WO2009039731A1 - Preparation of 5,6-dimethylxanthone-4-acetic acid, the derivatives prepared and pharmaceutical formulations thereof - Google Patents

Preparation of 5,6-dimethylxanthone-4-acetic acid, the derivatives prepared and pharmaceutical formulations thereof Download PDF

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Guofan Xie
Jianzhong Zhou
Bo Yang
Zhiqiang Qian
Yan Chen
Haiming Geng
Jianming Zhou
Lu Huang
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    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical compound and a preparation method thereof, in particular to a preparation method of 5,6-dimethylxanthone-4-acetic acid (DMXAA) having good antitumor and antibacterial activity and the method thereof Derivatives and pharmaceutical preparations prepared.
  • DMXAA 5,6-dimethylxanthone-4-acetic acid
  • DMXAA is a tumor vascular inhibitor used in the treatment of cancer and is currently being used in Phase III clinical trials.
  • Rewcastle et al. Rewcastle et al.; J. Med. Chem. 1991, 34, 217) reported on the synthesis of DMXAA (Process 1), starting with 2,3-dimethylaniline (1) , isocyanine anilide (2) by condensation of hydroxylamine and hydrated trichloroacetaldehyde, followed by acid-catalyzed ring formation to obtain eosin (3), followed by oxidative ring opening to obtain 2-amino-3,4-dimethyl The benzoic acid (4), the total yield of the three-step reaction was 37%.
  • the object of the present invention is to provide a process for the preparation of 5,6-dimethylxanthone-4-acetic acid (DMXAA) and derivatives and pharmaceutical preparations prepared therefor, in view of the deficiencies of the prior art.
  • DMXAA 5,6-dimethylxanthone-4-acetic acid
  • R is represented by up to two substituents at 1, 2, 3, 7, and 8 effective positions, such as low chain fluorenyl, halogen, CF 3 , CN, N0 2 , NH 2 , CH 2 COOH , OR 2 , OH, NHS0 2 R 2 , SR 2 , CH2CONHR 2 or NHR 2 ; wherein R 2 is a low chain fluorenyl group or a low chain fluorenyl group containing OH, NH 2 , OCH 3 .
  • Two R groups on any two effective ortho positions can also be represented as
  • the derivative is also specifically 5,6,8-trimethylxanthone-4-acetic acid or sodium salt, and its structural formula is as follows.
  • the preparation method of the present invention is as follows (Process Route 4):
  • X represents H, or up to four of any of the following substituent groups at positions 5-8 (such as structural formula V): R, OR, halogen, N0 2 , NR 2 , SR, S0 2 R, CF 3 , CN, C0 2 R, CONHR or COR, wherein R alone represents a d- 6 aliphatic group, a C 3 -6 saturated cyclic substituent, OH, OMe, NH 2 , or NMe 2 , and R 2 represents low A chain thiol group, or a low chain thiol group containing OH, NH 2 , OCH 3 .
  • Y represents a halogen such as Cl, Br or I.
  • Yi represents a halogen such as Cl, Br or I.
  • Z represents H, or 3 or less substituents which may be substituted at the above 1-3 positions (e.g., structural formula V) in any of the following combinations: R, OR, halogen, N0 2 , NR 2 , SR, S0 2 R , CF 3 , CN, C0 2 R, CONHR, or COR, wherein R alone represents a d- 6 aliphatic group or a C 3 -6 saturated cyclic substituent, OH, OMe, NH 2 , or NMe 2 , R 2 represents a low chain fluorenyl group, or a low chain fluorenyl group containing OH, NH 2 , OC3 ⁇ 4.
  • X specifically represents 5,6-diMe, 5,6-diOMe, 5-Cl, 6-Me, 5-Cl, or 6-OMe
  • Y specifically represents Br
  • ⁇ specifically represents I
  • Z specifically represents 11, 2-Me , 2- OMe, or 2-Cl.
  • X is preferably 5,6-diMe; Y is preferably Br; Yj is preferably I; Z is preferably H.
  • the first step is a condensation reaction of a carboxylic acid having a substituent and a phenol having a substituent, the second step is a dehydration ring reaction, the third step is an esterification reaction, the fourth step is a hydrolysis reaction, and the fifth step is a substitution reaction. .
  • the phenolic starting material used is 2,3-dimethylphenol or 2,3,5-trimethylphenol.
  • the carboxylic acid used is 3-bromo-2-iodobenzoic acid, 3 -bromo-2-iodo-5-methylbenzoic acid or 2-iodo-3,4,5-tri Methyl benzoic acid.
  • the molar ratio of the substitutable carboxylic acid to the substitutable phenol is 1: 1.8. Preferably 1 : 1.07.
  • the catalyst for the reaction was CuCl and tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amine.
  • the dehydration cyclization reagent is sulfuric acid, methanesulfonic acid, polyphosphoric acid or polyphosphoric acid ester.
  • the catalyst is a palladium-containing reagent and a complex
  • the complex is 1,3-di-(2,6-diisopropylphenyl)imidazolium chloride.
  • the present invention is a pharmaceutical preparation having good anticancer and antibacterial activity, which comprises a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or/and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical preparation comprises at least one compound of the formula (I) or/and a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents.
  • the compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be mixed with an excipient to form an absorbable dosage form such as a buccal tablet, a tablet, a capsule, an elixir, a suspension, a lozenge or Membrane.
  • FG represents a reactive group.
  • the xanthone-4-acetate and 4-allylxanthonone are converted to xanthone keto-4-acetic acid by hydrolysis or oxidation.
  • the xanthone-4-acetic acid of the formula (I:) and other salts can also be prepared by the present process.
  • the ketone-4-acetic acid of the formula (I:) and its salts can also be obtained by oxidation of the corresponding allyl xanthones.
  • the present invention provides a method for synthesizing xanthone-4-acetic acid which is completely different from the above synthetic route and which is greatly improved, in particular, the synthesis of DMXAA, the starting material being benzoic acid and phenol with an appropriate substituent.
