WO2011003583A1 - Sensor als biochip - Google Patents

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Kaori Sugihara
Tomaso Zambelli
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    • G01N33/525—Multi-layer analytical elements

Definitions

  • the present invention relates to a sensor, in particular a biochip for use in miniaturized laboratories, such as, for example, so-called lab-on-a-chip cards.
  • Biochips are devices that can be detected and / or examined by the smallest amounts of biological material. Biochips, for example, allow molecules such as nucleic acids or proteins to be adsorbed on solid surfaces and allow automated, rapid and parallel analysis of the samples.
  • a biochip therefore comprises a test field, a sensor and evaluation electronics, the latter also being able to be arranged externally and coupled by connections to the sensor on the chip.
  • the test field is usually characterized by a kind of nano-reservoir which serves to sorb the sample.
  • a thin-film resonator in which the electrode layer, the piezoelectric layer and the further electrode layer are stacked one above the other is disclosed.
  • the piezoelectric layer is made of, for example, zinc oxide.
  • the upper electrode layer (top electrode) is made of gold and has the attachment surface for attachment (eg adsorption) of the substance of a fluid.
  • the thin-film resonator is applied to a silicon substrate via the lower electrode layer (bottom electrode).
  • an acoustic mirror of ⁇ / 4-thick layers of different acoustic impedance is arranged therebetween, for example.
  • relatively high-mass substances such as macromolecules such as proteins or nucleic acids
  • Object of the present invention is to improve sensors such that the mass sensitivity is increased.
  • the subject of the invention is a biochip with a sensor and a test field, wherein the test field comprises a reservoir, ie an absorbent layer and above a membrane, such that the membrane comprises a double lipid layer, a cell, a cell wall and / or a cell membrane.
  • membrane proteins that cause cell adhesion have different permeabilities for different substances, so that only certain substances can pass through the membrane, especially if it is still equipped with certain membrane proteins. This effect is exploited according to the invention for the detection of substances.
  • ion channels which form pores in the membranes, which absorb small molecules, such as ions. It has been possible to build ion channels in artificially synthesized double lipid layers. This will be the
  • these double lipid layers are applied, for example, as planar plasma membranes, for example, to polymeric supports which stabilize the membranes on the one hand and absorb the substance to be detected on the other hand.
  • the permeability of the membrane is adapted to the substance to be detected.
  • this is an ion-selective membrane.
  • the membranes and polymeric supports are chosen so that when the sought-after substance penetrates and is absorbed into the membranes and the polymeric support, it (only the polymeric support, not necessarily the membrane) changes its physical properties, leaving the substance can be detected.
  • the refractive index, the magnetic induction, the viscosity or the acoustic permeability of the structure may change due to the presence of the test substance. This change can then be detected by the sensor.
  • Membrane proteins are arranged to attach the desired molecules or ions.
  • the reservoir forms pores.
  • the porous material is a polymer, in particular a Polelectrolyte multilayer polymer, a gel or a other porous mass such as porous metals or ceramics, for example, porous silicon, aluminum or the like.
  • the PEM be built up by a layer-by-layer method with different polyelectrolytes.
  • polyelectrolytes such as Polyethe ⁇ mid (PEI), polyallylamine (PAH), PGA (polyglutamate) or PSS (polystyrene sulfonate).
  • the sensor is an optical, acoustic, magnetic or mechanical sensor, such as field effect transistors, optical waveguide lightmode (OWL) spectroscopy, QCM
  • the membranes are obtained by DOPS, DOPA DOPC directly from cells or lipids. These can then be applied directly to the porous material of the reservoir.
  • proteins are incorporated into the membrane, these proteins being able to be introduced by proteoliposomes, directly, as a solution or mechanically.
  • the sensor according to the invention may be an optical, an acoustic, a magnetic or another sensor.
  • the sensor is an acoustic resonator as known from DE 103 08 975 B4.
  • a reservoir in particular a porous reservoir, is arranged on the structure described there, in particular on the surface section (8), onto which the membrane is then applied.
  • this can be used to detect a change in the viscosity, or a concomitant change in the penetration depth of acoustic waves.
  • the reservoir with the membrane can be applied to test fields for QCM-D or OWLS techniques. In particular, this can detect the swelling or contraction of the PEM.
  • FIG. 1 schematically shows the construction of an acoustic resonator according to the invention
  • FIG. 2 shows the same embodiment, wherein the test field is shown oversized.
  • FIG. 1 shows the structure according to DE 103 08 975, in particular the substrate 3 with, for example, an acoustic mirror for amplifying the signal, thereon the first electrode 6, the piezoelectric layer 4, the upper electrode 5 and the surface section 8
  • the surface section or test field 8 according to the invention, an additional layer 13 is provided, the left (X) unfilled (ie, in the absence of the substance to be detected) and right (XX) filled with the substance to be detected can be seen.
  • the difference in the acoustic permeability of the filled and unfilled material can be detected by the acoustic resonator. This happens because in one case (X) the mass of the middle third layer is detected by the sensor and thus contributes to the change of the resonance frequency and in the other case (XX) the mass of the middle third of the layer is not penetrated by the acoustic wave and thereby does not contribute to a shift in the resonant frequency.
  • the substance to be detected changes the transmittance ⁇ of the acoustic wave.
  • the sorbed substance changes the viscosity and thus the permeability to acoustic waves and thus causes a frequency change, since the mass of the reservoir which is not traversed in the filled reservoir is directly proportional to the signal change.
  • the thickness of the layer 13, ie of the reservoir including the membrane, is preferably greater than the penetration depth of the acoustic wave, so that additional masses such as nonspecifically adsorbed particles such as dirt do not contribute to the measurement signal.
  • the substances to be investigated can be detected as liquid, gaseous or as a solution of solid compounds.
  • the present invention makes it possible with particularly high sensitivity to detect small and very small molecules, as well as ions or atoms. This is done simply by means of the known acoustic resonator FBAR or by others the physical properties of the filled
  • Layer measuring techniques By combining a sensor with the reservoir and the membrane, the permeability of substances (e.g., drugs) through membranes such as cell membranes, double lipid layers, and cell walls can be studied.
  • substances e.g., drugs

