WO2009016879A1 - 光学活性なｎ－（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性なｎ－（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の製造方法 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active N- (halopropyl) amino acid derivative.
  • optically active N- (halopropyl) amino acid derivative is used for synthesizing optically active cyclic amino acids useful as synthetic intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
  • the method of synthesizing racemic N- (3-chloropropyl) alanine ethyl ester is described, which can be used to derive N- (halopropyl) amino acid derivatives. is there.
  • N- (3-chloropropyl) alanine chillester is a racemate, so an optical resolution step is required to obtain its optically active form. is there. Furthermore, even if the starting material acetate is optically activated in advance, it is unclear whether the optical activity is maintained after the reaction with the amine salt. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide an efficient method for producing an optically active N- (halopropyl) amino acid derivative.
  • the present invention provides a method for producing an optically active N- (halopropyl) amino acid derivative, which comprises the following formula (I): An optically active alanine ester represented by H 2 N * ⁇ C0 2 R 1 or a salt thereof, and the following formula (II): Is reacted with a halogenated propane represented by the following formula (III)
  • an optically active N- (halopropyl) amino acid derivative represented by the formula: 1 and X 2 are different from each other, and a chlorine atom, bromine
  • An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a p-diphenyl group, and R 2 is a phenyl group, a methyl group, a tert-butyl group, a tert-butoxy group, a benzyloxy group, a methoxy group, or 9
  • a fluorenylmethoxy group, and * represents an asymmetric carbon.
  • X 1 is a chlorine atom and X 2 is a bromine atom.
  • the halogenated propane represented by the above formula (II) is used in an amount of 1.5 equivalents to 4.5 based on the amount of the optically active alanine ester represented by the above formula (I) or a salt thereof. Used in equivalent proportions.
  • R 1 is an unsubstituted linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a halogenated propane represented by the formula (II) as a starting material, a process of substituting a hydroxyl group derived from bromopropanol conventionally used as a starting material with a haguchi atom.
  • an optically active N- (halopropyl) amino acid derivative can be produced inexpensively and efficiently.
  • the method for producing the optically active N- (halopropyl) amino acid derivative of the present invention comprises an optically active alanine ester represented by the formula (I) or a salt thereof (hereinafter simply referred to as “alanin ester”). And a halogenated propane represented by the formula (II) to obtain a compound represented by the formula (III); and protecting the nitrogen atom of the compound represented by the formula (III). Introducing the group A step of obtaining an optically active N- (halopropyl) amino acid derivative represented by the formula (IV).
  • optically active alanine ester used in the production method of the present invention is represented by the formula (I).
  • R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a phenyl group, or p —It is a ditropenyl group.
  • R 1 is an unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably an unsubstituted linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of which may linear or branched optionally substituted with phenyl group include a methyl group, Echiru group, a benzyl group, an isopropyl group, t ert one butyl group .
  • the salt of the optically active alanine ester represented by the formula (I) is not particularly limited, and examples thereof include hydrochloride, sulfate, p-toluenesulfonate (tosylate) and the like.
  • alanine esters may be commercially available products (for example, hydrochloride optotosylate is commercially available from Bachem) or may be synthesized. Furthermore, any of L body and D body may be sufficient.
  • the optically active alanine ester used in the present invention preferably has an optical purity of 95% ee or more, more preferably 98% ee or more, and further preferably 99 ° / 0 ee or more.
  • hydrochloride and tosylate of optically active alanine esters are preferably used from the viewpoint of availability, and the hydrochloride of optically active alanine ester is more preferred. Used preferably.
  • the halogenated propane used in the production method of the present invention is represented by the formula (II).
  • they are atoms different from each other and selected from the group consisting of a chlorine atom, an iodine atom, and an iodine atom.
  • X 2 is an atom having an atomic number larger than that of X 1 , that is, X 2 is an atom having higher reactivity with respect to the alanine esters than X 1 .
  • Such combinations of X 1 and X 2 include bromine atom (X 2 ; atomic number 35) and chlorine atom (X 1 ; atomic number 17); iodine atom (X 2 ; atomic number 53) and bromine atom ( X 1 ; atomic number 35); and iodine atoms (X 2 ; atomic number 53) and chlorine atoms (X 1 ; atomic number 17).
  • a combination of a bromine atom (X 2 ; atomic number 35) and a chlorine atom (X 1 ; atomic number 17) is preferable.
  • the compound represented by the formula (III) obtained from the alanine ester and the halogenated bread represented by the formula (II) causes a side reaction by the terminal halogen atom X 1. This is because the possibility is extremely low.
  • Examples of the halogenated propane represented by the formula (II) include 1-promo 3 -chloropronone, 1-chloro- 3 -iodopronone, and 1-bromo-3-sodium propane. Of these, 1-bromo-1-3-chloropropane (that is, a combination of bromine atom (X 2 ) and chlorine atom (X 1 )) is preferably used.
  • the amount of the alanine ester and the halogenated propane represented by the formula (II) is not particularly limited.
  • the halogenated propane represented by the formula (II) is usually 0.5 equivalents to 10 equivalents, preferably 0.8 equivalents to 7 equivalents, more preferably based on the amount of the alanine ester used. Is used in a ratio of 1.5 equivalents to 4.5 equivalents.
  • X 1 and X 2 of the halogenated propane represented by the formula (II) are a combination of a bromine atom (X 2 ) and a chlorine atom (X x ) (ie, 1-bromo-3-chloropropane) Is preferably used in a ratio of 1.5 equivalents to 4.5 equivalents.
  • the reaction is inactive in an inert solvent (that is, inert to the optically active alanine ester represented by the formula (I) or a salt thereof used in the present invention and the halogenated propane represented by the formula (II)).
  • solvent that is, inert to the optically active alanine ester represented by the formula (I) or a salt thereof used in the present invention and the halogenated propane represented by the formula (II)).
  • the inert solvent is not particularly limited.
