in geeignete Messzellen mit Donor- und Akzeptorkompartiment eingespannt ist.
Nach 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 und 24 Stunden werden Proben aus dem Akzeptormedium (Phosphatpuffer) gezogen und der Wirkstoffgehalt per HPLC untersucht.
Tabelle 2: Wirkstoffflux nach Applikation von lOOOμl der Formulierung entsprechend Beispiel 6 auf dermatomisierte Pferdehaut (700 +/-50μm), n=3-4
Figure imgf000011_0001
Beispiel 7
Ketoprofen wird bis zur Sättigung in Mischungen aus Miglyol 840 und Isopropylalkohol (IPA) in verschiedenen Mengenverhältnissen dispergiert. Es resultieren Suspensionen mit der thermodynamischen Wirkstoffaktivität 1.
Je lOOOμl werden auf dermatomisierte (700 +/- 50μm) Pferdehaut aufgetragen, die in geeignete Messzellen mit Donor- und Akzeptorkompartiment eingespannt ist.
Nach 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 und 24 Stunden werden Proben aus dem Akzeptormedium (Phosphatpuffer) gezogen und der Wirkstoffgehalt per HPLC untersucht. Tabelle 3: Wirkstoffßux nach Applikation von lOOOμl der Formulierung entsprechend Beispiel 7 auf dermatomisierte Pferdehaut (700 +/-50μm), n=3-4
Figure imgf000012_0001
Beispiel 8 Ketoprofen wird bis zur Sättigung in einer Mischung aus Miglyol 840 und Isopropylalkohol (IPA) (50:50 m/m) dispergiert. Es resultiert eine Suspension mit der thermodynamischen Wirkstoffaktivität 1.
Analog wird verfahren mit Mischungen aus:
Miglyol 840 und Ethanol (50:50 m/m)
Isopropylmyristat (IPM) und Isopropylalkohol (IPA) (50:50 m/m)
Isopropylmyristat (IPM) und Ethanol (50:50 m/m)
Je lOOOμl werden auf dermatomisierte (700 +/- 50μm) Pferdehaut aufgetragen, die in geeignete Messzellen mit Donor- und Akzeptorkompartiment eingespannt ist.
Nach 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 und 24 Stunden werden Proben aus dem Akzeptormedium (Phosphatpuffer) gezogen und der Wirkstoffgehalt per HPLC untersucht.
Tabelle 4: Wirkstoffflux nach Applikation von lOOOμl der Formulierungen aus Beispiel 8 auf dermatomisierte Pferdehaut (700 +/-50μm), n—3-4
Figure imgf000012_0002
Beispiel 9
Analog Beispiel 8 wird Ketoprofen-Natrium bis zur Sättigung in einer Mischung aus Miglyol 840 und Isopropylmyristat (IPM) (50:50 m/m) dispergiert. Es resultiert eine Suspension mit der thermodynamischen Wirkstoffaktivität 1.
Analog wird verfahren mit Mischungen aus: Miglyol 840 und Ethanol (50:50 m/m)
Isopropylmyristat (EPM) und Isopropylalkohol (EPA) (50:50 m/m) Isopropylmyristat (E?M) und Ethanol (50:50 m/m)
Beispiel 10
Ketoprofen-Natrium wird bis zur Sättigung in einer Mischung aus Paraffinöl und Isopropylalkohol (50:50 m/m) dispergiert, sodass ein unlöslicher Rückstand verbleibt. Es resultiert eine Suspension mit der thermodynamischen Wirkstoffaktivität 1.
Beispiel 11
Analog zu Beispiel 10 wird Ketoprofen-Natrium in einer Mischung aus Sesamöl und Isopropylalkohol (50:50 m/m) dispergiert.
Beispiel 12
Analog zu Beispiel 10 wird Ketoprofen-Natrium in einer Mischung aus Isopropylmyristat und Methanol (50:50 m/m) dispergiert.
Beispiel 13
Analog zu Beispiel 10 wird Ketoprofen-Natrium in einer Mischung aus Isopropylmyristat und Butanol (50:50 m/m) dispergiert.
Beispiel 14 Analog der Beispiele 9-13 wird mit Diclofenac-Natrium verfahren.
