WO2009103479A2 - Kristalline, enantiomerenreine salzform eines betamimetikums und dessen verwendung als arzneimittel - Google Patents

Kristalline, enantiomerenreine salzform eines betamimetikums und dessen verwendung als arzneimittel Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Definitions

  • the present invention relates to a crystalline, enantiomerically pure hydrochloride salt of N- (5 - ⁇ (R) -2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-1H-benzo [d] [1,3] oxazine -1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide having a melting point of 215 ° C and the structure
  • Betamimetics ( ⁇ -adrenergic agents) are known in the art. For example, reference may be made in this regard to the disclosure of US 4,460,581, which suggests betamimetics for the treatment of a wide variety of diseases.
  • Particularly desirable is the provision of a drug which can be therapeutically useful by a single application per day (single dose) can be used.
  • An application once a day has the advantage that the patient can get used to the regular intake of the drug at certain times of day relatively quickly.
  • the enantiomerically pure compound according to formula 1 represents a long-acting betamimetic.
  • inhalation application when used as a medicament for the treatment of respiratory diseases preferably takes place by inhalation.
  • suitable inhalable powders which are filled into suitable capsules (inhalettes) by means of appropriate powder inhalers may be used.
  • inhalation application can also be carried out by application of suitable inhalation aerosols.
  • suitable inhalation aerosols include powdered inhalation aerosols containing, for example, HFA134a, HFA227 or their mixture as a propellant gas.
  • Proper preparation of the aforementioned compositions useful for the inhalative administration of a drug relies on various parameters associated with the nature of the drug itself. Without limitation, examples of these parameters are the effective stability of the starting material under various environmental conditions, stability in the course of preparation of the pharmaceutical formulation, and stability in the final compositions of the drug.
  • the drug used to make the above drug compositions should be as pure as possible and its long-term storage stability must be ensured under various environmental conditions. This is absolutely necessary in order to prevent the use of pharmaceutical compositions in which, in addition to the actual active substance, for example, degradation products thereof are contained. In such a case, an active ingredient content found in capsules could be lower than specified.
  • the ingestion of moisture may reduce the level of drug during manufacture if the drug is exposed to the environment without any protection from moisture.
  • a uniform distribution of the drug in the formulation is also a critical factor, especially if a low dosage of the drug is required.
  • Another aspect that is significant in the case of inhalants, which are to be applied by means of a powder, is the fact that only particles of a certain particle size reach the lungs during inhalation.
  • the particle size of these respirable particles (inhalable fraction) is in the range between 2 and 5 microns.
  • a grinding process is also required.
  • a specific problem that may arise in the milling process for producing the desired drug formulation is the energy input and stress on the surface of the crystals resulting from this process. Under certain circumstances this can lead to polymorphic changes, to a transformation to the amorphous shape or to a change of the crystal lattice. Since the same crystalline morphology of the active substance must always be ensured for the pharmaceutical grade of a pharmaceutical formulation, increased demands must be placed on the stability and properties of the crystalline active substance against this background as well.
  • Micronization occurs, as well as the surface energy of a particulate system increases. Since every system strives to achieve an energy minimum from a thermodynamic point of view, for particulate systems which have an inhalable particle size and thus a specific surface area of typically between 1m 2 / g and 10m 2 / g, high demands are placed on the crystallinity of the micronized drug substance become. It should be noted that the crystalline order is thermodynamically favored over disordered systems and thus crystalline particulate systems are more physically stable from a thermodynamic point of view, especially if the specific crystal structure is particularly stable from a thermodynamic point of view compared to other crystal structures.
  • An object to be solved according to the invention is therefore, in particular, the provision of a thermodynamically particularly stable form of the compound of the formula 1.
  • the present invention accordingly provides the crystalline, enantiomerically pure compound N- (5- ⁇ (R) -2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazine) 1 -yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide having the structure:
  • the term enantiomerically pure describes compounds of the formula I which are present in an enantiomeric purity of at least 85% ee, preferably of at least 90% ee, particularly preferably of> 95% ee.
  • ee enantiomeric excess
  • the crystalline, enantiomerically pure compound 1 can be characterized by a melting point of 215 ⁇ 3 ° C. This characterization preferably takes place by means of thermal analysis (DSC / TG). This new form is further characterized by an X-ray powder diagram (see Figure 1) with characteristic X-ray reflections according to Table 1.
  • the crystalline, enantiomerically pure compound 1 is characterized in that it is thermally stable under thermal stress up to 210 0 C (see Figure 2).
  • the crystalline, enantiomerically pure compound 1 is distinguished by the following water sorption behavior: in the air humidity range between 10 and 90% n.F. 1 absorbs less than 0.5% by weight of water.
  • compositions characterized in that they contain the inventive crystalline, enantiomerically pure compound 1.
  • these compositions are used for the treatment of respiratory diseases.
  • the present invention further relates to the use of the crystalline, enantiomerically pure compound 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases.
  • the present invention preferably relates to the use of the above-mentioned crystalline and enantiomerically pure compounds of the formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic Fibrosis, bronchitis different
  • Preferred is the use of the crystalline and enantiomerically pure compound of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of obstructive lung diseases selected from the group consisting of COPD (chronic obstructive pulmonary disease), bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute asthma. Seizure and chronic bronchitis, wherein the use for the preparation of a medicament for the treatment of asthma bronchial is particularly preferred according to the invention.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma pediatric asthma
  • severe asthma acute asthma
  • Seizure and chronic bronchitis wherein the use for the preparation of a medicament for the treatment of asthma bronchial is particularly preferred according to the invention.
