WO2009089684A1 - Process for synthesizing and purifying sucralose - Google Patents

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WO2009089684A1
WO2009089684A1 PCT/CN2008/002036 CN2008002036W WO2009089684A1 WO 2009089684 A1 WO2009089684 A1 WO 2009089684A1 CN 2008002036 W CN2008002036 W CN 2008002036W WO 2009089684 A1 WO2009089684 A1 WO 2009089684A1
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Xinmin Chen
Yanbing Bai
Jianxin Peng
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Zhejiang Hangzhou Xinfu Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Tongchen Biotech Co Ltd
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Zhejiang Hangzhou Xinfu Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Tongchen Biotech Co Ltd
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Definitions

  • the invention relates to the technical field of chemical synthesis, in particular to a process for synthesizing and purifying sucralose. Background technique
  • Sucralose its chemical name is: 4, V, 6, trichloro- 4, ⁇ , 6, a trideoxygalactose sucrose, English name: 4, ⁇ , 6'-trichlorogalactosucrose, its structural formula is:
  • Sucralose is a new type of high-sweetness non-nutritive sweetener. Its sweetness is 600 times that of sucrose. It is not involved in metabolism in the human body, is not absorbed by the body, is not used by caries, does not cause dental caries. The ideal sweetener for diabetics has been approved as a food sweetener by more than 20 countries.
  • sucralose was first successfully prepared by chemical synthesis in 1975 by Tate & Lyle of the United Kingdom.
  • the chemical synthesis methods mainly include single group protection method and total group protection method using sucrose as raw material.
  • Chinese Patent No. 03126655.X discloses a method for synthesizing sucralose, which is characterized in that sucrose is used as a raw material, and a solution of N, N-dimethylformamide is added, which is adsorbed on a sulfate solid acid catalyst or adsorbed on a polymer carrier. Under the action of sulfate solid acid catalyst, it undergoes transesterification with ethyl acetate to form sucrose-6-acetate, and sucrose-6-acetate is then chlorinated and alcoholyzed to form sucralose.
  • Chinese patent 03805527.9 discloses a new extraction method for purifying sucralose.
  • Chinese Patent No. 200610034731.3 discloses a preparation method of sucralose. First, a sucrose-6-ester is prepared by using an indirect electro-oxidation synthesis technique using a separate electrolytic cell device, and then chlorosulphate is produced by chlorination and hydrolysis.
  • Chinese Patent 200710037102.0 discloses a method for preparing sucralose, which reacts sucrose with an acylating reagent to form a high chemical purity sucrose-6-ester in the presence of a polymer-supported organotin catalyst, and then sucrose-6-ester
  • the sucralose is obtained by chlorination or alkali hydrolysis.
  • the total group protection method has many reaction steps, the process is relatively cumbersome, and the production cost is high; the chemical yield of the sucrose-6-ester synthesized by the single group protection method is low, and the purification of the aqueous phase of the product is difficult and complicated.
  • the purity is not ideal; the dibutyltin oxide catalyst dibutyltin oxide can not be recycled, the production cost is high, and the product contains tin-based impurities, which is not suitable for application.
  • the process is simple in process, convenient in operation, high in chemical yield and product purity, and low in production cost.
  • the preparation method of the sucralose includes a synthesis process and a purification process.
  • the sucralose synthesis process according to the first aspect of the present invention is characterized in that sucrose is used as a raw material, and reacts with acetic anhydride under an action of an organic complex alkali metal salt catalyst in a solvent of an N-amide compound to form a high purity.
  • sucrose is used as a raw material, and reacts with acetic anhydride under an action of an organic complex alkali metal salt catalyst in a solvent of an N-amide compound to form a high purity.
  • Sucralose gives the product a high chemical yield and product purity.
  • the N-amide compounds are: hydrazine, hydrazine-dimethylformamide (DMF), hydrazine, hydrazine-diethylformamide, hydrazine, hydrazine-dipropylformamide, hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide Or a mixture thereof. According to its solubility and safety to sucrose, in the present invention, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide (DMF) is preferred as the reaction solvent.
  • sucrose is dissolved in cyclohexanone and DMF solvent, refluxed in the presence of an organic complex alkali metal salt catalyst, and then cooled to a suitable temperature, and the acylating reagent acetic anhydride is added dropwise. After 2 to 8 hours of reaction, the solvent was eluted with water to obtain sucrose-6-acetate.
  • the organic complex alkali metal salt catalyst comprises a mixture of one or more of the following components: 1
  • the alkali metal salt is sodium acetate, potassium acetate, sodium carbonate, potassium carbonate or the like, preferably sodium acetate.
  • the organic compound is pyridine, diethylamine, triethylamine, DMAP (4-dimethylaminopyridine), aromatic acid, aromatic sulfonic acid or the like, preferably DMAP (4-dimethylaminopyridine).
  • the natural organic matter is theophylline, aminophylline, nicotine extract, etc., preferably a nicotine extract.
  • Sucralose-6-acetate is synthesized by dissolving sucrose-6-acetate in DMF solvent, and then adding it to the Vilsmeier reagent synthesized by thionyl chloride and DMF at -20-120.
