WO2010040345A2 - Ecdyson-derivate und deren verwendung - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to ecdysone derivatives, medicaments containing these or their salts, also in the form of a plant extract or a dietary supplement or functional food, and the use of ecdysone derivatives, ecdysteroids or plant extracts for human and veterinary treatment and prophylaxis of geriatric diseases, in particular Osteoporosis, osteoarthritis, incontinence and obesity, in particular the lipotoxic effect, arteriosclerosis, heart disease, especially heart failure, hypertension, in particular the metabolic syndrome, anemia, hyperandrogenemia, menopausal continence disorders, menopause hot flashes associated with hyperstimulation of the hypothalamic gonadotropin releasing hormone pulse generator , menopause and climacteric complaints ( woman) or andropause complaints (man) as well as age-related skin manifestations, in particular cellulite, alopecia and wound healing.
  • geriatric diseases in particular Osteoporosis, osteoarthritis
  • Ecdysone (“skinning hormone", (22R) -2 ⁇ , 3 ⁇ , 14,22,25-pentahydroxy-5 ⁇ -cholest-7-en-6-one) is the steroid hormone of arthropods. It is formed by the prothorax gland, acts as an antagonist to the juvenile hormone and regulates the larval membrane and the metamorphosis. Ecdysteroids are also involved in sexual maturation and reproductive processes in the adult animal (gonadotropic effect).
  • the invention also relates to ecdysteroids in the collective term for steroid hormones, such as ecdysone or 20-OH-ecdysone ("ecdysterone"), which are found in many groups of invertebrates Ecdysteroids are also produced in the prothorax glands of the insects
  • ecdysterone is identical to the
  • ecdysone derivatives are potent drugs for the treatment and prophylaxis of geriatric diseases, in particular osteoporosis, osteoarthritis, incontinence and obesity, in particular the lipotoxic effect, arteriosclerosis, heart diseases, in particular
  • Heart failure hypertension, in particular of the metabolic syndrome, anemias, hyperandrogenemia, menopausal continence disorders, menopause hot flashes associated with hyper-stimulation of the hypothalamic gonadotropin releasing hormone pulse generator, menopause and menopausal symptoms ( woman) or andropause complaints (man) as well as age-related skin manifestations, especially cellulite, alopecia and wound healing.
  • the invention relates to ecdysone derivatives of the general formula I:
  • each one R1 and R2 are independent of each other
  • Hydrogen substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl (C0-9) alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted aryl,
  • R3 is C (R4) (R5) K, with R4 and R5 independent of each other
  • Ci-C 4 alkyl -C 4 alkenyl, Ci-C4-alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl (C0-9) alkyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted aryl,
  • K is OH, SH, NH 2 , NHR 6, where R 6 can be C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkenyl,
  • A is O, S, NH, N-R7, where R7 can assume the same meaning as R6 independently of R6.
  • W, X, Y independently of one another are hydrogen, OH, SH, NH 2 , NHR 8, where R 8 can be C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkenyl,
  • Z is hydrogen, OH, SH, NH 2 , C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl (C0-9) alkyl, substituted or unsubstituted Acyl, substituted or unsubstituted aryl,
  • R 1 and R 2 with OH, OC r C 4 alkyl, OdC 4 alkenyl.
  • At least one W, X, Y is OH, or at least two substituents of W, X, Y is OH.
  • At least one substituent of X, Y or both is preferably hydrogen, OH, C 1 -C 4 -alkyl, preferably CH 3 .
  • Z is preferably O, CH 3 , hydrogen.
  • R1 and R2 on the ring A it is advantageously possible via R1 and R2 on the ring A to increase the water solubility, this is carried out according to the invention e.g. on the introduction of groups that can form more hydrogen bonds and / or are polar and / or ionic.
  • These compounds according to the invention are used for the preparation of medicaments for the human and veterinary treatment and prophylaxis of geriatric diseases, in particular osteoporosis, osteoarthritis, incontinence and obesity, in particular the lipotoxic effect, arteriosclerosis, heart diseases, especially cardiac insufficiency, hypertension, in particular of the metabolic syndrome, anemias, hyperandrogenemia , Menopausal continence disorders, menopause hot flashes associated with hyperstimulation of the hypothalamic gonadotropin releasing hormone pulse generator, menopause and menopausal symptoms ( woman) or andropause complaints (man) and age-related skin conditions, especially cellulite, alopecia and wound healing.
  • geriatric diseases in particular osteoporosis, osteoarthritis, incontinence and obesity
  • arteriosclerosis arteriosclerosis
  • heart diseases especially cardiac insufficiency, hypertension, in particular of the metabolic syndrome, anemias, hyperandrogenemia , Menopausal contine
  • the invention relates to a medicament containing the above compounds of formula I or formula IIA or IIB together with the usual carriers and excipients.
  • these compounds may be part of a plant extract or enriched in a plant extract.
  • the drugs according to the invention in a preferred embodiment, pathological osteoarthritis, in particular osteoarthritis (osteoarthritis, syn. Arthrosis deformans) treated.
  • osteoarthritis osteoarthritis, syn. Arthrosis deformans
  • the medicaments according to the invention are used to treat pathological incontinence, preferably urinary incontinence.
  • pathological incontinence preferably urinary incontinence.
  • the form of stress incontinence is preferred, but other forms such as urge incontinence, reflex incontinence, overflow incontinence, extraurethral urinary incontinence are included.
  • An increase in bladder pressure over that of the urethral Closure pressure leads to unwanted urine output (urinary incontinence).
  • an over-inflatable bladder often develops.
  • urge (Urge) incontinence also included in the invention.
  • synonymous terms such as bladder urgency or bladder weakness.
  • the medicaments according to the invention can favorably influence the frequently occurring mixed form of both types of incontinence or prevent their formation.
  • the medicaments according to the invention are used to treat pathological obesity (obesity, obesity), arteriosclerosis, hypertension, in particular of the metabolic syndrome, in particular of the lipotoxic effect.
  • the lipotoxic effect is treated with the aid of the medicaments according to the invention.
  • cytokines In the lipotoxic effect, toxic substances, so-called cytokines, are secreted from fat cells (adipocytes), especially from brown fat and fat cells in the bone marrow. These cytokines adversely affect bone, cartilage and muscle development. In animal experiments, the inventors were able to show that this lipotoxic effect can be inhibited by the medicaments according to the invention.
  • the medicaments according to the invention are used to treat pathological osteoporosis.
  • pathological primary and secondary osteoporosis are also treated by means of the medicaments according to the invention.
  • Primary osteoporosis such as idiopathic, postmenopausal (type I), senile (type II).
  • Secondary osteoporosis such as:
  • the medicaments according to the invention are used to treat anemias, in which case all forms of anemia (also known as anemia) are included.