  • the crystalline and enantiomerically pure compound of the formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary emphysema, which has its origin in COPD (chronic obstructive pulmonary disease) or ⁇ 1-proteinase inhibitor deficiency.
  • crystalline and enantiomerically pure compound of formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of restrictive lung diseases selected from the group consisting of allergic alveolitis, occupational noxious-induced restrictive lung diseases such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors, such as lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveolar carcinoma and lymphomas.
  • restrictive lung diseases selected from the group consisting of allergic alveolitis, occupational noxious-induced restrictive lung diseases such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors, such as lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveolar carcinoma and lymphomas.
  • interstitial lung diseases selected from the group consisting of infectious pneumonia, such as due to infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other agents, pneumonitis due to differential causes such as aspiration and left ventricular failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagenosis such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis, granulomatosis such as Boeck's disease, idiopathic interstitial pneumonia or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF ).
  • infectious pneumonia such as due to infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other agents
  • pneumonitis due to differential causes such as aspiration and left ventricular failure
  • radiation-induced pneumonitis or fibrosis collagenosis such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis
  • crystalline and enantiomerically pure compound of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of cystic fibrosis or cystic fibrosis.
  • bronchitis due to bacterial or viral infection, allergic bronchitis and toxic bronchitis.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • crystalline and enantiomerically pure compound of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary edema, for example toxic pulmonary edema after aspiration or inhalation of toxic substances and foreign substances.
  • the present invention relates to the use of the crystalline and enantiomerically pure compound of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD.
  • the present invention relates to the use of the crystalline and enantiomerically pure compound of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD.
  • the crystalline and enantiomerically pure compound of formula 1 for the manufacture of a medicament for the once-daily treatment of inflammatory and obstructive airway diseases, particularly preferably once-daily treatment of asthma or COPD.
  • the present invention relates to a method for the treatment of the aforementioned diseases, characterized in that one or more of the above-mentioned crystalline and enantiomerically pure compound of formula 1 are administered in therapeutically effective amounts.
  • the present invention preferably relates to methods for the treatment of asthma or COPD, characterized in that the above-mentioned crystalline and enantiomerically pure compound of formula 1 are administered in therapeutically effective amounts once a day.
  • compositions which contain the crystalline, enantiomerically pure compound 1 in an inhalation solution or an inhalable powder formulation.
  • pharmaceutical compositions containing the inventive crystalline, enantiomerically pure compound 1 and further active ingredient, one or more compounds selected from the classes of the anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H 1 antihistamines and PI3 kinase inhibitors or two or three combinations thereof.
  • the present invention relates to a method for the treatment of the aforementioned diseases, characterized in that the above-mentioned crystalline, enantiomerically pure compound of the formula 1 are administered in therapeutically effective amounts.
  • the present invention preferably relates to methods for the treatment of asthma or COPD, characterized in that the above-mentioned crystalline, enantiomerically pure compound of the formula 1 are administered in therapeutically effective amounts once a day.
  • Suitable application forms for the application of the crystalline, enantiomerically pure compound of the formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories, powders, etc.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably from 0.1 to 50 Wt .-% of the total composition.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to obtain the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to obtain the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example iner
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, for example flavorings, such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates. P01-2351
  • inhalable dosage forms are inhalable powders and propellant-containing metered dose inhalers.
  • the compound of the formula 1 which is particularly preferably used in crystalline, enantiomerically pure form according to the invention is preferably used for the preparation of inhalable powders.
  • Inhalable powders which can be used according to the invention can contain the crystalline, enantiomerically pure compound of the formula 1, either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries.
  • physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (eg Dextran), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose
  • oligo- and polysaccharides eg Dextran
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, calcium carbonate
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant for the purposes of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum mean particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may seem appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 .mu.m to the abovementioned excipients. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients.
  • micronized active ingredient preferably having an average particle size of 0.5 to 10 .mu.m, more preferably from 1 to 5 .mu.m, the excipient or the excipient mixture admixed.
  • Methods for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art.
  • inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Propellant gas-containing inhalation aerosols may contain in the propellant the crystalline, enantiomerically pure compounds 1 in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols may also contain other ingredients such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants, and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
  • the dosage of the compounds according to the invention is naturally highly dependent on the mode of administration and the disease to be treated.
  • the compounds of the formula When administered by inhalation, the compounds of the formula are already characterized by a high efficacy at doses in the ⁇ g range. Even above the ⁇ g range, the compounds of the formula can be used meaningfully.
  • the dosage can then also be in the milligram range, for example.
  • a further aspect of the present invention relates to the abovementioned pharmaceutical formulations, characterized by a content of the compound of the formula 1 as such, particularly preferably the above-mentioned inhalable pharmaceutical formulations.
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, a portion of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the suspension is filled in a conventional aerosol container with metering valve. Per actuation preferably 50 ul suspension are delivered. If desired, the active ingredient can also be metered in higher (for example 0.02% by weight).
  • the preparation of the inhalable powder is carried out in the usual manner by mixing the individual components.
  • This solution can be prepared in the usual way.
