WO2009131173A1 - 2-アミノキナゾリン誘導体 - Google Patents

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祐資 山田
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稔博 清家
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Definitions

  • the present invention relates to a 2-aminoquinazoline derivative having a Tie-2 kinase inhibitory action and the like.
  • Tie-2 kinase also known as TEK
  • TEK receptor tyrosine kinase
  • RTK receptor tyrosine kinase
  • the angiopoietin family of growth factors regulates Tie-2 kinase activity through a combination of agonistic and antagonistic extracellular ligands. Binding of Tie-2 kinase ligands Angiopoietin (Ang) -1 or Ang-4 induces autophosphorylation resulting in increased receptor-dependent signaling, whereas binding to Ang-2 and Ang-3 is a receptor Causes down-regulation of activity.
  • Ang-1 signaling through Tie-2 kinase facilitates later stages of blood vessel development by regulating cell-cell and cell-matrix interactions, and survival and stabilization of newly formed blood vessels [Nature Reviews Molecular Molecular Cell Biology, Vol. 2, page 257 (2001)].
  • Tie-2 kinase expression is found in a wide range of tumors including ovarian cancer, breast cancer, kidney cancer, prostate cancer, lung cancer, thyroid cancer, myeloid leukemia, hemangioma, melanoma, astrocytoma, and glioblastoma. Confirmed and known to be associated with these tumors [International Journal of Cancer, Vol. 99, page 821 (2002), etc.]. Tie-2 kinase activation is associated with venous birth defects (VM), the most common form of blood vessel morphogenesis in humans.
  • VM venous birth defects
  • Tie-2 kinase activation is also known to be associated with psoriasis and pulmonary hypertension. Furthermore, it is known that pyridinyl imidazole derivatives that are Tie-2 kinase inhibitors suppress tumor growth. (See Non-Patent Document 1) From the above, Tie-2 kinase inhibitors are considered useful as therapeutic and / or preventive agents for diseases associated with cancer, angiogenesis and angiogenesis.
  • 2-aminoquinazoline derivatives including 2-aminoquinazoline derivatives, antihypertensive agents (see Patent Document 1), phosphodiesterase (PDE) inhibitors (see Patent Document 2), PDE-IV inhibitors (see Patent Document 3), serine / threonine protein kinase adjustment Agent (see patent document 4), antibacterial agent (see patent documents 5 and 8), neuropeptide ligand (see patent document 6), developer composition (see patent document 7), insecticide (see patent document 9), kinase Inhibitors (see Patent Documents 10 and 11), cyclin-dependent kinase inhibitors (see Patent Document 12), diabetes therapeutic agents (see Patent Document 13), p38 MAP kinase inhibitors (see Patent Document 14), PDK1 inhibitors (patents) Reference 15) is known.
  • PDE phosphodiesterase
  • Patent Document 3 PDE-IV inhibitors
  • serine / threonine protein kinase adjustment Agent see patent document 4
  • antibacterial agent see
  • An object of the present invention is to provide a 2-aminoquinazoline derivative having a Tie-2 kinase inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following (1) to (25): (1) Formula (I)
  • R 1 is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, substituted A cycloalkyl which may have a group, a cycloalkenyl which may have a substituent, a lower alkanoyl which may have a substituent, a cycloalkylcarbonyl which may have a substituent, a substituent Lower alkoxycarbonyl which may have, aryl which may have a substituent, aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, aromatic heterocyclic ring which may have a substituent Group, or —C ( ⁇ O) NR 6 R 7 , wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl optionally having substituent (s). , R 2 represents a hydrogen atom, R Is formula (II)
  • a 1 represents the formula (III)
  • R 8 represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl
  • R 9 represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted aromatic.
  • R 4 represents hydroxy or optionally substituted lower alkoxy
  • R 5 represents an optionally substituted aryl, or an optionally substituted aromatic heterocyclic group ⁇ or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 has a hydrogen atom, a lower alkyl which may have a substituent, a lower alkenyl which may have a substituent, a lower alkynyl which may have a substituent, or a substituent.
  • Optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted cycloalkylcarbonyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, or —C ( O) 2-aminoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1), which is NR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are as defined above).
  • R 1 has a lower alkyl which may have a substituent, a lower alkanoyl which may have a substituent, a cycloalkylcarbonyl which may have a substituent, or a substituent.
  • the 2-aminoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) which may be a lower alkoxycarbonyl.
  • R 1 has an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, or a substituent.
  • the 2-aminoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) which is an aromatic heterocyclic group which may be present.
  • R 4 is hydroxy or methoxy.
  • R 9 is the formula (V)
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are the same or different from each other, CH, C—A 2 ⁇ wherein A 2 is a halogen, optionally substituted lower group; Alkyl, optionally substituted aliphatic heterocyclic group, optionally substituted aromatic heterocyclic group, optionally substituted lower alkoxy, substituted Aliphatic heterocyclic oxy which may have a substituent, aromatic heterocyclic oxy which may have a substituent, aliphatic heterocyclic methyl which may have a substituent, aromatic which may have a substituent Heterocyclic methyl, CH 2 NR 10 R 11 (wherein R 10 and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl), or NR 12 R 13 wherein, R 12 is a hydrogen atom or a substituent, It represents lower alkyl which may, R 13 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aliphatic hetero
  • a 2 optionally has an aliphatic heterocyclic group, NR 12 R 13 (wherein R 12 and R 13 are as defined above), and have a substituent.
  • (11) A 2-aminoquinazoline according to (8), wherein A 2 is NR 12 R 13 , R 12 is a hydrogen atom, and R 13 is a lower alkyl optionally having a substituent.
  • Any one of X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 is a nitrogen atom, and the rest are the same or different, and CH or C—A 2 (wherein A 2 is as defined above)
  • X 1 , X 2 and X 3 are the same or different and are CH or C—A 2 (wherein A 2 is as defined above), and X 4 is a nitrogen atom (8)
  • the 2-aminoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof any one of X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 is a nitrogen atom, and the other two are the same or different, and CH or C—A 2 (wherein A 2 is as defined above)
  • a 1 is represented by the formula (III)
  • a Tie-2 kinase inhibitor comprising the 2-aminoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (17) as an active ingredient.
  • the present invention provides a 2-aminoquinazoline derivative having a Tie-2 kinase inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt.
  • the 2-aminoquinazoline derivative or pharmaceutically acceptable salt is used for diseases involving Tie-2 kinase (eg, ovarian cancer, breast cancer, kidney cancer, prostate cancer, lung cancer, thyroid cancer, myeloid leukemia, hemangioma). , Melanoma, astrocytoma, glioblastoma, psoriasis, or pulmonary hypertension).
  • Lower alkyl, lower alkoxycarbonyl, and lower alkyl part of lower alkoxy include, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Examples include butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • Examples of the lower alkanoyl include linear or branched alkanoyl having 2 to 11 carbon atoms, and more specifically, acetyl, propionyl, pivaloyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, Examples include decanoyl and undecanoyl.
  • Lower alkenyl includes, for example, linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl And decenyl.
  • Lower alkynyl includes, for example, linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like. can give.
  • Examples of the cycloalkyl part of cycloalkyl and cycloalkylcarbonyl include, for example, a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, a bridged cycloalkyl having 4 to 8 carbon atoms, or a cycloalkyl moiety having 3 to 8 carbon atoms spiro-bonded.
  • Cyclic or tricyclic spirocycloalkyl and the like and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl, noradamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, Spiro [4.5] decanyl and the like.
  • Examples of cycloalkenyl include cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms, and more specific examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like.
  • Aryl includes, for example, aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically includes phenyl, naphthyl, azulenyl, anthryl and the like.
  • the aliphatic heterocyclic group and the aliphatic heterocyclic group part of aliphatic heterocyclic oxy and aliphatic heterocyclic methyl include, for example, at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 5- or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group, a condensed bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring and containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • a cycloaliphatic heterocyclic group and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperidinyl, azepanyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrazolinyl, Oxiranyl
  • the aromatic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group moiety of the aromatic heterocyclic group oxy and aromatic heterocyclic group methyl include, for example, at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • Examples thereof include a fused-ring aromatic heterocyclic group, and more specifically, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridine 1- Oxido-2-yl, pyridine 1-
  • Halogen means each atom of fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • the lower alkoxy optionally having a substituent and the lower alkoxycarbonyl optionally having a substituent are the same or different, for example, having 1 to 3 substituents.
  • aromatic heterocyclic methyl which may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents, Nitro; cyano; carboxy; carbamoyl; substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxy, C 1-10 alkoxy, amino, C 1-10 alkylamino and diC 1-10 alkylamino
  • substituents in the aromatic heterocyclic methyl which may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents, Nitro; cyano; carboxy; carbamoyl; substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxy, C 1-10 alkoxy, amino, C 1-10 alkylamino and diC 1-10 alkylamino
  • the substituents (xii-1) in the aromatic heterocyclic group which may have a substituent are the same or different, for example, those having 1 to 3 substituents, Oxo, halogen, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, C 1-10 alkyl, hydroxy C 1-10 alkyl, trifluoromethyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, aliphatic heterocycle Group, aromatic heterocyclic group, C 1-10 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, C 6-14 aryloxy, C 7-16 aralkyloxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 7-15 aroyloxy, C 1 -10 alkylsulfanyl, -NR
  • cycloalkyl which may have a substituent
  • cycloalkenyl which may have a substituent
  • cycloalkylcarbonyl which may have a substituent
  • fat which may have a substituent
  • the substituents in the aliphatic heterocyclic group, the aliphatic heterocyclic oxy that may have a substituent, and the aliphatic heterocyclic methyl that may have a substituent may be the same or different.
  • C 3-8 cycloalkyl, and C 3-8 Cycloalkyl moieties of cycloalkoxy for example, the groups listed illustrative of the (v) cycloalkyl is exemplified.
  • Examples of the aryl moiety of C 6-14 aryl and C 6-14 aryloxy, C 7-15 aroyl, C 7-15 aroyloxy, and C 6-14 aryloxycarbonyl are given in the above examples of (vii) aryl. Examples include groups.
  • aralkyl moiety of the aralkyl oxycarbonyl for example, an aralkyl having 7 to 16 carbon atoms, more particularly benzyl, phenethyl, phenylpropyl , Phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, phenylheptyl, phenyloctyl, phenylnonyl, phenyldecyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, naphthylbutyl, naphthylpentyl, naphthylhexyl, anthrylmethyl, anthrylethyl, etc. Is done.
  • Examples of the aliphatic heterocyclic group and the aliphatic heterocyclic group part of the aliphatic heterocyclic alkyl and the aliphatic heterocyclic oxy include the groups exemplified in the above-mentioned (viii) aliphatic heterocyclic group, and aromatic heterocyclic groups.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group moiety of the cyclic group and the aromatic heterocyclic alkyl include the groups exemplified in the above-mentioned (ix) aromatic heterocyclic group.
  • examples of the alkyl moiety of the aliphatic heterocyclic alkyl and the aromatic heterocyclic alkyl include groups in which one hydrogen atom has been removed from the groups exemplified in the above (i) lower alkyl.
  • examples of the halogen include the atoms listed in the above (x) halogen. Sulfanyl means —SH.
  • R 1 includes, for example, a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, and optionally substituted.
  • Optionally substituted cycloalkyl optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted cycloalkylcarbonyl, substituted Lower alkoxycarbonyl which may be substituted, aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, or —C ( ⁇ O) NR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are the same or different, respectively) More preferably, for example, a hydrogen atom, a lower alkyl which may have a substituent, a lower alkanoyl which may have a substituent, or a cycloalkyl which may have a substituent.
  • carbonyl optionally substituted lower alkoxycarbonyl, or optionally substituted aliphatic heterocyclic group, more preferably, for example, a hydrogen atom or a substituted group.
  • lower alkyl, cycloalkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl and the like are preferred.
  • Etc. are preferable.
  • R 8 for example, lower alkyl which may have a substituent is preferable, and methyl is more preferable.
  • R 9 for example, a substituted aryl, a substituted aromatic heterocyclic group and the like are preferable.
  • the aryl moiety of the substituted aryl is preferably, for example, phenyl, and the substituent of the substituted aryl is, for example, preferably trifluoromethyl. That is, as the substituted aryl, for example, m-trifluoromethylphenyl and the like are preferable.
  • aromatic heterocyclic group part of the substituted aromatic heterocyclic group examples include pyridyl, pyridine 1-oxide-2-yl, pyridine 1-oxide-3-yl, pyridine 1-oxide-4-yl, Pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, quinolinyl, oxadiazolyl and the like are preferable, and pyridyl, pyrimidinyl and the like are more preferable.
  • X 1 and X 4 are nitrogen atoms, one of X 2 and X 3 is C—A 2 and the other is CH; A group wherein X 2 and X 4 are nitrogen atoms, one of X 1 and X 3 is C—A 2 and the other is CH; at least one of X 1 , X 2 , and X 3 is C— An aromatic heterocyclic group represented by: A 2 , the other is CH, and X 4 is a nitrogen atom is preferred.
  • substituent of the substituted aromatic heterocyclic group examples include, among the substituents listed in (xii) above, halogen; trifluoromethyl; —NR X1 R Y1 (wherein R X1 and R Y1 are each C 1 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxy, C 1-10 alkoxy, amino, C 1-10 alkylamino and diC 1-10 alkylamino. -10 alkyl; aromatic heterocyclic group optionally having substituent; aliphatic heterocyclic group optionally having substituent; aliphatic heterocyclic oxy optionally having substituent Preferably, trifluoromethyl and the like are more preferable.
  • R 4 for example, hydroxy, methoxy and the like are preferable.
  • the aryl moiety of the aryl optionally having substituent (s) for R 5 for example, phenyl and the like are preferable, and examples of the substituent for the aryl include, among the substituents mentioned in the above (xii), halogen; cyano; hydroxy; C 1-10 alkoxy, amino, C 1-10 alkylamino and di C 1-10 1 ⁇ 3 amino optionally substituted with a substituent C 1-10 alkyl is selected from alkylamino; substituted An optionally substituted C 1-10 alkoxy; an optionally substituted aliphatic heterocyclic group; —NR X1 R Y1 (wherein R X1 and R Y1 are as defined above, respectively) Is preferred).
  • aromatic heterocyclic group part of the aromatic heterocyclic group which may have a substituent examples include, for example, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, quinolyl, 1,2,4- Oxadiazolyl and the like are preferable, and pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, pyrazinyl and the like are more preferable.
  • substituent of the aromatic heterocyclic group which may have the substituent include, for example, halogen among the substituents listed in the above (xii); hydroxy, C 1-10 alkoxy, amino, C 1- 10 alkylamino and di C 1-10 1 ⁇ 3 amino optionally substituted with a substituent C 1-10 alkyl is selected from alkylamino; optionally substituted C 1-10 alkoxy; substituted An aliphatic heterocyclic group which may have a group; —NR X1 R Y1 (wherein R X1 and R Y1 are as defined above) and the like are preferable.
  • the pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, acetate, oxalate, and maleic acid.
  • Organic salts such as salts, fumarate, citrate, benzoate, methanesulfonate and the like
  • pharmaceutically acceptable metal salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt , Alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, zinc salts and the like.
  • pharmaceutically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine
  • pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include, for example, Emissions, glycine, phenylalanine, aspartic acid, addition salts, such as glutamic acid.
  • Compound (I) can be produced, for example, by the following production methods 1 to 5. Manufacturing method 1
  • Step 1-1 Compound (a-2) can be obtained by reacting compound (a-1) with 1 to 20 equivalents of bromine in a solvent.
  • acetic acid for example, acetic acid, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dioxane, tetrahydrofuran (THF), ethyl acetate and the like can be used, and preferably acetic acid can be used.
  • the reaction is completed in about 5 minutes to 48 hours at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably 60 ° C.
  • N-bromosuccinimide for example, N-bromosuccinimide, pyrrolidone tribromide, cuprous bromide, pyridinium tribromide and the like can be used.
  • the solvent include acetonitrile, methanol, ethanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide (DMF), dioxane, THF, diethyl ether, diisopropyl ether, N, N. -Dimethylimidazolidinone, N-methylpyrrolidone (NMP), sulfolane and the like can be used, and preferably DMF can be used.
  • Compound (a-1) is a commercially available product or a known method ⁇ from fluorobenzene derivatives ⁇ lithiated fluorobenzene derivatives [for example, see Chemical Reviews, Vol. 90, p. 879 (1990), etc.] Then, formylation [for example, a method attached to Experimental Chemistry Course, Vol. 21, p. 30 (1991), etc.] or the like ⁇ or a method analogous thereto can be used.
  • Step 1-2 Compound (a-4) can be obtained by known methods [for example, see Journal of Heterocyclic Chemistry, 34, 385 (1997)] or a method analogous thereto.
  • a-2) can be obtained by reacting with 1 to 20 equivalents of compound (a-3) in the presence of 1 to 20 equivalents of a base in a solvent.
  • N, N-dimethylacetamide (DMA), DMF, NMP, dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like can be used, and preferably DMA can be used.
  • DMA N, N-dimethylacetamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the base for example, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and the like can be used, and preferably potassium carbonate or cesium carbonate can be used.
  • Step 1-3 Compound (I) is compound (a-4) in a solvent in the presence of 0.1 to 10 equivalents of a base and 0.001 to 1 equivalents of a palladium catalyst in an amount of 1 to 20 equivalents of compound (a-5) or (a-6) It can obtain by making it react.
  • the solvent examples include acetonitrile, methanol, ethanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DMA, DMF, dioxane, THF, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylimidazolidinone, NMP, sulfolane, and the like can be used, and a mixed solvent in which at least one solvent selected from these and water are mixed at an appropriate ratio between 100: 1 and 1: 100 can be used, preferably water.
  • a 1: 2 mixed solvent of dioxane can be used.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, piperidine, piperazine, potassium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide. , Potassium phosphate, sodium tert-butoxide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), diisopropylethylamine, etc., preferably sodium carbonate. Note that when the compound (a-6) is used, it is not necessary to use a base.
  • Examples of the palladium catalyst include a catalyst comprising palladium and an appropriate ligand.
  • Examples of the palladium source of the palladium catalyst include palladium acetate, palladium trifluoroacetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, and chloroform adducts thereof.
  • ligand for example, triphenylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, o-tolylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3- (bisdiphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, di-tert-butyldiphenylphosphine, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) Biphenyl and the like can be used, and it is preferable to use 1 to 10 equivalents of these ligands with respect to palladium.
  • ligands suitable for the reaction such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium / dichloromethane 1: 1 adduct, are previously coordinated to palladium.
  • Commercially available reagents can also be used.
  • reaction is completed in about 5 minutes to 48 hours at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably 100 ° C.
  • Compound (a-5) and compound (a-6) are commercially available, or can be obtained by known methods [for example, see Experimental Chemistry Course, Vol. 24, The Chemical Society of Japan (1992)] or a method analogous thereto. Can do. Manufacturing method 2 Of compound (I), compound (I-1) wherein R 4 is hydroxy can be produced, for example, according to the following steps.
  • Step 2-1 Compound (I-1) is a compound (b-1) obtained according to the production method 1, 3 or 4 with 1 to 100 equivalents of a thiol compound, acid, trimethylsilyl iodide or sodium sulfide in a solvent. It can be obtained by treating at a temperature between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • thiol compound for example, thiophenol, methanethiol, ethanethiol and the like can be used, and alkali metal salts thereof such as sodium thiophenoxide, sodium thiomethoxide, and sodium thioethoxide can also be used.
  • acid for example, hydrogen bromide / acetic acid, pyridinium chloride, boron trifluoride, boron tribromide, boron trichloride, aluminum bromide, aluminum chloride, or the like can be used.
  • compound (b-1) is benzyl
  • compound (I-1) is obtained by reacting compound (b-1) in a solvent in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source in the presence of a suitable catalyst. It can also be obtained by treating at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used and at normal pressure or under pressure for 5 minutes to 72 hours.
  • the catalyst for example, palladium carbon, palladium, palladium hydroxide, palladium acetate, palladium black and the like can be used, and these are preferably used in an amount of 0.01 to 50% by weight based on the compound (b-1).
  • the hydrogen source for example, formic acid, ammonium formate, sodium formate, cyclohexadiene, hydrazine and the like can be used, and these are preferably used in an amount of 2 equivalents to a large excess.
  • solvent for example, methanol, ethanol, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, 1,2-dimethoxyethane (DME), dioxane, DMF, DMA, NMP, water, etc. can be used, or these A mixed solvent or the like can also be used.
  • Step 3-1 Compound (c-2) can be synthesized by subjecting compound (c-1) to Sandmeyer reaction.
  • the compound (c-2) is obtained by, for example, converting the compound (c-1) obtained according to the production method 1 or the like into 1 to 100 equivalents of a nitrous acid compound and optionally 1 to 1000 equivalents of acid, It can be obtained by reacting in the presence of 1000 equivalents of a halogen source in a solvent or without a solvent at a temperature between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 100 hours.
  • nitrite compound for example, nitrite such as nitrous acid and sodium nitrite, nitrosyl halide such as nitrosyl chloride, alkyl nitrite such as tert-butyl nitrite and isoamyl nitrite can be used.
  • the acid for example, hydroiodic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid and the like can be used.
  • the halogen source include copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (I) iodide, copper (II) chloride, copper (II) bromide, copper (II) iodide, and potassium iodide. Diiodomethane or the like can be used.
  • the solvent for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as THF and dioxane, acetone, DMSO, DMF, and water can be used, or a mixed solvent thereof can also be used.
  • Step 3-2 For compound (I), compound (c-2) and 1 to 1000 equivalents of amine (c-3) are used in a solvent or without solvent, and in the presence of 1 to 100 equivalents of a base, if necessary, from 0 ° C. It can be obtained by reacting at a temperature between the boiling points of the solvents, preferably at 0 to 100 ° C., for 5 minutes to 48 hours.
  • the reaction can be carried out in the presence of 0.0001 to 2 equivalents, preferably 0.01 to 0.1 equivalents of a palladium complex.
  • the palladium complex include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, [bis (1,2-diphenylphosphino) ethane] dichloropalladium, and [1,1′-bis (diphenylphosphino)].
  • Ferrocene] dichloropalladium or the like can be used, but a reaction in which a palladium complex and a phosphine compound are combined to form a palladium complex in the reaction system can also be performed.
  • the palladium precursor for example, palladium acetate, palladium chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium carbon and the like can be used.
  • the phosphine compound include triphenylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, bis (1,2-diphenylphosphino) ethane, bis (1,3-diphenylphosphino) propane, bis (1 , 4-diphenylphosphino) butane, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, bis (1,4-dicyclohexylphosphino) butane, and the like can be used.
  • Examples of the base that can be used include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, and potassium acetate, and organic bases such as pyridine and triethylamine.