  • the chlorination reaction is carried out at ° C for 5 to 15 hours, followed by neutralization, filtration, ethyl acetate extraction, decolorization, and recovery of solvent to obtain sucralose-6-acetate.
  • the step of deacetylation of sucralose-6-acetate is as follows: Dissolve sucralose-6-acetate in anhydrous methanol, ethanol or propanol solvent, add deacetylation agent, at 0 ⁇ 50° The deacetylation reaction is carried out under C.
  • the deacetylating agent is preferably ethylenediamine, tert-butylamine, tert-amylamine or the like, more preferably tert-butylamine.
  • sucralose purification process of the second aspect of the present invention is: sucralose-6-acetate is subjected to deacetylation reaction, and then directly purified by using one or more anhydrous organic solvents to obtain sucralose. Finished product.
  • the organic solvent is any one of an alcohol, an ether, a ketone, and an ester, or a mixed solvent of any combination of two or more.
  • the alcohol is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, ethylene glycol, glycerin, isopropanol, isobutanol, or a mixed solvent of any combination of two or more thereof.
  • the ether is selected from a mixed solvent of one of diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether or a combination of two or more thereof.
  • the ketone is selected from one of acetone, methyl isopropyl ketone, butanone, methyl isobutyl ketone or two thereof A mixed solvent of any combination of the above.
  • the ester is selected from the group consisting of ethyl formate, isobutyl acetate, butyl acetate, tert-butyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, amyl acetate, isoamyl acetate, methyl formate, hexyl acetate.
  • One or a combination of two or more of them may be a mixed solvent.
  • the solvent is preferably methanol, ethanol, isopropanol, isobutanol, ethyl formate, isobutyl acetate, butyl acetate, tert-butyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, amyl acetate, acetic acid
  • the sucralose can be prepared by the method of the invention, and the chemical yield can reach more than 50% on the basis of sucrose, and the product content can reach 99-102% by weight, which meets the FCC V standard.
  • the method of the invention Compared with the existing synthesis method, the method of the invention has simple process and mild reaction conditions, and the conversion rate and purity of the product are very high, and the production cost is lowered, which is very suitable for industrial production.
  • the sucralose purification process of the invention avoids cumbersome crystallization and reduction of yield and waste of solvent; the purification method of the invention is more adaptable than the existing crystallization purification method. The operation is simpler. The best way to implement the invention
  • the above 108 g syrup was dissolved in 500 ml of N, N-dimethylformamide and used. After adding 500 ml of N, N-dimethylformamide to a 2000 ml four-necked flask, the mixture was cooled to -10 ° C, and the chloride was added dropwise. Sulfur 300ml, control the drop rate, keep the temperature below -10 °C during the addition process, after the drop is completed, Stir at 10 ° C for 30 minutes, then slowly add the dissolved sucrose-6-acetate DMF solution, and dilute to 70 ⁇ 80 ° C for 5 hours, then raise the temperature to 115 ° C, and keep The reaction was carried out at 115 ° C for 4 hours.
  • reaction solution was cooled to 0 to 5 ° C, and neutralized to a pH of 7 with a 30% aqueous NaOH solution under stirring.
  • the salt was removed by filtration, and the mother liquid was concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Water was dissolved in 300 ml of water and then extracted with 1200 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was combined. After decolorization with activated carbon, ethyl acetate was recovered and recrystallized twice with water and solvent. , sucralose-6-acetate 50g, HPLC detection, content is 99% (heavy
  • sucrose-6-acetate and synthesis of sucralose-6-acetate As described in Example 1, the synthesis of sucralose is: Adding 50 g of sucralose-6-B to a 1000 ml three-necked flask The acid ester was simultaneously added with 500 ml of anhydrous methanol, and dissolved by heating. 4 ml of triethylamine was added to adjust the pH of the solution to 8 to 9, and the reaction was carried out for 5 hours at room temperature. After the reaction, the mixture was neutralized to a pH value with a weakly acidic resin. 7. After decolorization and filtration, the methanol is distilled off in vacuo, and then 450 ml of isopropyl formate is added. After purification, the solvent is recovered, cooled and crystallized for filtration, and recrystallized with ethyl formate and vacuum dried to obtain about 30 g, and the purity is 99.1%. Sucralose production example 6-12
  • sucrose-6-acetate and synthesis of sucralose-6-acetate As described in Example 1, the synthesis of sucralose is: Adding 50 g of sucralose-6-B to a 1000 ml three-necked flask The acid ester was simultaneously added with 500 ml of anhydrous methanol, and dissolved by heating. 4 ml of t-butylamine was added to adjust the pH of the solution to 8 to 9, and the reaction was carried out for 5 hours at room temperature. After the reaction, the mixture was neutralized to a pH of 7 with a weakly acidic resin. After decolorization and filtration, methanol was distilled off in vacuo to obtain crude sucralose.
  • the purification method of the invention avoids the cumbersome crystallization and the decrease of the yield and the waste of the solvent; the adaptability of the purification method of the invention over the existing crystallization purification method Stronger and easier to operate.