  • the active ingredient is dissolved at its own pH or optionally at pH 5.5 to 6.5 in water and treated with sodium chloride as isotonic.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • Example 1d of WO-A-2007/054484 for the synthesis of 2, reference is made to Example 1d of WO-A-2007/054484 in connection with the synthesis described in WO-A-2007/054484 for the preparation of the optically pure R-enantiomer N- (5 - ⁇ (R) -2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ 2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide according to the formula 2.
  • the software TREOR (part of the STOE Stadi P software package) was used to index the peaks of the X-ray powder diagram.
  • DSC 822 from Mettler Toldeo; Heating rate: 10 K / min; Crucible type: perforated aluminum crucible; Atmosphere: N 2 , 80 ml / min flow rate; Weighing: 3-10 mg.
  • TGA / SDTA 851 from the company Mettler Toledo with IR coupling (Nicolet FT-IR 4700) for the analysis of the heated volatiles; Heating rate: 10 K / min; Crucible type: open alumina crucible; Atmosphere: N 2 , 20 ml / min flow rate; Weighing: 15-25 mg.
  • SORPTION PROFILE (DSV DIAGRAM, KINETIC & ISOTH ERM-PLOT, FIGURE 3)
  • the crystalline and enantiomerically pure compound of formula 1 may be alone or in
  • the crystalline and enantiomerically pure compound of formula 1 may also be used in combination with W, wherein W represents a pharmacologically active agent and is (for example) selected from the group consisting of anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H 1 antihistamines and PI3 kinase inhibitors.
  • W represents a pharmacologically active agent and is (for example) selected from the group consisting of anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H 1 antihistamines and PI3 kinase inhibitors.
  • W represents a pharmacologically active agent and is (for example) selected from the group consisting of anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H 1 antihistamine
  • W represents an anticholinergic agent combined with a betamimetic, corticosteroid, PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 antagonist,
  • W represents a corticosteroid combined with a PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 antagonist
  • W represents a PDE4 inhibitor combined with an EGFR inhibitor or LTD4 antagonist - W represents an EGFR inhibitor combined with a LTD4 antagonist.
  • Preferred anticholinergic compounds are compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts, preferably the bromide salt, aclidinium salts the bromide salt, trospium salts, preferably the chloride salt, tolterodine.
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the aforementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate , Benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions.
  • the chlorides, bromides, iodide and methanesulfonate are particularly preferred. Further named compounds are 2,2-diphenylpropionic acid tropol ester methobromide; 2,2-diphenylpropionic acid copoprene methobromide; 2-fluoro-2,2- P01-2351
  • Difluorbenzil Difluorbenzilkladishercyclopropyltropinester methobromide; 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid tropol ester methobromide; ⁇ -hydroxy-xanthene---carboxylic acid copoprene methobromide; 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid tropol ester -methobromide; 9-methyl-xanthene---carboxylic acid copinester methobromide; 9-ethyl-xanthene-9-carboxylic acid tropol ester methobromide; 9-Difluoromethyl-xanthene-9-carboxylic acid tropol ester methobromide; 9-hydroxymethyl-xanthene-9-carboxylic acid copinester methobromide.
  • Preferred corticosteroids are compounds selected from the group consisting of prednisolone, prednisone, butixocortepionate, flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, dexamethasone, betamethasone, deflazacort, RPR-106541, NS -126, ST-26 and 6,9-difluoro-17 - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17-carbothionic acid (S) -fluoromethylester; 6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17-carbothioic acid (S) - (2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)
  • salts and derivatives of the steroids may be: alkali metal salts, for example sodium or potassium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • Preferred PDE4 inhibitors are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofylline, atizoram, D-4418, bay 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V- 11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 and N- (3,5-dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl) -4-difluoromethoxy 3-cyclopropylmethoxybenzamid; (-) p - [(4aR *, 10bS *) - 9
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Preferred LTD4 antagonists here are compounds selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078 , VUF-K-8707, L-733321 and 1 - (((R) - (3- (2- (6,7-Difluoro-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl) -3- (2- (2-hydroxy -2- P01-2351
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • salts or derivatives which the LTD4-antagonists are capable of forming include: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogenphosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogenphosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • the EGFR inhibitors used are preferably compounds selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 and 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline; 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-ylamino] -cyclopropylmethoxyquinazoline; 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-cycloprop
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred dopamine agonists are compounds selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and viozane, optionally in the form of their racemates, enantiomers , Diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • H 1 -Antihistaminika here are preferably compounds used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine,
  • Fexofenadine levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetinden, clemastine, bamipine, cexchlorpheniramine, pheniramine, doxylamine, chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclocine, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in Form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein kristallines, enantiomerenreines Hydrochlorid-Salz von N-(5-{2-[3-(4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamide, bevorzugt von N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamide und dessen Wirkung als langwirksames Betamimetikum alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren, weiteren Wirkstoffen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.

Description

P01-2351
KRISTALLINE. ENANTIOMERENREINE SALZFORM EINES BETAMIMETIKUMS UND DESSEN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft ein kristallines, enantiomerenreines Hydrochlorid-Salz von N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo^H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 215°C und der Struktur
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und dessen Wirkung als langwirksames Betamimetikum alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren, weiteren Wirkstoffen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Betamimetika (ß-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise sei diesbezüglich auf die Offenbarung der US 4,460,581 verwiesen, die Betamimetika zur Therapie unterschiedlichster Erkrankungen vorschlägt.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, dass die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei. P01-2351
Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, dass der Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann.