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Abstract

Durch die vorliegende Erfindung wird es besonders sensitiv möglich, kleine und kleinste Moleküle, wie auch Ionen oder Atome, zu detektiereri. Dies geschieht einfach mittels des bekannten akustischen Resonators FBAR oder mittels anderer die physikalischen Eigenschaften der gefüllten Schicht messenden Techniken. Durch die Kombination eines Sensors mit dem Reservoir und der Membran kann die Durchlässigkeit von Substanzen (z.B. Wirkstoffen) durch Membranen wie Zellmembranen, Doppellipidschichten und Zellwände untersucht werden.

Description

Beschreibung Sensor als Biochip Die vorliegende Erfindung betrifft einen Sensor, insbesondere einen Biochip zur Anwendung in miniaturisierten Laboren, wie beispielsweise auf so genannten lab-on-a-chip-Karten.
Biochips sind Vorrichtungen durch die kleinste Mengen biolo- gischen Materials detektiert und/oder untersucht werden können. Durch Biochips können beispielsweise Moleküle wie Nukleinsäuren oder Proteine auf festen Oberflächen adsorbiert werden und machen eine automatisierte, schnelle und parallele Analyse der Proben möglich.
Grundsätzlich umfasst ein Biochip deshalb ein Testfeld, einen Sensor und eine Auswerteelektronik, wobei letztere auch extern angeordnet und durch Anschlüsse mit dem Sensor auf dem Chip gekoppelt sein kann.
Das Testfeld ist normalerweise durch eine Art Nano-Reservoir gekennzeichnet, das zur Sorption der Probe dient.
Ein Beispiel eines Sensors für einen Biochip ist aus der DE 103 08 975 B4 bekannt, dort, ist ein Dünnfilmresonator, bei dem die Elektrodenschicht, die piezoelektrische Schicht und die weitere Elektrodenschicht schichtförmig übereinander gestapelt sind, offenbart. Die piezoelektrische Schicht besteht beispielsweise aus Zinkoxid. Die obere Elektrodenschicht (top electrode) ist aus Gold und weist die Anlagerungsfläche zur Anlagerung (z.B. Adsorption) der Substanz eines Fluids auf. Über die untere Elektrodenschicht (bottom electrode) ist der Dünnfilmresonator auf einem Siliziumsubstrat aufgebracht. Zur akustischen Entkopplung des Siliziumsubstrats und des Dünn- filmresonators voneinander ist dazwischen beispielsweise ein akustischer Spiegel aus λ/4-dicken Schichten unterschiedlicher akustischer Impedanz angeordnet. Mit den bekannten Biochips ist es möglich, Substanzen mit relativ hoher Masse, wie beispielsweise Makromoleküle wie Proteine oder Nukleinsäuren, auf den momentan üblichen Testfeldern zu adsorbieren. Durch ihre Masse bewirken diese Moleküle ein verändertes Schwingungsverhalten des Testfeldes und können entsprechend detektiert werden. Bei kleinen Molekülen mit geringer Masse funktioniert dieses System nur schlecht {also mit geringer Auflosung) oder überhaupt nicht. Für die Detektion kleinerer Moleküle oder Atome oder Ionen sind viele Techniken bekannt, aber keine die auf dem System eines piezoakustischen Dunnfilmresonators, wie er aus der DE 103 08 975 beispielsweise bekannt ist, beruht. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Sensoren derart zu verbessern, dass die Massensensitivitat gesteigert wird.
Die Losung der Aufgabe wird in der vorliegenden Beschreibung, den Ansprüchen und den Figuren offenbart.
Demnach ist Gegenstand der Erfindung ein Biochip mit einem Sensor und einem Testfeld, wobei das Testfeld ein Reservoir, also eine absorbierende Schicht und darüber eine Membran aufweist, derart, dass die Membran eine Doppellipidschicht, eine Zelle, eine Zellwand und/oder eine Zellmembran umfasst.
Es wurde festgestellt, dass Zellmembranen, Zellwande, Zellen und /oder Doppellipidschichten eine große Vielfalt an
Membranproteinen haben, die die Zelladhasion bewirken. Diese Membranen haben für verschiedene Substanzen unterschiedliche Durchlässigkeiten, so dass durch die Membran, insbesondere wenn sie noch mit bestimmten Membranproteinen ausgestattet ist, nur bestimmte Substanzen durchwandern können. Dieser Effekt wird erfindungsgemaß zur Detektion von Substanzen ausge- nutzt.