  • sucralose-6-acetate 50 g was added to a 1000 ml three-necked flask, and 500 ml of anhydrous methanol was added thereto. After heating and dissolving, 4 ml of t-butylamine was added to adjust the pH of the solution to 8 to 9, and the reaction was carried out for 5 hours at room temperature. After completion of the reaction, the mixture was neutralized to a pH of 7 with a weakly acidic resin, decolorized, filtered, and the methanol was evaporated to dryness in vacuo to give crude sucrose.
  • sucralose solid After adding 100 ml of methanol, the sucralose solid was dissolved by stirring in a water bath of 30-35 ° C, and the solvent methanol was recovered under reduced pressure of 0.017 098 MPa, and the solution was concentrated to 70 ml, cooled to 10 ° C and crystallized for 3 hours, filtered. The vacuum was dried to obtain 37.8 g of sucralose (content: 99.2% by weight), and the yield of sucralose was 80%.
  • sucralose solid was dissolved by stirring in a water bath of °C.
  • the solvent acetone was recovered under reduced pressure at a vacuum of -0.1098 Mpa, and the solution was concentrated to 70 ml, cooled to 10 ° C, and then crystallized for 3 hours, filtered, and vacuum dried to obtain 37 g of sucralose (content 99.0% by weight).
  • the yield of sucralose product is 78.25%.

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Description

一种三氯蔗糖的合成及纯化工艺
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域， 具体涉及一种三氯蔗糖的合成及纯化工 艺。 背景技术
三氯蔗糖， 其化学名称为： 4， V , 6，一三氯一 4， Γ , 6，一三脱氧半乳蔗 糖， 英文名称为： 4， Γ , 6'-trichlorogalactosucrose , 其结构式为：
Figure imgf000002_0001
三氯蔗糖是一种新型高甜度非营养型甜味剂，它的甜度是蔗糖的 600倍， 在人体内不参与代谢， 不被人体吸收， 不被龋齿病菌利用， 不引起龋齿， 是 糖尿病人的理想的甜味代用品， 已被二十多个国家批准作为食品甜味剂使 用。
三氯蔗糖的制备最早由英国 Tate&Lyle公司于 1975年通过化学合成制备 成功。其化学合成方法主要有以蔗糖为原料的单基团保护法和全基团保护法 两类。
单基团保护法如美国专利 US4， 889， 928； US 5， 449， 772报道的乙酯法 和 US 5, 023 , 329； 4， 950， 746报道的二丁基氧化锡法， 都是利用蔗糖分子 中的 6位羟基比较活泼， 采用乙酰基或苯甲酰基选择性保护 6位羟基， 制备蔗 糖 -6-乙酸酯或蔗糖 -6-苯甲酰酯，然后再与 VILSMERIER试剂选择性氯化得到 三氯蔗糖 -6-乙酸酯 （苯甲酰酯） ， 最后经水解后得到三氯蔗糖。
