WO2011025086A1 - 레바미피드를 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

레바미피드를 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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acid
levamifeed
arthritis
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민준기
조미라
우윤주
오혜좌
전주연
이근혁
박세완
박진하
곽은영
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Hanlim Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating rheumatoid arthritis, which comprises levamifeed as an active ingredient.
  • Rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory disease characterized by inflammation and proliferation of synovial cells. Unlike osteoarthritis, osteoporosis and osteoporosis of bones around joints occur. Rheumatoid arthritis is a narrowing of the joints due to the gradual breakdown of the synovial membrane inflammation (joint capsule), ligaments, tendons (tendon), and joint cartilage. The tension of the joint membrane and the ligaments is lost (step 2), the inflammation invades the bones and causes partial erosion of the bones (step 3), and the joint function is lost (step 4).
  • nonsteroidal anti-inflammatory agents such as NSAID, salicylate, COX-2 inhibitors; Corticosteroids such as prednisolone and triamcinolone; Anti-rheumatic drugs (DMARDs) such as methotrexate and sulfasalazine; And drugs such as biological agents such as etanercept, infliximab, and adalimumab.
  • non-steroidal anti-inflammatory agents and corticosteroids are used in the early stages of symptom expression
  • anti-rheumatic drugs are used in consideration of symptoms and disease activity, and in severe cases, biological agents or combination therapy are used in clinical practice.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs such as NSAID, which are relatively inexpensive to treat, are representative of gastrointestinal side effects, and antirheumatic drugs such as methotrexate and sulfasalazine are also pointed out as gastrointestinal disorders. Therefore, when the above drugs are applied to rheumatoid arthritis patients, a cytoprotective agent such as levamipid or an H 2 -receptor antagonist such as cimetidine and ranitidine are co-administered. Gastrointestinal disease occurs when an attacker (eg, stomach acid) is strong or when the defense factor is weak.
  • Proton pump inhibitors such as omeprazole and gastric acid pump antagonists such as revaprazan are all compounds that inhibit the secretion of gastric acid, ie, sucralate and levamifeed, and mucoprotective agents such as sucralate and levamifeed are compounds that enhance the protective factor.
  • the present inventors have surprisingly found that the co-administered levamipid itself has a prophylactic and therapeutic activity against rheumatoid arthritis. This is surprising given that there are no reports of conventional levamifeed related to the improvement or therapeutic activity of rheumatoid arthritis.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of rheumatoid arthritis, comprising levamipid as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of rheumatoid arthritis comprising levamifeed and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition may be in an oral dosage form, and preferably may have an oral solid dosage form in the form of a tablet or capsule.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in a unit dosage form suitable for oral administration of levamipid at a dose of 0.5 to 50 mg / kg, more preferably 0.6 to 6 mg / kg.
  • levamifeed has a prophylactic or therapeutic activity for rheumatoid arthritis.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used alone or in combination with other therapeutic agents for rheumatoid arthritis for the prevention or treatment of rheumatoid arthritis.
  • 1 is a graph showing the arthritis clinical index observed by oral administration of levamifeed to collagen-induced arthritis animals and CIA animals.
  • Figure 2 shows the results of observing the degree of destruction of the joints and cartilage tissue by tissue staining the animal model orally administered CIA animals, levamifeed.
  • Figure 3 shows the results of measuring the amount of IgG specific to CII in the serum of CIA animals, animal models orally administered levamipid.
  • rebamipide includes all forms of rebamipide, such as anhydrides, hydrates (e.g., half hydrates), crystalline forms, and the like.
  • Acceptable salts Pharmaceutically acceptable salts of the levamifeed are inorganic acid salts, acetic acid, formic acid, prepared from inorganic ion salts, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, iodic acid, sulfuric acid, and the like prepared from calcium, potassium, sodium, magnesium, and the like.
  • Organic acid salts prepared from succinic acid, tartaric acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, etc., methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Sulfonic acid salts prepared with toluenesulfonic acid and nathalenesulfonic acid and the like, amino acid salts made from glycine, arginine, lysine and the like, and amine salts made from trimethylamine, triethylamine, ammonia, pyridine, picoline, and the like. .