  • Examples of the solvent include aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, and butanol, tetralin, diphenyl ether, Ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride, pyridine, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, DMSO, sulfolane, dimethyl sulfone, THF, dioxane,
  • Compound (c-3) can be obtained as a commercially available product or by a known method [for example, the method described in Experimental Chemistry Course, 20, page 279, Maruzen (1992)] or the method described in Reference Examples. Can do. Manufacturing method 4 Compound (I) can also be produced, for example, according to the following steps.
  • Step 4-1 Compound (d-2) is, for example, compound (d-1) obtained according to Production Method 1, and can be synthesized according to Production Method 1 Step 1-1 when L 1 is a bromine atom.
  • L 1 is an iodine atom, it can be synthesized by reacting a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide and sodium iodide in the presence of sodium chlorite in a solvent such as methanol or ethanol.
  • L 1 is a chlorine atom
  • it can be obtained by reacting chlorine or N-chlorosuccinimide in a solvent such as chloroform or carbon tetrachloride.
  • Step 4-2 Compound (I) can be synthesized according to Step 1-3 of Production Method 1.
  • Compounds (d-3) and (d-4) can be obtained as commercial products.
  • Compounds (d-3) and (d-4) can also be obtained by a known method “see, for example, Experimental Chemistry Course, Vol. 24, The Chemical Society of Japan (1992)” or a method analogous thereto.
  • Manufacturing method 5 R 1 is optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted cycloalkylcarbonyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, or —C ( ⁇ O) NR
  • Compound (I-2) which is 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are as defined above) can be produced, for example, according to the following steps.
  • R 1A represents a lower alkyl which may have a substituent in the definition of R 6
  • R 1B represents The lower alkanoyl which may have a substituent in the definition of R 1, the cycloalkylcarbonyl which may have a substituent, and —C ( ⁇ O) NR 6 R 7 (wherein R 6 and Each of R 7 is as defined above), a lower alkyl moiety, a cycloalkyl moiety or —NR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are each as defined above)
  • R 1C is lower alkyl in good cycloalkylcarbonyl which may have substituted lower alkanoyl which may have a substituent, an optionally substituted lower alkoxycarbonyl and the substituents of the R 1 definition
  • R 1D represents a lower alkyl moiety in which may lower alkoxycarbon
  • the reaction can be carried out in the presence of 0.0001 to 2 equivalents, preferably 0.01 to 0.1 equivalents of a base.
  • a base for example, an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, or potassium acetate, or an organic base such as pyridine, triethylamine, or DBU can be used.
  • the solvent examples include aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene, tetralin, diphenyl ether, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride, Pyridine, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, DMSO, sulfolane, dimethyl sulfone, THF, dioxane, dimethoxyethane, water, etc. can be used, or a mixed solvent thereof. Can also be used.
  • aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and cyclohexane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • a compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining the above methods.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. be able to.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, and isomers such as tautomers, but the present invention includes all such possibilities. Isomers and mixtures thereof.
  • a salt of compound (I) it can be purified as it is when compound (I) is obtained in the form of a salt.
  • compound (I) can be obtained in an appropriate solvent. It may be dissolved or suspended and isolated and purified by adding acid or base.
  • Compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also encompassed in the present invention.
  • Specific examples of the compound (I) obtained by the present invention are shown in Tables 1 to 24. However, the compound of the present invention is not limited to these. In the table, Me represents methyl, Et represents ethyl, i-Pr represents isopropyl, t-Bu represents tert-butyl, and Ac represents acetyl.
  • Test Example 1 Tie-2 enzyme inhibitory activity
  • the following method was used to measure Tie-2 enzyme inhibitory activity.
  • As the Tie-2 enzyme the functional domain of human Tie-2 (771-1124end amino acid) (Karna Bioscience, catalog number 08-285) was used.
  • each reagent in a volume of 60 ⁇ L is Tie-2: 83 ng / mL, TrisCl (pH 7.5): 20 mmol / L, ⁇ -glycerophosphate: 5 mmol / L, dithiothreitol: 2 mmol / L , Na 3 VO 4 : 0.1 mmol / L, MnCl 2 : 10 mmol / L, ATP: 50 ⁇ mol / L, Albumin bovine serum (BSA; Sigma, Catalog No.
  • test compound 0.1%, Dimethyl sulfoxide (DMSO): 0.1
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • the test compound was adjusted to an appropriate concentration and added to the well of the kinase reaction measurement plate, and the enzyme reaction was carried out at 30 ° C. for 40 minutes.
  • the plate was washed 3 times with TBS-T [10 mmol / L Tris ⁇ Cl (pH 7.5), 150 mmol / L NaCl, and 0.05% Tween 20 (Bio-Rad, Cat. No. 170-6531)], followed by anti- Europium labeling.
  • Tie-2 inhibition rate (%) is expressed as follows, where A is the value of an enzyme well added with 0.1% DMSO, B is the value of a well without enzyme added, and C is the value of a well added with a test compound. 1 was obtained.
  • IC 50 values were calculated for all compounds.
  • Compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof have Tie-2 enzyme, ie, Tie-2 kinase inhibitory activity, and diseases involving Tie-2 kinase (for example, Treatment and / or prevention of ovarian cancer, breast cancer, kidney cancer, prostate cancer, lung cancer, thyroid cancer, myeloid leukemia, hemangioma, melanoma, astrocytoma, glioblastoma, psoriasis, or pulmonary hypertension, etc. It was considered effective.
  • Test Example 2 KDR enzyme inhibitory activity The following method was used to measure KDR enzyme inhibitory activity.
  • KDR used a protein in which a His (histidine) tag was fused to the N-terminus of the functional domain of human KDR (790 amino acids-end) (Upstate, catalog number 14-630).
  • Biotinylated polyglutamate tyrosine substrate peptide (CisBio, catalog number 61GT0BLA) as a substrate was immobilized on a 96-well plate coated with neutroavidin (Pierce, catalog number 31000), and then 0.25% gelatin (Bio-Rad). It was blocked with catalog number 170-6537) and used as a plate for measuring kinase reaction.
  • each reagent in a volume of 60 ⁇ L is His-tagged KDR protein: 33 ng / mL, TrisCl (pH 7.5): 20 mmol / L, ⁇ -glycerophosphate: 5 mmol / L, dithiothreitol: 2 mmol / L, Na 3 VO 4 : 0.1 mmol / L, MnCl 2 : 10 mmol / L, ATP: 10 ⁇ mol / L, Albumin bovine serum (BSA; Sigma, Catalog No.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment.
  • These pharmaceutical preparations are well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers (eg, diluents, solvents, excipients, etc.). Manufactured by any method.
  • the administration route it is desirable to use one that is most effective in the treatment, and examples thereof include oral administration and parenteral administration such as intravenous administration.
  • examples of the dosage form include tablets and injections.
  • tablets suitable for oral administration can be produced using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like.
  • an injection suitable for parenteral administration can be produced using a diluent or a solvent such as a salt solution, a glucose solution, or a mixed solution of a saline solution and a glucose solution.
  • the dose and frequency of administration of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc.
  • the dose is 0.01 to 1000 mg, preferably 0.05 to 100 mg per adult, once to several times a day.
  • parenteral administration such as intravenous administration
  • 0.001 to 1000 mg preferably 0.01 to 100 mg per adult is administered once to several times a day.
  • the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • Reference Example 1 5-bromo-2-fluoro-4-methoxybenzaldehyde (Compound A1) Dissolve potassium bromide (193 g, 1.62 mol) and bromine (33.0 mL, 649 mmol) in water (1000 mL), add 2-fluoro-4-methoxybenzaldehyde (50.0 g, 324 mmol) under ice cooling Then, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the crystals were collected by filtration to obtain Compound A1 (72.2 g, 95%).
  • Reference Example 16 8-Bromo-7-methoxy-2-methylamino-6- [2-methyl-5-N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamoylphenyl] quinazoline (Compound A16)
  • Compound A16 was obtained in the same manner as in Reference Example 6 and Reference Example 7 using Compounds A15 and A9.
  • Reference Example 17 3- (2-Amino-7-methoxyquinazolin-6-yl) -4-methylbenzoic acid (Compound A17)
  • Compound A2 (35.0 g, 138 mmol) was dissolved in dioxane (415 mL) and water (210 mL), and compound A8 (43.4 g, 166 mmol), sodium carbonate (29.3 g, 276 mmol) and [1,1 ' -Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (5.6 g, 6.9 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour with heating under reflux.
  • the reaction mixture was dissolved in dichloromethane (9 mL) and 2- [N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methylamino] -5-trifluoromethylaniline (WO06 / 039718) (0.43 g, 1.55 mmol) and Triethylamine (0.25 mL, 1.80 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 21 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Reference Example 25 2-amino-8-bromo-7-methoxy-6- ⁇ 2-methyl-5-N- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) oxy-5-trifluoromethylphenyl] carbamoyl Phenyl ⁇ quinazoline (Compound A25)
  • Compound A25 was obtained in the same manner as in Reference Example 20 using Compound A18 and 2- (1-methylpiperidin-4-yl) oxy-5-trifluoromethylaniline (WO06 / 039718).
  • Reference Example 27 2-amino-8-bromo-7-methoxy-6- ⁇ 2-methyl-5-N- [3- (morpholinomethyl) -5-trifluoromethylphenyl] carbamoylphenyl ⁇ quinazoline (Compound A27)
  • Compound A27 was obtained in the same manner as in Reference Example 20 using Compound A18 and Compound A26.
  • Reference Example 30 3-dimethylaminomethyl-5-trifluoromethylaniline (Compound A30) Compound A30 was obtained in the same manner as in Reference Example 21 using dimethylamine (51% aqueous solution).
  • 1 H NMR (270 MHz, CDCl Three ) ⁇ (ppm) 2.24 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.93 (s, 1H).
  • Reference Example 32 6-Bromo-2-iodo-7-methoxyquinazoline (Compound A32)
  • Compound A2 (16.0 g, 65.3 mmol) is dissolved in THF (330 mL), diiodomethane (53.0 mL, 658 mmol), isoamyl nitrite (26.3 mL, 196 mmol) and copper iodide (3.73 g, 19.6 mmol) After the addition, the mixture was stirred at 60 ° C. for 8 hours. After insoluble matters in the reaction mixture were filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 33 6-Bromo-7-methoxy-2- (4-tetrahydropyranylamino) quinazoline (Compound A33)
  • Compound A32 (1.42 g, 3.90 mmol) was dissolved in DMF (20 mL), triethylamine (0.81 mL, 5.85 mmol) and 4-tetrahydropyranylamine (473.6 mg, 4.68 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C overnight. Water was added to the reaction mixture, and the resulting crystals were collected by filtration to give compound A33 (1.10 g, 84%).
  • Reference Example 35 6-Bromo-7-methoxy-2- [2- (morpholino) ethylamino] quinazoline (Compound A35)
  • Compound A35 was obtained in the same manner as in Reference Example 33 using 2- (morpholino) ethylamine.
  • 1 H NMR (270 MHz, CDCl Three ) ⁇ (ppm) 2.47-2.58 (m, 4H), 2.62-2.70 (m, 2H), 3.56-3.66 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 5.82- 5.92 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).
  • Reference Example 36 8-Bromo-7-methoxy-6- [2-methyl-5-N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamoylphenyl] -2- [2- (morpholino) ethylamino] quinazoline (Compound A36 )
  • Compound A36 was obtained in the same manner as in Reference Example 6 and Reference Example 7 using Compound A35 and Compound A9.
  • Reference Example 37 2-amino-7-hydroxy-6- [2-methyl-5-N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamoylphenyl] quinazoline (Compound A37)
  • Compound A10 (5.56 g, 12.3 mmol) is dissolved in DMF (120 mL), potassium tert-butoxide (6.89 mg, 61.5 mmol) and 1-dodecanethiol (14.6 mL, 61.5 ⁇ ⁇ mmol) are added, and an argon atmosphere is added under 100 atmospheres. Stir at 5 ° C. for 5 hours. Water and 6 mol / L hydrochloric acid were added to the reaction mixture to adjust the pH to 7, and the precipitated crystals were separated by filtration.
  • Reference Example 40 7-acetyloxy-2-amino-8-iodo-6- [2-methyl-5-N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamoylphenyl] quinazoline (Compound A40)
  • Compound A38 (564 mg, 1.00 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), triethylamine (0.277 mL, 2.00 mmol) and acetic anhydride (0.283 mL, 3.00 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and water and ethyl acetate were added to the residue.
  • Reference Example 47 7-acetyloxy-8-bromo-2-methylamino-6- [2-methyl-5-N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamoylphenyl] quinazoline (Compound A47)
  • Compound A47 was obtained in the same manner as in Reference Example 37 and Reference Example 40 using Compound A16.
  • Reference Example 49 7-Benzyloxy-6-bromo-2-cyclopropylaminoquinazoline (Compound A49)
  • Compound A48 (0.367 g, 1.32 mmol) was dissolved in DMF (2.6 mL), potassium carbonate (0.365 g, 2.64 mmol) and benzyl bromide (0.24 mL, 2.0 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Reference Example 50 7-benzyloxy-2-cyclopropylamino-6- [2-methyl-5-N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamoylphenyl] quinazoline (Compound A50)
  • Compound A50 was obtained in the same manner as in Reference Example 6 using compounds A49 and A9.
  • Reference Example 54 2-amino-8-cyano-7-methoxy-6- [2-methyl-5-N- (4-trifluoromethylpyridin-2-yl) carbamoylphenyl] quinazoline (Compound A54)
  • Compound A11 (3.0 g, 5.65 mmol) was dissolved in DMF (28 mL), copper cyanide (0.76 g, 8.48 mmol) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 5 hours under an argon stream. Insoluble matter in the reaction mixture was filtered off through celite, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 58 2-Amino-7-benzyloxy-8-bromo-6- [2-methyl-5-N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamoylphenyl] quinazoline (Compound A58)
  • Compound A58 was obtained in the same manner as in Reference Example 49 using Compound A57.
  • Reference Example 62 2-amino-8-bromo-7-hydroxy-6- [2-methyl-5-N- (4-trifluoromethylpyridin-2-yl) carbamoylphenyl] quinazoline (Compound A62) Using compound A53, compound A62 was obtained in the same manner as in Reference Example 37.
  • Reference Example 65 2-amino-8-bromo-7-methoxy-6- [2-methyl-5-N- (4-trifluoromethylpyrimidin-6-yl) carbamoylphenyl] quinazoline (Compound A65)
  • Compound A65 was obtained in the same manner as in Reference Example 6 and Reference Example 7 using Compound A64 and Compound A2.
  • Reference Example 71 8-Bromo-2-isopropylamino-7-methoxy-6- [2-methyl-5-N- (4-trifluoromethylpyrimidin-2-yl) carbamoylphenyl] quinazoline (Compound A71)
  • Compound A71 was obtained in the same manner as in Reference Example 53, using Compound A60 and 2-amino-4-trifluoromethylpyrimidine.
  • Reference Example 72 4-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) -N- (4-trifluoromethylpyrimidin-2-yl) benzamide (Compound A72)
  • Compound A72 was obtained in the same manner as in Reference Example 9 using Compound A8 and 2-amino-4-trifluoromethylpyrimidine.
  • Reference Example 73 2-amino-8-bromo-7-methoxy-6- [2-methyl-5-N- (4-trifluoromethylpyrimidin-2-yl) carbamoylphenyl] quinazoline (Compound A73)
  • Compound A73 was obtained in the same manner as in Reference Example 6 and Reference Example 7 using Compound A72 and Compound A2.
  • 1 H NMR 300 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm) 2.27 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.66 (br s, 2H), 7.35-7.59 (m, 3H), 7.87-8.01 (m , 2H), 8.90-9.05 (m, 3H).
  • Example 255 was obtained as a by-product during the production of Example 237.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 10 g of compound (40 g), 286.8 g of lactose, and 60 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch, and tablets (containing 20 mg of active ingredient per tablet) To get).
  • RT-15 manufactured by Kikusui Co., Ltd.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 10 (1g) g and D-mannitol (5g) to compound distilled water for injection, add hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution to adjust the pH to 6, then add the whole amount with distilled water for injection. To 1000 mL. The obtained mixed solution is aseptically filled into glass vials by 2 mL to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • the present invention provides a 2-aminoquinazoline derivative having a Tie-2 kinase inhibitory action.
  • the 2-aminoquinazoline derivative or the like is a disease associated with Tie-2 kinase (for example, ovarian cancer, breast cancer, kidney cancer, prostate cancer, lung cancer, thyroid cancer, myeloid leukemia, hemangioma, melanoma, astrocytoma) , Glioblastoma, psoriasis, or pulmonary hypertension).

