WO2009109710A1 - Derives d'indole 2-carboxamides et d'azaindole 2-carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives d'indole 2-carboxamides et d'azaindole 2-carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
WO2009109710A1
WO2009109710A1 PCT/FR2009/000054 FR2009000054W WO2009109710A1 WO 2009109710 A1 WO2009109710 A1 WO 2009109710A1 FR 2009000054 W FR2009000054 W FR 2009000054W WO 2009109710 A1 WO2009109710 A1 WO 2009109710A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
cycloalkyl
alkylene
aryl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2009/000054
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent Dubois
Yannick Evanno
André MALANDA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP09718226A priority Critical patent/EP2235003B1/fr
Priority to BRPI0906634-9A priority patent/BRPI0906634A2/pt
Priority to CN200980109255.9A priority patent/CN102143956B/zh
Priority to AU2009221032A priority patent/AU2009221032B2/en
Priority to JP2010543541A priority patent/JP5508287B2/ja
Priority to NZ586964A priority patent/NZ586964A/en
Priority to EA201070874A priority patent/EA201070874A1/ru
Priority to CA2712921A priority patent/CA2712921C/fr
Priority to MX2010008101A priority patent/MX2010008101A/es
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of WO2009109710A1 publication Critical patent/WO2009109710A1/fr
Priority to IL207079A priority patent/IL207079A0/en
Priority to US12/840,665 priority patent/US8399491B2/en
Priority to ZA2010/05242A priority patent/ZA201005242B/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to MA33095A priority patent/MA32087B1/fr
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si