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of rheumatoid arthritis, comprising levamifeed and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • levamipids exhibited excellent rheumatoid arthritis therapeutic activity in collagen induced arthritis disease animals. That is, when oral administration of levamipid to collagen-induced arthritis disease animals, arthritis index fell in a concentration-dependent manner (FIG. 1). As a result of histological examination, oral administration of levamifeed significantly reduced the degree of joint destruction and cartilage destruction compared to the joints of arthritis mice and improved cartilage destruction similarly to normal mice (FIG. 2). As a result of serological tests, oral administration of levamipid significantly reduced autoantigen type II collagen specific immune antibodies, ie total IgG (see FIG. 3). The results show that levamifeed has excellent rheumatoid arthritis therapeutic activity.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a pharmaceutically acceptable carrier, and oral formulations, external preparations, suppositories, and sterile injections of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc., respectively, according to conventional methods. It may be formulated in the form of a solution. Preferably the pharmaceutical composition of the present invention may be in oral dosage form, more preferably in a solid oral dosage form in the form of a tablet or capsule.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be in the form of commercially available levamifeed-containing tablets (eg, cost-free tablets (Otsuka Pharmaceutical)).
  • the pharmaceutically acceptable carrier is lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose , Hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose 2910, polyethylene glycol 6000, polyvinyl pyrrolidone, methylhydroxy benzoate, propyl hydroxy benzoate, titanium oxide, talc, magnesium stearate Rate and mineral oil and the like.
  • Oral solid preparations include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, and such solid preparations include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose. ), Gelatin, and the like, and may include a lubricant such as magnesium stearate, talc, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains levamifeed as an active ingredient, a low-substituted hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, titanium oxide, hydroxypropyl methyl cellulose 2910, polyethylene glycol 6000, hydroxy as a carrier Tablet form, including propylcellulose and magnesium stearate.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, syrups, and the like, and may include water, diluents such as liquid paraffin, wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, and the like.
  • Parenteral preparations include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspending agents, emulsions, lyophilized preparations, suppositories, and non-aqueous solvents and suspending agents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and ethyl. Injectable esters such as oleate and the like.
  • aqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and ethyl.
  • Injectable esters such as oleate and the like.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • the dose of the levamipid contained in the pharmaceutical composition of the present invention depends on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration and the duration, and may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the levamipid may be orally administered at a dose of 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0.5 to 50 mg / kg, and particularly preferably at a dose of about 0.6 to 6 mg / kg. May be administered.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated in unit dosage forms suitable for oral administration of levamifeed at a dose of 0.5 to 50 mg / kg, more preferably 0.6 to 6 mg / kg. .
  • the administration may be administered once or several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered alone or in combination with other rheumatoid arthritis therapeutic agents, for example, nonsteroidal anti-inflammatory agents such as NSAIDs, anti-rheumatic agents such as methotrexate, sulfasalazine, and when administered in combination, sequential with other therapeutic agents. Or at the same time.
  • nonsteroidal anti-inflammatory agents such as NSAIDs
  • anti-rheumatic agents such as methotrexate, sulfasalazine
  • test animals were male DBA / 1J mice 6 to 7 weeks old.
  • Type 2 collagen (CII) was dissolved in 0.1N acetic acid solution to 4 mg / ml and then dialyzed with dialysis buffer (dialysis buffer, 50mM Tris, 0.2N NaCl) to complete Freud's containing M. tuberculosis.
  • dialysis buffer 50mM Tris, 0.2N NaCl
  • the same amount of adjuvant (CFA, Chondrex) was mixed and injected subcutaneously at the base of the tail of the mouse to inject 50 ⁇ l per animal (ie 100 ⁇ g / 50 ⁇ l) (first injection).
  • the best arthritis index per head is 4, so the best disease index per rat is 16.
  • Arthritis index was gradually lowered in test animals administered with levamipi, whereas arthritis occurred normally in CIA animals, and the clinical symptoms of arthritis were consistently different from those of levamifeed injected animals (FIG. 1).