  • the medicaments according to the invention are used to treat heart diseases, in particular heart failure (cardiac insufficiency), in which the heart is no longer able to provide a delivery rate that corresponds to the requirements, either right heart failure, left heart failure or global insufficiency (severity grades according to New York Heart Association (abbr NYHA in four groups) including sequelae, such as myocardial infarction, pulmonary hypertension, cardiac arrhythmias, coronary heart disease, myocarditis, including
  • Symptoms of decompensation Signs of congestion in the large and small circulation (pulmonary edema, peripheral edema, congestion of all organs), reduction of circulatory system blood supply, cardiac enlargement, tachycardia, cyanosis. Due to the proven muscle-strengthening effect of the medicaments according to the invention, heart diseases, in particular heart failure, can be treated, also due to the favorable effect of the medicaments according to the invention on the blood lipids (see Examples 2 and 8).
  • the medicaments according to the invention are used as an alternative to the so-called hormone replacement therapy.
  • Particularly advantageous compounds of the invention do not bind to estrogen receptors and show no uterotropic, estrogenic or orogenic effects (see Figures 1, 2 and
  • This exclusion of the uterotropic, estrogenic or androgenic action of the medicaments according to the invention is carried out by means of ligand binding assays (uterotrophic or Hershberger assays (Owens, E. Zeiger et al .: The OECD program to validate the advice Hershberger bioassay to screen Compounds for in vivo androgen and antiandrogen responses: Phase 1: use of a potent agonist and a potent antagonist to test the standardized protocol, Environ. Health Perspect. (2006) 114, 8: pp. 1259-1265). The inventors were able to demonstrate that the medicaments according to the invention do not bind to estrogen receptors.
  • hyperandrogenemia, menopausal continence disorders, menopause hot flashes associated with hyperstimulation of the hypothalamic gonadotropin releasing hormone pulse generator or for the treatment of menopausal and climacteric complaints ( woman) or andropause complaints (man) are treated by means of the medicaments according to the invention.
  • estradiol levels fall as a result of the disappearance of ovarian function. This results in a weakening of proliferative processes and leads to an increase in the activity of the GnRH pulse generator in the hypothalamus.
  • the gonadotropin releasing hormone pulse generator is a type of clock in the hypothalamus that clocks the pulsatile release of LH, with steroids affecting amplitude and frequency.
  • Overactivity of the hypothalamic GnRH pulse generator occurs in menopausal / postmenopausal women and in andropausal men to numerous psycho-vegetative complaints (dilation of the skin vessels, so-called "hot flushes" with nocturnal sweating.)
  • the activity of the osteoclasts and the degradation of the bone mass which is associated with increased risk of fracture of the skeleton
  • the risk of plaque formation in the vascular system and thus the increased risk of infarcts
  • the inventors were able to demonstrate in animal experiments beneficial effects on climacteric / postmenopausal / andropausal symptoms or diseases by means of the medicaments according to the invention is partial, that Estrogens in ovariec
  • age-specific skin symptoms are treated with the aid of the medicaments according to the invention.
  • age-related skin symptoms are understood to mean skin phenomena such as wrinkles, cellulite, orange peel, skin redness, parchment-like changes, alopecia
  • the prophylaxis and treatment of cellulite and alopecia is preferred
  • Cellulite is a noninflammatory, constitutionally conditioned circumscribed degeneration collagenic and elastic fibers of subcutaneous connective tissue in
  • Thigh and Glutäalregion are usually associated with obesity.
  • the inhibition of hair loss or strengthening of hair growth is effected by means of the medicaments according to the invention.
  • the medicaments according to the invention are conducive to wound healing, especially in aging people.
  • alkyl alone or as part of another substituent, means a linear or branched alkyl chain radical of the particular length given and optionally a CH 2 group may be replaced by a carbonyl function, for example C 1-4 -alkyl, for example methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl, 2-butyl, C 1-6 alkyl, for example, d- C4 alkyl, pentyl, 1 -Pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 4-methyl-1-pentyl or 3,3-dimethylbutyl.
  • C 1-4 -alkyl for example methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl, 2-butyl, C 1-6 alkyl, for example
  • C 2-6 alkenyl eg ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1, 3-butadienyl, 2,4-butadienyl, 1-pentenyl , 2-pentenyl, 3-pentenyl, 1, 3-pentadienyl, 2,4-pentadienyl, 1,4-pentadienyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 1, 3-hexyl, 4-methyl-1-pentenyl or 3 , 3-dimethyl-butenyl.
  • alkynyl alone or as part of another substituent, means a linear or branched alkyl chain radical having one or more C-C triple bonds of the particular length indicated, it also being possible for additional double bonds to be present
  • cycloalkyl alone or as part of another substituent, includes saturated, cyclic hydrocarbon groups having from 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl,
  • Cyclohexylmethylene, cycloheptyl or cyclooctyl, as well as heterocycloalkyl defined as follows.
  • the compounds of the formula I or IIA or IIB can be present as such or, if they have acidic or basic groups, in the form of their salts with physiologically compatible bases or acids.
  • acids are: hydrochloric, citric, trifluoroacetic, tartaric, lactic, phosphoric, methanesulfonic, acetic, formic, maleic, fumaric, succinic, succinic, sulfuric, glutaric
  • bases are alkali metal ions, preferably Na, K, alkaline earth ions, preferably Ca, Mg, ammonium ions.
  • the compounds according to the invention can be present in the form of inclusion compounds, such as cyclodextrin, in particular alpha- Cyclodextrin.
  • the compounds of the invention can be administered orally in the usual way.
  • the application can also be carried out i.V., i.m., with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the mode of administration. As a rule, the daily dose per person is between about 0.1 ⁇ g / kg and 1 g / kg when given orally. This dose may be given in 2 to 4 single doses or once a day as a slow-release form.
  • the novel compounds can be solid or liquid in the usual pharmaceutical application forms, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, solutions, or sprays. These are produced in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical aids such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retarding agents, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al .: Pharmazeutician Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the application forms thus obtained normally contain the active substance in an amount of from 0.1 to 99% by weight.
  • the invention also relates to plants or plant extracts which contain a compound of formula I or formula IIA and / or IIB.
  • the invention relates to such fractions of plant extracts containing a compound of formula I or formula IIA or formula IIB.
  • the plant extracts can be treated in the usual way with aqueous, ethanolic,
  • Solvents of different polarity can be obtained from the vegetable raw material or the plant drug and, if necessary, further processed with solvents or enriched.
  • the invention also relates to a medicament containing at least one compound of formula I, in particular a compound of formula IIA or Formula IIB or its stereoisomers, tautomers and their physiologically acceptable salts in a plant extract or plants.
  • Preferred plants having at least a content of formula IIA or formula IIB are preferred: Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinatia oleacia, Polypodium vulgaris.
  • the invention encompasses all plants and extracts which have at least a content of 1 to 500 ⁇ g / kg or more of formula IIA or formula IIB.
  • aqueous-ethanolic extracts are possible for the preparation of such plant extracts.
  • the invention relates to a dietary supplement, in particular a functional food, comprising a plant extract according to the invention or a plant, preferably selected from the group Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinatia oleacia, Polypodium vulgare.
  • Such a dietary supplement may supplement another foodstuff, e.g. Milk, calcium-containing products, bread and others. Furthermore, it can be administered in the form of a preparation (sauces, drink, ready-made powder). Also, pharmaceutical formulations as set forth above can be adapted accordingly.
