WO2010000398A1 - Nifurtimox zur behandlung von durch trichomonadida hervorgerufenen krankheiten - Google Patents

Nifurtimox zur behandlung von durch trichomonadida hervorgerufenen krankheiten Download PDF

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WO2010000398A1
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nifurtimox
trichomonadida
feed
treatment
disease
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Achim Harder
Gisela Greif
Robrecht Froyman
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Elanco Animal Health GmbH
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    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Definitions

  • the present invention relates to the use of nifurtimox for the treatment of diseases caused by trichomonadida and Vaccinonadida such. As the histomoniasis, especially in turkeys.
  • the protozoa include mononuclear organisms whose basic structure is a eukaryotic cell. In the exact system, however, there are great differences in the lifestyle, morphology and biochemical metabolism of the individual strains, classes, genera and species. Therefore, depending on their point of application and mode of action, chemical substances usually do not act equally against all protozoa, but only against specific groups of protozoa (2, 3, 4).
  • Trypanosoma brucei and Trypanosoma cruzi (5, DE-AS-I 170 957). Trypanosomes have a flagellum originating from the basal body ("kinetosome", hence order of the kinetoplastida) and forming an undulating membrane in association with the body.Trypanosomes proliferate predominantly in the blood plasma and are transmitted by blood-sucking arthropods, which cause Chagas disease ("Trypanosomiasis") of humans.
  • Nifurtimox is currently almost the only compound that works against these pathogens. This activity is believed to be due to the inhibition of trypanothione reductase, a special enzyme of trypanosomes. This enzyme lacks other protozoan pathogens, especially trichomonads and histomonads.
  • Trichomonadida are throughout parasitic protozoa for which several are typically 4 to 6 flagella typical.
  • trichomonadida have no mitochondria, which are important organelles of the energy metabolism. The energy metabolism takes place instead in so-called hydrogenosomes. In these organelles, oxidative decarboxylation of pyruvate is coupled to ATP synthesis and ferredoxin-directed electron transport (6).
  • Trichomonadida The order of Trichomonadida includes many genera (especially the genera Trichomonas and Histomonas) and many species, but most of them are harmless and non-pathogenic. Nevertheless, there are representatives who cause serious diseases and cause significant economic losses in animal husbandry. These include the genus Trichomonas (especially T. gallinae and T. gallinarum), the genus Tritrichomonas (especially T. fetus and T. suis) and the genus Histomonas (especially H. meleagridis).
  • the trichomonosis of the pigeon and the domestic chicken is an infectious disease caused by Trichomonas gallinae and T. gallinarum.
  • T. gallinae parasitizes primarily in the throat, in the esophagus and in the crop. In the course of the disease, however, other organs, especially the liver, heart and lungs, will also attack.
  • the infection of young pigeons takes place already at the first feeding with Kropfmilch of latently infected older animals. Other sources of infection are contaminated drinking water or food.
  • the disease is considered to be the most common poultry disease in pigeons and is particularly in breeding stocks great damage.
  • Histomoniasis is an infectious disease caused by Histomonas meleagridis. Histomonads are intestinal parasites. Histomoniasis is of particular importance in turkeys, in this case it is also referred to as the so-called blackhead disease. In turkeys, the disease is caused in particular by the pathogen Histomonas meleagridis. In addition to the turkey, chickens, guinea fowl, peacocks, pheasants, partridges and quails can become infected with the pathogen and are considered reservoir-keepers.
  • the Histomonas meleagridis in ⁇ ek ⁇ on causes severe cecal and hepatic inflammation as the pathogen damages the intestinal tissue and enters the liver via the blood where it causes necrosis.
  • infected animal populations eg. In poultry farms, for example, the disease spreads very quickly to the entire population and leads to very high economic losses due to very high mortality rates (possibly up to 100%).
  • Histomonas meleagridis belongs to the subfamily of flagellates (Mastigophora) and to the order of trichomonadida.
  • the flagellated stadiums multiply in the cecum by dividing. Ameboid-like stages invade the liver via the bloodstream from the infected cecum and destroy it through extensive necrosis (7).
  • Heterakis gallinarum eggs or larvae
  • histomonads may remain infectious for up to 4 years.
  • Other intermediate hosts may be earthworms and arthropods contaminated with heterakis eggs.
  • chickens and other poultry species pose a potential hazard. They are less sensitive than turkeys and often carry the pathogen without being clinically apparent; so they contribute to the spread of the pathogen.
  • Turkeys can be infected at any age, but most commonly the disease occurs between the 3rd and 12th week of life.
  • the period between infection and disease outbreak is usually 7-12 days.
  • the mortality can be up to 100% and reaches its highest point on the 17th day after infection. From the 8th day there are inflammations in the caecum, from the 10th day to find in the liver.
  • Infected animals are dull and exhausted, can hang wings and heads and refuse to take the food.
  • Typical is the deposition of sulfur-yellow feces, diarrhea and later blood admixtures.
  • the circulatory disorders associated with the disease cause a pronounced black-blue coloration of the head, which gave the disease its name.
  • the course of the disease is determined primarily by the age and intestinal flora of the turkeys. Additional bacterial infections with E. coli, Clostridium perfringens or coccidia can complicate the course. (8)
  • Vaccines for histomoniasis are not available. For example, a vaccine against Histomonas meleagridis biologically is not possible, since a natural immunity after infection can not be acquired. Once infected animals may become ill again. Attempts to immunize live attenuated vaccines were unsuccessful.
  • the invention relates to: The use of nifurtimox for the manufacture of medicaments for the treatment of trichomonadida-mediated diseases.
  • Nifurtimox is the compound of formula (I):
  • the application can be both prophylactic and therapeutic.
  • the Trichomonadida include the genera Histomonas, Trichomonas, Tritrichomonas. From the genus Trichomonas are in particular called T. gallinae and T. gallinarum. From the genus Tritrichomonas are in particular called T. fetus, T. suis and T. equii. From the genus Histomonas in particular H. meleagridis genannnt.
  • To the Dipomonadida belongs the genus Hexamita. From the genus Hexamita its in particular called H. columbae, H. meleagridis and H. salmonis.
  • histomoniasis is preferred. It is caused by Histomonas spp .. Very particularly preferred is the inventive control of histomoniasis caused by Histomonas meleagridis.
  • the efficacy of nifurtimox in combating histomoniasis is not only directed against the excitatory stages of the intestine but also against the liver stages of the pathogens.
  • Animals are treated according to the invention.
  • mammals such. B. Beef, horse, pig, dog, cat called.
  • poultry such as.
  • chickens guinea fowl, partridges, quails, ducks, geese, peacocks, pheasants, pigeons and turkeys in particular (here synonymous with turkeys).
  • Enteral administration of the drugs is e.g. orally in the form of powders, suppositories, tablets, capsules, pastes, infusions, granules, drenches, boii, medicated feed or drinking water.
  • the dermal application is e.g. in the form of dipping, spraying, bathing, washing, pour-on and spot-on, and empowering.
  • Parenteral administration is e.g. in the form of injection (mtramuscular, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal) or by implants.