In den Zellmembranen, Zeilwanden, Doppellipidschichten und/oder Zellen gibt es verschiedene Pfade für Moleküle, Io- nen, und Atome. Darunter befinden sich beispielsweise auch so genannte Ionenkanale, die in den Membranen Poren bilden, die kleine Moleküle, wie z.B. Ionen aufnehmen. Es ist gelungen, Ionenkanale in kunstlich synthetisierten Doppellipidschichten aufzubauen. Damit wird die
Zellmembrandurchlassigkeit nachempfunden. Gemäß der Erfindung werden diese Doppellipidschichten beispielsweise als planare Plasmamembranen beispielsweise auf polymere Träger aufge- bracht, die die Membranen zum einen stabilisieren und zum anderen die zu detektierende Substanz absorbieren.
Nach einer vorteilhaften Ausfuhrungsform ist die Durchlässigkeit der Membran an die zu detektierende Substanz angepasst. Beispielsweise handelt es sich dabei um eine ionenselektive Membran.
Die Membranen und die polymeren Trager werden so gewählt, dass, wenn die gesuchte Substanz in die Membranen und den polymeren Trager eindringt und dort absorbiert wird, sie (Nur der polymere Trager, nicht zwingend die Membran) ihre physikalischen Eigenschaften andern, so dass die Substanz detek- tiert werden kann. Beispielsweise kann sich der Brechungsindex, die magnetische Induktion, die Viskosität -oder die akustische Durchlässigkeit des Aufbaus durch das Vorhandensein der Testsubstanz andern. Diese Änderung kann dann durch den Sensor detektiert werden.
Nach einer vorteilhaften Ausfuhrungsform ist vorgesehen, dass innerhalb der Membran noch Proteine so genannte
Membranproteine zur Anlagerung der gesuchten Moleküle oder Ionen angeordnet sind.
Nach einer vorteilhaften Ausfuhrungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass das Reservoir Poren bildet. Dabei ist vorteilhaft, wenn das poröse Material ein Polymer ist, insbesondere eine Polelectrolyte-Multilayerpolymer, ein Gel oder eine andere poröse Masse wie poröse Metalle oder Keramiken, beispielsweise poröses Silizium, Aluminium oder ähnliches.
Im Falle eines PEM polymeren Tragers ist es bevorzugt, wenn die PEM durch eine Schicht-fur-Schicht-Methode mit verschiedenen Polyelektrolyten aufgebaut wird. Beispielsweise können hier Polyelektrolyten wie Polyetheπmid (PEI), Polyallylamin (PAH), PGA (Polyglutamatsaure) oder PSS (Polystyrolsulfonat) . Nach einer vorteilhaften Ausfuhrungsform der Erfindung ist der Sensor ein optischer, akustischer, magnetischer oder mechanischer Sensor, wie beispielsweise Feldeffekttransistoren, OWL (Optical waveguide lightmode) - Spektroskopie, QCM
(Quartz crystal microbalance) Kristalle oder GMR (Giant Magnetoresistance) Sensoren.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausfuhrungsform der Erfindung werden die Membranen durch DOPS, DOPA DOPC direkt aus Zellen oder Lipide gewonnen. Diese können dann direkt auf das poröse Material des Reservoirs aufgebracht werden.
Nach einer vorteilhaften Ausfuhrungsform sind in der Membran noch Proteine eingearbeitet, wobei diese Proteine durch Proteoliposome, direkt, als Losung oder mechanisch einge- bracht werden können.
Der Sensor gemäß der Erfindung kann ein optischer, ein akustischer, ein magnetischer oder ein sonstiger Sensor sein. Nach einer bevorzugten Ausfuhrungsform ist der Sensor ein akustischer Resonator wie der aus der DE 103 08 975 B4 bekannte. Dazu wird auf den dort beschriebenen Aufbau, insbesondere auf den Oberflachenabschnitt (8) ein Reservoir, insbesondere ein poröses Reservoir angeordnet, auf das dann die Membran aufgebracht wird. Insbesondere kann dadurch eine Veränderung der Viskosität, oder eine damit einhergehenden Veränderung der Eindringtiefe von akustischen Wellen detektiert werden . Ebenso gut kann das Reservoir mit der Membran auf Testfelder für QCM-D oder OWLS-Techniken aufgebracht werden. Insbesondere kann dadurch das Quellen oder Zusammenziehen der PEM de- tektiert werden.