  • Levamifeed was orally administered at a dose of 0.6, 6 mg / kg in a collagen-induced arthritis (CIA) animal model prepared as described above. After 10 weeks of killing the test animals, the hind paws of the mice were fixed with 10% formalin, decalcified from bone, and paraffin-embedded. Joint sections (5-7um) were prepared and stained with hematoxylin and eosin. In addition, histological examination was performed with toluidine blue and safranin O staining to confirm the degree of cartilage destruction.
  • CIA collagen-induced arthritis
  • total IgG changes in CII-specific immune antibodies (total IgG) were measured by enzyme-linked immunoassay (ELISA). After diluting the serum of each test group to 1: 8000 and measuring the IgG antibody in serum specific to CII, total IgG was significantly decreased in the animals orally administered with levamipid (FIG. 3).

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Abstract

본 발명은 레바미피드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 경구 투여용 형태일 수 있으며, 바람직하게는 정제 또는 캅셀제 형태의 고형 경구용 제형을 가질 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 레바미피드가 0.5 내지 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.6 내지 6 mg/kg의 용량으로 경구투여되기에 적합한 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제제화될 수 있다.

Description

레바미피드를 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 활성성분으로서 레바미피드를 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)은 활막 세포의 염증과 증식을 특징으로 하는, 만성 염증성 질환으로서, 골관절염과 달리 관절 주위 뼈의 골다공증 및 골미란 등이 발생한다. 류마티스 관절염은 활막(synovial membrane)의 염증이 관절막(joint capsule)과 인대(ligament), 건(tendon)으로 퍼지는 단계(1 단계), 관절연골(joint cartilage)의 점차적인 파괴로 관절 간격이 좁아지고 관절막과 인대의 장력이 소실되는 단계(2 단계), 염증이 뼈로 침범하여 뼈의 부분적 침식이 발생하는 단계(3 단계), 및 관절기능이 소실되는 단계(4 단계)로 진행되게 된다.
종래에 류마티스 관절염의 치료를 위해서는, NSAID, 살리실레이트, COX-2 저해제 등의 비스테로이드 항염증제; 프레드니솔론, 트리암시놀론 등의 부신피질호르몬 제제; 메토트렉세이트(methotrexate), 설파살라진(sulfasalazine) 등의 항류마티스 약제(Disease-Modifying Anti-rheumatic Drugs, DMARDs); 및 에타너셉트(etanercept), 인플릭시맵(infliximab), 아달리무맵(adalimumab) 등의 생물학적 제제 등의 약물이 사용되고 있다. 통상, 증상 발현 초기에는 비스테로이드 항염증제 및 부신피질호르몬 제제가 사용되며, 증상 및 질병 활성도를 고려하여 항류마티스 약제가 사용되고, 심한 경우에는 생물학적 제제를 사용하거나 병합 요법 등이 임상에서 사용되고 있다.
그러나, 생물학적 제제는 기존 치료제들에 비해 고가의 치료 비용이 발생하여 의료 현장에서 적용이 곤란한 문제점이 있다. 상대적으로 치료비용이 저렴한 NSAID 등의 비스테로이드 항염증제는 대표적인 위장관 부작용을 유발하는 약물이며, 메토트렉세이트, 설파살라진 등의 항류마티스 약제 또한 위장 장애가 주요 부작용으로 지적되고 있다. 따라서, 류마티스 관절염 환자에게 상기 약물들을 적용할 경우, 레바미피드 등의 점막 보호제(cytoprotective agent)나 시메티딘, 라니티딘 등의 H2-수용체 길항제가 병용 투여되고 있다. 위장관 질환은 공격인자(예를 들어, 위산)가 강하거나, 방어인자가 약해질 경우에 발생하게 된다. 오메프라졸 등의 프로톤 펌프 저해제 및 레바프라잔 등의 위산 펌프 길항제는 모두 공격인자 즉, 위산 분비를 억제하는 화합물이며, 수크랄페이트, 레바미피드 등의 점막 보호제는 방어인자를 증강시키는 화합물이다.