  • Suitable preparations are:
  • Solutions such as injectable solutions, oral solutions, concentrates for oral administration after dilution, solutions for use on the skin or in body cavities, infusion formulations, gels;
  • Emulsions and suspensions for oral or dermal use and for injection Semi-solid preparations
  • Solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, tablets, tablets, capsules; Aerosols and inhalants, active substance-containing moldings.
  • Injection solutions are z. B. administered intravenously, intramuscularly and subcutaneously.
  • Oral solutions are applied directly. Concentrates are administered orally after dilution to the application concentration. Solutions for use on the skin are dribbled, brushed, rubbed, sprayed, sprayed on or applied by dipping, bathing or washing.
  • Gels are applied to the skin or brushed or incorporated into body cavities.
  • Pour-on formulations are infused or sprayed onto limited areas of the skin, whereby the active ingredient either penetrates the skin and acts systemically or spreads on the body surface.
  • Emulsions are either water-in-oil or oil-in-water type and can be used orally, dermally or as injections.
  • Suspensions may be administered orally, dermally or as an injection.
  • Semi-solid preparations may be administered orally or dermally. They differ from the suspensions and emulsions described above only by their higher viscosity.
  • the active compounds are mixed with suitable excipients, if appropriate with the addition of auxiliaries, and brought into the desired form.
  • Particularly preferred according to the invention is the use in poultry. This is preferably done orally, in particular by medicated feed or via the drinking water.
  • the active ingredients may be present in combination with synergists or with other active ingredients. As further active ingredients may be mentioned:
  • Coccidiostats such as robenidine or amprolium, z.T. in combination with folic acid antagonists (eg ethopabates, pyrimethamine, epiroprim);
  • Polyether antibiotics such as monensin, salinomycin, lasalocid, narasin, semduramicin or
  • Triazinones such as toltrazuril, ponazuril or diclazuril
  • Sulfonamides (sulfaquinoxaline, sulfadimidine, sulfadiazine);
  • Helminths in particular Heterakis spp. (Larvae) (9) act as transport vectors in the transmission of histomonads. In the treatment of histomoniasis, a combination treatment with anthelmintics may therefore be useful. It is known that anthelmintics such. B. the benzimidazoles albendazole or fenbendazole are in vivo prophylactically effective when treated from the infection. An anthelmintic treatment is usual for 14 days from the time of infection. Combined treatment with nifurtimox and anthelmintics may therefore result in improved treatment of trichomonads-induced diseases.
  • Benzimidazoles such as albendazole, fenbendazole or sample zimidazoles such as febantel may be mentioned as anthelmintics. These substances are z. B. effective against Heterakis spp., In particular against Heterakis gallinarum, which is known to act as a transport vector of Histomonas meleagridis (10).
  • imidazolothiazoles levamisole, tetramisole
  • tetrahydropyrimidines pyrantel, morantel, oxantel
  • amidine derivatives e.g. Amidantel, tribendimidine
  • deacylated amidantel derivative Bay d 9216 and aminoacetonitrile derivatives see, for example, Kaminsky et al., Nature 452, 176-180 (13 March 2008), such as AAD 1470.
  • Depsipeptide anthelmintics such as the PF1022A and the emodepside have broad anthelmintic activity against nematodes in various animal species, such as chicken birds, rodents, reptiles, dogs, cats, sheep, cattle, goats, horses (11, 12, 13, 14). It could be shown that PF 1022 A and emodepside against nematodes of the superfamily of Heterakoidea is effective. These include z. B. from the family of Heterakidae next Heterakis gallinarum in chicken of the mouse nematode Heterakis spumosa.
  • PF1022A z. B. effective at an oral dose of 50 mg / kg and emodepside z. In the dose range of 1-10 mg / kg (13, 15). Furthermore, z. B. PF1022A proven effective against another member of the superfamily Heterakoidea, Ascaridia galli in chicken, which belongs to the family Ascaridiidae. Here, the compound acts at a dosage of 2 mg / kg (16). These substances from the class of compounds of the cyclic depsipeptides are therefore suitable for prophylactic control, in particular of histomoniasis.
  • Preferred depsipeptide anthelmintics are 24-membered cyclodepsipeptides. As such may be mentioned: Compounds of the formula (Ha)
  • Z is hydrogen, N-morpholinyl, NH 2 , mono- or dimethylamino.
  • compounds of the following formula (a) may be mentioned:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 independently represent hydrogen, Q-Cio-alkyl or aryl, in particular phenyl, which are optionally substituted by hydroxy, C r Cio-alkoxy or halogen.
  • the compounds of general formula (IIb) are known and can be prepared according to the methods described in EP-A-382 173, DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634 408, EP-A-718 293, EP-A-872 481, EP-A-685 469, EP-A-626 375, EP-A-664 297, EP-A-669 343, EP-A-787 141, EP -A- 865 498, EP-A-903 347.
  • the cyclic depsipeptides with 24 ring atoms also include compounds of the general formula (He)
  • R 1a , R 2a , R l la and R 12a are independently C ,. 8- alkyl, Ci. 8 -haloalkyl, C 3 ⁇ -cycloalkyl, aralkyl, aryl,
  • R 3a , R 5a , R 7a , R 9a independently of one another represent hydrogen or straight-chain or branched C 1-8 -alkyl which is optionally substituted by hydroxy, C 1-4 .
  • Guanidino, -SH or C M alkylthio may be substituted, and further which may be substituted by halogen, hydroxy, C M-alkyl, C M alkoxy aryl or aralkyl group,
  • R 4a, R 6a, R 8a, R 1oa independently of one another represent hydrogen, straight-chain Ci -5 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, optionally substituted by hydroxy, C M alkoxy, carboxy, carboxamide , Imidazolyl, indolyl, guanidino, SH or C ⁇ -alkylthio, as well as aryl or aralkyl substituted by halogen, hydroxy, Ci -4 -Akoxy may be substituted, and their optical isomers and racemates.
  • Preferred compounds of the formula (He) are those in which R 1a , R 2a , R lla and R 12a independently of one another are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-, s-, t-butyl or phenyl which is optionally substituted by are halogen, C M alkyl, OH, Ci -4 -alkoxy, and also represent benzyl or phenylethyl, which may be substituted by the features specified in phenyl radicals are optionally substituted;
  • R 3a to R 10a have the abovementioned meaning.
  • Particularly preferred compounds of formula (Hc) are those wherein R la, R 2a, R l la and R 12a independently of one another represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl or n-, s-, t-butyl,
  • R 3a , R 5a , R 7a , R 9a is hydrogen, straight-chain or branched C 1-8 -AllCyI, in particular methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-, s-, t-butyl, which is optionally substituted by C ⁇ Alkoxy, in particular
  • Methoxy, ethoxy, imidazolyl, indolyl or C M alkylthio, in particular methylthio, ethylthio may be substituted, furthermore phenyl, benzyl or phenethyl, which may be optionally substituted by halogen, in particular chlorine.
  • R 4a , R 6a , R 8a , R 10a independently of one another are hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, vinyl, cyclohexyl, which may optionally be substituted by methoxy, ethoxy, imidazolyl, indolyl, methylthio, ethylthio, and for isopropyl, s-butyl furthermore stand for optionally halogen-substituted phenyl, benzyl or phenylethyl.