Definitions

  • silanyl-substituted 2-carboxamide and 2-carboxamide-substituted azaindole derivatives which exhibit in vitro and in vivo antagonistic or agonist activity for TRPV1 (or VR1) type receptors. .
  • a first object of the invention relates to compounds of formula ', i t general (I) below.
  • Another subject of the invention relates to processes for the preparation of the compounds of general formula (I).
  • Another subject of the invention relates to the use of the compounds of general formula (I) in particular in drugs or in pharmaceutical compositions.
  • G 1 , G 2 , G 3 and G 4 represent, independently of one another, a CX group or a nitrogen atom;
  • X is selected from hydrogen, halogen or a group -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, Cs-Cr-cycloalkyl-CRCs -alkylene, C r -C 6 fluoroalkyl, C r C 6 alkoxy, C 3 -C 7 -cycyloxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 6 -alkylene-O-, C-pCe-fluoroalkoxyl, cyano, (C 6 -C 6 -thioalkyl, NR 1 R 2 , aryl-C) r -C 6 -alkylene-O, aryl, heteroaryl or -Si (X 1) (X 2) (X 3) group C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl-C r C 3
  • -C 6 - alkylene-O- group being optionally substituted by hydroxy, C r C 6 -alkoxyl or NR 4 r 5, the aryl and the heteroaryl being optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, C r C 6 -alkyl, C 3 - C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl-Ci-C 6 -alkylene, RCJC-fluoroalkyl, C-PCE-alkoxyl, C 1 -C 6 - fluoroalkoxy, nitro or cyano; one of Gi, G 2 , G 3 and G 4 and at most one of G 1 , G 2 , G 3 and G 4 represents a group CX where X is a group -Si (X 1 ) (X 2 ) (X 3 );
  • Xi, X 2 . X3 represent, independently of one another, a C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, QRC T -cycloalkyl-Ci-Ce-alkyl, hydroxyl, aryl or heteroaryl; the aryl or heteroaryl groups of X 1 , X 2 , X 3 being optionally substituted with one or more substituents chosen from a halogen, a C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl group; -C 6 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, C 6 -C 6 -alkoxyl, C 1 -C 6 -fluoroalkoxy, nitro or cyano; the groups C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3
  • X 1 and X 2 may also form together with the silicon atom carrying them a 4- to 7-membered ring optionally containing a heteroatom selected from O, S and N;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • Y is aryl or heteroaryl; the aryl or heteroaryl being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom or a d-Ce-alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C group; 6 -alkylene, C r -C 6 -fluoroalkyl, hydroxyl, -C 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloa!
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 represent, independently of one another, a nitrogen atom or a C (R 6 ) group, at least one corresponding to a nitrogen atom and one at least one C (R 6 ) group; the nitrogen atom or one of the nitrogen atoms present in the ring, defined as nitrogen of position 1, being optionally substituted with R 7 when the carbon atom in position 2 or 4 with respect to this reference nitrogen is substituted by an oxo or thio group;
  • A represents a Ci-C 7 -alkylene group optionally substituted with one or two R 8 groups;
  • B represents a CVC 7 -alkylene group optionally substituted with one or two R 9 groups;
  • L represents a bond, a sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom; the nitrogen atom being optionally substituted with a group Ri 0 or R 11 ; the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with one or more groups R 12 which are identical or different from one another;
  • Ra and Rb represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl-Ci-C 6 -alkylene, Ci-C ⁇ -fluoroalkyl, hydroxyl, Ci-C 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 cycloalkyl-Ci-C 6 -alkylene-0 -, C r C 6 -fluoroalcoxyle, C r C 6 -alkyl-C (O) -, HO-C (O) -CRC 6 -alkylene, C r C 6 -aIkyle-O- C (O) -C ⁇ -C 6 -alkylene, aryl or heteroaryl, Ra and Rb may be optionally substituted with one or more
  • R 3 and R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a group C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C -Ce-alkylene , aryl-C r -C 6 -alkylene, aryl or heteroaryl, the aryl and the heteroaryl being optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl , C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 6 -alkylene, C r -C 6 fluoroalkyl, C r C 6 -alkoxyl, C r C 6 -fluoroalcoxyle, nitro or cyano; or R 3 and R 4 together form a (C 2 -C 5 ) alkylene group; or R 1 and R 3 together form a
  • R 5 represents a Ci-C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 6 - alkylene, aryl-CrC 6 -alkylene, aryl or heteroaryl, the aryl and the heteroaryl being optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloaIkyle, C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 6 -alkylene, -C 6 fluoroalkyl C, -C 6 -alkoxyl, CpCe-fluoroalkoxyl, nitro or cyano; or R 3 and R 5 together form a (C 2 -C 5 ) alkylene group;
  • R 6 represents a hydrogen or halogen atom or a C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 6 -alkylene, C r C 6 - fluoroalkyl, C r C 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalcoxyle, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r -C 6 -alkylene-O-, C r C 6 -fluoroalcoxyle, C r C 6 - alkylthio, - S (O) -C r C e -alkyl, -S (O) r C 2 -C 6 -alkyl, hydroxyl, thiol, oxo, thio, aryl, aryl-C r -C 6 -alkylene, heteroaryl, aryl and wherein the
  • R 7 represents a hydrogen atom, a C 6 alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 6 -alkylene, C r -C 6 fluoroalkyl, C r C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 6 -alkylene-O-, d-C ⁇ -fluoroalkoxyl, aryl, aryl,
  • R 8, R 9 and R 10 are defined such that: two groups R 8 can together form a bond or a C r -C 6 -alkylene; two groups R 9 may together form a bond or a group CrC 6 -alkylene; R 8 and R 9 can together form a bond or a C r -C 6 -alkylene; R 8 and R 10 may together form a bond or a C 1 -C 6 -alkylenic group; R 9 and R 10 may together form a bond or a C r -C 6 -alkylene;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C t -C 6 alkyl, C 3 -C 7 -cycloaIkyle, C 3 -C 7 cycloalkyl-Ci-C 6 -alkylene, C r C 6 fluoroalkyl, CrC ⁇ alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 6 -alkylene-O, C 1 -C 6 -fluoroalkoxy, hydroxyl,
  • R 12 represents a fluorine atom, a Ci-C 6 -alkyl group optionally substituted by an R 13 group; C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r -C 6 -alkylene, C r C 6 fluoroalkyl, -C 6 -cycloalk-1, 1-diyl, C 3 -C 7 -hcierocycloalk-1 1-diyl optionally substituted on a nitrogen atom with an R 11 group; -C 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalcoxyle, C 3 -C 7 - cycloalkyl--C 6 -alkylene-O-, C r C 6 -fluoroalcoxyle, CO 2 H, C (O) OC r C 6 alkyl , C (O) NR 1 R 2 , NR 1 R 2 , NR 3 COR 4
  • the nitrogen atom (s) may be in oxidized form (N-oxide).
  • substituted or unsubstituted amines Z there may be mentioned methylamine, ethylamine, 2-methoxyethylamine, 2-hydroxyethylamine, cyclopropylamine, hydroxylamine, 2- ( ⁇ /, N-dimethylamino) ethylamine, dimethylamine, isopropylamine, N-ethyl-methylamine, 2,5-dimethylpyrrolidine, 3-hydroxypyrrolidine, 3-ethoxypyrrolidine, 3,3-difluoropyrrolidine, 3,3-difluoropyrrolidine, difluoroazetidine, 3-hydroxyazetidine, praline, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopiperazine, azabicyclo [3.1.0] hexanes, azabicyclo [3.2.0] heptanes,
  • a carbon chain may have from t to z carbon atoms, for example C 1 -C 3 a carbon chain which may have from 1 to 3 carbon atoms carbon; an alkyl: a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkylene a saturated divalent linear or branched divalent alkyl group, for example a C 1-3 -alkylene group, represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, for example a methylene, ethylene, methylethylene, propylene; cycloalkyl: a cyclic carbon group.
  • heterocycloalkyl a 3- to 7-membered ring group containing from 1 to 2 heteroatoms selected from O, S or N;
  • cycloalk-1,1-diyl or heterocycloalk-1,1-diyl a group of the type
  • D is a cycloalkyl or heterocycloalkyl group
  • fluoroalkyl an alkyl group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom
  • an alkoxyl an -O-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined
  • cycloalkoxyl a radical -O-cycloalkyl where the cycloalkyl group is as previously defined
  • a fluoroalkoxyl an alkoxyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom
  • a thioalkyl a -S-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined
  • an aryl a cyclic aromatic group comprising between 6 and 10 carbon atoms.
  • aryl groups mention may be made of phenyl or naphthyl groups; a heteroaryl: a 5- to 14-membered mono-, bi- or tricyclic aromatic group containing from 1 to 8 heteroatoms selected from O, S or N.
  • monocyclic heteroaryl there may be mentioned imidazolyl, pyrazolyl thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, furanyl, thiophenyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl groups;
  • examples of bicyclic heteroaryl include indolyl, isoindolylbenzofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzothiazolyl, isobenzofuranyl, isobenzothiazolyl, pyrrolo [2,3- ⁇ yridinyl, pyrrolo [2,3-bb] pyridinyl, pyrrolo [3,2- ⁇ ] pyridin
  • a silanyl a group -Si (X 1 ) (X 2 ) (X 3 ) in which X 1 , X 2 and X 3 are as defined in the general formula (I);
  • halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • a first subgroup of compounds is constituted by compounds for which one of G 1 , G 2 , G 3 and G 4 represents a CX group where X is a group -Si (Xi) (X 2 ) (Xs); the others of G 1 , G 2 , G 3 and G 4 represent a CH group;
  • X 1 , X 2 , X 3 represent, independently of one another, a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or aryl group.
  • a second subgroup of compounds is constituted by compounds for which one of G 1 , G 2 , G 3 and G 4 represents a CX group where X is a group -Si (X 1 ) (X 2 ) (X 3 ); the others of G 1 , G 2 , G 3 and G 4 represent a CH group;
  • X 1 , X 2 , X 3 represent, independently of one another, a methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl or phenyl group.
  • a third subgroup of compounds consists of the compounds for which n is equal to 1.
  • a fourth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Y is aryl or heteroaryl; the aryl or heteroaryl being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom or a C 1 -C 6 -fluoroalkyl group.
  • a fifth subgroup of compounds consists of the compounds for which
  • Y is phenyl or pyridinyl; the phenyl being optionally substituted with one or more groups selected from a fluorine atom or a CF 3 group.
  • Zu Z 2 , Z 3 , Z 4 represent, independently of one another, a nitrogen atom or a C (R 6 ) group, one corresponding to a nitrogen atom and the others corresponding to one group C (R 6 ); R 6 represents a hydrogen atom.
  • a seventh subgroup of compounds is constituted by compounds for which
  • Z 4 represents a nitrogen atom and Z 1 , Z 2 , Z 3 represent a CH group.
  • an eighth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which
  • Z represents a cyclic amine linked by the nitrogen atom, of formula:
  • A represents a group C r -C 7 -alkylene optionally substituted by one or two R 8 groups;
  • B represents a C 1 -C 7 -alkylene group optionally substituted with one or two R 9 groups;
  • L represents a bond, a sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom; the nitrogen atom being optionally substituted with a group Ri 0 or R 11 ; the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with one or more groups Ri 2 which are identical or different from one another;
  • Z represents a cyclic amine linked by the nitrogen atom, of formula:
  • A represents a C 1 -C 7 -alkylene group
  • B is C 1 -C 7 alkylene
  • L represents a bond, a sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom; the nitrogen atom being optionally substituted with a group R 11 ; the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with one or more groups Ri 2 which are identical or different from one another; R 11 and R 12 being as defined in general formula (I).
  • Z represents a cyclic amine connected by the nitrogen atom, of formula:
  • A is C 1 -C 12 alkylene
  • B represents a 7- alkylene CVC group
  • L represents a bond
  • the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with one or more groups R 12 which are identical or different from one another; R 12 being as defined in general formula (I).
  • an eleventh subgroup of compounds consists of compounds for which
  • Z represents a cyclic amine linked by the nitrogen atom, of formula:
  • A represents a group C r C 3 -alkylene
  • B represents a 3 -alkylene CVC group
  • L represents a bond; the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with one or more groups Ri 2 which are identical or different from one another;
  • Ri 2 represents a hydroxyl group.
  • Z represents an azetidinyl or pyrrolidinyl group; the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with one or more groups Ri 2 which are identical or different from one another; Ri 2 represents a hydroxyl group.
  • a thirteenth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Z represents an acyclic amine connected to the nitrogen atom of formula NRaRb in which Ra and Rb represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group.
  • Z represents an acyclic amine, linked by the nitrogen atom, of formula NRaRb in which Ra and Rb represent, independently of one another, a C r C 6 -alkyl group, more particularly methyl.
  • a fifteenth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which the definitions of G 1 , G 2 , G 3 and G 4 , n, Y, Z 1, Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z given above are combined.
  • a sixteenth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which one of Gi, G 2 , G 3 and G 4 represents a group CX where X is a group -Si (X 1 ) (X 2 ) (Xa); the others of G 1 , G 2 , G 3 and G 4 represent a CH group;
  • Xi, X 2, X 3 are, independently of one another, d-C ⁇ -alkyl
  • Y is aryl or heteroaryl; the aryl or heteroaryl being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom or a CrC ⁇ -fluoroalkyl group;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 represent, independently of one another, a nitrogen atom or a group C (R 6 ), one corresponding to a nitrogen atom and the others corresponding to a group C (R 6 ); R 6 represents a hydrogen atom; Z represents either a cyclic amine linked by the nitrogen atom, of formula:
  • A represents a group C r C 3 -alkylene
  • B represents a CiC 3 -alkylene group
  • L represents a bond; the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with one or more groups R 12 which are identical or different from one another;
  • R 12 represents a hydroxyl group; or an acyclic amine, connected by the nitrogen atom, of formula NRaRb in which
  • Ra and Rb represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C r C 6 alkyl.
  • Gi, G 2 , G 3 and G 4 represent, independently of one another, a CX group;
  • X is selected from a hydrogen atom or a group -Si (X 1 ) (X 2 ) (Xa); one of G 1 , G 2 , G 3 and G 4 and at most one of G 1 , G 2 , G 3 and G 4 represents a group CX where X is a group -Si (X 1 ) (X 2 ) (X 3 );
  • Xi> X2> X3 represent, independently of one another, a C r C 6 alkyl.
  • an eighteenth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which n is equal to 1 and Y represents an aryl, more particularly a phenyl, optionally substituted with one or more halogen atoms, more particularly fluorine.
  • a nineteenth subgroup of compounds consists of the compounds for which Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 represent, independently of one of the another, a nitrogen atom or a group C (R 6 ), one corresponding to a nitrogen atom and the others corresponding to a group C (R 6 ); where R 6 represents a hydrogen atom.
  • a twentieth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Z represents a cyclic amine linked by the nitrogen atom, of formula:
  • A represents a CrCr-alkylene group optionally substituted with one or two R 8 groups
  • B is a group C r -C 7 -alkylene optionally substituted by one or two R 9 groups;
  • L represents a bond, a sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom; the nitrogen atom being optionally substituted with a group R 10 or R 11 ; the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with one or more R 12 groups which are identical or different from one another.
  • a twenty-first subgroup of compounds consists of compounds for which
  • Z represents a cyclic amine linked by the nitrogen atom, of formula:
  • this cyclic amine being an azetidinyl group; the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with an R 12 group; R 12 represents a hydroxyl group.
  • a twenty-second subgroup of compounds consists of compounds for which
  • Gi, G 2, G 3 and G 4 represent, independently of one another, a CX group; X is selected from a hydrogen atom or a group -Si (X 1 ) (X 2 ) (X 3 ); one of G 1 , G 2 , G 3 and G 4 and at most one of Gi, G 2 , G 3 and G 4 represents a group CX where X is a group -Si (Xi) (X 2 ) (X 3 ) ',
  • Xi, X 2 . X3 represent, independently of one another, a C 6 alkyl group; n is 1; Y represents an aryl, more particularly a phenyl, optionally substituted by one or more halogen atoms, more particularly fluorine;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 represent, independently of one another, a nitrogen atom or a C (R 6 ) group, one corresponding to a nitrogen atom and the other corresponding a group C (R 6 ); where R 6 represents a hydrogen atom; Z represents a cyclic amine linked by the nitrogen atom, of formula:
  • this cyclic amine being an azetidinyl group; the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with a group Ri 2 ; where R 12 represents a hydroxyl group.
  • the term leaving group a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure of an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxyl group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups and references for their preparation are given in "Advances in Organic Chemistry", J. March, 5 th Edition, Wiley Interscience, 2001.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following scheme 1.
  • the compounds of general formula (IV) can be obtained by reaction of a compound of general formula (II) in which G 1 , G 2 , G 3 and G 4 are as defined in the general formula ( I) and B represents a group C r C 6 -alkoxyl, with a compound of general formula (III), wherein Y and n are as defined in general formula (I) and GP represents a leaving group or GP represents a hydroxyl group.
  • the compounds of general formula (IV) can be obtained by reaction of the compound of general formula (11). ) with a compound of general formula (III) in the presence of a phosphine such as, for example, triphenylphosphine and a reagent such as, for example, diethyl azodicarboxylate dissolved in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
  • a phosphine such as, for example, triphenylphosphine
  • a reagent such as, for example, diethyl azodicarboxylate dissolved in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
  • the compounds of general formula (IV) can be obtained by reaction of the compound of general formula (II) with a compound of general formula (III) in the presence of a phosphine supported on a resin and a reagent such as, for example, diisopropyl azodicarboxylate dissolved in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • a phosphine supported on a resin and a reagent such as, for example, diisopropyl azodicarboxylate dissolved in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • the compound of general formula (IV), for which B represents a C 1 -C 6 -alkoxyl group, can be converted into a compound of general formula (IV), where B represents a hydroxyl group, by the action of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide solution in a solvent such as ethanol.
  • the compound of general formula (IV), in which B represents a hydroxyl group may subsequently be converted into a compound of general formula (IV), in which B represents a chlorine atom, by the action of a chlorinating agent such as than thionyl chloride in a solvent such as dichloromethane.
  • the compound of general formula (VI) can then be obtained, for example, by reaction of a compound of general formula (IV) wherein B is a chlorine atom, as obtained above, with an amine of general formula (V), wherein Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 are as defined in the general formula (I) and W corresponds to a halogen such as a chlorine atom, in a solvent such as dichloroethane, toluene or tetrahydrofuran.
  • the compound of general formula (VI) can also be obtained by reaction of a compound of general formula (IV) wherein B is a hydroxyl group, as obtained above, with an amine of general formula (V), in which Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 are as defined in the general formula (I) and W corresponds to a halogen atom such as a chlorine atom, in the presence of a coupling agent such as diethyl cyanophosphonate or ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide, optionally in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as dimethylformamide.
  • a coupling agent such as diethyl cyanophosphonate or ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide
  • a base such as triethylamine
  • a coupling agent such as diethylcyanophosphonate or ⁇ / - (3-dimethylaminopropyl)
  • a base such as triethylamine
  • the compound of general formula (I) may also be obtained by reaction of a compound of general formula (VI) in the presence of an amine of formula ZH, wherein Z is as defined in general formula (I), without solvent or in a solvent such as N-methylpyrrolidone, or by application and adaptation of the methods described by SL Buchwald et al. (J. Am Chem Soc, 2001, 123, 7727 and
  • the compounds of general formula (II) are prepared from aromatic or heteroaromatic aldehydes substituted with a silanyl group of general formula (VII) in which Gi, G 2 , G 3 and G 4 are as defined in the general formula ( I), by reaction with an alkyl azidoacetate of general formula (VIII) wherein B represents a d-C ⁇ -alkoxyl group, such as ethyl azidoacetate for example, in the presence of a base such as sodium ethoxide, in a solvent such as ethanol or methanol, to yield the alkyl azido-2-cinnamates of the general formula (IX).
  • the formation of the compounds of general formula (II) can be obtained by decomposition of the alkyl azido-2-cinnamate of general formula (IX), in the presence of a dimeric rhodium complex, in a solvent such as toluene at a temperature of between 25 ° C. and 60 ° C., according to an adaptation of protocols described in the literature (Tom G. Drivers et al J. Am Chem Soc, 2007, 129, 7500-7501 J. Sawyer et al J. Med Chem, 2005, 48, 893-896).
  • the silanyl group of the compounds of general formula (II) may also be introduced by reaction of the corresponding halo-substituted halogen-substituted indole or azaindoline ester, such as bromine or iodine, in the position where the silanyl group is to be introduced, in the presence of a disilane, such as hexamethyldisilane, a catalytic amount of a metal complex, preferably a palladium complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and a base, in a solvent, such as toluene, at a temperature of between 20 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • a disilane such as hexamethyldisilane
  • a catalytic amount of a metal complex preferably a palladium complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • a solvent such as tol
  • the silanyl group of the compounds of general formula (II) may also be introduced by reaction of the corresponding halo substituted indole or azaindolic ester, such as iodine, in the position where the silanyl group is to be introduced, the presence of a silane, such as triethylsilane, with a catalytic amount of a metal complex, preferably a palladium complex such as, for example, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, and a base such as triphosphate of potassium, in a solvent, such as N-methyl-2-pyrrolidinone at a temperature close to 20 ° C. (adaptation of the protocols described in the literature: Yoshinori Yamanoi et al., J. Chem., 2005, 70 (23) , 9607-9609 and references cited).
  • a silane such as triethylsilane
  • a metal complex preferably a palladium complex such as, for example
  • aromatic or heteroaromatic aldehydes substituted with a silanyl group of general formula (VII), when they are not commercially available, can be obtained from the corresponding aromatic or heteroaromatic aldehydes, preferably masked in the form of an acetal by for example, substituted with a halogen atom such as bromine or iodine, in the position where the silanyl group is to be introduced:
  • a disilane such as hexamethyldisilane
  • a catalytic amount of a metal complex preferably a palladium complex, such as, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • a base such as potassium carbonate
  • HMPT hexamethylphosphoric triamide
  • a silane such as triethylsilane
  • a metal complex preferably a palladium complex, such as, for example, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium
  • a base such as potassium triphosphate
  • a solvent such as N-methyl-2-pyrrolidinone
  • the aromatic or heteroaromatic aldehydes substituted with a silanyl group of general formula (VII) according to Scheme 2 when they are not commercially available may also be obtained from the corresponding dihalogenated aromatic or heteroaromatic aromatics, such as a dibromo derivative, in the position where the silanyl group is to be introduced, by exchange with an organometallic, such as for example n-butyllithium.
  • the aromatic or heteroaromatic metal thus formed can then react with organohalosilanes or be converted into formylated derivatives by adaptation of the methods described in the literature.
  • the reaction is preferably carried out at low temperatures between -110 ° C.
  • the silanyl group of G 1 , G 2 , G 3 or G 4 of the compounds of general formula (I) can also be introduced starting from the compounds of general formula (X), in which A 1 , A 2 A 3 and A 4 represent, independently of one another, a CX group or a nitrogen atom; X being as defined in general formula (I); one of A 1 , A 2 , A 3 , A 4 and at most one of A 1 , A 2 , A 3 , A 4 represents a group C q where q is a halogen atom, such that a iodine or bromine, in the position where the silanyl group is to be introduced.
  • the reaction may be carried out in the presence of a silane, such as triethylsilane, with a catalytic amount of a metal complex, preferably a palladium complex such as, for example, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, and a base such as potassium triphosphate, preferably under an inert atmosphere, in a solvent, such as N-methyl-2-pyrrolidinone at a temperature close to 20 ° C. or by application and adaptation of the methods described by Yoshinori Yamanoi et al. J. org. Chem., 2005, 70 (23), 9607-9609 and references cited.
  • a silane such as triethylsilane
  • a metal complex preferably a palladium complex such as, for example, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium
  • a base such as potassium triphosphate
  • the compounds of general formula (I) having a CO 2 H group can be obtained, according to conditions known to those skilled in the art and described in the literature (Greene, Wuts, Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience) from precursors of general formula (I) having a CO 2 GP group, GP corresponding to a carboxylic acid protecting group such as a methyl or terbutyl group.
  • the compounds of general formula (I) having a CH 2 OH group may be obtained, under conditions known to those skilled in the art from compounds of general formula (I) having an alkyl group CO 2 , for example, by reaction in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • the invention also relates to the compounds of general formulas (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf). These compounds are useful as synthesis intermediates for the compounds of formula (I).
  • the reaction medium is hydrolysed by addition, with vigorous stirring, of 100 ml of a solution of ammonium chloride (30% aqueous).
  • the product is extracted with three times 50 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed twice with 20 ml of water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting oil is purified by column chromatography on silica gel eluting with a mixture of heptane and dichloromethane. 4.96 g of the expected product are isolated in the form of a yellow oil.
  • the product obtained is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol.
  • the solid obtained after evaporation of the solvent under reduced pressure is washed at the boiling point with isopropyl ether, filtered while hot and then dried under reduced pressure. 170 mg of the expected product are thus isolated.
  • Mp 208 - 210 0 C
  • the product obtained is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol.
  • the solid obtained after evaporation of the solvent under reduced pressure is recrystallized from isopropyl ether. 175 mg of the expected product are thus isolated.
  • Mp 188-190 ° C.
  • reaction mixture is hydrolyzed at 0 ° C. by successive additions of 10 ml of concentrated HCl solution and 100 ml of water.
  • the product is extracted with 3 x 50 mL of CH 2 Cl 2 .
  • the combined organic phases are washed with 100 ml of water, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography on a column of silica gel, eluting with a gradient of 10 to 20% CH 2 Cl 2 in heptane to give 1.82 g of expected 3-trimethylsilyl benzaldehyde as a yellow oil.
  • the aqueous phase is extracted with 3 x 50 mL of AcOEt.
  • the combined organic phases are washed with water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the crude reaction product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an isocratic mixture of heptane and CH 2 Cl 2 (80/20). 1.7 g of the expected ethyl 2-azido-3- (3-trimethylsilylphenyl) propenoate are thus isolated in the form of a yellow oil.
  • the crude reaction product obtained after evaporation of the filtrate under reduced pressure is purified by flash chromatography on a column of silica gel, eluting with a gradient of 10 to 50% of dichloromethane in heptane. 0.67 g of the expected 7-trimethylsilyl-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester are thus isolated.
  • step 6 was prepared according to a method similar to that described in step 5.4 by reacting 0.15 g (0.44 mmol) of 7-trimethylsilyl-1 - [(3-fluorophenyl) ) methyl] ⁇ 1W-indole-2-carboxylic acid prepared according to the protocol described in step 5.3 with 109 mg (0.66 mmol) of 3-amino-6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) pyridine, prepared according to the protocol described in step 2.2 in the presence of 87 mg (0.44 mmol) of ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride (EDAC) and 61 mg (0.44 mmol) 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) in 5 mL of dimethylformamide. 27 mg of the expected product are obtained.
  • EDAC ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimi
  • the compound N 0 7 was prepared according to a method similar to that described in step 5.4 by reacting 0.3 g (0.88 mmol) of the acid 5-trimethylsilyl-1 - (! 3-fluorophenyl) [ methyl] -1H-indole-2-carboxylic acid prepared according to the protocol described in step 3.6 with 181 mg (1.32 mmol) of 3-amino-6- (dimethylamino) pyridine in the presence of 185 mg (0.97 mmol ) ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDAC) and 131 mg (0.97 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) in 10 mL of dimethylformamide.
  • EDAC 3-amino-6- (dimethylamino) pyridine
  • the product obtained is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and acetone.
  • the reaction mixture is then stirred for 18 h at room temperature and then diluted with 200 mL of a mixture of water and ethyl acetate (1/1).
  • the mixture is decanted and the aqueous phase is extracted with 2x30 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed three times with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting oil is purified by column chromatography on silica gel eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate. 1.8 g of the expected product are isolated.
  • the medium is acidified to pH 1 by successive additions of 1N hydrochloric acid.
  • the precipitate is collected by filtration, washed with water and then dried under reduced pressure. 0.69 g of the expected product are thus isolated, which is used as it is in the next step.
  • reaction mixture is then stirred at ambient temperature under an inert atmosphere for 6 h and then diluted with 40 ml of a mixture of water and ethyl acetate (1/1). Decanted and the aqueous phase extracted with 2 ⁇ 10 mL of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Oil is purified resultant by chromatography on a column of silica gel eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate. 108 mg of the expected product are isolated. M.p .: 188 - 189 ° C
  • Compound No. 9 was prepared according to a method similar to that described in step 8.4 by reacting 0.15 g (0.28 mmol) of ⁇ - [6- (azetidin-1-yl) pyridin-3 5-iodo-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide prepared according to the protocol described in step 8.3 with 44 mg (0.31 mmol) of cyclohexyl) dimethylsilane in the presence of
  • the crude reaction product is then purified by flash chromatography on a column of silica gel to give 0.72 g of 6-trimethylsilyl-1 - [[(3-trifluoromethyl) phenyl] methyl] -1H-indole-2-carboxylate. expected ethyl in the form of an oil.
  • Compound No. 10 was prepared according to a process similar to that described in step 8.3 by reacting 0.11 g (0.28 mmol) of 6-trimethylsilyl-1 - [[(3-trifluoromethyl) acid). phenyl] methyl] -1H - / - indole-2-carboxylic acid prepared according to the protocol described in step 10.2 with 46 mg (0.31 mmol) of 3-amino-6- (azetidin-1-yl) pyridine, prepared according to the protocol described in step 1.6 in the presence of 59 mg (0.31 mmol) of ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride (EDAC) and 45 mg (0.31 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) in 2 mL of dimethylformamide.
  • EDAC ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide
  • step 11 was prepared according to a process similar to that described in step 8.3 by reacting 0.11 g (0.28 mmol) of 6-trimethylsilyl-1- [ [(3-trifluoromethyl) phenyl] methyl] -1H-indole-2-carboxylic acid prepared according to the protocol described in step 10.2 with 51 mg (0.31 mmol) of 3-amino-6- (3-hydroxyazetidin-1) pyridine, prepared according to the protocol described in step 2.2 in the presence of 59 mg (0.31 mmol) of ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride (EDAC) and 45 mg.
  • EDAC ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride
  • Compound No. 12 was prepared according to a method similar to that described in step 8.4 by reacting 0.15 g (0.28 mmol) of ⁇ - [6- (azetidin-1-yl) pyridin-3 5-iodo-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide prepared according to the protocol described in step 8.3 with 167 mg (0.84 mmol) of diphenylmethylsilane in the presence of 0.18 g (0.84 mmol) of potassium triphosphate and 15 mg (0.03 mmol) of bis (trifutbutylphosphine) palladium in 2 mL of dry 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP). 19 mg of the expected product are obtained.
  • PF 98-100 ° C 3
  • the crude reaction product is then purified by flash chromatography on a column of silica gel, eluting a mixture of hexane and ethyl acetate to give 0.73 g of 5-trimethylsilyl-1 - [[(3-trifluoromethyl) phenyl] methyl] -1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester.
  • the compound N 0 13 was prepared according to a process similar to that described in step 8.3 by reacting 0.105 g (0.27 mmol) of 5-trimethylsilyl-1 - [[(3-trifluoromethyl) phenyl] acid. methyl] -1H-indole-2-carboxylic acid prepared according to the protocol described in step 13.2 with 44 mg (0.30 mmol) of 3-amino-6- (azetidin-1-yl) pyridine, prepared according to the protocol described in step 1.6 in the presence of 57 mg (0.30 mmol) of ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride (EDAC) and 43 mg
  • EDAC ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride
  • Compound No. 14 was prepared according to a process similar to that described in step 8.3 by reacting 0.1 g (0.26 mmol) of 5-trimethylsilyl-1 - [[(3-trifluoromethyl) acid). phenyl] methyl] -1H-indole-2-carboxylic acid prepared according to the protocol described in step 13.2 with 46 mg (0.28 mmol) of 3-amino-6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) pyridine, prepared according to the protocol described in step 2.2 in the presence of 54 mg (0.28 mmol) of ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride (EDAC) and 41 mg (0.28 mmol) of 1 Hydroxybenzotriazole (HOBT) in 6 mL of dimethylformamide. 100 mg of the expected product is obtained. Mp 217-218 ° C.
  • ethyl 6-trimethylsilyl-1H-indole-2-carboxylate obtained according to the protocol described in step 1.2 in 8 mL of dry toluene, maintained under an atmosphere 0.42 g (3.82 mmol) of 4-pyridinylmethanol and 0.92 g (3.826 mmol) of (cyanomethylene) tributylphosphorane (CMBP) are added at room temperature.
  • the reaction mixture is stirred at 110 ° C. for 15 hours and then concentrated to dryness.
  • the crude reaction product is then purified by flash chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate to give 0.644 g of 6-trimethylsilyl-1 - [(pyridin-4-yl) methyl). ] -1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester expected in the form of a yellow solid.
  • reaction mixture After stirring for two hours at 85 ° C., the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and then taken up in 10 ml of water. The medium is acidified to pH 5 by successive additions of 1N hydrochloric acid. The precipitate is collected by filtration, washed with water and then dried under reduced pressure. 0.19 g of the expected product is thus isolated, which is used as it is in the next step.
  • Compound No. 15 was prepared according to a method similar to that described in step 8.3 by reacting 94 mg (0.29 mmol) of 6-trimethylsilyl-1 - [(4-pyridinyl) methyl)] - 1 / - / - indole-2-carboxylic acid prepared according to the protocol described in step 15.2 with 53 mg (0.32 mmol) of 3-amino-6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) pyridine, prepared according to the protocol described in step 2.2 in the presence of 61 mg (0.32 mmol) of the hydrochloride of / V- (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ / -ethylcarbodiimide (EDAC) and 46 mg (0.32 mmol) of hydroxybenzotriazole (HOBT) in 2 ml of dimethylformamide. 80 mg of the expected product is obtained.
  • the mixture is decanted and the aqueous phase is extracted with 2x30 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed three times with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting oil is purified by column chromatography on silica gel eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate. 5.76 g of the expected product are isolated.
  • step 17.3 was prepared according to a method similar to that described in step 8.4 by reacting 0.15 g (0.31 mmol) of ⁇ - [6- (azetidin-1-yl) pyridin-3- yl] -5-bromo-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide prepared according to the protocol described in step 17.3 with 110 mg (0.93 mmol) of triethylsilane in the presence 0.2 g (0.94 mmol) of potassium triphosphate and 16 mg (0.03 mmol) of bis (tributylphosphine) palladium in 2 mL of dry 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP). 26 mg of the expected product are obtained. Mp 166 ° -168 ° C.
  • Compound N 0 18 was prepared according to a method similar to that described in step 8.4 by reacting 0.15 g (0.31 mmol) of N- [6- (azetidin-1-yl) pyridin-3 5-bromo-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide prepared according to the protocol described in step 17.3 with 108 mg (0.93 mmol) of tert-butyldimethylsilane in 0.2 g (0.94 mmol) of potassium triphosphate and 16 mg (0.03 mmol) of bis (trifutbutylphosphine) palladium in 2 mL of dry 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) were present. 28 mg of the expected product is obtained.
  • the compound was prepared according to a method similar to that described in step 5.4 by reacting 0.3 g (0.76 mmol) of 5-iodo-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1f / - indole-2-carboxylic acid prepared according to the protocol described in step 8.2 with 148 mg (0.91 mmol) of 3-amino-6- (pyrrolidin-1-yl) pyridine in the presence of 145 mg (0.76 mmol) of ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride (EDAC) and 105 mg (0.76 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) in 5 mL of dimethylformamide. 290 mg of the expected product is obtained.
  • Compound No. 19 was prepared according to a method similar to that described in step 8.4 by reacting 0.15 g (0.28 mmol) of ⁇ - [6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-3 5-iodo-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide prepared according to the protocol described in step 19.1 with 120 mg (0.83 mmol) of cyclohexyldimethylsilane in the presence of
  • the compound N 0 21 was prepared according to a process similar to that described in step 8.4 by reacting 0.15 g (0.31 mmol) of ⁇ - [6- (azetidin-1-yl) pyridin-3 -yl] -5-bromo-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide prepared according to the protocol described in step 17.3 with 95 mg (0.93 mmol) of dimethyl (isopropyl) silane in the presence of 0.2 g (0.94 mmol) of potassium triphosphate and 16 mg (0.03 mmol) of bis (trifluorobutylphosphine) palladium in 2 ml of 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) dry. 23 mg of the expected product are obtained.
  • Compound No. 22 was prepared according to a method similar to that described in step 8.4 by reacting 0.15 g (0.31 mmol) of ⁇ - [6- (azetidin-1-yl) pyridin-3 -yl-5-bromo-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide prepared according to the protocol described in step 17.3 with 95 mg (0.93 mmol) of diethyl (methyl) silane in the presence of 0.2 g (0.94 mmol) of potassium triphosphate and 16 mg (0.03 mmol) of bis (tributylphosphine) palladium in 2 ml of 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) dry. 13 mg of the expected product is obtained. Mp 171-173 ° C
  • the compounds are in free base form
  • CH 3 corresponds to a methyl group
  • Et corresponds to an ethyl group
  • cHex corresponds to a cyclohexyl group
  • te / fBu corresponds to a tert-butyl group
  • Ph corresponds to a phenyl group
  • the compounds of the invention have been subjected to in vitro and in vivo pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
  • the compounds of the invention also exhibit solubility characteristics in water which promotes good activity in vivo.
  • DRGs Primary culture of rat dorsal root ganglia (DRG) cells: DRG neurons naturally express the TRPV1 receptor. Primary DRG cultures of newborn rats are prepared from 1 day old pups. Briefly, after dissection, the ganglia are trypsinized and the cells dissociated mechanically by gentle trituration.
  • DRG dorsal root ganglia
  • the cells are resuspended in an Eagle base culture medium containing 10% fetal calf serum, 25 mM KCl, 2 mM glutamine, 100 ⁇ g / ml gentamicin and 50 ng / ml NGF, then deposited on glass coverslips coated with laminin (0.25 x 106 cells per coverslip) which are then placed in Corning 12-well dishes.
  • the cells are incubated at 37 ° C. in a humidified atmosphere containing 5% of CO 2 and 95% of air. Cytosine ⁇ -D-arabinoside (1 ⁇ M) is added 48 hours after culturing, to prevent the development of non-neuronal cells.
  • the slides are transferred to the experimental chambers for patch-clamp studies after 7-10 days of culture.
  • - Electrophysiology The measurement chambers (volume 800 ⁇ l) containing the cell preparation are placed on the stage of an inverted microscope (Olympus IMT2) equipped with Hoffman optics (Modulation Contrast, New York) and observed at 400X magnification.
  • the chambers are continuously perfused by gravity (2.5 ml / min) using an 8-input solution distributor whose single outlet, consisting of a polyethylene tube (500 ⁇ m opening) is placed within 3 mm of the studied cell.
  • the "whole cell" configuration of the patch-clamp technique has been used.
  • Borosilicate glass pipettes (5-10 MOhms resistance) are approached from the cell using a 3D piezoelectric micromanipulator (Burleigh, PC1000).
  • the global currents (membrane potential set at -60 mV) are recorded with an Axopatch 1 D amplifier (Axon Instruments, Foster city, California), connected to a PC controlled by Pclamp ⁇ (Axon Instrument) software.
  • the current traces are recorded on paper and simultaneously digitalised (sampling frequency 15 to 25 Hz) and acquired on the hard disk of the PC.
  • the application of a micromolar solution of capsaicin causes the cells of DRG (voltage set at -70 mV) an incoming cationic current.
  • the interval of one minute minimum between two capsaicin applications is respected.
  • the test compounds are applied alone at a given concentration (concentration of 10 nM or 0.1 nM) for a period of 4 to 5 minutes, during which several tests capsaicin + compound are made (obtaining the maximum inhibition).
  • concentration concentration of 10 nM or 0.1 nM
  • the results are expressed in% inhibition of the control capsaicin response.
  • the percentages of inhibition of the capsaicin response (1 microM) are between 20% and 100% for the most active compounds of the invention tested at the concentration of 10 nM to 0.1 nM (see example in Table 2 ).
  • the compounds of the invention are therefore effective antagonists in vitro of TRPV1 type receptors.
  • the results of these tests show that the most active compounds of the invention block the effects induced by stimulation of TRPV1 receptors.
  • the compounds of the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular for the preparation of a medicament intended to prevent or treat pathologies in which the TRPV1 type receptors are involved.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate or a solvate of said compound.
  • These drugs find their therapeutic use, in particular in the prevention and / or treatment of pain and inflammation, chronic pain, neuropathic (traumatic, diabetic, metabolic, infectious, toxic, induced by an anticancer or hiatrogenic treatment). osteo-, rheumatic, fibromyalgia, back pain, cancer pain, facial neuralgia, headache, migraine, dental pain, burn, sun, bite or sting, postherpetic neuralgia, muscle pain, nerve compression (central and / or peripheral), trauma of the spinal cord and / or brain, ischemia (of marrow and / or brain), neurodegeneration, haemorrhagic (marrow and / or brain) stroke, post-stroke pain.
  • neuropathic traumatic, diabetic, metabolic, infectious, toxic, induced by an anticancer or hiatrogenic treatment.
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating urological disorders such as overactive bladder, bladder hyperflexia, bladder instability, incontinence, urinary incontinence, urinary incontinence, cystitis, renal colic, pelvic hypersensitivity and pelvic pain.
  • urological disorders such as overactive bladder, bladder hyperflexia, bladder instability, incontinence, urinary incontinence, urinary incontinence, cystitis, renal colic, pelvic hypersensitivity and pelvic pain.
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating gynecological disorders such as vulvodynia, pain related to salpingitis, dysmenorrhoea.
  • These products may also be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating gastrointestinal disorders such as gastroesophageal reflex disorder, stomach ulcer, duodenum ulcer, functional dyspepsia, colitis, IBS, Crohn's disease, pancreatitis, esophagitis, hepatic colic.
  • gastrointestinal disorders such as gastroesophageal reflex disorder, stomach ulcer, duodenum ulcer, functional dyspepsia, colitis, IBS, Crohn's disease, pancreatitis, esophagitis, hepatic colic.
  • the compounds of the invention may also be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating metabolic disorders such as diabetes.
  • the products of the present invention may be useful in the prevention and / or treatment of respiratory disorders such as asthma, cough, COPD, bronchoconstriction and inflammatory disorders. These products can also be used to prevent and / or treat psoriasis, pruritis, dermal irritations, eyes or mucous membranes, herpes, shingles.
  • the compounds of the invention may also be used for the preparation of a medicament for treating depression.
  • the compounds of the invention could also be used to treat diseases of the central nervous system such as multiple sclerosis.
  • the compounds of the invention could also be used to treat cancers.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • Said unit forms are dosed to allow a daily administration of 0.001 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight, according to the dosage form. There may be special cases where higher or lower dosages are appropriate; such dosages are not outside the scope of the invention. According to the usual practice, the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