  • the abovementioned embodiments according to the invention are all suitable for animals, in particular mammals, as well as farm animals and domestic animals. If necessary, the compounds according to the invention, dietary supplements or plants or plant extracts may be converted into a veterinarily suitable formulation.
  • plant extracts are expressly suitable, also by means of enrichment of ecdysone-containing fractions.
  • sham-treated, castrated animals were included as negative controls. Positive controls were intact male and E2-treated ovariectomized (ovx) animals.
  • the metabolic syndrome is characterized by obesity. Rats also become fat after ovariectomy (ovx) and thus significantly more severe than E2-treated positive control animals. This is reflected in the size of various fat deposits. E2 reduces the size of the fat deposits. The treatment with the compounds according to the invention or corresponding plant extracts significantly reduces the size of the fat deposits.
  • Ecd has no significant effect on LDL, advantageously increases HDL and significantly lowers cholesterol and triglycerides ( Figures 6, 7, 8th).
  • Ovariectomized (ovx) animals lose more than 50% of their bone mass within 3 months (as measured by quantitative computed tomography, Figure 9).
  • Osteoarthritis is caused by the decrease of cartilage in joint spaces.
  • the proliferation of cartilage cells is stimulated by E2 in vitro and in vivo. Ecd also stimulates proliferation of cartilage cells in the knee joint.
  • Ecd inhibits the activity of osteoclasts and promotes the activity of osteoblasts. This is shown in FIGS. 10 and 11.
  • Example 5 Indication of Climacteric / Menopause Complaints A reduction of LH levels in the blood is an indication of a favorable effect of ecd on hot flushes (FIG. 12). Ecd Gabe shows that the average skin temperature in ovx rats is lower than in sham-treated controls ( Figure 13).
  • Example 6 Indication Anemia In the morphometric processing of histological bone preparations, the red bone marrow was also measured. Both E2 and Ecd at all dosages significantly increase the area of red bone marrow ( Figure 14).
  • the cause of stress incontinence is the relaxation of the pelvic floor muscles.
  • E2 and ecd causes an increase in the muscles in the sphincter
  • the stress incontinence is the result of lowering the pelvic floor, among other things on the basis of relaxed pelvic floor muscles.
  • Bladder and sphincter urethrae can fill the bladder and blister the inventors
  • FIG. 16 shows that bubble pressures are seldom higher at maximum filling than the closure pressures (see at 100 s).
  • Example 8 Indication Heart Disease, Heart Failure Due to the muscle-strengthening effect of E2 and Ecd demonstrated in Example 7, an increase or strengthening of the heart muscle is also given. This is also due to the positive effect of HDL increase and decrease of cholesterol and triglycerides ( Figures 6, 7, 8) as set forth in Example 2. Therefore, E2 and Ecd are suitable for the treatment and prophylaxis of heart disease, especially heart failure.
  • Example 9 Indication of age-typical skin appearance As already explained in Example 1, ecd leads to fat loss. Further studies also show that ecd prevents the decrease in epidermal thickness (FIG. 17) and results in the reduction of subcutaneous fatty tissue (FIG. 18).
  • Example 10 Wound healing
  • Ecd stimulates wound healing. It has been shown that skin incisions, as in ovariectomy, heal faster than in control animals. Bone injuries, which are set in animal experiments by trepanation of fibula of ovariectomized rats, can heal faster under therapy with E2 or Ecd, so that not only skin but also the healing of injured bones is promoted.
  • EXAMPLE 11 Hair Growth or Inhibition of Hair Loss
  • the shaved hair grows more quickly in the vicinity of the skin injury than in control animals.
  • a more intensive study of this phenomenon showed that the hair length of all E2 or Ecd treated animals was significantly longer than that of control animals, so obviously not only promoted hair growth, but also hair loss is inhibited.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Ecdyson-Derivate, Arzneimittel die diese oder deren Salze enthalten, auch in Form eines Pflanzenextraktes oder eines Nahrungsergänzungsmittels, und die Verwendung der Ecdyson -Derivate, Ecdysteroiden zur human- und veterinärmedizinischen Behandlung und Prophylaxe von Alterserkrankungen, insbesondere Osteoporose, Osteoarthritis, Inkontinenz sowie Fettleibigkeit, insbesondere des lipotoxischen Effektes, Arteriosklerose, Herzerkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, Hypertonus, insbesondere des metabolischen Syndroms, Anämien, Hyperandrogenämie, Menopausale Kontinenzstörungen, menopause Hitzewallungen, die mit einer Hyperstimulation des hypothalamischen Gonadotropin Releasing Hormon-Pulsgenerators assoziiert sind, menopause und klimakterischen Beschwerden (Frau) oder andropause Beschwerden (Mann) sowie alterstypische Hauterscheinungen, insbesondere Zellulite, Alopezie und Wundheilung.

Description

Ecdyson-Derivate und deren Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Ecdyson-Derivate, Arzneimittel die diese oder deren Salze enthalten, auch in Form eines Pflanzenextraktes oder eines Nahrungsergänzungsmittels oder Functional Food, und die Verwendung der Ecdyson -Derivate, Ecdysteroiden oder Pflanzenextrakte zur human- und veterinärmedizinischen Behandlung und Prophylaxe von Alterserkrankungen, insbesondere Osteoporose, Osteoarthritis, Inkontinenz sowie Fettleibigkeit, insbesondere des lipotoxischen Effektes, Arteriosklerose, Herzerkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, Hypertonus, insbesondere des metabolischen Syndroms, Anämien, Hyperandrogenämie, Menopausale Kontinenzstörungen, menopause Hitzewallungen, die mit einer Hyperstimulation des hypothalamischen Gonadotropin Releasing Hormon-Pulsgenerators assoziiert sind, menopause und klimakterischen Beschwerden (Frau) oder andropause Beschwerden (Mann) sowie alterstypische Hauterscheinungen, insbesondere Zellulite, Alopezie und Wundheilung.
Ecdyson ("Häutungshormon", (22R)-2ß,3ß, 14, 22, 25-Pentahydroxy-5ß-cholest-7- en-6-on) ist das Steroidhormon der Arthropoden. Es wird von der Prothoraxdrüse gebildet, wirkt als Gegenspieler zum Juvenilhormon und reguliert die Larvenhäutung und die Metamorphose. Ecdysteroide sind im erwachsenen Tier ebenfalls an der sexuellen Reifung und an Fortpflanzungsvorgängen beteiligt (gonadotrope Wirkung). Die Erfindung betrifft ebenfalls Ecdysteroide im Sammelbegriff für Steroidhormone wie eben Ecdyson oder 20-OH-Ecdyson („Ecdysteron"), die bei vielen Invertebratengruppen vorkommen. Produziert werden Ecdysteroide ebenfalls in den Prothoraxdrüsen der Insekten. Das bekannte Ecdyson ist identisch mit dem
Crustecdyson, dem Häutungshormon der Crustaceen (Krebstiere). Ecdyson kommt in 1000-mal höherer Konzentration auch in Pflanzen vor (Phytoectosteroide im Gegensatz zu Zooectosteroiden). Für Ecdyson-Derivate ist vor allem die En-on- Struktur im Ring B und 14 OH im Ring C charakteristisch.