본 발명자들은 의료 현장에서 다수의 류마티스 관절염 환자를 치료하는 과정에서, 놀랍게도 위장장애 부작용을 방지하기 위하여 병용 투여되는 레바미피드 자체가 류마티스 관절염에 대한 예방 및 치료 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 종래 레바미피드가 류마티스 관절염의 개선이나 치료 활성과 관련된다는 보고가 전혀 없음을 감안할 때, 이는 매우 놀라운 것이다.
따라서, 본 발명은 레바미피드를 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 레바미피드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
상기 약학 조성물은 경구 투여용 형태일 수 있으며, 바람직하게는 정제 또는 캅셀제 형태의 경구용 고형 제형(oral solid dosage form)을 가질 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 레바미피드가 0.5 내지 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.6 내지 6 mg/kg의 용량으로 경구투여되기에 적합한 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제제화될 수 있다.
본 발명에 의해, 레바미피드가 류마티스 관절염의 예방 또는 치료 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 혹은 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.
도 1은 콜라겐 유도 관절염 동물과 CIA 동물에 레바미피드를 경구투여하여 관찰한 관절염 임상지수를 나타낸 그래프이다.
도 2는 CIA동물, 레바미피드를 경구투여한 동물 모델을 치사시켜 관절과 연골 조직의 파괴정도를 조직염색을 통해 관찰한 결과를 나타낸다.
도 3은 CIA동물, 레바미피드를 경구투여한 동물 모델의 혈청에서 CII에 특이적인 IgG 생성량을 측정한 결과를 나타낸다.
본 명세서에서 "레바미피드(rebamipide)"라 함은 무수물, 수화물(예를 들어, 1/2 수화물 등), 결정형 등의 모든 형태의 레바미피드를 포함하며, 또한 레바미피드의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 레바미피드의 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로부터 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산 및 황산 등으로부터 제조된 무기산염, 아세트산, 포름산, 숙신산, 타타르산, 시트르산, 트리클로로아세트산, 트리프루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 및 말레인산 등으로부터 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나트탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로부터 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로부터 제조된 아민염 등을 포함한다.
본 발명은 레바미피드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 콜라겐 유도 관절염 질환 동물에서 레바미피드는 우수한 류마티스 관절염 치료 활성을 나타내었다. 즉, 콜라겐 유도 관절염 질환 동물에 레바미피드를 경구투여하였을 때, 농도 의존적으로 관절염 지수가 떨어졌다(도 1). 조직학적 시험 결과, 레바미피드를 경구투여한 경우 관절의 파괴정도 및 연골파괴 정도가 관절염 마우스의 관절에 비하여 현저하게 감소되고 정상 마우스와 비슷하게 연골의 파괴 또한 호전되었다(도 2). 혈청학적인 시험 결과, 레바미피드를 경구투여한 경우 자가항원 제2형 콜라겐(type II collagen) 특이적인 면역항체 즉, 총 IgG가 유의성 있게 감소되었다 (도 3 참조). 상기 결과들은 레바미피드가 우수한 류마티스 관절염 치료활성을 갖는다는 것을 보여준다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여용 형태일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 정제 또는 캅셀제 형태의 고형 경구용 제형(dosage form)을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 상업적으로 시판되는 레바미피드-함유 정제[예를 들어, 무코스타정(오츠카제약)]의 형태일 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 미결정 셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오즈2910, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 산화티탄, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 약학 조성물은, 유효성분으로 레바미피드를 포함하고, 담체로서 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 산화티탄, 히드록시프로필메칠셀룰로오스2910, 폴리에틸렌글리콜 6000, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 스테아린산마그네슘을 포함하는 정제 형태일 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학조성물에 함유되는 상기 레바미피드의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 레바미피드는 1일 0.1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.5 내지 50 mg/kg의 용량으로 경구투여할 수 있으며, 특히 바람직하게는 약 0.6 내지 6 mg/kg의 용량으로 경구투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 레바미피드가 0.5 내지 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.6 내지 6 mg/kg의 용량으로 경구투여되기에 적합한 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제제화될 수 있다. 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 투여되거나 다른 류마티스 관절염 치료제, 예를 들어 NSAID 등의 비스테로이드 항염증제, 메토트렉세이트, 설파살라진 등의 항류마티스 약제와 병용하여 투여될 수 있고, 병용하여 투여할 경우 다른 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 동물모델의 준비 및 투여
시험동물은 6~7 주령의 수컷 DBA/1J계 마우스를 사용하였다. 제2형 콜라겐 (CII)을 4 mg/ml이 되도록 0.1N 아세트산 용액에 녹인 후 투석 완충액 (dialysis buffer, 50mM Tris, 0.2N NaCl)으로 투석하여 M. 투배루쿨로시스(tuberculosis)를 함유하는 Complete Freud's 애주번트 (CFA, Chondrex)와 동량으로 섞은 후 마우스의 꼬리 기저부에 피하 주사하여 면역원을 마리당 50㎕(즉 100㎍/50㎕)으로 주사하였다(1차 주사). 이로부터 2주 후 동일한 CII를 동량의 imcomplete Freud's 애주번트 (IFA, Chondrex)와 섞은 후 50㎕(즉 100㎍/50㎕)를 한쪽 뒷다리(발바닥(foot pad))에 주사하였다 (2차 주사). 2차 주사 후 2일 간격으로 총 10번 0.6mg/kg, 6mg/kg 용량의 레바미피드를 0.5% CMC 용액에 녹여서 경구용 존대를 이용하여 경구투여하였다
각 군은 5마리씩을 대상으로 진행하였으며 관절염 평가는 10주까지 평가하였고, 시험관내(in vitro) 시험을 위해 관절염 지수가 유의성 있게 차이나는 시기에 각 동물을 치사시켜, 혈액, 관절조직 내에서 관절염의 병의 활성 정도를 조사하였다.
2. CIA 동물에서 레바미피드의 류마티스 관절염 치료 활성 평가
(2-1) 평균관절지수 평가
첫 번째 접종을 시작점으로 하여 2주 후부터 실험의 내용을 알고 있지 않은 관찰자 세 명이 일주일에 세 번씩 관절 염증의 위증도를 평가하여 10주까지 관찰하였다. 이때 관절염의 평가는 Rossoliniec 등에 의한 평균 관절염 지수에 기준하여 마리당 2차 접종 때 CII/CFA를 투여한 다리를 제외한 나머지 세 다리에서 아래의 척도에 따라 매긴 점수를 합하여 3으로 나눈 평균치를 얻고, 다시 각 동물 모델에서 3명의 관찰자가 얻은 수치를 합산하여 나눈 평균치를 사용하였다. 관절염 평가에 따른 점수와 기준은 다음과 같다.
0점 : 부족이나 종창이 없다.
1점 : 발 또는 발목관절에 국한된 경한 부종과 발적
2점 : 발목관절에서 족근골(metatarsal)에 걸친 경한 부종과 발적
3점 : 발목관절에서 족근골에 걸친 중등도의 부종과 발적
4점 : 발목에서 다리 전체에 걸쳐 부종과 발적
마리당 최고의 관절염 지수는 4점이므로 쥐 1마리당 최고의 질병지수는 16이다. 레바미피를 투여한 시험동물에서는 관절염 지수가 점차 낮아지는 것을 확인할 수 있었고, 반면에 CIA 동물에서는 관절염이 정상적으로 발생하여 관절염 임상증상이 레바미피드 주입동물과 지속적으로 큰 차이를 나타냈다 (도 1).