L'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle G1, G2, G3 et G4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-X ou un atome d'azote; l'un des G1, G2, G3 et G4 et au maximum l'un des G1, G2, G3 et G4 représente un groupe C-X où X est un groupe -Si(X1)(X2)(X3); n est égal à O, 1, 2 ou 3; Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué; Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6); Z représente soit une aminé cyclique, soit une aminé acyclique; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES D'INDOLE 2-CARBOXAMIDES ET D'AZAINDOLE 2-CARBOXAMIDES SUBSTITUES PAR UN GROUPE SILANYLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
L'invention a pour objet des composés dérivés d'indole 2-carboxamides et d'azaindole 2-carboxamides substitués par un groupe silanyle, qui présentent une activité antagoniste ou agoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1).
Un premier objet de l'invention concerne les composés répondant à la formule ',it générale (I) ci-après. Un autre objet de l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule générale (I).
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) notamment dans des médicaments ou dans des compositions pharmaceutiques.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
G1, G2, G3 et G4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-X ou un atome d'azote ;
X est choisi parmi un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-Cr-cycloalkyl-CrCs-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cyc!oalcoxyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC6-alkylène-O-, C-pCe-fluoroalcoxyle, cyano, (.VCe-thioalkyle, NR1R2, aryl-CrC6-alkylène-O, aryle, hétéroaryle ou -Si(X1)(X2)(X3) ; les groupes CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, C-t-Cβ-fluoroalkyle, CτC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyl-C.|-C6- alkylène-O- étant éventuellement substitués par un groupe hydroxy, CrC6-alcoxyle ou NR4R5 ; l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène, CrCe-fluoroalkyle, C-pCe-alcoxyle, C1-C6- fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; l'un des G-i, G2, G3 et G4 et au maximum l'un des G1, G2, G3 et G4 représente un groupe C-X où X est un groupe -Si(X1)(X2)(X3) ;
Xi, X2. X3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, QrCT-cycloalkyl-C-i-Ce-alkyle, hydroxyle, aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle ou hétéroaryle de X1, X2, X3 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C-i-Ce-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C.|-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrCe-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; les groupes CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC6-alkyle de X1, X2, X3 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisi parmi un groupe hydroxyle, CrC6-alcoxyle, aryl-O-, NR1R2, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe C-i-Cβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6- alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
X1 et X2 pouvant également former ensemble avec l'atome de silicium qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons contenant éventuellement un hétéroatome choisi parmi O, S et N ;
n est égal à 0, 1 , 2 ou 3 ;
Y représente un aryle ou un hétéroaryle ; l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe d-Ce-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, hydroxyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloa!coxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, C-i-Ce-fluoroalcoxyle, cyano, CrC6-thioalkyle, thiol, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-C1-C6- alkyle, C(O)NR1R2, SO2NR1R2, SF5, nitro, OCONR1R2, NR3COR4, NR3CONR1R2, NR1R2, NR3SO2NRiR2, NR3COR4, NR3SO2R5, aryl-CrC6-alkylène ou aryle ; l'aryle et Paryl-Ci-C6-alky[ène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle- Ci-C6-alkylène, C-ι-C6-fluoroalky!e, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ; l'atome d'azote ou un des atomes d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1 , étant éventuellement substitué par R7 lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par rapport à cet azote de référence est substitué par un groupe oxo ou thio ;
Z représente
soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
A-L
I I /N-B
dans laquelle
A représente un groupe Ci-C7-alky!ène éventuellement substitué par un ou deux groupes R8 ;
B représente un groupe CVC7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R9 ;
L représente une liaison, un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote ; l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Ri0 ou R11 ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ;
soit une aminé acyclique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène, Ci-Cβ-fluoroalkyle, hydroxyle, Ci-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène-0-, CrC6-fluoroalcoxyle, CrC6-alkyle-C(O)-, HO-C(O)-CrC6-alkylène, CrC6-aIkyle-O- C(O)-C-ι-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rc identiques ou différents l'un de l'autre ; Rc représente un atome d'halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-CrCe-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloa Ikyle-C-, -C6- alkylène-O-, C-rC6-fluoroalcoxyle, CrC6-thioalkyIe, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-C1-C6- alkyle, cyano, C(O)NR1R2, NR1R2, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, OC(O)NR1R2, NR3COOR5, NR3CONR1R2, NR3SO2NR1R2, hydroxyle, thio!, oxo, thio, aryl-CrC6- alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C.,-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrCe-alcoxyle, C-i-Cβ-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-rC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrCe-alkylène, aryl-CrC6- alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloaIkyle-Ci-C6-alkylène, Ci-C6~fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrCβ-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C-|-C6-alkylène, aryl-CrC6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe Crdralkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6- alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloa!kyle- CrCe-alkylène, aryl-CrC6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R4 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ; ou Ri et R3 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ;
R5 représente un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6- alkylène, aryl-CrC6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloaIkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, CpCe-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R5 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, CrC6-fluoroalcoxyle, CrC6- thioalkyle, -S(O)-CrCe-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryle, aryl-CrC6-alkylène, hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C-ι-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, Ci-C6-fluoroalcoxy!e, nitro ou cyano ;
R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe C-rC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7- cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, d-Cβ-fluoroalcoxyle, aryle, aryl-
CrCe-alkylène ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle,
C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C-i-Ce-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R8, R9 et R10 sont définis tels que : deux groupes R8 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ; deux groupes R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ; R8 et R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ; R8 et R10 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-C6-a!ky!ène ; R9 et R10 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ;
R-i 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe Ct-C6-alkyle, C3-C7-cycloaIkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrCβ-alcoxyle, C3-C7- cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-0, C-i-Ce-fluoroalcoxyle, hydroxyle,
CrCβ-alkyl-CO-, COOR5, C(O)NR1R2, aryl-CrCβ-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C.i-C6- alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrCβ-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R12 représente un atome de fluor, un groupe Ci-C6-alkyle éventuellement substitué par un groupe R13 ; C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-cycloalk-1 ,1-diyle, C3-C7-hétérocycloalk-1 ,1-diyle éventuellement substitué sur un atome d'azote par un groupe R11 ; CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7- cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, CrC6-fluoroalcoxyle, CO2H, C(O)O-CrC6-alkyle, C(O)NR1R2, NR1R2, NR3COR4, OC(O)NR1R2, NR3COOR5, NR3CONR1R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryl-CrCe-alkylène, aryle ; l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkyIène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R13 représente un groupe CrCε-alcoxyle, C3-C7-cyc!oa!coxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6- alkylène-O-, C(O)NR1R2, NR1R2, NR3COR4, OC(O)NR1R21 NR3COOR5, hydroxyle.
Dans les composés de formule générale (I), le ou les atomes d'azote peuvent être sous forme oxydée (N-oxyde).
A titre d'exemples non limitatifs d'aminés Z substituées ou non substituées , on peut citer la méthylamine, l'éthylamine, la 2-méthoxyéthylamine, la 2-hydroxyéthylamine, la cyclopropylamine, l'hydroxylamine, la 2-(Λ/,/V-diméthylamino)éthylamine, la diméthylamine, l'isopropylamine, la N-éthyl-méthylamine, la 2,5-diméthylpyrrolidine, la 3-hydroxypyrrolidine, la 3-éthoxypyrrolidine, la 3,3-difluoropyrrolidine, la 3,3- difluoroazétidine, la 3-hydroxyazétidine, la praline, l'aziridine, l'azétidine, la pyrrolidine, Ia pipéridine, l'azépine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine, l'homopipérazine, les azabicyclo[3.1.0]hexanes, les azabicyclo[3.2.0]heptanes , les azabicyclo[3.3.0]octanes, les octahydrofuropyrroles, les octahydropyrrolopyrroles, Poctahydroindole, l'octahydroisoindole, les octahydropyrrolopyridines, la décahydroquinoléine, la décahydroisoquinoléine, les décahydronaphthyridines, l'octahydropyridopyrazine, les azabicylo[3.1.1]heptanes, les diazabicylo[2.2.1]heptanes, les azabicylo[3.2.1]octanes, les diazabicylo[3.2.1]octanes, les azabicylo[3.3.1]nonanes.
Dans le cadre de la présente invention on entend par :
Ct-C2 où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1-C3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; un alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, etc ; - un alkylène : un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1- méthyléthylène, propylène ; un cycloalkyle : un groupe carboné cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; un hétérocycloalkyle : un groupe cyclique de 3 à 7 chaînons contenant de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N ; un cycloalk-1,1-diyle ou un hétérocycloalk-1 ,1-diyle : un groupe du type
Figure imgf000009_0001
où D est un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle ; un fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; un alcoxyle : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un cycloalcoxyle : un radical -O-cycloalkyle où le groupe cylcoalkyle est tel que précédemment défini ; - un fluoroalcoxyle : un groupe alcoxyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; un thioalkyle : un radical -S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer les groupes phényle ou naphthyle ; un hétéroaryle : un groupe mono-, bi- ou tricyclique aromatique de 5 à 14 chaînons contenant de 1 à 8 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N.
A titre d'exemples d'hétéroaryle monocyclique, on peut citer les groupes imidazolyle, pyrazolyle thiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiophényle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle ; à titre d'exemples d'hétéroaryle bicyclique, on peut citer les groupes indolyle, isoindolyle benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzofuranyle, isobenzothiazolyle, pyrrolo[2,3- φyridinyle, pyrrolo[2,3-jb]pyridinyle, pyrrolo[3,2-ό]pyridinyle, pyrrolo[3,2-c]pyridinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, cinnolinyle, quinazolinyle ou quinoxalinyle ; à titre d'exemples d'hétéroaryle tricyclique, on peut citer les groupes pyrido[1 ,2- a]benzimidazolyle, thiazolo[1 ,2-a]benzimidazolyle, imidazo[1 ,2-a]benzimidazolyle , pyrimido[1 ,2-a]benzimidazolyle ou pyrazino[1 ,2-a]benzimidazolyle ;
- un silanyle : un groupe -Si(X1)(X2)(X3) où X1, X2 et X3 sont tels que définis dans la formule générale (I) ;
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
« oxo » signifie « =0 » ; « thio » signifie « =S ».
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels l'un de G1, G2, G3 et G4 représente un groupe C-X où X est un groupe -Si(Xi)(X2)(Xs) ; les autres de G1, G2, G3 et G4 représentent un groupe CH ;
X1, X2, X3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle ou aryle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels l'un de G1, G2, G3 et G4 représente un groupe C-X où X est un groupe -Si(X1)(X2)(X3) ; les autres de G1, G2, G3 et G4 représentent un groupe CH ;
X1, X2, X3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, ter-butyle, cyclohexyle ou phényle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels n est égal à 1.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Y représente un aryle ou un hétéroaryle ; l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe CrC6-fluoroalkyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Y représente un phényle ou un pyridinyle ; le phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome de fluor ou un groupe CF3.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Zu Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un correspondant à un atome d'azote et les autres correspondant à un groupe C(R6) ; R6 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un septième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Z4 représente un atome d'azote et Z1, Z2, Z3 représentent un groupe CH.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un huitième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Z représente une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
A-L
I I χN-B
dans laquelle
A représente un groupe CrC7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R8 ; B représente un groupe CrC7-alkyIène éventuellement substitué par un ou deux groupes R9 ;
L représente une liaison, un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote ; l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Ri0 ou R11 ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Ri2 identiques ou différents l'un de l'autre ;
Rs> Rg, Rio, Rn et R12 étant tels que définis dans la formule générale (I). Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un neuvième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Z représente une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
c A-L b I I
N-B
dans laquelle
A représente un groupe C|-C7-alkylène ; 0 B représente un groupe Ci-C7-alkylène ;
L représente une liaison, un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote ; l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe R11 ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Ri2 identiques ou différents l'un de l'autre ; 5 R11 et R12 étant tels que définis dans la formule générale (I).
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un dixième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Z représente une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule : 0
A-L
I I /N-B
dans laquelle 5 A représente un groupe C-1-Cτ-alkylène ;
B représente un groupe CVC7-alkylène ; L représente une liaison ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 étant tel que défini dans la formule générale (I).
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un onzième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Z représente une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
A-L
I I N-B
/ dans laquelle
A représente un groupe CrC3-alkylène ; B représente un groupe CVC3-alkylène ;
L représente une liaison ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Ri2 identiques ou différents l'un de l'autre ;
Ri2 représente un groupe hydroxyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un douzième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Z représente un groupe azétidinyle ou pyrrolidinyle ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Ri2 identiques ou différents l'un de l'autre ; Ri2 représente un groupe hydroxyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un treizième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z représente une aminé acyclique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C6-alkyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatorzième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Z représente une aminé acyclique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe CrC6- alkyle, plus particulièrement méthyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quinzième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels les définitions de G1, G2, G3 et G4, n, Y, Zi, Z2, Z3, Z4 et Z données ci-dessus sont combinées.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un seizième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels l'un de G-i, G2, G3 et G4 représente un groupe C-X où X est un groupe -Si(X1)(X2)(Xa) ; les autres de G1, G2, G3 et G4 représentent un groupe CH ;
X-i, X2, X3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe d-Cβ-alkyle,
C3-C7-cycloalkyle ou aryle ; n est égal à 1 ;
Y représente un aryle ou un hétéroaryle ; l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe CrCβ-fluoroalkyle ;
Z-i, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un correspondant à un atome d'azote et les autres correspondant à un groupe C(R6) ; R6 représente un atome d'hydrogène ; Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
A-L
N-B
dans laquelle
A représente un groupe CrC3-alkylène ; B représente un groupe C-i-C3-alkylène ;
L représente une liaison ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ;
R12 représente un groupe hydroxyle ; soit une aminé acyclique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle
Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
1. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide
2. Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1 -[(3- fluorophényl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide
3. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide 4. A/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-y[)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
5. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-7-triméthylsily!-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide 6. Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-7-triméthylsilyl-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
7. Λ/-[6-(Diméthylamino)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide
8. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(éthyl)diméthylsilyl-1-[(3-fIuorophényl)méthyl]- 1 H-indole-2-carboxamide
9. Λ/-[6-(azét!din-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(cyclohexyl)diméthylsilyl-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
10. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsily!-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxamide 11. Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyI]-1/-/-indole-2-carboxamide
12. A/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-(diphényl)méthylsilyl-1 -[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
13. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide
14. Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-triméthylsi!yl-1 -[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
15. Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]- 1 H-indole-2-carboxamide 16. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
17. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-triéthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide
18. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-tert-butyl(diméthyl)silyl-1 -[(3- fluorophényl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide
19. Λ/-[6-(Pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-(cyclohexyl)diméthylsilyl-1 -[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
20. Λ/-[6~(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-phényldiméthylsilyl-1 -[(3-f luorophényl)méthyl]- 1 /-/-indole-2-carboxamide 21. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(isopropyl)diméthylsilyl-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
22. A/-[6-(Azétidin-1-yl)pyridin-3-y!]-5-(méthyl)diéthylsilyl-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un dix-septième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
G-i, G2, G3 et G4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-X ; X est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupe -Si(X1)(X2)(Xa) ; l'un des G1, G2, G3 et G4 et au maximum l'un des G1, G2, G3 et G4 représente un groupe C-X où X est un groupe -Si(X1)(X2)(X3) ; Xi> X2> X3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe CrC6-alkyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un dix-huitième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels n est égal à 1 et Y représente un aryle, plus particulièrement un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, plus particulièrement de fluor.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un dix-neuvième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z-i, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un correspondant à un atome d'azote et les autres correspondant à un groupe C(R6) ; où R6 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un vingtième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z représente une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle
A représente un groupe CrCr-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R8 ;
B représente un groupe CrC7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R9 ; L représente une liaison, un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote ; l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe R10 ou R11 ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un vingt-et-unième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Z représente une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
I |
N-B
cette aminé cyclique étant un groupe azétidinyle ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un groupe R12 ; R12 représente un groupe hydroxyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un vingt-deuxième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Gi, G2, G3 et G4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-X ; X est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupe -Si(X1)(X2)(X3) ; l'un des G1, G2, G3 et G4 et au maximum l'un des Gi, G2, G3 et G4 représente un groupe C-X où X est un groupe -Si(Xi)(X2)(X3) ',
Xi, X2. X3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe Ci-C6-alkyle ; n est égal à 1 ; Y représente un aryle, plus particulièrement un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, plus particulièrement de fluor ;
Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un correspondant à un atome d'azote et les autres correspondant à un groupe C(R6) ; où R6 représente un atome d'hydrogène ; Z représente une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
Figure imgf000017_0001
cette aminé cyclique étant un groupe azétidinyle ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un groupe Ri2 ; où R12 représente un groupe hydroxyle. Dans ce qui suit, on entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxyle activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001.
Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
Selon le schéma 1 , les composés de formule générale (IV) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (II) dans laquelle G1, G2, G3 et G4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et B représente un groupe CrC6-alcoxyle, avec un composé de formule générale (III), dans laquelle Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) et GP représente un groupe partant ou GP représente un groupe hydroxyle. Dans le schéma 1 , lorsque le composé de formule générale (III), est défini tel que n est égal à 1 , 2 ou 3 et GP représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, la réaction de formation des composés de formule générale (IV) peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétone (n = 1 : Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5 (3) 507, n = 2 : Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1).
Lorsque le composé de formule générale (III) est défini tel que n est égal à 1, 2 ou 3 et GP représente un groupe hydroxyle, les composés de formule générale (IV), peuvent être obtenus par réaction du composé de formule générale (11) avec un composé de formule générale (III) en présence d'une phosphine telle que, par exemple, la triphénylphosphine et d'un réactif tel que, par exemple, l'azodicarboxylate de diéthyle en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28). Schéma 1