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Abb. 1 :
Links: „20-OH-Ecdyson"
= beta-Ecdyson ((2ß,3ß,5ß,22R)-2,3,14,20,22,25-hexahydroxycholest-7-en-6-on) Rechts: Ecdyson ((2ß,3ß,5ß,22R)-2,3,14,22,25-hexahydroxycholest-7-en-6-on)
Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, dass Ecdyson-Derivate potente Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von Alterserkrankungen, insbesondere Osteoporose, Osteoarthritis, Inkontinenz sowie Fettleibigkeit, insbesondere des lipotoxischen Effektes, Arteriosklerose, Herzerkrankungen, insbesondere
Herzinsuffizienz, Hypertonus, insbesondere des metabolischen Syndroms, Anämien, Hyperandrogenämie, Menopausale Kontinenzstöruήgen, menopause Hitzewallungen, die mit einer HyperStimulation des hypothalamischen Gonadotropin Releasing Hormon-Pulsgenerators assoziiert sind, menopause und klimakterischen Beschwerden (Frau) oder andropause Beschwerden (Mann) sowie alterstypische Hauterscheinungen, insbesondere Zellulite, Alopezie und Wundheilung darstellen.
Die Erfindung betrifft Ecdyson-Derivate der allgemeinen Formel I:
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wobei jeweils R1 und R2 unabhängig voneinander
Hydrogen, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sind,
und / oder OR11 und OR21 ist, wobei R11 die Bedeutung von R1 hat und R21 die Bedeutung von R2 hat,
R3 C(R4)(R5)K ist, mit R4 und R5 unabhängig voneinander
Hydrogen, Ci-C4 Alkyl, CrC4 Alkenyl, Ci-C4-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl,
und
K ist OH, SH, NH2, NHR6, wobei R6 C1-C4 Alkyl, Ci-C4 Alkenyl annehmen kann,
A O, S, NH, N-R7, wobei R7 unabhängig von R6 die gleiche Bedeutung wie R6 annehmen kann.
W, X, Y unabhängig voneinander Hydrogen, OH, SH, NH2, NHR8, wobei R8 C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkenyl annehmen kann,
Z Hydrogen, OH, SH, NH2, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkenyl, Ci-C4-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sein kann,
bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen. Sofern diese Formel I nicht genuine oder native Ecdysteroiden abdeckt, können diese Derivate mittels üblichen Methoden der organischen Chemie aus den Formel IIA und Formel IIB (unten) gewonnen werden, ggfs. unter Verwendung von Schutzgruppen (siehe z.B. Organikum, 22. Auflage, Wiley-VCH, Weinheim, 2004).
Ganz besonders bevorzugt ist jedoch die Verbindung der Formel IIA oder Formel IIB (supra)
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Formel IIA Formel IIB
oder dessen Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen, insbesondere deren natives Vorkommen in Pflanzenextrakten.
Die Erfindung betrifft bevorzugt außerdem Verbindungen der Formel I mit A = O und W = OH.
Weiterhin bevorzugt ist R1 und R2 mit OH, O-CrC4-Alkyl, O-d-C4-Alkenyl.
Weiterhin bevorzugt ist mindestens ein W, X, Y gleich OH, oder mindestens zwei Substituenten aus W, X, Y gleich OH.
Weiterhin bevorzugt ist mindestens ein Substituent aus X, Y oder beide gleich Hydrogen, OH, CrC4 Alkyl, vorzugsweise CH3. Z ist vorzugsweise O, CH3, Hydrogen.
Insbesondere ist es vorteilhaft möglich über R1 und R2 am Ring A eine Erhöhung der Wasserlöslichkeit zu bewirken, dies erfolgt erfindungsgemäß z.B. über die Einführung von Gruppen, die vermehrt Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden können und/oder polar und/oder ionisch sind.
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Herstellung von Arzneimitteln zur human- und veterinärmedizinischen Behandlung und Prophylaxe von Alterserkrankungen, insbesondere Osteoporose, Osteoarthritis, Inkontinenz sowie Fettleibigkeit, insbesondere des lipotoxischen Effektes, Arteriosklerose, Herzerkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, Hypertonus, insbesondere des metabolischen Syndroms, Anämien, Hyperandrogenämie, Menopausale Kontinenzstörungen, menopause Hitzewallungen, die mit einer Hyperstimulation des hypothalamischen Gonadotropin Releasing Hormon-Pulsgenerators assoziiert sind, menopause und klimakterischen Beschwerden (Frau) oder andropause Beschwerden (Mann) sowie alterstypische Hauterscheinungen, insbesondere Zellulite, Alopezie und Wundheilung.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Arzneimittel enthaltend obige Verbindungen der Formel I oder Formel IIA bzw. IIB samt den üblichen Trägern und Hilfsstoffen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können diese Verbindungen Bestandteil eines Pflanzenextraktes sein oder in einem Pflanzenextrakt angereichert sein.
Im Rahmen dieser Erfindung wird mithilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel in einer bevorzugten Ausführungsform pathologische Osteoarthritis, insbesondere Arthrose (Osteoarthritis, syn. Arthrosis deformans) behandelt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird mithilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel pathologische Inkontinenz, vorzugsweise Harninkontinenz behandelt. Dies ist eine gestörte Reservoirfunktion der Harnblase mit unwillkürlichem Harnabgang, erfindungsgemäß ist die Form der Stressinkontinenz bevorzugt, andere Formen wie Dranginkontinenz, Reflexinkontinenz, Überlaufinkontinenz, extraurethrale Harninkontinenz sind jedoch umfasst. Eine Erhöhung des Blasendrucks über den des urethralen Verschlussdrucks führt zu ungewolltem Harnabgang (Harninkontinenz). Ursache der Inkontinenz ist häufig die Erschlaffung der Beckenbodenmuskulatur. Das führt bei Erhöhung des Innendrucks im Bauchraum zu unwillkürlichem Harnabgang (=Stress- Inkontinenz), die erfindungsgemäß umfasst ist. Zusätzlich entwickelt sich häufig eine übererregbare Blase (nervous bladder). Hierbei kontrahiert sich die Blasenmuskulatur unwillkürlich, ohne daß der Verschlussdruck der Urethra ebenfalls ansteigt. Das führt ebenfalls zu ungewolltem Harnabgang (=Drang (Urge) Inkontinenz), die erfindungsgemäß umfasst ist. Ferner umfasst sind synonyme Begriffe wie Blasendrang oder Blasenschwäche.
Durch günstige Wirkungen auf die Beckenbodenmuskulatur und gleichzeitig auf die „nervöse" Überaktivität der Blasenmuskulatur können die erfindungsgemäßen Arzneimittel die häufig vorkommende Mischform beider Inkontinenzarten günstig beeinflussen bzw. deren Entstehung verhindern.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird mithilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel pathologische Fettleibigkeit (Obesity, Obesitas), Arteriosklerose, Hypertonus, insbesondere des metabolischen Syndroms, insbesondere des lipotoxische Effektes, behandelt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird mithilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel der lipotoxische Effekt behandelt.