  • This route is shorter, yields higher, and does not require the use of toxic reagents; it has no low temperature or exothermic reactions, and most reactions are only water-mediated, making the reaction easier to control and making it easier to scale. And industrial production.
  • 3-bromo-2-iodobenzoic acid and 2,3-dimethylphenol are in 10% molar amount of CuCl and 10% molar amount of tris[2-(2-methoxyethoxy) Phenoxybenzoic acid is obtained by the action of ethyl]amine (TDA-1).
  • Phenoxybenzoic acid is depurified to a ring to obtain dimethyl xanthone by a variety of reagents (e.g., sulfuric acid, methanesulfonic acid, polyphosphoric acid, polyphosphoric acid) without purification.
  • the arylation of the malonic acid diester by palladium gives a high yield of 5,6-dimethylxanthone-4-ethyl acetate, which is hydrolyzed to give DMXAA.
  • This sodium salt was dissolved in 15 mL of anhydrous dimethyl sulfoxide, and tris[2-(2-methoxyethoxy:)ethyl]amine (TDA-1, 1.0 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature under anhydrous conditions until homogeneous. CuCl (350 mg) and 11 potassium salt powder were added, and the mixture was stirred at 85 ° C for 4 h. After cooling to room temperature, it was washed with NaOH solution (NaOH 200 mg, water 100 mL), filtered over Celite, and acidified to pH 2-3 with 1 N HCl.
  • NaOH solution NaOH 200 mg, water 100 mL
  • Powdered solid 4-bromo-5,6-dimethylxanthone (13) (2.2 g, 7.25 mmol), 1,3-bis-(2,6-diisopropylphenyl)imidazolium chloride (Ipr .HCl, 60 mg, 0.15 mmol, 2% molar amount), Pd(OAc) 2 (35 mg, 2% molar amount), Cs 2 C0 3 (4.7 g, 14.5 mmol), diethyl malonate (1.16 g, 7.25mmol), into a 20ml dioxane, heated at 80 ° C for 24 h, then cooled to room temperature with 100 ml EtOAc dilution.
  • Ipr .HCl 60 mg, 0.15 mmol, 2% molar amount
  • Pd(OAc) 2 35 mg, 2% molar amount
  • Cs 2 C0 3 (4.7 g, 14.5 mmol)
  • diethyl malonate (1.16 g
  • 5,6-Dimethylxanthone-4-acetic acid was stored in the dark throughout the preparation.
  • 5,6-dimethyl-xanthone-4-acetate (96g, 0.311mol) was added 350ml of methanol, was added NaOH solution (NaOH 24.88g, 0.622mol; H 2 0 350ml) 0 the reaction mixture was gradually heated up to 5, 6-Dimethylxanthone-4-ethyl acetate was completely dissolved. After stirring at 40 ° C, after complete hydrolysis, it was acidified with acetic acid to obtain a white precipitate which was filtered and dried to give a crude material.
  • the crude product was added to 350ml of methanol, was added NaHC0 3 solution (NaHC0 3 31.34g, 0.373mol; H 2 0 350ml). The mixture was gradually heated until all of the 5,6-dimethylxanthone-4-acetic acid was dissolved. Concentration by rotary evaporation gave crude 5,6-dimethylxanthone-4-acetate and dried in an oven at 100 ° C overnight. The crude sodium 5,6-dimethylxanthone-4-acetate was added to 1600 ml of methanol, and after heating to reflux for 1 h, the hot reaction mixture was filtered over Celite.
  • the celite was washed with 500 ml of hot methanol, and the filtrate was combined and concentrated under reduced pressure until crystals appeared. After cooling to room temperature, the reaction solution was frozen overnight. The crystals of sodium 5,6-dimethylxanthone-4-acetate were filtered, washed with 300 ml of ice methanol, and then washed with 500 ml of hexane. After drying at 100 ° C for 48 h, 62 g (66%) of pure sodium 5,6-dimethylxanone-4-acetate was obtained.
  • Example A The above crude acid was cyclized with sulfuric acid as shown in Example A to give a substituted 4-bromo-xanthone in a yield of 90%.
  • Example A The above compound was reacted with diethyl malonate in the presence of palladium and a ligand as shown in Example A to give a substituted xanthone-4-ethyl acetate, which was hydrolyzed to give the title compound.
  • This disodium salt was dissolved in 15 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide (DMSO), and tris[2-(2-methoxyethoxy:)ethyl]amine (TDA-1, 1.0 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature under anhydrous conditions. CuCl (350 mg) and 2-iodo-3,4,5-trimethylbenzoic acid potassium powder were added, and the reaction mixture was stirred at 85 ° C for 4 h. After cooling to room temperature, the mixture was treated with NaOH solution (NaOH 200mg; H 2 0 100ml ) was diluted, filtered through Celite, then acidified with 1N hydrochloric acid to pH 2-3. The solid precipitate was washed with water and dried to give a crude material (2.3 g, 73%). The crude product was used in the next reaction without further purification.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • TDA-1 tris[2-(2-methoxyethoxy:)ethyl]
  • the crude 20 powder (2.36 g, 6.23 mmol) was added to a stirred sulfuric acid solution (concentrated sulfuric acid 55 mL, water 20 mL), reacted at 90 ° C for 30 min, cooled to room temperature and diluted with 200 mL of ice water.
  • the compound of the formula ⁇ has anticancer activity.
  • the activity of the compound cytotoxin can be detected by the following method.
  • the clone No. 38 tumor was obtained from Mason Research Inc. and injected into the experimental mice, and the antitumor effect was evaluated by a short-term tissue assay. Dissolving the compound in saline injection for single intraperitoneal injection, within the range from 1.5 times the maximum tolerated dose, each dose level has at least Two (usually three) independent assays were performed using a group of five mice per experiment. All compounds were confirmed to be more effective than DMXAA. Table II
  • OD minimum dose per mg/kg of drug, injected into the peritoneal membrane with a single dose of saline injection to achieve the level of citation activity.