lcoxyle
Figure imgf000019_0001
(III)
W = Z ne
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
De façon analogue, les composés de formule générale (IV), peuvent être obtenus par réaction du composé de formule générale (II) avec un composé de formule générale (III) en présence d'une phosphine supportée sur une résine et d'un réactif tel que, par exemple, l'azodicarboxylate de diisopropyle en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne.
Lorsque le composé de formule générale (III) est défini tel que n est égal à 0 et GP représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, la réaction de formation des composés de formule générale (IV) peut être réalisée par application et adaptation des méthodes décrites par S. L. Buchwald et al. {J. Am. Chem. Soc, 2001 , 123, 7727 et 2002, 124, 11684), de préférence sous atmosphère inerte en milieu basique, par exemple en présence de triphosphate de potassium, en présence d'un sel de cuivre tel que l'iodure de cuivre, éventuellement en présence d'un additif tel que la Λ/,Λ/-diméthylcyclohexane-1 ,2-diamine, le tout dans un solvant organique tel que le toluène.
Le composé de formule générale (IV), pour lequel B représente un groupe C1-C6- alcoxyle, peut être transformé en composé de formule générale (IV), où B représente un groupe hydroxyle, par l'action d'une base telle que la soude ou la potasse en solution dans un solvant tel que l'éthanol. Le composé de formule générale (IV), où B représente un groupe hydroxyle peut, par la suite, être transformé en composé de formule générale (IV), où B représente un atome de chlore, par l'action d'un agent chlorant tel que le chlorure de thionyle dans un solvant tel que le dichlorométhane.
Le composé de formule générale (Vl) peut ensuite être obtenu, par exemple, par réaction d'un composé de formule générale (IV) où B est un atome de chlore, tel qu'obtenu ci-dessus, avec une aminé de formule générale (V), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et W correspond à un halogène tel qu'un atome de chlore, dans un solvant tel que le dichloroéthane, le toluène ou le tétrahydrofuranne.
Le composé de formule générale (Vl) peut également être obtenu par réaction d'un composé de formule générale (IV) où B est un groupe hydroxyle, tel qu'obtenu ci- dessus, avec une aminé de formule générale (V), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et W correspond à un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, en présence d'un agent de couplage tel que le cyanophosphonate de diéthyle ou le Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-A/'-éthylcarbodiimide, éventuellement en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide.
Le composé de formule générale (I) peut être obtenu, par exemple, par réaction d'un composé de formule générale (IV) où B est un atome de chlore, tel qu'obtenu ci- dessus, avec une aminé de formule générale (V), dans laquelle W = Z et Z, Z1, Z2, Z3, Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I), dans un solvant tel que le dichloroéthane, le toluène ou le tétrahydrofuranne. Le composé de formule générale (I) peut également être obtenu par réaction d'un composé de formule générale (IV) où B est un groupe hydroxyle, tel qu'obtenu ci- dessus, avec une aminé de formule générale (V), dans laquelle W = Z et Z, Z-i, Z2, Z3, Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I), en présence d'un agent de couplage tel que le diéthylcyanophosphonate ou le Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/- éthylcarbodiimide, et éventuellement en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide.
Le composé de formule générale (I) peut également être obtenu par réaction d'un composé de formule générale (Vl) en présence d'une aminé de formule Z-H, dans laquelle Z est tel que défini dans la formule générale (I), sans solvant ou dans un solvant tel que la N-méthylpyrrolidone, ou bien par application et adaptation des méthodes décrites par S. L. Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soc, 2001 , 123, 7727 et
2002, 124, 11684), de préférence sous atmosphère inerte en milieu basique, par exemple en présence de triphosphate de potassium, en présence d'un sel de cuivre tel que l'iodure de cuivre, éventuellement en présence d'un additif tel que la N1N- diméthylcyclohexane-1 ,2-diamine, le tout dans un solvant organique tel que le toluène, ou bien par application et adaptation des méthodes décrites par Hartwig et al.
(Angewandte Chemie, 2005, 44, 1371-1375), par exemple en présence d'une base et de quantités catalytiques d'un catalyseur à base de palladium, tel que le palladium diacétate, et d'une phosphine.
Les composés de formule générale (II) du schéma 1, dans laquelle G-i, G2, G3 et G4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et B représente un groupe C1-C6- alcoxyle, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, peuvent être obtenus, par exemple, selon la méthode illustrée dans le schéma 2.
Schéma 2
Figure imgf000021_0001
(H) Les composés de formule générale (II) sont préparés à partir d'aldéhydes aromatiques ou hétéroaromatiques substitués par un groupe silanyle de formule générale (VII) dans laquelle Gi, G2, G3 et G4 sont tels que définis dans la formule générale (I), par réaction avec un azidoacétate d'alkyle de formule générale (VIII) dans laquelle B représente un groupe d-Cβ-alcoxyle, tel que l'azidoacétate d'éthyle par exemple, en présence d'une base telle que l'éthoxide de sodium, dans un solvant comme l'éthanol ou le méthanol, pour conduire aux azido-2-cinnamates d'alkyles de formule générale (IX). Ces derniers sont ensuite transformés en ester indoliques ou azaindoliques au reflux d'un solvant, par exemple dans le xylène ou le toluène, par adaptation de protocoles décrits dans la littérature (Hemetsberger et al Monatsh. Chem., 1969, 100, 1599 et 1970, 101, 161 ; P. Roy et al Synthesis., 2005, 16, 2751-2757 ; R. Guilard et al J. Heterocyclic. Chem., 1981 , 18, 1365-1377 ; W.Rees et al J. Chem. Soc, perkin trans 1 1984, 2189-2196 ; P. Molina et al J. org. Chem., 2003, 68(2), 489-499; C. Moody et al J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1984, 2189-2196 ; J. Sawyer et al J. Med. Chem , 2005, 48, 893-896 ; D. Tanner Synlett 2006, 18, 3140-3144).
Alternativement, selon le schéma 2 la formation des composés de formule générale (II) peut être obtenue par décomposition de l'azido-2-cinnamate d'alkyle de formule générale (IX), en présence d'un complexe dimère de rhodium, dans un solvant tel que le toluène à une température comprise entre 25°C et 600C, selon une adaptation de protocoles décrits dans la littérature (Tom G. Drivers et al J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 7500-7501 ; J. Sawyer et al J. Med. Chem , 2005, 48, 893-896).
Le groupe silanyle des composés de formule générale (II) peut également être introduit par réaction de l'ester indolique ou azaindolique correspondant substitué par un halogène, tel qu'un brome ou un iode, dans la position où le groupe silanyle doit être introduit, en présence d'un disilane, tel que l'hexaméthyldisilane, d'une quantité catalytique d'un complexe métallique, de préférence un complexe de palladium comme par exemple le tetrakis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base, dans un solvant, tel que le toluène, à une température comprise entre 2O0C et la température d'ébullition du solvant.
Le groupe silanyle des composés de formule générale (II) peut également être introduit par réaction de l'ester indolique ou azaindolique correspondant substitué par un halogène, tel qu'un iode, dans la position où le groupe silanyle doit être introduit, en présence d'un silane, tel que le triéthylsilane, d'une quantité catalytique d'un complexe métallique, de préférence un complexe de palladium comme par exemple le bis(tri-tert butylphosphine)palladium, et d'une base comme le triphosphate de potassium, dans un solvant, tel que le N-méthyl-2-pyrrolidinone à une température proche de 200C (adaptation des protocoles décrits dans la littérature : Yoshinori Yamanoi et al J. org. Chem., 2005, 70 (23), 9607-9609 et références cités).
Les aldéhydes aromatiques ou hétéroaromatiques substitués par un groupe silanyle de formule générale (VII), quand ils ne sont pas disponibles dans le commerce, peuvent être obtenus à partir des aldéhydes aromatiques ou hétéroaromatiques correspondants, de préférence masqués sous la forme d'un acétal par exemple, substitués par un atome d'halogène tel qu'un brome ou un iode, dans la position où le groupe silanyle doit être introduit :
- par exemple par réaction avec un disilane tel que l'hexaméthyldisilane, en présence d'une quantité catalytique d'un complexe métallique, de préférence un complexe de palladium, comme par exemple le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, sans solvant ou dans un solvant, de préférence polaire comme par exemple Phexaméthylphosphoramide, en présence d'une base comme le carbonate de potassium, à une température comprise entre 2O0C et la température d'ébullition du solvant (adaptation des protocoles décrits dans la littérature : J. Babin et al J. organométal. Chem., 1993, 446 (1-2), 135-138 ; E. Shirakawa et al Chem. Commun., 2000, 1895-1896 ; L. Goossen et al Synlett, 2000, 1801-1803 ; H. Matsumoto et al J. organométal. Chem., 1975, 85, C1 ; FR2677358).
- par exemple par réaction avec un disilane tel que l'hexaméthyldisilane, en présence d'une base forte, comme par exemple le méthoxide de potassium ou de sodium, dans un solvant polaire comme par exemple Phexaméthylphosphoric triamide (HMPT), à une température proche de 2O0C (adaptation des protocoles décrits dans la littérature : A. I Meyers et al J. org. Chem., 1977, 42 (15), 2654-2655 ; K. Ishimaru et al Heterocycles., 2001, 55 (8), 1591-1597). - par exemple par réaction avec un silane tel que le triéthylsilane, en présence d'une quantité catalytique d'un complexe métallique, de préférence un complexe de palladium, comme par exemple le bis(tri-tert butylphosphine)palladium, et d'une base comme le triphosphate de potassium, dans un solvant, tel que le N-méthyl-2- pyrrolidinone à une température proche de 20°C (adaptation des protocoles décrits dans la littérature : Yoshinori Yamanoi et al J. org. Chem., 2005, 70 (23), 9607-9609 et références cités).
Les aldéhydes aromatiques ou hétéroaromatiques substitués par un groupe silanyle de formule générale (VII) selon le schéma 2 quand ils ne sont pas disponibles dans le commerce, peuvent également être obtenus à partir des aromatiques ou hétéroaromatiques dihalogénés correspondants, tel qu'un dérivé dibromé, dans la position où le groupe silanyle doit être introduit, par échange avec un organométallique, comme par exemple le n-butyllithium. Les aromatiques ou hétéroaromatiques métalliques ainsi formés peuvent ensuite réagir avec des organohalogénosilanes ou être transformés en dérivés formylés par adaptation des méthodes décrits dans la littérature. La réaction est menée de préférence à des températures basses comprises entre - 1100C et la température ambiante, dans un solvant comme l'éther ou le THF (adaptation des protocoles décrits dans la littérature : Bao-Hui Ye et al Tetahedron., 2003, 59, 3593-3601 ; P. Pierrat et al Synlett 2004, 13, 2319-2322 ; KT. Warner et al Heterocycles 2002, 58, 383 ; D. Deffieux et al J. organométal. Chem., 1994, 13 (6), 2415-2422 ; WO2005080328 ; S.G.Davies et al J. Chem. Soc, perkin trans 1 1991, 501 ; G. Queguiner et al J. Org. Chem. , 1981 , 46, 4494-4497 ; G. Breton et al. Tetrahedron 2000, 56 (10), 1349-1360 ; S. De Montis et al. Tetrahedron 2004, 60 (17), 3915-3920 ; L. Buchwald et al J. Am. Chem. Soc, 1998, 120, 4960-4976).
Selon le schéma 3, le groupe silanyle de G1, G2, G3 ou G4 des composés de formule générale (I) peut également être introduit en partant des composés de formule générale (X), dans laquelle A1, A2, A3 et A4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-X ou un atome d'azote ; X étant tel que défini dans la formule générale (I) ; l'un des A1, A2, A3, A4 et au maximum l'un des A1, A2, A3, A4 représente un groupe C-q où q est un atome d'halogène, tel qu'un iode ou un brome, dans la position où le groupe silanyle doit être introduit. Par exemple, la réaction peut être réalisée en présence d'un silane, tel que le triéthylsilane, d'une quantité catalytique d'un complexe métallique, de préférence un complexe de palladium comme par exemple le bis(tri-tert butylphosphine)palladium, et d'une base comme le triphosphate de potassium, de préférence sous atmosphère inerte, dans un solvant, tel que le N- méthyl-2-pyrrolidinone à une température proche de 2O0C ou bien par application et adaptation des méthodes décrites par Yoshinori Yamanoi et al. J. org. Chem., 2005, 70 (23), 9607-9609 et références cités. Schéma 3
Figure imgf000025_0001
Les composés de formule générale (X) tels que définis ci-dessus peuvent être obtenus par exemple par analogie à la préparation des composés de formule générale (I) précédemment décrites ou par adaptation des protocoles décrits dans la littérature (WO2007010138) et connus de l'homme de l'art.
Les composés de formule générale (I) dans lesquelles Z représente une aminé acyclique NRaRb correspondant à un groupe NH2 peuvent être obtenus, selon des conditions connues de l'homme de l'art et décrites dans la littérature (Greene, Wuts, Protective groups in organic synthesis, Wiley-lnterscience) à partir de précurseurs de formule générale (I) où NRaRb = NH-GP, GP correspondant à un groupe protecteur tel qu'un groupe acétyle ou terbutoxycarbonyle.
Les composés de formule générale (I) comportant un groupe CO2H peuvent être obtenus, selon des conditions connues de l'homme de l'art et décrites dans la littérature (Greene, Wuts, Protective groups in organic synthesis, Wiley-lnterscience) à partir de précurseurs de formule générale (I) comportant un groupe CO2GP, GP correspondant à un groupe protecteur d'acide carboxylique tel qu'un groupe méthyle ou terbutyle. Les composés de formule générale (I) comportant un groupe CH2OH peuvent être obtenus, selon des conditions connues de l'homme de l'art à partir de composés de formule générale (I) comportant un groupe CO2alkyle, par exemple, par réaction en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne.
Les composés de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature (Carling R.W. et al J.Med.Chem. 2004 (47), 1807 - 1822 ou Russel M.G.N. et al. J.Med.Chem. 2005 (48), 1367 - 1383) ou accessibles en utilisant des méthodes connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (V) et les autres réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature (WO2005028452, WO2002048152, WO2006040522, WO2004052869, WO2004062665, WO2005035526, WO2004110986, Heterocycles 1977, 6(12), 1999 - 2004, par exemple).
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules générales (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Figure imgf000026_0001
Les acides (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf) sont préparés selon les procédés décrits dans les exemples n°1, 3, 5, 10, 13, 15.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1. Les microanalyses élémentaires, les analyses LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) les spectres I. R. ou les spectres R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. 5
Exemple 1 (Composé N°1)
Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2- carboxamide
1.1. 2-Azido-3-(4-triméthylsilylphényl)propénoate d'éthyle
Dans un ballon de 100 ml_, muni d'un agitateur magnétique et maintenu sous atmosphère d'azote sont introduits 1,26 g (54,96 mmoles) de sodium et 30 mL d'éthanol anhydre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à obtention d'une solution homogène. A cette solution refroidie à -10°C, on ajoute, goutte à goutte, une solution contenant 16,83 ml_ (54,96 mmoles) d'azidoacétate d'éthyle (34% dans le CH2CI2) et 5 g (27,48 mmoles) de 4-triméthylsilylbenzaldehyde dans 5 mL d'éthanol. On agite ensuite le mélange réactionnel à 00C pendant 4 heures. On hydrolyse le milieu réactionnel par ajout sous agitation vigoureuse de 100 mL d'une solution de chlorure d'ammonium (30% aqueuse). On extrait le produit avec trois fois 50 mL d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques rassemblées avec deux fois 20 mL d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et de dichlorométhane. On isole 4,96 g du produit attendu sous forme d'une huile jaune.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,6 (d, 2H) ; 7,35 (d, 2H) ; 6,7 (s, 1H) ; 4,1 (q, 2H) ;
1.1 (t, 3H) ; 0 (s, 9H).
1.2 6-Tri méthy Is i IyI- 1 W-indole-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 1 ,0 g (3,14 mmoles) de 2-azido-3-(4-triméthylsi!y!phényl)propénoate d'éthyle obtenu à l'étape 1.1 , dans 20 mL de toluène sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajouté 0,17 g (0,16 mmole) du complexe dimère d'heptafluorobutyrate de dirhodium. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 12 h à 7O0C. Après retour à température ambiante, on filtre le mélange réactionnel sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et de dichlorométhane. On isole 0,61 g du produit attendu sous la forme d'une poudre beige. PF = 127-1290C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 11,7 (s, 1 H) ; 7,41 (dd, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 6,97 (dd, 1H) ; 6,88 (d, 1H) ; 4,1 (q, 2H) ; 1,1 (t, 3H) ; 0,0 (s, 9H).
1.3. 6-Triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 0,15 g (3,79 mmole) d'hydrure de sodium (60%) dans 5 ml_ de DMF sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajoutée, goutte à goutte à température ambiante, une solution de 0,9 g (3,44 mmoles) de 6-triméthylsilyl-1 H- indole-2-carboxyiate d'éthyle obtenu selon le protocole décrit à l'étape 1.2 dans 5 mL de DMF sec. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant pendant 2 heures. On ajoute ensuite, goutte à goutte, à température ambiante, 0,82 g (4,13 mmoles) de bromure de 3-fluorobenzyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 20 h à température ambiante puis dilué avec 100 mL d'un mélange d'eau et d'éther (1/1). On décante et on extrait la phase aqueuse avec 30 mL d'ether. Les phases organiques rassemblées sont lavées trois fois à l'eau, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole 0,89 g du produit attendu. PF = 87-88°C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,65 (m, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,32-7,1 (m, 3H) ; 6,9-6,6 (m, 3H) ; 5,80 (s, 2H) ; 4,25 (q, 2H) ; 1 ,3 (t, 3H) ; 0,2 (s, 9H).
1.4 Acide 6-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylique
(Composé N° IV a)
Une solution de 0,85 g (2,30 mmoles) de 5-triméthylsily!-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 1.3, dans 15 mL d'éthanol et 5 mL de soude 1N, est agitée quatre heures à reflux. Après ce temps, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 50 mL d'eau. Le milieu est acidifié à pH 1 par ajouts successifs d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 0,65 g du produit attendu, qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
PF = 189-1910C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 13,1 (pic élargi, 1H) ; 7,7 (m, 2H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,1 (m,
1H) ; 6,9 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 0,35 (s, 9H). 1.5 2-(azétidin-1 -yl)-5-nitropyridine
On ajoute, goutte à goutte, 4,7 g (80,76 mmoles) d'azétidine sur une suspension agitée à 200C de 27,9 g (0,201 mole) de carbonate de potassium et de 11 g (67,3 mmoles) de
2-chloro-5-nitropyridine dans 100 mL de diméthylformamide. Le mélange est agité 5 minutes à 200C puis 6 heures à 700C. Après ce temps, la suspension est versée sur un mélange de 300 mL d'eau et 300 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec 200 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées trois fois avec 250 mL d'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 11 ,7 g du produit attendu sous la forme d'un solide.
PF = 132 - 134 0C
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm) : 8,92 (d, 1H) ; 8,09 (dxd, 1 H) ; 6,07 (d, 1H) ; 4,12 (m, 4H) ;
2,46 (quint., 2H).
1.6 3-amino-6-(azétidin-1-yl)pyridine
Une suspension de 11,5 g (64,18 mmoles) de 2-(azétidin-1-yl)-5-nitropyridine, préparée à l'étape précédente, et de 1 g de Pd/C à 10% dans 400 mL d'éthanol est agitée vigoureusement à 200C sous 5 atmosphère d'hydrogène durant 4 heures. Après ce temps, le mélange est filtré sur un tampon de célite puis concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 9,3 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,57 (d, 1H) ; 6,92 (dxd, 1H) ; 6,2 (d, 1H) ; 4,46 (pic élargi, 2H) ; 3,78 (m, 4H) ; 2,25 (quint, 2H).
1.7 A/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide (Composé n°1)
A une solution, agitée à 2O0C sous atmosphère inerte, de 0,2 g (0,59 mmole) de l'acide 6-triméthylsilyl~1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylique préparé à l'étape 1.4 dans 5 mL de DMF, sont ajoutés, 114 mg (0,59 mmole) de chlorhydrate de /V-(3- diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDAC) et 81 mg (0,59 mmole) de 1- hydroxy-benzotriazole (HOBT). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute ensuite au mélange réactionnel, 131 mg (0,88 mmole) de 3-amino-6-(azétidin-1-yl)pyridine, préparé à l'étape 1.6. Après 16 heures d'agitation à 200C, On verse le mélange réactionnel dans un mélange de 30 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et de 30 mL d'acétate d'éthyle. On décante et on extrait la phase aqueuse par 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées trois fois avec 30 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Le solide obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite est lavé à l'ébullition de l'éther isopropylique, filtré à chaud puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 170 mg du produit attendu. PF = 208 - 210 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,2 (s, 1H) ; 8,28 (d, 1 H) ; 7,75 (dd, 1 H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,58 (s, 1 H) ; 7,2 (m, 3H) ; 7,0-6,8 (m, 3H) ; 6,3 (d, 1H) ; 5,8 (s, 2H) ; 3,8 (t, 4H) ; 2,2 (m, 2H) ; 0,15 (s, 9H).
Exemple 2 (Composé N°2)
Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide
2.1 2-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)-5-nitropyridine
On chauffe la nuit à 1000C un mélange de 0,311 g (2,84 mmoles) de chlorhydrate de 3- hydroxyazétidine, de 0,3 g (1 ,89 mmole) de 2-chloro-5-nitropyridine et de 0,41 mL (2,84 mmoles) de triéthylamine dans 10 mL de diméthylformamide. Après ce temps, la suspension est versée sur un mélange de 30 mL d'eau et 30 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées trois fois avec 25 mL d'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,34 g du produit attendu sous la forme d'un solide qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,95 (s, 1H) ; 8,21 (dxd, 1H) ; 6,41 (d, 1H) ; 5,85 (d, 1 H) ; 4,62 (m, 1H) ; 4,37 (m, 2H) ; 3,9 (m, 2H).
2.2 3-amino-6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridine
Une suspension de 0,34 g (1 ,74 mmole) de 2-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-5-nitropyridine, préparée à l'étape précédente, et de 9 mg de Pd/C à 10% dans 10 mL d'éthanol est agitée vigoureusement à 2O0C sous 5 atmosphère d'hydrogène durant 4 heures. Après ce temps, le mélange est filtré sur un tampon de célite puis concentré sous pression réduite. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 0,1 g du produit attendu qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,58 (s, 1H) ; 6,91 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 5,48 (pic élargi, 1H) ; 4,48 (pic élargi, 3H) ; 3,98 (m, 2H) ; 3,49 (m, 2H).
2.3 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-64riméthylsilyl-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (Composé n°2)
A une solution, agitée à 2O0C sous atmosphère inerte, de 0,2 g (0,59 mmole) de l'acide 6-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylique, préparé à l'étape 1.4, dans 5 ml_ de DMF, sont ajoutés, 114 mg (0,59 mmole) de chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDAC) et 81 mg (0,59 mmole) de 1- hydroxy-benzotriazole (HOBT). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute ensuite au mélange réactionnel, 145 mg (0,88 mmole) de 3-amino-6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridine, préparé à l'étape 2.2. Après 20 heures d'agitation à 20°C, On verse le mélange réactionnel dans un mélange de 30 ml_ d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et de 30 ml_ d'acétate d'éthyle. On décante et on extrait la phase aqueuse par 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées trois fois avec 30 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Le solide obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite est recristallisé dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 175 mg du produit attendu. PF = 188 - 189 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,15 (s, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 7,7 (dd, 1H) ; 7,6 (d, 1 H) ; 7,55 (s, 1 H) ; 7,3-7,18 (m, 3H) ; 7,0-6,75 (m, 3H) ; 6,3 (d, 1 H) ; 5,85 (s, 2H) ; 5,5 (d, 1H) ; 4,45 (m, 1H) ; 4,0 (m, 2H) ; 3,5 (m, 2H) ; 0,15 (s, 9H). Exemple 3 (Composé N°3)
Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2- carboxamide
3.1 1 -Bromo-3-triméthylsilylbenzène
A une solution de 10 g (42,39 mmoles) de 1 ,3-dibromobenzène dans 80 mL d'Et2O anhydre, refroidie à -78°C et maintenue sous atmosphère d'azote, sont ajoutés goutte à goutte sous agitation, durant 30 min, 26,49 mL (42,39 mmoles) d'une solution de BuLi (1,5M/hexane). Après 30 min d'agitation supplémentaire à -78°C, 5,96 mL (46,63 mmoles) de TMSCI sont introduits goutte à goutte dans le mélange réactionnel. L'agitation est maintenue à cette température pendant 90 min et le mélange réactionnel est ensuite hydrolyse par ajout de 15 mL d'eau. Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 mL). Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 25 mL), séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'heptane, pour isoler 9,3 g du 1 -bromo- 3-triméthylsilylbenzène attendu, sous la forme d'une huile incolore. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 5,75 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,4 (m, 1 H), 7,22 (t, 1H), 0,2 (s, 9H).
3.2 3-Triméthylsilylbenzaldehyde
A une solution de 5 g (21 ,89 mmoles) du 1-bromo-3-triméthylsilylbenzène préparé selon le protocole décrit à l'étape 3.1 , dans 40 ml d'Et2O anhydre, refroidie à 00C et maintenue sous atmosphère d'azote, sont ajoutés goutte à goutte, sous agitation et durant 30 min, 16,36 mL (26,18 mmoles) de BuLi (1 ,6M/hexane). L'agitation est poursuivie à O0C pendant 30 min supplémentaire, puis maintenue à température ambiante pendant 90 min. 2,69 mL (34,91 mmoles) de DMF, dilués dans 17 mL d' Et2O anhydre sont ensuite introduits dans le mélange réactionnel. Après 3h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse à O0C par ajouts successifs de 10 mL d'une solution d'HCI concentré et de 100 mL d'eau. Le produit est extrait avec 3 x 50 mL de CH2CI2. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 100 mL d'eau, séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice, en éluant avec un gradient de 10 à 20% de CH2CI2 dans l'heptane pour donner 1,82 g de 3-triméthylsilylbenzaldéhyde attendu sous la forme d'une huile jaune. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,01 (s, 1H) ; 8,0 (s, 1H) ; 7,85 (d, 1 H) ; 7,8 (d, 1H) ; 7,5 (dd, 1H) 0,3 (s, 9H)
3.3 2-Azido-3-(3-triméthylsilylphényl)propénoate d'éthyle
A une solution de 2 g (87,5 mmoles) de sodium dans 30 ml_ d'EtOH anhydre, maintenue sous atmosphère d'azote et refroidie à -100C, est ajouté, goutte à goutte, un mélange de 31 ,4 mL (87,5 mmoles) d'azidoacétate d'éthyle (à 34% dans CH2CI2) et 3,9 g (21,87 mmoles) du 3-triméthylsilylbenzaldehyde préparé selon la procédure décrite à l'étape 3.2, dilué dans 3 mL d'EtOH. Le mélange réactionnel est agité à O0C pendant 4 h. Il est ensuite hydrolyse par ajout sous agitation vigoureuse de 100 mL d'une solution aqueuse de NH4CI (30%). La phase aqueuse est extraite avec 3 x 50 mL d'AcOEt. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange isocratique d'heptane et de CH2CI2 (80/20). On isole ainsi 1 ,7 g du 2-azido-3-(3-triméthylsilylphényl)propénoate d'éthyle attendu, sous forme d'une huile jaune. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,9 (d, 1 H) ; 7,8 (s, 1 H) ; 7,4 (d, 1H) ; 7,3 (dd, 1H) ; 6,9 (s, 1H) ; 4,2 (q, 2H) ; 1 ,2 (t, 3H) ; 0,15 (s, 9H) MS: [MH]+ = 289
3.4 5-Triméthylsilyl-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 1,7 g (5,90 mmoles) du 2-azido-3-(3-triméthylsilylphényl)propénoate d'éthyle préparé selon la procédure décrite à l'étape 3.3, dans 25 mL de toluène sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajoutée 0,62 g (0,59 mmoles) du complexe dimère d'heptafluorobutyrate de dirhodium (II). Le mélange réactionnel est agité pendant 7 h à 4O0C. Une deuxième portion de 0,62 g (0,59 mmoles) du complexe dimère d'heptafluorobutyrate de dirhodium (II) est ajoutée au mélange réactionnel en maintenant l'agitation et le chauffage à 400C pendant 1 h supplémentaire. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré sur gel de silice en éluant avec du toluène. Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite. Le solide verdâtre obtenu est trituré plusieurs fois dans un minimum d'heptane, jusqu'à obtenir une poudre blanche. Celle-ci est séchée sous pression réduite pour donner 0,87 g du 5-triméthylsilyl-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle attendu, sous la forme d'une poudre blanche. PF = 114-115°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 11 ,7 (s, 1H) ; 7,7 (s, 1H) ; 7,35 (d, 1 H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,0 (s, 1H) ; 4,2 (q, 2H) ; 1 ,2 (t, 3H) ; 0,15 (s, 9H). LC-MS: 260 ([M-H]-, Rt= 5,05 min.).
3.5 5-Triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle
A une suspension de 0,4 g (1 ,53 mmoles) de 5-triméthylsilyl-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu selon le protocole décrit à l'étape 3.4 et de 0,64 g (4,59 mmoles) de carbonate de potassium dans 15 mL d'acétonitrile sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajoutée, lentement à température ambiante, 0,32 g (1 ,68 mmoles) de bromure de 3-fluorobenzyle et 100 mg (0,31 mmole) de bromure de tétrabutylammonium. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 2 h. Après ce temps, la suspension refroidie est filtrée sur fritte, rincée à l'acétonitrile. Le brut réactionnel obtenu après évaporation du filtrat sous pression réduite est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice, en éluant avec un gradient de 5 à 15 % d'éther dans l'heptane. On isole ainsi 0,5 g du 5-triméthylsilyl-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxy!ate d'éthyle attendu. PF = 80-820C
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm) : 7,9 (s, 1H) ; 7,5-7,1 (m, 4H) ; 6,9 (m, 2H) ; 6,75 (m, 1 H) ; 5,8 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H) ; 1 ,35 (t, 3H) ; 0,3 (s, 9H). LC-MS: 370 ([M+H]+, Rt= 6,22 min.).
3.6 Acide 5-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylique
(Composé N° IV b)
Une solution de 0,6 g (1 ,62 mmole) de 5-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/- indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 3.5, dans 10 mL d'éthanol absolu et 2,44 mL de soude 1N, est agitée quatre heures à reflux. Après ce temps, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 50 mL d'eau. Le milieu est acidifié à pH 1 par ajouts successifs d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 0,53 g du produit attendu, qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. PF = 177-178°C 3
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 13,1 (pic élargi, 1 H) ; 7,9 (s, 1 H) ; 7,4 (d, 1 H) ; 7,4 (m, 3H) ; 7,1 (m, 1 H) ; 6,85 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 0,3 (s, 9H).
3.7 W-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyi]-1/-/-indole- 2-carboxamide (composé N°3)
A une solution, agitée à 200C sous atmosphère inerte, de 0,16 g (0,47 mmole) de l'acide 5-triméthylsilyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxylique, préparé selon le protocole décrit à l'étape 3.6, dans 10 mL de DMF, sont ajoutés, 98 mg (0,51 mmole) de chlorhydrate de A/-(3-diméthylaminopropyl)-/V-éthylcarbodiimide (EDC) et 69 mg (0,51 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBt). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes. 84 mg (0,56 mmole) de 3-amino-6- (azétidin-i-yl)pyridine, préparé selon le protocole décrit à l'étape 1.6 sont ensuite ajoutés au mélange réactionnel. Après 16 h d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est versé dans un mélange de 30 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et de 30 mL d'AcOEt. La phase aqueuse est extraite par 20 mL d'AcOEt. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 3 x 30 mL d'eau, séchées sur Na2SO4, puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite, est lavé à l'ébullition de l'éther isopropylique, filtré à chaud puis séché sous pression réduite. 75 mg du produit attendu sont ainsi isolés. PF = 212-213°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,1 (s, 1 H) ; 8,2 (s, 1 H) ; 7,75 (s, 1 H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,4 (d, 1 H); 7,3 (s, 1 H) ; 7,35 (d, 1 H); 7,2 (q,1 H) ; 6,9 (t, 1 H) ; 6,8 (d, 1 H) ; 6,75 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H); 5,8 (s, 2H) ; 3,8 (t, 4H) ; 2,2 (m, 2H) ; 0.15 (s, 9H) LC-MS: 473 ([M+H]+, Rt= 1,28 min.).
Exemple 4 (Composé N°4)
Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide A une solution, agitée à 2O0C sous atmosphère inerte, de 0,2 g (0,59 mmole) de l'acide 5-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylique, préparé selon le protocole décrit à l'étape 3.6, dans 6 mL de DMF, sont ajoutés, 123 mg (0,64 mmole) de chlorhydrate de /V-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDAC) et 87 mg (0,64 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBT). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute ensuite au mélange réactionnel, 145 mg (0,88 mmole) de 3-amino-6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyτidine, préparé à l'étape
2.2. Après 16 heures d'agitation à 200C, On verse le mélange réactionnel dans un mélange de 30 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et de 30 ml_ d'acétate d'éthyle. On décante et on extrait la phase aqueuse par 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées trois fois avec 30 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Le solide obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite est recristallisé dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 200 mg du produit attendu.
PF = 207 - 208 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,1 (s, 1H) ; 8,2 (s, 1H) ; 7,72 (s, 1 H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,4 (d, 1H); 7,25 (m, 2H) ; 7,2 (m, 1H) ; 6,9 (m, 1H) ; 6,8 (m, 2H) ; 6,3 (d, 1H) ; 5,8 (s, 2H) ; 5,5 (d, 1 H) ; 4,4 (m, 1H) ; 4,0 (m, 2H) ; 3,5 (m, 2H) ; 0,2 (s, 9H) LC-MS: 489 ([M+H]+, Rt= 1 ,25 min.).
Exemple 5 (Composé N°5)
Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-7-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2- carboxamide
5.1 7-Triméthylsilyl-1H-indole-2-carboxy!ate d'éthyle
Dans un tricol surmonté d'un réfrigérant et d'une ampoule d'addition et maintenue sous atmosphère inerte est porté à reflux 70 mL de xylène. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 0,7 g (2,42 mmoles) du 2-azido-3-(3- triméthylsilylphényl)propénoate d'éthyle préparé selon la procédure décrite à l'étape
3.3, dans 1 mL de xylène. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux sous agitation pendant 1 h supplémentaire. Après retour à température ambiante, le brut réactionnel obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice, en éluant avec un gradient de 0 à 20 % d'éther éthylique dans l'heptane. On isole ainsi deux produits régioisomères : 170 mg du 5-triméthylsilyl-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, sous la forme d'une poudre blanche et 150 mg du 7-triméthylsilyl-1W-indole-2-carboxylate d'éthyle attendu, sous la forme d'une huile. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,8 (s, 1H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,4 (d, 1 H) ; 7,2 (s, 1 H) ; 7,1 (m, 1H) ; 4,3 (q, 2H) ; 1,3 (t, 3H) ; 0,4 (s, 9H). LC-MS: 260 ([M-H]-, Rt= 5,48 min.).
5.2 7-Triméthy!silyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle
A une suspension de 0,75 g (2,87 mmoles) de 7-triméthylsilyl-1W-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu selon le protocole décrit à l'étape 5.1 et de 1 ,18 g (8,61 mmoles) de carbonate de potassium dans 50 mL d'acétonitrile sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajoutée, lentement à température ambiante, 0,42 mL (3,44 mmoles) de bromure de 3-fluorobenzyle. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 18 h. Après ce temps, la suspension refroidie est filtrée sur fritte puis rincée à l'acétonitrile. Le brut réactionnel obtenu après évaporation du filtrat sous pression réduite est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice, en éluant avec un gradient de 10 à 50 % de dichlorométhane dans l'heptane. On isole ainsi 0,67 g du 7-triméthylsilyl- 1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle attendu.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 7,8 (d, 1H) ; 7,5 (d, 1 H) ; 7,2 (m, 2H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,35 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,1 (q, 2H) ; 1 ,1 (t, 3H) ; 0,2 (s, 9H). LC-MS: 370 ([M+H]+, Rt= 6,15 min.).
5.3 Acide 7-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylique
(Composé N0 IV c)
A une solution de 0,5 g (1 ,35 mmoles) de 7-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu selon le protocole décrit à l'étape 5.2, dans 30 mL d'un mélange (v/v/v) de méthanol, d'eau et de dioxane est ajoutée 0,23 g (4,06 mmoles) d'hydroxyde de potassium. Après trois heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est concentré au tiers sous pression réduite puis repris dans 10 mL d'eau. Le milieu est acidifié à pH 1 par ajouts successifs d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 0,37 g du produit attendu, qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 12,6 (pic élargi, 1H) ; 7,6 (d, 1 H) ; 7,3 (d, 1 H) ; 7,2 (s, 1 H) ; 7,0 (m, 2H) ; 6,75 (m, 1H) ; 6,2 (m, 1 H) ; 6,1 (d, 1H) ; 5,8 (s, 2H) ; 0,05 (s, 9H). LC-MS: 342 ([M+H]+, Rt= 1,48 min.). 5.4 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-7-triméthylsilyl-1-[(3-f!uorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide (composé N°5)
A une solution, agitée à 2O0C sous atmosphère inerte, de 0,5 g (1,46 mmole) de l'acide 7-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylique, préparé selon le protocole décrit à l'étape 5.3, dans 10 mL de DMF, sont ajoutés, 0,28 g (1 ,46 mmole) de chlorhydrate de /V-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDC) et 0,2 g (1 ,46 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBt). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes. 0,33 g (2,20 mmoles) de 3-amino-6- (azétidin-i-yl)pyridine, préparé selon le protocole décrit à l'étape 1.6 sont ensuite ajoutés au mélange réactionnel. Après 18 h d'agitation à 2O0C, le mélange réactionnel est versé dans un mélange de 30 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et de 30 mL d'AcOEt. La phase aqueuse est extraite par 20 mL d'AcOEt. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 3 x 30 mL d'eau, séchées sur Na2SO4, puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite, est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice, en éluant avec un gradient de 2 à 10 % de MeOH dans le CH2CI2. Le produit isolé est ensuite précipité puis lavé à l'ébullition d'un mélange d'hexane et d'éther isopropylique, filtré à chaud puis séché sous pression réduite. 147 mg du produit attendu sont ainsi isolés. PF = 160-162°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 9,9 (s, 1 H) ; 8,0 (s, 1 H) ; 7,7 (d, 1 H) ; 7,5 (d, 1 H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,2 (s, 1H); 7,0 (m, 2H) ; 6,8 (m, 1 H) ; 6,25 (d, 1 H); 6,15 (m, 2H) ; 5,8 (s, 2H) ; 3,7 (t, 4H) ; 2,1 (m, 2H) ; 0.15 (s, 9H) LC-MS: 473 ([M+H]+, Rt= 1,25 min.)
Exemple 6 (Composé N°6)
A/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-7-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide (Composé n°6) Le composé N° 6 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 5.4 en faisant réagir 0,15 g (0,44 mmole) de l'acide 7-triméthylsilyl-1-[(3- f!uorophényl)méthyl]~1W-indole-2-carboxylique préparé selon le protocole décrit à l'étape 5.3 avec 109 mg (0,66 mmole) de 3-amino-6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridine, préparé selon le protocole décrit à l'étape 2.2 en présence de 87 mg (0,44 mmole) du chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDAC) et de 61 mg (0,44 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBT) dans 5 mL de diméthylformamide. On obtient 27 mg du produit attendu.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 9,9 (s, 1H) ; 8,0 (s, 1H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,5 (d, 1 H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,2 (s, 1H); 7,0 (m, 2H) ; 6,8 (m, 1H) ; 6,25 (d, 1H); 6,15 (m, 2H) ; 5,8 (s, 2H) ; 5,5 (d, 1 H) ; 4,4 (m, 1H) ; 4,0 (m, 2H) ; 3,5 (m, 2H) ; 0,15 (s, 9H) LC-MS: 489 ([M+H]+, Rt= 1,3 min.). PF = 215-217°C
Exemple 7 (Composé N°7)
Λ/-[6-(Diméthylarnino)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-
2-carboxamide
Le composé N0 7 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 5.4 en faisant réagir 0,3 g (0,88 mmole) de l'acide 5-triméthylsilyl-1-[(3- fluorophény!)méthyl]-1H-indole-2-carboxylique préparé selon le protocole décrit à l'étape 3.6 avec 181 mg (1,32 mmole) de 3-amino-6-(diméthylamino)pyridine en présence de 185 mg (0,97 mmole) du chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-/V- éthylcarbodiimide (EDAC) et de 131 mg (0,97 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBT) dans 10 mL de diméthylformamide. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone. Le solide obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite est recristallisé dans l'alcool isopropylique. On isole ainsi 200 mg du produit attendu. PF = 204 - 205 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,2 (s, 1 H) ; 8,4 (s, 1H) ; 7,9 (m, 2H) ; 7,55 (d, 1 H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,3 (m, 1H) ; 7,0 (m, 1 H) ; 6,9 (m, 2H) ; 6,65 (d, 1 H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,0 (s, 6H) ; 0,25 (s, 9H). LC-MS: 461 ([M-H]-, Rt= 1,3 min.). Exemple 8 (Composé N°8)
Λ/-[6-(Azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(éthyl)diméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide
8.1 5-Iodo -1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indo!e-2-carboxylate d'éthyle
A une suspension de 0,26 g (6,63 mmole) d'hydrure de sodium (60%) dans 10 mL de DMF sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajoutée, goutte à goutte à O0C, une solution de 2,0 g (6,03 mmoles) de 5-iodo-1W-indole-2-carboxylate d'éthyle (obtenu selon le protocole décrit dans la littérature , Synthetic Communications (2003), 33(14), 2423-2427) dans 10 mL de DMF sec. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant pendant 1 heure. On ajoute ensuite, goutte à goutte, à 00C, 1 ,37 g (7,24 mmoles) de bromure de 3-fluorobenzyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 18 h à température ambiante puis dilué avec 200 mL d'un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle (1/1). On décante et on extrait la phase aqueuse avec 2x30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées trois fois à l'eau, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole 1 ,87 g du produit attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,15 (s, 1H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,3 (m, 1H) ; 7,1 (m, 1H) ; 6,85 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H) ; 1,3 (t, 3H). LC-MS: 424 ([M+H]+, Rt= 1,65).
8.2 Acide 5-iodo-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylique Une solution de 1,00 g (2,36 mmoles) de 5-iodo-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole- 2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 8.1, et de 0,4 g (7,09 mmoles) d'hydroxyde de potassium, dans 30 mL d'un mélange (v/v/v) de méthanol, de dioxane et d'eau, est agitée trois heures à reflux. Après ce temps, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 1O mL d'eau. Le milieu est acidifié à pH 1 par ajouts successifs d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 0,69 g du produit attendu, qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 13,2 (pic élargi, 1H) ; 8,1 (s, 1 H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,4 (d, 1 H) ; 7,25 (m, 2H) ; 7,0 (m, 1 H) ; 6,8 (m, 2H) ; 5,8 (s, 2H). LC-MS: 394 ([M-H]-, Rt= 3,5). 8.3 Λ/-[6-(Azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-iodo-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2- carboxamide
A une solution, agitée à 200C sous atmosphère inerte, de 0,6 g (1 ,52 mmole) de l'acide 5-iodo-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1W-indole-2-carboxylique, préparé à l'étape 8.2, dans 15 m!_ de DMF, sont ajoutés, 0,29 g (1 ,52 mmole) de chlorhydrate de Λ/-(3- diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDAC) et 0,2 g (1 ,52 mmole) de 1- hydroxy-benzotriazole (HOBT). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes. On ajoute ensuite au mélange réactionnel, 0,25g (1,67 mmole) de 3-amino-6-(azétidin~1-yl)pyridine, préparé selon le protocole décrit à l'étape 1.6. Après 18 heures d'agitation à 20°C, On verse le mélange réactionnel dans un mélange de 50 mL d'une d'eau et de 50 mL d'acétate d'éthyle. On décante et on extrait la phase aqueuse par 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées trois fois avec 30 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit isolé est ensuite précipité puis lavé à l'ébullition de l'éther isopropylique, filtré à chaud puis séché sous pression réduite. 0,47 g du produit attendu sont ainsi isolés.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,3 (s, 1 H) ; 8,35 (s, 1 H) ; 8,2 (s, 1 H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,05 (m, 1 H) ; 6,9 (m, 2H) ; 6,4 (d, 1H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,9 (t, 4H) ; 2,3 (quint, 2H). LC-MS: 527 ([M+H]+, Rt= 5,07).
8.4 Λ/-[6-(Azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-(éthyl)diméthylsilyl-1 -[(3- fluorophényl)méthyl]-1W-indole-2-carboxamide (composé N°8) A une suspension de 0,15 g (0,28 mmole) de A/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-iodo-1- [(3-fluorophényl)rnéthyl]-1f/-indole-2-carboxamide préparé selon le protocole décrit à l'étape 8.3 et de 0,18 g (0,85 mmole) de triphosphate de potassium dans 2 mL de 1- méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutées, 27 mg (0,31 mmole) de (éthyl)diméthylsilane et 15 mg (0,03 mmole) de bis(tri- te/tbutylphosphine)palladium. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante sous atmosphère inerte pendant 6 h puis dilué avec 40 mL d'un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle (1/1). On décante et on extrait la phase aqueuse avec 2x10 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole 108 mg du produit attendu. PF = 188 - 189 °C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,25 (s, 1H) ; 8,4 (s, 1H) ; 7,85 (m, 2H) ; 7,6 (d, 1 H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,1 (m, 1H) ; 6,9 (m, 2H) ; 6,4 (d, 1 H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,9 (t, 4H) ; 2,3 (quint, 2H) ; 0,95 (t, 3H) ; 0,75 (q, 2H) ; 0,3 (s, 6H). LC-MS: 487 ([M+H]+, Rt= 1 ,37).
Exemple 9 (Composé NC9)
Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(cyclohexyl)diméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-
1H-indole-2-carboxamide (composé N°9)
Le composé N° 9 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.4 en faisant réagir 0,15 g (0,28 mmole) de Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]~5-iodo-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide préparé selon le protocole décrit à l'étape 8.3 avec 44 mg (0,31 mmole) de (cyclohexyl)diméthylsilane en présence de
0,18 g (0,85 mmole) de triphosphate de potassium et de 15 mg (0,03 mmole) de bis(tri- ferîbutylphosphine)palladium dans 2 mL de 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) sec. On obtient 93 mg du produit attendu sous la forme d'un solide blanc. PF = 202 - 203 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,25 (s, 1 H) ; 8,4 (s, 1H) ; 7,8 (m, 2H) ; 7,5 (d, 1H) ;
7,35 (m, 3H) ; 7,0 (m, 1H) ; 6,9 (m, 2H) ; 6,4 (d, 1H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,9 (t, 4H) ; 2,3
(quint., 2H) ; 1,65 (m, 5H) ; 1,3-0,7 (m, 6H) ; 0,25 (s, 6H).
LC-MS: 541 ([M+H]+, Rt= 1 ,56).
Exemple 10 (Composé N°10)
Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[[(3-trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H- indole-2-carboxamide
10.1 6-Triméthylsilyl-1 -[[(3-trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 0,5 g (1,91 mmole) de 6-triméthylsiIyl-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu selon le protocole décrit à l'étape 1.2 dans 8 mL de toluène sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajoutée, à température ambiante, 0,52 mL (3,83 mmoles) de 3-(trifluorométhyl)phénylméthanol et 0,92 g (3,83 mmoles) de (cyanométhylene)tributylphosphorane (CMBP). Le mélange réactionnel est agité à 11O0C pendant 15 heures puis concentré à sec. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographies flash successives sur colonne de gel de silice pour donner 0,72 g de 6-triméthylsilyl-1-[[(3-trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle attendu sous la forme d'une huile.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,49-7,45 (m, 2H) ; 7,36-7,33 (m, 2H) ; 7,25 (t, 1H) ; 7,12 (s, 1H) ; 7,04-7,00 (m, 2H) ; 5,73 (s, 2H) ; 4,04 (q, 2H) ; 1,03 (t, 3H) ; 0,00 (s, 9H). LC-MS: 420 ([M+H]+, Rt= 3,57).