  • Such solvents are preferably aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene; etherols such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, cyclopentyl methyl ether, methyl tert-butyl ether; vinegar
  • esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate
  • -tolyls such as acetonitrile and chloroacetonitrile
  • aprotic polar solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide
  • halogen-based solvents such as dichloromethane and dichloroethane. More preferably, acetonitrile, dimethylformamide, toluene or the like is used.
  • the reaction temperature and reaction time can be appropriately determined depending on the halogenated propane used and the type of solvent.
  • the reaction temperature may preferably be from 0 ° C to 150 ° C, more preferably from 20 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time can be preferably 0.5 hours to 36 hours, more preferably 1 hour to 18 hours.
  • the reaction may be performed in the presence of a base.
  • the base used is not particularly limited, and examples thereof include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine; inorganic bases such as carbonated lithium, sodium hydrogen carbonate, and sodium carbonate.
  • iodine compounds such as sodium iodide and potassium iodide may be added as additives.
  • * represents an asymmetric carbon
  • X 1 is a chlorine atom or a bromine atom.
  • X 1 is the same as X 1 of the halogenated propane represented by the formula (II).
  • Examples of the compound represented by the formula (III) include R-form or S-form of N— (3-chloropropyl) alanine ethyl ester, R of N— (3-bromopropinole) alanine ethyl ester Or S-form, N- (3-chloropropyl) alanine methyl ester R-form or S-form, N- (3-bromopropyl) alanine methyl ester R-form or S-form, N _ (3— R- or S-form of alanine isopropyl ester, N- (3-bromopropyl) R-form or S-form of alanine isopropyl ester, N- (3-propyl propyl) alanine tert-butyl ester R or S, N—
  • the asymmetry of the optically active alanine ester is maintained, that is, the asymmetric carbon atom in the optically active alanine ester and the surrounding carbon atoms bonded to the asymmetric carbon atom. It is expressed by the formula (III) while maintaining the spatial arrangement with the atom or atomic group. Can be obtained.
  • an optically active N- (halopropyl) amino acid derivative represented by the following formula (IV) (hereinafter simply referred to as “amino acid”). May be referred to as a “derivative”).
  • the protecting group needs to react in other parts of the molecule without reacting highly reactive groups such as an amino group (one NH 2 , one NH-, etc.) present in the molecule. In this case, it refers to a group that is temporarily used to protect such a highly reactive group. After the completion of the reaction, this protecting group is removed to return it to a highly reactive group such as the original amino group (one NH 2 , one NH—, etc.) (
  • R 2 C (O) represents a protecting group
  • R 2 represents a phenyl group, a methyl group, a tert-butyl group, a tert-butoxy group, a benzyloxy group, a methoxy group, or 9-fluoro. Renylmethoxy group.
  • a protecting group may be introduced as it is, or after purification in the form of a salt, the protecting group may be introduced.
  • the acid used include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, acetic acid, toluenesulfonic acid, and oxalic acid.
  • the method for introducing a protecting group is not particularly limited.
  • a compound such as ethyl acetate is added to the compound represented by the formula (III), and an excess of acid chloride or acid anhydride is reacted in the presence of an organic base such as triethylamine or disopropylethylamine.
  • an organic base such as triethylamine or disopropylethylamine.
  • a solvent such as ethyl acetate is added to the hydrochloride of the compound, so that carbonated lithium, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, etc.
  • An excess of acid chloride or acid anhydride is reacted in the presence of an aqueous inorganic base solution.
  • Examples of the acid chloride used for introducing the protecting group include benzoyl chloride, benzyloxycarbonyl chloride, and acetyl chloride.
  • Examples of acid anhydrides include di-tert-butyl dicarbonate and acetic anhydride.
  • the reaction temperature and reaction time for introducing the protecting group are appropriately determined by those skilled in the art.
  • the reaction temperature can be preferably 0 ° C to 50 ° C, more preferably 5 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time depends on the amount of the compound represented by the formula (III) and the acid chloride or anhydride (that is, reaction scale), and is not necessarily limited, but preferably 0.5 hours to 48 hours.
  • the time can be more preferably 1 hour to 24 hours.
  • Examples of the amino acid derivative represented by the formula (IV) include N- (3-chlorodipropyl) and N- (tert-butoxycarbonyl) alanine yl ester R-form or S-form, N- (3-cyclopropyl) R-form or S-form of N- (bivalolyl) alanine ethyl ester, R-form or S-form of N- (3-chloropropyl) -N- (benzyloxycarbonyl) alanine ethyl ester R- or S-form of N- (3-propyl propyl) 1 N- (benzoyl) alanine ethyl ester, N- (3-propyl propyl) 1-N- (methoxycarbonyl) alanine ethyl ester R or S, N— (3—Black) Methyl Propyl
  • the asymmetry of the optically active alanine ester is maintained, that is, an asymmetric carbon atom in the optically active alanine ester and a surrounding atom bonded to the asymmetric carbon atom or
  • the compound represented by the formula (IV) can be obtained while maintaining the spatial arrangement with the atomic group.
  • the optical purity of the N- (halopropyl) amino acid derivative obtained by the present invention is preferably 95% ee or higher, more preferably 98% ee or higher, and even more preferably 99% ee or higher.
  • the amino acid derivative represented by the formula (IV) can be used for the synthesis of optically active cyclic amino acids.
  • GC gas chromatography
  • D-alanine ethyl ester hydrochloride 1 (58. 54 g; 0.381 mo 1) was charged with acetonitrile (38 OmL), potassium carbonate (59. 91 g; 0.419 mo 1), and 1-bromo-3-chloropropane 2 (180 g; 1.14 mo 1). The reaction was stirred at 50 ° C for 9 hours. The reaction solution was sampled, ethyl acetate and water were added to it, and the recovered organic layer was analyzed by GC.
  • the chemical purity of the obtained hydrochloride 3 was 97. lAr e a% (analyzed by liberating hydrochloride) as a result of GC analysis.
  • the optical purity was 100% ee as a result of analysis by liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC conditions are as follows. The HPLC analysis was carried out by debenzoylating the hydrochloride 3 in the same manner as in Example 3 described later after liberating the hydrochloride 3.