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Abstract

　式（Ｉ）｛式中、R1は、水素原子などを表し、R2は水素原子を表し、R3は式（ＩＩ）[式中、A1は、式（ＩＩＩ）などを表し、R8は、低級アルキルなどを表し、R9は、置換基を有していてもよいアリールなどを表す]を表し、R4はヒドロキシなどを表し、R5は、置換基を有していてもよいアリールなどを表す｝で表される2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供する。

Description

2-アミノキナゾリン誘導体
　本発明は、Tie-2キナーゼ阻害作用を有する2-アミノキナゾリン誘導体などに関する。
　Tie-2キナーゼ（TEKとも呼ばれる）はレセプターチロシンキナーゼ（RTK）ファミリーのメンバーであり、主に内皮細胞および初期造血細胞に発現し、脈管形成および血管新生の過程において重要な役割を担っている。成長因子のアンジオポエチンファミリーはアゴニスト性およびアンタゴニスト性細胞外リガンドの組み合わせを介してTie-2キナーゼ活性を調節する。Tie-2キナーゼのリガンド、アンジオポエチン（Ang）-1またはAng-4の結合は自己リン酸化を誘導し、レセプター依存性シグナル伝達の増加をもたらす一方、Ang-2およびAng-3への結合はレセプター活性のダウンレギュレーションを生じる。Tie-2キナーゼを介してのAng-1シグナル伝達は、細胞-細胞および細胞-マトリックス相互作用を調節することにより血管発生の後の段階を容易にし、新たに形成される血管の生存と安定化をもたらす［ネイチャー・レビューズ・モレキュラー・セル・バイオロジー（Nature Reviews Molecular Cell Biology）、第2巻、257頁（2001年）］。
　腫瘍血管の進行には、既存の血管から腫瘍中への新しい血管の補充が必要となる。Tie-2キナーゼの発現は、卵巣癌、乳房癌、腎臓癌、前立腺癌、肺癌、甲状腺癌、骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星状細胞腫、および膠芽細胞腫を含む広範囲の腫瘍で確認され、これらの腫瘍に関連することが知られている［インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（International Journal of Cancer）、第99巻、821頁（2002年）他］。Tie-2キナーゼ活性化は、ヒトにおける血管形態形成の最も一般的な形態である静脈先天性異常（VM）に関連している。
　また、Tie-2キナーゼ活性化は、乾癬、および肺性高血圧にも関連していることが知られている。
　さらに、Tie-2キナーゼ阻害剤であるピリジニルイミダゾール誘導体が腫瘍増殖を抑制することが知られている。（非特許文献１参照）
　以上のことから、Tie-2キナーゼ阻害剤は癌や脈管形成及び血管新生に関連する疾患の治療および／または予防剤として有用であると考えられる。
　一方、2-アミノキナゾリン誘導体を含む、降圧剤（特許文献1参照）、ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤（特許文献2参照）、PDE-IV阻害剤（特許文献3参照）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ調整剤（特許文献4参照）、抗菌剤（特許文献5および8参照）、ニューロペプチドリガンド（特許文献6参照）、現像液組成物（特許文献7参照）、殺虫剤（特許文献9参照）、キナーゼ阻害剤（特許文献10および11参照）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（特許文献12参照）、糖尿病治療剤（特許文献13参照）、p38MAPキナーゼ阻害剤（特許文献14参照）、PDK1阻害剤（特許文献15参照）などが知られている。
特公昭39-25050号公報 国際公開第93/07124号パンフレット 国際公開第93/22460号パンフレット 国際公開第98/50370号パンフレット 米国特許第6156758号明細書 国際公開第2003/26667号パンフレット 特開平6-324437号公報 国際公開第2004/098494号パンフレット 国際公開第2005/087742号パンフレット 国際公開第2006/015859号パンフレット 国際公開第2006/039718号パンフレット 国際公開第01/38315号パンフレット 国際公開第2006/071095号パンフレット 国際公開第2006/118256号パンフレット 国際公開第2007/117607号パンフレット
バイオオーガニック・アンド・メディシィナル・ケミストリー・レターズ (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2007年, 第17巻, p. 4756-4760
　本発明の目的は、Tie-2キナーゼ阻害作用を有する2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩などを提供することにある。
　本発明は以下の（１）～（２５）に関する
（１）　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
｛式（Ｉ）中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３は式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式（ＩＩ）中、Ａ１は、式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
または、式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
を表し、Ｒ８は水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ９は、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す］を表し、
Ｒ４はヒドロキシ、または置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
Ｒ５は置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す｝で表される2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２）　Ｒ１が水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ前記と同義である）である（１）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３）　Ｒ１が水素原子である（１）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（４）　Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、または置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルである（１）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（５）　Ｒ１が置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である（１）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（６）　Ｒ４がヒドロキシ、またはメトキシである（１）～（５）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（７）　Ｒ８がメチルである（１）～（６）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（８）　Ｒ９が、式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ同一または異なって、ＣＨ、Ｃ－Ａ２｛式中、Ａ２は、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環オキシ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環メチル、置換基を有していてもよい芳香族複素環メチル、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、またはＮＲ１２Ｒ１３［式中、Ｒ１２は、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または－ＮＲ１０ＡＲ１１Ａ（式中、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、それぞれ前記Ｒ１０およびＲ１１と同義である）を表す］を表す｝、または窒素原子を表す）で表される基である（１）～（７）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（９）　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、同一または異なって、ＣＨまたは窒素原子である、（８）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１０）Ａ２が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ前記と同義である）、置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環メチル、またはＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ前記と同義である）である（８）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１１）Ａ２がＮＲ１２Ｒ１３であり、かつ、該Ｒ１２が水素原子であり、該Ｒ１３が置換基を有していてもよい低級アルキルである（８）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１２）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のいずれか一つが窒素原子であり、残りが同一または異なって、ＣＨまたはＣ－Ａ２（式中、Ａ２は前記と同義である）である（８）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１３）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち、Ｘ１、Ｘ２またはＸ４のいずれか一つが窒素原子であり、残り三つが同一または異なって、ＣＨまたはＣ－Ａ２（式中、Ａ２は前記と同義である）である（８）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１４）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が同一または異なって、ＣＨまたはＣ－Ａ２（式中、Ａ２は前記と同義である）であり、Ｘ４が窒素原子である（８）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１５）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち、いずれか二つが窒素原子であり、残り二つが同一または異なって、ＣＨまたはＣ－Ａ２（式中、Ａ２は前記と同義である）である（８）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１６）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち、Ｘ１およびＸ４、またはＸ２およびＸ４が窒素原子であり、残り二つが同一または異なって、ＣＨまたはＣ－Ａ２（式中、Ａ２は前記と同義である）である（８）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１７）Ａ１が、式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
を表す（１）～（１６）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
（１８）　（１）～（１７）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するTie-2キナーゼ阻害剤。
（１９）　（１）～（１７）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するTie-2キナーゼが関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２０）　（１）～（１７）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むTie-2キナーゼ阻害方法。
（２１）　（１）～（１７）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むTie-2キナーゼが関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２２）　Tie-2キナーゼ阻害剤の製造のための（１）～（１７）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
（２３）　Tie-2キナーゼが関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための（１）～（１７）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体または薬学的に許容される塩の使用。
（２４）　Tie-2キナーゼの阻害に使用するための（１）～（１７）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体または薬学的に許容される塩。
（２５）　Tie-2キナーゼが関与する疾患の治療および／または予防に使用するための（１）～（１７）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体または薬学的に許容される塩。
　本発明により、Tie-2キナーゼ阻害作用を有する2-アミノキナゾリン誘導体または薬学的に許容される塩などが提供される。該2-アミノキナゾリン誘導体または薬学的に許容される塩は、Tie-2キナーゼが関与する疾患（例えば、卵巣癌、乳房癌、腎臓癌、前立腺癌、肺癌、甲状腺癌、骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星状細胞腫、膠芽細胞腫、乾癬、または肺性高血圧など）の治療および／または予防剤として有用である。
　以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
　式（Ｉ）の各基の定義において、
(i) 低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１～１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。
(ii) 低級アルカノイルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２～１１のアルカノイルがあげられ、より具体的には、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイルなどがあげられる。
(iii) 低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２～１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１－プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
(iv) 低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２～１０のアルキニルがあげられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあげられる。
(v) シクロアルキルおよびシクロアルキルカルボニルのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数３～８のシクロアルキル、炭素数４～８の架橋シクロアルキル、または炭素数３～８のシクロアルキルがスピロ結合した二環性または三環性のスピロシクロアルキルなどがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．５］デカニルなどがあげられる。
(vi) シクロアルケニルとしては、例えば炭素数３～８のシクロアルケニルがあげられ、より具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどがあげられる。
(vii) アリールとしては、例えば炭素数６～１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。
(viii) 脂肪族複素環基、ならびに脂肪族複素環オキシおよび脂肪族複素環メチルの脂肪族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３～８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル（テトラヒドロピラニル）、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ－オキサゾリル、２Ｈ－チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ－２Ｈ－クロマニル、ジオキセパニル、ジヒドロ－１Ｈ－クロマニル、ジヒドロ－２Ｈ－チオクロマニル、ジヒドロ－１Ｈ－チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。
(ix) 芳香族複素環基、ならびに芳香族複素環基オキシおよび芳香族複素環基メチルの芳香族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３～８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン 1-オキシド-2-イル、ピリジン 1-オキシド-3-イル、ピリジン 1-オキシド-4-イル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。
(x) ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の各原子を意味する。
(xi) 置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、および置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１～３の、
　ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルコキシ、Ｃ６－１４アリールオキシ、Ｃ７－１６アラルキルオキシ、Ｃ２－１１アルカノイルオキシ、Ｃ７－１５アロイルオキシ、Ｃ１－１０アルキルスルファニル、－ＮＲＸＲＹ[式中、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ同一または異なって、水素原子；ヒドロキシ、Ｃ１－１０アルコキシ、アミノ、Ｃ１－１０アルキルアミノおよびジＣ１－１０アルキルアミノから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル；Ｃ６－１４アリール；芳香族複素環基；芳香族複素環アルキル、脂肪族複素環アルキル；Ｃ７－１６アラルキル；Ｃ２－１１アルカノイル；Ｃ７－１５アロイル；Ｃ１－１０アルコキシカルボニルまたはＣ７－１６アラルキルオキシカルボニルを表す]、Ｃ２－１１アルカノイル、Ｃ７－１５アロイル、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１－１０アルキルカルバモイル、およびジＣ１－１０アルキルカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基などがあげられる。
(xii) 置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環オキシおよび置換基を有していてもよい芳香族複素環メチルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１～３の、
ハロゲン；ヒドロキシ；スルファニル；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；ヒドロキシ、Ｃ１－１０アルコキシ、アミノ、Ｃ１－１０アルキルアミノおよびジＣ１－１０アルキルアミノから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３－８シクロアルキル；Ｃ６－１４アリール；置換基を有していてもよい脂肪族複素環基；置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキル；置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシ；置換基を有していてもよい芳香族複素環基；置換基を有していてもよいＣ１－１０アルコキシ；Ｃ３－８シクロアルコキシ；Ｃ６－１４アリールオキシ；Ｃ７－１６アラルキルオキシ；Ｃ２－１１アルカノイルオキシ；Ｃ７－１５アロイルオキシ；Ｃ１－１０アルキルスルファニル；－ＮＲＸ１ＲＹ１（式中、ＲＸ１およびＲＹ１は、それぞれ前記ＲＸおよびＲＹと同義である）；Ｃ２－１１アルカノイル；Ｃ７－１５アロイル；Ｃ１－１０アルコキシカルボニル；Ｃ６－１４アリールオキシカルボニル；Ｃ１－１０アルキルカルバモイル；およびジＣ１－１０アルキルカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基などがあげられる。
　ここで示した置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシ、および置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基(xii-1)としては、同一または異なって、例えば置換数１～３の、
　オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１－１０アルキル、ヒドロキシＣ１－１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルコキシ、Ｃ６－１４アリールオキシ、Ｃ７－１６アラルキルオキシ、Ｃ２－１１アルカノイルオキシ、Ｃ７－１５アロイルオキシ、Ｃ１－１０アルキルスルファニル、－ＮＲＸ３ＲＹ３（式中、ＲＸ３およびＲＹ３はそれぞれ前記ＲＸおよびＲＹと同義である）、Ｃ２－１１アルカノイル、Ｃ７－１５アロイル、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１－１０アルキルカルバモイル、およびジＣ１－１０アルキルカルバモイル、からなる群から選ばれる置換基などがあげられ、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルコキシにおける置換基(xii-2)としては、前記 (xi)置換低級アルキルなどの置換基としてあげた基が例示される。
(xiii) 置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシ、および置換基を有していてもよい脂肪族複素環メチルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１～３の、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、１～２個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルコキシ、Ｃ６－１４アリールオキシ、Ｃ７－１６アラルキルオキシ、Ｃ２－１１アルカノイルオキシ、Ｃ７－１５アロイルオキシ、Ｃ１－１０アルキルスルファニル、－ＮＲＸ４ＲＹ４（式中、ＲＸ４およびＲＹ４はそれぞれ前記ＲＸおよびＲＹと同義である）、Ｃ２－１１アルカノイル、Ｃ７－１５アロイル、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１－１０アルキルカルバモイル、およびジＣ１－１０アルキルカルバモイル、
からなる群から選ばれる置換基などがあげられる。
　上記(xi)～(xiii)で示したＣ１－１０アルキルならびにＣ１－１０アルコキシ、Ｃ２－１１アルカノイルオキシ、Ｃ１－１０アルキルスルファニル、Ｃ２－１１アルカノイル、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル、Ｃ１－１０アルキルカルバモイル、およびジＣ１－１０アルキルカルバモイルのＣ１－１０アルキル部分としては、例えば前記(i)低級アルキルの例示であげた基などが例示される。ジＣ１－１０アルキルアミノＣ１－１０アルキル、およびジＣ１－１０アルキルカルバモイルにおける２つのＣ１－１０アルキルは同一でも異なっていてもよい。
　Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ３－８シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記(v)シクロアルキルの例示であげた基などが例示される。
　Ｃ６－１４アリールならびにＣ６－１４アリールオキシ、Ｃ７－１５アロイル、Ｃ７－１５アロイルオキシ、およびＣ６－１４アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記(vii)アリールの例示であげた基などが例示される。
　Ｃ７－１６アラルキルならびにＣ７－１６アラルキルオキシ、およびＣ７－１６アラルキルオキシカルボニルのアラルキル部分としては、例えば炭素数７～１６のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、アントリルメチル、アントリルエチルなどが例示される。
　脂肪族複素環基ならびに脂肪族複素環アルキルおよび脂肪族複素環オキシの脂肪族複素環基部分は、例えば前記(viii)脂肪族複素環基の例示であげた基などが例示され、芳香族複素環基および芳香族複素環アルキルの芳香族複素環基部分は、例えば前記(ix)芳香族複素環基の例示であげた基などが例示される。また、脂肪族複素環アルキルおよび芳香族複素環アルキルのアルキル部分は、前記(i)低級アルキルの例示であげた基から水素原子を１つ除いた基などが例示される。ハロゲンは前記(x)ハロゲンであげた原子が例示される。スルファニルは－ＳＨを意味する。
　前記（１）～（１７）に加え、化合物（Ｉ）の各基において、
　Ｒ１としては、例えば、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、同一または異なってなどが好ましい。より好ましくは、例えば、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基がより好ましい。さらに好ましくは、例えば、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、シクロアルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニルなどがあげられる。
　Ｒ３の定義における式（ＩＩ）のＡ１としては、例えば、式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
などが好ましい。
　また、Ｒ８としては、例えば、置換基を有していてもよい低級アルキルなどが好ましく、メチルなどがより好ましい。
　さらに、Ｒ９としては、例えば、置換アリール、置換芳香族複素環基などが好ましい。該置換アリールのアリール部分としては、例えば、フェニルなどが好ましく、該置換アリールの置換基としては、例えば、トリフルオロメチルなどが好ましい。即ち、該置換アリールとしては、例えば、ｍ-トリフルオロメチルフェニルなどが好ましい。また、該置換芳香族複素環基の芳香族複素環基部分としては、例えば、ピリジル、ピリジン 1-オキシド-2-イル、ピリジン 1-オキシド-3-イル、ピリジン 1-オキシド-4-イル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、オキサジアゾリルなどが好ましく、ピリジル、ピリミジニルなどがより好ましい。具体的には、式（Ｖ）で定義された基において、Ｘ１およびＸ４が窒素原子であり、Ｘ２およびＸ３のうち一方がＣ－Ａ２であり、他がＣＨである基；Ｘ２およびＸ４が窒素原子であり、Ｘ１およびＸ３のうち一方がＣ－Ａ２であり、他がＣＨである基；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうち少なくとも１つがＣ－Ａ２であり、他はＣＨであり、Ｘ４が窒素原子である基；で表される芳香族複素環基などが好ましい。該置換芳香族複素環基の置換基としては、例えば、上記(xii)であげた置換基のうち、ハロゲン；トリフルオロメチル；－ＮＲＸ１ＲＹ１（式中、ＲＸ１およびＲＹ１は、それぞれ前記と同義である）；ヒドロキシ、Ｃ１－１０アルコキシ、アミノ、Ｃ１－１０アルキルアミノおよびジＣ１－１０アルキルアミノから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；置換基を有していてもよい芳香族複素環基；置換基を有していてもよい脂肪族複素環基；置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシなどが好ましく、トリフルオロメチルなどがより好ましい。
　Ｒ４としては、例えば、ヒドロキシ、メトキシなどが好ましい。
　Ｒ５における置換基を有していてもよいアリールのアリール部分としては、例えば、フェニルなどが好ましく、該アリールの置換基としては、例えば、上記(xii)であげた置換基のうち、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１－１０アルコキシ、アミノ、Ｃ１－１０アルキルアミノおよびジＣ１－１０アルキルアミノから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；置換基を有していてもよいＣ１－１０アルコキシ；置換基を有していてもよい脂肪族複素環基；－ＮＲＸ１ＲＹ１（式中、ＲＸ１およびＲＹ１は、それぞれ前記と同義である）などが好ましい。また、置換基を有していてもよい芳香族複素環基の芳香族複素環基部分としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、キノリル、1,2,4-オキサジアゾリルなどが好ましく、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニルなどがさらに好ましい。該置換基を有していてもよい芳香族複素環基の置換基としては、例えば、上記(xii)であげた置換基のうちのハロゲン；ヒドロキシ、Ｃ１－１０アルコキシ、アミノ、Ｃ１－１０アルキルアミノおよびジＣ１－１０アルキルアミノから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；置換基を有していてもよいＣ１－１０アルコキシ；置換基を有していてもよい脂肪族複素環基；－ＮＲＸ１ＲＹ１（式中、ＲＸ１およびＲＹ１は、それぞれ前記と同義である）などが好ましい。
　化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
　次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
　なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入、および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（1999年）などに記載の方法］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
　化合物（Ｉ）は、例えば以下の製造法１～５により製造することができる。
製造法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記と同義であり、Ｂｕはブチルを表す）
工程１－１
　化合物（ａ－２）は、化合物（ａ－１）を溶媒中、1～20当量の臭素と反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、酢酸、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、酢酸エチルなどを用いることができ、好ましくは酢酸を用いることができる。
　反応は0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは60 ℃において5分から48時間程度で完了する。
　臭素の代わりに、例えばN-ブロモこはく酸イミド、ピロリドントリブロミド、臭化第一銅、ピリジニウムトリブロミドなどを用いることもできる。この場合、溶媒としては、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン（NMP）、スルホランなどを用いることができ、好ましくはDMFを用いることができる。
　化合物（ａ－１）は市販品として、またはフルオロベンゼン誘導体より、公知の方法｛フルオロベンゼン誘導体を、リチオ化［例えば、ケミカル・レビュー（Chemical Reviews）、90巻、879頁（1990年）など参照］次いでホルミル化［例えば、実験化学講座、第21巻、30頁（1991年）など参照］に付す方法など｝もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
工程１－２
　化合物（ａ－４）は、公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry）、34巻、385頁（1997年）参照］またはそれに準じた方法によって、化合物（ａ－２）を溶媒中、1～20当量の塩基存在下、1～20当量の化合物（ａ－３）と反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えばN,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、DMF、NMP、ジメチルスルホキシド（DMSO）などを用いることができ、好ましくはDMAを用いることができる。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどを用いることができ、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用いることができる。
　反応は室温から180 ℃の間の温度、好ましくは160 ℃において、5分から48時間程度で完了する。
　化合物（ａ－３）は市販品として、または公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、57巻、2497頁（1992年）参照］もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
工程１－３
　化合物（Ｉ）は、化合物（ａ－４）を溶媒中、0.1～10当量の塩基および0.001～1当量のパラジウム触媒存在下、1～20当量の化合物（ａ－５）または（ａ－６）と反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、DMA、DMF、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、NMP、スルホランなどを用いることができ、これらから選ばれる少なくとも1つの溶媒と水を100対1から1対100までの間の適切な比率で混合した混合溶媒などを用いることもできる、好ましくは水とジオキサンの1対2混合溶媒を用いることができる。
　塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができ、好ましくは炭酸ナトリウムを用いることができる。なお、化合物（ａ－６）を用いる場合は、塩基を用いなくてもよい。
　パラジウム触媒としては、パラジウムと適当な配位子からなる触媒があげられ、該パラジウム触媒のパラジウム源としては、例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物などを用いることができ、配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、o-トリルホスフィン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-(ビスジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ジ-tert-ブチルジフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルなどを用いることができ、これらの配位子をパラジウムに対して1～10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物などの、反応を行うのに適切な配位子が予めパラジウムに配位した市販試薬を用いることもできる。
　反応は、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは100 ℃において、5分から48時間程度で完了する。
　化合物（ａ－５）および化合物（ａ－６）は市販品として、または公知の方法［例えば、実験化学講座、24巻、日本化学会（1992年）など参照］もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法２
　化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４がヒドロキシである化合物（Ｉ－１）は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１４は、ベンジルまたはメチルなどを表す）
工程２－１
　化合物（Ｉ－１）は、製造法１、３または４などに準じて得られる化合物（ｂ－１）を、1～100当量のチオール化合物、酸、ヨウ化トリメチルシリルまたは硫化ナトリウムで、溶媒中、-30 ℃～用いる溶媒の沸点の間の温度で5分間から72時間処理することにより得ることができる。
　チオール化合物としては、例えばチオフェノール、メタンチオール、エタンチオールなどを用いることができ、これらのアルカリ金属塩、例えばナトリウムチオフェノキシド、ナトリウムチオメトキシド、またはナトリウムチオエトキシドなども用いることができる。
　酸としては、例えば臭化水素／酢酸、塩化ピリジニウム、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化アルミニウム、または塩化アルミニウムなどを用いることができる。
　溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、DMF、NMP、ジエチルエーテル、THFなどが用いることができ、またはこれらの混合溶媒などを用いることもできる。
　化合物（ｂ－１）のＲ１４がベンジルである場合、化合物（Ｉ－１）は、化合物（ｂ－１）を溶媒中、水素雰囲気下または水素源の存在下で、適当な触媒の存在下、-20 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、常圧または加圧下で、5分間から72時間処理することにより得ることもできる。
　触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒などを用いることができ、これらは化合物（ｂ－１）に対して好ましくは0.01～50重量%用いられる。
　水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジンなどを用いることができ、これらは好ましくは2当量から大過剰量用いられる。
　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、1,2-ジメトキシエタン（DME）、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水などを用いることができ、またはこれらの混合溶媒などを用いることもできる。
製造法３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ前記と同義であり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）
工程３－１
　化合物（ｃ－２）は、化合物（ｃ－１）をザンドマイヤー反応に付すことにより合成することができる。
　すなわち化合物（ｃ－２）は、例えば、製造法１などに準じて得られる化合物（ｃ－１）を、1～100当量の亜硝酸化合物と必要に応じて1～1000当量の酸、1～1000当量のハロゲン源の存在下、溶媒中または無溶媒で、-30℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより得ることができる。
　亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩、塩化ニトロシルなどのハロゲン化ニトロシル、亜硝酸tert-ブチル、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸アルキルを用いることができる。
　酸としては、例えばヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸などを用いることができる。
　ハロゲン源としては、例えば、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅(ＩＩ)、臭化銅(ＩＩ)、ヨウ化銅(ＩＩ)、ヨウ化カリウム、ジヨードメタンなどを用いることができる。
　溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、THF、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、DMSO、DMF、水などを用いることができ、またはこれらの混合溶媒などを用いることもできる。
工程３－２
　化合物（Ｉ）は、化合物（ｃ－２）と1～1000当量のアミン（ｃ－３）を溶媒中または無溶媒で、必要に応じて1～100当量の塩基の存在下、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0～100 ℃で、5分間から48時間反応させることにより得ることができる。
　また必要に応じて、0.0001～2当量、好ましくは0.01～0.1当量のパラジウム錯体の存在下、反応を行うこともできる。
　パラジウム錯体としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[ビス(1,2-ジフェニルホスフィノ)エタン]ジクロロパラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムなどを用いることができるが、パラジウム前駆体とホスフィン化合物を組み合わせて用い、反応系中でパラジウム錯体を形成させてる反応を行うこともできる。
　パラジウム前駆体としては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、パラジウム炭素などを用いることができる。
　ホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(1,2-ジフェニルホスフィノ)エタン、ビス(1,3-ジフェニルホスフィノ)プロパン、ビス(1,4-ジフェニルホスフィノ)ブタン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、ビス(1,4-ジシクロヘキシルホスフィノ)ブタンなどを用いることができる。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸カリウムなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基を用いることができる。
　溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、テトラリン、ジフェニルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素、ピリジン、アセトニトリル、DMF、DMA、NMP、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、DMSO、スルホラン、ジメチルスルホン、THF、ジオキサン、ジメトキシエタンなどを用いることができ、またはこれらの混合溶媒などを用いることもできる。
　化合物（ｃ－３）は、市販品として、または公知の方法［例えば、実験化学講座、20巻、279頁、丸善（1992年）などに記載の方法］もしくは参考例に記載の方法により得ることができる。
製造法４
　化合物（Ｉ）は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｂｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬ１は、それぞれ前記と同義である）
工程４－１
　化合物（ｄ－２）は、例えば製造法１に準じて得られる化合物（ｄ－１）を用い、Ｌ１が臭素原子の場合は、製造法１の工程１－１に準じて合成することができ、Ｌ１がヨウ素原子の場合は、例えばメタノール、エタノールなどの溶媒中、亜塩素酸ナトリウム存在下、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基およびヨウ化ナトリウムを作用させることにより合成することができ、Ｌ１が塩素原子の場合は、例えばクロロホルム、四塩化炭素などの溶媒中、塩素またはN-クロロコハク酸イミドを作用させることにより得ることができる。
工程４－２
　化合物（Ｉ）は、製造法１の工程１－３に準じて合成することができる。
　化合物（ｄ－３）および（ｄ－４）は市販品として得ることができる。また化合物（ｄ－３）および（ｄ－４）は公知の方法「例えば、実験化学講座、24巻、日本化学会（1992年）など参照」もしくはそれに準じた方法により得ることもできる。
製造法５
　Ｒ１が、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ－２）は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１Ａは、Ｒ６の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ１Ｂは、Ｒ１の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）における低級アルキル部分、シクロアルキル部分または－ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）部分をそれぞれ表し、Ｒ１Ｃは、Ｒ１の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルおよび置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニルにおける低級アルキル部分またはシクロアルキル部分を表し、Ｒ１Ｄは、Ｒ１の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルにおける低級アルキル部分を表す）
工程５
　化合物（Ｉ－２）は、例えば製造法１に準じて得られる化合物（ｅ－１）を溶媒中または無溶媒で、必要に応じて1～100当量の塩基の存在下、1～1000当量のイソシアネート（ｅ－２）、酸クロライド（ｅ－３）、酸無水物（ｅ－４）またはアルコキシカルボニルクロリド（ｅ－５）を作用させることにより、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0～100 ℃で、5分間から48時間反応させることにより、得ることができる。
　また必要に応じて、0.0001～2当量、好ましくは0.01～0.1当量の塩基存在下、反応を行うこともできる。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸カリウムなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、DBUなどの有機塩基を用いることができる。
　溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラリン、ジフェニルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素、ピリジン、アセトニトリル、DMF、DMA、NMP、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、DMSO、スルホラン、ジメチルスルホン、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、水などを用いることができ、またはこれらの混合溶媒などを用いることもできる。
　上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
　上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などの異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
　化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
　また、化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
　本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を表１～表２４に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
　表中、Ｍｅはメチルを表し、Ｅｔはエチルを表し、ｉ－Ｐｒはイソプロピルを表し、ｔ－Ｂｕはtert-ブチルを表し、Ａｃはアセチルを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
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　次に、代表的な化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：Tie-2酵素阻害活性
　Tie-2酵素阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。Tie-2酵素は、ヒトTie-2の機能ドメイン（771-1124endアミノ酸）(カルナバイオサイエンス社、カタログ番号08-285)を使用した。ニュートロアビジン（ピアス社、カタログ番号31000）をコートした96ウェルプレートに基質となるビオチン化ポリグルタミン酸チロシンペプチド（CisBio社、カタログ番号61GT0BLA）を固相化した後、0.25%のゼラチン(バイオラッド社 カタログ番号 170-6537)でブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。60μLの容量で各試薬それぞれの最終濃度が、Tie-2: 83ng/mL、Tris・Cl(pH 7.5): 20 mmol/L、β-glycerophosphate: 5 mmol/L、ジチオスレイトール: 2 mmol/L、Na3VO4: 0.1 mmol/L、MnCl2: 10 mmol/L、ATP: 50 μmol/L、Albumin bovine serum (BSA；シグマ社、カタログ番号A4503）: 0.1%、ジメチルスルホキシド（DMSO）: 0.1% となるようにし、試験化合物が適当な濃度となるように調製してキナーゼ反応測定用プレートのウェルに添加し、酵素反応を30℃で40分間行った。プレートをTBS-T［10 mmol/L Tris・Cl(pH 7.5)、150 mmol/L NaCl、および0.05% Tween 20（バイオラッド社、カタログ番号170-6531）］で3回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体（パーキンエルマー社、カタログ番号AD0160）と室温で60分間反応させ、さらにTBS-Tで3回洗浄し、DELFIA Enhancement Solution（パーキンエルマー社、カタログ番号1244-105）を添加し、時間分解蛍光（励起波長340 nm、測定波長615 nm）を測定した。0.1% DMSOを加えた酵素のウェルの値を100%、酵素を未添加のウェルの値を0%として、試験化合物を加えたウェルの相対活性（%）を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のTie-2阻害率（%）とした。すなわち、0.1% DMSOを加えた酵素のウェルの値をＡ、酵素を未添加のウェルの値をＢ、および試験化合物を加えたウェルの値をＣとして、Tie-2阻害率（%）を式１により求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000047
　そして、それをもとに全ての化合物に関しIC50値を算出した。
　本試験において、化合物4, 5, 6, 12, 14, 16, 18, 19, 22, 25, 32, 33, 34, 36, 46, 50, 51, 54, 59, 60, 62, 69, 75, 78, 79, 81, 82, 85, 91, 98, 100, 105, 109, 110, 111, 114, 117, 126, 128, 130, 134, 137, 144, 148, 150, 158, 163, 171, 173, 179, 186, 190, 199, 218, 226, 233, 235および化合物239-275はIC50値が20 nM以下の値を示した。
　上記試験の結果より、化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、Tie-2酵素、すなわちTie-2キナーゼ阻害活性を有しており、Tie-2キナーゼが関与する疾患（例えば、卵巣癌、乳房癌、腎臓癌、前立腺癌、肺癌、甲状腺癌、骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星状細胞腫、膠芽細胞腫、乾癬、または肺性高血圧など）の治療および／または予防に有効であると考えられた。
試験例２：KDR酵素阻害活性
　KDR酵素阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。KDRは、ヒトKDRの機能ドメイン（790アミノ酸-end）のN末端にHis(ヒスチジン）タグを融合したタンパク質を使用した(Upstate社、カタログ番号 14-630)。ニュートロアビジン（ピアス社、カタログ番号31000）をコートした96ウェルプレートに基質となるビオチン化ポリグルタミン酸チロシン基質ペプチド（CisBio社、カタログ番号61GT0BLA）を固相化した後、0.25%のゼラチン(バイオラッド社 カタログ番号 170-6537)でブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。60 μLの容量で各試薬それぞれの最終濃度が、Hisタグ融合KDRタンパク: 33 ng/mL、Tris・Cl(pH 7.5): 20 mmol/L、β-glycerophosphate: 5 mmol/L、ジチオスレイトール: 2 mmol/L、Na3VO4: 0.1 mmol/L、MnCl2: 10 mmol/L、ATP : 10 μmol/L、Albumin bovine serum（BSA；シグマ社、カタログ番号A4503）: 0.1 %、ジメチルスルホキシド（DMSO）: 0.1 %となるように調製してキナーゼ反応測定用プレートのウェルに添加し、酵素反応を25 ℃で60分間行った。プレートをTBS-T［10 mM Tris・Cl (pH 7.5)、150 mmol/L NaCl、および0.05 % Tween 20 (バイオラッド社、カタログ番号170-6531)］で3回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体（パーキンエルマー社　カタログ番号AD0160）と室温で60分間反応させ、さらにTBS-Tで3回洗浄し、DELFIA　Enhancement Solution（パーキンエルマー社　カタログ番号　1244-105）を添加し、時間分解蛍光（励起波長340 nm、測定波長615 nm）を測定した。0.1%DMSOを加えた酵素のウェルの値を100%、酵素を未添加のウェルの値を0%として、試験化合物を加えたウェルの相対活性（%）を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のKDR阻害率（%）とした。すなわち0.1%DMSOを加えた酵素のウェルの値をＡ１、酵素を未添加のウェルの値をＢ１として、試験化合物を加えたウェルの値をＣ１としてKDR阻害率（%）を式２により求めた。そして、それをもとに全ての化合物に関しIC50値を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000048
　その結果、化合物4, 12, 14, 16, 18, 22, 25, 34, 46, 50, 54, 59, 60, 62, 69, 75, 78, 79, 98, 100, 105, 110, 111, 114, 126, 128, 134, 144, 148, 150, 158, 163, 173, 179, 186, 199, 218, 226, 233, 235および化合物239-275におけるKDR IC50/Tie-2 IC50の比は、いずれも20以上であり、Tie-2キナーゼに対する高選択的なキナーゼ阻害活性を示した。
　化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
　本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
　投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
　経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
　非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
　化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、０．０１～１０００ｍｇ、好ましくは０．０５～１００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり０．００１～１０００ｍｇ、好ましくは０．０１～１００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
参考例1：5-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド（化合物A1）
　臭化カリウム（193 g, 1.62 mol）および臭素（33.0 mL, 649 mmol）を水（1000 mL）に溶解し、氷冷下、2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド（50.0 g, 324 mmol）を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、結晶を濾取し、化合物A1（72.2 g, 95%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 3.98 (s, 3H), 6.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H).