Im Folgenden wird die Erfindung noch anhand zweier Figuren, die eine beispielhafte Ausfuhrungsform der Erfindung zeigen, naher erläutert:
Figur 1 zeigt den Aufbau eines akustischen Resonators gemäß der Erfindung schematisch
Figur 2 zeigt die gleiche Ausfuhrungsform wobei das Test- feld überdimensional groß gezeigt wird.
In Figur 1 ist der Aufbau gemäß der DE 103 08 975 zu sehen, insbesondere das Substrat 3 mit beispielsweise einem akustischen Spiegel zur Verstärkung des Signals, darauf die erste Elektrode 6, die piezoelektrische Schicht 4, die obere Elektrode 5 und der Oberflachenabschnitt 8. Auf dem Oberflachenabschnitt oder Testfeld 8 ist gemäß der Erfindung eine zusatzliche Schicht 13 vorgesehen, die links (X) ungefüllt (d.h. in Abwesenheit der zu detektierenden Substanz) und rechts (XX) mit der zu detektierenden Substanz gefüllt zu sehen ist.
Schematisch gezeigt wird hier der Verlauf der akustischen Welle 14, die bei X, dem ungefüllten Reservoir in die Schicht 13 deutlich eindringt, wohingegen die akustische Welle im ge- füllten Reservoir (XX) nahezu verschwunden ist. Das zeigt, dass im gefüllten Reservoir XX die akustische Welle nicht so weit eindringt wie im ungefüllten Reservoir X.
In Figur 2 ist dieser Effekt noch genauer zu sehen. Wieder erkennt man den aus der Figur 1 bekannten Aufbau, allerdings wird hier der Verlauf der akustischen Welle noch deutlicher gezeigt. Die Welle kommt durch die obere Elektrode im Testfeld 8 an, wobei sie im Fall X, dem ungefüllten Reservoir, noch bis zur Mitte der Schicht als Welle erhalten bleibt, wohingegen sie beim Reservoir XX, das mit der zu detektierenden Substanz gefüllt ist, nicht weiter als ins untere Drittel der Schicht eindringt.
Den Unterschied in der akustischen Durchlässigkeit des gefüllten und ungefüllten Materials kann der akustische Resonator detektieren. Dies geschieht dadurch, dass in einem Fall (X) die Masse der Schicht des mittleren Drittels vom Sensor detektiert wird und damit zur Änderung der Resonanzfrequenz beitragt und im anderen Fall (XX) die Masse des mittleren Drittels der Schicht nicht von der akustischen Welle durchdrungen wird und dadurch nicht zu einer Verschiebung der Resonanzfrequenz beitragt.
Beispielsweise ändert die zu detektierende Substanz die Durchlässigkeit δ der akustischen Welle.
Diese Änderung der akustischen Durchlässigkeit folgt der durch die nachstehende Formel wiedergegebenen Gesetzmäßigkeit:
Figure imgf000007_0001
wobei
η = Viskosität
p = Dichte
ω = die Winkelfrequenz
bedeutet . So ändert die sorbierte Substanz die Viskosität und damit die Durchlässigkeit für akustische Wellen und bewirkt damit eine Frequenzanderung, da die Masse des Reservoirs die im gefüllten Reservoir nicht durchlaufen wird, direkt proportional zu der Signalanderung ist. Die Dicke der Schicht 13, also des Reservoirs inklusive der Membran, ist vorzugsweise großer als die Eindringtiefe der akustische Welle, damit zusatzliche Massen wie unspezifisch adsorbierte Teilchen wie Schmutz nicht zum Messsignal beitra- gen.
Die Substanzen, die untersucht werden sollen, können je nach Aggregatszustand flussig, gasformig oder auch als Losung fester Verbindungen detektiert werden.
Durch die vorliegende Erfindung wird es mit besonders hoher Sensitivitat möglich, kleine und kleinste Moleküle, wie auch Ionen oder Atome, zu detektieren. Dies geschieht einfach mittels des bekannten akustischen Resonators FBAR oder mittels anderer die physikalischen Eigenschaften der gefüllten
Schicht messenden Techniken. Durch die Kombination eines Sensors mit dem Reservoir und der Membran kann die Durchlässigkeit von Substanzen (z.B. Wirkstoffen) durch Membranen wie Zellmembranen, Doppellipidschichten und Zellwande untersucht werden.