  • the compounds of the formula (Hc) may also be prepared by the methods described in EP-A-382 173, DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634408, EP-A- 718,293, EP-A-872,481, EP-A-685,469, EP-A-626,375, EP-A-664,297, EP-A-669,343, EP-A-787,141, EP-A-865 498, EP-A-903 347.
  • PF 1022 As a very particularly preferred depsipeptide is known from EP-OS 382 173 known compound PF 1022, it is the compound of formula (HA), wherein both substituents Z are hydrogen. PF 1022 therefore has the following formula (JId):
  • depsipeptides are compounds known from PCT application WO 93/19053, compounds of formula (Ha), in which
  • Z is N-morpholinyl, NH 2 , mono- or dimethylamino.
  • depsipeptide emodepside (PF 1022-221). It is the compound of the formula (IIa) in which both radicals Z are the morpholinyl radical.
  • the INN emodepside stands for the compound with the systematic name: cyclo [(/?) - lactoyl-N-methyl-L-leucyl (/?) - 3- (p-morpholinophenyl) lactoyl-N-methyl-L-leucyl - (i?) - lactoyl-N-methyl-L-leucyl (?) -3 - (? - mo ⁇ holinophenyl) lactoyl-N-methyl-L-leucyl.
  • Emodepside is described in WO 93/19053 and has the following formula:
  • the abovementioned active ingredients suitable for combination may, depending on the structure, be in stereoisomeric forms or as mixtures of stereoisomers, e.g. as enantiomers or racemates. Both the stereoisomer mixtures and the pure stereoisomers can be used according to the invention.
  • salts of the active compounds with pharmaceutically acceptable acids or bases and also solvates, in particular hydrates, of the active substances or their salts.
  • ⁇ ifurtimox and the second active ingredient in particular a cyclodepsipeptide
  • ⁇ ifurtimox and the second drug are each formulated as a separate drug.
  • the active ingredients of the combination are formulated together in an agent.
  • Ready-to-use preparations usually contain the respective active compound in concentrations of from 10 ppm to 20% by weight, preferably from 0.1 to 10% by weight.
  • Preparations which are diluted before use contain the respective active ingredient in concentrations of 0.5 to 90 wt .-%, preferably from 5 to 50 wt .-%.
  • the respective active ingredient is present, for example, in concentrations of 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 15% by weight, particularly preferably 2 to 10% by weight.
  • the erf ⁇ ndungswashen active ingredients are usually in the weight ratio 1 to 0.01 - 50 to 1 to 1 - 50 before.
  • the active ingredients can also be administered together with the feed or drinking water of the animals.
  • Feed and food contain 0.005 to 1000 ppm, preferably 0.05 to 500 ppm of the active ingredient in combination with a suitable edible material.
  • Such food and food can be used both for curative purposes and for prophylactic purposes.
  • the preparation of such a feed or foodstuff is carried out by mixing a concentrate or premix containing 0.5 to 30%, preferably 1 to 20% by weight of an active ingredient in admixture with an edible organic or inorganic carrier with conventional feeds.
  • Edible carriers are e.g. Corn flour or corn and soybean meal or mineral salts, preferably containing a small amount of an edible dust control oil, e.g. Corn oil or soybean oil.
  • the premix thus obtained may then be added to the complete feed before it is fed to the animals.
  • the effectiveness of the compounds of the invention can be e.g. in caged experiments with the following experimental design, in which the animals are treated with the respective active substance.
  • a medicated feed is prepared so that the required amount of active ingredient is supplemented with a nutritionally balanced animal feed, e.g. with the chick chow mentioned below, is thoroughly mixed.
  • a concentrate or premix which is ultimately to be diluted in feed to the levels specified in the experiment, generally from about 1 to 30%, preferably from about 10 to 20%, by weight of active ingredient with an edible organic or inorganic carrier , eg Corn and soybean meal or mineral salts containing a small amount of an edible de-oiling oil, e.g. Corn oil or soybean oil, mixed.
  • an edible organic or inorganic carrier eg Corn and soybean meal or mineral salts containing a small amount of an edible de-oiling oil, e.g. Corn oil or soybean oil, mixed.
  • the premix thus obtained may then be added to the whole poultry feed prior to administration.
  • the following composition is suitable.
  • Such feed contains 18% crude protein, 5% crude fiber, 1% Ca, 0.7% P and 1 kg 1200 i.E. Vitamin A, 1200 i.E. Vitamin D3, 10 mg Vitamin E, 20 mg Zinc bacitracin.
  • medicated feed By mixing powdered nifurtimox in concentrations of 50, 100, 200 and 400 ppm into the feed mixture indicated below, medicated feed can be prepared.
  • Nifurtimox tablets are known and z. B. available under the trade name Lampit® as a medicine.
  • Table 4 Mean weight gain (g) between day 0 and the time of death
  • Table 5 Mean feed consumption between day 0 and day 14
  • Table 6 Mean feed conversion between day 0 and day 14
  • Table 7 Mean Lesions in the Cecum
  • mice Male mice (Boron CFW strain, body weight between 25 to 30g) are housed in macrolone cages (3 animals / cage) and are supplied with water and SNIFF rat chow (10 mm pellets) ad libitum. Mice are infected with Heterakis spumosa by oral administration of 90 embryonated eggs. The eggs were obtained from female worms, which were isolated from the colon of mice 40 days after infection. The eggs were incubated for a further 3 weeks at 37 ° C. 35 days after infection, the mice are treated with the appropriate dose of PF 1022 A or emodepside on four consecutive days. PF 1022 A is suspended in Cremophor EL.
  • mice are sacrificed on day 7 after treatment, the small intestine / caecum / colon area removed, and the worms counted macroscopically.
  • the ratio of the number of expelled worms as a percentage of the total number of worms in untreated, infected control animals is defined as a measure of anthelmintic efficacy.
  • Table 9 Anthelminthic activity of PF1022A and emodepside against nematodes from the Heterakoidea superfamily

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Nifurtimox zur Behandlung von durch Trichomonaden verursachten Krankheiten, wie z. B. der Histomoniasis, insbesondere bei Puten.

Description

NIFURTIMOX ZUR BEHANDLUNG VON DURCH . TRICHOMONADIDA HERVORGERUFENEN KRANKHEITEN
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Nifurtimox zur Behandlung von durch Trichomonadida und Diplomonadida verursachten Krankheiten, wie z. B. der Histomoniasis, insbesondere bei Puten.
Die Wirksamkeit von nitroheterocyclischen Verbindungen gegen Protozoen-Erkrankungen ist im Prinzip bekannt (1)
Zu den Protozoen zählen einkernige Organismen, deren Grundstruktur eine eukaryontische Zelle ist. In der genauen Systematik gibt es jedoch große Unterschiede in der Lebensweise, Morphologie und dem biochemischen Stoffwechsel der einzelnen Stämme, Klassen, Gattungen und Arten. Daher wirken chemische Substanzen je nach ihrem Angriffspunkt und Wirkprinzip üblicherweise nicht gleichermaßen gegen alle Protozoen sondern nur gegen spezielle Gruppen von Protozoen (2, 3, 4).