  • ++ >90% Experimental cross-section necrosis.
  • the results in Table II show that compounds of the general formula ⁇ are useful as anticancer drugs, especially against solid tumors, and also have potent immunostimulatory activity.
  • the present invention thus provides a compound of the formula and a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament, particularly for use in the treatment of tumors and in the treatment of partial cancers.

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Description

5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的制备方法
及由此方法制备的衍生物和药物制剂 技术领域
本发明涉及一种药物化合物及其制备方法，具体说是一种具有良好的抗 肿瘤和抗菌活性的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸 (DMXAA) 的制备方法及由此 方法制备的衍生物和药物制剂。
背景技术
DMXAA是一种肿瘤血管抑制剂，应用于癌症的治疗， 目前它已开始应 用于 III期临床。 Rewcastle等（Rewcastle et al.； J. Med. Chem. 1991, 34, 217 ) 报道的关于 DMXAA的合成方法 （工艺路线 1 ) ， 是以 2， 3-二甲基苯胺 （1 ) 为起始原料， 通过羟胺和水合三氯乙醛缩合得到异亚硝基乙酰替苯胺（2 )， 接着通过酸催化成环得到靛红 （3 ) ， 接着氧化开环得到 2-氨基 -3， 4-二甲 基苯甲酸 （4) ， 这三步反应总收率为 37%。 这种方法需要用到有毒的试剂 羟胺和水合三氯乙醛，而且这是个多相反应，需要仔细控制反应时间和温度。 氨基酸 （4 ) 然后在仔细控制的条件下重氮化后得碘化物 （5 ) ， 再与 2-羟 基苯乙酸缩合得到 2- [2- (羧甲基） 苯氧基 ] -3， 4-二甲基苯甲酸 （6 ) ， 再 成环得到 DMXAA, 6步过程总收率约为 12%。
工艺路线 1
Figure imgf000003_0001
(a) CI3CCH(OH)2/NH2OH (b) H2S04 (c)H202/KOH (d) HN02/KI
(d) 2-羟基苯乙酸 /Cu/TDA-1
Atwell 等 [Atwell et al.;Eur.J.Med.Chem., 2002,37,825]随后报道了一个可供 选择的关键中间体（4) 的合成路线 （工艺路线 2)， 经由 3， 4-二甲基苯甲酸 直接硝化、 浓缩得到含硝基异构体的混合物 （9a-9c) 比例为 1 : 8： 2， 通过 醋酸重结晶除去 9a， 余下的混合物中 9b和 9c的比例为 3.4: 1。 混合物催 化氢化， 然后转化成钠盐溶液， 用醋酸中和得纯 4结晶（纯度 96%, 总收率 42%)。 上述参考文献中， 稍后的关于 DMXAA改进的合成方法也被报道。 新方法与工艺路线 1的方法（32%)相比对 4的收率有较大的改进， 但分步 重结晶限制了它的工业化生产。 工艺路线 2
DMXAA
Figure imgf000003_0002
10b & 10c = 70%
(i) f.HN03; (ii) H2/Pd/C. Rewcastle等 [Rewcastle et al, Tet. Lett., 2005, 46, 8719]报道了一种经原 始合成改进的第一步反应 （从 1到异亚硝基乙酰替苯胺 2)， 经 2， 2-二乙酰 氧基乙酰氯酰化， 直接处理得双乙酸盐粗品 （la) ， 经羟胺得到 2 (工艺路 线 2 ) 。 相比最开始的合成中 [Rewcastle et al; J. Med. Chem. 1991, 34, 217] 的非均相反应 54%的收率， 在此均相反应中， 收率达到 83%。 工艺路线 3
Scheme 3
Figure imgf000004_0001
以上方法存在工艺复杂、 收率低、 工业化难以控制和污染严重的缺点。 发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷， 提供一种 5， 6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸 (DMXAA) 的制备方法及由此方法制备的衍生物和药物制剂。
本发明的技术方案是这样实现的： 它由以下通式 （ I ) 表示：
Figure imgf000004_0002
其中 R, 表示为在 1、 2、 3、 7、 8有效位置上的最多可达两个的取代基， 如低链垸基， 卤素， CF3， CN， N02， NH2， CH2COOH， OR2， OH, NHS02R2， SR2， CH2CONHR2或 NHR2; 其中 R2为低链垸基， 或含 OH， NH2， OCH3 的低链垸基。 任何两个有效邻位上的两个 R 基团也可以表示为
-CH=CH-CH=CH-基团， 用来形成一个附加的苯并环或它的盐( 所述的衍生物具体为 2,5,6-三甲基咕吨酮 -4-乙酸或钠盐， 其结构式如 下：
Figure imgf000005_0001
所述的衍生物还具体为 5,6,8-三甲基咕吨酮 -4-乙酸或钠盐， 其结构式如
Figure imgf000005_0002
本发明的制备方法如下 （工艺路线 4 ) ：
Figure imgf000006_0001
其中：