Beim lipotoxischen Effekt werden aus Fettzellen (Adipozyten), insbesondere von braunem Fett und Fettzellen im Knochenmark, toxische Substanzen, sogenannte Zytokine sezerniert. Durch diese Zytokine werden Knochen-, Knorpel- und Muskelaufbau nachteilig beeinflusst. In Tierexperimenten konnten die Erfinder zeigen, dass dieser lipotoxische Effekt durch die erfindungsgemäßen Arzneimittel gehemmt werden kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird mithilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel pathologische Osteoporose behandelt.
Im Rahmen dieser Erfindung werden ebenfalls mithilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel pathologisch primäre und sekundäre Osteoporose behandelt.
Primäre Osteoporose, wie idiopathisch, postmenopausal (Typ I), senil (Typ II). Sekundäre Osteoporose, wie:
- endokrin, metabolisch (Cushing-Syndrom, Hyperthyreose, Hypogonadismus, Hyperparathyroidismus, Akromegalie, Diabetes mellitus, Homocystinurie),
- iatrogen, medikamentös (Glukokortikoide, Heparine, Schilddrüsenhormone, GnRH- Agonisten, Danazol, Glutethimid, Laxanzien, Colestyramin),
- myelogen, onkologisch (Plasmozytom, Mastozytose, lymphoproliferative Erkrankungen, diffuse Knochenmarkkarzinose),
- parainfektiös, immunogen (rheumatoide Arthritis, Enteritis regionalis Crohn),
- Inaktivität, Immobilisation (Bettruhe, Paraplegie, Hemiplegie), - hereditäre Bindegewebeerkrankungen (Osteogenesis imperfecta, Marfan- Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom),
- komplexe Osteopathien (renale Osteopathie, intestinale Osteopathie).
In einer weiteren Ausführungsform werden mithilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel Anämien behandelt, hierbei sind sämtliche Formen der Anämie (auch so genannte Blutarmut) umfasst.
In einer weiteren Ausführungsform werden mithilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel Herzerkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz (Herzmuskelschwäche) behandelt, bei der das Herz nicht mehr imstande ist, eine den Anforderungen entsprechende Förderleistung zu erbringen, entweder Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz oder Globalinsuffizienz (Schweregrade nach New York Heart Association (Abk. NYHA in vier Gruppen) samt Folgeerkrankungen, wie Herzinfarkt, pulmonale Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, koronare Herzkrankheit, Myokarditis, einschließlich
Symptome bei Dekompensation Stauungszeichen im großen und kleinen Kreislauf (Lungenödem, periphere Ödeme, Stauungen aller Organe), Verminderung der Blutversorgung der Kreislaufperipherie, Herzvergrößerung, Tachykardie, Zyanose. Aufgrund der nachgewiesenen muskelstärkenden Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel können Herzerkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, behandelt werden, auch aufgrund der günstigen Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel auf die Blutfette (siehe Beispiele 2 und 8).
In einer weiteren Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel alternativ zur so genannten Hormonersatztherapie eingesetzt. Besonders vorteilhaft binden die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht an Estrogenrezeptoren und zeigen keine uterotrope, estrogene oder andogene Wirkung (siehe Figuren 1 , 2 und
3).
Dieser Ausschluss der uterotropen, estrogenen oder androgenen Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mittels Liganden-Bindungsassays (Uterotropie- bzw Hershberger-Assays (W. Owens, E. Zeiger et al.: The OECD program to validate the rat Hershberger bioassay to screen Compounds for in vivo androgen and antiandrogen responses. Phase 1 : use of a potent agonist and a potent antagonist to test the standardized protocol. Environ. Health Perspect. (2006) 114, 8: S. 1259-1265)). Die Erfinder konnten nachweisen, dass die erfindungsgemäßen Arzneimittel nicht an Estrogen-Rezeptoren binden.
Zudem wird nicht das Wachstum der Samenblase und der Prostata stimuliert.
In einer weiteren Ausführungsform werden mithilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel Hyperandrogenämie, Menopausale Kontinenzstörungen, menopause Hitzewallungen, die mit einer Hyperstimulation des hypothalamischen Gonadotropin Releasing Hormon-Pulsgenerators assoziiert sind oder zur Behandlung von menopause und klimakterischen Beschwerden (Frau) oder andropause Beschwerden (Mann) behandelt. In der Menopause kommt es zu einem Absinken der Estradiolspiegel in Folge des Erlöschens der Ovarialfunktion. Dies resultiert in einer Abschwächung proliferativer Prozesse und führt im Hypothalamus zu einer Verstärkung der Aktivität des GnRH- Pulsgenerators. (Der Gonadotropin-Releasing-Hormon-Pulsgenerator ist eine Art Taktgeber im Hypothalamus und taktet die pulsatile Ausschüttung von LH, wobei Steroide die Amplitude und die Frequenz beeinflussen.) Durch Überaktivität des hypothalamischen GnRH Pulsgenerators kommt es bei klimakterischen/ postmenopausalen Frauen und bei andropausalen Männern zu zahlreichen psychovegetativen Beschwerden (Weitstellung der Hautgefäße, so genannte „hot flushes" mit nächtlichem Schwitzen). In Abwesenheit genügend hohem Estradiolspiegel im Blut überwiegen im Knochengewebe die Aktivität der Osteoklasten und der Abbau der Knochenmasse, der mit erhöhter Bruchgefahr des Skelettes einhergeht. Gleichzeitig besteht langfristig die Gefahr der Plaquebildung im Gefäßsystem und damit das erhöhte Risiko von Infarkten. Die Erfinder konnten in Tierversuchen günstige Wirkungen auf klimakterische/postmenopausale/andropausale Symptome bzw. Erkrankungen mittels der erfindungsgemäßen Arzneimittel nachweisen. Nachteilig ist, das Estrogene in ovarektomierten (ovx) Ratten das Gewicht des Uterus stimulieren und Androgene in orchiektomierten (orx) Ratten die Gewichte der Prostata und der Samenblase stimulieren (Figuren 1 bis 3). Die erfindungsgemäßen Arzneimittel weisen jedoch keine solche Stimulation auf und sind daher vorteilhaft einsetzbar für die Behandlung der klimakterischen / (post)menopausen / andropausen Beschwerden.
In einer weiteren Ausführungsform werden mithilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel alterstypische Hauterscheinungen behandelt. Im Rahmen dieser Erfindung werden unter „alterstypische Hauterscheinungen" solche Hauterscheinungen verstanden, wie z.B. Falten, Zellulite, Orangenhaut, Hautrötungen, pergamentähnliche Veränderungen, Alopezie. Erfindungsgemäß ist die Prophylaxe und Behandlung von Zellulite und Alopezie bevorzugt. Zellulite ist eine nichtentzündliche, konstitutionell bedingte umschriebene Degeneration der kollagenen und elastischen Fasern des subkutanen Bindegewebes in der
Oberschenkel- und Glutäalregion und geht zumeist mit Obesity einher. Darüber hinaus werden mithilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel insbesondere die Hemmung von Haarausfall bzw. Stärkung des Haarwachstums bewirkt. Zudem erweisen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel förderlich für die Wundheilung, insbesondere bei alternden Menschen.