全基团保护法如美国专利 US4, 783 , 526； US 4， 801， 700 ； US 4， 343， 934； US 4， 362， 869报道的利用蔗糖分子中 8个羟基在空间位阻上的区别， 用一个体积较大的基团选择性地保护空间位阻相对较小的伯羟基，然后将剩 余的羟基全部乙酰化， 然后在酸性条件下脱去保护基， 将 4位乙酰基移位至 6 位， 使三个氯代位置符合特定要求， 再氯化三个羟基， 经过水解脱乙酰基得 到三氯蔗糖。
中国专利 03126655.X公开了一种三氯蔗糖的合成方法， 其特征是以蔗糖 为原料， 加入 N， N-二甲基甲酰胺溶液， 在硫酸盐固体酸催化剂或吸附在高 分子载体上的硫酸盐固体酸催化剂作用下与乙酸乙酯发生酯交换反应， 生成 蔗糖 -6-乙酸酯， 蔗糖 -6-乙酸酯再经氯代、 醇解反应生成三氯蔗糖。
中国专利 03805527.9公开了用于纯化三氯蔗糖的新萃取方法。
中国专利 200610034731.3公开了一种三氯蔗糖的制备方法， 首先使用分 隔式电解槽装置， 采用间接电氧化合成技术制备蔗糖 -6-酯， 然后通过氯代、 水解生成三氯蔗糖。
中国专利 200710037102.0公开了一种制备三氯蔗糖的方法， 以聚合物负 载的有机锡催化剂存在下，使蔗糖与酰化试剂反应生成高化学纯度的蔗糖 -6- 酯， 然后蔗糖 -6-酯再经氯化、 碱水解得到三氯蔗糖。
这些合成方法中， 全基团保护法反应步骤较多， 工艺相对繁琐， 生产成 本高；单基团保护法合成的蔗糖 -6-酯的化学收率较低和产品水相纯化困难复 杂，且纯度不很理想；二丁基氧化锡法的催化剂二丁基氧化锡不能回收利用， 生产成本高， 且产品含有锡基杂质， 不利于应用。 发明内容
本发明的目的在于提供一种新的三氯蔗糖的制备方法， 以克服现有技术 的上述缺陷， 该方法工艺简单、 操作方便、 化学收率和产品纯度高， 生产成 本低。
该三氯蔗糖的制备方法包括合成工艺和纯化工艺。作为本发明第一方面 的三氯蔗糖的合成工艺， 其特征在于， 以蔗糖作为原料， 在 N -酰胺类化合 物溶剂中， 在有机复合碱金属盐催化剂作用下与乙酸酐发生反应， 生成高纯 度、高收率的蔗糖一 6—乙酸酯，蔗糖一 6—乙酸酯再经氯化制得三氯蔗糖 -6- 乙酸酯、 最后在无水溶剂中脱乙酰基反应和纯化处理生成三氯蔗糖， 使得产 品有较高的化学收率和产品纯度。
其中 N -酰胺类化合物为： Ν , Ν-二甲基甲酰胺 （DMF) 、 Ν , Ν-二乙基 甲酰胺、 Ν , Ν -二丙基甲酰胺、 Ν , Ν -二甲基乙酰胺或其混合物。 根据其对 蔗糖的溶解度和安全性， 本发明优选 Ν , Ν -二甲基甲酰胺 （DMF) 为反应 溶剂。 在本发明的一个优选实施方案中， 将蔗糖溶解于环己垸和 DMF溶剂中， 在有机复合碱金属盐催化剂存在下， 先回流脱水， 再冷却到适当温度， 滴加 酰化试剂乙酸酐， 反应 2— 8小时后， 水洗脱溶剂， 获得蔗糖 -6-乙酸酯。
所说的有机复合碱金属盐催化剂包括下列一种或多种组分的混合物： ①碱金属盐为乙酸钠、 乙酸钾、 碳酸钠、 碳酸钾等， 优选为乙酸钠。
②有机化合物为吡啶、 二乙胺、 三乙胺、 DMAP (4-二甲基氨基吡啶） 、 芳香酸、 芳香磺酸等， 优选为 DMAP (4-二甲基氨基吡啶） 。
③天然有机质为茶碱、 氨茶碱、 烟碱提取液等， 优选为烟碱提取液。 所述的有机复合碱金属盐催化剂优选为乙酸钠与 DMAP的复合物， 重量比乙 酸钠： DMAP = 0-100 ： 100-50。
较优比例为乙酸钠： DMAP=10 30 ： 90-70。
原料的摩尔比例为: 蔗糖： 催化剂： 乙酸酐 =1 : 0.01-0.5： 1.1-2。
三氯蔗糖 -6-乙酸酯合成为将蔗糖 -6-乙酸酯溶解在 DMF溶剂中， 后滴加 到已配置好的氯化亚砜和 DMF合成的 Vilsmeier试剂中，在 -20-120°C下进行氯 代反应 5〜15小时， 后经过中和、 过滤、 乙酸乙酯萃取、 脱色、 回收溶剂得 到三氯蔗糖 -6-乙酸酯。
原料的摩尔比例为： 蔗糖 -6-乙酸酯： 氯化亚砜 = 1 : 5〜20。
三氯蔗糖 -6-乙酸酯脱乙酰基反应的步骤如下： 将三氯蔗糖 -6-乙酸酯溶 解于无水甲醇、 乙醇或丙醇溶剂中， 加入脱乙酰剂， 在 0〜50°C下进行脱乙 酰基反应。
所述的脱乙酰剂优选为乙二胺、 叔丁胺、 叔戊胺等， 更优选为叔丁胺。 原料的摩尔比例为： 三氯蔗糖 -6-乙酸酯 ： 甲醇 =1 : 5〜20; 三氯蔗糖 -6- 乙酸酯 ： 脱乙酰剂 =1 : 0.001-0.1
作为本发明第二方面的三氯蔗糖纯化工艺为：三氯蔗糖 -6-乙酸酯经脱乙 酰基反应后，用无水的一种或两种以上有机溶剂直接进行纯化处理得到三氯 蔗糖成品。
所述的有机溶剂为醇、 醚、 酮、 酯中的任何一种或其两种以上的任意组 合的混合溶剂。
所述醇选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 乙二醇、 丙三醇、 异丙醇、 异丁醇中的 任何一种或其两种以上的任意组合的混合溶剂。