参考例2：2-アミノ-6-ブロモ-7-メトキシキナゾリン（化合物A2）
　化合物A1（20.0 g, 85.8 mmol）をDMA（300 mL）に溶解し、炭酸グアニジン（30.9 g,172 mmol）を加えた後、140 ℃で2時間攪拌した。反応混合物を氷水に加えた後、生じた結晶を濾取し、化合物A2（16.4 g, 75%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 4.00 (s, 3H), 5.24 (br s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
参考例3：6-ブロモ-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシキナゾリン（化合物A3）
　化合物A2（6.0 g, 23.6 mmol）をDMF（230 mL）に溶解し、0 ℃に冷却後、水素化ナトリウム（60% in oil, 2.80 g, 64.9 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、30分間攪拌した。反応混合物にヨウ化イソプロピル（4.7 mL, 47.2 mmol）を加え、60 ℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を0 ℃に冷却後、水素化ナトリウム（60% in oil, 2.80 g, 64.9 mmol）を加え、室温で30分間攪拌後、ヨウ化イソプロピル（4.7 mL, 47.2 mmol）を加え、60 ℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、室温にて攪拌し、析出した固体を濾取することにより化合物A3（7.35 g, 100%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.11-4.23 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
参考例4：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)アニリン（化合物A4）
　3-ヨード-4-メチルアニリン（1.97 g, 8.45 mmol）およびビス(ピナコラート)ジボロン（2.32 g, 9.13 mmol）をDMSO（23 mL）に溶解し、酢酸カリウム（2.87 g, 29.2 mmol）および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（345 mg, 0.423 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、80 ℃で4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、および水を加え、不溶物をセライトで濾別した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝6/1）で精製し、化合物A4（1.36 g, 69%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.33 (s, 12H), 2.42 (s, 3H), 3.51 (br s, 2H), 6.68 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
参考例5：N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（化合物A5）
　化合物A4（0.50 g, 2.04 mmol）をジクロロメタン（21 mL）に溶解し、0℃に冷却後、トリエチルアミン（0.387 mL, 2.78 mmol）および3-トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（0.339 mL, 2.25 mmol）を加え、10分間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、化合物A5（0.80 g, 91%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.35 (s, 12H), 2.53 (s, 3H), 7.22 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.74-7.84 (m, 2H), 7.93-8.00 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).
参考例6：2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]キナゾリン（化合物A6）
　化合物A2（1.82 g, 7.16 mmol）をジオキサン（36 mL）および水（36 mL）に溶解し、化合物A5（3.48 g, 8.59 mmol）、炭酸ナトリウム（1.52 g, 14.3 mmol）および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（292 mg, 0.358 mmol）を加えた後、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、および水を加え有機層を分離した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで、化合物A6（2.4 g, 74%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.12 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.87 (s, 1H).
参考例7：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]キナゾリン（化合物A7）
　化合物A6（2.40 g, 5.30 mmol）をクロロホルム（27 mL）および酢酸（27 mL）に溶解し、N-ブロモこはく酸イミド（1.03 g, 5.83 mmol）を加えた後、室温にて3時間攪拌した。反応混合物を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）で精製することで、化合物A7（2.18 g, 78%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.19 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.78-7.90 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).
参考例8：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)安息香酸（化合物A8）
　3-ヨード-4-メチル安息香酸（26.2 g, 100 mmol）をDMF（300 mL）に溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン（38.1 g, 150 mmol）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（8.17 g, 10.0 mmol）、および酢酸カリウム（49.0 g, 500 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で6時間攪拌した。反応混合物に1 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、活性炭（1 g）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過後、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去して得られた結晶をイソプロピルエーテルで再結晶後、濾過することにより、化合物A8（18.5 g, 71%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.36 (s, 12H), 2.61 (s, 3H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
参考例9： 4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド（化合物A9）
　化合物A8（7.13 g, 27.2 mmol）を塩化チオニル（57 mL）に溶解し、60 ℃で2時間攪拌した後、減圧下塩化チオニルを留去した。反応混合物をジクロロメタン（136 mL）に溶解し、3-トリフルオロメチルアニリン（4.0 mL, 32.6 mmol）およびトリエチルアミン（5.31 mL, 38.1 mmol）を加えた後、室温で3.5時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシクロヘキサンでリスラリーすることで、化合物A9（9.32 g, 85%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.38 (s, 12H), 2.61 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85-8.03 (m, 4H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+406.
参考例10：2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A10）
　化合物A2およびA9を用い、参考例6と同様の方法で化合物A10を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.21 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.35-7.53 (m, 4H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85-8.05 (m, 4H), 8.87 (s, 1H).
参考例11：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A11）
　化合物A10を用い、参考例7と同様の方法で化合物A11を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.27 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 7.37-7.55 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.84-7.96 (m, 3H), 7.99 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H).
参考例12：2-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（化合物A12）
　化合物A4および2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを用い、参考例5と同様の方法で化合物A12を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.36 (s, 12H), 2.53 (s, 3H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.28-8.42 (m, 1H), 8.48-8.54 (m, 1H).
参考例13：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]キナゾリン（化合物A13）
　化合物A2およびA12を用い、参考例6、および参考例7と同様の方法で化合物A13を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.19 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.74-7.84 (m, 1H), 8.40-8.52 (m, 2H), 8.94 (s, 1H).
参考例14：2-アセチルアミノ-6-ブロモ-7-メトキシキナゾリン（化合物A14）
　化合物A2（2.00 g, 7.87 mmol）をピリジン（10 mL）に懸濁し、無水酢酸（3.7 mL, 39.4 mmol）を加えた後、80 ℃で2時間攪拌した。反応混合物を水に加えた後、生じた結晶を濾取し、化合物A14（1.80 g, 77%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.27 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
参考例15：6-ブロモ-7-メトキシ-2-(メチルアミノ)キナゾリン（化合物A15）
　化合物A14（1.80 g, 6.08 mmol）をDMF（15 mL）に溶解し、炭酸カリウム（2.52 g, 18.2 mmol）およびヨウ化メチル（0.95 mL, 17.0 mmol）を加えた後、60 ℃で6時間攪拌した。反応混合物を水に加え、生じた結晶を濾取し、メタノール（16 mL）に溶解した後、炭酸カリウム（1.59 g, 11.5 mmol）を加え、60 ℃で2時間攪拌した。反応混合物を水に加えた後、生じた結晶を濾取し、化合物A15（1.51 g, 93%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 3.10 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.26 (br s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
参考例16：8-ブロモ-7-メトキシ-2-メチルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A16）
　化合物A15およびA9を用い、参考例6および参考例7と同様の方法で化合物A16を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.29 (s, 3H), 3.22 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 5.42-5.55 (m, 1H), 7.38-7.56 (m, 4H), 7.80-7.98 (m, 5H), 8.89 (s, 1H).
参考例17：3-(2-アミノ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-4-メチル安息香酸（化合物A17）
　化合物A2（35.0 g, 138 mmol）をジオキサン（415 mL）および水（210 mL）に溶解し、化合物A8（43.4 g, 166 mmol）、炭酸ナトリウム（29.3 g, 276 mmol）および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（5.6 g, 6.9 mmol）を加えた後、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層に2 mol/L塩酸を加え、pH5程度に調節した後、生じた結晶を濾取し、化合物A17（42 g, 99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.21 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.73 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H).
参考例18：3-(2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-4-メチル安息香酸（化合物A18）
　化合物A17（37.1 g, 120 mmol）を酢酸（600 mL）に溶解し、N-ブロモこはく酸イミド（25.6 g, 144 mmol）を加えた後、室温にて18時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、10 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、6 mol/L塩酸を加え、pH4程度に調節した。生じた結晶を濾取し、メタノールでリスラリーすることで、化合物A18（35.6 g, 76%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.19 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 7.24 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 11.06 (br s, 1H).
参考例19：8-ブロモ-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A19）
　化合物A3および化合物A9を用い、参考例6および参考例7と同様の方法で化合物A19を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.34-4.45 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.39-7.53 (m, 4H), 7.81-7.90 (m, 3H), 7.95-7.96 (m, 2H), 8.87 (s, 1H).
参考例20：2-アミノ-8-ブロモ-6-(5-N-{2-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-5-トリフルオロメチルフェニル}カルバモイル-2-メチルフェニル)-7-メトキシキナゾリン（化合物A20）
　化合物A18（0.50 g, 1.29 mmol）を塩化チオニル（4.1 mL）に溶解し、60 ℃で2時間攪拌した後、減圧下塩化チオニルを留去した。反応混合物をジクロロメタン （9 mL）に溶解し、2-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-5-トリフルオロメチルアニリン（WO06/039718）（0.43 g, 1.55 mmol）およびトリエチルアミン（0.25 mL, 1.80 mmol）を加えた後、室温で21時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝95/5）で精製することで、化合物A20（0.25 g, 30%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.60-1.74 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.28-2.34 (m, 2H),2.70 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H),8.84-8.90 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+645.
参考例21：3-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-5-トリフルオロメチルアニリン（化合物A21）
　3-ニトロ-5-トリフルオロメチル安息香酸およびN-メチルピペラジンを用い、WO06/039718に記載の方法に従い、化合物A21を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.29 (s, 3H), 2.34-2.60 (br m, 8H), 3.44 (s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.95 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+274.
参考例22：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-{2-メチル-5-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}キナゾリン（化合物A22）
　化合物A18および化合物A21を用い、参考例20と同様の方法で化合物A22を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.60 (br m, 8H), 3.45 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 5.53 (br s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+643.
参考例23：4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-トリフルオロメチルアニリン（化合物A23）
　4-ニトロ-2-トリフルオロメチル安息香酸を用い、参考例21と同様の方法で化合物A23を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 2.35-2.55 (br m, 8H), 3.53 (s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 6.79 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+274.
参考例24：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-3-トリフルオロメチルフェニル}カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A24）
　化合物A18および化合物A23を用い、参考例20と同様の方法で化合物A24を得た。
1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ(ppm) 2.95 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.17 (s, 5H), 4.24 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 8.06 (br s, 2H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.75-8.90 (m, 3H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H), 11.23 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+643.
参考例25：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-{2-メチル-5-N-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}キナゾリン（化合物A25）
　化合物A18および2-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ-5-トリフルオロメチルアニリン（WO06/039718）を用い、参考例20と同様の方法で化合物A25を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.82-1.98 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.25-2.42 (m, 5H), 2.52-2.66 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.50-4.61 (m, 1H), 5.47 (br s, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.90-8.98 (m, 2H).
ESI m/z (M+H)+644.
 参考例26：3-モルホリノメチル-5-トリフルオロメチルアニリン（化合物A26）
　モルホリンを用い、参考例21と同様の方法で化合物A26を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.30-2.38 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.53-3.62 (m, 4H), 5.55 (br s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.78 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+261.
参考例27：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-{2-メチル-5-N-[3-(モルホリノメチル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}キナゾリン（化合物A27）
　化合物A18および化合物A26を用い、参考例20と同様の方法で化合物A27を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.67-3.75 (m, 4H), 5.47 (br s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.80-7.95 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+630.
参考例28：3-(ピロリジン-1-イル)メチル-5-トリフルオロメチルアニリン（化合物A28）
　ピロリジンを用い、参考例21と同様の方法で化合物A28を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.76-1.83 (m, 4H), 2.47-2.54 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.80 (br s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+245.
参考例29：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-{2-メチル-5-N-[3-(ピロリジン-1-イル)メチル-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}キナゾリン（化合物A29）
　化合物A18および化合物A28を用い、参考例20と同様の方法で化合物A29を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.75-1.83 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.49-2.57 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 5.50 (br s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82-7.90 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
参考例30：3-ジメチルアミノメチル-5-トリフルオロメチルアニリン（化合物A30）
　ジメチルアミン（51% 水溶液）を用い、参考例21と同様の方法で化合物A30を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.24 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.93 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+219.
参考例31：2-アミノ-8-ブロモ-6-{5-N-[3-(ジメチルアミノメチル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイル-2-メチルフェニル}-7-メトキシキナゾリン（化合物A31）
　化合物A18および化合物A30を用い、参考例20と同様の方法で化合物A31を得た。
1H NMR (270 MHZ, CDCl3) δ(ppm) 2.26 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 5.50 (br s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.81-7.90 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+588.
参考例32：6-ブロモ-2-ヨード-7-メトキシキナゾリン（化合物A32）
　化合物A2（16.0 g, 65.3 mmol）をTHF（330 mL）に溶解し、ジヨードメタン（53.0 mL, 658 mmol）、亜硝酸イソアミル（26.3 mL, 196 mmol）およびヨウ化銅（3.73 g, 19.6 mmol）を加えた後、60 ℃で8時間攪拌した。反応混合物の不溶物を濾別した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加えた後、生じた結晶を濾取することで化合物A32（13.7 g, 57%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 4.06 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.13 (s, 1H).
参考例33：6-ブロモ-7-メトキシ-2-(4-テトラヒドロピラニルアミノ)キナゾリン（化合物A33）
　化合物A32（1.42 g, 3.90 mmol）をDMF（20 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.81 mL, 5.85 mmol）および4-テトラヒドロピラニルアミン（473.6 mg, 4.68 mmolを加えた後、80℃で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた結晶を濾取し、化合物A33（1.10 g, 84%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.52-1.68 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H), 3.52-3.64 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 1H), 5.12-5.24 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).
参考例34：8-ブロモ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-2-(4-テトラヒドロピラニルアミノ)キナゾリン（化合物A34）
　化合物A33および化合物A9を用い、参考例6および参考例7と同様の方法で化合物A34を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.58-1.74 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 2H),2.28 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.56-3.70 (m, 2H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.20-4.38 (m, 1H), 5.38-5.54 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.80-8.03 (m, 5H), 8.89 (s, 1H).
参考例35：6-ブロモ-7-メトキシ-2-[2-(モルホリノ)エチルアミノ]キナゾリン（化合物A35）
　2-(モルホリノ)エチルアミンを用い、参考例33と同様の方法で化合物A35を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.47-2.58 (m, 4H), 2.62-2.70 (m, 2H),3.56-3.66 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 5.82-5.92 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).
参考例36：8-ブロモ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-2-[2-(モルホリノ)エチルアミノ]キナゾリン（化合物A36）
　化合物A35および化合物A9を用い、参考例6および参考例7と同様の方法で化合物A36を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 2.54-2.66 (m, 4H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.70-3.84 (m, 4H), 6.14-6.22 (m, 1H), 7.37-7.54 (m, 4H), 7.80-7.98 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
参考例37：2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A37）
　化合物A10（5.56 g, 12.3 mmol）を DMF（120 mL）に溶解し、カリウムtert-ブトキシド（6.89 mg, 61.5 mmol）および1-ドデカンチオール（14.6 mL, 61.5 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で5時間攪拌した。反応混合物に水、および6mol/L 塩酸を加え、pHを7に調節した後、析出した結晶を濾別した。結晶を酢酸エチルでリスラリーすることで、化合物A37（3.41 g, 63%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.22 (s, 3H), 6.70 (br s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
参考例38：2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-ヨード-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A38）
　化合物A37（3.41 g, 7.79 mmol）をジクロロメタン（160 mL）に溶解し、ビス(2,4,6-トリメチルピリジン)ヨードニウム(I)ヘキサフルオロホスファート（4.40 g, 8.57 mmol）を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をメタノールでリスラリーすることで、化合物A38（3.38 g, 77%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.19 (s, 3H), 7.01 (br s, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 10.46 (s, 1H). 
ESI m/z (M+H)+565. 
参考例39：2-アミノ-8-ヨード-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A39）
　化合物A38（3.05 g, 5.40 mmol）をTHF（110 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（2.83 g, 10.8 mmol）、およびメタノール（1.09 mL, 27.0 mmol）を加えた後、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（2.2 mol/L トルエン溶液：4.91 mL, 10.8 mmol）を滴下し、室温で3時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝6/4）で精製することで、化合物A39（1.30 g, 42%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 7.36-7.52 (m, 3H),7.51 (s, 1H), 7.80-8.00 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).
参考例40：7-アセチルオキシ-2-アミノ-8-ヨード-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A40）
　化合物A38（564 mg, 1.00 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.277 mL, 2.00 mmol）、および無水酢酸（0.283 mL, 3.00 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣に水、および酢酸エチルを加え有機層を分離した後、飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで、化合物A40（470 mg, 78%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.01 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 7.35-7.52 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.83-8.00 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
参考例41：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-ピペリジノ-5-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A41）
　化合物A18（1.94 g, 5.00 mmol）をDMF（10 mL）に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（2.88 g, 15.0 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.915 g, 7.50 mmol）、および2-ピペリジノ-5-トリフルオロメチルアニリン（WO06/039718）（1.46 g, 6.00 mmol）を加えた後、60℃で3時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチル/イソプロパノール（5/1）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで、化合物A41（0.840 g, 27%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.44-1.56 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 7.28 (br s, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
参考例42：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-{2-メチル-5-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}キナゾリン（化合物A42）
　2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチルアニリン（WO06/039718）を用い、参考例41と同様の方法で化合物A42を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.40-2.67 (br m, 4H), 2.88-3.02 (br m, 4H), 3.55 (s, 3H), 5.53 (br s, 2H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.82-7.97 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+629.
参考例43：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-モルホリノ-5-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A43）
　2-モルホリノ-5-トリフルオロメチルアニリン（WO06/039718）を用い、参考例41と同様の方法で化合物A43を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.22 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 4H), 7.24 (br s, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.85-7.96 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+616.