10.2 Acide 6-triméthylsilyl-1 -[[(3-trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 H-indole-2- carboxylique (Composé N° IVd)
A une solution de 0,31 g (0,73 mmole) de 6-triméthylsilyl-1 -[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 10.1, dans 10 mL d'éthanol est ajoutée une solution de 0,125 g (2,18 mmole) d'hydroxyde de potassium dans 1 mL d'eau. Après deux heures d'agitation à 850C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 10 mL d'eau. Le milieu est acidifié à pH 5 par ajouts successifs d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 0,24 g du produit attendu, qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 13,2 (pic élargi, 1H) ; 7,7 (m, 2H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,5 (m, 1H) ; 7,3 (m, 3H) ; 6,0 (s, 2H) ; 1 ,2 (s, 9H).
10.3 /V-[6-(Azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (composé N°10)
Le composé N° 10 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.3 en faisant réagir 0,11 g (0,28 mmole) de l'acide 6-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylique préparé selon le protocole décrit à l'étape 10.2 avec 46 mg (0,31 mmole) de 3-amino-6-(azétidin-1-yl)pyridine, préparé selon le protocole décrit à l'étape 1.6 en présence de 59 mg (0,31 mmole) du chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDAC) et 45 mg (0,31 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBT) dans 2 mL de diméthylformamide. On obtient 200 mg du produit attendu. PF = 167 - 168 °C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,25 (s, 1 H) ; 8,35 (d, 1 H) ; 7,85 (dd, 1H) ; 7,7 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,6 (m, 1H) ; 7,5 (t, 1 H) ; 7,45 (m, 1H) ; 7,35 (s, 1 H) ; 7,25 (d, 1 H) ; 6,4 (d, 1H) ; 6,0 (s, 2H) ; 3,95 (t, 4H) ; 2,3 (m, 2H) ; 0,2 (s, 9H). LC-MS: 523 ([M+H]+, Rt= 1 ,42 min.).
Exemple 11 (Composé N°11)
Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide (Composé n°11) Le composé N° 11 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.3 en faisant réagir 0,11 g (0,28 mmole) de l'acide 6-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxylique préparé selon le protocole décrit à l'étape 10.2 avec 51 mg (0,31 mmole) de 3-amino-6-(3-hydroxyazétidin-1- yl)pyridine, préparé selon le protocole décrit à l'étape 2.2 en présence de 59 mg (0,31 mmole) du chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDAC) et 45 mg (0,31 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBT) dans 2 mL de diméthylformamide. On obtient 0,21 g du produit attendu. PF = 183 - 184 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,3 (s, 1H) ; 8,4 (d, 1 H) ; 7,85 (m, 1H) ; 7,7 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,6 (m, 1 H) ; 7,5 (t, 1 H) ; 7,45 (m, 1 H) ; 7,35 (s, 1 H) ; 7,25 (d, 1 H) ; 6,4 (d, 1H) ; 6,0 (s, 2H) ; 5,6 (d, 1H) ; 4,6 (m, 1 H) ; 4,15 (m, 2H ) ; 3,65 (m, 2H) ; 0,25 (s, 9H). LC-MS: 539 ([M+H]+, Rt= 1,37min.).
Exemple 12 (Composé N°12)
/V-[6-(Azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(diphényl)méthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide
Le composé N° 12 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.4 en faisant réagir 0,15 g (0,28 mmole) de Λ/-[6-(azétidin-1-yi)pyridin-3-yl]-5-iodo-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide préparé selon le protocole décrit à l'étape 8.3 avec 167 mg (0,84 mmole) de diphénylméthylsilane en présence de 0,18 g (0,84 mmole) de triphosphate de potassium et de 15 mg (0,03 mmole) de bis(tri- fertbutylphosphine)palladium dans 2 mL de 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) sec. On obtient 19 mg du produit attendu. PF = 98-1000C 3
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,25 (s, 1H) ; 8,4 (s, 1H) ; 7,85 (m, 2H) ; 7,65-7,25 (m, 14H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,4 (d, 1H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,95 (m, 4H) ; 2,3 (m, 2H) ; 0,9 (s, 3H). LC-MS: 597 ([M+H]+, Rt= 1 ,51).
Exemple 13 (Composé N°13)
/V-[6-(Azétidin-1-yl)pyπdin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1-[[(3-trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H- indole-2-carboxamide (composé N013)
13.1 5-Triméthylsilyl-1 -[[(3-trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 W-indole-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 0,49 g (1 ,87 mmole) de 5-triméthylsilyl-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu selon le protocole décrit à l'étape 3.4 dans 8 ml_ de toluène sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajoutée, à température ambiante, 0,51 mL (3,749 mmoles) de 3-(trifluorométhyl)phénylméthanol et 0,9 g (3,749 mmoles) de (cyanométhylene)tributylphosphorane (CMBP). Le mélange réactionnel est agité à 11O0C pendant 15 heures puis concentré à sec. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice, en éluant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 0,73 g du 5-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,90 (s, 1H) ; 7,62-7,57 (m, 2H) ; 7,51-7,43 (m, 3H) ; 7,40 (s, 1 H) ; 7,17 (d, 1 H) ; 5,92 (s, 2H) ; 4,28 (q, 2H) ; 1 ,26 (t, 3H) ; 0,27 (s, 9H). LC-MS: 420 ([M+H]+, Rt= 3,62).
13.2 Acide 5-triméthylsilyl-1-[[(3-trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 H-indole-2- carboxylique (Composé N° IVe)
A une solution de 0,31 g (0,73 mmole) de 5-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 13.1 , dans 10 mL d'éthanol est ajoutée une solution de 0,125 g (2,18 mmole) d'hydroxyde de potassium dans 1 mL d'eau. Après deux heures d'agitation à 85°C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 1O mL d'eau. Le milieu est acidifié à pH 5 par ajouts successifs d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 0,22 g du produit attendu, qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 12,9 (pic élargi, 1H) ; 7,8 (s, 1 H) ; 7,5 (m, 2H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,3 (d, 1 H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,1 (d, 1H) ; 5,85 (s, 2H) ; 1 ,2 (s, 9H).
13.3 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indoIe-2-carboxamide (composé N°13 )
Le composé N0 13 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.3 en faisant réagir 0,105 g (0,27 mmole) de l'acide 5-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxylique préparé selon le protocole décrit à l'étape 13.2 avec 44 mg (0,30 mmole) de 3-amino-6-(azétidin-1-yl)pyridine, préparé selon le protocole décrit à l'étape 1.6 en présence de 57 mg (0,30 mmole) du chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDAC) et 43 mg
(0,30 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBT) dans 6 mL de diméthylformamide.
On obtient 95 mg du produit attendu.
PF = 199-2000C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,25 (s, 1H) ; 8,3 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 7,8 (d, 1 H) ;
7,55 (m, 3H) ; 7,5 (m, 1H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,3 (d, 1H) ; 6,3 (d, 1H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,9 (t,
4H) ; 2,3 (quint., 2H) ; 0,25 (s, 9H).
LC-MS: 523 ([M+H]+, Rt= 1,50 min).
Exemple 14 (Composé N°14)
Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (Composé n°14)
Le composé N° 14 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.3 en faisant réagir 0,1 g (0,26 mmole) de l'acide 5-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxylique préparé selon le protocole décrit à l'étape 13.2 avec 46 mg (0,28 mmole) de 3-amino-6-(3-hydroxyazétidin-1 - yl)pyridine, préparé selon le protocole décrit à l'étape 2.2 en présence de 54 mg (0,28 mmole) du chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDAC) et 41 mg (0,28 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBT) dans 6 mL de diméthylformamide. On obtient 100 mg du produit attendu. PF = 217- 218 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,25 (s, 1H) ; 8,2 (d, 1 H) ; 7,75 (s, 1H) ; 7,7 (dd, 1 H) ; 7,45-7,35 (m, 4H) ; 7,5 (m, 1H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,2 (m, 1H) ; 6,3 (d, 1 H) ; 5,85 (s, 2H) ; 5,45 (d, 1 H) ; 4,4 (m, 1 H) ; 4,0 (m, 2H) ; 3,55 (m, 2H) ; 0,0 (s, 9H). LC-MS: 539 ([M+H]+, Rt= 1 ,40 min.).
Exemple 15 (Composé N°15)
Λ/-[6-(3-Hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide (Composé n°15)
15.1. 6-Triméthylsilyl-1-[(4-pyridinyll)méthyl)]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 0,5 g (1,91 mmole) de 6-triméthylsilyl-1W-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu selon le protocole décrit à l'étape 1.2 dans 8 mL de toluène sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajoutée, à température ambiante, 0,42 g (3,82 mmoles) de 4-pyridinylméthanol et 0,92 g (3,826 mmoles) de (cyanométhylene)tributylphosphorane (CMBP). Le mélange réactionnel est agité à 1100C pendant 15 heures puis concentré à sec. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice, en éluant avec mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle pour donner 0,644 g du 6-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle attendu sous la forme d'un solide jaune. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,2 (d, 2H) ; 7,49 (d, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,15 (s, 1 H) ; 7,05 (d, 1H) ; 6,70 (d, 2H) ; 5,68 (s, 2H) ; 4,01 (q, 2H) ; 1,01 (t, 3H) ; 0,00 (s, 9H). LC-MS: 353 ([M+H]+, Rt= 2.63).
15.2 Acide 6-triméthylsilyl-1-[(4-pyridinyl)méthyl)]-1f/-indole-2-carboxylique
(Composé N° IV f)
A une solution de 0,22 g (0,62 mmole) de 6-triméthylsilyl-1-[(4-pyridinyll)méthyl)]-1H- indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 15.1 , dans 10 mL d'éthanol est ajoutée une solution de 0,11 g (1,87 mmole) d'hydroxyde de potassium dans 1 mL d'eau.
Après deux heures d'agitation à 85°C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 10 mL d'eau. Le milieu est acidifié à pH 5 par ajouts successifs d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 0,19 g du produit attendu, qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,2 (d, 2H) ; 7,4 (d, 1 H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,0 (d, 1 H) ; 6,9
(s, 1H) ; 6,8 (d, 2H) ; 5,8 (s, 2H) ; 0,95 (s, 9H). 15.3 N-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]- 1/-/-indole-2-carboxamide (Composé n°15)
Le composé N° 15 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.3 en faisant réagir 94 mg (0,29 mmole) de l'acide 6-triméthylsilyl-1-[(4-pyridinyl)méthyl)]- 1 /-/-indole-2-carboxylique préparé selon le protocole décrit à l'étape 15.2 avec 53 mg (0,32 mmole) de 3-amino-6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridine, préparé selon le protocole décrit à l'étape 2.2 en présence de 61 mg (0,32 mmole) du chlorhydrate de /V-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDAC) et 46 mg (0,32 mmole) de 1- hydroxy-benzotriazole (HOBT) dans 2 ml_ de diméthylformamide. On obtient 80 mg du produit attendu.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,2 (s, 1 H) ; 8,45 (d, 2H) ; 8,35 (s, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7,75 (d, 1 H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1 H) ; 7,0 (d, 2H) ; 6,4 (d, 1H) ; 5,95 (s, 2H) ; 5,6 (d, 1H) ; 4,6 (m, 1H) ; 4,15 (m, 2H) ; 3,65 (m, 2H) ; 0,25 (s, 9H). LC-MS: 472 ([M+H]+, Rt= 0.91 min.).
Exemple 16 (Composé N°16)
Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyI-1 -[(pyridin-4-yl)méthy!]-1 H-indole-2- carboxamide Le composé N0 16 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.3 en faisant réagir 95 mg (0,29 mmole) de l'acide 6-triméthylsilyl-1-[(4-pyridinyl)méthyl)]-
1 H-indole-2-carboxylique préparé selon le protocole décrit à l'étape 15.2 avec 48 mg
(0,32 mmole) de 3-amino-6-(azétidin-1-yl)pyridine, préparé selon le protocole décrit à l'étape 1.6 en présence de 62 mg (0,32 mmole) du chlorhydrate de N-(Z- diméthylaminopropyl)-Λ/'-éthylcarbodiimide (EDAC) et 47 mg (0,32 mmole) de 1- hydroxy-benzotriazole (HOBT) dans 2 mL de diméthylformamide. On obtient 95 mg du produit attendu.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,25 (s, 1H) ; 8,5 (d, 2H) ; 8,35 (s, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ;
7,75 (d, 1 H) ; 7,6 (s, 1 H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,0 (d, 2H) ; 6,4 (d, 1 H) ; 5,95 (s, 2H) ; 3,9 (t, 4H) ; 2,3 (quint, 2H) ; 0,25 (s, 9H).
LC-MS: 456 ([M+H]+, Rt= 0,95 min.). Exemple 17 (Composé N°17)
Λ/-[6-(Azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-triéthylsilyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-indole-2- carboxamide
17.1 5-Bromo -1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle
A une suspension de 0,96 g (24,24 mmole) d'hydrure de sodium (60%) dans 15 mL de DMF sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajoutée, goutte à goutte à O0C, une solution de 5,0 g (18,65 mmoles) de 5-bromo-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 25 mL de DMF sec. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant pendant 1 heure. On ajoute ensuite, goutte à goutte, à 0°C, 4,23 g (2,75 mmoles) de bromure de 3-fluorobenzyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 18 h à température ambiante puis dilué avec 200 mL d'un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle (1/1). On décante et on extrait la phase aqueuse avec 2x30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées trois fois à l'eau, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole 5,76 g du produit attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,0 (s, 1H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,45 (d, 1 H) ; 7,35 (s, 1 H) ; 7,3 (m, 1 H) ; 7,05 (m, 1 H) ; 6,85 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H) ; 1 ,3 (t, 3H). LC-MS: 376 ([M+HJ+, Rl= 11,8).
17.2 Acide 5-bromo-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylique
Une solution de 1 ,5 g (3,99 mmoles) de 5-bromo-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole- 2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 17.1 , et de 0,67 g (11 ,96 mmoles) d'hydroxyde de potassium, dans 45 mL d'un mélange (v/v/v) de méthanol, de dioxane et d'eau, est agitée trois heures à reflux. Après ce temps, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 10 mL d'eau. Le milieu est acidifié à pH 1 par ajouts successifs d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 1,17 g du produit attendu, qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. LC-MS: 346 ([M-H]-, Rt= 3,37 min.). 17.3 Λ/-[6-(Azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-bromo-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole- 2-carboxamide
A une solution, agitée à 200C sous atmosphère inerte, de 1,4 g (4,02 mmole) de l'acide 5-bromo-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylique, préparé à l'étape 17.2, dans 20 mL de DMF, sont ajoutés, 0,77 g (4,02 mmole) de chlorhydrate de /V-(3- diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDAC) et 0,54 g (4,02 mmole) de 1- hydroxy-benzotriazole (HOBT). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes. On ajoute ensuite au mélange réactionnel, 0,66 g (4,42 mmole) de 3-amino-6-(azétidin-1-yl)pyridine, préparé selon le protocole décrit à l'étape 1.6. Après 18 heures d'agitation à 200C1 On verse le mélange réactionnel dans un mélange de 50 mL d'une d'eau et de 50 mL d'acétate d'éthyle. On décante et on extrait la phase aqueuse par 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées trois fois avec 30 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit isolé est ensuite précipité puis lavé à l'ébullition de l'éther isopropylique, filtré à chaud puis séché sous pression réduite. 11 ,46 g du produit attendu sont ainsi isolés.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,4 (s, 1H) ; 8,38 (d, 1H) ; 8,0 (d, 1H) ; 7,85 (dd, 1H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,45-7,25 (m, 3H) ; 7,05 (dt, 1H) ; 6,9 (m, 2H) ; 6,4 (d, 1H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,9 (t, 4H) ; 2,3 (quint, 2H).
LC-MS: 479 ([M+H]+, Ri= 1,39 min.).
17.4 Λ/-[6-(Azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-triéthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide (composé N°17) Le composé N° 17 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.4 en faisant réagir 0,15 g (0,31 mmole) de Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-bromo-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1/Y-indole-2-carboxamide préparé selon le protocole décrit à l'étape 17.3 avec 110 mg (0,93 mmole) de triéthylsilane en présence de 0,2 g (0,94 mmole) de triphosphate de potassium et de 16 mg (0,03 mmole) de bis(tri- terfbutylphosphine)palladium dans 2 mL de 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) sec. On obtient 26 mg du produit attendu. PF = 166 - 168 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,2 (s, 1 H) ; 8,4 (d, 1 H) ; 7,85 (m, 2H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,4 (d, 1 H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,9 (t, 4H) ; 2,3 (quint, 2H) ; 1 ,65 (m, 5H) ; 0,95 (m, 9H) ; 0,8(m, 6H). LC-MS: 515 ([M+H]+, Rt= 1 ,55).
Exemple 18 (Composé N°18)
Λ/-[6-(Azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-tert-butyl(climéthyl)silyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide
Le composé N0 18 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.4 en faisant réagir 0,15 g (0,31 mmole) de /V-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-bromo-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide préparé selon le protocole décrit à l'étape 17.3 avec 108 mg (0,93 mmole) de tert-butyldimethylsilane en présence de 0,2 g (0,94 mmole) de triphosphate de potassium et de 16 mg (0,03 mmole) de bis(tri- fertbutylphosphine)palladium dans 2 mL de 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) sec. On obtient 28 mg du produit attendu.
PF = 110 - 112 °C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,2 (s, 1H) ; 8,4 (d, 1 H) ; 7,85 (m, 2H) ; 7,55 (d, 1 H) ;
7,4-7,3 (m, 3H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,4 (d, 1H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,9 (t, 4H) ; 2,3
(quint, 2H) ; 0,9 (s, 9H) ; 0,3(s, 6H).
LC-MS: 515 ([M+H]+, Rt= 1,53).
Exemple 19 (Composé N°19)
Λ/-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(cyclohexyl)diméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]- 1 H-indole-2-carboxamide
19.1 Λ/-[6-(Pyrτolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-iodo-1 -[(3-fluorophényl)méthy!]-1 H-indole- 2-carboxamide
Le composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 5.4 en faisant réagir 0,3 g (0,76 mmole) de l'acide 5-iodo-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1f/- indole-2-carboxylique préparé selon le protocole décrit à l'étape 8.2 avec 148 mg (0,91 mmole) de 3-amino-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridine en présence de 145 mg (0,76 mmole) du chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDAC) et de 105 mg (0,76 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBT) dans 5 mL de diméthylformamide. On obtient 290 mg du produit attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,3 (s, 1H) ; 8,4 (d, 1H) ; 8,15 (s, 1 H) ; 7,85 (dd, 1H) ;
7,55 (d, 1H) ; 7,45 (d, 1 H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,45 (d, 1H) ; 5,9
(s, 2H) ; 3,4 (m, 4H) ; 1 ,9 (m, 4H).
LC-MS: 541 ([M+H]+, Rt= 1 ,25).
19.2 Λ/-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(cycIohexyl)diméthylsilyl-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (composé 19)
Le composé N° 19 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.4 en faisant réagir 0,15 g (0,28 mmole) de Λ/-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-iodo~1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1W-indole-2-carboxamide préparé selon le protocole décrit à l'étape 19.1 avec 120 mg (0,83 mmole) de cyclohexyldimethylsilane en présence de
0,18 g (0,83 mmole) de triphosphate de potassium et de 14 mg (0,027mmole) de bis(tri-fe/tbutylphosphine)palladium dans 2 mL de 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) sec.
On obtient 41 mg du produit attendu. PF = 192 - 194 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,2 (s, 1 H) ; 8,4 (d, 1H) ; 7,85 (m, 2H) ; 7,55 (d, 1H) ;
7,4-7,3 (m, 3H) ; 7,05 (m, 1 H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,45 (d, 1 H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,4 (m, 4H) ;
2,0 (m, 4H) ; 1 ,7 (m, 4H) ; 1 ,15 (m, 6H) ; 0,8 (m, 1H) ; 0,3 (s, 6H).
LC-MS: 555 ([M+H]+, Rt= 1 ,64).
Exemple 20 (Composé N°20)
Λ/-[6-(Azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(phényl)diméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide (composé N°20) Le composé N° 20 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.4 en faisant réagir 0,25 g (0,28 mmole) de Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-iodo-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide préparé selon le protocole décrit à l'étape 8.3 avec 71 mg (0,52 mmole) de phényldiméthylsilane en présence de 0,30 g
(1 ,42 mmole) de triphosphate de potassium et de 24 mg (0,05 mmole) de bis(tri- tertbutylphosphine)palladium dans 3 mL de 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) sec. On obtient 140 mg du produit attendu sous la forme d'un solide blanc.
PF = 200 - 202 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,2 (s, 1 H) ; 8,4 (s, 1 H) ; 7,85 (m, 2H) ; 7,55 (m, 3H) ;
7,45-7,25 (m, 6H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,4 (d, 1H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,95 (t, 4H) ; 2,3 (quint, 2H) ; 0,6 (s, 6H). LC-MS: 535 ([M+H]+, Rt= 1,44).
Exemple 21 (Composé N°21)
/V-[6-(Azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(isopropyl)diméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide
Le composé N0 21 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.4 en faisant réagir 0,15 g (0,31 mmole) de Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-bromo-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide préparé selon le protocole décrit à l'étape 17.3 avec 95 mg (0,93 mmole) de dimethyl(isopropyl)silane en présence de 0,2 g (0,94 mmole) de triphosphate de potassium et de 16 mg (0,03 mmole) de bis(tri- fertbutylphosphine)palladium dans 2 mL de 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) sec. On obtient 23 mg du produit attendu.
PF = 179-18O0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,25 (s, 1 H) ; 8,35 (s, 1 H) ; 7,85 (m, 2H) ; 7,55 (m,
1H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,4 (d, 1 H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,9 (m, 4H) ;
2,3 (m, 2H) ; 0,9 (m, 7H) ; 0,3(s, 6H).
LC-MS: 501 ([M+H]+, Rt= 1,49).
Exemple 22 (Composé N°22)
Λ/-[6-(Azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-(méthyl)diéthylsilyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide
Le composé N° 22 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 8.4 en faisant réagir 0,15 g (0,31 mmole) de Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-bromo-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1W-indole-2-carboxamide préparé selon le protocole décrit à l'étape 17.3 avec 95 mg (0,93 mmole) de diéthyl(méthyl)silane en présence de 0,2 g (0,94 mmole) de triphosphate de potassium et de 16 mg (0,03 mmole) de bis(tri- tertbutylphosphine)palladium dans 2 mL de 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) sec. On obtient 13 mg du produit attendu. PF = 171-1730C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,2 (s, 1 H) ; 8,35 (s, 1 H) ; 7,85 (m, 2H) ; 7,55 (m, 1H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,4 (d, 1H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,9 (m, 4H) ; 2,3 (m, 2H) ; 0,95 (m, 6H) ; 0,8(m, 4H) ; 0,25 (s, 3H). LC-MS: 501 ([M+H]+, Rt= 1 ,50). Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (I) selon l'invention.
Dans ce tableau : les composés de formule générale (I) sont définis avec n égal à 1 ; - la colonne « PF (0C) ou [MH]+ » renseigne respectivement, soit les points de fusion des produits en degrés Celsius (0C), soit leur pic de masse en LC-MS ; la méthode de chromatographie liquide (LC) employée pour la détermination des pics de masse des composés n° 15 et 16 du tableau 1 est la suivante :
Appareil : UPLC / TOF
Phases mobiles : A = H2O + 0.05% TFA et B = ACN + 0.035% TFA
Gradient 3 min : TO: 98%A T1 ,6 à T2, 1 min : 100%B T2,5 à T3min : 98%A
Débit : 1.OmL/min - T0 colonne = 400C - Injection 2μL
Colonne Acquity BEH C18 (50*2,1mm ; 1 ,7μm)
les composés sont sous forme de base libre ;
« CH3 » correspond à un groupe méthyle, « Et » correspond à un groupe éthyle, « cHex » correspond à un groupe cyclohexyle, «te/fBu » correspond à un groupe ferîbutyle, « Ph » correspond à un groupe phényle, « iPr » correspond à un groupe isopropyle
Tableau 1