Claims

Patentansprüche
1. Biochip mit einem Sensor und einem Testfeld, wobei das Testfeld ein Reservoir, also eine absorbierende Schicht und darüber eine Membran aufweist, derart, dass die Membran eine Doppellipidschicht, eine Zelle, eine Zellwand und/oder eine Zellmembran umfasst.
2. Biochip nach Anspruch 1, bei dem das Reservoir ein poröses Material umfasst.
3. Biochip nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Durchlässigkeit der Membran an die detektierende Substanz an- gepasst ist.
4. Biochip nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Reservoir aus einem Material, ausgewählt aus der Gruppe der Polymere, Gele und porösen keramischen oder metallischen Materialien ausgewählt ist.
5. Biochip nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Sensor ausgewählt ist aus der Gruppe der akustischen, optischen, magnetischen und/oder mechanischen Sensoren.
6. Biochip nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Reservoir aus einem mehrschichtigen Polymer ist.
7. Biochip nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Membran auf dem Reservoir direkt aus Zellen oder
Doppellipidschichten aufgebaut ist.
8. Biochip nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei innerhalb der Membran Proteine vorgesehen sind, die die Durchlässigkeit der Membran beeinflussen.
9. Biochip nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Sensor ein akustischer Resonanzsensor mit einer piezoelektrischen Schicht ist.
10. Biochip nach Anspruch '9, wobei die Dicke des Reservoirs und der Membran größer als die Eindringtiefe der akustischen Welle ist.
11. Biochip nach einem der Ansprüche 1-8, wobei der Sensor auf eine Änderung der optischen Eigenschaften des Testfelds reagiert .
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