参考例44：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-{2-メチル-5-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}キナゾリン（化合物A44）
　2-(ピロリジン-1-イル)-5-トリフルオロメチルアニリン（WO06/039718）を用い、参考例41と同様の方法で化合物A44を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.92-2.01 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 5.53 (br s, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.80-7.89 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+600.
参考例45：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-{2-メチル-5-N-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}キナゾリン（化合物A45）
　化合物A18および3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチルアニリンを用い、参考例41と同様の方法で化合物A45を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 5.58 (br s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.98-8.06 (m, 3H), 8.22 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.37 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+611.
参考例46：2-アミノ-8-ブロモ-6-{5-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイル-2-メチルフェニル}-7-メトキシキナゾリン（化合物A46）
　化合物A18および3-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチルアニリンを用い、参考例41と同様の方法で化合物A46を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.69 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 5.48 (br s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.94-8.02 (m, 3H), 8.24-8.28 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+597.
参考例47：7-アセチルオキシ-8-ブロモ-2-メチルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A47）
　化合物A16を用い、参考例37および参考例40と同様の方法で化合物A47を得た。
ESI m/z (M+H)+573.
参考例48：6-ブロモ-2-シクロプロピルアミノ-7-ヒドロキシキナゾリン（化合物A48）
　化合物A32およびシクロプロピルアミンを用い、参考例33および参考例37と同様の方法で化合物A48を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.42-0.53 (m, 2H), 0.63-0.75 (m, 2H), 2.70-2.88 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 11.26 (s, 1H).
参考例49：7-ベンジルオキシ-6-ブロモ-2-シクロプロピルアミノキナゾリン（化合物A49）
　化合物A48（0.367 g, 1.32 mmol）をDMF（2.6 mL）に溶解し、炭酸カリウム（0.365 g, 2.64 mmol）およびベンジルブロミド（0.24 mL, 2.0 mmol）を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をヘキサンでリスラリーすることで化合物49（0.436 g, 89%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.55-0.67 (m, 2H), 0.84-0.95 (m, 2H), 2.81-2.98 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.44 (br s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.34-7.56 (m, 5H), 7.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
参考例50：7-ベンジルオキシ-2-シクロプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A50）
　化合物A49およびA9を用い、参考例6と同様の方法で化合物A50を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.52-0.62 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12-7.52 (m, 10H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.80-7.94 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
参考例51：2-シクロプロピルアミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A51）
　化合物A50（100 mg, 0.18 mmol）をエタノール（1.4 mL）およびDMF（1.4 mL）に懸濁させた。アルゴン雰囲気下、ギ酸アンモニウム（164 mg, 2.6 mmol）およびパラジウム炭素（50%含水, 20 mg）を順次加えて60 ℃で1時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去することで化合物A51（90.5 mg, 100%）を得た。
ESI m/z (M+H)+479.
参考例52：7-アセチルオキシ-2-シクロプロピルアミノ-8-ヨード-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A52）
　化合物A51を用い、参考例38および参考例40と同様の方法で化合物A52を得た。
ESI m/z (M+H)+647.
参考例53：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A53）
　化合物A18（0.72 g, 1.85 mmol）を塩化チオニル（9.3 mL）に溶解し、60 ℃で2時間攪拌した後、減圧下塩化チオニルを留去した。反応混合物をピリジン （9.3 mL）に溶解し、2-アミノ-4-トリフルオロメチルピリジン（0.3 g, 1.85 mmol）を加えた後、80 ℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）で精製し、化合物A53（0.35 g, 36%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.21 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 7.25 (br s, 2H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.98-8.08 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.33 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+532.
参考例54：2-アミノ-8-シアノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A54）
　化合物A11（3.0 g, 5.65 mmol）をDMF（28 mL）に溶解し、シアン化銅（0.76 g, 8.48 mmol）を加え、アルゴン気流下、150 ℃で5時間攪拌した。反応混合物の不溶物をセライトで濾別した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=5/1）で精製し、化合物A54（1.3 g, 48%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.21 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.67 (m, 5H), 7.90-8.12 (m, 4H), 8.22 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
参考例55：(Z)-2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン-8-(N’-ヒドロキシカルボキシイミドアミド)（化合物A55）
　化合物A54（1.26 g, 2.64 mmol）をエタノール（36 mL）に懸濁させ、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.92 g, 8.48 mmol）を加え、加熱還流下、2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=5/1）で精製し、化合物A55（0.61 g, 45%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.22 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.78 (br s, 2H), 6.98 (br s, 2H), 7.38-7.54 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.87-8.02 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+511.
参考例56：(Z)-2-アセチルアミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン-8-(N’-ヒドロキシカルボキシイミドアミド)（化合物A56）
　化合物A55（0.20 g, 0.392 mmol）をピリジン（2.0 mL）に溶解し、氷冷下、塩化アセチル（0.17 mL, 2.35 mmol）を加え、室温で2時間、90 ℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=20/1）で精製し、化合物A56（0.23 g, 94%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, 50 ℃) δ (ppm) 2.15 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 7.27-7.40 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.78-7.96 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.88-9.04 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 9.16 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+637.
参考例57： 2-アミノ-8-ブロモ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A57）
　化合物A11を用い、参考例37と同様の方法で化合物A57を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.20 (s, 3H), 6.74 (br s, 2H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.53-7.63 (m, 1H), 7.82-7.98 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 10.44 (s, 1H).
参考例58： 2-アミノ-7-ベンジルオキシ-8-ブロモ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A58）
　化合物A57を用い、参考例49と同様の方法で化合物A58を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 4.30-4.80 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.87-6.99 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.70-7.99 (m, 5H), 8.97 (s, 1H).
参考例59：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-トリフルオロメチルピリジン-6-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A59）
　化合物A18および2-アミノ-6-トリフルオロメチルピリジンを用い、参考例53と同様の方法で化合物A59を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.21 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 7.25 (br s, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.98-8.19 (m, 3H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+532.
参考例 60：3-(8-ブロモ-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-4-メチル安息香酸（化合物A60）
　化合物A3および化合物A8を用い、参考例17および参考例18と同様の方法で化合物A60を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.25 (d, J = 9.0 Hz, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.15-4.32 (m, 1H), 7.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H).
参考例61：8-ブロモ-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A61）
　化合物A60を用い、参考例53と同様の方法で化合物A61を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.16-4.38 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.58-7.70 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.98-8.08 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.33 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+574.
参考例62：2-アミノ-8-ブロモ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A62）
　化合物A53を用い、参考例37と同様の方法で化合物A62を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.20 (s, 3H), 7.06 (br s, 2H), 7.40-7.62 (m, 3H), 7.90-8.05 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.25 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+518.
参考例63：2-アミノ-7-ベンジルオキシ-8-ブロモ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A63）
　化合物A62を用い、参考例49と同様の方法で化合物A63を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.61 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 5.52 (br s, 2H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.64-8.72 (m, 2H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+608.
参考例64：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-6-イル)ベンズアミド（化合物A64）
　4-アミノ-6-トリフルオロメチルピリミジンおよび化合物A8を用いて、参考例9と同様の方法で化合物A64を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.38 (s, 12H), 2.63 (s, 3H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).
参考例65：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-6-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A65）
　化合物A64および化合物A2を用いて、参考例6および参考例7と同様の方法で化合物A65を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.30 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).
参考例66：N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド（化合物A66）
　4-トリフルオロメチル-2-ピコリン酸および化合物A4を用いて、参考例5と同様の方法で化合物A66を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.36 (s, 13H), 2.54 (s, 3H), 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H).
参考例67：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルピコリンアミド)フェニル]キナゾリン（化合物A67）
　化合物A66および化合物A2を用いて、参考例6および参考例7と同様の方法で化合物A67を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.20 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.71-7.78 (m, 3H), 8.53 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
参考例68：(S)-6-ブロモ-2-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン（化合物A68）
　(S)-2-アミノプロパン-1-オールおよび化合物A32を用いて、参考例33と同様の方法で化合物A68を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.70 (dd, J = 10.9, 7.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 1H), 5.37 (br s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).
参考例69：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ベンズアミド（化合物A69）
　2-アミノ-4-トリフルオロメチルピリジンおよび化合物A8を用いて、参考例9と同様の方法で化合物A69を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.37 (s, 12H), 2.62 (s, 3H), 7.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
参考例70：(S)-8-ブロモ-2-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル] キナゾリン（化合物A70）
　化合物A68および化合物A69を用いて、参考例6および参考例7と同様の方法で化合物A70を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.33-4.41 (m, 1H), 5.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
参考例71：8-ブロモ-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A71）
　化合物A60および2-アミノ-4-トリフルオロメチルピリミジンを用い、参考例53と同様の方法で化合物A71を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.30-4.50 (m, 1H), 5.40 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.85-7.97 (m, 2H), 8.83-8.92 (m, 2H), 8.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
参考例72：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル)ベンズアミド（化合物A72）
　化合物A8および2-アミノ-4-トリフルオロメチルピリミジンを用いて、参考例9と同様の方法で化合物A72を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.38 (s, 12H), 2.62 (s, 3H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.97-8.03 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
参考例73：2-アミノ-8-ブロモ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物A73）
　化合物A72および化合物A2を用いて、参考例6および参考例7と同様の方法で化合物A73を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.27 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.66 (br s, 2H), 7.35-7.59 (m, 3H), 7.87-8.01 (m, 2H), 8.90-9.05 (m, 3H).
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]-8-フェニルキナゾリン（化合物1）
　化合物A7（49 mg, 0.093 mmol）をジオキサン（0.6 mL）および水（0.6 mL）に溶解し、フェニルボロン酸（13.5 mg, 0.111 mmol）、炭酸ナトリウム（19.7 mg, 0.186 mmol）および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（3.8 mg, 0.0047 mmol）を加えた後、加熱還流下、5.5時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残査を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）で精製し、化合物1（32.8 mg, 67%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.26-7.70 (m, 10H), 7.79-7.86 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+529.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物2）
　化合物A7（186 mg, 0.350 mmol）をアルゴン雰囲気下、DMF（1.9 mL）に溶解し、2-(トリブチルスタニル)ピリジン（258 mg, 0.700 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（20.2 mg, 0.0175 mmol）を加えた後、140 ℃にて4時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール＝4/1）で精製し化合物2（82.4 mg, 44%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.23 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.84 (m, 3H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.77-8.82(m, 1H), 8.93 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
融点 228-230 ℃.
2-アミノ-8-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]キナゾリン（化合物3）
　化合物A7および4-フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物3を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.70 (m, 6H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+547.
融点 134-138 ℃.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物4）
　化合物2（100 mg, 0.189 mmol）を DMF（3.3 mL）に溶解し、カリウムtert-ブトキシド（424 mg, 3.78 mmol）および1-ドデカンチオール（0.91 mL, 3.78 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。反応混合物に1mol/L 塩酸を加え、pHを7に調節した後、酢酸エチルを加え有機層を分離した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をヘキサンでリスラリーすることで、化合物4（81.2 mg, 83%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.23 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.76-7.85 (m, 2H), 7.92-8.00 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.38-8.43 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.70-9.76 (m, 1H).
ESI m/z (M+H)+516.
融点 274-278 ℃.
2-アミノ-8-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物5）
　化合物A11および4-フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物5を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.10-7.24 (m, 2H), 7.38-7.60 (m, 6H), 7.80-8.01 (m, 5H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+547.
融点 217-218 ℃.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物6）
　化合物A11（2.0 g, 3.76 mmol）を DMF（19 mL）に溶解し、2-(トリブチルスタニル)ピリジン（1.4 mL, 4.51 mmol）、塩化リチウム（478 mg, 11.3 mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（217 mg, 0.19 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、120 ℃にて5時間攪拌した。反応混合物に、水、およびクロロホルム/イソプロパノール（5/1）を加え有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール＝5/1）で精製することで、化合物6（639 mg, 32%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.28-7.44 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.78-7.90 (m, 4H), 7.96 (s, 1H) 8.69 (s, 1H), 8.72-8.78 (m, 1H), 8.90 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
融点 251-253 ℃.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]-8-(4-ピリジル)キナゾリン（化合物7）
　化合物A7および4-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物7を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.72 (m, 6H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H) 8.69-8.74 (m, 2H), 8.99 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
融点 214-216 ℃.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]-8-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]キナゾリン（化合物8）
　化合物A7および1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル]ピペラジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物8を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.57-2.65 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.29-3.35 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+627.
融点 178 ℃.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]-8-(3-ピリジル)キナゾリン（化合物9）
　化合物A7および3-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物9を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.55-7.70 (m, 4H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 8.80-8.83 (m, 1H), 8.99 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
融点 163-164 ℃.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]-8-(4-ピリジル)キナゾリン（化合物10）
　化合物7を用い、実施例4と同様の方法で化合物10を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.14 (s, 3H), 6.61 (br s, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.68-7.81 (m, 3H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21-8.32 (m, 2H), 8.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.94 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 10.44 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+516.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(4-ピリジル)キナゾリン（化合物11）
　化合物A11および4-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物11を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.64 (s, 1H), 7.80-8.10 (m, 5H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 9.00 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
融点 187-188 ℃.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(4-ピリジル)キナゾリン（化合物12）
　化合物11を用い、実施例4と同様の方法で化合物12を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.24 (s, 3H), 6.65 (s, 2H), 7.38-7.68 (m, 6H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.04-8.12 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.94 (s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 10.44 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+516.
融点 281-286 ℃.
2-アミノ-6-[5-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンズアミド)-2-メチルフェニル]-7-メトキシ-8-(4-ピリジル)キナゾリン（化合物13）
　化合物A13および4-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物13を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74-7.84 (m, 1H), 8.40-8.52 (m, 2H), 8.68-8.74 (m, 2H), 8.99 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+548.
融点 196 ℃.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(3-ピリジル)キナゾリン（化合物14）
　化合物A11および3-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物14を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.35 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.38-7.54 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.80-7.95 (m, 5H), 8.01 (s, 1H), 8.60-8.72 (m, 1H), 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
融点 211 ℃.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物15）
　化合物6を用い、実施例4と同様の方法で化合物15を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.31 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.29-7.54 (m, 6H), 7.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82-8.00 (m, 5H), 8.38-8.44 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+516.
2-アミノ-6-(5-{2-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-5-トリフルオロメチルベンズアミド}-2-メチルフェニル)-7-メトキシ-8-(4-ピリジル)キナゾリン（化合物16）
　化合物13（80 mg, 0.15 mmol）をジメチルスルホキシド（5.6 mL）に溶解し、N-(ジメチルアミノプロピル)メチルアミン（0.024 mL, 0.16 mmol）を加え、80℃で72時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残査を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝4/1）で精製することで、化合物16（71 mg, 75%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.66-1.80 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69-8.76 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 11.93 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+644.
融点 187-189 ℃.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(2-ピペリジノ-5-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]-8-(4-ピリジル)キナゾリン（化合物17）
　ピペリジンを用い、実施例16と同様の方法で化合物17を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.61-1.71 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69-8.74 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 11.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+613.
融点 154 ℃.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリミジン-2-イル)キナゾリン（化合物18）
　2-(トリブチルスタニル)ピリミジンを用い、実施例6と同様の方法で化合物18を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.34-7.49 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 3H), 7.98 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.92-8.98 (m, 3H).
ESI m/z (M+H)+531.
2-アミノ-7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物19）
　化合物A11および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物19を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.38-7.54 (m, 4H), 7.84-8.00 (m, 5H), 8.27-8.29 (m, 2H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
融点 195 ℃.
2-アミノ-8-(2-クロロピリジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物20）
　化合物A11および2-クロロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物20を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.38-7.54 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.80-7.98 (m, 6H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+564.
融点 165-167 ℃.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]キナゾリン（化合物21）
　化合物A11および2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリミジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物21を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.98-2.23 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.60-3.76 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.36-7.53 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.80-8.08 (m, 5H), 8.66 (s, 2H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+600.
2-アミノ-7-メトキシ-8-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物22）
　化合物A11および2-メトキシ-5-ピリミジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物22を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.81-7.99 (m, 5H), 8.81 (s, 2H), 9.01 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+561.
融点 165-167 ℃.
2-アミノ-7-メトキシ-8-(2-メトキシピリジン-5-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物23）
　化合物A11および2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物23を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.57 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.78-8.04 (m, 6H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+560.
融点 151-156 ℃.
2-アミノ-8-(2-ジメチルアミノピリミジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物24）
　化合物A11および2-ジメチルアミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリミジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物24を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 5.16 (s, 2H), 7.38-7.54 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.80-8.00 (m, 5H), 8.65 (s, 2H), 8.98 (s, 1H) .
ESI m/z (M+H)+574.
融点 159-161 ℃.
7-メトキシ-2-メチルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(4-ピリジル)キナゾリン（化合物25）
　化合物A16および4-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物25を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.27 (s, 3H), 2.88 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.09 (s, 3H), 5.10-5.23 (m, 1H), 7.30-7.60 (m, 6H), 7.70-7.95 (m, 5H),8.61-8.65 (m, 2H), 8.85 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+544.
融点 215-216 ℃.
7-メトキシ-2-メチルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(3-ピリジル)キナゾリン（化合物26）
　化合物A16および3-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物26を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.27 (s, 3H), 2.88 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.08 (s, 3H), 5.10-5.27 (m, 1H), 7.30-7.46 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.74-7.96 (m, 6H), 8.50-8.60 (m, 1H), 8.80-8.84 (m, 1H), 8.86 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+544.
融点 135-138 ℃.
7-メトキシ-2-メチルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物27）
　化合物A16および2-(トリブチルスタニル)ピリジンを用い、実施例6と同様の方法で化合物27を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.29 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 5.10-5.23 (m, 1H), 7.30-7.46 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77-7.93 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.70-8.81 (m, 1H), 8.85 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+544.
融点 144-146 ℃.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物28）
　化合物A11および2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物28を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.38-7.56 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.80-8.07 (m, 6H), 8.42-8.47 (m, 1H), 9.01 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+548.
融点 144-146 ℃.
2-アミノ-8-(2-アミノピリミジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物29）
　化合物A11および2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリミジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物29を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.38-7.54 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.81-8.03 (m, 5H), 8.61 (s, 2H), 8.99 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
融点 175-178 ℃.
2-アミノ-8-(2-アミノピリジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物30）
　化合物A11および2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物30を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.54 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.81-8.04 (m, 5H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+545.
融点 175-178 ℃.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]キナゾリン（化合物31）
　化合物A7および2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物31を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54-7.75 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.78-7.87 (m, 2H), 7.98-8.15 (m, 3H), 8.40-8.47 (m, 1H), 9.00 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+548.
融点 130-135 ℃.
2-アミノ-8-(2-アミノピリジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]キナゾリン（化合物32）
　化合物A7および2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物32を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.27 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57-7.76 (m, 4H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.32-8.35 (m, 1H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+545.
融点 168-172 ℃.
2-アミノ-8-(2-アミノピリミジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]キナゾリン（化合物33）
　化合物A7および2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリミジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物33を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56-7.70 (m, 3H), 7.79-7.90 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
融点 168-172 ℃.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-{2-[2-(モルホリノ)エチルアミノ]ピリジン-5-イル}キナゾリン（化合物34）
　化合物28（40 mg, 0.075 mmol）を2-(モルホリノ)エチルアミン（0.74 mL）に溶解し、130℃で22時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残査を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝10/1）で精製することで、化合物34（8.7 mg, 12%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33 (s, 3H), 2.40-2.55 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.36-3.50 (m, 2H), 3.65-3.80 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 5.15-5.20 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 7.36-7.96 (m, 7H), 7.52 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.32-8.38 (m, 1H), 8.95 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+658.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物35）
　化合物A11および5-ピリミジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物35を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.36 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.38-7.54 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.80-7.98 (m, 5H), 8.99-9.02 (m, 3H), 9.22 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+531.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピラジン-2-イル)キナゾリン（化合物36）
　化合物A11および2-(トリブチルスタニル)ピラジンを用い、実施例6と同様の方法で化合物36を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.32 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.84-7.92 (m, 3H), 7.96 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.73-8.78 (m, 1H), 8.82-8.85 (m, 1H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+531.
2-アミノ-7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]キナゾリン（化合物37）
　化合物A7および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物37を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.24 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.58-7.67 (m, 3H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.23-8.30 (m, 2H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]-8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物38）
　化合物A7および5-ピリミジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物38を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.92 (m, 6H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.10-9.15 (m, 3H), 9.21 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+531.
2-アミノ-8-(2-クロロピリジン-4-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物39）
　化合物A11および2-クロロ-4-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物39を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.38-7.56 (m, 5H), 7.66 (s, 1H), 7.80-7.96 (m, 5H), 8.46-8.50 (m, 1H), 9.01 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+564.
2-イソプロピルアミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物40）
　化合物A19および2-(トリブチルスタニル)ピリジンを用い、実施例6と同様の方法で化合物40を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.78-3.92 (m, 1H), 5.06 (br d, 1H), 7.29-7.61 (m, 5H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.79-7.90 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.77-8.78 (m, 1H), 8.86 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+572.
7-メトキシ-2-メチルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物41）
　化合物A16および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物41を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.28-5.36 (m, 1H), 7.38-7.54 (m, 4H), 7.82-8.00 (m, 5H), 8.39 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+547.
融点 218 ℃.
7-メトキシ-2-メチルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物42）
　化合物A16および5-ピリミジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物42を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.36 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 5.28-5.36 (m, 1H), 7.38-7.54 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.81-8.00 (m, 5H), 8.95 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 9.20 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+545.
融点 192 ℃.
2-アミノ-6-(5-{2-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-5-トリフルオロメチルベンズアミド}-2-メチルフェニル)-7-メトキシ-8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物43）
　化合物A13および5-ピリミジンボロン酸を用い、実施例1および実施例16と同様の方法で化合物43を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.68-1.83 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.00 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 11.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+645.
2-アミノ-6-(5-{2-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-5-トリフルオロメチルベンズアミド}-2-メチルフェニル)-7-メトキシ-8-(3-ピリジル)キナゾリン（化合物44）
　化合物A13および3-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例16と同様の方法で化合物44を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.68-1.81 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.51-8.55 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.78-8.83 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 11.90 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+644.
2-アミノ-6-(5-{2-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-5-トリフルオロメチルベンズアミド}-2-メチルフェニル)-7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物45）
　化合物A13および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1および実施例16と同様の方法で化合物45を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.65-1.80 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24-8.28 (m, 2H), 8.51-8.55 (m, 1H), 8.96 (s, 1H), 11.87 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+647.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(4-モルホリノフェニル)キナゾリン（化合物46）
　化合物A11および4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル]モルホリンを用い、実施例1と同様の方法で化合物46を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.22-3.30 (m, 4H), 3.86-3.93 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.37-7.53 (m, 6H), 7.83-8.03 (m, 5H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物47）
　化合物A11および2-モルホリノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリミジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物47を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.80-3.96 (m, 8H), 5.18 (s, 2H), 7.38-7.55 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.80-7.96 (m, 5H), 8.66 (s, 2H), 8.99 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+616.