Bisher ist die Wirksamkeit von Nifurtimox nur gegen Protozoen-Arten der Gattung Trypanosoma beschrieben worden, z. B. Trypanosoma brucei und Trypanosoma cruzi (5, DE-AS-I 170 957). Trypanosomen besitzen eine Geißel, die am Basalkörper („Kinetosom", daher Ordnung der Kinetoplastida) entspringt und in Verbindung mit dem Grundkörper eine undulierende Membran ausbildet. Trypanosomen vermehren sich überwiegend im Blutplasma und werden durch blutsaugende Arthropoden übertragen. Diese Erreger verursachen die Chagas-Erkrankung („Trypanosomiasis") des Menschen. Nifurtimox ist derzeit fast die einzige Verbindung, die gegen diese Erreger wirkt. Diese Wirksamkeit beruht vermutlich auf der Hemmung der Trypanothione Reduktase, einem speziellen Enzym von Trypanosomen. Dieses Enzym fehlt anderen Protozoen- Erregern, insbesondere Trichomonaden und Histomonaden.
Innerhalb der Ordnung der Trichomonadida und Diplomonadida ist die Wirksamkeit von Nifurtimox bisher nicht beschrieben worden. Trichomonadida sind durchweg parasitisch lebende Protozoen für die mehrere in dere Regel 4 bis 6 Flagellen typisch sind. Eine große morphologische Besonderheit ist ein kontraktiler Stab (= Costa) im Inneren der Organismen, welcher an der Bewegung beteiligt ist. Im Gegensatz zu den Kinetoplastiden besitzen Trichomonadida keine Mitochondrien, das sind wichtige Organellen des Energiestoffwechsels. Der Energiestoffwechsel erfolgt stattdessen in sogenannten Hydrogenosomen. In diesen Organellen ist die oxidative Decarboxylierung von Pyruvat an die ATP Synthese und an einen Ferredoxin gesteuerten Elektronen-Transport gekoppelt (6). Die Vermehrung dieser einzelligen Parasiten erfolgt durch Zweiteilung. Es treten keine sexuellen Stadien oder Zysten auf. Zur Ordnung der Trichomonadida gehören viele Gattungen (insbesondere die Gattungen Trichomonas und Histomonas) und desweiteren viele Arten, jedoch sind die meisten davon eher harmlos und apathogen. Dennoch gibt es Vertreter, die schwerwiegende Erkrankungen auslösen und in der Tierhaltung bedeutende wirtschaftliche Schäden verursachen. Hierzu zählt die Gattung Trichomonas (insbesondere T. gallinae und T. gallinarum), Die Gattung Tritrichomonas (insbesondere T. foetus und T. suis) und die Gattung Histomonas (insbesondere H. meleagridis).
Bei der Trichomonose der Taube und des Haushuhns handelt es sich um eine Infektionskrankheit, die durch Trichomonas gallinae und T. gallinarum hervorgerufen wird. T. gallinae parasitiert primär im Rachen, in der Speiseröhre und im Kropf. Im Verlauf der Krankheit werden aber auch andere Organe, vor allem die Leber, das Herz und die Lunge befallen. Die Infektion junger Tauben erfolgt bereits bei der ersten Fütterung mit Kropfmilch von latent infizierten älteren Tieren. Weitere Infektionsquellen sind verseuchtes Trinkwasser oder Futter. Die Erkrankung gilt als häufigste Jungtiererkrankung bei Tauben und richtet besonders in Zuchtbeständen große Schäden an. Neben der hohen Mortalität treten Verdaungsstörungen, Appetitlosigkeit, eine behinderte Trinkwasser- und Nahrungsaufnahme sowie ein eingeschränktes Flugvermögen auf. Trichomonas gallinarum parasitiert im Blinddarm von Huhn und Pute. Die Erkrankung verursacht Wachstumsverzögerungen, schwerwiegende Durchfälle sowie eine nekrotische Entzündung der Leber.
Bei der Histomoniasis handelt es sich um eine Infektionskrankheit, die durch Histomonas meleagridis hervorgerufen wird. Histomonaden sind Darmparasiten. Besondere Bedeutung hat die Histomoniasis bei Puten, man spricht in diesem Fall auch von der sogenannten Schwarzkopfkrankheit. Bei Puten wird die Krankheit insbesondere durch den Erreger Histomonas meleagridis verursacht. Neben der Pute können auch Hühner, Perlhühner, Pfaue, Fasane, Rebhühner und Wachteln an dem Erreger erkranken und gelten als Reservoirwirte.
Durch die Histomonas meleagridis -Inϊekήon kommt es zu einer schweren Blinddarm- und Leber- Entzündung, da der Erreger das Darmgewebe schädigt und über das Blut in die Leber gelangt, wo er eine Nekrosebildung bewirkt. Als Begleiterscheinung der Krankheit tritt oft Kreislaufversagen auf, kenntlich an den schwarz-blauen Köpfen erkrankter Tiere, denen die Krankheit ihren Namen verdankt.
In infizierten Tierbeständen, z. B. in Geflügelzuchtbetrieben breitet sich die Erkrankung sehr schnell auf den gesamten Bestand aus und führt durch sehr hohe Mortalitätsraten (unter Umständen bis zu 100%) zu großen wirtschaftlichen Verlusten.
Histomonas meleagridis gehört aufgrund seiner strukturellen Geißeln zum Unterstamm der Flagellaten (Mastigophora) und zur Ordnung der Trichomonadida. Die begeißelten Stadien vermehren sich im Blinddarm durch Zweiteilung. Amöboidartige Stadien dringen über die Blutbahn ausgehend vom infizierten Blinddarm in die Leber ein und zerstören diese über großflächige Nekrosen (7)
Die Übertragung der Histomonaden auf direktem Weg, z.B. die orale Aufnahme von histomona- denhaltigem, frischem Kot, ist selten, da die Erreger außerhalb eines Wirtes nur für kurze Zeit lebensfähig sind und bei der Passage des Verdauungstraktes in den meisten Fällen abgetötet werden. Tests amerikanischer Forscher ergaben, dass im Tierversuch eine Infektion bei Puten über die Kloake wesentlich leichter erfolgt als auf oralem Weg. Da die Kloake nach dem Kotabsetzen einen leichten Sog erzeugt, ist eine Infektion auf diesem Weg unter praktischen Bedingungen, z.B. über verschmutzte Einstreu, wahrscheinlich. Wissenschaftlich eindeutig nachgewiesen ist die Erregerübertragung über Zwischenwirte. Als Überträger (insbesondere als Transportvektor von Histomonas meleagridis) ist vor allem der Blinddarmwurm Heterakis gallinarum (Eier oder Larven) bekannt. In embryonierten Heterakis-Eiern können Histomonaden bis zu 4 Jahren infektiös bleiben. Weitere Zwischenwirte können Regenwürmer und Arthropoden sein, die mit Heterakis- Eiern kontaminiert sind. Auch Hühner und andere Geflügelarten stellen eine potentielle Gefahr dar. Sie sind weniger empfindlich als Puten und tragen oftmals den Erreger in sich, ohne klinisch auffällig zu sein; so tragen sie zur Verbreitung des Erregers bei.