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques in vitro et in vivo qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Les composés de l'invention présentent également des caractéristiques de solubilité dans l'eau qui favorise une bonne activité in vivo.
Test d'inhibition du courant induit par la capsaïcine sur les DRG de rat - Culture primaire de cellules de ganglions de racine dorsale (DRG) de rat : Les neurones du DRG expriment naturellement le récepteur TRPV1. Les cultures primaires de DRG de rats nouveaux nés sont préparées à partir de ratons de 1 jour. Brièvement, après dissection, les ganglions sont trypsinés et les cellules dissociées mécaniquement par trituration ménagée. Les cellules sont re-suspendues dans un milieu de culture basai Eagle contenant 10 % de sérum de veau foetal, 25 mM KCI, 2 mM glutamine, 100 μg/ml gentamicine et 50 ng/ml de NGF, puis déposées sur des lamelles de verre recouvertes de laminine (0.25 x 106 cellules par lamelle) qui sont ensuite placées dans des boîtes 12 puits Corning. Les cellules sont incubées à 370C en atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 et 95% d'air. De la cytosine β-D- arabinoside (1 μM) est ajoutée 48 h après la mise en culture, pour prévenir le développement des cellules non neuronales. Les lamelles sont transférées dans les chambres expérimentales pour les études de patch-clamp après 7-10 jours de culture. - Electrophysiologie : Les chambres de mesure (volume 800 μl) contenant la préparation cellulaire sont placées sur la platine d'un microscope inversé (Olympus IMT2) équipé d'optiques Hoffman (Modulation Contrast, New York) et observées au grossissement de 400X. Les chambres sont continuellement perfusées par gravité (2,5 ml/min) à l'aide d'un distributeur de solutions acceptant 8 entrées et dont la sortie unique, constituée par un tube de polyéthylène (ouverture 500μm) est placée à moins de 3 mm de la cellule étudiée. La configuration "cellule entière" de la technique de patch-clamp à été utilisée. Les pipettes en verre borosilicaté (résistance 5-10 MOhms) sont approchées de la cellule grâce à un micromanipulateur piézoélectrique 3D ( Burleigh, PC1000) . Les courants globaux (potentiel de membrane fixé à -60 mV) sont enregistrés avec un amplificateur Axopatch 1 D (Axon Instruments, Foster city, Californie), connecté à un PC piloté par les logiciels de Pclampδ (Axon Instrument). Les traces de courant sont enregistrées sur papier et simultanément digitalisées (fréquence d'échantillonnage 15 à 25 Hz) et acquises sur le disque dur du PC. L'application d'une solution micromolaire de capsaïcine , provoque sur les cellules de DRG (voltage fixé à -70 mV) un courant cationique entrant. Afin de minimiser la désensibilisation des récepteurs, l'intervalle d'une minute minimum entre deux applications de capsaïcine est respecté. Après une période contrôle (stabilisation de la réponse capsaïcine seule), les composés à tester sont appliqués seuls à une concentration donnée (concentration de 10 nM ou de 0,1 nM) pendant une durée de 4 à 5 minutes, au cours desquelles plusieurs tests capsaïcine + composé sont réalisés (obtention de l'inhibition maximale). Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de la réponse capsaïcine contrôle.
Les pourcentages d'inhibition de la réponse capsaïcine (1 microM) sont compris entre 20% et 100% pour les composés les plus actifs de l'invention testés à la concentration de 10 nM à 0,1 nM (voir exemple dans le tableau 2).
Les composés de l'invention sont donc des antagonistes efficaces in vitro des récepteurs de type TRPV1.
Tableau 2
Figure imgf000057_0001
Les résultats de ces essais montrent que les composés les plus actifs de l'invention bloquent les effets induits par la stimulation des récepteurs TRPV1. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat dudit composé.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et/ou le traitement de la douleur et de l'inflammation, de la douleur chronique, neuropathique (traumatique, diabétique, métabolique, infectieuse, toxique, induite par un traitement anticancéreux ou hiatrogène), (ostéo-) arthritique, rhumatismale, des fibromyalgies, de la douleur du dos, de la douleur liée au cancer, de la névralgie faciale, des céphalées, de la migraine, de la douleur dentaire, de la brûlure, du coup de soleil, de la morsure ou de la piqûre, de la névralgie postherpétique, de la douleur musculaire, de la compression nerveuse (centrale et/ou périphérique), des traumatismes de la moelle et/ou du cerveau, de l'ischémie (de la moelle et/ou du cerveau), de la neurodégénération, des accidents vasculaires hémorragiques (de la moelle et/ou du cerveau), de la douleur post-stroke. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres urologiques tels que l'hyperactivité de la vessie, l'hyperéflexie vésicale, l'instabilité vésicale, l'incontinence, la miction d'urgence, l'incontinence urinaire, la cystite, la colique néphrétique, l'hypersensibilité pelvienne et la douleur pelvienne. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gynécologiques comme la vulvodynie, les douleurs liées aux salpingites, aux dysménorrhées. On peuvent également utiliser ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gastrointestinaux tels que le désordre du réflexe gastroesophagique, l'ulcère de l'estomac, l'ulcère du duodénum, la dyspepsie fonctionnelle, la colite, l'IBS, la maladie de Crohn, la pancréatite, l'oesophagite, la colique hépatique.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter les désordres métaboliques tels que le diabète.
De même, les produits de la présente invention peuvent être utiles dans la prévention et/ou le traitement des désordres respiratoires tels que l'asthme, la toux, la COPD, la bronchoconstriction et les désordres inflammatoires. Ces produits peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter la dépression.
Les composés de l'invention pourraient aussi être utilisés pour traiter les maladies du système nerveux central telles que la sclérose en plaques.
Les composés de l'invention pourraient aussi être utilisés pour traiter les cancers.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies citées ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 30 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I)
dans laquelle
Figure imgf000061_0001
G-i, G2, G3 et G4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-X ou un atome d'azote ; X est choisi parmi un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, Ci-C6-f!uoroalkyle, C1-C6-SlCOXyIe, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC6-alkylène-O-, d-Ce-fluoroalcoxyle, cyano, CτC6-thioalkyle, NRiR2, aryl-CrCe-alkylène-O, aryle, hétéroaryle ou -Si(X1)(X2)(X3) ; les groupes d-Cβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, C^Ce-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyl-C.|-C6- alkylène-O- étant éventuellement substitués par un groupe hydroxy, CrC6-alcoxyle ou NR4R5 ; l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C1-C6- fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
l'un des G1, G2, G3 et G4 et au maximum l'un des Gi, G2, G3 et G4 représente un groupe C-X où X est un groupe -Si(X1)(X2)(X3) ;
X1, X2, X3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3~C7-cycloalkyl-CrC6-alkyle, hydroxyle, aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle ou hétéroaryle de X1, X2, X3 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, Cs-Crcycloalkyle-C-i-Ce-alkylène, CrCe-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, Ci-Ce-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; les groupes CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC6-alkyle de X1, X2, X3 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisi parmi un groupe hydroxyle, C.|-C6-alcoxyle, aryl-O-, NR1R2, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6- alkylène, C-i-Ce-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; X1 et X2 pouvant également former ensemble avec l'atome de silicium qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons contenant éventuellement un hétéroatome choisi parmi O, S et N ;
n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ;
Y représente un aryle ou un hétéroaryle ; l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C-|-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C-i-Cβ-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C-|-C6-alkyIène-O-, CτC6-fluoroalcoxyle, cyano, CrC6-thioalkyle, thiol, -S(O)-C1-C6-alkyle, -S(O)2-C1-C6- alkyle, C(O)NR1R2, SO2NR1R2, SF5, nitro, OCONR1R2, NR3COR4, NR3CONR1R2, NR1R2, NR3SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aryl-CrC6-alkylène ou aryle ; l'aryle et Paryl-CrC6-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle- Ci-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, C-pCe-alcoxyle, Ci-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
Z-i, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ; l'atome d'azote ou un des atomes d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1 , étant éventuellement substitué par R7 lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par rapport à cet azote de référence est substitué par un groupe oxo ou thio ;
Z représente
soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
N-B
dans laquelle A représente un groupe CrC7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R8 ;
B représente un groupe C-ι-C7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R9 ; L représente une liaison, un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote ; l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe R10 ou Rn ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Ri2 identiques ou différents l'un de l'autre ;
soit une aminé acyclique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrCβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalky!e-CτC6-a!kylène, Ci-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène-O-, Ci-Cβ-fluoroalcoxylef CrC6-alkyle-C(O)-, HO-C(O)-CrC6-alkylène, CrC6-alkyle-O- C(O)-C-ι-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryie, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rc identiques ou différents l'un de l'autre ; Rc représente un atome d'halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-C-i-Ce-alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle, C-pCe-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6- alkylène-O-, CrC6-fluoroalcoxyle, C|-C6-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-C1-C6- alkyle, cyano, C(O)NR1R2, NR1R2, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, OC(O)NR1R2, NR3COOR5, NR3CONR1R2, NR3SO2NR1R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, 8IyI-C1-C6- alkylène, aryle ou hétéroaryie, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrCe-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, Cs-CT-cycloalkyle-CrCe-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, Ci-C6-alcoxyle, C-i-Cβ-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-(-C6-a!ky!e, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène, aryl-C^Ce- alkylène, aryle ou hétéroaryie, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe Ci-C6-alkyIe, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-aIkylène, aryl-C-i-Ce-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyIe, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6- alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C-i-Ce-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-|-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle- CrC6-alkylène, aryl-C-rCε-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, C-i-Cβ-alcoxyle, C-i-Cβ-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R4 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ; ou R1 et R3 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ;
R5 représente un groupe • C-|-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6- alkylène, aryl-CrCδ-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CVCfrfluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R5 forment ensemble un groupe (C2-C5)a!kylène ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, CrCe-fluoroalcoxyle, C1-C6- thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryle, aryl-CrCβ-alkylène, hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, C-i-Ce-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrCβ-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7- cycloalcoxyle, QrCr-cycloalkyle-CrCe-alkylène-O-, C-i-Ce-fluoroalcoxyle, aryle, aryl-
CrC6-alkylène ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle,
C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R8, Rg et R10 sont définis tels que : deux groupes R8 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-C6-alkylène ; deux groupes R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe Ci-C6-alkylène ; R8 et R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ; R8 et R10 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ; R9 et R-io peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ;
Rn représente un atome d'hydrogène, un groupe C-i-Cβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C.i-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, C1-CVaIcOXyIe, C3-C7- cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, CrC6-fluoroalcoxyle, hydroxyle, CrC6-alkyl-CO-, COOR5, C(O)NR1R2, aryl-CrC6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C-rC6- alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, Ci-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R12 représente un atome de fluor, un groupe d-C6-alkyle éventuellement substitué par un groupe R13 ; C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène) C-i-Ce-fluoroalkyle, C-i-Cβ-cycloalk-IJ-diyle, C3-C7-hétérocycloalk-1,1-diyle éventuellement substitué sur un atome d'azote par un groupe Ri1 ; C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7- cycloalkyle-CrCe-alkylène-O-, C-i-Ce-fluoroalcoxyle, CO2H, C(O)O-CrC6-alkyle, C(O)NR1R2, NR1R2, NR3COR4, OC(O)NR1R2, NR3COOR5, NR3CONR1R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryl-Ci-C6-alkylène, aryle ; l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe
Figure imgf000065_0002
C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, CrCe-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
Ri3 représente un groupe C-rC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6- alkylène-O-, C(O)NR1R2, NR1R2, NR3COR4, OC(O)NR1R21 NR3COOR5, hydroxyle ;
le ou les atomes d'azote des composés de formule générale (I) pouvant être sous forme oxydée ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'un de G1, G2, G3 et G4 représente un groupe C-X où X est un groupe -Si(XO(X2)(Xs) ; les autres de G1, G2, G3 et G4 représentent un groupe CH ;
X1, X2, X3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe CτC6-alkyle, C3-C7-cycIoalkyle ou aryle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que n est égal à 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Y représente un aryle ou un hétéroaryle ; l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe CrC6-fluoroalkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un correspondant à un atome d'azote et les autres correspondant à un groupe C(R6) ; R6 représente un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que
Z représente une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
N-B
dans laquelle
A représente un groupe CτC7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R8 ;
B représente un groupe C-i-Cy-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R9 ;
L représente une liaison, un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote ; l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe R10 ou R1-I ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ;
Rs, Rg, Rio, Ri 1 et R12 étant tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que
Z représente une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
A-L
I I /N-B
dans laquelle A représente un groupe Ci-C3-alkylène ;
B représente un groupe CVC3-alkylène ; L représente une liaison ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 représente un groupe hydroxyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Z représente une aminé acyclique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-rC6-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'un de G1, G2, G3 et G4 représente un groupe C-X où X est un groupe -Si(X1)(X2)(X3) ; les autres de G1, G2, G3 et G4 représentent un groupe CH ;
Xi, X2, X3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle ou aryle ; n est égal à 1 ; Y représente un aryle ou un hétéroaryle ; l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe Ci-C6-fluoroalkyle ;
Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un 5 groupe C(R6), l'un correspondant à un atome d'azote et les autres correspondant à un groupe C(R6) ; R6 représente un atome d'hydrogène ; Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
' 1i n0 A I L |
/N-B
dans laquelle
A représente un groupe CrC3-alkylène ; 15 B représente un groupe CrC3-alkylène ;
L représente une liaison ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Ri2 identiques ou différents l'un de l'autre ;
R12 représente un groupe hydroxyle ; 20 soit une aminé acyclique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle
Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-i-C6-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
25 10. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , choisi parmi :
Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2- carboxamide ; yV-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide ; 30 /V-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 tf-indole-2- carboxamide ;
A/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide ;
Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-7-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2- 35 carboxamide ;
Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-7-triméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide ; Λ/-[6-(Diméthyiamino)pyridin-3-yl]-5-trirnéthylsi]yl-1-[(3-f[uorophényl)méthyl]-1H-indole-
2-carboxamide ;
Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(éthyl)diméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide ; Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(cyclohexyl)diméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-
1 H-indole-2-carboxamide ;
1 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1 -[[(3-trifluorométhyl)phényl]méthyl]-
1 /-/-indole-2-carboxamide ;
Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxamide ;
Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-(diphényl)méthylsiIyl-1 -[(3-f!uorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide ;
/V-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1-[[(3-trifluorométhyI)phényl]méthyI]-1H- indole-2-carboxamide ; Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-triméthylsilyl-1 -[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide ;
Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-y]]-6-triméthylsi[yl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide ;
Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl)pyridin-3-yl]-6-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1/-/- indole-2-carboxamide ;
Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-triéthylsilyI-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-indole-2- carboxamide ;
Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-tert-butyl(diméthyl)silyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide ; /V-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(cyclohexyl)diméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-
1 H-indole-2-carboxamide ;
Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-phényldiméthylsilyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide ;
A/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(isopropyl)diméthylsilyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide ;
Λ/-[6-(Azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-(méthyl)diéthylsilyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide.
11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IV)
Figure imgf000070_0001
dans laquelle Gi, G2, G3 et G4, Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un atome de chlore, avec une aminé de formule générale (V)
Figure imgf000070_0002
dans laquelle W = Z et Z, Z1, Z2, Z3 et Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , dans un solvant.
12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IV)
Figure imgf000070_0003
dans laquelle G1, G2, G3 et G4, Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un groupe hydroxyle, avec une aminé de formule générale (V)
Figure imgf000070_0004
dans laquelle W = Z et Z, Z1, Z2, Z3 et Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , en présence d'un agent de couplage, et éventuellement d'une base, dans un solvant.
13. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (Vl)
Figure imgf000071_0001
dans laquelle Gi, G2, G3 et G4, Y, n, Z1, Z2, Z3 et Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et W représente un atome d'halogène, avec aminé de formule Z-H, dans laquelle Z est tel que défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
14. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (X)
Figure imgf000071_0002
dans laquelle Y, n, Z, Z1, Z2, Z3 et Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et A1, A2, A3 et A4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-X ou un atome d'azote ; X étant tel que défini dans la formule générale (I) ; l'un des Ai, A2, A3, A4 et au maximum l'un des A-,, A2, A3, A4 représente un groupe C-q où q est un atome d'halogène dans la position où le groupe silanyle doit être introduit, avec un silane de formule SiH(X1)(X2)(X3) dans laquelle X1, X2 et X3 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , en présence d'une quantité catalytique d'un complexe métallique et d'une base dans un solvant.
15. Composé (IVa), (IVb), (IVc)1 (IVd), (IVe) ou (IVf) :
Figure imgf000072_0001
16. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
18. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et au traitement des pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
19. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la douleur, l'inflammation, les désordres métaboliques, les désordres urologiques, les désordres gynécologiques, les désordres gastro-intestinaux, les désordres respiratoires, le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona, la sclérose en plaques, la dépression, les cancers.
PCT/FR2009/000054 2008-01-23 2009-01-20 Derives d'indole 2-carboxamides et d'azaindole 2-carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique Ceased WO2009109710A1 (fr)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX2010008101A MX2010008101A (es) 2008-01-23 2009-01-20 Derivados de indol 2-carboxamidas y de azaindol 2-carboxamidas sustituidos con un silanilo, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
CN200980109255.9A CN102143956B (zh) 2008-01-23 2009-01-20 吲哚-2-甲酰胺和氮杂吲哚-2-甲酰胺的被硅烷基团取代的衍生物、其制备和其治疗用途
AU2009221032A AU2009221032B2 (en) 2008-01-23 2009-01-20 Derivatives of indole 2-carboxamides and azaindole 2-carboxamides substituted by a silanyl group, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP2010543541A JP5508287B2 (ja) 2008-01-23 2009-01-20 シラニル基で置換されたインドール−２−カルボキサミドおよびアザインドール−２−カルボキサミドの誘導体、この調製、およびこの治療的使用
NZ586964A NZ586964A (en) 2008-01-23 2009-01-20 Derivatives of indole 2-carboxamides and azaindole 2-carboxamides substituted by a silanyle group, preparation thereof and therapeutic use thereof
EA201070874A EA201070874A1 (ru) 2008-01-23 2009-01-20 Производные индол-2-карбоксамидов и азаиндол-2-карбоксамидов, замещённых силанильной группой, их получение и применение в терапии
CA2712921A CA2712921C (fr) 2008-01-23 2009-01-20 Derives d'indole 2-carboxamides et d'azaindole 2-carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
EP09718226A EP2235003B1 (fr) 2008-01-23 2009-01-20 Derives d'indole 2-carboxamides et d'azaindole 2-carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0906634-9A BRPI0906634A2 (pt) 2008-01-23 2009-01-20 Drivados de indol 2-carboxamidas e de azaindol 2-carboxamidas substituídos por grupo sinanila, sua preparação e sua aplicação em terapêutica
IL207079A IL207079A0 (en) 2008-01-23 2010-07-19 Derivatives of indole 2-carboxamides and azaindole 2-carboxamides substituted by a silanyle group, preparation thereof and therapeutic use thereof
US12/840,665 US8399491B2 (en) 2008-01-23 2010-07-21 Derivatives of indole-2-carboxamides and of azaindole-2-carboxamides substituted with a silanyl group, preparation thereof and therapeutic use thereof
ZA2010/05242A ZA201005242B (en) 2008-01-23 2010-07-22 Derivatives of indole 2-carboxamides and azaindole 2-carboxamides substituted by a silanyle group, preparation and therapeutic use thereof
MA33095A MA32087B1 (fr) 2008-01-23 2010-08-17 Derives d'indole 2-carboxamides et d'azaindole 2-carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0800343A FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2008-01-23 Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
FR08/00343 2008-01-23