Beispiel 15
Analog der Beispiele 6-8 wird mit Diclofenac-Säure verfahren. Abbildungen:
Abbildung 1 : Permeationskurven der mittleren, kumulativ permeierten Wirkstoffmenge (WSt [μg/cm2]) über die Zeit in Stunden (t [h]) aus Suspensionen von
Ketoprofen-Na in:
Miglyol 840 - Isopropylalkohol - Wasser 45:45:10% m/m/m (offene Quadrate D)
Miglyol 840 - Isopropylalkohol 50:50% m/m (gefüllte Quadrate ■) Isopropylalkohol - Wasser 50:50% m/m (gefüllte Dreiecke A ) und Wasser (gefüllte Kreise •) durch Pferdehaut (n= 3-4)
Abbildung 2: Permeationskurven der mittleren, kumulativ permeierten Wirkstoffmenge (WSt [μg/cm2]) über die Zeit in Stunden (t [h]) aus Suspensionen von:
Ketoprofen-Säure in Isopropylmyristat - Isopropylalkohol - Wasser 45:45:10% m/m/m (durchgezogene Linie, gefüllte Dreiecke A) Ketoprofen-Natriumsalz in Isopropylmyristat - Isopropylalkohol - Wasser 45:45:10% m/m/m (durchgezogene Linie, gefüllte Quadrate ■) Ketoprofen-Säure in Isopropylmyristat - Isopropylalkohol 50:50% m/m
(unterbrochene Linie, offene Dreiecke Δ)
Ketoprofen-Natriumsalz in Isopropylmyristat - Isopropylalkohol 50:50% m/m
(unterbrochene Linie, offene Quadrate D) durch Pferdehaut (n= 3-4)
Abbildung 3: Permeationskurven der mittleren, kumulativ permeierten Wirkstoffmenge (WSt [μg/cm2]) über die Zeit in Stunden (t [h]) aus Suspensionen von: Diclofenac-Na in Isopropylmyristat - Isopropylalkohol 50:50% m/m (gefüllte Quadrate ■) und
Diclofenac- Säure aus Isopropylmyristat - Isopropylalkohol 50:50% m/m (offene Quadrate D) durch Pferdehaut (n= 3-4) Abbildung 4: Permeationskurven der mittleren, kumulativ permeierten Wirkstoffmenge (WSt [μg/cm2]) über die Zeit in Stunden (t [h]) von:
Isopropylmyristat - Isopropylalkohol 50:50% m/m (1% Diclofenac-Na) (offene Quadrate D)
Isopropylmyristat - Isopropylalkohol 50:50% m/m (4% Diclofenac-Na) (gefüllte Quadrate ■)
Diclac® Schmerzgel, Hexal (1% Diclofenac-Na ) (offene Kreise o) Surpass™ Gel, IDEXX (1% Diclofenac-Na ) (x) Voltaren® Schmerzgel, Novartis (1% Diclofenac-Diethylamin)(offene
Dreiecke Δ)
Dolaut®, GiEnne Pharma (4% Diclofenac-Na ) (gefüllte Kreise •) Voltaren® Schmerzgel, Novartis, (1% Diclofenac-Diethylamin, angereichert mit 3% Diclofenac-Na) (gefüllte Dreiecke A) durch Pferdehaut (n= 3 -4)
Literaturverzeichnis :
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Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitungen, die in einer Mischung, bestehend aus a) 40 % - 60% (m/m) einer lipophilen Komponente, b) 40 % - 60% (m/m) eines Alkohols mit der Kettenlänge C1-C6 und c) 0 % - 10% (m/m) Wasser,
Wirkstoffsalze und Hilfsstoffe enthalten.
2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, in der die lipophile Komponente ein Fettsäureester oder ein Neutralöl ist.
3. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, in der die Wirkstoffsalze aus der Gruppe der schmerzhemmenden Substanzen stammen.
4. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, in der die schmerzhemmenden Substanzen aus der Gruppe der nicht-opioiden Analgetika stammen.
5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 4, in der die schmerzhemmende Substanz Diclofenac-Na und/oder Ketoprofen-Na ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung gemäß den Ansprüchen 1 - 5, in der der Alkohol Isopropanol ist.
7. Pharmazeutische Zubereitung gemäß den Ansprüchen 1 - 6, in der der Fettsäureester Isopropylmyristat ist.
8. Pharmazeutische Zubereitung gemäß den Ansprüchen 1 - 6, in der das Neutralöl Miglyol 840 ist.
9. Pharmazeutische Zubereitung gemäß den Ansprüchen 1 - 8, die wasserfrei ist.
10. Verwendung pharmazeutischer Zubereitungen gemäß den Ansprüchen 1 - 9 zur Herstellung von äußerlich anzuwendenden Medikamenten.
PCT/EP2008/005747 2007-07-26 2008-07-15 Arzneimittel zur transdermalen anwendung bei tieren Ceased WO2009012908A2 (de)

Priority Applications (7)

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