Puten können in jedem Lebensalter infiziert werden, am häufigsten tritt die Erkrankung jedoch zwischen der 3. und 12. Lebenswoche auf. Der Zeitraum zwischen Infektion und Krankheitsausbruch beträgt zumeist 7-12 Tage. Die Sterblichkeit kann bis zu 100% betragen und erreicht ihren höchsten Punkt am 17. Tag nach der Infektion. Ab dem 8. Tag sind Entzündungen im Blinddarm, ab dem 10. Tag in der Leber zu finden.
Infizierte Tiere sind matt und erschöpft, lassen Flügel und Köpfe hängen und verweigern die Futter aufnähme. Typisch ist das Absetzten von schwefelgelbem Kot, Durchfall und später auch Blutbeimischungen. Die mit der Krankheit einhergehenden Kreislaufstörungen verursachen eine ausgeprägte schwarz-blaue Färbung des Kopfes, die der Krankheit ihren Name gab.
Der Verlauf der Erkrankung wird in erster Linie vom Alter und der Darmflora der Puten bestimmt. Zusätzliche Bakterieninfektionen mit E. coli, Clostridium perfringens oder Coccidien können den Verlauf erschweren.(8)
Die Diagnose der Histomoniasis kann über Nativpräparate aus Blinddarm und Leber mit Hilfe einer Kochsalzlösung erfolgen. Amöboid bewegliche Stadien sind im Phasenkontrastmikroskop sichtbar. Histologisch ist die PAS-Färbung im Gebrauch. Bis 1950 waren Arsen-Verbindungen (z.B. Nitarson, Carbarson, Roxarson) die einzig wirksamen Verbindungen gegen Histomoniasis. Jedoch ist bekannt, dass Arsenverbindungen generell nicht stark genug sind, einmal etablierte Infektionen zu behandeln. Ein weiterer Nachteil ist ihr extrem geringer Sicherheitsindex: bereits eine 2fache Dosierung von Roxarson fuhrt zu gestörten motorischen Funktionen im Truthahn.
Seit 1960 wurden andere Nitroimidazole oder Nitrofurane z. B. im Futter oder im Trinkwasser eingesetzt, jedoch Mitte der 90er Jahre zunehmend von der EU und den USA für die Anwendung im Nutztier und als Futterzusatzstoff verboten: Dimetridazol wurde 1997 in USA vom Markt genommen und 2001 für die Nutzung als Futterzusatzstoff in der EU verboten. Seit dem 31.03.2003 darf nunmehr auch Nifursol, das einzige in der EU noch zugelassene Produkt, wegen Sicherheitsbedenken nicht mehr eingesetzt werden. Somit stehen derzeit und in Zukunft weder Arzneimittel für die Therapie noch Präparate zur prophylaktischen Bekämpfung der Histomoniasis zur Verfügung.
Die derzeit einzig verfügbaren Strategien zur Vermeidung einer Erkrankung bestehen aus Maßnahmen zur Hygiene, Optimierung der Haltungsdichte und der Nährstoffversorgung sowie dem Vermeiden einer Erregerverschleppung. Diese Maßnahmen sind unzureichend und können eine Infektion und Erkrankung alleine nicht verhindern.
Impfstoffe gegen die Histomoniasis stehen nicht zur Verfügung. Beispielsweise ist eine Impfung gegen Histomonas meleagridis biologisch nicht möglich, da auch eine natürliche Immunität nach einer Infektion nicht erworben werden kann. Einmal infizierte Tiere können erneut erkranken. Versuche über attenuierte Lebendimpfstoffe zu immunisieren waren erfolglos.
Es besteht daher ein Bedarf an Wirkstoffen zur Behandlung von durch Trichomonadida hervorgerufenen Krankheiten, wie z. B. der Histomoniasis, die gute Wirkung und gute toxikologische Eigenschaften aufweisen.
Überraschenderweise haben wir jetzt die Wirksamkeit von Nifurtimox gegen Trichomonadida gefunden, wobei Nifurtimox auch gute toxikologische Eigenschaften aufweist. Diese Wirksamkeit ist bisher nicht beschrieben worden und auch die guten toxikologischen Eigenschaften waren nicht erwartet worden.
Die Erfindung betrifft: Die Verwendung von Nifurtimox zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von durch Trichomonadida hervorgerufenen Krankheiten.
Nifurtimox ist die Verbindung der Formel (I):
Figure imgf000006_0001
Gegebenenfalls kommt auch der Einsatz in Form üblicher pharmazeutisch verträglicher Salze in Frage. Weiterhin kommt gegebenenfalls auch der Einsatz von Hydraten oder anderen Solvaten der Wirkstoffe oder gegebenenfalls ihrer Salze in Frage.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen. Zu den Trichomonadida zählen die Gattungen Histomonas, Trichomonas, Tritrichomonas. Aus der Gattung Trichomonas seien insbesondere genannt T. gallinae und T. gallinarum. Aus der Gattung Tritrichomonas seien insbesondere genannt T. foetus, T. suis und T. equii. Aus der Gattung Histomonas sei insbesondere H. meleagridis genannnt.
Zu den Dipomonadida zählt die Gattung Hexamita. Aus der Gattung Hexamita seine insbesondere genannt H. columbae, H. meleagridis und H. salmonis.
Bevorzugt ist die Bekämpfung der Histomoniasis. Sie wird hervorgerufen durch Histomonas spp.. Ganz besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Bekämpfung der Histomoniasis hervorgerufen durch Histomonas meleagridis. Die Wirksamkeit von Nifurtimox bei der Bekämpfung der Histomoniasis richtet sich nicht nur gegen die Erregerstadien des Darmes sondern auch gegen die Leberstadien der Erreger.
Erfindungsgemäß behandelt werden Tiere. Beispielsweise seien Säugetiere wie z. B. Rind, Pferd, Schwein, Hund, Katze genannt. Vorzugsweise behandelt wird Geflügel, wie z. B. Hühner, Perlhühner, Rebhühner, Wachteln, Enten, Gänse, Pfaue, Fasane, Tauben und insbesondere Puten (hier synonym mit Truthähnen).
Beispielhaft hervorgehoben seien folgende Krankheiten: Tπchomonose der Taube, der Pute oder des Haushuhns, hervorgerufen durch T. gallinarum und/oder T. gallinae
Histomoniasis bei Hühnern, Perlhühnern, Pfauen, Fasanen, Rebhühnern, Wachteln und insbesondere bei der Pute. Die Histomoniasis bei Puten (Schwarzkopfkrankheit) wird insbesondere durch H meleagridis hervorgerufen.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zubereitungen enteral, parenteral, dermal.
Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z.B. oral in Form von Pulver, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, Drenchen, BoIi, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z.B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen), Badens, Waschens, Aufgießens (pour-on and spot-on) und des Empuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z.B. in Form der Injektion (mtramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; Halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser m Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, BoIi, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.