2-アミノ-6-(5-N-{2-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-5-トリフルオロメチルフェニル}カルバモイル-2-メチルフェニル)-7-メトキシ-8-(3-ピリジル)キナゾリン（化合物48）
　化合物A20および3-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物48を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.57-1.70 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 6.2, 1.9 Hz, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 8.81-8.84 (m, 1H), 8.87-8.92 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.51 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+644.
2-アミノ-6-(5-N-{2-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-5-トリフルオロメチルフェニル}カルバモイル-2-メチルフェニル)-7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物49）
　化合物A20および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物49を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.54-1.72 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.22-7.50 (m, 4H), 7.76-7.84 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.89 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.51 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+647.
7-メトキシ-2-メチルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン（化合物50）
　化合物A16および1-(2-モルホリノエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物50を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33 (s, 3H), 2.48-2.56 (m, 4H), 2.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.60-3.75 (m, 4H), 4.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 5.31-5.37 (m, 1H), 7.38-7.54 (m, 4H), 7.82-7.98 (m, 5H), 8.47 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+646.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン（化合物51）
　化合物A11および1-(2-モルホリノエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物51を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, 4H), 2.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.68-3.74 (m, 4H), 4.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.38-7.54 (m, 4H), 7.82-8.02 (m, 5H), 8.29 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+632.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物52）
　化合物A11および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物52を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.39-7.55 (m, 5H), 7.84-8.01 (m, 5H), 8.41 (s, 2H), 8.99 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+519.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン（化合物53）
　化合物A11および1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール（WO06/021881）を用い、実施例1と同様の方法で化合物53を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.14-2.26 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.52-3.64 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.40-4.52 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.82-8.00 (m, 5H), 8.35 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+603.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-{2-メチル-5-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物54）
　化合物A22および2-(トリブチルスタニル)ピリジンを用い、実施例6および実施例4と同様の方法で化合物54を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.14 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.27-2.44 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 7.01 (br s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.02-8.12 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.44 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+628.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-{1-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}キナゾリン（化合物55）
　化合物A11および1-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール（WO06/021884）を用い、実施例1と同様の方法で化合物55を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.71-1.81 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.65 (m, 4H), 3.05 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 4.37 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.38-7.55 (m, 4H), 7.82-8.00 (m, 5H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+616.
2-アミノ-8-{1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物56）
　化合物A11および1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール（WO06/021881）を用い、実施例1と同様の方法で化合物56を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.48 (s, 9H), 1.91-2.08 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.85-3.02 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 4.20-4.42 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.40-7.54 (m, 4H), 7.82-8.03 (m, 5H), 8.34 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+702.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン（化合物57）
  化合物56（62 mg, 0.089 mmol）を1,4-ジオキサン（0.5 mL）に溶解し、4mol/L 塩酸/1,4-ジオキサン（0.7 mL）を加え、室温で20分間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残査をジイソプロピルエーテルでリスラリーすることで、化合物57（27 mg, 51%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.00-2.16 (m, 2H), 2.21-2.37 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.26-3.40 (m, 2H), 4.28-4.40 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.81-8.00 (m, 5H), 8.33 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+602.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン（化合物58）
　化合物A11および1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール（WO06/021881）を用い、実施例1と同様の方法で化合物58を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33 (s, 3H), 2.42-2.60 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.10-4.26 (m, 3H), 5.00-5.20 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.38-7.54 (m, 4H), 7.82-8.00 (m, 5H), 8.34 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+589.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-{2-メチル-5-N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物59）
　化合物A24および2-(トリブチルスタニル)ピリジンを用い、実施例6および実施例4と同様の方法で化合物59を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.14 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.25-2.45 (m, 8H), 3.54 (s, 2H), 7.01 (br s, 2H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.88-7.97 (m, 2H), 8.01-8.12 (m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.57-8.63 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+628.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-{2-メチル-5-N-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物60）
　化合物A25および2-(トリブチルスタニル)ピリジンを用い、実施例6および実施例4と同様の方法で化合物60を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.65-1.87 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 2H), 4.58-4.68 (m, 1H), 7.01 (br s, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.80-7.91 (m, 3H), 8.08 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+629.
2-イソプロピルアミノ-7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物61）
　化合物A19および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物61を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 50 ℃)δ(ppm) 1.27 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.12-4.28 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.95-8.03 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+575.
7-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物62）
　化合物40を用い、実施例4と同様の方法で化合物62を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 50 ℃)δ(ppm) 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 4.15-4.32 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+558.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-{2-メチル-5-N-[3-モルホリノメチル-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物63）
　化合物A27および2-(トリブチルスタニル)ピリジンを用い、実施例6および実施例4と同様の方法で化合物63を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.24 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.53-3.60 (m, 4H), 7.02 (br s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.90-7.98 (m, 3H), 8.00-8.12 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+615.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-{2-メチル-5-N-[3-(ピロリジン-1-イル)メチル-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物64）
　化合物A29および2-(トリブチルスタニル)ピリジンを用い、実施例6および実施例4と同様の方法で化合物64を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.73-1.85 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.45-2.59 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 5.20 (br s, 2H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.69-7.79 (m, 2H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.92-8.02 (m, 3H), 8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+599.
2-アミノ-6-{5-N-[3-(ジメチルアミノメチル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイル-2-メチルフェニル}-7-ヒドロキシ-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物65）
　化合物A31および2-(トリブチルスタニル)ピリジンを用い、実施例6および実施例4と同様の方法で化合物65を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.25 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 5.20 (br s, 2H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.93-8.03 (m, 3H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+573.
2-アミノ-7-メトキシ-6-{2-メチル-5-N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物66）
　化合物A24および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物66を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, 40 ℃)δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.39-2.56 (m, 8H), 3.27 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 5.23 (br s, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81-7.92 (m, 4H), 8.04 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+645.
8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-2-(4-テトラヒドロピラニルアミノ)キナゾリン（化合物67）
　化合物A34および2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物67を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.45-1.67 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.80-4.10 (m, 3H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 7.37-7.55 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.80-7.98 (m, 5H), 8.01-8.10 (m, 1H), 8.45-8.50 (m, 1H), 8.95 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+632.
7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-2-(4-テトラヒドロピラニルアミノ)キナゾリン（化合物68）
　化合物A34および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物68を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.60-1.75 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.58-3.69 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00-4.13 (m, 2H), 4.14-4.29 (m, 1H), 5.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 4H), 7.82-8.00 (m, 5H), 8.29 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+617.
7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(2-ピリジル)-2-(4-テトラヒドロピラニルアミノ)キナゾリン（化合物69）
　化合物A34および2-(トリブチルスタニル)ピリジンを用い、実施例6と同様の方法で化合物69を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.40-1.60 (m, 2H), 1.83-2.00 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.22-3.40 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 1H), 3.88-4.00 (m, 2H), 5.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30-7.57 (m, 6H), 7.77-7.91 (m, 4H), 7.98 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.76-8.80 (m, 1H), 8.87 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(2-ピリジル)-2-(4-テトラヒドロピラニルアミノ)キナゾリン（化合物70）
　化合物69を用い、実施例4と同様の方法で化合物70を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.60-1.80 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.15-4.31 (m, 1H), 5.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.52 (m, 6H), 7.75-8.02 (m, 6H), 8.41-8.46 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+600.
7-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-2-(4-テトラヒドロピラニルアミノ)キナゾリン（化合物71）
　化合物68を用い、実施例4と同様の方法で化合物71を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.60-1.80 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.58-3.66 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05-4.30 (m, 3H), 5.22-5.37 (m, 1H), 7.41-7.57 (m, 4H), 7.85-8.00 (m, 4H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+603.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-モルホリノメチル-5-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物72）
　化合物A27および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物72を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 2.42-2.51 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.68-3.77 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 5.23 (br s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.81-7.89 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+632.
2-アミノ-6-{5-N-[3-(ジメチルアミノメチル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイル-2-メチルフェニル}-7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物73）
　化合物A31および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物73を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.26 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.23 (br s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 8.02 (s, 2H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+590.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物74）
　化合物19を用い、実施例4と同様の方法で化合物74を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.21 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.70 (br s, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.52-7.63 (m, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 8.02-8.13 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.85-9.02 (m, 1H), 10.46 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+519.
7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-2-[2-(モルホリノ)エチルアミノ]キナゾリン（化合物77）
　化合物A36および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物75を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.32 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 4H), 2.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.71-3.80 (m, 4H), 4.16 (s, 3H), 5.93 (br s, 1H), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.83-8.00 (m, 4H), 8.12 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+646.
2-アミノ-7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-ピロリジニルメチル-5-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物76）
　化合物A29および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物76を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.76-1.84 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.23 (br s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+616.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリミジン-2-イル)キナゾリン（化合物77）
　化合物18を用い、実施例4と同様の方法で化合物77を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 50 ℃)δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 6.58 (br s, 2H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.92-8.97 (m, 3H), 10.40 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+517.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピラジン-2-イル)キナゾリン（化合物78）
　化合物36を用い、実施例4と同様の方法で化合物78を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 50 ℃)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 7.08 (br s, 2H), 7.38-7.51 (m, 2H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.62-8.70 (m, 2H), 8.96 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.68 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+517.
2-アミノ-7-メトキシ-6-{2-メチル-5-N-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物79）
　化合物A45および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物79を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.25 (br s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.86-7.93 (m, 2H), 8.21-8.29 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+613.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-{5-N-[3-(イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイル-2-メチルフェニル}-8-(2-ピリジル)キナゾリン（化合物80）
　化合物A46および2-(トリブチルスタニル)ピリジンを用い、実施例6および実施例4と同様の方法で化合物80を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 7.03 (br s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.91-8.00 (m, 2H), 8.02-8.12 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.28-8.34 (m, 2H), 8.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+582.
2-アミノ-7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物81）
　化合物A11および2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-2H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物81を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 40 ℃)δ(ppm) 2.29 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.33 (br s, 2H), 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35-7.52 (m, 3H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.80-7.94 (m, 4H), 8.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(オキサゾール-2-イル)キナゾリン（化合物82）
　化合物A39（173 mg, 0.30 mmol）をDMF（3 mL）に溶解し、2-トリブチルスタニルオキサゾール（0.31 mL, 1.5 mmol）、トリ-tert-ブチルホスフィン・テトラフルオロボレート（35 mg, 0.12 mmol）、フッ化セシウム（137 mg, 0.90 mmol）およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（62 mg, 0.060 mmol）を加えた後、120℃で2時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え有機層を分離し、フッ化アンモニア水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残査を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝97/3）で精製し化合物82（28 mg, 18%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 40 ℃)δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 5.22 (br s, 2H), 7.33-7.47 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.85-7.92 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+520.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物83）
　化合物A40（467 mg, 0.77 mmol）をジオキサン（8 mL）および水（4 mL）に溶解し、2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸（130 mg, 0.92 mmol）、炭酸ナトリウム（163 mg, 1.54 mmol）および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（32 mg, 0.039 mmol）を加えた後、加熱還流下、2時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝9/1）で精製し、化合物83（300 mg, 73%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 6.66 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.93-8.03 (m, 3H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19-8.29 (m, 2H),8.97 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 10.47 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+534.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物84）
　化合物52を用い、実施例4と同様の方法で化合物84を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.22 (s, 3H), 6.70 (br s, 2H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.92-8.01 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15-8.45 (m, 2H), 8.92 (s, 2H), 10.47 (s, 1H), 12.82 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+505.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(チアゾール-2-イル)キナゾリン（化合物85）
　2-トリブチルスタニルチアゾールを用い、実施例82と同様の方法で化合物85を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 40 ℃)δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 5.24 (br s, 2H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.83-7.91 (m, 3H), 7.96-8.03 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+536.
2-アミノ-7-メトキシ-6-(2-メチル-5-N-{2-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ-5-トリフルオロメチルフェニル}カルバモイルフェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物86）
　化合物A25および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物86を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.82-1.97 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.26-2.39 (m, 5H), 2.50-2.65 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.49-4.62 (m, 1H), 5.23 (br s, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.81-7.94 (m, 2H), 8.27 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.91-9.01 (m, 2H).
ESI m/z (M+H)+646.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(2-モルホリノピリジン-4-イル)キナゾリン（化合物87）
　化合物39（116 mg, 0.206 mmol）とモルホリン（2 mL）を混ぜて、130℃で16時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝85/15）で精製することで、化合物87（60 mg, 48%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 2.24 (s, 3H), 3.42-3.51 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 4H), 6.37 (br s, 2H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15-8.22 (m, 2H), 8.90 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+601.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物88）
　化合物47を用い、実施例4と同様の方法で化合物88を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.31 (s, 3H), 3.76-3.93 (m, 8H), 5.14 (s, 2H), 7.39-7.54 (m, 4H), 7.82-8.02 (m, 5H), 8.57 (s, 2H), 8.89 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+602.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-(2-メチル-5-N-{2-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ-5-トリフルオロメチルフェニル}カルバモイルフェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物89）
　化合物86を用い、実施例4と同様の方法で化合物89を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.65-1.79 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 5H), 2.10-2.25 (m, 5H), 2.30-2.45 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.57-4.70 (m, 1H), 6.67 (br s, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.75-7.92 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.27-8.41 (m, 2H), 8.86 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+632.
2-アミノ-8-(2-クロロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物90）
　化合物20を用い、実施例4と同様の方法で化合物90を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 50 ℃)δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 6.57 (br s, 2H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.54-7.67 (m, 3H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.40-8.43 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.39 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+550.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]キナゾリン（化合物91）
　化合物20（220 mg, 0.39 mmol）をNMP（2 mL）に溶解し、ピロリジン（0.16 mL, 1.95 mmol）を加えた後、マイクロ波照射下、130℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝85/15）で精製することで、化合物91（57 mg, 25%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 1.92-2.03 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 4H), 6.28 (br s, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.61 (m, 6H), 7.90-7.96 (m, 2H), 8.04-8.10 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+585.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]キナゾリン（化合物92）
　化合物A11および1-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物92を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 50 ℃)δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 2.78-2.86 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.42-3.51 (m, 4H), 6.66 (br s, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.65 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.94-8.03 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 9.08 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]キナゾリン（化合物93）
　化合物21を用い、実施例4と同様の方法で化合物93を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 1.92-2.01 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 4H), 7.45 (br s, 2H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+586.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(2-モルホリノピリジン-5-イル)キナゾリン（化合物94）
　化合物A11および2-モルホリノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物94を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 50 ℃)δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 4H), 3.70-3.77 (m, 4H), 6.67 (br s, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.94-8.03 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19-8.26 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+615.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル]キナゾリン（化合物95）
　化合物39を用い、実施例91と同様の方法で化合物95を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 1.91-1.98 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.37-3.46 (m, 4H), 6.37 (br s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.50-6.57 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.03-8.13 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+585.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(2-モルホリノピリジン-5-イル)キナゾリン（化合物96）
　化合物94を用い、実施例4と同様の方法で化合物96を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 4H), 3.70-3.77 (m, 4H), 6.30 (br s, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 3H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13-8.23 (m, 2H), 8.60 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+601.
7-ヒドロキシ-2-メチルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物97）
　化合物41を用い、実施例4と同様の方法で化合物97を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 2.23 (s, 3H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.87-6.98 (br m, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-ピペリジノ-5-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物98）
　化合物A41および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物98を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.50-1.70 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.81-2.91 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.23 (br s, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.85-7.96 (m, 2H), 8.29 (s, 2H), 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.52 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+616.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-ピペリジノ-5-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物99）
　化合物98を用い、実施例4と同様の方法で化合物99を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.41-1.54 (m, 2H), 1.58-1.72 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.82-2.92 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 6.72 (br s, 2H), 7.35-7.57 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+602.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(4-モルホリノフェニル)キナゾリン（化合物100）
　化合物46を用い、実施例4と同様の方法で化合物100を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.72-3.80 (m, 4H), 6.23 (br s, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.04-8.10 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+600.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-ピペリジノ-5-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物101）
　化合物A41および2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物101を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.55-1.66 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.81-2.93 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 5.18 (br s, 2H), 7.03-7.11 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99-8.10 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.51 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+631.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-ピペリジノ-5-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物102）
　化合物101を用い、実施例4と同様の方法で化合物102を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.42-1.56 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.82-2.92 (m, 4H), 6.67 (br s, 2H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.37-7.58 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.81-8.04 (m, 3H), 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 9.66 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+617.
2-アミノ-8-(2-ヒドロキシピリジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物103）
　化合物A11および2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物103を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 2.27 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 6.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.58 (br s, 2H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.94-8.00 (m, 2H), 8.03-8.10 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 11.42 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル]キナゾリン（化合物104）
　化合物A11および1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物104を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 50 ℃)δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 2.75-2.83 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.37-3.45 (m, 4H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.73 (br s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.94-8.02 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.39 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-{2-メチル-5-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}キナゾリン（化合物105）
　化合物A42および2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物105を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.03 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.38-2.50 (m, 4H), 2.87-2.98 (m, 4H), 6.63 (br s, 2H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.38-7.58 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.77-8.05 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+632.
2-アミノ-7-メトキシ-8-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル]-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物106）
　化合物A11および1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物106を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 40 ℃)δ(ppm) 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 4H), 5.15 (br s, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.54 (m, 4H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.81-7.95 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+628.
2-アミノ-7-メトキシ-6-{2-メチル-5-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物107）
　化合物A42および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物107を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.44-2.62 (m, 4H), 2.91-3.01 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.23 (br s, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.87-7.96 (m, 2H), 8.28 (s, 2H), 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+631.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-モルホリノ-5-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物108）
　化合物A43および2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物108を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.37 (s, 3H), 2.92-3.00 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.84-3.93 (m, 4H), 5.19 (br s, 2H), 7.03-7.11 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99-8.10 (m, 1H), 8.43-8.48 (m, 1H), 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+633.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-{2-[2-(モルホリノ)エチルオキシ]ピリジン-5-イル}キナゾリン（化合物109）
　化合物103（126 mg, 0.23 mmol）をTHF（5 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（121 mg, 0.46 mmol）、および2-モルホリノエタノール（0.084 mL, 0.69 mmol）を加えた後、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（2.2 mol/Lトルエン溶液, 0.21 mL, 0.46 mmol）を滴下し、室温で24時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル＝3/7）で精製することで、化合物109（60 mg, 40%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 50 ℃)δ(ppm) 2.31 (s, 3H), 2.48-2.56 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 4H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.31 (br s, 2H), 6.57-6.64 (m, 1H), 7.36-7.52 (m, 3H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.81-7.95 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+659.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]キナゾリン（化合物110）
　化合物31（121 mg, 0.22 mmol）をNMP（2 mL）に溶解し、塩化リチウム（92 mg, 2.2 mmol）を加えた後、マイクロ波照射下、150℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝8/2）で精製することで、化合物110（27 mg, 23%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 50 ℃)δ(ppm) 2.21 (s, 3H), 5.08 (br s, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.57-7.70 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95-8.08 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+534.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル]-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物111）
　化合物106を用い、実施例4と同様の方法で化合物111を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 2.25 (s, 6H), 2.40-2.47 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 4H), 6.30 (br s, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-{2-[2-(モルホリノ)エチルオキシ]ピリジン-5-イル}キナゾリン（化合物114）
　化合物109を用い、実施例4と同様の方法で化合物114を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 2.43-2.47 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49-3.56 (m, 4H), 4.02-4.06 (m, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.38 (br s, 2H), 6.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+645.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-{2-メチル-5-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物113）
　化合物107を用い、実施例4と同様の方法で化合物113を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.98 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.34-2.45 (m, 4H), 2.85-2.94 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.69 (br s, 2H), 7.36-7.56 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+617.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-モルホリノ-5-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物114）
　化合物108を用い、実施例4と同様の方法で化合物114を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.27 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 4H), 3.70-3.79 (m, 4H), 6.64 (br s, 2H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.38-7.56 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.80-8.04 (m, 3H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.92 (br s, 1H), 9.74 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+619.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-モルホリノ-5-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物115）
　化合物A43および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物115を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 2.87-2.98 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.68-3.77 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 6.95 (br s, 2H), 7.36-7.63 (m, 4H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.26-8.31 (m, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+618.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-モルホリノ-5-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン（化合物116）
　化合物115を用い、実施例4と同様の方法で化合物116を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.23 (s, 3H), 2.88-2.96 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.71 (br s, 2H), 7.38-7.56 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.86-7.96 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.34-8.44 (m, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+604.
2-アミノ-7-メトキシ-8-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物117）
　化合物A11および1-メチル-4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピペラジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物117を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 40 ℃)δ(ppm) 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.48-2.55 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.90-3.97 (m, 4H), 5.17 (br s, 2H), 7.36-7.52 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.80-7.95 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+629.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-{2-メチル-5-N-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}キナゾリン（化合物118）
　化合物A25および2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物118を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.67-1.82 (m, 2H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.15-2.32 (m, 5H), 2.40-2.50 (m, 18H), 4.61-4.72 (m, 1H), 6.65 (br s, 2H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.82-7.93 (m, 2H), 7.93-8.04 (m, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28-8.35 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.48 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+647.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-{2-メチル-5-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}キナゾリン（化合物119）
　化合物A44および2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物119を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.78-1.88 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 4H), 6.66 (br s, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22-7.50 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.87-8.03 (m, 3H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 0H), 8.97 (s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 10.01 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+603.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物120）
　化合物117を用い、実施例4と同様の方法で化合物120を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 120 ℃)δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, 4H), 3.81-3.90 (m, 4H), 6.22 (br s, 2H), 7.34-7.47 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 10.17 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+615.
2-アミノ-8-(2-ジメチルアミノピリミジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物121）
　化合物24を用い、実施例4と同様の方法で化合物121を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 3.19 (s, 6H), 6.39 (br s, 2H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+560.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(2-メトキシピリジン-5-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物122）
　化合物23を用い、実施例4と同様の方法で化合物122を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.57 (br s, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.74 (m, 5H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.11-8.18 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
2-アミノ-7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-{2-メチル-5-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}キナゾリン（化合物123）
　化合物A44および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物123を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.91-2.01 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.10-3.21 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.23 (br s, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+602.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-{2-メチル-5-N-[2-(ピロリジン-1-イル)-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルフェニル}キナゾリン（化合物124）
　化合物123を用い、実施例4と同様の方法で化合物124を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.76-1.87 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.68 (br s, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.85-7.96 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+588.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物125）
　化合物83（102 mg, 0.19 mmol）をNMP（1 mL）に溶解し、4-ヒドロキシピペリジン（58 mg, 0.57 mmol）を加えた後、マイクロ波照射下、150℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残査を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール＝20/1）で精製することで、化合物125（56 mg, 49%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.28-1.46 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.62-3.78 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.53 (br s, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39-7.61 (m, 5H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.03-8.10 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+615.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]キナゾリン（化合物126）
　化合物37を用い、実施例4と同様の方法で化合物126を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.12 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.39 (br s, 2H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.69-7.83 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22-8.42 (m, 3H), 8.50-8.76 (m, 2H), 10.42 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+519.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]-8-(2-ピロリジニルピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物127）
　化合物A7および2-ピロリジニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリミジンを用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物127を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.87-1.98 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 3.47-3.58 (m, 4H), 7.15-7.42 (m, 2H), 7.54-7.83 (m, 3H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21-8.45 (m, 4H), 10.41 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+586.