Die enantiomerenreine Verbindung gemäß Formel 1 stellt ein langwirksames Betamimetikum dar.
Die Applikation von 1 bei der Verwendung als Medikament zur Behandlung von Atemwegserkrankungen erfolgt vorzugsweise auf inhalativem Wege. Hierbei können geeignete Inhalationspulver, die in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum Einsatz kommen. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter Inhalationsaerosole erfolgen. Hierzu zählen auch pulverförmige Inhalationsaerosole, die beispielsweise HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas enthalten.
Die richtige Herstellung der vorgenannten, zur inhalativen Verabreichung eines Arzneiwirkstoffes verwendbaren Zusammensetzungen stützt sich auf verschiedene Parameter, die mit der Beschaffenheit des Arzneiwirkstoffes selbst verbunden sind. Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der vorgenannten Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte so rein wie möglich sein und seine Stabilität bei Langzeitlagerung muss unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in Kapseln vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.
Die Absorption von Feuchtigkeit vermindert den Gehalt an Arzneiwirkstoff wegen der durch die Wasseraufnahme verursachten Gewichtszunahme. Zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigende Arzneimittel müssen während der Lagerung vor Feuchtigkeit geschützt werden, beispielsweise durch Zusatz von geeigneten Trockenmitteln oder durch P01-2351
Lagerung des Arzneimittels in einer vor Feuchtigkeit geschützten Umgebung. Zudem kann die Aufnahme von Feuchtigkeit den Gehalt an Arzneiwirkstoff während der Herstellung vermindern, wenn das Arzneimittel der Umgebung ohne jeglichen Schutz vor Feuchtigkeit ausgesetzt wird.
Eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Formulierung ist ebenfalls ein kritischer Faktor, insbesondere wenn eine niedrige Dosierung des Arzneimittels erforderlich ist. Um die gleichmäßige Verteilung sicherzustellen, kann man die Teilchengröße des Wirkstoffes auf einen geeigneten Wert vermindern, beispielsweise durch Mahlen. Ein weiterer Aspekt, der bei inhalativ, mittels eines Pulvers zu applizierenden Wirkstoffen bedeutsam ist, ist durch den Umstand bedingt, dass nur Teilchen einer bestimmten Teilchengröße bei der Inhalation in die Lunge gelangen. Die Teilchengröße dieser lungengängigen Partikel (inhalierbarer Anteil) liegt im Bereich zwischen 2 und 5 μm. Um Wirkstoffe mit entsprechender Teilchengröße zu erhalten, ist ebenfalls ein Mahlvorgang (so genanntes Mikronisieren) erforderlich.
Da als Begleiterscheinung des Mahlens (bzw. Mikronisieren) trotz der beim Verfahrensablaufs erforderlichen harten Bedingungen ein Abbau des Arzneimittelwirkstoffs weitestgehend vermieden werden muss, stellt eine hohe Stabilität des Wirkstoffs gegenüber dem Mahlvorgang eine unabdingbare Notwendigkeit dar. Nur eine ausreichend große Stabilität des Wirkstoffs beim Mahlvorgang erlaubt die Herstellung einer homogenen Arzneimittelformulierung, in der stets in reproduzierbarer Art und Weise die festgelegte Menge an Wirkstoff enthalten ist.
Eine spezifische Problematik, die beim Mahlvorgang zur Herstellung der gewünschten Arzneimittelformulierung auftreten kann, ist die durch diesen Prozess erfolgende Energiezufuhr und die Belastung der Oberfläche der Kristalle. Dies kann unter Umständen zu polymorphen Veränderungen, zu einer Umwandlung zur amorphen Gestalt hin oder zu einer Änderung des Kristallgitters führen. Da für die pharmazeutische Qualität einer Arzneimittelformulierung stets dieselbe kristalline Morphologie des Wirkstoffs gewährleistet sein muss, sind auch vor diesem Hintergrund an die Stabilität und Eigenschaften des kristallinen Wirkstoffs erhöhte Anforderungen zu stellen.
Als erfindungsgemäß besonders bedeutsamer Aspekt ist zu berücksichtigen, dass mit Zunahme der spezifischen Oberfläche, wie dies zwangsläufig im Rahmen der P01-2351
Mikronisierung auftritt, entsprechend auch die Oberflächenenergie eines partikulären Systems zunimmt. Da jedes System aus thermodynamischer Sicht zu einem Energieminimum strebt, ergibt sich für partikuläre Systeme, die eine inhalierbare Teilchengröße und damit eine spezifische Oberfläche von typischerweise zwischen 1m2/g bis 10m2/g aufweisen, dass hohe Anforderungen an die Kristallinität des mikronisierten Arzneimittelwirkstoffes gestellt werden. Es ist hierbei zu beachten, dass die kristalline Ordnung thermodynamisch bevorzugt gegenüber ungeordneten Systemen ist und somit kristalline partikuläre Systeme aus thermodynamischer Sicht physikalisch stabiler sind, im besonderen Maße, wenn die spezifische Kristallstruktur im Vergleich zu anderen Kristallstrukturen aus thermodynamischer Sicht besonders stabil ist.