  • Example 2 tert-butoxycarbonylation of hydrochloride 3 (Boc)
  • hydrochloride 3 obtained in Example 1 was converted to Boc, and a protecting group was introduced into the nitrogen atom. .
  • the hydrochloride 3 obtained in Example 1 was benzoylated by the following reaction, and a protecting group was introduced into the nitrogen atom.
  • hydrochloride 3 obtained in Example 1 was benzyloxycarbonylated (Cbz) and a protecting group was introduced into the nitrogen atom.
  • Hydrochloride 3 (1 g; 4. 35 mmo 1) was dissolved in water (1 OmL). Potassium carbonate (0.66 g; 4.78 mmo 1) and ethyl acetate (5 mL) were then added.
  • an optically active N- (halopropyl) amino acid derivative can be produced industrially at low cost and efficiently.
  • the optically active N- (halopropyl) amino acid derivative thus obtained is used for the synthesis of optically active cyclic amino acids.

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Abstract

本発明は、光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の製造方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）で示される光学活性なアラニンエステル類またはその塩（以下、単に「アラニンエステル類」という場合がある）と式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンとを反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る工程；および該式（ＩＩＩ）で示される化合物の窒素原子に保護基を導入して、式（ＩＶ）で示される光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体を得る工程を包含する。本発明は、光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の効率的な製造方法を提供する。

Description

明 細 書 光学活性な N— （ハロプロピル） アミノ酸誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 光学活性な N— （ハロプロピル） アミノ酸誘導体の製造方法に 関する。 背景技術
光学活性な N— （ハロプロピル） アミノ酸誘導体は、 例えば、 医薬、 農薬 などの合成中間体として有用な光学活性環状アミノ酸を合成するために用い られる。
このような光学活性な N— （ハロプロピル） ァミノ酸誘導体の合成方法と して、 特開 2005— 82572号公報おょぴティー. カヮバタ （T. Ka wa b a t a) ら、 「ジャーナル ·ォブ ·ジ ·アメリカン ·ケミカル ' ソサ イエティ （J. Am. Ch em. S o c. ) 」 ， 2003年， 125巻， p 13012— 13013には、 光学活性なァミノ酸誘導体とハロゲン化アル コール （具体的には、 ブロモプロパノール） とを反応させて光学活性な N— (ヒドロキシプロピル） アミノ酸誘導体を得、 得られた化合物の窒素原子を 保護基の導入により保護した後、 水酸基をハロゲン原子に置換する方法が記 載されている。
ォー. ヴィ. バイコフスカャ （O. V. By kh o v s k a y a) ら、 「ロシアン 'ケミカノレ'プノレテン， インターナショナノレ 'エディション （R u s s i a n Ch em i c a l Bu l l e t i n, 丄 n t e r n a t i o n a l E d i t i o n) 」 2005年 1 1月， 54卷， p. 2642— 2647には、 ェチルプロモアセテートと 3—クロ口プロピルアミン塩酸塩 とから、 ラセミ体の N— (3—クロ口プロピル） ァラニンェチルエステルを 合成する方法が記載されており、 これを用いて N— （ハロプロピル） ァミノ 酸誘導体へ誘導することが可能である。
しかし、 特開 2005— 82572号公報およびティー. カヮバタ （T. Kawa b a t a) ら、 「ジャーナル ·ォブ ·ジ ·アメリカン 'ケミカル' ソサイエティ （J. Am. Ch em. S o c. ) 」 ， 2003年， 125卷， p. 13012-1 3013の方法は、 原料であるブロモプロパノールが高 価であり、 水酸基をハロゲン原子に置換する工程が必要である。 そして、 得 られた N— （ヒドロキシプロピル） アミノ酸誘導体を中間体として次の工程 に供するには、 カラムクロマトなどによる精製工程も必要である。 また、 ォ 一. ヴィ. ノィコフスカャ （O. V. By k h o v s k a y a) ら、 「口 シアン 'ケミカル'ブルテン， インターナショナル 'エディション （Ru s s i a n Ch em i c a l Bu l l e t i n, I n t e r n a t i o n a 1 E d i t i o n) 」 2005年 1 1月， 54卷， p. 2642— 26 47に記載の方法で得られた N— （3—クロ口プロピル） ァラニンェチルェ ステルはラセミ体であるため、 その光学活性体を得るためには、 光学分割ェ 程が必要である。 さらに、 もし、 出発物質であるアセテートを予め光学活性 にしたとしても、 ァミン塩との反応後に光学活性を維持しているか否かは不 明である。 発明の開示