X代表 H， 或者在 5-8位这些位置最多达到四个的如下的任意取代基团 (如结构式 V)： R, OR, 卤素， N02, NR2, SR, S02R, CF3, CN, C02R, CONHR 或 COR, 其中 R单独代表一种 d_6脂肪族基团、 C3_6饱和环状取代基团、 OH、 OMe,, NH2、 或 NMe2， R2代表低链垸基， 或含 OH， NH2， OCH3的 低链垸基。
Y代表卤素如 Cl， Br或 I。
Yi代表卤素如 Cl， Br或 I。
Z代表 H， 或以下任意组合中的可在以上 1-3位 （如结构式 V) 取代的 3个或 3个以下取代基： R, OR, 卤素， N02, NR2, SR, S02R, CF3, CN, C02R, CONHR, 或 COR, 其中 R单独代表一种 d_6脂肪族基团或一种 C3_6饱和环 状取代基团， OH、 OMe,、 NH2、 或 NMe2， R2代表低链垸基， 或含 OH, NH2， OC¾的低链垸基。
X具体代表 5,6-diMe、 5,6-diOMe、 5-Cl、 6- Me、 5-Cl、 或 6- OMe; Y 具体代表 Br; 丫具体代表 I; Z具体代表11、 2- Me, 2- OMe, 或 2-Cl。
X优选为 5,6- diMe; Y优选为 Br; Yj 优选为 I ； Z优选为 H。 第一步由含有取代基的羧酸和含有取代基的苯酚进行缩合反应，第二步 进行脱水环合反应， 第三步进行酯化反应， 第四步进行水解反应， 第五步进 行取代反应。在 I转化成 II的反应中， 所用的酚类原料为 2,3-二甲基苯酚或 2,3,5-三甲基苯酚。在 I转化成 II的反应中，所用的羧酸为 3-溴 -2-碘苯甲酸、 3-溴 -2-碘 -5-甲基苯甲酸或 2-碘 -3,4,5-三甲基苯甲酸。
在 I转化成 II的反应中， 可取代的羧酸与可取代的苯酚的摩尔比为 1 : 1.8。 优选 1 : 1.07。 反应的催化剂为 CuCl和三 [2- (2-甲氧基乙氧基）乙基] 胺。
在 II转化成 III的反应中， 脱水环合试剂为硫酸、 甲磺酸、 多磷酸或多磷 酸酯。
在 III转化成 IV的反应中， 催化剂为含钯的试剂和络合物， 络合物为 1,3- 二 -(2,6-二异丙苯基)氯化咪唑。
本发明的制备方法也同样适用于如下通式的制备：
Figure imgf000007_0001
其中 R'表示为在 1-8的任何有效的位置上的以下任意基团中的最多可达 两个的取代基， 如低链垸基、 卤素、 CF3、 CN、 N02、 NH2、 CH2COOH、 OR、 OH、 NHS02R、 SR、 CH2CONHR、 NHR、 OCH3或苯环中 -N=基团取代一个 或两个 -CH=基团， R表示垸基。 任何两个有效邻位上的两个 R'基团也可以 表示为 -CH=CH-CH=CH-基团， 用来形成一个附加的苯并环； 或它的盐。 该 制备方法也同样适用于 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的合成。 本发明是具有良好的抗癌和抗菌活性药物制剂，它包括有效治疗剂量的 通式 （ I ) 的化合物或 /和及其药学上可接受的盐。
Figure imgf000008_0001
所述的药物制剂的成分中至少包含了一种通式（ I )的化合物或 /和及 其药学上可接受的盐和一种或多种药物可接受的载体或稀释剂。 通式 （ I ) 的化合物及其药学上可接受的盐可与赋形剂混合， 做成可吸收的剂型， 如口 颊片、 片剂、 胶囊剂、 酊剂、 混悬剂、 糖桨剂或膜剂。
中间体 III的制备用已知的工艺路线 1 (Rewcastle et al.; J. Med. Chem. 1991, 34, 217) 的方法。 带适当取代基团的二卤苯甲酸与带适当取代基团的 苯酚缩合，得到带对应取代基团的 2-苯氧基苯甲酸 UI),它经脱水得咕吨酮， 总收率约为 80%。通过用一个乙酸基交换卤素， 两种方法可用， 一种包括丙 二酸二乙酯与芳基卤的结合。 （0zdemir et al, Tetradedron Letters, 2004, 45,
5823-5825)
Figure imgf000008_0002
X=CI, Br
一种可供选择的方法包括芳基卤和烯丙基醋酸盐之间的交联结合，烯丙 基碳酸盐或烯丙基卤化物有被报道 (Gomes et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 1142-1145), 得到芳基烯丙基的骨架。
Figure imgf000009_0001
X=CI, Br, I Y=OCOMe, OC02Me
FG代表活性基团 得到的咕吨酮 -4-乙酸酯和 4-烯丙基咕吨酮通过水解或氧化转变成咕吨 酮 -4-乙酸。
以上本发明制备化合物的过程， 以及以各自起始原料制备的例子，在以 下的实施例中描述。
我们发现属于通式（I )范畴的咕吨酮 -4-乙酸新的衍生物比 DMXAA 的 抗菌和抗肿瘤活性更强， 可作为良好的的抗菌和抗肿瘤药物。
通式（ I：)的咕吨酮 -4-乙酸及其它的盐也可由本方法制备。
例如， 得到通式( II )所示的取代的邻苯氧基苯甲酸：
Figure imgf000009_0002
其中 是11或是通式 （ I ) 中定义的 R, 被定义为 ， 和 中 不超过一个是为 H， X是卤原子。
脱水成环得到咕吨酮：
Figure imgf000009_0003
钯催化的丙二酸二酯的芳基化伴随芳基丙 ：的咕吨酮 -4-乙酸乙酉 ί
Figure imgf000010_0001
得到的产物用氢氧化钠水解得所需相应的式（I)化合物咕吨酮 -4-乙酸， 如果需要， 转变成它的碱和盐的形式。
通式（ I：)的吨酮 -4-乙酸及其盐也可由相应的烯丙基咕吨酮经氧化得到。
Figure imgf000010_0002
相应公式（ I：)的化合物咕吨酮 -4-乙酸如需要可转化为相应的盐( 表 1可取代的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的公式 （ I )
序号 R1 熔点 （°c) 分子量
1 Η 259-260 282.30
2 7-CH3 265-267 296.33
3 8-CH3 261-263 296.33
4 2-CH3 271-273 296.33