Eine erfindungsgemäß zu lösende Aufgabe ist daher insbesondere die Bereitstellung einer thermodynamisch besonders stabilen Form der Verbindung der Formel 1.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nun gefunden, dass die vorstehend genannten Aufgaben durch eine kristalline, enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 gelöst werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach die kristalline, enantiomerenreine Verbindung N-(5- {(R)-2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid mit der Struktur:
"
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Die Bezeichnung enantiomerenrein beschreibt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel I-, die in einer Enantiomerenreinheit von wenigstens 85%ee, bevorzugt von wenigstens 90%ee, besonders bevorzugt von > 95%ee vorliegen. Die Bezeichnung ee (enantiomeric excess) ist im Stand der Technik bekannt und beschreibt den optischen Reinheitsgrad chiraler Verbindungen. P01-2351
Die kristalline, enantiomerenreine Verbindung 1 kann dabei durch einen Schmelzpunkt von 215 ± 3°C charakterisiert werden. Bevorzugt erfolgt diese Charakterisierung mittels Thermoanalyse (DSC/TG). Weiterhin charakterisiert ist diese neue Form durch ein Röntgenpulver-diagramm (siehe Abbildung 1) mit charakteristischen Röntgenreflexen gemäß Tabelle 1.
Table 1 : Charakteristische X-ray Diffraction Peaks (bis 30 ° 2 Θ) basierend auf normalisierten Intensitätsangaben
Figure imgf000006_0001
P01-2351
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Die kristalline, enantiomerenreine Verbindung 1 kann dabei durch ein Röntgenpulverdiagramm mit den charakteristischen Röntgenreflexen bei d = 10,03 Ä; 5,76 A; 4,82 A; 4,36 A; inter alia, charakterisiert werden. Besonders bevorzugt ist eine kristalline, enantiomerenreine Verbindung 1 mit den charakteristischen Röntgenreflexen bei d = 10,03 A; 6,10 A; 5,76 A; 4,82 A; 4,36 A; 4,26 A; 4,13 A; 4,09 A; inter alia.
Das Röntgenpulverdiagramm der kristallinen, enantiomerenreinen Verbindung 1 lässt sich mit folgender orthorhombischen Zelle (Raumgruppe P2i2i2i) mit folgenden Zellkonstanten: a = 30.583(16) A, b = 13.291 (8) A, c = 7.040(3) A, α = ß = Y = 90 °, V = 2861.6(37) A3 (Indexwert 107,3) indizieren.
Bevorzugt ist die kristalline, enantiomerenreine Verbindung 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie bei thermischer Belastung bis 2100C thermisch stabil ist (siehe Abbildung 2).
Stärkster Gewichtsverlust im TG-Experiment wird beim Aufschmelzen der Substanz beobachtet (Schmelzen unter Zersetzung). Der Trocknungsverlust bis 2100C umfasst ausschließlich an der Oberfläche frei verfügbares / oberflächlich adsorbiertes Wasser. Ausgehend von diesem thermischen Verhalten im TG-Experiment kann auf die P01-2351
Stöchiometrie der kristallinen Verbindung geschlossen werden, die folglich nicht als Solvat bzw. Hydrat vorliegt.
Die kristalline, enantiomerenreine Verbindung 1 zeichnet sich darüberhinaus noch durch folgendes Wassersorptionsverhalten aus: Im Luftfeuchtebereich zwischen 10 - 90 % n.F. nimmt 1 weniger als 0,5 Gew.% Wasser auf.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet dass sie die erfindungsgemäße kristalline, enantiomerenreine Verbindung 1 enthalten. Bevorzugt werden diese Zusammensetzungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der kristallinen, enantiomerenreinen Verbindung 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt die Verwendung der vorstehend genannten kristallinen und enantiomerenreinen Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher
Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
INDIKATIONEN
Bevorzugt ist die Verwendung der kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obstruktive Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma-Anfall und chronische Bronchitis, wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. P01-2351
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen, die ihren Ursprung haben in COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung) oder α1-Proteinase-lnhibitor-Mangel.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibrose (IPF).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen. P01-2351
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress Syndrom).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung der kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere der vorstehend genannten kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt Verfahren zur Behandlung von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass vorstehend genannte kristalline und enantiomerenreine Verbindung der Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen einmal täglich appliziert werden.
Zur Applikation sind Arzneimittelzusammensetzungen geeignet, die die kristalline, enantiomerenreine Verbindung 1 in einer Inhalationslösung oder einer inhalativ applizierbaren Pulverformulierung enthalten. Weiterhin geeignet sind Arzneimittelzusammensetzungen, die die erfindungsgemäße kristalline, enantiomerenreine Verbindung 1 und weiteren Wirkstoff enthalten, eine oder mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus den Klassen der Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin- Agonisten, H 1 -Antihistaminika und PI3-Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon. P01-2351
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass vorstehend genannte kristalline, enantiomerenreine Verbindung der Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt Verfahren zur Behandlung von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass vorstehend genannte kristalline, enantiomerenreine Verbindung der Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen einmal täglich appliziert werden.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der kristallinen, enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die
Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. P01-2351
Bei der erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verwendung der kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung gemäß Formel 1 zur Therapie von Atemwegserkrankungen werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver und treibgashaltige Dosieraerosole in Betracht.