本発明の目的は、 光学活性な N— （ハロプロピル） アミノ酸誘導体の効率 的な製造方法を提供することにある。
本発明は、 光学活性な N— （ハロプロピル） アミノ酸誘導体の製造方法を 提供し、 該方法は、 以下の式 （I) ： H2N *ヽ C02R1 で示される光学活性なァラニンエステル類またはその塩と、 以下の式 （I I ) ：
Figure imgf000004_0001
で示されるハロゲン化プロパンとを反応させて、 以下の式 （I I I )
Figure imgf000004_0002
で示される化合物を得る工程；および該式 （I I I ) で示される化合物の窒 素原子に保護基を導入して、 以下の式 （I V) ：
Figure imgf000004_0003
で示される光学活性な N— (ハロプロピル） アミノ酸誘導体を得る工程；を 包含し、 該式 （I ) 、 式 （I I ) 、 式 （I I I ) 、 および式 （I V) で示さ れる化合物において、 X1および X2は、 互いに異なり、 かつ塩素原子、 臭素 原子、 およびヨウ素原子からなる群から選択される原子であって、 X2は X1 よりも原子番号が大きい原子であり、 R1は、 フエニル基で置換されていて もよい直鎖または分岐鎖の炭素数 1から 4のアルキル基、 あるいは p—二ト 口フエニル基であり、 R2は、 フエニル基、 メチル基、 t e r t—ブチル基、 t e r t一ブトキシ基、 ベンジルォキシ基、 メトキシ基、 または 9一フルォ レニルメ トキシ基であり、 そして *は不斉炭素を示す。
1つの実施態様では、 上記式 （ I I ) 、 式 （ I I I ) 、 および式 （ I V) で示される化合物において、 X1は塩素原子であり、 そして X2は臭素原子で める。
1つの実施態様では、 上記式 （I I) で示されるハロゲン化プロパンは、 上記式 （I ) で示される光学活性なァラニンエステル類またはその塩の使用 量に対して 1. 5当量から 4. 5当量の割合で使用される。
1つの実施態様では、 上記式 （I ) で示される光学活性なァラニンエステ ル類において、 R1は、 未置換の直鎖の炭素数 1から 4のアルキル基である。 本発明の方法によれば、 式 （I I ) で示されるハロゲン化プロパンを出発 物質として用いることにより、 従来、 出発物質として用いられているブロモ プロパノールに由来する水酸基をハ口ゲン原子に置換する工程を必要とせず、 光学活性な N— （ハロプロピル） アミノ酸誘導体を安価にかつ効率よく製造 することができる。 発明を実施するための最良の形態
本発明の光学活性な N— （ハロプロピル） ァミノ酸誘導体の製造方法は、 式 （I ) で示される光学活性なァラニンエステル類またはその塩 （以下、 単 に 「ァラニンエステル類」 という場合がある） と式 （I I) で示されるハロ ゲン化プロパンとを反応させて、 式 （I I I) で示される化合物を得るェ 程；およぴ該式 （I I I ) で示される化合物の窒素原子に保護基を導入して、 式 （I V) で示される光学活性な N— (ハロプロピル） アミノ酸誘導体を得 る工程を包含する。 以下、 本発明について詳細に説明する。
本発明の製造方法に用いられる光学活性なァラニンエステル類は、 式 ( I ) で示される。
H2N, * 、C02R1 ( I ) 式 （I ) において、 R 1は、 フエニル基で置換されていてもよい直鎖また は分岐鎖の炭素数 1から 4のアルキル基、 あるいは p—二トロフエニル基で ある。 好ましくは、 R 1は、 未置換の直鎖または分岐鎖の炭素数 1から 4の アルキル基であり、 より好ましくは、 未置換の直鎖の炭素数 1から 4のアル キル基である。 フエニル基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖の炭素 数 1から 4のアルキル基の具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル 基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基などが挙げられる。
式 （I ) で示される光学活性なァラニンエステル類の塩としては、 特に限 定されないが、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩 （トシ ル酸塩） などが挙げられる。
これらのァラニンエステル類は、 市販品 （例えば、 塩酸塩おょぴトシル酸 塩は、 B a c h e m社より市販されている） を用いてもよく、 合成して用い てもよい。 さらに、 L体および D体のいずれであってもよい。 また、 本発明 に用いられる光学活性なァラニンエステル類は、 好ましくは 9 5 % e e以上、 より好ましくは 9 8 % e e以上、 さらに好ましくは 9 9 °/0 e e以上の光学純 度を有する。 光学活性なァラニンエステル類またはその塩の中でも、 入手し やすさの点で、 光学活性なァラニンエステル類の塩酸塩およびトシル酸塩が 好ましく用いられ、 光学活性なァラニンェチルエステルの塩酸塩がより好ま しく用いられる。 本発明の製造方法に用いられるハロゲン化プロパンは、 式 （I I) で示さ れる。
Figure imgf000007_0001
式 （I I) において、 ェぉょび ま、 互いに異なり、 かつ塩素原子、 臭 素原子、 およびヨウ素原子からなる群から選択される原子である。 また、 X 2は X1よりも原子番号が大きい原子、 すなわち、 X2は X1よりも上記ァラ ニンエステル類に対する反応性に優れる原子である。 このような X1と X2と の組み合わせとしては、 臭素原子 （X2；原子番号 35) と塩素原子 （X1； 原子番号 17) ； ヨウ素原子 （X2；原子番号 53) と臭素原子 （X1 ;原子 番号 35) ；およびヨウ素原子 （X2；原子番号 53) と塩素原子 （X1 ;原 子番号 17) が挙げられる。 これらの中でも、 臭素原子 （X2 ;原子番号 3 5) と塩素原子 （X1 ;原子番号 17) との組み合わせが好ましい。 この組 み合わせは、 上記ァラニンエステル類と式 （I I) で示されるハロゲン化プ 口パンとから得られる式 （I I I) で示される化合物が、 末端のハロゲン原 子 X 1により副反応を起こす可能性が著しく低いからである。