Injektionslösungen werden z. B. intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht.
Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheπger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen), Baden oder Waschen aufgebracht.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht.
Aufgießformulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser und können oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden.
Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden.
Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.
Zur Herstellung fester Zubereitungen werden die Wirkstoffe mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die Anwendung bei Geflügel. Diese erfolgt vorzugsweise oral, inbesondere durch medikiertes Futter oder über das Trinkwasser.
Alle oben genannten Arzneimittelformen, die zu verwendenden Zusatz- und Hilfsstoffe sowie die Herstellung dieser Arzneiformen sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt.
Die Wirkstoffe können in Kombination mit Synergisten oder mit weiteren Wirkstoffen vorliegen. Als weitere Wirkstoffe seien genannt:
Coccidiostatika, wie Robenidin oder Amprolium, z.T. in Kombination mit Folsäureantagonisten (z. B. Ethopabate, Pyrimethamine, Epiroprim);
Polyetherantibiotika wie Monensin, Salinomycin, Lasalocid, Narasin, Semduramicin oder
Maduramicin;
Triazinone, wie Toltrazuril, Ponazuril oder Diclazuril;
Sulfonamide (Sulfaquinoxalin, Sulphadimidin, Sulfadiazin);
Für einen langfristigen Behandlungseffekt ist es zu empfehlen, die Tierhaltungen vor der
Einstallung oder nach Abschluß der Mastperiode zu desinfizieren. Helminthen, insbesondere Heterakis spp. (Larven) (9) fungieren als Transportvektoren bei der Übertragung der Histomonaden. Bei der Behandlung der Histomoniasis kann daher eine Kombinationsbehandlung mit Anthelmintika sinnvoll sein. So ist bekannt, dass Anthelminthika wie z. B. die Benzimidazole Albendazol oder Fenbendazol in-vivo prophylaktisch wirksam sind, wenn ab der Infektion behandelt wird. Üblich ist eine anthelmintische Behandlung 14 Tage lang ab dem Infektionszeitpunkt. Durch eine kombinierte Behandlung mit Nifurtimox und Anthelmintika kann daher eine verbesserte Behandlung von durch Trichomonaden hervorgerufenen Krankheiten erreicht werden.
Als Anthelmintika seien Benzimidazole wie Albendazol, Fenbendazol oder Probenzimidazole wie Febantel genannt. Diese Substanzen sind z. B. wirksam gegen Heterakis spp., insbesonderes gegen Heterakis gallinarum, der bekanntlich als Transportvektor von Histomonas meleagridis fungiert (10).
Desweiteren genannt seien Imidazolthiazole (Levamisol, Tetramisol), Tetrahydropyrimidine (Pyrantel, Morantel, Oxantel), Amidin-Derivate z.B. Amidantel, Tribendimidin, sowie das deacylierte Amidantel-Derivat Bay d 9216 und Aminoacetonitril-Derivate (siehe z. B. Kaminsky et al., Nature 452, 176-180 (13 March 2008), wie z. B. AAD 1470.
Bevorzugt unter den Anthelminthika seien Depsipeptid-Anthelminthika genannt. Depsipeptid- Anthelminthika wie das PF1022A und das Emodepsid haben eine breite anthelminthische Wirksamkeit gegen Nematoden in verschiedenen Tierarten wie Hühnervögel, Nagetiere, Reptilien, Hunde, Katzen, Schafe, Rinder, Ziegen, Pferde (11, 12, 13, 14). Dabei konnte gezeigt werden, dass PF 1022 A und Emodepsid gegen Nematoden der Überfamilie der Heterakoidea wirksam ist. Zu diesen gehört z. B. aus der Familie der Heterakidae neben Heterakis gallinarum im Huhn der Mausnematode Heterakis spumosa. Gegen letzteren ist PF1022A z. B. wirksam bei einer oralen Dosis von 50 mg/kg sowie Emodepsid z. B. im Dosisbereich von 1-10 mg/kg (13, 15). Weiterhin ist z. B. PF1022A nachgewiesenermaßen wirksam gegen einen weiteren Vertreter der Überfamilie Heterakoidea, Ascaridia galli im Huhn, der zur Familie der Ascaridiidae gehört. Hier wirkt die Verbindung bei einer Dosierung von 2 mg/kg (16). Diese Substanzen aus der Verbindungsklasse der cyclischen Depsipeptide eigenen sich daher zur prophylaktischen Bekämpfung insbesondere der Histomoniasis.
Bevorzugt eingesetzte Depsipeptid-Anthelmintika sind 24-gliedrige Cyclodepsipeptide. Als solche seien genannt: Verbindungen der Formel (Ha)
Figure imgf000010_0001
in welcher
Z für Wasserstoff, N-Morpholinyl, NH2, Mono- oder Dimethylamino steht. Außerdem seien Verbindungen der folgenden Formel (üb) genannt:
Figure imgf000010_0002
in welcher
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Q-Cio-Alkyl oder Aryl, insbesondere Phenyl stehen, die gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy, CrCio-Alkoxy oder Halogen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIb) sind bekannt und können nach den in EP-A- 382 173, DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634 408, EP-A-718 293, EP- A-872 481, EP-A-685 469, EP-A-626 375, EP-A-664 297, EP-A-669 343, EP-A-787 141, EP-A- 865 498, EP-A-903 347 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Zu den cyclischen Depsipeptiden mit 24 Ringatomen zählen auch Verbindungen der allgemeinen Formel (He)
Figure imgf000011_0001
in welcher
Rla, R2a, Rl la und R12a unabhängig voneinander für C,.8-Alkyl, Ci.8-Halogenalkyl, C3^-Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl stehen,
R3a, R5a, R7a, R9a unabhängig voneinander für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Ci-8- Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Ci-4-
(-O-C "-NH ) > Imidazolyl, Indolyl,
Figure imgf000011_0002
Guanidino, -SH oder CM-Alkylthio substituiert sein kann und ferner für Aryl oder Aralkyl die durch Halogen, Hydroxy, CM-Alkyl, CM-Alkoxy substituiert sein können, steht,
R4a, R6a, R8a, R1Oa unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges Ci-5-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy, CM-Alkoxy, Carboxy, Carboxamid, Imidazolyl, Indolyl, Guanidino, SH oder C^-Alkylthio substituiert sein können, sowie für Aryl oder Aralkyl die durch Halogen, Hydroxy,
Figure imgf000011_0003
Ci-4-AIkOXy substituiert sein können, stehen sowie deren optische Isomere und Racemate.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (He) sind solche, worin Rla, R2a, Rlla und R12a unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-, s-, t-Butyl oder Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, CM-Alkyl, OH, Ci-4-AIkOXy, sowie für Benzyl oder Phenylethyl stehen, die gegebenenfalls durch die bei Phenyl angegebenen Reste substituiert sein können;
R3a bis R1Oa die oben angegebene Bedeutung haben. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (Hc), sind solche, worin Rla, R2a, Rl la und R 12a unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder n-, s-, t-Butyl stehen,
R3a, R5a, R7a, R9a für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-8-AIlCyI, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-, s-, t-Butyl, die gegebenenfalls durch C^-Alkoxy, insbesondere
Methoxy, Ethoxy, Imidazolyl, Indolyl oder CM-Alkylthio, insbesondere Methylthio, Ethylthio substituiert sein können, ferner für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl stehen, die gegebenenfalls durch Halogen insbesondere Chlor substituiert sein können.