所述醚选自乙醚、 二甲醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚中的一种或其两种以 上任意组合的混合溶剂。
所述酮选自丙酮、 甲基异丙基酮、 丁酮、 甲基异丁基酮中的一种或其两 种以上的任意组合的混合溶剂。
所述酯选自甲酸乙酯、 乙酸异丁酯、 乙酸丁酯、 乙酸叔丁酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸戊酯、 乙酸异戊酯、 甲酸甲酯、 乙酸己酯中的一种或其两 种以上的任意组合得混合溶剂。
所述溶剂优选为甲醇、 乙醇、异丙醇、 异丁醇、 甲酸乙酯、 乙酸异丁酯、 乙酸丁酯、 乙酸叔丁酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸戊酯、 乙酸异戊酯、 甲酸甲酯、 乙酸己酯、 丙酮、 丁酮、 异丙醚中的任何一种或其两种以上任意 组合的混合溶剂。
本发明的有益效果为：
采用本发明方法制备三氯蔗糖，以蔗糖基准，化学收率可达到 50 %以上， 产品含量可达到 99~102 % (重量） ， 符合 FCC V的标准。
与现有的合成方法相比， 本发明的方法工艺简单， 反应条件温和， 得到 产品的转化率和纯度都非常高， 降低了生产成本， 非常适合工业化生产。
本发明三氯蔗糖纯化工艺与现有的结晶纯化工艺相比，避免了多次结晶 的繁琐和收率的降低以及溶剂的浪费； 本发明纯化方法比现有的结晶纯化方 法适应性更强， 操作更简单。 实施发明的最佳方式
以下结合具体实施例， 进一步阐明本发明。 应理解， 这些实施例仅用于 说明本发明而不用于限制本发明的范围。 实施例 1
蔗糖 -6-乙酸酯的合成
在 1000ml的四口瓶中加入 100g蔗糖， 350ml N, N-二甲基甲酰胺， 100ml 环己垸， 2g催化剂 (重量比乙酸钠： DMAP=0.5 : 1.5)， 加热至回流， 并在搅 拌下脱水 3小时， 后冷却至 25°C， 滴加 40g乙酸酐， 后保温反应 5小时， 过滤 回收催化剂， 母液再减压回收 DMF, 得糖浆 108g， HPLC (配示差检测器)测 糖浆中蔗糖 -6-乙酸酯的含量为 90.2 % (重量） ， 收率 90.8%。 三氯蔗糖 -6-乙酸酯的合成
取上述 108g糖浆用 500ml N， N-二甲基甲酰胺溶解后备用， 在 2000ml的 四口瓶中加入 500ml N， N-二甲基甲酰胺，冷却至 -10°C，滴加氯化亚砜 300ml， 控制滴加速度， 使滴加过程中保持温度在 -10°C以下， 滴加完毕后， 再在一 10°C下搅拌 30分钟， 然后慢慢滴加已经溶解好的蔗糖 -6-乙酸酯 DMF溶液， 滴毕升温至 70〜80°C反应 5小时， 后再升温至 115°C， 并保持在 115 °C下反应 4 小时。 将反应液冷至 0〜5°C， 搅拌下滴 30 %NaOH水溶液中和到 pH值为 7。 过滤除去盐分， 母液减压浓缩至干， 加入 300ml水溶解再用 1200ml乙酸乙酯 分三次萃取， 合并乙酸乙酯层， 经活性炭脱色处理后， 回收乙酸乙酯， 再用 水和溶剂重结晶二次，得三氯蔗糖 -6-乙酸酯 50g， HPLC检测，含量为 99% (重
三氯蔗糖的合成和纯化
在 1000ml三颈瓶中加入 50g三氯蔗糖 -6-乙酸酯， 同时加入 500ml无水甲 醇， 加热溶解后， 加入 4ml叔丁胺， 调节料液的 pH值为 8〜9， 室温下反应 5 小时， 反应完毕后用弱酸性树脂中和至 pH值为 7， 脱色、 过滤后真空蒸出甲 醇， 再加入甲酸异丙酯 450ml， 经提纯， 回收溶剂， 冷却结晶析出过滤， 和 甲酸乙酯的重结晶及真空干燥即可得约 37.6g，纯度为 99%的三氯蔗糖，产品 收率 79.9%。 实施例 2
蔗糖 -6-乙酸酯的合成
在 1000ml的四口瓶中加入 100g蔗糖， 350ml N, N-二甲基甲酰胺， 100ml 环己垸， 2g催化剂 (重量比乙酸钠： DMAP=50: 50)， 加热至回流， 并在搅拌 下脱水 3小时， 后冷却至 25 °C， 滴加 40g乙酸酐， 后保温反应 5小时， 过滤回 收催化剂， 母液再减压回收 DMF, 得糖浆 104g， HPLC (配示差检测器)测糖 浆中蔗糖 -6-乙酸酯的含量为 90.8 % (重量） ， 收率 88%。
三氯蔗糖 -6-乙酸酯的合成和三氯蔗糖的合成和纯化如实施例 1所述， 最 终得到 33g， 纯度为 99.1 %的三氯蔗糖产品。 实施例 3
蔗糖 -6-乙酸酯的合成