式 ( I I ) で示されるハロゲン化プロパンとしては、 1—プロモー 3—ク ロロプロノ ン、 1一クロ口 _ 3—ョードプロノ ン、 およぴ 1一ブロモ一3— ョードプロパンが挙げられる。 これらの中でも、 1一ブロモ一3—クロロプ 口パン （すなわち、 臭素原子 （X2) と塩素原子 （X1) との組み合わせ） が 好ましく用いられる。
本発明の製造方法において、 上記ァラニンエステル類と式 （I I) で示さ れるハロゲン化プロパンとの使用量は、 特に限定されない。 上記ァラニンェ ステル類の使用量に対して、 式 （I I) で示されるハロゲン化プロパンは、 通常 0. 5当量〜 10当量、 好ましくは 0. 8当量〜 7当量、 より好ましく は 1 . 5当量〜 4 . 5当量の割合で用いられる。 特に、 式 （I I ) で示され るハロゲン化プロパンの X 1および X 2が、 臭素原子 （X 2) と塩素原子 （X x ) との組み合わせ （すなわち、 1ーブロモー 3—クロ口プロパン） の場合 には、 1 . 5当量〜 4 . 5当量の割合で用いられることが好ましい。
通常、 反応は不活性な溶媒中 （すなわち、 本発明に用いられる式 （I ) で 示される光学活性なァラニンエステル類またはその塩および式 （I I ) で示 されるハロゲン化プロパンに対して不活性な溶媒） で行われる。 不活性な溶 媒は、 特に限定されない。 このような溶媒としては、 好ましくは、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 シクロペンチ ルメチルエーテル、 メチル t e r t—ブチルエーテルなどのエーテノレ類；酢 酸ェチル、 酢酸ィソプロピルなどのエステル類；ァセトニトリル、 クロロア セトニトリルなどの-トリル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトァ ミドなどの非プロトン極性溶剤；ジクロロメタン、 ジクロロエタンなどのハ ロゲン系溶剤などが挙げられる。 より好ましくは、 ァセトニトリル、 ジメチ ルホルムアミ ド、 トルエンなどが用いられる。
反応温度および反応時間は、 使用するハロゲン化プロパン、 溶媒の種類な どにより適宜決定され得る。 反応温度は、 好ましくは 0 °C〜1 5 0 °C、 より 好ましくは 2 0 °C〜 1 0 0 °Cであり得る。 反応時間は、 好ましくは 0 . 5時 間〜 3 6時間、 より好ましくは 1時間〜 1 8時間であり得る。
さらに、 反応は、 塩基の存在下で行ってもよい。 用いられる塩基は特に限 定されず、 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどの 有機塩基；炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸ナトリゥムなどの無機 塩基などが挙げられる。 また、 反応をより促進させる目的で、 添加剤として、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウムなどのヨウ素化合物を添加してもよい。 このようにして式 ( I I I ) で示される化合物が得られる：
Figure imgf000009_0001
式 （I I I ) において、 *は不斉炭素を示し、 X 1は塩素原子または臭素 原子である。 X 1は、 式 （I I ) で示されるハロゲン化プロパンの X 1と同一 である。
式 （I I I ) で示される化合物としては、 例えば、 N— ( 3—クロ口プロ ピル） ァラニンェチルエステルの R体または S体、 N— （3—ブロモプロピ ノレ） ァラニンェチルエステルの R体または S体、 N— ( 3—クロ口プロピ ル） ァラニンメチルエステルの R体または S体、 N— （3—ブロモプロピ ル） ァラニンメチルエステルの R体または S体、 N _ ( 3—クロ口プロピ ル） ァラニンイソプロピルエステルの R体または S体、 N— （3—ブロモプ 口ピル） ァラニンイソプロピルエステルの R体または S体、 N— ( 3—クロ 口プロピル） ァラニン t e r t—ブチルエステルの R体または S体、 N—
( 3—ブロモプロピル） ァラニン t e r t一ブチルエステルの R体または S 体、 N— （3—クロ口プロピノレ） ァヲニンべンジノレエステノレの R体または S 体、 N— ( 3—ブロモプロピル） ァラニンべンジルエステルの R体または S 体、 N— （3—クロ口プロピノレ） ァラニン p—ニトロフエ二ノレエステノレの R 体または S体、 N— （3—プロモプロピル） ァラニン p—ニトロフエニルェ ステルの R体または S体などが挙げられる。 本発明の方法では、 上記光学活 性なァラニンエステル類の不斉を維持したまま、 すなわち、 上記光学活性な ァラニンエステル類内の不斉炭素原子と、 この不斉炭素原子に結合する周囲 の原子または原子団との空間的配置を保持したまま、 式 （I I I ) で示され る化合物を得ることができる。
次いで、 上記式 （I I I ) で示される化合物の窒素原子に保護基を導入す ることによって、 以下の式 （I V) で示される光学活性な N— （ハロプロピ ル） アミノ酸誘導体 （以下、 単に 「アミノ酸誘導体」 という場合がある） が 得られる。 ここで、 保護基とは、 分子内に存在するァミノ基 （一 NH2、 一 NH—など） など反応性の高い基を反応させずに、 分子内の他の部分で反応 を行う必要がある場合、 一時的に、 このような反応性の高い基を保護する目 的で用いられる基のことをいう。 この保護基は、 反応終了後には、 元のアミ ノ基 （一 NH2、 一 NH—など） など反応性の高い基に戻すため脱離される (
Figure imgf000010_0001
式 （I V) において、 *は不斉炭素を示し、 X1は塩素原子または臭素原 子である。 X1は、 上記式 （I I ) で示されるハロゲン化プロパンの X1と同 一である。
式 （I V) において、 R2C (O) は保護基を示し、 R2は、 フエニル基、 メチル基、 t e r t—ブチル基、 t e r t—ブトキシ基、 ベンジルォキシ基、 メ トキシ基、 または 9一フルォレニルメトキシ基である。
式 （I I I ) で示される化合 は、 そのまま保護基が導入されてもよく、 あるいは一旦塩の形態にして精製した後、 保護基を導入してもよい。 塩の形 態にする場合、 用いられる酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 酢酸、 トルエンスルホン酸、 シユウ酸などが挙げられる。