Die erfindungsgemäß besonders bevorzugt in kristalliner, enantiomerenreiner Form zur Anwendung gelangenden Verbindung der Formel 1 wird bevorzugt zur Herstellung von Inhalationspulvern eingesetzt. Erfindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können die kristalline, enantiomerenreine Verbindung der Formel 1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, dem Hilfsstoff beziehungsweise der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. P01-2351
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können im Treibgas die kristalline, enantiomerenreine Verbindungen 1 in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationaerosole können mittels im Stand der Technik bekannter Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Milligrammbereich liegen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten pharmazeutischen Formulierungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt der Verbindung der Formel 1 als solche, besonders bevorzugt die vorstehend genannten inhalativ applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: PO 1-2351
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dosieraerosol '
Wirkstoff 0,005
Sorbitantrioleat 0,1 P01-2351
TG134a : TG227 2:1 ad 100
Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z.B. 0.02 Gew.-%).
D) Inhalationspulver
Wirkstoff 12 μg
Lactose Monohydrat ad 10 mg
Die Herstellung des Inhalationspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.
E) Lösungen (in mq/1 OQmI)
Wirkstoff 333.3 mg
Benzalkoniumchlorid 10.0 mg
EDTA 50.0 mg
HCI (In) ad pH 3.4
Diese Lösung kann in üblicher Art und Weise hergestellt werden.
F) Ampullenlösunq
Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff. PO 1-2351
EXPERIMENTELLER TEIL
Die Verbindung 2 in Form ihrer Base ist aus WO-A-2007/054484 bekannt:
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Zur Synthese von 2 sei hiermit auf das Beispiel 1d aus WO-A-2007/054484 im Zusammenhang mit der in WO-A-2007/054484 beschrieben Synthese zur Darstellung des optisch-reinen R-Enantiomers N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1- yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid gemäß der Formel 2 verwiesen.
Erfindunasaemäße Darstellung der kristallinen, enantiomerenreinen Verbindung 1 mit einem Schmelzpunkt von 215° C:
Beispiel 1:
30 g der Verbindung 2 werden in 345 mL Acetonitril und 16.5 mL Wasser suspendiert. Bei 16-18°C werden vorsichtig 6,8 g 30%ige Salzsäure zugegeben, darauf folgend weitere 45mL Acetonitril. Die Lösung wird auf 65°C erwärmt, es wird Aktivkohle zugegeben und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 105 mL Acetonitril gewaschen und das Filtrat refluxiert.
Die Lösung wird mittels Destillation eingeengt, wobei 1 auskristallisiert. Weitere 180 mL Acetonitril werden zugegeben und die Destillation wird fortgesetzt. Sobald 250 mL des Lösemittels abdestilliert sind, wird die Suspension auf 100C abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit 2 x 60 mL kaltem Acetonitril gewaschen. Daraufhin werden die Kristalle bei 500C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 29g (91%). Beispiel 2:
50 g der Verbindung 2 werden in 575 mL n-Butyl-Alkohol suspendiert. Dieser Suspension werden bei Raumtemperatur vorsichtig 6,8 g 30%ige Salzsäure zugegeben, gefolgt von weiteren 20 mL Wasser und weiteren 75 mL n-Butyl-Alkohol. Die verbleibende Suspension wird auf 800C erwärmt und die dadurch entstehende Lösung wird über P01-2351
Aktivkohle abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit weiteren 225 ml_ n-Butyl-Alkohol gewaschen. Ein Teil des Lösemittels wird bei dieser Temperatur abdestilliert bei gleichzeitigen Anlegen eines schwachen Vakuums. Dabei ist ein Auskristallisieren von 1 zu beobachten. Nachdem 150 ml_ des Lösemittels entfernt ist, wird die verbleibende Suspension auf 100C abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit 2 x 100 mL kaltem n-Butyl-Alkohol gewaschen. Daraufhin werden die Kristalle bei 500C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 45g (84%).
Alternativ ist auch folgende Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindung 1 möglich:
Beispiel 3:
2.05 mmol der freien Base der Verbindung der Formel 2 werden in 7 mL Aceton suspendiert und mit 506 μl (2.02 mmol) 4 molarer Salzsäure in 550 μl Aceton versetzt, woraufhin eine klare Lösung entsteht. Nach Zugabe einer Kristallisationshilfe werden insgesamt 7 mL Diethylether zugetropft. Der ausfallende Feststoff wird nach 3 Stunden abgetrennt, mit Diethylether gewaschen und bei 400C getrocknet. Anschließend wird der Feststoff in Acetonitril unter Zugabe von wenigen Tropfen Wasser umkristallisiert, filtriert und wieder mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 46%, Schmelzpunkt: 162 ± 3 0C.
500 mg dieser Zwischenstufe wird in 5 ml Acetonitril und 0,2 mL Wasser bei 600C gelöst. Durch Zugabe von Kristallen, wie sie beispielweise gemäß Beispiel 1 oder Beispiel 2 erhältlich sind, wird das Ausfällen der Kristalle induziert. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und weitere 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 mL Acetonitril 2 x 1 mL Butylmethylether gewaschen und bei 400C getrocknet. Die Ausbeute der Verbindung gemäß Formel 1 beträgt 460 mg (92%).