本发明提供一种完全不同于上述合成路线且大大改进了的咕吨酮 -4-乙 酸的合成方法， 特别是 DMXAA的合成， 起始原料为带适当取代基团的苯 甲酸和苯酚。 这个路线更短、 收率更高， 且不用使用毒性试剂； 它没有低温 或放热反应， 多数反应只用水为媒介，使得反应更容易控制和使之较易放大 而工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明， 但本发明并不仅限于下述的实施例。 实施例 A 从 3-溴 -2-碘苯甲酸开始制备 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸 (DMXAA) 的方法 (工艺路线 5)
Figure imgf000011_0001
； a) 2, 3-二甲基苯酚 /Cu/TDA-1 (b) H2S04 (c) CH2(COOEt)2/Pd (d) NaOH
在上述合成路线中， 3-溴 -2-碘苯甲酸和 2， 3-二甲基苯酚在 10%摩尔量 的 CuCl和 10%摩尔量的三 [2- (2-甲氧基乙氧基）乙基]胺 （TDA-1 ) 作用下 得到苯氧基苯甲酸。 苯氧基苯甲酸无需纯化， 可用多种试剂（如硫酸， 甲磺 酸， 多磷酸， 多磷酸酯） 脱水成环得到二甲基咕吨酮。 经钯催化丙二酸二酯 的芳基化得高收率的 5， 6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸乙酯，水解即得到 DMXAA。
3-溴 -2- (2， 3-二甲基苯酚） -苯甲酸 （12 ) 的制备
3—溴—2-碘苯甲酸（ 1 1 )(2.56g， 7.83mmol )溶于 KOH溶液（KOH 536mg,9.6 mmol; H20 5mL) 。 溶液 100°C减压浓缩， 得到的固体在 100°C真空下加 热 12h得到干燥的钾盐。 金属 Na(200 mg, 8.35 mmol)溶于 100 mL MeOH, 加入 2， 3-二甲基苯酚 (1.09 g, 8.35 mmol) , 溶液减压浓缩至干， 在 100°C真 空下加热 12h得到干燥的钠盐。 将此钠盐溶于 15 mL无水二甲基亚砜， 加 入三 [2-(2-甲氧基乙氧基:)乙基]胺 （TDA-1 , 1.0 mL) 。 混合物在无水条件下 室温搅拌直到均匀。 加入 CuCl(350 mg)和 11的钾盐粉末， 混合物在 85 °C搅 拌反应 4 h。冷却至室温， 用 NaOH溶液冲洗（NaOH 200 mg， 水 100 mL)， 硅藻土过滤，用 1 N HC1酸化至 pH 2-3。收集半固体的沉淀物，水洗，干燥， 得到粗品 3-溴 -2- (2， 3-二甲基苯酚） -苯甲酸（12) (2.36g, 7.35 mmol, 75%), 粗品不需进一步处理， 可直接用于下一步反应。
4-溴 -5， 6-二甲基咕吨酮 (13)的制备
粗品 3-溴 -2- (2， 3-二甲基苯酚) -苯甲酸 ( 12) (2.36 g, 7.35 mmol)加入 搅拌中的硫酸溶液 （；浓硫酸 55 mL，水 20 mL) 中。混合物 90°C反应 30 min， 冷却至室温， 用 200 mL冰水稀释， 有固体析出， 过滤， 水洗， 干燥， 用 EtOAc/MeOH重结晶， 得淡黄色固体 4-溴 -5， 6-二甲基咕吨酮 (13) (2.0 g, 90%)： Mp(EtOAc/MeOH) 230-231 °C； -NMR【(CD3)2SO] δ 8.10 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, HI), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, H8), 7.77 (dd, J = 7.2, 1.5, H3), 7.43 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, H2), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, H7), 2.41 (s, 3H, -CH3), 2.38 (s, 3H, -CH3).; 13C-NMR δ 171.6, 153.6, 152.1, 143.3, 136.9, 128.0, 125.6, 125.3, 124.5, 123.9, 120.2, 120.0, 119.7, 20.3, 12.4.
5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸乙酯 (14)的制备
粉状固体 4-溴 -5， 6-二甲基咕吨酮 (13) (2.2g, 7.25mmol)， 1,3-二 -(2,6-二 异丙苯基)氯化咪唑 (Ipr.HCl, 60mg, 0.15mmol, 2%摩尔量）， Pd(OAc)2(35mg, 2%摩尔量）， Cs2C03(4.7g, 14.5mmol), 丙二酸二乙酯（1.16g, 7.25mmol), 力口 入 20ml二氧六环， 80°C加热反应 24h， 然后冷却至室温， 用 100ml EtOAc 稀释。 过滤出黑色的固体沉淀， 滤液浓缩， 用 EtOAc/MeOH重结晶得微黄 色 固 体 5,6-二 甲 基咕 吨酮 -4- 乙酸 乙 酯（14) (2.0g, 90%) ： Mp(EtOAc/MeOH)209-211 °C； 1H-NMR[(CD3)2SO] δ 8.09 (dd, J=7.9, 1.6Hz, HI), 7.90(d, J=8.1Hz, H8),7.78(dd, J=7.2, 1.5, H3), 7.40(dd, J=7.6, 7.6Hz, H2), 7.27(d, J=8.1Hz, H7), 4.15(m, 2H), 3.97(s, 2H, -CH2), 2.40(s, 3H, -CH3), 2.35(s, 3H, -CH3), 2.14(m, 3H). 13C-NMR δ 175.0, 171.6, 153.6, 152.1, 143.3, 136.9, 128.0, 125.6, 125.3, 124.5, 123.9, 120.2, 120.0, 119.7, 60.2, 53.3, 20.3, 12.4.