本発明の製造方法において、 保護基を導入する方法は、 特に限定されない。 例えば、 式 （I I I ) で示される化合物に酢酸ェチルなどの溶媒を加え、 ト リェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミンなどの有機塩基の存在下で、 過剰の酸クロリ ドまたは酸無水物を反応させる。 また、 例えば、 式 （I I I ) で示される化合物の塩酸塩に保護基を導入する場合、 この化合物の塩酸 塩に酢酸ェチルなどの溶媒を加え、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭 酸ナトリゥムなどの無機塩基水溶液の存在下で、 過剰の酸ク口リ ドまたは酸 無水物を反応させる。
保護基を導入するために用いられる酸クロリ ドとしては、 ベンゾイルク口 リ ド、 ベンジルォキシカルボニルクロリ ド、 ァセチルクロリ ドなどが挙げら れる。 酸無水物としては、 二炭酸ジー t e r t—ブチル、 無水酢酸などが挙 げ、られる。
保護基を導入するための反応温度および反応時間は、 当業者により適宜決 定される。 反応温度は、 好ましくは 0 °C〜5 0 °C、 より好ましくは 5 °C〜3 0 °Cであり得る。 反応時間は、 式 （I I I ) で示される化合物と酸クロリ ド または酸無水物との量 （すなわち、 反応スケール） に依存するため、 必ずし も限定されないが、 好ましくは 0 . 5時間〜 4 8時間、 より好ましくは 1時 間〜 2 4時間であり得る。
このようにして、 保護基が導入された式 （I V) で示される化合物が得ら れる。 式 （I V) で示されるアミノ酸誘導体としては、 例えば、 N— ( 3— クロ口プロピル） 一 N— （t e r t—ブトキシカルボニル） ァラニンェチル エステルの R体または S体、 N— （3—クロ口プロピル） 一 N— (ビバロイ ル） ァラニンェチルエステルの R体または S体、 N— （3—クロ口プロピ ル） - N - (ベンジルォキシカルボニル） ァラニンェチルエステルの R体ま たは S体、 N— ( 3—クロ口プロピル） 一 N— (ベンゾィル） ァラニンェチ ルエステルの R体または S体、 N— ( 3—クロ口プロピル） 一 N— （メ トキ シカルボニル） ァラニンェチルエステルの R体または S体、 N— （3—クロ 口プロピル） -N- (9—フノレオレニノレメ トキシカルボ二ノレ) ァラニンェチ ルエステルの R体または S体、 N— （3—クロ口プロピル） 一 N— (ァセチ ノレ） ァラニンェチルエステルの R体または S体、 N— （3—ブロモプロピ ノレ） -N- ( t e r tーブトキシカルボニル) ァラニンェチノレエステノレの R 体または S体、 N— (3—クロ口プロピル） 一 N— (t e r t—ブトキシカ ルポニル） ァラニンメチルエステルの R体または S体、 N— (3—クロロプ 口ピル） -N- ( t e r t一ブトキシカルボ二ノレ） ァラニンイソプロピルェ ステルの R体または S体、 N— (3—クロ口プロピル） 一 N— (t e r t- ブトキシカルボニル) ァラニン t e r t—ブチルエステルの R体または S体、 N— (3—クロ口プロピル) — N— (t e r t—ブトキシカルボニル) ァラ ニンべンジルエステルの R体または S体、 N— （3—クロ口プロピル） -N - ( t e r t一ブトキシカノレポ二ノレ） ァラニン p—二トロフエ二ノレエステノレ の R体または S体などが挙げられる。 本発明の方法では、 上記光学活性なァ ラニンエステル類の不斉を維持したまま、 すなわち、 上記光学活性なァラニ ンエステル類内の不斉炭素原子と、 この不斉炭素原子に結合する周囲の原子 または原子団との空間的配置を保持したまま、 式 （I V) で示される化合物 を得ることができる。
本発明により得られる N— （ハロプロピル） アミノ酸誘導体の光学純度は、 好ましくは 95 % e e以上、 より好ましくは 98 % e e以上、 さらに好まし くは 99% e e以上である。
式 （I V) で示されるアミノ酸誘導体は、 光学活性な環状アミノ酸の合成 に用いられ得る。
実施例
以下、 本発明を実施例によって具体的に説明する。 しかし、 これらによつ て本発明は限定されるものではない。 なお、 本実施例において用いたガスクロマトグラフィー （GC) による分 析条件は、 以下の通りである。
(GCの条件）
カラム： Sh ima d z u (CB P 1 M— 25) (25mX 0. 25 mm )
カラム温度： 50°C (8分） から 290°C、 15°CZ分、 3分間 290°Cで 保持
インジェクタ -温度 25 0°C
検出器温度 27 0°C
キャリアガス He 、 1.
分割比 1 ： 100
インジェクタ -モード Sp 1 i t
サンプル量 1. 0 μ L
検出器 F I D
(実施例 1 ： (R) —N— （3 _クロ口プロピル） ァラニンェチルエステ ルの塩酸塩の合成）
以下の反応によって、 D—ァラニンェチルエステル塩酸塩 1と 1一ブロモ 一 3—クロ口プロパン 2とから、 (R) -N- (3—クロ口プロピル） ァラ ニンェチルエステルの塩酸塩 3 (以下、 単に 「塩酸塩 3」 という場合があ る） を得た。
Η2Ν
Figure imgf000013_0001
D—ァラニンェチルエステル塩酸塩 1 (58. 54 g ； 0. 381 m o 1 ) に、 ァセトニトリル （38 OmL) 、 炭酸力リウム （59. 91 g ； 0. 419mo 1 ) 、 および 1—ブロモ一3—クロ口プロパン 2 (180 g ； 1. 14mo 1) を仕込んだ。 50°Cで 9時間撹拌して反応を行った。 反応液を サンプリングし、 これに酢酸ェチルと水とを加え、 回収した有機層を GCで 分析し、 D—ァラニンェチルエステルのピークが消失したことを確認して反 応を終了した （GCにおける各ピークは、 1一ブロモ一 3—クロ口プロパン 2 : 7. 2分、 D—ァラニンェチルエステル： 7. 4分、 および （R) — N - (3—クロ口プロピル） ァラニンェチルエステル： 16. 1分であった） 。 次いで、 50°Cにて 6 OmmHgの減圧下で溶媒 （ァセトニトリル） を留 去し、 得られた残渣に酢酸ェチルを 18 OmLおよび水を 18 OmL加え、 酢酸ェチル層を回収した。 残りの水層に、 さらに酢酸ェチルを 18 OmL加 え、 酢酸ェチル層を回収した。 次いで、 酢酸ェチル層を合わせて、 9 OmL の飽和食塩水で 2回洗浄した。