Alle vorbenannten Indikationen sind z.B. im Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, de Gruyter, Berlin (2007) beschrieben.
In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten für die einzelnen Substituenten folgende Definitionen:
Der Term „Alkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge und optional eine CH2-Gruppe durch eine Carbonylfunktion ersetzt sein kann. So bedeutet C1-4-Alkyl z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2- Methyl-1-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, C1-6-Alkyl z.B. d-4-Alkyl, Pentyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-1 -pentyl oder 3,3-Dimethyl-butyl. „C(O-x)": hier bedeutet „0 "kein Kohlenstoff und x = Anzahl der Kohlenstoffe in der Kette. Der Term „Alkenyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal mit einer oder mehreren C=C- Doppelbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei mehrere Doppelbindungen bevorzugt konjugiert sind. So bedeutet C2-6-Alkenyl z.B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2- Butenyl, 1 ,3-Butdienyl, 2,4-Butdienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 1 ,3- Pentdienyl, 2,4-Pentdienyl, 1,4-Pentdienyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1 ,3-Hediexyl, 4- Methyl-1-pentenyl oder 3,3-Dimethyl-butenyl.
Der Term „Alkinyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal mit einer oder mehreren C-C- Dreifachbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei auch zusätzliche Doppelbindungen vorliegen können. So bedeutet
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z.B. Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propiriyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 1 ,4-Pentdiinyl, 1-Pentin-4-enyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 1 ,3- Hexdiinyl, 4-Methyl-1-pentinyl oder 3,3-Dimethyl-butinyl.
Der Term „Cycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, mit 3 bis 8 C-Atomen wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl,
Cyclohexylmethylen, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, als auch Heterocycloalkyl wie folgt definiert.
Die Verbindungen der Formel I oder Formel IIA bzw. IIB können als solche oder falls sie acidische oder basische Gruppen aufweisen in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure,
Ascorbinsäure und Acetylglycin. Beispiele für Basen sind Alkaliionen, bevorzugt Na, K, Erdalkaliionen, bevorzugt Ca, Mg, Ammoniumionen.
Ebenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Einschlussverbindungen vorliegen, wie Cyclodextrin, insbesondere alpha- Cyclodextrin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral verabfolgt werden. Die Applikation kann auch i.V., i.m., mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 0,1 μg/kg und 1 g/kg bei oraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Slow-release-Form gegeben werden.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Lösungen, oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung betrifft die Erfindung ebenfalls Pflanzen oder Pflanzenextrakte, die eine Verbindung nach Formel I oder Formel IIA und / oder IIB enthalten.
Insbesondere betrifft die Erfindung solche Fraktionen von Pflanzenextrakten, die eine Verbindung nach Formel I oder Formel IIA bzw. Formel IIB enthalten.
Die Pflanzenextrakte können in üblicher Weise mit wässrigen, ethanolischen,
Lösungsmitteln verschiedener Polarität aus dem pflanzlichen Rohmaterial oder der Pflanzendroge erhalten werden und ggfs. weiter mit Lösungsmitteln aufgearbeitet oder angereichert werden.
Daher betrifft die Erfindung ebenfalls ein Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel I insbesondere eine Verbindung nach Formel IIA oder Formel IIB oder dessen Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze in einem Pflanzenextrakt oder Pflanzen. Bevorzugte Pflanzen, die zumindest einen Anteil, Gehalt an Formel IIA oder Formel IIB aufweisen sind bevorzugt: Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinatia oleacia, Polypodium vulgäre. Erfindungsgemäß umfasst sind alle Pflanzen und Extrakte, die mindestens einen Gehalt von 1 bis 500 μg/kg oder mehr an Formel IIA oder Formel IIB aufweisen.
Zur Herstellung solcher Pflanzenextrakte sind beispielsweise wässrig-ethanolische Auszüge möglich.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Nahrungsergänzungsmittel, insbesondere ein Functional Food, enthaltend einen erfindungsgemäßen Pflanzenextrakt oder eine Pflanze, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinatia oleacia, Polypodium vulgäre.
Ein solches Nahrungsergänzungsmittel kann ein weiteres Nahrungsmittel ergänzen, wie z.B. Milch, Calziumhaltige Mittel, Brot und andere. Weiterhin kann es in Form einer Zubereitung (Soßen, Getränk, Fertigpulver) verabreicht werden. Ebenfalls können pharmazeutische Formulierungen, wie oben dargelegt, entsprechend adaptiert werden.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen Ausführungsformen sind allesamt geeignet für Tiere, insbesondere Säugetier, sowie Nutz- und Haustiere. Sofern erforderlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen, Nahrungsergänzungsmittel bzw. Pflanzen oder Pflanzenextrakte in einer veterinärmedizinischen geeigneten Formulierung überführt werden.
Nachfolgende Beispiele und Figuren dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne die Erfindung auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiele:
Ecd = Ecdyson (Formel IIA) und E2 = beta Ecdyson (Formel IIB) Als weitere Ecdysonquellen sind ausdrücklich Pflanzenextrakte geeignet, auch mittels Anreicherung von Ecdysonhaltigen Fraktionen.
Zum Studium div. alterstypischer Leiden wurden weibliche oder männliche Ratten kastriert. Vor Kastration und nach 3-monatiger oraler Gabe von Ecd wurden zahlreiche Organ- und Blutuntersuchungen durchgeführt.
Zu Kontrollzwecken wurden scheinbehandelte, kastrierte Tiere als Negativkontrollen mitgeführt. Positive Kontrollen waren intakte männliche und E2- behandelte ovariektomierte (ovx) Tiere.
Vor Kastration und nach 3-monatiger Gabe der Testsubstanzen wurden mittels quantitativer Computertomographie (Journal für Mineralstoffwechsel 2002, 9 (4): 22-
31) folgende Parameter bestimmt:
- Corticale und spongiöse Knochendichten in der Metaphyse der Tibia, - die Größe diverser Fettdepots.
Weibliche Sprague-Dawley Ratten (3 Monate alt, ca. 250g schwer) wurden ovariektomiert (ovx) und mit einem Tinospora cordiofolia-haltigen Extrakt, mit 20 OH-Ecdyson (ß-Ecdyson=Ecd)) oder mit Estradiol 17ß („E2") (Positivkontrollen) getestet. Die Testsubstanzen waren dem Soja-freien Futter beigemengt. Negativkontrollen erhielten Soja-freies Haltungsfutter.
Nach 3-monatiger Applikation wurden die Tiere getötet, diverse Organe sowie Blut asserviert.