在 1000ml的四口瓶中加入 100g蔗糖， 350ml N, N-二甲基甲酰胺， 100ml 环己垸， 2g催化剂 (重量比乙酸钠： DMAP=100: 75)， 加热至回流， 并在搅 拌下脱水 3小时， 后冷却至 25°C， 滴加 40g乙酸酐， 后保温反应 5小时， 过滤 回收催化剂， 母液再减压回收 DMF, 得糖浆 106g， HPLC (配示差检测器)测 糖浆中蔗糖 -6-乙酸酯的含量为 88.6 % (重量） ， 收率 87.86%。 三氯蔗糖 -6-乙酸酯的合成和三氯蔗糖的合成和纯化如实施例 1所述， 最 终得到 30g， 纯度为 99.01 %的三氯蔗糖产品。 实施例 4
蔗糖 -6-乙酸酯的合成
在 1000ml的四口瓶中加入 100g蔗糖， 350ml N， N-二甲基甲酰胺， 100ml环己垸， 2g催化剂 (重量比乙酸钠： DMAP=75 : 60)， 加热至回流， 并 在搅拌下脱水 3小时， 后冷却至 25 °C， 滴加 40g乙酸酐， 后保温反应 5小时， 过滤回收催化剂， 母液再减压回收 DMF,得糖浆 108g， HPLC (配示差检测器) 测糖浆中蔗糖 -6-乙酸酯的含量为 89.4% (重量） ， 收率 90.06%。
三氯蔗糖 -6-乙酸酯的合成和三氯蔗糖的合成和纯化如实施例 1所述， 最 终得到 33g， 纯度为 99.02%的三氯蔗糖产品。 对比实施例 1
蔗糖 -6-乙酸酯的合成
在 1000ml的四口瓶中加入 100g蔗糖， 350ml N, N-二甲基甲酰胺， 100ml 环己烧， 2g催化剂 (对甲基苯磺酸)， 加热至回流， 并在搅拌下脱水 3小时， 后 冷却至 25°C， 滴加 40g乙酸酐， 后保温反应 5小时， 母液再减压回收 DMF, 得 糖浆 115g， HPLC (配示差检测器)测糖浆中蔗糖 -6-乙酸酯的含量为 78.4 % (重 量） ， 收率 84.1%。
三氯蔗糖 -6-乙酸酯的合成和三氯蔗糖的合成和纯化如实施例 1所述， 最 终得到 27g， 纯度为 98 %的三氯蔗糖产品。 对比实施例 2
蔗糖 -6-乙酸酯的合成
在 1000ml的四口瓶中加入 100g蔗糖， 350ml N, N-二甲基甲酰胺， 100ml 环己垸， 2g催化剂 (硫酸)， 加热至回流， 并在搅拌下脱水 3小时， 后冷却至 25 °C，滴加 40g乙酸酐，后保温反应 5小时，母液再减压回收 DMF,得糖浆 102g， HPLC (配示差检测器)测糖浆中蔗糖 -6-乙酸酯的含量为 65.4% (重量） ， 收率 62.2%。
三氯蔗糖 -6-乙酸酯的合成和三氯蔗糖的合成和纯化如实施例 1所述， 最 终得到 12g， 纯度为 98.1 %的三氯蔗糖产品。 对比实施例 3
蔗糖 -6-乙酸酯的合成
在 1000ml的四口瓶中加入 100g蔗糖， 350ml N, N-二甲基甲酰胺， 100ml 环己垸， 2g催化剂 (硫酸铁固体酸)， 加热至回流， 并在搅拌下脱水 3小时， 后 冷却至 25°C， 滴加 40g乙酸酐， 后保温反应 5小时， 过滤催化剂， 母液再减压 回收 DMF, 得糖浆 115g， HPLC (配示差检测器)测糖浆中蔗糖 -6-乙酸酯的含 量为 80.4% (重量) ， 收率 86.25%。
三氯蔗糖 -6-乙酸酯的合成和三氯蔗糖的合成和纯化如实施例 1所述， 最 终得到 28g， 纯度为 99.01 %的三氯蔗糖产品。 通过比较实施例 1一 4和对比实施例 1一 3的实验结果明显可以看出， 本专 利方法与现有技术方法相比较， 蔗糖 -6-乙酸酯的含量和收率均明显提高。 实施例 5
蔗糖 -6-乙酸酯的合成和三氯蔗糖 -6-乙酸酯的合成如实施例 1所述， 三氯 蔗糖的合成为： 在 1000ml三颈瓶中加入 50g三氯蔗糖 -6-乙酸酯， 同时加入 500ml无水甲醇， 加热溶解后， 加入 4ml三乙胺， 调节料液的 pH值为 8〜9， 室温下反应 5小时， 反应完毕后用弱酸性树脂中和至 pH值为 7， 脱色、过滤后 真空蒸出甲醇， 再加入甲酸异丙酯 450ml， 经提纯， 回收溶剂， 冷却结晶析 出过滤，和甲酸乙酯的重结晶及真空干燥即可得约 30g，纯度为 99.1 %的三氯 蔗糖产 实施例 6— 12
蔗糖 -6-乙酸酯的合成和三氯蔗糖 -6-乙酸酯的合成如实施例 1所述， 三氯 蔗糖的合成为： 在 1000ml三颈瓶中加入 50g三氯蔗糖 -6-乙酸酯， 同时加入 500ml无水甲醇， 加热溶解后， 加入 4ml叔丁胺， 调节料液的 pH值为 8〜9， 室温下反应 5小时， 反应完毕后用弱酸性树脂中和至 pH值为 7， 脱色、过滤后 真空蒸出甲醇， 得到三氯蔗糖粗品。 然后采用无水的一种或两种以上有机溶 剂进行纯化处理， 利用三氯蔗糖及其杂质在不同溶剂中溶解度的差异进行纯 化结晶及真空干燥得到三氯蔗糖产品。 本发明纯化方法与现有的结晶纯化方法相比，避免了多次结晶的繁琐和 收率的降低以及溶剂的浪费； 本发明纯化方法比现有的结晶纯化方法适应性 更强， 操作更简单。 实施例 6