R4a, R6a, R8a, R1Oa unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Vinyl, Cyclohexyl, die gegebenenfalls durch Methoxy, Ethoxy, Imidazolyl, Indolyl, Methylthio, Ethylthio substituiert sein können, sowie für Isopropyl, s-Butyl ferner für gegebenenfalls halogensubstituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl stehen.
Die Verbindungen der Formel (Hc) können ebenfalls nach den in EP-A-382 173, DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634408, EP-A-718 293, EP-A-872 481, EP-A-685 469, EP- A-626 375, EP-A-664 297, EP-A-669 343, EP-A-787 141, EP-A-865 498, EP-A-903 347 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Als ganz besonders bevorzugtes Depsipeptid sei die aus EP-OS 382 173 bekannte Verbindung PF 1022, es handelt sich um die Verbindung der Formel (Ha), worin beide Substituenten Z für Wasserstoff stehen. PF 1022 hat daher die folgende Formel (JId):
Figure imgf000012_0001
Weitere bevorzugte Depsipeptide sind Verbindungen, die aus der PCT- Anmeldung WO 93/19053 bekannt sind, und zwar Verbindungen der Formel (Ha), in welcher
Z für N-Morpholinyl, NH2, Mono- oder Dimethylamino steht.
Von diesen Verbindungen ganz besonders bevorzugt ist das Depsipeptid Emodepside (PF 1022-221). Es handelt sich um die Verbindung der Formel (IIa), worin beide Reste Z für den Morpholinylrest stehen. Der INN Emodepside steht für die Verbindung mit dem systematischen Namen: Cyclo[(/?)- lactoyl-N-methyl-L-leucyl-(/?)-3-(p-morpholinophenyl)lactoyl-N-methyl-L-leucyl-(i?)-lactoyl-N- methyl-L-leucyl-(Ä)-3-(^-moφholinophenyl)lactoyl-N-methyl-L-leucyl. Emodepside ist in WO 93/19053 beschrieben und hat die folgende Formel:
Figure imgf000013_0001
Die vorstehend genannten zur Kombination geeigneten Wirkstoffe können je nach Struktur in stereoisomeren Formen oder als Stereoisomerengemische vorliegen, z.B. als Enantiomere oder Racemate. Sowohl die Stereoisomerengemische als auch die reinen Stereoisomeren können erfindungsgemäß verwendet werden.
Weiterhin können gegebenenfalls verwendet werden: Salze der Wirkstoffe mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen und auch Solvate, insbesondere Hydrate, der Wirkstoffe oder ihrer Salze.
Die Anwendung in Kombination bedeutet entweder, dass Νifurtimox und der zweite Wirkstoff, insbesondere ein Cyclodepsipeptid, getrennt oder zeitlich abgestuft angewendet werden können. In diesem Fall sind Νifurtimox und der zweite Wirkstoff jeweils als gesonderte Arzneimittel formuliert.
Auch denkbar ist die gleichzeitige Anwendung. Gemäß einer für diesen Fall geeigneten Ausführungsform sind die Wirkstoffe der Kombination gemeinsam in einem Mittel formuliert. Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den jeweiligen Wirkstoff üblicherweise in Konzentrationen von 10 ppm bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-%.
Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den jeweiligen Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 50 Gew.-%. In konzentrierten Lösungen zur Eindosierung ins Trinkwasser liegt der jeweilige Wirkstoff beispielsweise in Konzentrationen von 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 2 bis 10 Gew.-% vor.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,05 bis etwa 200 mg, bevorzugt 0,1 bis 100 mg, Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
In der Mischung mit anderen Coccidiosemitteln oder Polyetherantibiotika liegen die erfϊndungsgemäßen Wirkstoffe in der Regel im Gewichtsverhältnis 1 zu 0,01 - 50 bis 1 zu 1 - 50 vor.
Die Wirkstoffe können auch zusammen mit dem Futter oder Trinkwasser der Tiere verabreicht werden.
Futter- und Nahrungsmittel enthalten 0,005 bis 1000 ppm, vorzugsweise 0,05 bis 500 ppm des Wirkstoffs in Kombination mit einem geeigneten essbaren Material.
Ein solches Futter- und Nahrungsmittel kann sowohl für Heilzwecke als auch für prophylaktische Zwecke verwendet werden.
Die Herstellung eines solchen Futter- oder Nahrungsmittels erfolgt durch Mischen eines Konzentrats oder einer Vormischung, die 0,5 bis 30 %, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% eines Wirkstoffs in Mischung mit einem essbaren organischen oder anorganischen Träger enthält mit üblichen Futtermitteln. Essbare Träger sind z.B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalze, die vorzugsweise eine geringe Menge eines essbaren Staubverhütungsöls, z.B. Maisöl oder Sojaöl, enthalten. Die hierbei erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Futtermittel vor seiner Verfütterung an die Tiere zugesetzt werden.
Beispielhaft sei der Einsatz bei der Histomoniasis beschrieben:
Für die Heilung und Prophylaxe der Histomoniasis bei Geflügel, insbesondere bei Hühnern, Enten, Gänsen oder Truthähnen, werden 0,005 bis 1000 ppm, vorzugsweise 0,05 bis 500 ppm eines Wirkstoffs mit einem geeigneten eßbaren Material, z.B. einem nahrhaften Futtermittel, gemischt. Falls gewünscht, können diese Mengen erhöht werden, besonders wenn der Wirkstoff vom Empfänger gut vertragen wird. Entsprechend kann die Verabreichung über das Trinkwasser erfolgen.
Trotzdem kann es zeitweilig notwendig sein, von den genannten Mengen abzuweichen, insbesondere in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres oder der Art der Verabreichungsmethode, aber auch wegen der Tiergattung und seiner individuellen Reaktion auf den Wirkstoff oder der Art der Formulierung und der Zeit oder dem Abstand, zu dem er verabreicht wird. So kann es in gewissen Fällen genügen, mit weniger als der vorstehend genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Bei der Verabreichung größerer Mengen kann es zweckmäßig sein, diese im Verlauf des Tages in mehrere Einzeldarreichungen zu unterteilen.
Die Wirksamkeit der erfmdungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in Käfigversuchen mit folgender Versuchsanordnung belegen, bei der die Tiere mit dem jeweiligen Wirkstoff behandelt werden.
Ein wirkstoffhaltiges Futter wird so zubereitet, dass die erforderliche Menge Wirkstoff mit einem nährstoffmäßig ausgeglichenen Tierfutter, z.B. mit dem unten angegebenen Kükenfutter, gründlich vermischt wird.
Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll, die schließlich im Futter auf die im Versuch genannten Werte verdünnt werden soll, werden im Allgemeinen etwa 1 bis 30 %, vorzugsweise etwa 10 bis 20 Gew.-% Wirkstoff mit einem essbaren organischen oder anorganischen Träger, z.B. Mais- und Sojamehl oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines essbaren Entstäubungsöls, z.B. Maisöl oder Sojabohnenöl enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.