5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸钠的制备
在整个制备过程中， 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸要避光保存。 5,6-二甲基 咕吨酮 -4-乙酸乙酯 (96g, 0.311mol) 加入 350ml甲醇，加入 NaOH溶液 (NaOH 24.88g, 0.622mol; H20 350ml) 0 反应混合物逐渐加热直至 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸乙酯全部溶解。 40°C搅拌， 完全水解后， 用乙酸酸化得白色沉淀， 过滤干燥得到粗品。 将粗品加入 350ml 甲醇， 加入 NaHC03溶液 (NaHC03 31.34g, 0.373mol; H20 350ml)。 混合物逐渐加热直至 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙 酸全部溶解。 旋转蒸发浓缩得到 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸钠粗品， 100°C烘 箱干燥过夜。 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸钠粗品加入 1600ml 甲醇中， 加热回 流 lh后， 热的反应液用硅藻土过滤。 用 500ml热的甲醇洗涤硅藻土， 滤液 合并， 减压浓缩直至结晶出现。 冷却至室温， 反应液冷冻过夜。 过滤得到 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸钠结晶， 先用 300ml冰甲醇洗涤， 再用 500ml正己 垸洗涤。 100°C干燥 48h， 得 62g (66%)纯的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸钠。
-NMR确认产物， HPLC纯度 100%。 母液浓缩后再用甲醇重结晶， 得到 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸钠 22g (23%), HPLC纯度〉 98 %。 类似的反应用 3-溴 -2-碘苯甲酸取代（如工艺路线 6)或者三甲基色氨酸 取代 （如工艺路线 7和 8)， 得到取代的 2-苯氧基苯甲酸。
以上的粗品酸如实施例 A所示用硫酸环合， 得到取代的 4-溴-咕吨酮， 收率 90%。
以上化合物如实施例 A所示， 与丙二酸二乙酯在钯和配基存在下反应， 得到取代的咕吨酮 -4-乙酸乙酯， 水解得到目标化合物。
实施例 B
用工艺路线 6中的工艺通过 3-溴 -2-碘苯甲酸制备 2,5,6-三甲基咕吨酮 -4- 乙酸。
工艺路线 6:
Figure imgf000014_0001
； a) 2, 3-二甲基苯酚 /Cu/TDA-1 (b) H2S04 (c) CH2(COOEt)2/Pd (d) NaOH
3-溴 -2-(2,3-二甲基苯氧基 )-5-甲基苯甲酸 （16) 的制备
如实施例 A， 以 3-溴 -2-碘 -5-甲基苯甲酸为起始原料制得粗品 （16)， 收 率 76 %。
4-溴 -2,5,6-三甲基咕吨酮 （17) 的制备
粗品 3-溴 -2-(2,3-二甲基苯氧基 )-5-甲基苯甲酸（16)如实施例 A的方法 用硫酸处理， 用 EtOAc/MeOH 重结晶得浅黄色固体， 收率 91 % : Mp (EtOAc/MeOH) 236-238 °C; ^-NMR [(CD3)2SO] δ 8.12(s,lH), 8.10(d, J=7.9Hz, 1H), 7.75(d, J=7.9Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 2.55(s, 3H), 2.46(s,3H); 13C-NMR δ 171.6, 153.6, 152.1, 143.3, 136.9, 128.0, 125.6, 125.3, 124.5, 123.9, 120.2, 120.0, 119.7, 21.8, 20.3, 12.4.
2,5,6-三甲基咕吨酮 -4-乙酸乙酯 （18) 的制备
精制品 4-溴 -2,5,6-三甲基咕吨酮 ( 17) (2.3g, 7.25mmol), 1,3-二 -(2,6-二 异丙苯基）氯化咪唑 (Ipr.HCl, 60mg, 0.15mmol, 2mol%) , Pd(OAc)2(35mg, 2mol%), Cs2C03(4.7g, 14.5mmol), 丙二酸二乙酯 （1.16g, 7.25mmol), 加入 20ml二氧六环， 80°C加热 24h， 然后冷却至室温， 用 100ml乙酸乙酯稀释。 过滤出黑色的固体沉淀物， 滤液浓缩， 用 EtOAc/MeOH重结晶得到微黄色 固体 18(2.1g, 92%)： Mp(EtOAc/MeOH) 209-211 °C ; ^-NMR [(CD3)2SO] δ 8.16(s, 1H), 8.13(d, J=7.9Hz, 1H), 7.74(d, J=7.9Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 3.48(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.22(m, 3H); 13C-NMR δ 175.0, 171.6, 153.6, 152.1, 143.3, 136.9, 128.0, 125.6, 125.3, 124.5, 123.9, 120.2, 120.0, 119.7, 60.1, 53.3, 22.3, 20.3, 12.4.