在 1000ml三颈瓶中加入 50g三氯蔗糖 -6-乙酸酯， 同时加入 500ml无水甲 醇， 加热溶解后， 加入 4ml叔丁胺， 调节料液的 pH值为 8〜9， 室温下反应 5 小时， 反应完毕后用弱酸性树脂中和至 pH值为 7， 脱色、 过滤后真空蒸出甲 醇至干， 得到三氯蔗糖粗品。 后加入甲醇 100ml,用 30~35°C的水浴搅拌溶解 三氯蔗糖固体， 在真空度 _0. 098MPa减压回收溶剂甲醇， 浓缩溶液至 70ml， 冷却降温到 10°C后结晶 3小时， 过滤， 真空干燥得三氯蔗糖成品 37.8g (含量 为 99.2% (重量） ） ， 三氯蔗糖产品收率 80%。 实施例 7
向由实施例 6所述方法得到的三氯蔗糖粗品中， 加入无水乙醇 100ml, 用 30~35°C的水浴搅拌溶解三氯蔗糖固体。 然后利用水浴 40-45°C， 在真空度 _0. 098Mpa下减压回收溶剂乙醇， 浓缩溶液至 70ml， 冷却降温到 10°C后结晶 3 小时， 过滤， 真空干燥得三氯蔗糖成品 37.2g (含量为 99.1 % (重量） ） ， 三 氯蔗糖产品收率 78.68%。 实施例 8
向由实施例 6所述方法得到的三氯蔗糖粗品中，加入丙酮 100ml,用 30~35
°C的水浴搅拌溶解三氯蔗糖固体。在真空度 -0. 098Mpa下减压回收溶剂丙酮， 浓缩溶液至 70ml， 冷却降温到 10°C后结晶 3小时， 过滤， 真空干燥得三氯蔗 糖成品 37g (含量为 99.0% (重量） ) ， 三氯蔗糖产品收率 78.25%。 实施例 9
向由实施例 6所述方法得到的三氯蔗糖粗品中， 加入二甲醚 100ml, 用 40~45°C的水浴搅拌溶解三氯蔗糖固体。在真空度 -0. 098Mpa下减压回收溶剂 二甲醚， 浓缩溶液至 70ml， 冷却降温到 10°C后结晶 3小时， 过滤， 真空干燥 得三氯蔗糖成品 36g (含量为 99.1 % (重量） ) ， 三氯蔗糖产品收率 76.12%。 实施例 10
向由实施例 6所述方法得到的三氯蔗糖粗品中， 加入乙酸乙酯 100ml, 用 50~55°C的水浴搅拌溶解三氯蔗糖固体。 然后利用水浴 40--45°C， 在真空度 -0. 098MPa下减压回收溶剂乙酸乙酯， 浓缩溶液至 70ml， 冷却降温到 10°C后 结晶 3小时， 过滤， 真空干燥得三氯蔗糖成品 37.6g (含量为 99.0% (重量） )， 三氯蔗糖产品收率 79.5%。
实施例 11
向由实施例 6所述方法得到的三氯蔗糖粗品中， 加入无水甲醇 50ml， 乙 酸丁酯 50ml和乙酸乙酯 50ml， 用 40~45°C的水浴搅拌溶解三氯蔗糖固体。 然 后利用水浴 30--35°C， 在真空度 -0. 098Mpa下减压回收溶剂甲醇、 乙酸乙酯 和乙酸丁酯， 浓缩溶液至出现结晶时， 冷却降温到 10°C后结晶 3小时， 过滤， 真空干燥得三氯蔗糖成品 37.5g (含量为 99.1 % (重量） ) ， 三氯蔗糖产品收 率 79.31%。
实施例 12
向由实施例 6所述方法得到的三氯蔗糖粗品中， 加入无水甲醇 50ml， 丙 酮 50ml， 乙酸乙酯 50ml和乙酸丁酯 50ml， 用 30~35°C的水浴搅拌溶解三氯蔗 糖固体。 然后利用水浴 30-35°C， 在真空度 -0. 098Mpa下减压回收溶剂甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯和乙酸丁酯， 浓缩溶液至出现结晶时， 冷却降温到 10°C后结 晶 3小时， 过滤， 真空干燥得三氯蔗糖成品 37.5g (含量为 99.0% (重量） ) ， 三氯蔗糖产品收率 79.3%。 本发明的范围不受所述具体实施方案的限制，所述实施方案只欲作为阐 明本发明各个方面的单个例子， 本发明范围内还包括功能等同的方法和组 分。 实际上， 除了本文所述的内容外， 本领域技术人员参照上文的描述可以 容易地掌握对本发明的多种改进。所述改进也落入所附权利要求书的范围之 内。 上文提及的每篇参考文献皆全文引入本文作为参考。

Claims

权 利 要 求
1、 一种三氯蔗糖的合成工艺， 其特征在于， 以蔗糖作为原料， 在 N -酰 胺类化合物溶剂中， 在有机复合碱金属盐催化剂作用下与乙酸酐发生反应， 生成蔗糖一 6—乙酸酯， 蔗糖一 6—乙酸酯再经氯代、 脱乙酰基反应生成三氯 蔗糖。
2、 根据权利要求 1所述的合成工艺， 其特征在于， 所述 N -酰胺类化合 物选自 Ν , Ν-二甲基甲酰胺、 Ν , Ν-二乙基甲酰胺、 Ν , Ν -二丙基甲酰胺、 Ν , Ν -二甲基乙酰胺或其混合物。
3、 根据权利要求 1所述的合成工艺， 其特征在于， 所述 Ν -酰胺类化合 物为 Ν , Ν -二甲基甲酰胺。