2-アミノ-8-(インドール-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物128）
　化合物A11および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)インドールを用い、実施例1と同様の方法で化合物128を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.30 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.68 (br s, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40-7.65 (m, 5H), 7.71 (s, 1H), 7.92-8.14 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+568.
2-アミノ-7-メトキシ-8-(N-メチルインドール-5-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物129）
　化合物A11および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)インドールを用い、実施例1と同様の方法で化合物129を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.36 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.08 (br s, 2H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.53 (m, 6H), 7.75 (s, 1H), 7.80-7.97 (m, 4H), 8.07 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+582.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(キノリン-6-イル)キナゾリン（化合物130）
　化合物A11および6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)キノリンを用い、実施例1と同様の方法で化合物130を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.38 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 5.14 (br s, 2H), 7.35-7.54 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.81-7.96 (m, 5H), 8.03 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+580.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(インドール-5-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物131）
　化合物128を用い、実施例4と同様の方法で化合物131を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.28 (s, 3H), 6.10-6.48 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27-7.63 (m, 7H), 7.83-7.99 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+554.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(キノリン-6-イル)キナゾリン（化合物132）
　化合物130を用い、実施例4と同様の方法で化合物132を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.29 (s, 3H), 6.55 (br s, 2H), 7.43-7.66 (m, 5H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90-8.03 (m, 3H), 8.04-8.15 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.86-9.04 (m, 2H), 10.48 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+566.
2-アミノ-8-(2-クロロピリジン-4-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物133）
　化合物39を用い、実施例4と同様の方法で化合物133を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 6.47 (br s, 2H), 7.36-7.52 (m, 4H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+550.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル]-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物134）
　化合物39を用い、実施例125と同様の方法で化合物134を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 1.34-1.52 (m, 2H), 1.72-1.88 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 6.35 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.36-7.49 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.04-8.23 (m, 3H), 8.58 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+615.
8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物135）
　化合物A47を用い、実施例83と同様の方法で化合物135を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.27 (s, 3H), 2.71 (br s, 3H), 7.12-7.28 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.40-7.63 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.93-8.00 (m, 2H), 8.04-8.18 (m, 2H), 8.25 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+548.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(N-メチルインドール-5-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物136）
　化合物129を用い、実施例4と同様の方法で化合物136を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.01 (br s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.31-7.47 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.77-7.94 (m, 4H), 8.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+568.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]-8-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物137）
　化合物A7および2-モルホリノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリミジンを用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物137を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.14 (s, 3H), 3.65-3.80 (m, 8H), 6.63 (br s, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.64-7.83 (m, 3H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22-8.33 (m, 2H), 8.40 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 10.45 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+602.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]-8-(2-モルホリノピリジン-5-イル)キナゾリン（化合物138）
　化合物A7および2-モルホリノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジンを用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物138を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.14 (s, 3H), 3.41-3.52 (m, 4H), 3.68-3.77 (m, 4H), 6.26 (br s, 2H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.56-7.83 (m, 4H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14-8.33 (m, 3H), 8.71 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+601.
2-アミノ-7-メトキシ-8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-5-イル]-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物139）
　化合物20および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物139を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 50 ℃)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.13 (br s, 2H), 7.35-7.52 (m, 3H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.80-7.95 (m, 5H), 7.95-8.02 (m, 3H), 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+610.
2-アミノ-7-メトキシ-8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル]-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物140）
　化合物39および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1と同様の方法で化合物140を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, 50 ℃)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.15 (br s, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.33-7.52 (m, 4H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.79-7.97 (m, 6H), 8.01 (s, 1H), 8.60-8.66 (m, 1H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+610.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-5-イル]-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物141）
　化合物139を用い、実施例4と同様の方法で化合物141を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 2.27 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.36 (br s, 2H), 7.35-7.50 (m, 2H), 7.51-7.79 (m, 4H), 7.90-8.02 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18-8.26 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+596.
2-アミノ-8-[2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物142）
　化合物28 (0.10 g, 0.183 mmol)をNMP (0.92 mL)に溶解し、4,4-ジフルオロピペリジン・塩酸塩 (0.087 g, 0.183 mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン (0.16 mL, 0.915 mmol)を加えた。マイクロウェーブ照射下、160 ℃で5時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製した。化合物142 (0.05 g, 43%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.94-2.12 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 4H), 6.58 (br s, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.90-7.99 (m, 2H), 8.05-8.17 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+635.
2-アセチルアミノ-7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物143）
　化合物19（40 mg, 0.075 mmol）をピリジン（0.5 mL）に懸濁し、無水酢酸（0.035 mL, 0.36 mmol）を加えた後、80 ℃で2時間攪拌した。反応混合物を水に加えた後、生じた結晶を濾取し、化合物143（33.3 mg, 77%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.36-7.55 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.85-8.00 (m, 4H), 8.18 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+575.
2-シクロプロピルカルボニルアミノ-7-メトキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物144）
　化合物19およびシクロプロパンカルボニルクロリドを用い、実施例143と同様の方法で化合物144を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.92-1.02 (m, 2H), 1.20-1.31 (m, 2H), 2.12-2.28 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.37-7.53 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.85-8.00 (m, 4H), 8.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+601.
2-アミノ-7-メトキシ-8-(2-メチルピリジン-5-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物145）
　化合物A11および2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物145を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.36-7.53 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.79-8.03 (m, 6H), 8.69-8.73 (m, 1H), 8.99 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+544.
2-アミノ-8-(2-シアノピリジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物146）
　化合物A11および2-シアノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物146を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.35 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.77-7.96 (m, 6H), 8.08 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.93-8.95 (m, 1H), 9.02 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+555.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル]-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物147）
　化合物140を用い、実施例4と同様の方法で化合物147を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.38 (br s, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.37-7.50 (m, 2H), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.90-7.99 (m, 3H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.93 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+596.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル]キナゾリン（化合物148）
　化合物133 （0.14 g, 0.25 mmol）をNMP（1 mL）に溶解し、ピラゾール（0.085 g, 1.25 mmol）、ヨウ化銅 (I)（0.010 g, 0.05 mmol）、および炭酸カリウム（0.069 g, 0.50 mmol）を加えた。マイクロウェーブ照射下、150 ℃で14時間攪拌した。反応混合物に水を加え、1mol/L塩酸でpH7に調節し、酢酸エチル/イソプロパノール（5/1）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=9/1）で精製することで、化合物148（0.043 g, 30%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.27 (s, 3H), 6.42 (br s, 2H), 6.52-6.58 (m, 1H), 7.32-7.50 (m, 3H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.94 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H). 
ESI m/z (M+H)+582.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-{2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-5-イル}-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物149）
　化合物28および1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジンを用い、実施例142と同様の方法で化合物149を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 2.40-2.59 (m, 6H), 3.47-3.60 (m, 6H), 4.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.54 (br s, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.51-7.64 (m, 3H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.06-8.14 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 10.46 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+644.
2-アセチルアミノ-7-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物150）
　化合物143を用い、実施例4と同様の方法で化合物150を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.22 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-8.00 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.67-8.91 (m, 2H), 9.23 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 10.46 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+561.
2-シクロプロピルカルボニルアミノ-7-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物151）
　化合物144を用い、実施例4と同様の方法で化合物151を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 0.75-0.98 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.28 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 7.33-7.47 (m, 3H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83-7.96 (m, 2H), 8.05-8.14 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.70-8.88 (m, 2H), 9.19 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.56 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+587.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(2-メチルピリジン-5-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物152）
　化合物145を用い、実施例4と同様の方法で化合物152を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 6.21 (br s, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.47-8.50 (m, 1H), 8.69 (br s, 1H), 10.46 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
2-アミノ-8-(2-シアノピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物153）
　化合物146を用い、実施例4と同様の方法で化合物153を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 5.79 (br s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.76-7.88 (m, 3H), 8.05-8.13 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.30-8.42 (m, 2H), 9.13 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+541.
2-アミノ-8-(3-フルオロピリジン-4-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物154）
　化合物A39（0.20 g, 0.346 mmol）をDMF（1.7 mL）に溶解し、3-フルオロ-4-(トリブチルスタニル)ピリジン（0.27 g, 0.692 mmol）、ビス(トリフェニルホスフィ)パラジウム(II)ジクロライド（0.024 g, 0.0346 mmol）、およびヨウ化銅(I) (0.0066 g, 0.0346 mmol)を加えた。アルゴン気流下、160 ℃で10分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、および水を加え、不溶物をセライトで濾別した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。化合物154（0.14 g, 75%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.33 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 5.19 (br s, 2H), 7.34-7.56 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.80-7.98 (m, 4H), 8.08 (s, 1H), 8.44-8.64 (m, 2H), 8.99 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+548.
2-アミノ-8-(3-クロロピリジン-4-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物155）
　化合物A39および3-クロロ-4-(トリブチルスタニル)ピリジンを用い、実施例154と同様の方法で化合物155を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.33 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 5.13 (br s, 2H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.36-7.54 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.79-8.00 (m, 5H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+564.
2-アミノ-8-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル]-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物156）
　化合物133および2,2-ジフルオロピロリジン・塩酸塩を用い、実施例142と同様の方法で化合物156を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 2.42-2.62 (m, 2H), 3.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 13.4 Hz, 2H), 6.37 (br s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 7.35-7.49 (m, 2H), 7.51-7.63 (m, 2H), 7.89-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12-8.24 (m, 2H), 8.63 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+621.
8-[2-(アセチルアミノ)ピリジン-5-イル]-2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物157）
　化合物A11および2-アセチルアミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物157を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 50 ℃) δ (ppm) 2.22 (br s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.18 (br s, 2H), 7.34-7.53 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.80-7.97 (m, 6H), 8.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45-8.49 (m, 1H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+587.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-4-イル]キナゾリン（化合物158）
　化合物133および1,2,4-トリアゾールを用い、実施例148と同様の方法で化合物158を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.27 (s, 3H), 6.45 (br s, 2H), 7.36-7.49 (m, 2H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.89-7.99 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18-8.24 (m, 2H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.95 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+583.
2-アセチルアミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物159）
　化合物28を用い、実施例143および実施例4と同様の方法で化合物159を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.11 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.40-7.63 (m, 4H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.92-8.03 (m, 2H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+576.
2-シクロプロピルアミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物160）
　化合物A52を用い、実施例83と同様の方法で化合物160を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.40-0.65 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.33-7.70 (m, 5H), 7.90-8.20 (m, 4H), 8.25 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.25-9.37 (m, 1H), 10.48 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+574.
8-(2-アセチルアミノピリジン-5-イル)-2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物161）
　化合物157を用い、実施例4と同様の方法で化合物161を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.13 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 6.35 (br s, 2H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.51-7.63 (m, 2H), 7.72-7.80 (m, 1H), 7.89-7.99 (m, 2H), 8.02-8.14 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.25-8.32 (m, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+573.
(R)-2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル]- 6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物162）
　化合物133および(R)-2-ヒドロキシピロリジン・塩酸塩を用い、実施例142と同様の方法で化合物162を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 1.83-1.95 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.29-3.37 (m, 1H), 3.44-3.57 (m, 3H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.26-6.45 (m, 3H), 6.49-6.56 (m, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.88-7.97 (m, 2H), 8.03-8.12 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+601.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]キナゾリン（化合物163）
　化合物90および1,2,4-トリアゾールを用い、実施例148と同様の方法で化合物163を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.27 (s, 3H), 6.42 (br s, 2H), 7.35-7.49 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.90-7.99 (m, 3H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+583.
2-アミノ-8-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物164）
　化合物90および3,3-ジフルオロピロリジン・塩酸塩を用い、実施例142と同様の方法で化合物164を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 2.47-2.64 (m, 2H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.82-3.96 (m, 2H), 6.29 (br s, 2H), 6.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.50-7.61 (m, 3H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.02-8.23 (m, 3H), 8.56 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+621.
2-アミノ-7-メトキシ-8-(2-メチルピリジン-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物165）
　化合物A11および2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジンを用い、実施例1と同様の方法で化合物165を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 50 ℃) δ (ppm) 2.33 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.14 (br s, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36-7.53 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.79-8.00 (m, 5H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+544.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(2-メチルピリジン-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物166）
　化合物165を用い、実施例4と同様の方法で化合物166を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 6.39 (br s, 2H), 7.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
2-アミノ-8-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物167）
　化合物5を用い、実施例4と同様の方法で化合物167を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 1.11 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 6.28 (br s, 2H), 7.16-7.27 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.50-7.62 (m, 2H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
2-アミノ-8-(3-フルオロピリジン-4-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物168）
　化合物154を用い、実施例4と同様の方法で化合物168を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 6.71 (br s, 2H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.54-7.65 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.92-8.02 (m, 2H), 8.10 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.45-8.51 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 9.43 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+534.
2-アミノ-8-(3-クロロピリジン-4-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物169）
　化合物155を用い、実施例4と同様の方法で化合物169を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 6.67 (br s, 2H), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 8.10 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.56 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+550.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-イル]キナゾリン（化合物170）
　化合物133および1,2,3-トリアゾールを用い、実施例148と同様の方法で化合物170を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.27 (s, 3H), 6.41 (br s, 2H), 7.36-7.49 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.02-8.12 (m, 4H), 8.21 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.92 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+583.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-1-オキシド-4-イル)キナゾリン（化合物171）
　化合物A11および4-(トリブチルスタニル)ピリジン-1-オキシド（WO03/093273）を用い、実施例154と同様の方法で化合物171を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.32 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.38 (br s, 2H), 7.35-7.53 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.93-8.01 (m, 3H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.54 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-1-オキシド-4-イル)キナゾリン（化合物172）
　化合物171を用い、実施例4と同様の方法で化合物172を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 6.71 (br s, 2H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21-8.29 (m, 3H), 8.95 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+532.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(オキサゾール-2-イル)キナゾリン（化合物173）
　化合物82を用い、実施例4と同様の方法で化合物173を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.23 (s, 3H), 6.87 (br s, 2H), 7.37-7.61 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+506.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物174）
　化合物A53および2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物174を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.36 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.27 (br s, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88-7.95 (m, 2H), 7.99-8.08 (m, 1H), 8.43-8.50 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+549.
8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-6-[2-メチル-5- N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物175）
　化合物28およびクロロギ酸メチルを用い、実施例143と同様の方法で化合物175を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.35 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.11 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.38-7.54 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85-8.03 (m, 5H), 8.14-8.24 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+606.
2-アセチルアミノ-7-ヒドロキシ-8-(2-メチルピリジン-5-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物176）
　化合物145および無水酢酸を用い、実施例143および実施例4と同様の方法で化合物176を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 3H), 8.04-8.12 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.51 (br s, 1H), 10.47 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+572.
2-アセチルアミノ-7-ヒドロキシ-8-(2-メチルピリジン-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物177）
　化合物165および無水酢酸を用い、実施例143および実施例4と同様の方法で化合物177を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.13 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 7.30-7.64 (m, 5H), 7.85 (s, 1H), 7.94-8.02 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 9.20 (br s, 1H), 10.34 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+572.
2-シクロプロピルカルボニルアミノ-7-ヒドロキシ-8-(2-メチルピリジン-5-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物178）
化合物145およびシクロプロパンカルボニルクロリドを用い、実施例143および実施例4と同様の方法で化合物178を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.60-0.72 (m, 2H), 0.75-0.83 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.63 (m, 3H), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.95-8.03 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+598.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル]キナゾリン（化合物179）
　化合物133（0.138 g, 0.25 mmol）をジオキサン（2.0 mL）とtert-ブタノール（1.0 mL）に溶解し、2-ピロリドン（0.095 mL, 1.25 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.026 g, 0.025 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-(N,N’-ジメチルアミノ)ビフェニル（0.020 g, 0.05 mmol）、および炭酸セシウム（0.25 g, 0.75 mmol）を加え、アルゴン気流下、110 ℃で3時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチル/イソプロパノール（5/1）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=9/1）で精製することで、化合物179（0.070 g, 47%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.02-2.15 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 2H), 4.03-4.11 (m, 2H), 6.36 (br s, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H), 8.82 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+599.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(チアゾール-5-イル)キナゾリン（化合物180）
　化合物A11および5-(トリブチルスタニル)チアゾールを用い、実施例82と同様の方法で化合物180を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 50 ℃) δ (ppm) 2.32 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 5.28 (br s, 2H), 7.36-7.52 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.82-7.96 (m, 4H), 8.05 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+536.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物181）
　化合物174を用い、実施例4と同様の方法で化合物181を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 6.64 (br s, 2H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.94-8.05 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+535.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-1-オキシド-3-イル)キナゾリン（化合物182）
　化合物A11および3-(トリブチルスタニル)ピリジン-1-オキシド（WO03/093273）を用い、実施例154と同様の方法で化合物182を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.29 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 6.97 (br s, 2H), 7.39-7.62 (m, 5H), 7.85 (s, 1H), 7.95-8.12 (m, 3H), 8.20-8.28 (m, 3H), 9.14 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
2-アミノ-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-1-オキシド-2-イル)キナゾリン（化合物183）
　化合物A39および2-(トリブチルスタニル)ピリジン-1-オキシド（WO03/093273）を用い、実施例154と同様の方法で化合物183を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, 50 ℃) δ (ppm) 2.28 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 5.07 (br s, 2H), 7.27-7.44 (m, 7H), 7.57 (s, 1H), 7.80-7.92 (m, 3H), 8.00 (br s, 1H), 8.33-8.39 (m, 1H), 8.86 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-1-オキシド-3-イル)キナゾリン（化合物184）
　化合物182を用い、実施例4と同様の方法で化合物184を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 6.75 (br s, 2H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.92-8.00 (m, 2H), 8.05-8.27 (m, 4H), 8.95 (s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+532.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-1-オキシド-2-イル)キナゾリン（化合物185）
　化合物183を用い、実施例4と同様の方法で化合物185を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.23 (s, 3H), 6.54 (br s, 2H), 7.35-7.48 (m, 2H), 7.50-7.67 (m, 2H), 7.70-7.81 (m, 2H), 7.86-7.96 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13-8.24 (m, 2H), 8.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+532.
2-シクロプロピルカルボニルアミノ-7-ヒドロキシ-8-(2-メチルピリジン-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物186）
　化合物165およびシクロプロパンカルボニルクロリドを用い、実施例143および実施例4と同様の方法で化合物186を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.55-0.70 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.50-2.65 (m, 1H), 7.35-7.64 (m, 6H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.83 (br s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 10.47 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+598.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(チアゾール-5-イル)キナゾリン（化合物187）
　化合物180を用い、実施例4と同様の方法で化合物187を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.23 (s, 3H), 6.69 (br s, 2H), 7.36-7.50 (m, 2H), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+522.
2-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物188）
　化合物A11および3-フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物188を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 6.36 (br s, 2H), 7.07-7.24 (m, 3H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-フェニルキナゾリン（化合物189）
　化合物A11およびフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物189を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 6.30 (br s, 2H), 7.29-7.48 (m, 7H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 2H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+515.
2-アミノ-7-メトキシ-8-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物190）
　化合物A56（0.22 g, 0.338 mmol）をエタノール（6.8 mL）に溶解し、カンファ-10-スルホン酸（0.24 g, 1.01 mmol）を加え、加熱還流下、6時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=5/1）で精製し、化合物190（0.10g, 57%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.29 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 5.22 (br s, 2H), 7.36-7.52 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.82-7.93 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+535.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(1,3-オキサゾリジン-2-オン-3-イル)ピリジン-4-イル]キナゾリン（化合物191）
　化合物133および2-オキサゾリドンを用い、実施例179と同様の方法で化合物191を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 4.20-4.29 (m, 2H), 4.43-4.52 (m, 2H), 6.37 (br s, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.52-7.65 (m, 2H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+601.
2-アミノ-8-(4-シアノフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物192）
　化合物A11および4-シアノフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物192を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 6.36 (br s, 2H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.52-7.64 (m, 4H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.70-9.00 (m, 2H), 10.27 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+540.
7-ヒドロキシ-2-メチルアミノ-8-(2-メチルピリジン-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物193）
　化合物A47および2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジンを用い、実施例83と同様の方法で化合物193を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.74 (br s, 3H), 7.11 (br s, 1H), 7.27-7.50 (m, 4H), 7.53-7.65 (m, 2H), 7.93-8.00 (m, 2H),  8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.47 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+544.
2-アミノ-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物194）
工程1
　化合物A58（0.20 g, 0.33 mmol）をジオキサン（4.0 mL）と水（2.0 mL）に溶解し、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸（0.16 g, 0.99 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.034 g, 0.033 mmol）、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル（0.023 g, 0.066 mmol）、およびリン酸カリウム（0.21 g, 0.99 mmol）を加え、アルゴン気流下、130 ℃で6時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、2-アミノ-7-ベンジルオキシ-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（0.125 g, 59%）を得た。
工程2
　2-アミノ-7-ベンジルオキシ-8-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（0.122 g, 0.19 mmol）をエタノール（2.0 mL）およびDMF（0.5 mL）に懸濁させた。アルゴン雰囲気下、ギ酸アンモニウム（10 mol/L 水溶液 0.19 mL, 1.9 mmol）およびパラジウム炭素（50%含水, 24 mg）を順次加えて60 ℃で20分間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン=1/1）で精製し、化合物194（0.057 g, 54%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.24 (s, 3H), 6.33 (br s, 2H), 7.06-7.23 (m, 2H), 7.30-7.49 (m, 3H), 7.52-7.65 (m, 2H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.70-8.99 (m, 2H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+551.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]キナゾリン（化合物195）
　化合物20および2-ピロリドンを用い、実施例179および実施例4と同様の方法で化合物195を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ(ppm) 2.04-2.15 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 2H), 6.36 (br s, 2H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30-8.41 (m, 2H), 8.70-8.98 (m, 2H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+599.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(4-メチルフェニル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物196）
　化合物A11および4-メチルフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物196を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 6.28 (br s, 2H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.80-7.97 (m, 3H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+529.
2-アミノ-8-(3-シアノフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物197）
　化合物A11および3-シアノフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物197を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 6.38 (br s, 2H), 7.36-7.50 (m, 2H), 7.52-7.67 (m, 3H), 7.71-7.81 (m, 3H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.70-8.99 (m, 2H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+540.
8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物198）
　化合物A58、2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸およびクロロギ酸メチルを用い、実施例1、実施例143および実施例194工程2と同様の方法で化合物198を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 6.94-7.02 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.81-7.90 (m, 2H), 8.10 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.34-8.50 (m, 1H), 8.53-8.65 (m, 3H), 9.60 (br s, 1H), 10.45 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+592.