2,5,6-三甲基咕吨酮 -4-乙酸钠的制备
与实施例 Α相似， 得 2,5,6-三甲基咕吨酮 -4-乙酸钠。
实施例 C
用工艺路线 7中的工艺通过 2-碘 -3,4,5-三甲基苯甲酸制备 5,6,7-三甲基 咕吨酮 -4-乙酸。
如工艺路线 7所示， 2-碘 -3,4,5-三甲基苯甲酸 （通过 Suzuki et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1971, 44, 2871报道的方法制备） 和 2-羟基苯乙酸反应得到 2-[2- (羧甲基） 苯氧基 ]-3,4,5-三甲基苯甲酸， 后通过脱水成环得 7-MeDMXAA, 总收率 68 %。
工艺路线 Ί:
Figure imgf000016_0001
； a) 2-羟基苯乙酸 /Cu/TDA-1 (b) H2SO,
2-[2- (羧甲基)苯氧基 ]-3, 4, 5-三甲基苯甲酸 （20 ) 的制备
2-碘 -3,4,5-三甲基苯甲酸 (2.41g, 8.3mmol)溶于 KOH溶液 (KOH 536mg, 9.6mmol;水 5ml)。溶液 100°C减压浓缩，得到的固体在 100 °C真空干燥 12h， 得干燥的钾盐。 金属 Na(284mg, 12.3mmol)溶于甲醇 100ml, 加入 2-羟基苯 乙酸 (1.27g, 8.35mmol)， 溶液减压浓缩， 然后在 100°C真空干燥 12h， 得无水 二钠盐。 将此二钠盐溶于 15ml无水二甲基亚砜 （DMSO ) , 并加入三 [2-(2- 甲氧基乙氧基:)乙基]胺 (TDA-1, 1.0ml)。 混合液在无水条件下室温搅拌均匀。 加入 CuCl(350mg)和 2-碘 -3,4,5-三甲基苯甲酸钾粉末， 反应液在 85 °C下搅拌 反应 4h。 冷却至室温后， 混合液用 NaOH溶液 (NaOH 200mg; H20 100ml) 稀释， 用硅藻土过滤， 然后用 1N盐酸酸化至 pH 2-3。 固体沉淀物水洗、 干 燥后， 得到粗品 (2.3g, 73%)。 粗品不需进一步纯化， 可以直接用于下一步反 应中。
5,6,7-三甲基咕吨酮 -4-乙酸 （21 ) 的制备
粗品 20 的粉末 (2.36g, 6.23mmol)加入搅拌中的硫酸溶液 （浓硫酸 55 mL， 水 20 mL) 中， 90°C反应 30 min， 冷却至室温， 用 200 mL冰水稀释， 有固体析出， 过滤， 水洗， 干燥， 用 EtOAc/MeOH重结晶， 得浅黄色固体 (1.9 g, 88% )： Mp (EtOAc/MeOH) 265-267。C; -NMR [(CD3)2SO] δ 12.63 (brs, 1H, -COOH), 8.09 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, HI), 7.90 (s, H8), 7.78 (dd, J = 7.2, 1.5, H3), 7.40 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, H2), 3.97 (s, 2H, -CH2), 2.43 (s, 3H, -CH3), 2.40 (s, 3H, -CH3), 2.33 (s, 3H, -CH3).
实施例 D
用工艺路线 8中的工艺通过 3-溴 -2-碘苯甲酸制备 5,6,8-三甲基咕吨酮 -4- 乙酸。
工艺路线 8
Figure imgf000017_0001
； a) 2, 3, 5-三甲基苯酚 /Cu/TDA-1 (b) H2S04 (c) CH2(COOEt)2/Pd (d) NaOH
3-溴 -2-(2,3,5-三甲基苯氧基)苯甲酸 （23 ) 的制备
如实施例 A, 以 3-溴 -2-碘苯甲酸和 2,3,5-三甲基苯酚为起始原料制得粗 品， 收率 70%。
4-溴 -5,6,8-三甲基咕吨酮 （24) 的制备
粗品 23 如实施例 A用硫酸处理后， 得浅黄色固体， 收率 85 % : mp (EtOAc/MeOH) 230-231 °C; ^-NMR【(CD3)2SO] δ 8.12 (s. 1 H), 8.06 (dd, / = 7.9, 1,7 Hz, 1 H), 7.79 (dd, / = 7.3, 1.6 Hz, 1 H), 7.42 (dd, / = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H); 13C-NMR δ 171.6, 153.6, 152.1, 143.3, 136.9, 128.0, 125.6, 125.3, 124.5, 123.9, 120.2, 120.0, 119.7, 20.3, 19.4, 19.0.
5,6,8-三甲基咕吨酮 -4-乙酸乙酯 （25 ) 的制备
精制品 24(2.3 g, 7.25 mmol), 1,3-二 -(2,6-二异丙苯基)氯化咪唑 (Ipr.HCl, 60 mg, 0.15 mmol, 2 mol%), Pd(OAc)2 (35 mg, 2 mol%), Cs2C03,(4.7 g, 14.5 mmol), 丙二酸二乙酯 (1.16 g, 7.25 mmol), 加入 20ml二氧六环， 80°C加热 24h， 冷却至室温， 用 100ml乙酸乙酯稀释。 过滤出黑色的固体沉淀， 滤液 浓缩， 用 EtOAc/MeOH 重结晶得到微黄色固体 25 (1.8g, 85%)： mp (EtOAc/MeOH) 209-211。C; ^-NMR [(CD3)2SO] δ 8.12 (s. 1 H), 8.06 (dd, / = 7.9, 1,7 Hz, 1 H), 7.79 (, dd, J = 13, 1.6 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.21 (m, 3 H); 13C-NMR δ 175.0, 171.6, 153.6, 152.1, 143.3, 136.9, 128.0, 125.6, 125.3, 124.5, 123.9, 120.2, 120.0, 119.7, 60.5, 53.3, 20.3, 21.0, 12.4.