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/840,665 Continuation US8399491B2 (en) 2008-01-23 2010-07-21 Derivatives of indole-2-carboxamides and of azaindole-2-carboxamides substituted with a silanyl group, preparation thereof and therapeutic use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009109710A1 true WO2009109710A1 (fr) 2009-09-11

Family

ID=39671700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2009/000054 Ceased WO2009109710A1 (fr) 2008-01-23 2009-01-20 Derives d'indole 2-carboxamides et d'azaindole 2-carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8399491B2 (fr)
EP (1) EP2235003B1 (fr)
JP (1) JP5508287B2 (fr)
KR (1) KR20100115358A (fr)
CN (1) CN102143956B (fr)
AR (1) AR070214A1 (fr)
AU (1) AU2009221032B2 (fr)
BR (1) BRPI0906634A2 (fr)
CA (1) CA2712921C (fr)
CL (1) CL2009000127A1 (fr)
CO (1) CO6220974A2 (fr)
EA (1) EA201070874A1 (fr)
FR (1) FR2926553B1 (fr)
IL (1) IL207079A0 (fr)
MA (1) MA32087B1 (fr)
MX (1) MX2010008101A (fr)
MY (1) MY150289A (fr)
NZ (1) NZ586964A (fr)
PE (1) PE20091307A1 (fr)
TW (1) TW200936578A (fr)
UY (1) UY31612A1 (fr)
WO (1) WO2009109710A1 (fr)
ZA (1) ZA201005242B (fr)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102898452A (zh) * 2011-07-29 2013-01-30 孙群 作为trpv1阻断剂的杂环化合物、药物组合物及其医药用途
CN102898452B (zh) * 2011-07-29 2016-12-14 珠海贝海生物技术有限公司 作为trpv1阻断剂的杂环化合物、药物组合物及其医药用途
US9951069B1 (en) 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US10870639B2 (en) 2018-07-25 2020-12-22 Hanmi Pharm. Co.. Ltd. Pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions for preventing or treating cancers including the same
US10919902B2 (en) 2015-07-06 2021-02-16 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
US11292786B2 (en) 2018-07-25 2022-04-05 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions for preventing or treating cancers including the same
US12350265B2 (en) 2019-06-27 2025-07-08 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating acute myeloid leukemia, containing FLT3 inhibitor and chemotherapeutic agents
US12433867B2 (en) 2019-02-22 2025-10-07 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising FLT3 inhibitor and hypomethylating agent for treating acute myeloid leukemia

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2926554B1 (fr) * 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2013096744A1 (fr) 2011-12-21 2013-06-27 Novira Therapeutics, Inc. Agents antiviraux de l'hépatite b
EA038942B1 (ru) 2012-08-28 2021-11-12 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
EA027068B1 (ru) 2013-04-03 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные n-фенилкарбоксамида и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
TWI651300B (zh) 2013-05-17 2019-02-21 健生科學愛爾蘭無限公司 胺磺醯基吡咯醯胺衍生物及其作為用於治療ｂ型肝炎藥物的用途
EA035500B1 (ru) 2013-05-17 2020-06-25 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилтиофенамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
DK3024819T3 (en) 2013-07-25 2018-06-06 Janssen Sciences Ireland Uc GLYOXAMIDE-SUBSTITUTED PYRROLAMIDE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS MEDICINES FOR TREATING HEPATITIS B
KR102290189B1 (ko) 2013-10-23 2021-08-17 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 카르복스아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
JP6553059B2 (ja) 2014-02-05 2019-07-31 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｈｂｖ感染の治療のための併用療法
WO2015118057A1 (fr) 2014-02-06 2015-08-13 Janssen Sciences Ireland Uc Dérivés de sulfamoylpyrrolamide et leur utilisation en tant que médicaments pour le traitement de l'hépatite b
EP3271019A1 (fr) 2015-03-19 2018-01-24 Novira Therapeutics Inc. Dérivés d'azocane et d'azonane, et méthodes de traitement d'infections provoquées par le virus de l'hépatite b
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
HK1259410A1 (zh) 2015-09-29 2019-11-29 诺维拉治疗公司 乙型肝炎抗病毒剂的晶体形式
CN105820104B (zh) * 2016-03-10 2018-12-11 温州医科大学 一种具有抗炎作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其在制备抗炎药物中的应用
SG10202011827YA (en) 2016-04-15 2021-01-28 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
CA3090125A1 (fr) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Schema posologique de modulateur d'assemblage de capside
MX2021010145A (es) 2019-02-22 2021-09-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida utiles en el tratamiento de una infeccion por vhb o de enfermedades inducidas por vhb.
MA55879A (fr) 2019-05-06 2022-03-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068749A1 (fr) * 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Modulateurs des recepteurs vanilloides
WO2005032493A2 (fr) * 2003-10-07 2005-04-14 Renovis, Inc. Composes d'amides utilises en tant que ligands de canaux ioniques et utilisations correspondantes
WO2005072681A2 (fr) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Ligands des recepteurs vanilloides et utilisation de ceux-ci dans divers traitements
WO2007010144A1 (fr) * 2005-07-22 2007-01-25 Sanofi-Aventis Dérivés de n-(hétéroaryl)-1-hétéroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2897061B1 (fr) * 2006-02-03 2010-09-03 Sanofi Aventis Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2903985B1 (fr) * 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) * 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2910473B1 (fr) * 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068749A1 (fr) * 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Modulateurs des recepteurs vanilloides
WO2005032493A2 (fr) * 2003-10-07 2005-04-14 Renovis, Inc. Composes d'amides utilises en tant que ligands de canaux ioniques et utilisations correspondantes
WO2005072681A2 (fr) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Ligands des recepteurs vanilloides et utilisation de ceux-ci dans divers traitements
WO2007010144A1 (fr) * 2005-07-22 2007-01-25 Sanofi-Aventis Dérivés de n-(hétéroaryl)-1-hétéroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102898452B (zh) * 2011-07-29 2016-12-14 珠海贝海生物技术有限公司 作为trpv1阻断剂的杂环化合物、药物组合物及其医药用途
CN102898452A (zh) * 2011-07-29 2013-01-30 孙群 作为trpv1阻断剂的杂环化合物、药物组合物及其医药用途
US10919902B2 (en) 2015-07-06 2021-02-16 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US11858939B2 (en) 2015-07-06 2024-01-02 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US10519149B2 (en) 2017-01-11 2019-12-31 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US9951069B1 (en) 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11987580B2 (en) 2017-01-11 2024-05-21 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10696673B2 (en) 2017-01-11 2020-06-30 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10793567B2 (en) 2017-01-11 2020-10-06 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11225479B2 (en) 2017-01-11 2022-01-18 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11286256B2 (en) 2017-01-11 2022-03-29 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
US11912702B2 (en) 2017-08-07 2024-02-27 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
US11292786B2 (en) 2018-07-25 2022-04-05 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions for preventing or treating cancers including the same
US10870639B2 (en) 2018-07-25 2020-12-22 Hanmi Pharm. Co.. Ltd. Pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions for preventing or treating cancers including the same
US12325698B2 (en) 2018-07-25 2025-06-10 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions for preventing or treating cancers including the same
US12433867B2 (en) 2019-02-22 2025-10-07 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising FLT3 inhibitor and hypomethylating agent for treating acute myeloid leukemia
US12350265B2 (en) 2019-06-27 2025-07-08 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating acute myeloid leukemia, containing FLT3 inhibitor and chemotherapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
UY31612A1 (es) 2009-08-31
CO6220974A2 (es) 2010-11-19
CL2009000127A1 (es) 2010-02-12
AU2009221032B2 (en) 2013-09-26
JP5508287B2 (ja) 2014-05-28
JP2011510052A (ja) 2011-03-31
IL207079A0 (en) 2010-12-30
TW200936578A (en) 2009-09-01
CN102143956B (zh) 2014-04-23
CN102143956A (zh) 2011-08-03
AR070214A1 (es) 2010-03-25
EA201070874A1 (ru) 2011-02-28
CA2712921C (fr) 2016-08-02
FR2926553B1 (fr) 2010-02-19
MA32087B1 (fr) 2011-02-01
US20110009365A1 (en) 2011-01-13
BRPI0906634A2 (pt) 2015-07-14
EP2235003B1 (fr) 2012-12-19
MY150289A (en) 2013-12-31
US8399491B2 (en) 2013-03-19
MX2010008101A (es) 2010-08-04
CA2712921A1 (fr) 2009-09-11
AU2009221032A1 (en) 2009-09-11
KR20100115358A (ko) 2010-10-27
NZ586964A (en) 2012-06-29
PE20091307A1 (es) 2009-09-21
ZA201005242B (en) 2011-09-28
EP2235003A1 (fr) 2010-10-06
FR2926553A1 (fr) 2009-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2235003B1 (fr) Derives d'indole 2-carboxamides et d'azaindole 2-carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2235015B1 (fr) Derives de carboxam i d es azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2235014B1 (fr) Dérivés bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique.
EP2125787B1 (fr) Derives de n-(heteroaryl)-1-heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2712629C (fr) Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2897061A1 (fr) Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2910473A1 (fr) Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
CA2615751C (fr) Derives de n-(heteroaryl)-1-heteroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2594418C (fr) Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides et leur utilisation comme ligands du recepteur vanilloide trpv1
CA2615676C (fr) Derives de n-(arylalkyl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1776340B1 (fr) Derives de n-(1 h-indolyl)-i h-ind0le-2-carb0xamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2106401B1 (fr) Derives de pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980109255.9

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09718226

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: DZP2010000424

Country of ref document: DZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 207079

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2712921

Country of ref document: CA

Ref document number: 2678/KOLNP/2010

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010543541

Country of ref document: JP

Ref document number: 586964

Country of ref document: NZ

Ref document number: 10089495

Country of ref document: CO

Ref document number: 12010501655

Country of ref document: PH

Ref document number: 2009718226

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2010/008101

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009221032

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009221032

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20090120

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PI 2010003446

Country of ref document: MY

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107018568

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201070874

Country of ref document: EA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0906634

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20100723