(2-2) 조직학적 검사
상기한 바와 같이 준비된 콜라겐에 의해 유도되는 관절염 (collagen induced arthritis, CIA) 동물 모델에 레바미피드를 0.6, 6mg/kg의 용량으로 경구투여하였다. 10주 후에 시험동물을 치사시킨 후, 마우스의 뒷발을 10% 포르말린 (formalin)으로 고정하고 뼈에서 석회질을 제거한 후 파라핀을 묻혔다. 관절 절편 (5-7um)을 준비하고 헤마톡실린 (hematoxylin)과 에오신 (eosin)으로 염색하였다. 또한, 연골파괴 정도를 확인하기 위하여 톨루이딘 블루(Toluidine blue)와 사프라닌 O (safranin O) 염색으로 조직학적 검사를 실시하였다.
조직학적 검사 결과, CIA 동물의 관절은 많은 면역 세포들이 침식 (infiltration) 되어 있었으며 판누스(pannus) 형성, 연골파괴 및 뼈 침식 등이 관찰되었다. 반면 레바미피드를 경구투여한 동물은 관절과 연골의 파괴정도가 정상 마우스와 유사하게 유지되었다 (도 2).
(2-3) 혈청학적 검사 (콜라겐에 특이적인 항체의 측정)
혈청학적인 실험으로 CII에 특이적인 면역항체(총 IgG)의 변화를 효소결합 면역측정법 (ELISA)으로 측정하였다. 각 시험군의 혈청을 1:8000으로 희석한 후 CII에 특이적인 혈청 내 IgG 항체를 측정한 결과 레바미피드를 경구투여한 동물의 경우 총 IgG 이 유의성 있게 감소되었다 (도 3).

Claims (5)

  1. 레바미피드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물이 경구 투여용임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약학 조성물이 정제 또는 캅셀제 형태의 경구용 고형 제형(oral solid dosage form)을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 레바미피드가 0.5 내지 50 mg/kg의 용량으로 경구투여되기에 적합한 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제제화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 레바미피드가 0.6 내지 6 mg/kg의 용량으로 경구투여되기에 적합한 단위 투여 형태로 제제화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101182114B1 (ko) * 2010-03-05 2012-09-12 한림제약(주) 유효성분으로서 레바미피드를 함유하는 골관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101317507B1 (ko) * 2010-08-30 2013-10-15 가톨릭대학교 산학협력단 레바미피드를 유효성분으로 포함하는 암 또는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물
JP5707137B2 (ja) * 2011-01-06 2015-04-22 学校法人東京女子医科大学 レバミピドの骨粗鬆症治療用途
KR101395984B1 (ko) * 2011-10-21 2014-05-16 가톨릭대학교 산학협력단 레바미피드를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물
KR101436728B1 (ko) 2012-03-20 2014-09-02 가톨릭대학교 산학협력단 골수유래억제세포 및 레바미피드를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물
CN109381466A (zh) * 2017-08-02 2019-02-26 中国药科大学 促进糖尿病病人伤口愈合的治疗剂
CN114887033B (zh) * 2022-06-16 2025-07-29 苏州大学附属第一医院 Ggc在制备用于预防和/或治疗类风湿性关节炎药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1740003A1 (ru) * 1989-05-24 1992-06-15 Киевский Медицинский Институт Им.Акад.А.А.Богомольца Способ лечени ревматоидного артрита
RU1816457C (ru) * 1990-12-13 1993-05-23 Московский медицинский стоматологический институт им.Н.А.Семашко Способ лечени ревматоидного артрита
CA2150546C (en) * 1993-10-21 2004-11-09 Takahide Matsuda Agent for inhibiting production of interleukin-8
JP2004155781A (ja) * 2002-10-17 2004-06-03 Tokuyuki Namiki 口腔内速崩錠

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KOHASHI M. ET AL.: "'Effective treatment with oral administration of rebamipide in a mouse model of Sjö gren's syndrome.'", ARTHRITIS AND RHEUMATISM, vol. 58, no. 2, 2008, pages 388 - 400, XP008151508 *
SUGAI S. ET AL.: "'Efficacy and safety of rebamipide for the treatment of dry mouth symptoms in patients with Sjö gren's syndrome: a double-blind placebo-controlled multicenter trial'", MODERN RHEUMATOLOGY, vol. 19, no. 2, 2009, pages 114 - 124, XP019664361 *

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