Beispiel 4:
2.05 mmol der freien Base der Verbindung der Formel 2 werden in 7 mL Aceton suspendiert und mit 506 μl (2.02 mmol) 4 molarer Salzsäure in 550 μl Aceton versetzt, woraufhin eine klare Lösung entsteht. Nach Zugabe einer Kristallisationshilfe werden insgesamt 7 mL Diethylether zugetropft. Der ausfallende Feststoff wird nach 3 Stunden abgetrennt, mit Diethylether gewaschen und bei 4O0C getrocknet. Anschließend wird der Feststoff in Acetonitril unter Zugabe von wenigen Tropfen Wasser umkristallisiert, filtriert und wieder mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 46%, Schmelzpunkt: 162 ± 3 0C. P01-2351
500 mg dieser Zwischenstufe wird in 5 ml_ Acetonitril suspendiert (optional kann 0,05 ml_ Wasser dieser Suspension zugesetzt werden) und 20 Stunden bei 400C gerührt. Danach wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 ml_ Acetonitril 2 x 1 ml_ Butylmethylether gewaschen und bei 400C getrocknet. Die Ausbeute der Verbindung gemäß Formel 1 beträgt 480 mg (96%).
RÖNTGENPULVERDIAGRAMM (ABBILDUNG 1) Parameter des zur Messung verwendeten Röntgenpulverdiffraktometer:
STOE Stadi P Röntgenpulverdiffraktometer mit ortsempfindlichem Detektor in Transmissionsmodus mit gebogenem Germanium (111 ) Primärmonochromator verwendete Wellenlänge: CuKαi mit λ = 1.540598 A; Leistungsaufnahme der Röntgenröhre: 40 kV, 40 mA; Aufnahmebereich: 3 - 40 °2Θ.
Zur Indizierung der Peaks des Röntgenpulverdiagramms wurde die Software TREOR (Teil des STOE Stadi P Software Paketes) verwendet.
THERMOANALYSE (DSC/TG - DIAGRAMM, ABBILDUNG 2)
Technische Daten zum verwendeten Thermoanalysegerät - DSC:
DSC 822 von der Fa. Mettler Toldeo; Aufheizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: perforierte Aluminiumtiegel; Atmosphäre: N2, 80 ml/min Flussrate; Einwaage: 3-10 mg.
Technische Daten zum verwendeten Thermoanalysegerät - TG:
TGA/SDTA 851 von der Fa. Mettler Toledo mit IR-Kopplung (Nicolet FT-IR 4700) zur Analyse der ausgeheizten flüchtigen Anteile; Aufheizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: offener Aluminiumoxidtiegel; Atmosphäre: N2, 20 ml/min Flussrate; Einwaage: 15-25 mg.
SORPTIONSPROFIL (DSV-DIAGRAMM, KINETIK- & ISOTH ERM-PLOT, ABBILDUNG 3)
Technische Daten zur verwendeten Sorptionswaage: DVS-1 von der Fa. Surface Measurement Systems (= SMS) zur Analyse des hygroskopischen Verhaltens; Feuchteprofil von 10 - 90 % r.F.in 10 % Schritten, wobei ein Sorptions- sowie auch ein Desorptionsprofil aufgenommen wird, Einwaage: 10 - 20 mg P01-2351
KOMBINATIONEN
Die kristalline und enantiomerenreine Verbindung der Formel 1 kann allein oder in
Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls kann die kristalline und enantiomerenreine Verbindung der Formel 1 auch in Kombination mit W eingesetzt werden, worin W einen pharmakologisch, aktiven Wirkstoff darstellt und (beispielsweise) ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin- Agonisten, H 1 -Antihistaminika und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W mit der kristallinen und enantiomerenreinen Verbindung der Formel 1 kombiniert werden. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären:
- W stellt ein Anticholinergikum dar, kombiniert mit einem Betamimetikum, Corticosteroid, PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten,
- W stellt ein Corticosteroid dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten
- W stellt ein PDE4-Inhibitor dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmer oder LTD4- Antagonisten - W stellt ein EGFR-Hemmer dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Aclidiniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p- Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodid und Methansulfonat besonders bevorzugt. Weiterhin genannte Verbindungen sind 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid; 2,2- Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid; 2-Fluor-2,2- P01-2351
Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid; 2-Fluor-2,2- Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid; 3,3',4,4'- Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid; 3,3',4,4'-
Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid; 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester- Methobromid; 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid; 3,3'-
Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid; 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester- Methobromid; 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid; 9-Fluor- fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid; 9-Hydroxy-fluoren-9- carbonsäurescopinester -Methobromid; 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid; θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäuretropenolesterMethobromid; 9-Methyl- fluoren-9-carbonsäurescopinesterMethobromid; Benzilsäurecyclopropyltropinester- Methobromid; 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid; 9-Hydroxy- xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinesterMethobromid; 9-Methyl-fluoren-9- carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid; 9-Methyl-xanthen-9- carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid; 9-Hydroxy-fluoren-9- carbonsäurecyclopropyltropinester -Methobromid; 4,4'-
Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid; 9-Hydroxy-xanthen-9- carbonsäuretropenolester -Methobromid; θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurescopinester Methobromid; 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid; 9-Methyl- xanthen-θ-carbonsäurescopinesterMethobromid; 9-Ethyl-xanthen-9- carbonsäuretropenolester Methobromid; 9-Difluormethyl-xanthen-9- carbonsäuretropenolester -Methobromid; 9-Hydroxymethyl-xanthen-9- carbonsäurescopinester -Methobromid.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, Dexamethason, Betamethason, Deflazacort, RPR- 106541 , NS-126, ST-26 und 6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16- methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester; 6,9-Difluoro- 11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17-carbothionsäure (S)- (2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester; Etiprednol-dichloroacetat gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate P01-2351
oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801 , CDC- 3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4- difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid; (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy- 1 ,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s][1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N- diisopropylbenzamid; (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]- 2-pyrrolidon; 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1 -(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon; cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure]; 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on; cis[4-Cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol]; (R)-(+)-Ethyl[4-(3- cyclopentyloxy^-methoxyphenyljpyrrolidin^-ylidenlacetat; (S)-(-)-Ethyl[4-(3- cyclopentyloxy^-methoxyphenyljpyrrolidin^-ylidenjacetat; 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7- ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin; 9-Cyclopentyl-5,6- dihydro-7-ethyl-3-(terf-butyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 und 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- P01-2351
propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure; 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichloro- thieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)- propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure; [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5- benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natriumoder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yllaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin; 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin; 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)- aminoj-i-oxo^-buten-i-yllamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin; 4-[(R)-(1-Phenyl- ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7- P01-2351
cyclopropylmethoxy-chinazolin; 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin; 4-[(R)-(I- Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin; 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- ((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2- methoxy-ethylJ-N-methyl-aminol-i-oxo^-buten-i-ylJamino^y-cyclopentyloxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin; 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- 6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin- 4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin; 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin; 4-{[3-Chlor-4-(3- fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2- yl)chinazolin; 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin; 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4- (5,5-dimethyl-2-oxo-moφholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminol-β-^rans^-amino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyOaminol-δ-^rans^-methansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- P01-2351
chinazolin; ^[(S-ChloM-fluor-phenylJaminol-δ-li-^morpholin^-yOcarbonyll-piperidin^- yloxy}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin; 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminol-δ-^rans^-^morpholin^-ylJsulfonylaminol-cyclohexan-i-yloxyJ^-methoxy- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- acetylamino-ethoxy)-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1 -[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- ethansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7- (2-methoxy-ethoxy)-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis- 4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1- yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylannino]-cyclohexan-1-yloxy}-7- methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]- 1-2351
piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin; 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin; 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N- methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy- acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminol-β-ii-^cis^.β-dimethyl-morpholin^-yOcarbonylJ-piperidin^-yloxy}^- methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-nnethyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N- methansulfonyl-N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i-yloxyl^-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-rrιethylamino-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N- methansulfonyl-N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i-yloxyJ^-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin^4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, P01-2351
Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als H 1 -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin,
Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.

Claims

P01-2351PATENTANSPRÜCHE
1. Kristallines Hydrochlorid-Salz von N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -Dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy- phenyl)-methansulfonamid der Verbindung 1 "
Figure imgf000027_0001
1.
2. Kristallines Hydrochlorid-Salz der Verbindung 1 dadurch gekennzeichnet, dass es bei 215±3°C unter Zersetzung schmilzt.
3. Kristallines Hydrochlorid-Salz der Verbindung 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet dass es bei d = 10,03 A; 5,76 A; 4,82 A; 4,36 A Röntgenreflexe aufweist.
4. Kristallines Hydrochlorid-Salz der Verbindung 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass es bei d = 10,03 A; 6,10 A; 5,76 A; 4,82 A; 4,36 A; 4,26
A; 4,13 A; 4,09 A Röntgenreflexe aufweist.
5. Kristallines Hydrochlorid-Salz der Verbindung 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass dessen Kristallstruktur eine einfache orthorhombische Zelle (Raumgruppe P21212i) mit folgenden Zellkonstanten: a = 30.58±0.05(16) A, b = 13.29+0.05 (8) A, c = 7.04+0.05 (3) A, α = ß = Y = 90°, V = 2862+5 (37) A3 aufweist.
6. Kristallines Hydrochlorid-Salz der Verbindung 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet dass es 1 Hydrochloridmolekül enthält.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet dass sie ein kristallines Hydrochlorid-Salz der Verbindung 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält. PO 1-2351
8. Verwendung des kristallinen Hydrochlorid-Salz der Verbindung 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Inhalationslösung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
9. Verwendung des kristallinen Hydrochlorid-Salzes von N-(5-{2-[3-(4,4-diethyl-2-oxo- 4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy- phenyl)-methansulfonamide nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung einer inhalativ applizierbaren Pulverformulierung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
10. Verwendung des kristallinen Hydrochlorid-Salz der Verbindung 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Treibgas-basierten HFA-MDI Formulierung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
11. Arzneimittelkombinationen, die neben dem kristallinen Hydrochlorid-Salz der
Verbindung 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als weiteren Wirkstoff einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Anticholinergika, Corticosteroide, PDE4-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR- Hemmern, Dopamin-Agonisten, H 1 -Antihistaminika und PI3-Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon.
12. Herstellung einer Inhalationslösung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, dadurch gekennzeichnet dass als Wirkstoff das kristalline Hydrochlorid-Salz der Verbindung 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6 darin gelöst wird.
13. Herstellung einer Inhalationslösung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet dass als weiterer Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus den Klassen der Anticholinergika, Corticosteroide, PDE4-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR- Hemmern, Dopamin-Agonisten, H 1 -Antihistaminika und PI3-Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon, darin gelöst werden.
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