5,6,8-三甲基咕吨酮 -4-乙酸钠
与实施例 Α相似， 得 5,6,8-三甲基咕吨酮 -4-乙酸钠。
实施例 E
根据表格 Π所给数据显示， 通式 ω的化合物具有抗癌活性。
化合物细胞毒素的活性可通过以下的方法检测。
克隆 38号肿瘤由从 Mason Research Inc.获得， 并注射进实验鼠体内， 通过短期组织化验来评估抗肿瘤效果。将化合物溶于盐水注射液进行腹腔膜 单注入， 在从 1.5倍区间上升到最大耐受剂量的范围内， 每个剂量级至少有 2个 （通常为 3个）独立的测定， 每次实验使用 5只老鼠为一组进行。 所有 化合物被证实比 DMXAA更为有效。 表 II
NO R OD 活性
1 H 30 ++
2 2-CH3 25 ++
3 7-CH3 30 ++
4 8-CH3 30 ++
OD =每毫克 /千克药物的最小剂量， 注入腹腔膜内单个剂量盐水注射 液， 以达到引用活动的水平。 ++ = >90% 实验横截面坏死。 表 II 的结果显示通式 ω的化合物作为抗癌药物是有用的， 尤其是针对 实体瘤， 同时也具有有效的免疫刺激活性。 本发明因此提供了一种通式 的化合物及其药学上可接受的盐作为药 物， 尤其是用作肿瘤治疗和部分癌症治疗的药物。

Claims

权 利 要 求 书
1. 一种 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物， 它由以下通式（ I )表示:
Figure imgf000020_0001
其中 R, 表示为在 1、 2、 3、 7、 8有效位置上的最多可达两个的取代基， 如低链垸基， 卤素， CF3， CN， N02， NH2， CH2COOH， OR2， OH, NHS02R2， SR2， CH2CONHR2或 NHR2; 其中 R2代表低链垸基， 或含 OH, NH2， OCH3 的低链垸基。
2. 根据权利要求 1所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物， 其特征 在于：任何两个有效邻位上的两个 R基团表示为 -CH=CH-CH=CH-基团，用 来形成一个附加的苯并环或它的盐。
3、 根据权利要求 1所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物， 其特征 在于： 所述的衍生物为 2,5,6-三甲基咕吨酮 -4-乙酸或钠盐， 其结构式如下：
Figure imgf000020_0002
4、 根据权利要求 1所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物， 其特征 在于： 所述的衍生物为 5,6,7-三甲基咕吨酮 -4-乙酸或钠盐， 其结构式如下：
Figure imgf000021_0001
根据权利要求 1所述的 5,6-
Figure imgf000021_0002
6、 根据权利要求 1-5所述的任意一种 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生 物并包括 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸本身， 其特征在于， 其制备方法如下：
Figure imgf000021_0003
其中：
X代表 H, 或者在 5-8位这些位置最多达到四个的如下的任意取代基 团: R, OR, 卤素， N02, NR2, SR, S02R, CF3, CN, C02R, CONHR或 COR, 其 中 R单独代表一种 脂肪族基团、 C3_6饱和环状取代基团、 OH、 OMe,、 NH2、 或 NMe2， R2代表低链垸基， 或含 OH， NH2， OCH3的低链垸基。
Y代表卤素如 Cl， Br或 I。 代表卤素如 Cl， Br或 I。
Z代表 H，或以下任意组合中的可在以上 1-3位取代的 3个或 3个以下 取代基： R, OR, 卤素， N02, NR2, SR, S02R, CF3, CN, C02R, CONHR, 或
COR, 其中 R单独代表一种 d_6脂肪族基团或一种 C3_6饱和环状取代基 团， OH、 OMe,, NH2、或 NMe2， R2代表低链垸基， 或含 OH， NH2， OCH3 的低链垸基。
7、 根据权利要求 6所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物的制备方 法，其特征在于： X代表 5,6-diMe、 5,6-diOMe、 5-Cl、 6- Me、 5-Cl、或 6- OMe; Y代表 Br; 代表 I; Z代表 H、 2- Me, 2- OMe, 或 2-Cl。
8、 根据权利要求 6或 7所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物的制 备方法， 其特征在于： X为 5,6- diMe; Y为 Br; Yi 为 I ； Z为 H。
9、 根据权利要求 8所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物的制备方 法， 其特征在于： 在 I转化成 II的反应中， 所用的酚类原料为 2,3-二甲基苯 酚或 2,3,5-三甲基苯酚。
10、 根据权利要求 8所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物的制备 方法， 其特征在于， 在 I转化成 II的反应中， 所用的羧酸为 3-溴 -2-碘苯甲 酸、 3-溴 -2-碘 -5-甲基苯甲酸或 2-碘 -3,4,5-三甲基苯甲酸。
11、 根据权利要求 6或 7所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物的 制备方法， 其特征在于， 在 I转化成 II的反应中， 含有取代基的羧酸与含 有取代基的苯酚的摩尔比为 1 : 1.8。
12. 根据权利要求 6或 7所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物的 制备方法， 其特征在于， 在 I转化成 II的反应中， 反应的催化剂为 CuCl和 三 [2- (2-甲氧基乙氧基）乙基]胺。
13. 根据权利要求 6或 7所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物的 制备方法， 其特征在于， 在 II转化成 III的反应中， 脱水环合试剂为硫酸、 甲磺酸、 多磷酸或多磷酸酯。
14. 根据权利要求 6或 7所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物的 制备方法， 其特征在于， 在 III转化成 IV的反应中， 催化剂为含钯的试剂和 络合物， 络合物为 1,3-二 -(2,6-二异丙苯基)氯化咪唑。
15. 根据权利要求 6或 7所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物的 制备方法， 其特征在于： 该制备方法也同样适用于如下通式的制备：
Figure imgf000023_0001
其中 R'表示为在 1-8的任何有效的位置上的以下任意基团中的最多可达 两个的取代基， 如低链垸基、 卤素、 CF3、 CN、 N02、 NH2、 CH2COOH、 OR、 OH、 NHS02R、 SR、 CH2CONHR, NHR、 OCH3或苯环中 -N=基团取代一 个或两个 -( 11=基团， R表示垸基。
16. 根据权利要求 15所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物的制备 方法， 其特征在于， 任何两个有效邻位上的两个 R'基团也可以表示为 -CH=CH-CH=CH-基团， 用来形成一个附加的苯并环； 或它的盐。
17. 根据权利要求 15所述的 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的衍生物的制备 方法， 其特征在于： 该制备方法也同样适用于 5,6-二甲基咕吨酮 -4-乙酸的 合成。
18. 一种具有良好的抗癌和抗菌活性药物制剂， 它包括有效治疗剂量 的通式 （ I ) 的化合物或 /和及其药学上可接受的盐。
Figure imgf000024_0001
19. 根据权利要求 18所述的具有良好的抗癌和抗菌活性药物制剂， 其 特征在于： 所述的药物制剂的成分中至少包含了一种通式 （ I ) 的化合物 或 /和及其药学上可接受的盐和一种或多种药物可接受的载体或稀释剂。
20. 根据权利要求 16或 17所述的具有良好的抗癌和抗菌活性药物制 剂， 其特征在于： 通式 （ I ) 的化合物及其药学上可接受的盐可与赋形剂 混合， 做成可吸收的剂型， 如口颊片、 片剂、 胶囊剂、 酊剂、 混悬剂、 糖 浆剂或膜剂。
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