4、 根据权利要求 1所述的合成工艺， 其特征在于， 所述有机复合碱金属 盐催化剂为碱金属盐和有机化合物的混合物；
其中， 所述碱金属盐选自乙酸钠、 乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾或其组合物; 所述有机化合物选自吡啶、 二乙胺、 三乙胺、 DMAP、 芳香酸、 芳香磺酸、 茶碱、 氨茶碱、 烟碱提取液或其混合物。
5、 根据权利要求 4所述的合成工艺， 其特征在于， 所述碱金属盐为乙酸 钠。
6、 根据权利要求 4所述的合成工艺， 其特征在于， 所述有机化合物选自 DMAP或烟碱提取液。
7、 根据权利要求 1所述的合成工艺， 其特征在于， 所述有机复合碱金属 盐催化剂为乙酸钠与 DMAP的复合物， 重量比乙酸钠： DMAP = 0-100 ： 100-50。
8、 根据权利要求 1所述的合成工艺， 其特征在于， 所述有机复合碱金属 盐催化剂为乙酸钠与 DMAP的复合物， 重量比乙酸钠： DMAP=10--30 ：
90-70。
9、 根据权利要求 1所述的合成工艺， 其特征在于， 所述蔗糖 -6-乙酸酯的 制备步骤中原料的摩尔比为： 蔗糖： 有机复合碱金属盐催化剂： 乙酸酐 =1 : 0.01-0.5： 1.1-2。
10、 根据权利要求 1所述的合成工艺， 其特征在于， 所述三氯蔗糖 -6-乙 酸酯制备步骤为将蔗糖 -6-乙酸酯溶解在 DMF溶剂中， 后滴加到已配置好的 氯化亚砜和 DMF合成的 Vilsmeier试剂中， 在 -20-120°C下进行氯代反应 5〜15 小时， 后经过中和、 过滤、 乙酸乙酯萃取、 脱色、 回收溶剂得到三氯蔗糖 -6- 乙酸酯。
11、 根据权利要求 10所述的合成工艺， 其特征在于， 所述三氯蔗糖 -6- 乙酸酯制备步骤中原料的摩尔比为： 蔗糖 -6-乙酸酯： 氯化亚砜 = 1 : 5〜20。
12、 根据权利要求 1所述的合成工艺， 其特征在于， 所述三氯蔗糖 -6-乙 酸酯脱乙酰基反应为将三氯蔗糖 -6-乙酸酯溶解于甲醇、 乙醇、丙醇或其混合 物中， 加入脱乙酰剂， 在 0〜50°C下进行脱乙酰基反应。
13、 根据权利要求 12所述的合成工艺， 其特征在于， 所述脱乙酰剂选自 乙二胺、 叔丁胺、 叔戊胺或其混合物。
14、 根据权利要求 13所述的合成工艺， 其特征在于， 所述脱乙酰剂为叔 丁胺。
15、 根据权利要求 1所述的合成工艺， 其特征在于， 所述三氯蔗糖 -6-乙 酸酯脱乙酰基反应步骤中原料的摩尔比为： 三氯蔗糖 -6-乙酸酯 ： 甲醇 =1 : 5〜20； 三氯蔗糖 -6-乙酸酯 ： 脱乙酰剂 =1 : 0.001-0.1
16、 一种三氯蔗糖粗品的纯化工艺， 其特征在于， 将三氯蔗糖 -6-乙酸酯 脱乙酰基反应得到的粗品用无水的一种或两种以上有机溶剂直接进行纯化 处理得到三氯蔗糖成品。
17、 根据权利要求 16所述的纯化工艺， 其特征在于， 所述一种或两种以 上有机溶剂为醇、醚、酮、酯中的任何一种或两种以上任意混合的混合溶剂。
18、 根据权利要求 16所述的纯化工艺， 其特征在于， 所述醇选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 乙二醇、 丙三醇、 异丙醇、 异丁醇中的任何一种或其两种以上 的任意组合的混合溶剂。
19、 根据权利要求 16所述的纯化工艺， 其特征在于， 所述醚选自乙醚、 二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或其两种以上任意组合的混合溶剂。
20、 根据权利要求 16所述的纯化工艺， 其特征在于， 所述酮选自丙酮、 甲基异丙基酮、 丁酮、 甲基异丁基酮中的一种或其两种以上任意组合的混合 溶剂。
21、 根据权利要求 16所述的纯化工艺， 其特征在于， 所述酯选自甲酸乙 酯、 乙酸异丁酯、 乙酸丁酯、 乙酸叔丁酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸戊 酯、 乙酸异戊酯、 甲酸甲酯、 乙酸己酯中的一种或其两种以上任意组合的混 合溶剂。
22、 根据权利要求 17所述的纯化工艺， 其特征在于， 所述一种或两种以 上有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 异丁醇、 甲酸乙酯、 乙酸异丁酯、 乙 酸丁酯、 乙酸叔丁酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸戊酯、 乙酸异戊酯、 甲 酸甲酯、 乙酸己酯、 丙酮、 丁酮、 异丙醚中的任何一种或其两种以上任意组 合的混合溶剂。
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