Beispiel 1 : Indikation Metabolisches Syndrom
Das metabolische Syndrom ist gekennzeichnet durch Fettleibigkeit (Obesitas). Auch Ratten werden nach Ovariektomie (ovx) fett und dadurch erheblich schwerer als gleichaltrige E2 behandelte positive Kontrolltiere. Das reflektiert sich in der Größe div. Fettdepots. E2 reduziert die Größe der Fettdepots. Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen oder entsprechenden Pflanzenextrakten reduziert die Größe der Fettdepots signifikant.
Im Ergebnis reduziert Ecd die abdominellen Fettdepots (Figur 4), insbesondere im Unterschenkel (Figur 5). Nach 3-monatiger Therapie mit E2 ist das Gesamtcholesterin und die LDL gesenkt jedoch die „ganz schlechten" Triglyceride erhöht (Figuren 6, 7, 8). Ecd hat keinen signifikanten Effekt auf die LDL, erhöht die HDL und senkt Cholesterin und die Triglyceride signifikant.
Beispiel 2: Indikation Arteriosklerose, Hypertonus Eine Arteriosklerose und als Folge dieser ein Hypertonus entwickelt sich bei ungünstigem Verhältnis von HDL (die „guten" Lipide) zu LDL und zu den Triglyceriden (beides sind „schlechte"=atherogene Lipide).
Nach 3-monatiger Therapie mit E2 ist das Gesamtcholesterin und die LDL gesenkt, jedoch die „ganz schlechten" Triglyceride erhöht. Ecd hat keinen signifikanten Effekt auf die LDL, erhöht vorteilhaft die HDL und senkt Cholesterin und die Triglyceride signifikant (Figuren 6, 7, 8).
Beispiel 3: Indikation Osteoporose
Ovariektomierte (ovx) Tiere verlieren innerhalb von 3 Monaten über 50% ihrer Knochenmasse (gemessen mit quantitativer Computertomographie, Figur 9).
An einer Osteoblasten-Zellinie, den sogenannten SAOS-Zellen, konnte ebenfalls eine Wirkung gezeigt werden, die der von Östradiol-17-beta entspricht. Es sei nochmals betont, dass diese Ecdyson-Wirkung keinesfalls über Östrogenrezeptoren mediiert wird. Ecd hemmt die Aktivität von Osteoclasten und fördert die Aktivität von Osteoblasten (Figuren 10 und 11).
Beispiel 4: Indikation Osteoarthritis
Die Osteoarthritis ist bedingt durch Abnahme von Knorpelmasse in Gelenkspalten. Die Proliferation von Knorpelzellen wird in vitro und in vivo durch E2 stimuliert. Auch Ecd stimuliert Proliferation von Knorpelzellen im Kniegelenk.
Ecd hemmt die Aktivität von Osteoclasten und fördert die Aktivität von Osteoblasten. Dies ist in den Figuren 10 und 11 gezeigt.
Beispiel 5: Indikation klimakterische / menopause Beschwerden Eine Reduktion der LH-Spiegel im Blut ist ein Hinweis auf eine günstige Wirkung von Ecd auf Hot Flushes (Figur 12). Es zeigt sich bei Ecd Gabe, dass die mittlere Hauttemperatur bei ovx Ratten niedriger ist als bei scheinbehandelten Kontrollen (Figur 13).
Beispiel 6: Indikation Anämie Bei der morphometrischen Aufarbeitung histologischer Knochenpräparate wurde ebenfalls das rote Knochenmark gemessen. Sowohl E2 als auch Ecd in allen Dosierungen erhöht die Fläche des roten Knochenmarks signifikant (Figur 14).
Beispiel 7: Indikation Inkontinenz
Ursache der Stress-Inkontinenz ist die Erschlaffung der Beckenbodenmuskulatur.
E2 und Ecd bewirkt eine Zunahme der Muskulatur im Schließmuskel
(Rhabdosphinkter) Harnblaseder.
Die Stressinkontinenz ist Folge der Senkung des Beckenbodens unter anderem auf der Basis erschlaffender Beckenbodenmuskulatur.
Muskelstärkende Maßnahmen haben hier zu signifikanten Verbesserungen geführt.
Da E2 den gesamten Muskelapparat stärkt, ist auch die Beckenbodenmuskulatur günstig beeinflusst, mit der Folge der Verbesserung der Stressinkontinenz. Die
Erfinder haben die ovx Ratte als Modell zum Studium der Urge-Inkontinenz entwickelt. Über konzentrisch verlaufende biluminale Katheter mit Auslässen in
Blase und Sphincter urethrae können die Erfinder die Blase füllen und Blasen-und
Urethra Drucke zur Urodynamik aufzeichnen (Figuren 15 und 16).
Figur 15: Die Blasendrucke übersteigen bei Füllung häufig die Verschlussdrucke
(Gezeigt sind Mittelwerte, deutlich sind die Inkontingenzbereiche bei 30 und 100 s zu erkennen).
Figur 16 zeigt, dass Blasendrucke nur selten, bei maximaler Füllung höher sind als die Verschlussdrucke (siehe bei 100 s).
Beispiel 8: Indikation Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz Aufgrund der in Beispiel 7 nachgewiesenen muskelstärkenden Wirkung von E2 und Ecd ist ebenfalls eine Zunahme oder Stärkung der Herzmuskulatur gegeben. Dies ist ebenfalls in der positiven Wirkung der HDL Zunahme und Senkung von Cholesterin und Triglyceriden begründet (Figuren 6, 7, 8), wie in Beispiel 2 dargelegt. Daher sind E2 und Ecd zur Behandlung und Prophylaxe von Herzerkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz geeignet.
Beispiel 9: Indikation alterstypische Hauterscheinunqen Wie bereits in Beispiel 1 dargelegt, führt Ecd zum Fettabbau. Weitere Untersuchungen zeigen ebenfalls, dass Ecd die Abnahme der Epidermisdicke verhindert (Figur 17) und zur Reduktion des Unterhautfettgewebes führt (Figur 18). Beispiel 10: Wundheilung
Ecd stimuliert die Wundheilung. Es konnte gezeigt werden, dass Hauteinschnitte, wie sie bei Ovarektomie erfolgen, rascher heilen als bei Kontrolltieren. Ebenfalls Knochenverletzungen, die tierexperimentell durch Trepanation von Wadenbein ovarektomierter Ratten gesetzt werden, unter Therapie mit E2 oder Ecd rascher heilen, so dass nicht nur Haut, sondern auch die Heilung verletzter Knochen gefördert wird.