洗浄後、 酢酸ェチル層に、 4. 8 Mで塩化水素ガスを含む酢酸ェチル溶液 を 85mLおよび 2—プロパノールを 53mL加えて、 60°Cで 30分間撹 拌した。 放冷後、 5°Cで 1時間撹拌し、 析出した固体をろ取して 15 OmL の酢酸ェチルで洗浄し、 （R) -N- (3—クロ口プロピル） ァラニンェチ ルエステルの塩酸塩 3を得た （62. 80 g ；収率 72%) 。
得られた塩酸塩 3の化学純度は、 GCで分析した結果、 97. lAr e a% (塩酸塩を遊離化して分析） であった。 光学純度は、 液体クロマトダラ フィー （HPLC) で分析した結果、 100%e eであった。 HPLCの条 件は、 以下の通りである。 なお、 HPLC分析は、 塩酸塩 3を遊離化後、 後 述の実施例 3と同様の方法でベンゾィルイヒして行つた。
(HPLCの条件）
カラム ： CHI RALCEL OD-H (4. 6 mm X 25 c m) 移動相 ：へキサン 2—プロパノール/ジェチルァミン = 97/3/0. (v v / v )
流速 ： 0. 5mLZ分
温度 ： 40。C
検出器 ： UV225 nm
33分 （R) 、 43分 （S)
得られた塩酸塩 3の分析結果は、 以下の通りである。
融点： 162°C
ー NMR (D20, 400MHz) δ 4. 41 (2H， q, J = 7. 2 Hz) 、 4. 32-4. 1 8 ( 1 H， m) 、 3. 85— 3. 75 (2H， m) 、 3. 45-3. 30 (2H， m) 、 2. 35-2. 20 (2H， m) 、 1. 75- 1. 65 (3H, m) 、 1. 40 (3H， t , J = 7. 2Hz) 。
(実施例 2 ：塩酸塩 3の t e r t—ブトキシカルボニル化 （B o c化） ） 以下の反応によって、 上記実施例 1で得られた塩酸塩 3を B o c化し、 窒 素原子に保護基を導入した。
Figure imgf000015_0001
塩酸塩 3 (6 2. 5 g ； 0. 2 72mo l ) に、 酢酸ェチル （200m L) 、 および炭酸力リウム （22. 5 g ； 0. 163mo 1 ) の水溶液 （ 2 2 OmL) を加えた。
次いで、 二炭酸ジ— t e r t—ブチル （B o c 2〇） (59. 4 g ； 0. 272mo 1 ) の酢酸ェチル溶液 (7 OmL) を 5分間かけて滴下し、 室温 で 7時間撹拌した。 反応液中の酢酸ェチル層をサンプリングして GCで分析 し、 （R) — N— (3—クロ口プロピノレ） ァラニンェチノレエステノレのピーク が消失したことを確認して反応を終了した （G Cにおける各ピークは、
(R) -N- ( 3—クロ口プロピル） ァラニンェチルエステル： 1 6. 1分 および （R) -N- (3—クロ口プロピル） 一 N— ( t e r t—ブトキシカ ルボニル） ァラニンェチルエステル 4 ： 20. 0分であった) 。
反応終了後、 酢酸ェチル層を、 l O OmLの 1 0% (w/v) クェン酸水 溶液で洗浄し、 さらに 2 0 0mLの飽和食塩水で洗浄した。 次いで、 5 0 °C にて 6 O mmH gの減圧下で酢酸ェチルを留去して、 粗製の （R) — N— (3—クロ口プロピル) -N- ( t e r t一ブトキシカルボニル) ァラニン ェチルエステル 4 (7 8. 7 g ；収率 9 8%) を無色油状物として得た。 得 られた （R) — N— （3—クロ口プロピル） 一 N— ( t e r t—ブトキシカ ルボニル） ァラニンェチルエステル 4の分析結果は、 以下の通りである。
'H-NMR (CDC 1 3 , 40 0MH z) δ 4. 3 6— 3. 9 0 ( 1 Η， m) 、 4. 1 7 - 4. 0 9 (2Η, m) 、 3. 7 0 - 3. 3 5 (3 H， m) 、 3. 3 0 - 3. 1 0 ( 1 H, m) 、 2. 1 5— 1. 9 0 (2H， m) 、 1. 5 3 - 1. 2 6 ( 1 2H, m) 、 1. 3 0 - 1. 20 (3H, m)
比旋光度 [a] D 20 = 4 0. 0 (c 1. 0 1， CH3OH) 。
(実施例 3)
以下の反応によって、 上記実施例 1で得られた塩酸塩 3をベンゾィル化し、 窒素原子に保護基を導入した。
Figure imgf000016_0001
塩酸塩 3 (4 g ； 1 7. 4mmo 1 ) 、 酢酸ェチル （2 OmL) 、 および 炭酸水素ナトリウム （3. 65 g ； 43. 5 mm o 1 ) の水溶液 （20m L) を混合し、 酢酸ェチル層を回収した。 次いで、 残りの水層に酢酸ェチル を 20mL加えて、 さらに酢酸ェチル層を回収した。 次いで、 得られた酢酸 ェチル層を合わせて 50°Cにて 6 OmmHgの減圧下で酢酸ェチルを留去し、 3. 39 gの遊離の （R) -N- (3—クロ口プロピル） ァラ -ンェチルェ ステルを得た。
次いで、 得られた遊離の （R) — N— (3—クロ口プロピル） ァラエンェ チルエステル （3. 39 g) に、 酢酸ェチル （20mL) 、 およびトリェチ ルァミン （2. 64 g ； 26. lmmo l) を加えた。 次いで、 塩化べンゾ ィル （B z C l ) (2. 69 g ； 1 9. 1 mm o 1 ) の酢酸ェチル溶液 ( 2 OmL) を 1 5分間かけて滴下した。 B z C lを滴下すると、 固体が析出し たので、 さらに酢酸ェチルを 2 OmL加えて固体を分散させ、 室温で 0. 5 時間撹拌した。 反応液中の酢酸ェチル層をサンプリングして GCで分析し、 (R) 一 N— （3—クロ口プロピル） ァラニンェチルエステルのピークが消 失したことを確認して反応を終了した （GCにおける各ピークは、 （R) — N— (3—クロロプロピル) ァラニンェチルエステル： 1 6. 1分および (R) 一 N— （3—クロ口プロピル） 一 N—べンゾィルァラニンェチルエス テル 5 : 23. 2分であった) 。