7-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-8-(2-メチルピリジン-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物199）
　化合物A58、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジンおよびクロロギ酸メチルを用い、実施例1、実施例143および実施例194工程2と同様の方法で化合物199を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 7.40-7.70 (m, 5H), 7.75 (s, 1H), 7.90-8.01 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.43 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 9.06 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 10.47 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+588.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(3-メチルフェニル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物200）
　化合物A11および3-メチルフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物200を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.30 (br s, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+529.
2-アミノ-8-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物201）
　化合物A11および4-クロロフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物201を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 6.33 (br s, 2H), 7.37-7.49 (m, 6H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 2H), 8.07 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+549.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(2-メチルフェニル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物202）
　化合物A11および2-メチルフェニルボロン酸を用い、実施例194工程1および実施例4と同様の方法で化合物202を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ(ppm) 2.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 6.29 (br s, 2H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.19-7.32 (m, 3H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.79 (br s, 1H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+529.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(3-ピリジル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物203）
　化合物14を用い、実施例4と同様の方法で化合物203を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 6.35 (br s, 2H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.48-8.53 (m, 1H), 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+516.
2-アミノ-8-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物204）
　化合物A53および4-フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物204を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 6.57 (br s, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.35-7.57 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.95-8.05 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 11.27 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+534.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物205）
　化合物190を用い、実施例4と同様の方法で化合物205を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.20 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 7.18 (br s, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.65 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.98-8.11 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 11.62 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+521.
2-アセチルアミノ-8-(4-シアノフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物206）
　化合物A11、4-シアノフェニルボロン酸および無水酢酸を用い、実施例1、実施例143および実施例4と同様の方法で化合物206を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.09 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83-7.95 (m, 3H), 7.97-8.04 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+582.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-4-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物207）
　化合物A58および2-フルオロ-4-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例194工程2と同様の方法で化合物207を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 6.47 (br s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.34-7.49 (m, 3H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17-8.29 (m, 2H), 8.93 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+534.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物208）
　化合物35を用い、実施例4と同様の方法で化合物208を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ: 2.26 (s, 3H), 6.47 (br s, 2H), 7.37-7.50 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.93-7.99 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+517.
2-アミノ-8-(3-クロロフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物209）
　化合物A11および3-クロロフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物209を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 6.35 (br s, 2H), 7.28-7.50 (m, 6H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+548.
2-アミノ-8-(4-ジメチルアミノフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物210）
　化合物A11および4-(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物210を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 6.24 (br s, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37-7.61 (m, 4H), 7.72 (br s, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+558.
2-アミノ-8-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物211）
　化合物A55およびシクロプロピルカルボニルクロリドを用い、参考例56、実施例190および実施例4と同様の方法で化合物211を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.84-0.94 (m, 4H), 1.96-2.12 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 7.16 (br s, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.97-8.13 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 11.93 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+547.
8-(4-シアノフェニル)-2-シクロプロピルカルボニルアミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物212）
　化合物A11、4-シアノフェニルボロン酸および無水酢酸を用い、実施例1、実施例143および実施例4と同様の方法で化合物206を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.60-0.70 (m, 2H), 0.76-0.84 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.50-2.53 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.80-7.95 (m, 4H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+608.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(4-メトキシフェニル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物213）
　化合物A58および4-メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例194工程2と同様の方法で化合物213を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 50 ℃) δ (ppm) 2.30 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.05 (br s, 2H), 5.75 (br s, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.34-7.48 (m, 6H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+545.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(3-メトキシフェニル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物214）
　化合物A58および3-メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例194工程2と同様の方法で化合物214を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 50 ℃) δ (ppm) 2.30 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.07 (br s, 2H), 5.81 (br s, 1H), 6.93-7.04 (m, 3H), 7.33-7.50 (m, 5H), 7.80-7.96 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+545.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-トリフルオロメチルピリジン-6-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物215）
　化合物A59および2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物215を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.21 (br s, 2H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.87-7.99 (m, 3H), 7.99-8.08 (m, 1H), 8.42-8.47 (m, 1H), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+549.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-トリフルオロメチルピリジン-6-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物216）
　化合物215を用い、実施例4と同様の方法で化合物216を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 6.65 (br s, 2H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.95-8.05 (m, 3H), 8.08-8.18 (m, 1H), 8.21-8.25 (m, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+535.
2-アミノ-8-(4-シアノフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物217）
　化合物A53および4-シアノフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物217を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 6.62 (br s, 2H), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 3H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96-8.04 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.88-9.12 (m, 2H), 11.26 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+541.
8-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-2-(4-テトラヒドロピラニルアミノ)キナゾリン（化合物218）
　化合物A34および4-フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物218を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 1.40-1.57 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.64-3.85 (m, 1H), 3.79-3.90 (m, 2H), 6.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.38-7.60 (m, 6H), 7.91-8.00 (m, 2H), 8.03-8.10 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+617.
8-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物219）
　化合物A19および4-フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物219を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.78-3.95 (m, 1H), 6.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14-7.27 (m, 2H), 7.38-7.60 (m, 6H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.03-8.10 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+575.
8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物220）
　化合物A19および2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物220を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.79-3.94 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.92-8.10 (m, 4H), 8.21 (br s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+576.
8-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-2-メチルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物221）
　化合物A16および4-フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物221を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 2.74 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 6.71-6.82 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.36-7.62 (m, 6H), 7.92-8.00 (m, 2H), 8.04-8.10 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+547.
7-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物222）
　化合物A19および5-ピリミジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物222を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.81-3.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+559.
2-アミノ-8-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-トリフルオロメチルピリジン-6-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物223）
　化合物A59および4-フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物223を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 6.30 (br s, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.94-8.03 (m, 2H), 8.04-8.13 (m, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.83 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+534.
2-アミノ-8-(4-シアノフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(2-トリフルオロメチルピリジン-6-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物224）
　化合物A59および4-シアノフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物224を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 6.36 (br s, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.66 (m, 4H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.95-8.13 (m, 3H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+541.
8-(4-シアノフェニル)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物225）
　化合物A61および4-シアノフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物225を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.03-1.14 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.65-3.85 (m, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.60-7.74 (m, 3H), 7.83-7.93 (m, 2H), 7.97-8.05 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 11.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+583. 
8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物226）
　化合物A61および2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物226を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.60-3.95 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.96-8.12 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 11.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+577.
8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-2-(4-テトラヒドロピラニルアミノ）キナゾリン（化合物227）
　化合物A34および2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物227を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 1.40-1.58 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.65-3.82 (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 2H), 6.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.92-8.10 (m, 4H), 8.20 (s, 1H), 8.24-8.30 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+618.
7-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物228）
　化合物A58、5-ピリミジンボロン酸およびクロロギ酸メチルを用い、実施例1、実施例143および実施例194工程2と同様の方法で化合物228を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.27 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 8.04-8.10 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 10.03 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+575.
2-アミノ-8-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物229）
　化合物A53および4-クロロフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物229を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 6.32 (br s, 2H), 7.39-7.47 (m, 6H), 7.59 (s, 1H), 7.94-8.03 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+550.
7-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-1-オキシド-4-イル)キナゾリン（化合物230）
　化合物A19および4-(トリブチルスタニル)ピリジン-1-オキシド（WO03/093273）を用い、実施例154および実施例4と同様の方法で化合物230を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.75-3.98 (m, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.40-7.68 (m, 6H), 7.92-8.02 (m, 2H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.19-8.30 (m, 3H), 8.95 (br s, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+574.
7-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物231）
　化合物A61および5-ピリミジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物231を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.68-3.88 (m, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.43-7.57 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.96-8.06 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.85-9.02 (m, 3H), 9.12 (s, 1H), 9.51 (br s, 1H), 11.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+560.
8-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物232）
　化合物A61および4-クロロフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物232を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.68-3.92 (m, 1H), 7.02 (br s, 1H), 7.40-7.56 (m, 6H), 7.60 (s, 1H), 7.96-8.03 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.87-9.02 (br m, 2H), 11.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+592.
2-シクロプロピルカルボニルアミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物233）
　化合物174およびシクロプロピルカルボニルクロリドを用い、実施例143および実施例4と同様の方法で化合物233を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.62-0.87 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.36-2.50 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.00-8.16 (m, 3H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 10.62 (s, 1H), 11.30 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+603.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物234）
　化合物A53および5-ピリミジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物234を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 6.46 (br s, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.96-8.04 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.93 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+518.
8-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物235）
　化合物A58、4-クロロフェニルボロン酸およびクロロギ酸メチルを用い、実施例1、実施例143および実施例194工程2と同様の方法で化合物235を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 7.38-7.62 (m, 7H), 7.83 (s, 1H), 7.94-8.02 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.20 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+607.
8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物236）
　化合物A63、2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸およびクロロギ酸メチルを用い、実施例1、実施例143および実施例194工程2と同様の方法で化合物236を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.27 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.00-8.08 (m, 2H), 8.11-8.23 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.30 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+593.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-4-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物237）
　化合物A53および2-フルオロ-4-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物237を得た。
1H NMR (300 NHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 6.46 (br s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.95-8.03 (m, 2H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+535.
2-シクロプロピルカルボニルアミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物238）
　化合物A53、5-ピリミジンボロン酸およびシクロプロピルカルボニルクロリドを用い、実施例1、実施例143および実施例4と同様の方法で化合物238を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 0.64-0.88 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.34-2.47 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.99-8.08 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 10.95 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+586.
8-(2-フルオロピリジン-4-イル)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物239）
　化合物A61および2-フルオロ-4-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物239を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.80-3.96 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 8.63 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H). 
ESI m/z (M+H)+577. 
2-シクロプロピルカルボニルアミノ-8-(2-フルオロピリジン-4-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物240）
　化合物A53および2-フルオロ-4-ピリジンボロン酸およびシクロプロピルカルボニルクロリドを用い、実施例1、実施例143および実施例4と同様の方法で化合物240を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 0.60-0.74 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.42-2.60 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.98-8.08 (m, 2H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.23 (br s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 10.95 (s, 1H). 
ESI m/z (M+H)+603. 
8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物241）
化合物A72および2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物241を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.64-3.89 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.00-8.12 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.10 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 9.26 (br s, 1H), 11.46 (s, 1H). 
ESI m/z (M+H)+578. 
2-アミノ-8-(3-シアノフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物242）
　化合物A53および3-シアノフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物242を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 6.38 (br s, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.71-7.82 (m, 3H), 7.95-8.02 (m, 2H), 8.48-8.53 (m, 1H), 8.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.92 (br s, 1H). 
ESI m/z (M+H)+541.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(2-メチルピリジン-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物243）
　化合物A53および2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジンを用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物243を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.39 (br s, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.95-8.02 (m, 2H), 8.44-8.53 (m, 2H), 8.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.93 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+531. 
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-フェニルキナゾリン（化合物244）
　化合物A53およびフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物244を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 6.27 (br s, 2H), 7.28-7.49 (m, 7H), 7.58 (s, 1H), 7.93-8.03 (m, 2H), 8.48-8.53 (m, 1H), 8.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.92 (br s, 1H). 
ESI m/z (M+H)+516.
8-(3-シアノフェニル)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物245）
　化合物A61および3-シアノフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物245を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, 80 ℃ δ (ppm) 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.73-3.95 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.96-8.03 (m, 2H), 8.49-8.54 (m, 1H), 8.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.92 (s, 2H), 10.93 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+583.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-4-イル)キナゾリン（化合物246）
　化合物A53および4-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物246を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 6.39 (br s, 2H), 7.39-7.49 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.95-8.02 (m, 2H), 8.49-8.52 (m, 1H), 8.57-8.66 (m, 3H), 8.93 (s, 1H), 10.93 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+517. 
7-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-1-オキシド-4-イル)キナゾリン（化合物247）
　化合物A61および4-(トリブチルスタニル)ピリジン-1-オキシド（WO03/093273）を用い、実施例154および実施例4と同様の方法で化合物247を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.75-3.97 (m, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.42-7.67 (m, 5H), 7.97-8.04 (m, 2H), 8.25 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 11.29 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+575.
8-(3-シアノフェニル)-2-シクロプロピルカルボニルアミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物248）
　化合物A53および3-シアノフェニルボロン酸およびシクロプロピルカルボニルクロリドを用い、実施例1、実施例143および実施例4と同様の方法で化合物248を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.58-0.71 (m, 2H), 0.75-0.86 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.42-2.60 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.00-8.09 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.31 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 11.30 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+609.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-1-オキシド-4-イル)キナゾリン（化合物249）
　化合物A53およびWO03/093273記載の方法により合成した4-(トリブチルスタニル)ピリジン-1-オキシドを用い、実施例154および実施例4と同様の方法で化合物249を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 6.72 (br s, 2H), 7.42-7.57 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.96-8.04 (m, 2H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 11.28 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-4-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-6-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物250）
　化合物A65および2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物250を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.90-7.95 (m, 3H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.01 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 536.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-6-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物251）
　化合物A65およびピリミジン-5-ボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物251を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 2H), 8.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.13 (s, 1H). 
ESI m/z (M+H)+ 519.
2-アミノ-8-(3-シアノフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-6-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物252）
　化合物A65および3-シアノフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物252を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 7.52-7.66 (m, 3H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.87-7.95 (m, 3H), 8.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.01 (s, 1H).  
ESI m/z (M+H)+ 542.
2-アミノ-8-(2-フルオロピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-6-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物253）
　化合物A65および2-フルオロピリジン-5-イルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物253を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.27 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 3H), 8.09-8.16 (m, 1H), 8.36-8.39 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.14 (s, 1H). 
ESI m/z (M+H)+ 536.
2-アミノ-8-(2-エトキシピリジン-5-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物254）
　実施例181製造時の副生成物として、化合物254を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.39 (br s, 2H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 8.13-8.19 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H). 
ESI m/z (M+H)+561. 
2-アミノ-8-(2-エトキシピリジン-4-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物255）
　実施例237製造時の副生成物として、化合物255を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.39 (br s, 2H), 6.74-6.79 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 8.14-8.18 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+561.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン（化合物256）
　化合物A53および3-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物256を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 6.35 (br s, 2H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.95-8.03 (m, 2H), 8.47-8.53 (m, 2H), 8.57-8.67 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 10.92 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+517.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]キナゾリン（化合物257）
　化合物A53および2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリミジンを用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物257を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 1.92-2.02 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 3.51-3.62 (m, 4H), 6.36 (br s, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.95-8.02 (m, 2H), 8.34 (s, 2H), 8.49-8.52 (m, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.92 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+587.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(モルホリノ)ピリミジン-5-イル]キナゾリン（化合物258）
　化合物A53および2-モルホリノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリミジンを用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物258を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 3.67-3.74 (m, 4H), 3.75-3.82 (m, 4H), 6.38 (br s, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 8.42 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+603. 
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物259）
　化合物A53および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物259を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.23 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.44 (br s, 2H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.96-8.03 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.48-8.67 (m, 3H), 8.90 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+520.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-2-イル)キナゾリン（化合物260）
　化合物A53および2-(トリブチルスタニル)ピリジンを用い、実施例6および実施例4と同様の方法で化合物260を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 6.72 (br s, 2H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.96-8.09 (m, 3H), 8.49-8.53 (m, 1H), 8.55-8.66 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 9.87-9.94 (m, 1H), 10.92 (s, 1H). 
ESI m/z (M+H)+517.
2-アミノ-8-(2-クロロピリジン-4-イル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物261）
　化合物A53および2-クロロ-4-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物261を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 6.46 (br s, 2H), 7.41-7.51 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.96-8.04 (m, 2H), 8.41-8.47 (m, 1H), 8.51 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.92 (s, 1H). 
ESI m/z (M+H)+551.
2-アミノ-8-(3-シアノフェニル)-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルピコリンアミド)フェニル]キナゾリン（化合物262）
　化合物A67および3-シアノフェニルボロン酸を用い、実施例1実施例4と同様の方法で化合物262を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.23 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 541.
 (S)-2-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン（化合物263）
　化合物A 70および3-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物263を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.61 (br s, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 5.36 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 3H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.71 (br s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 589.
 (S)-2-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-7-メトキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-4-イル)キナゾリン（化合物264）
　化合物A70および4-ピリジンボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物264を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.55 (br s, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 5.38 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 3H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.71-8.76 (m, 4H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 589.
 (S)-7-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン（化合物265）
　化合物A70およびピリミジン-5-ボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物265を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 4.22 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 8.31-8.33 (m, 1H), 8.40-8.45 (m, 1H), 8.66-8.74 (m, 1H), 8.96 (s, 2H), 9.05 (br s, 1H).　 
ESI m/z (M+H)+ 576.
 (S)-7-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン（化合物266）
　化合物263を用い、実施例4と同様の方法で化合物266を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 4H), 7.86-7.90 (m, 3H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 575.
 (S)-7-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-4-イル)キナゾリン（化合物267）
　化合物264を用い、実施例4と同様の方法で化合物267を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.27-3.43 (m, 2H), 3.74 (br s, 1H), 4.58 (s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 7.45-7.54 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 11.28 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 575.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-[2-(1,3-オキサゾリジン-2-オン-3-イル)ピリジン-4-イル]キナゾリン（化合物268）
　化合物261および2-オキサゾリドンを用い、実施例179と同様の方法で化合物268を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 4.24 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.35 (br s, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.94-8.05 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.92 (s, 1H). 
ESI m/z (M+H)+602.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-6-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン（化合物269）
　化合物A65および3-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物269を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.27 (s, 3H), 6.64 (s, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 8.01 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 518.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-6-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-4-イル)キナゾリン（化合物270）
　化合物A65および4-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物270を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 6.67 (s, 2H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 8.96 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 518. 
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-6-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-2-イル)キナゾリン（化合物271）
　化合物A65および2-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物271を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 7.02 (s, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.98-8.11 (m, 4H), 8.59-8.62 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 9.17 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 518.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン（化合物272）
　化合物A73および3-ピリジンボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物272を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 6.67 (br s, 2H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.92-8.04 (m, 2H), 8.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.21-8.27 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+518.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(4-ヒドロキシフェニル)-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物273）
　化合物A53および4-ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物273を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 100 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 6.11 (br s, 2H), 6.81-6.88 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.92-8.01 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+532.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-[2-メチル-5-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)カルバモイルフェニル]-8-(ピラジン-2-イル)キナゾリン（化合物274）
　化合物A53および2-(トリブチルスタニル)ピラジンを用い、実施例6および実施例4と同様の方法で化合物274を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 6.94 (br s, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.96-8.03 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.60-8.66 (m, 3H), 8.94 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+518.
2-アミノ-7-ヒドロキシ-8-(4-ヒドロキシフェニル)-6-[2-メチル-5-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルフェニル]キナゾリン（化合物275）
　化合物A11および4-ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、実施例1および実施例4と同様の方法で化合物275を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 6.22 (br s, 2H), 6.81-6.87 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.89-7.97 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+531.
　常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１０ (４０ｇ)、乳糖２８６．８ｇ、および馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ－１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
　常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１０ (１ｇ) およびD－マンニトール (5ｇ) を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸、および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
　本発明により、Tie-2キナーゼ阻害作用を有する2-アミノキナゾリン誘導体などが提供される。該2-アミノキナゾリン誘導体などは、Tie-2キナーゼが関与する疾患（例えば、卵巣癌、乳房癌、腎臓癌、前立腺癌、肺癌、甲状腺癌、骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星状細胞腫、膠芽細胞腫、乾癬、または肺性高血圧など）の治療および／または予防剤として利用することができる。

Claims (25)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ｛式（Ｉ）中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３は式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（ＩＩ）中、Ａ１は、式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     または、式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     を表し、Ｒ８は水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ９は、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す］を表し、
    Ｒ４はヒドロキシ、または置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
    Ｒ５は置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す｝で表される2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  2. 　Ｒ１が水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ前記と同義である）である請求項１記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１が水素原子である請求項１記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、または置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルである請求項１記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ１が置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項１記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ４がヒドロキシ、またはメトキシである請求項１～５のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｒ８がメチルである請求項１～６のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｒ９が、式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ同一または異なって、ＣＨ、Ｃ－Ａ２｛式中、Ａ２は、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシ、置換基を有していてもよい芳香族複素環オキシ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環メチル、置換基を有していてもよい芳香族複素環メチル、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、またはＮＲ１２Ｒ１３［式中、Ｒ１２は、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または－ＮＲ１０ＡＲ１１Ａ（式中、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、それぞれ前記Ｒ１０およびＲ１１と同義である）を表す］を表す｝、または窒素原子を表す）で表される基である請求項１～７のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、同一または異なって、ＣＨまたは窒素原子である、請求項８記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  10. 　Ａ２が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ前記と同義である）、置換基を有していてもよい脂肪族複素環オキシ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環メチル、またはＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ前記と同義である）である請求項８記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  11. 　Ａ２がＮＲ１２Ｒ１３であり、かつ、該Ｒ１２が水素原子であり、該Ｒ１３が置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項８記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のいずれか一つが窒素原子であり、残りが同一または異なって、ＣＨまたはＣ－Ａ２（式中、Ａ２は前記と同義である）である請求項８記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち、Ｘ１、Ｘ２またはＸ４のいずれか一つが窒素原子であり、残り三つが同一または異なって、ＣＨまたはＣ－Ａ２（式中、Ａ２は前記と同義である）である請求項８記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  14. 　Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が同一または異なって、ＣＨまたはＣ－Ａ２（式中、Ａ２は前記と同義である）であり、Ｘ４が窒素原子である請求項８記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  15. 　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち、いずれか二つが窒素原子であり、残り二つが同一または異なって、ＣＨまたはＣ－Ａ２（式中、Ａ２は前記と同義である）である請求項８記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  16. 　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち、Ｘ１およびＸ４、またはＸ２およびＸ４が窒素原子であり、残り二つが同一または異なって、ＣＨまたはＣ－Ａ２（式中、Ａ２は前記と同義である）である請求項８記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  17. 　Ａ１が、式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     を表す請求項１～１６のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
  18. 　請求項１～１７のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するTie-2キナーゼ阻害剤。
  19. 　請求項１～１７のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するTie-2キナーゼが関与する疾患の治療および／または予防剤。
  20. 　請求項１～１７のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むTie-2キナーゼ阻害方法。
  21. 　請求項１～１７のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むTie-2キナーゼが関与する疾患の治療および／または予防方法。
  22. 　Tie-2キナーゼ阻害剤の製造のための請求項１～１７のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
  23. 　Tie-2キナーゼが関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求項１～１７のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体または薬学的に許容される塩の使用。
  24. 　Tie-2キナーゼの阻害に使用するための請求項１～１７のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体または薬学的に許容される塩。
  25. 　Tie-2キナーゼが関与する疾患の治療および／または予防に使用するための請求項１～１７のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体または薬学的に許容される塩。
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