Beispiel 11 : Haarwachstum bzw. Hemmung von Haarausfall Beim histologischen Studium von Hautverletzungen fiel auf, dass die geschorenen Haare im Umfeld der Hautverletzung rascher nachwuchsen als bei Kontrolltieren. Ein intensiveres Studium dieses Phänomens ergab, dass die Haarlänge aller E2 oder Ecd behandelten Tiere deutlich länger war als die von Kontrolltieren, so dass ganz offensichtlich nicht nur Haarwachstum gefördert, sondern auch Haarausfall gehemmt wird.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen zur human- und veterinärmedizinischen Behandlung und Prophylaxe von Alterserkrankungen, insbesondere Osteoporose, Osteoarthritis, Inkontinenz sowie Fettleibigkeit, insbesondere des lipotoxischen Effektes, Arteriosklerose, Herzerkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, Hypertonus, insbesondere des metabolischen Syndroms, Anämien, Hyperandrogenämie, Menopausale Kontinenzstörungen, menopause Hitzewallungen, die mit einer Hyperstimulation des hypothalamischen Gonadotropin Releasing Hormon-Pulsgenerators assoziiert sind, menopause und klimakterischen Beschwerden (Frau) oder andropause Beschwerden (Mann) sowie alterstypische Hauterscheinungen, insbesondere Zellulite, Alopezie und Wundheilung nach Formel I:
Figure imgf000019_0001
wobei jeweils
R1 und R2 unabhängig voneinander
Hydrogen, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sind,
und / oder OR11 und OR21 ist, wobei R11 die Bedeutung von R1 hat und R21 die Bedeutung von R2 hat,
R3 C(R4)(R5)K ist, mit R4 und R5 unabhängig voneinander Hydrogen, CrC4 Alkyl, Ci-C4 Alkenyl, Ci-C4-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl,
und
K ist OH, SH, NH2, NHR6, wobei R6 Ci-C4 Alkyl, CrC4 Alkenyl annehmen kann,
A O, S, NH, N-R7, wobei R7 unabhängig von R6 die gleiche Bedeutung wie R6 annehmen kann.
W, X, Y unabhängig voneinander
Hydrogen, OH, SH, NH2, NHR8, wobei R8 C1-C4 Alkyl, Ci-C4 Alkenyl annehmen kann,
Z Hydrogen, OH, SH, NH2, CrC4 Alkyl, Ci-C4 Alkenyl, Ci-C4-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sein kann,
bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.
2. Verbindungen zur human- und veterinärmedizinischen Behandlung und Prophylaxe von Alterserkrankungen, insbesondere Osteoporose, Osteoarthritis, Inkontinenz sowie Fettleibigkeit, insbesondere des lipotoxischen Effektes, Arteriosklerose, Herzerkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, Hypertonus, insbesondere des metabolischen Syndroms,
Anämien, Hyperandrogenämie, Menopausale Kontinenzstörungen, menopause Hitzewallungen, die mit einer Hyperstimulation des hypothalamischen Gonadotropin Releasing Hormon-Pulsgenerators assoziiert sind, menopause und klimakterischen Beschwerden (Frau) oder andropause Beschwerden (Mann) sowie alterstypische Hauterscheinungen, insbesondere Zellulite, Alopezie und Wundheilung nach Formel I, wobei
A = O und W = OH und / oder
R1 und R2 mit OH, O-CrC4-Alkyl, O-CrC4-Alkenyl und / oder mindestens ein W, X, Y gleich OH, oder mindestens zwei Substituenten aus
W, X, Y gleich OH und / oder mindestens ein Substituent aus X, Y oder beide gleich Hydrogen, OH, Ci-C4
Alkyl, vorzugsweise CH3 und / oder
Z gleich O, CH3, Hydrogen ist.
3. Verbindungen zur human- und veterinärmedizinischen Behandlung und Prophylaxe von Alterserkrankungen, insbesondere Osteoporose, Osteoarthritis, Inkontinenz sowie Fettleibigkeit, insbesondere des lipotoxischen Effektes, Arteriosklerose, Herzerkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, Hypertonus, insbesondere des metabolischen Syndroms, Anämien, Hyperandrogenämie, Menopausale Kontinenzstörungen, menopause Hitzewallungen, die mit einer Hyperstimulation des hypothalamischen Gonadotropin Releasing Hormon-Pulsgenerators assoziiert sind, menopause und klimakterischen Beschwerden (Frau) oder andropause Beschwerden (Mann) sowie alterstypische Hauterscheinungen, insbesondere Zellulite, Alopezie und Wundheilung nach Formel IIA und / oder IIB:
Figure imgf000021_0001
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in der Form von Einschlussverbindungen, wie Cyclodextrin, insbesondere alpha-Cyclodextrin.
5. Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder Pflanzenextrakten enthaltend Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur human- und veterinärmedizinischen Behandlung und Prophylaxe von Alterserkrankungen, insbesondere Osteoporose, Osteoarthritis, Inkontinenz sowie Fettleibigkeit, insbesondere des lipotoxischen Effektes, Arteriosklerose, Herzerkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, Hypertonus, insbesondere des metabolischen Syndroms, Anämien, Hyperandrogenämie, Menopausale Kontinenzstörungen, menopause Hitzewallungen, die mit einer
Hyperstimulation des hypothalamischen Gonadotropin Releasing Hormon- Pulsgenerators assoziiert sind, menopause und klimakterischen Beschwerden (Frau) oder andropause Beschwerden (Mann) sowie alterstypische Hauterscheinungen, insbesondere Zellulite, Alopezie und Wundheilung samt üblichen Träger und Hilfsstoffen.
6. Arzneimittel enthaltend Pflanzenextrakte nach Anspruch 5, ausgewählt aus der Gruppe Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinatia oleacia, Polypodium vulgäre und weitere Hilfs- und Zusatzstoffe.
7. Verwendung von Verbindungen oder Pflanzenextrakten gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Alterserkrankungen, insbesondere Osteoporose, Osteoarthritis, Inkontinenz sowie Fettleibigkeit, insbesondere des lipotoxischen Effektes, Arteriosklerose, Herzerkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, Hypertonus, insbesondere des metabolischen Syndroms,
Anämien, Hyperandrogenämie, Menopausale Kontinenzstörungen, menopause Hitzewallungen, die mit einer Hyperstimulation des hypothalamischen Gonadotropin Releasing Hormon-Pulsgenerators assoziiert sind, menopause und klimakterischen Beschwerden (Frau) oder andropause Beschwerden (Mann) sowie alterstypische Hauterscheinungen, insbesondere
Zellulite, Alopezie und Wundheilung.
8. Nahrungsergänzungsmittel, insbesondere Functional Food, enthaltend Pflanzenextrakte oder Pflanzen, ausgewählt aus der Gruppe Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinatia oleacia,
Polypodium vulgäre und weitere Hilfs- und Zusatzstoffe zur human- und veterinärmedizinischen Behandlung und Prophylaxe von Alterserkrankungen, insbesondere Osteoporose, Osteoarthritis, Inkontinenz sowie Fettleibigkeit, insbesondere des lipotoxischen Effektes, Arteriosklerose, Herzerkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, Hypertonus, insbesondere des metabolischen
Syndroms, Anämien, Hyperandrogenämie, Menopausale Kontinenzstörungen, menopause Hitzewallungen, die mit einer Hyperstimulation des hypothalamischen Gonadotropin Releasing Hormon- Pulsgenerators assoziiert sind, menopause und klimakterischen Beschwerden (Frau) oder andropause Beschwerden (Mann) sowie alterstypische Hauterscheinungen, insbesondere Zellulite, Alopezie und Wundheilung.
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