Als Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäßen Stoffe im Geflügelfutter kommt die folgende Zusammensetzung in Frage.
52,00 % Futtergetreideschrot, und zwar: 40 % Mais, 12 % Weizen 17,00 % Sojaschrot extr.
5,00 % Maisklebefutter 5,00 % Weizenfuttermehl 3,00 % Fischmehl 3,00 % Mineralstoffmischung
3,00 % Luzernegrasgrünmehl
2,50 % Vitaminvormischung
2,00 % Weizenkeime, zerkleinert
2,00 % Sojaöl
2,00 % Fleischknochenmehl
1,50 % Molkenpulver
1,00 % Melasse
1,00 % Bierhefe, gebunden an Biertreber
100,00 %
Ein solches Futter enthält 18 % Rohprotein, 5 % Rohfaser, 1 % Ca, 0,7 % P sowie je kg 1200 i.E. Vitamin A, 1200 i.E. Vitamin D3, 10 mg Vitamin E, 20 mg Zinkbacitracin.
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Beispiele
Medikierte Futter
Durch Einmischen von pulverförmigem Nifurtimox in Konzentrationen von 50, 100, 200 und 400 ppm in die unten angegebene Futtermischung können medikierte Futter hergestellt werden.
52,00 % Futtergetreideschrot, und zwar: 40 % Mais, 12 % Weizen
17,00 % Sojaschrot extr.
5,00 % Maisklebefutter
5,00 % Weizenfuttermehl
3,00 % Fischmehl
3,00 % Mineralstoffmischung
3,00 % Luzernegrasgrünmehl
2,50 % Vitaminvormischung 2,00 % Weizenkeime, zerkleinert
2,00 % Sojaöl
2,00 % Fleischknochenmehl
1,50 % Molkenpulver
1,00 % Melasse
1,00 % Bierhefe, gebunden an Biertreber
100,00 %
Tabletten
Nifurtimox-Tabletten sind bekannt und z. B. unter dem Handelsnamen Lampit® als Arzneimittel erhältlich.
A. Biologisches Beispiel: Käfigversuche Histomonadenwirksamkeit in Puten
Histomonaden-freie 10 Tage alte männliche Puten erhalten von Tag -4 (= 4 Tage vor der Infektion) bis Tag 14 Nifurtimox oder die Vergleichsverbindung Nitarson in der in „ppm" angegebenen Konzentration mit dem Futter. Die Infektion erfolgt am Tag 0. In jedem Gruppenkäfig werden 10 Tiere gehalten. Je Dosierung werden 1 bis 3 derartige Gruppen eingesetzt.
Die Infektion erfolgt mit einem Histomonaden-Feldstamm, der im Labor passagiert und in flüssigem Stickstoff gelagert wird. Am Tag 0 werden jeweils 5 Tiere eines Käfigs (außer der nicht infizierten Kontrolle) intracloakal mit 250.000 Histomonaden in jeweils 1 ml Dwyer"s Medium infiziert (= direkte Infektion). Diese infizierten Tiere scheiden nach wenigen Tagen neue Histomonaden aus und übertragen damit den Erreger auf die restlichen 5 Tiere des Käfigs (= indirekte Infektion).
Für die Beurteilung der Wirksamkeit werden die Kriterien nach Mc Dougald und Hu 2001 (7) berücksichtigt: die infektionsbedingte Sterberate die Gewichtszunahme von Versuchsbeginn bis Versuchsende - Futteraufhahme
Futterverwertung
Makroskopische Beurteilung der infektionsabhängigen Läsionen in den Blinddärmen (Caecum) und in der Leber. Bei dieser Bewertung bedeutet „Score 0" = keine Läsionen und „Score 4" = schwerwiegende Läsionen. Tabelle 1: Studien Design 210 Tiere
Figure imgf000019_0001
Tabelle 2: Studien Design 210 Tiere
Figure imgf000019_0002
Tabelle 3: Histomoniasis verursachte Mortalität
Figure imgf000020_0001
Tabelle 4: Mittlere Gewichtszunahme (g) zwischen Tag 0 und dem Zeitpunkt des Todes
Figure imgf000020_0002
Tabelle 5: Mittlerer Futterverbrauch zwischen Tag 0 und Tag 14
Figure imgf000021_0001
Tabelle 6: Mittlere Futterverwertung zwischen Tag 0 und Tag 14
Figure imgf000021_0002
Tabelle 7: Mittlere Läsionen im Blinddarm
Figure imgf000022_0001
Tabelle 8: Infektionsabhängige Läsionen in der Leber
Figure imgf000022_0002
B. Biologisches Beispiel: Anthelminthische Eigenschaften der cyclischen Oktadepsipeptide
Männliche Mäuse (Stamm Bor CFW, Körpergewicht zwischen 25 bis 30g) werden in Makrolonkäfigen gehalten (3 Tiere/Käfig) und werden mit Wasser und SNIFF Rattenfutter (10 mm-Pellets) ad libitum versorgt. Mäuse werden infiziert mit Heterakis spumosa durch orale Applikation von 90 embryonierten Eiern. Die Eier wurden aus weiblichen Würmern gewonnen, die aus dem Kolon der Mäuse 40 Tage nach der Infektion isoliert wurden. Die Eier wurden weitere 3 Wochen bei 37°C inkubiert. 35 Tage nach Infektion werden die Mäuse mit der entsprechenden Dosis von PF 1022 A oder Emodepsid an vier aufeinander folgenden Tagen behandelt. PF 1022 A wird in Cremophor EL suspendiert. Die Mäuse werden am Tag 7 nach Behandlung getötet, der Dünndarm/Caecum/Kolon-Bereich entnommen und die Würmer makroskopisch gezählte. Das Verhältnis der Zahl der ausgetriebenen Würmer in Prozent der Gesamtzahl der Würmer in unbehandelten, infizierten Kontrolltieren wird als Maß für die anthelminthische Wirksamkeit definiert.
Die Experimente am Huhn werden in (14) und der darin zitierten Literatur beschrieben.
Tabelle 9: Anthelminthische Aktivität von PF1022A und Emodepsid gegen Nematoden aus der Überfamilie der Heterakoidea
Figure imgf000023_0001

Claims

Patentansprüche:
1. Die Verwendung von Nifurtimox zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von durch Trichomonadida hervorgerufenen Krankheiten.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von durch Histomonaden hervorgerufenen Krankheiten.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2 zur Behandlung von durch Histomonas meleagridis hervorgerufenen Krankheiten.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von durch Trichomonaden hervorgerufenen Krankheiten.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von durch Tritrichomonaden hervorgerufenen Krankheiten.
6. Nifurtimox zur Verwendung zur Behandlung der von durch Trichomonadida hervorgerufenen Krankheiten.
7. Mittel enthaltend Nifurtimox und ein Anthelmintikum.
8. Mittel enthaltend Nifurtimox und ein anthelmintisches Depsipeptid.
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