反応終了後、 さらに酢酸ェチルを 2 OmL加えた。 次いで、 酢酸ェチル層 を、 25 m Lの飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 さらに 25mLの 飽和食塩水で洗浄した。 次いで、 50 °Cにて 60 mmH gの減圧下で酢酸ェ チルを留去して、 無色油状の粗生成物を得た （4. 92 g) 。 得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し （シリカゲル 40 g、 展開溶媒：酢酸ェチルズへキサン = 5/1 (v/v) ) 、 無色油状の （R) -N- (3—クロ口プロピノレ） 一 N—ベンゾイノレアラニンェチルエステル 5 を得た （4. 55 g、 収率 89%) 。 得られた （R) -N- (3—クロロプ 口ピル） —N—べンゾィルァラニンェチルエステル 5の分析結果は、 以下の 通りである。 なお、 この （R) — N— （3—クロ口プロピノレ） 一 N—べンゾ ィルァラニンェチルエステル 5の光学純度は、 100%e eであった。
'H-NMR (CDC 135 400MHz) δ 7. 50- 7. 30 (5H, m) 、 4. 55-4. 40 (1H, m) 、 4. 20— 4. 00 (2H, m) 、 3. 80-3. 60 (2H， m) 、 3. 55— 3. 30 (2H， m) 、 2. 33- 2. 00 (2H， m) 、 1. 60— 1. 40 (3H, m) 、 1. 30 一 1. 20 (3H， m)
比旋光度 [a] D 20= 70. 6 (c 1. 02, CH3OH) 。
(実施例 4)
以下の反応によって、 上記実施例 1で得られた塩酸塩 3をべンジルォキシ カルボニル化 （Cb z化） し、 窒素原子に保護基を導入した。
Figure imgf000018_0001
塩酸塩 3 (1 g ； 4. 35mmo 1 ) を水 （1 OmL) 溶解した。 次いで、 炭酸カリウム （0. 66 g ; 4. 78mmo 1 ) および酢酸ェチル （5 m L) を加えた。
次いで、 10°C以下に冷却し、 ベンジルォキシカルボ-ルクロリ ド （Cb z C l) (0. 74 g ； 4. 35mmo 1 ) の酢酸ェチル溶液 （3mL) を 10分間かけて滴下し、 5°Cで 1時間撹拌した。 反応液中の酢酸ェチル層を サンプリングして GCで分析し、 （R) — N— (3—クロ口プロピル） ァラ ニンェチルエステルのピークが消失したことを確認して反応を終了した （G Cにおける各ピークは、 （R) — N— （3—クロ口プロピル） ァラニンェチ ルエステル： 16. 1分および （R) — N— （3—クロ口プロピル） 一 N— (ベンジノレォキシカノレボニノレ) ァラニンェチルエステル 6 ： 23. 6分であ つた） 。
反応終了後、 酢酸ェチル層を、 1 OmLの 10% (w/v) 炭酸カリゥム 水溶液、 1 01111の11[塩酸、 1 OmLの水、 および 1 OmLの飽和食塩水 を用いて、 この順序で洗浄した。 次いで、 50°Cにて 6 OmmHgの減圧下 で酢酸ェチルを留去して、 無色油状の （R) -N- (3—クロ口プロピル） — N— （ベンジルォキシカルボニル） ァラニンェチルエステル 6 (1. 43 g ；収率ほぼ定量的） を得た。 得られた （R) -N- (3—クロ口プロピ ル） 一 N— （ベンジルォキシカルボニル） ァラニンェチルエステノレ 6の分析 結果は、 以下の通りである。
'H-NMR (CDC 1 a, 400MHz) 8 7. 45- 7. 30 (5H， m) 、 5. 22-5. 10 (2H， m) 、 4. 60-4. 30 (lH， m) 、 4. 20- 3. 90 (2H， m) 、 3. 80- 3. 52 (3H， m) 、 3. 32- 3. 20 (1H， m) 、 2. 20- 1. 90 (2H, m) 、 1. 60 一 1. 45 (3H， m) 、 1. 30— 1. 10 (3H， m)
比旋光度 [ ] D 2
Figure imgf000019_0001
8 (c 1. 01， CH3OH) 。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 光学活性な N— （ハロプロピル） アミノ酸誘導体を工業 的に安価かつ効率よく製造することができる。 このようにして得られた光学 活性な N— （ハロプロピル） アミノ酸誘導体は、 光学活性な環状アミノ酸の 合成などに用いられる。

Claims

請求の範囲
1. 光学活性な N— （ハロプロピル） アミノ酸誘導体の製造方法であって、 以下の式 （I ) ：
( I )
Η,Ν' *ヽ COつ R1 で示される光学活性なァラニンエステル類またはその塩と、 以下の式 （I I ) ：
Figure imgf000020_0001
で示されるハロゲン化プロパンとを反応させて、 以下の式 ( I I I )
Figure imgf000020_0002
で示される化合物を得る工程；および
該式 （I I I ) で示される化合物の窒素原子に保護基を導入して、 以下の 式 （I V) ：
Figure imgf000021_0001
で示される光学活性な N— （ハロプロピル） アミノ酸誘導体を得る工程； を包含し、
該式 （I) 、 式 （I I) 、 式 （I I I) 、 および式 （I V) で示される化 合物において、 1ぉょぴ 2は、 互いに異なり、 かつ塩素原子、 臭素原子、 およびョゥ素原子からなる群から選択される原子であって、 X2は X1よりも 原子番号が大きい原子であり、
R1は、 フヱニル基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖の炭素数 1 から 4のアルキル基、 あるいは p—二トロフエニル基であり、
R2は、 フエ二ノレ基、 メチノレ基、 t e r tーブチノレ基、 t e r t—プトキ シ基、 ベンジルォキシ基、 メトキシ基、 または 9一フルォレニルメ トキシ基 であり、 そして
*は不斉炭素を示す、 方法。
2. 前記式 （I I) 、 式 （I I I) 、 およぴ式 (I V) で示される化合物に おいて、 X1が塩素原子であり、 そして X 2が臭素原子である、 請求項 1に記 載の方法。
3. 前記式 （I I) で示されるハロゲン化プロパンが、 前記式 （I) で示さ れる光学活性なァラニンエステル類またはその塩の使用量に対して 1. 5当 量から 4. 5当量の割合で使用される、 請求項 1または 2に記載の方法。
4. 前記式 （I) で示される光学活性なァラニンエステル類において、 R1 が、 未置換の直鎖の炭素数 1から 4のアルキル基である、 請求項 1から3の いずれかの項に記載の方法。
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