WO2011026959A1 - Neue ethandiamin-hepcidin-antagonisten - Google Patents

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Susanna Burckhardt
Wilm Buhr
Peter Otto Geisser
Felix Funk
Vincent Anthony Corden
Stephen Martin Courntey
Tara Fryatt
Stefan Jaeger
Mark Peter Ridgill
Mark Slack
Christopher John Yarnold
Wei Tsung Yau
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Definitions

  • the invention relates to novel hepcidin antagonists of the general formula (I), pharmaceutical compositions comprising them and their use for the treatment of iron metabolism disorders, in particular anemia in connection with chronic inflammatory diseases (ACD) and anemia of inflammation (AI)). or iron deficiency symptoms and iron deficiency anemia.
  • ACD chronic inflammatory diseases
  • AI anemia of inflammation
  • Iron is an essential trace element for almost all living beings and is particularly relevant for growth and blood formation.
  • the iron balance balance is primarily regulated at the level of iron recovery from hemoglobin from aging erythrocytes and the duodenal absorption of dietary iron.
  • the released iron is taken up via the intestine in particular by specific transport systems (DMT-1, ferroportin, transferrin, transferrin receptors), transported into the bloodstream and passed on to the corresponding tissues and organs.
  • DMT-1 specific transport systems
  • the element iron is of great importance in the human body for the transport of oxygen, oxygen, cell functions such as mitochondrial electron transport and ultimately for the entire energy metabolism.
  • the body of a human contains on average 4 to 5 g of iron, which is present in enzymes, in hemoglobin and myoglobin, as well as depot or reserve iron in the form of ferritin and hemosiderin,
  • the daily iron requirement of an adult human is between 0.5 and 1.5 mg per day, in infants and women in pregnancy, the iron requirement is 2 to 5 mg per day, the daily iron losses, eg by peeling skin and epithelial cells is comparatively low, increased iron losses occur, for example, in menstrual bleeding in women.
  • blood loss can significantly reduce iron-house-keeping, since about 1 mg of iron is lost per 2 ml of blood.
  • the normal daily iron loss of about 1 mg is usually replaced in an adult, healthy person by the daily food intake again.
  • the iron balance is regulated by absorption, with the absorption rate of the iron present in the diet being between 6 and 12%, with iron deficiency the resorption rate up to 25%,
  • the absorption rate is regulated by the organism depending on the iron demand and the iron storage size.
  • the human organism uses both divalent and trivalent iron ions
  • iron (III) compounds are dissolved at sufficiently acidic pH in the stomach and thus made available for absorption
  • the absorption of iron takes place in the upper small intestine by mucosa cells, thereby trivalent, non-heme iron for resorption z, B, is first reduced to Fe 2+ in the intestinal cell membrane by ferrireductase (membrane-bound, duodenal cytochrome b) in order to be transported into the intestinal cells by the transport protein DMT1 (divalent metal transporter 1)
  • DMT1 divalent metal transporter 1
  • heme iron passes unchanged through the cell membrane into the enterocytes, in the enterocytes iron is either stored as a depot iron in ferritin or by the transport protein ferroportin, bound to transferrin, released into the blood,
  • Hepcidin plays a central role in this process as it is the essential regulator of iron uptake.
  • the divalent iron transported into the blood by ferroportin is converted into trivalent iron by oxidases (ceruloplasmin, hephaestin), which is then transported to the relevant sites in the organism by means of transferrin (See, for example: "Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism.” M, W, Hentze, Cell 1 7,2004,285-297.)
  • the regulation of the iron level is controlled or regulated by hepcidin,
  • Hepcidin is a peptide hormone produced in the liver.
  • the predominant active form has 25 amino acids (s, for example: “Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation.” Ganz Blood 102, 200, 103, 783-8 ), although two amino acid-shortened forms, hepcidin-22 and hepcidin-20, have also been found.
  • Hepcidin has an effect on iron uptake via the intestine, via the placenta and on the release of iron from the reticuloendotelial system.
  • hepcidin is synthesized from the so-called pro-hepcidin in the liver, where pro- Hepc i di n is encoded by the so-called HAMP gene.
  • hepcidin binds in the small intestine mucosa cells and in the macrophages to ferroportin, through which iron is usually transported from the cell interior into the blood.
  • the transport protein ferroportin is a membrane transport protein consisting of 571 amino acids, which is formed and localized in the liver, spleen, kidneys, heart, intestine and placenta. In particular, ferroportin is localized in the basolateral membrane of intestinal epithelial cells. The ferroportin bound in this way causes the iron to export into the blood. Ferroportin iron is most likely transported as Fe 2+ , binds hepcidin to ferroportin, ferroportin is transported into the interior of the cell and degraded, whereby the iron release from the cells is then almost completely blocked.
  • ferroportin is strongly localized in the reticuloendothelial system (RES), which also includes macrophages.
  • RES reticuloendothelial system
  • hepcidin plays an important role in disturbed iron metabolism in chronic inflammation, since in such inflammations especially lnterieukin- ⁇ is increased, which leads to an increase in the hepcidin level, This is increasingly bound Hepcidn to the ferroportin of the macrophages, making it here too blockage of iron release, which ultimately leads to inflammatory anemia (ACD or AI),
  • the iron metabolism is essentially controlled by the hepcidin via the cellular release of iron from macrophages, hepatocytes and enterocytes,
  • Hepcidin thus plays an important role in functional anemia. In this case, despite iron stores being filled, the iron requirement of the bone marrow for erythropoiesis is not sufficiently fulfilled. The reason for this is assumed to be an increased hepcidin concentration, which, in particular by blocking the ferroportin, restricts the iron transport from the macrophages and thus greatly reduces the release of phagocytic recycled iron,
  • a disturbance of the hepcidin regulatory mechanism thus has a direct effect on the iron metabolism in the organism
  • prevents hepcidin expression for example, by a genetic defect, this leads directly to an overload of iron, which is known under the iron storage disease hemochromatosis.
  • results in a hepcidin overexpression for example, due to inflammatory processes, for example, in chronic inflammation, directly in reduced serum iron levels, These may lead to reduced hemoglobin content, reduced erythrocyte production and thus to anemia in pathological cases,
  • the duration of use of chemotherapeutic drugs in carcinoma treatment can be significantly reduced by existing anemia, since the state of reduced formation of red blood cells, caused by the chemotherapeutic agents used by an existing anemia is further enhanced,
  • the clinical signs of anemia include low serum iron levels (hypoferremia), low hemoglobin levels, low hematocrit levels, and reduced red blood cell count, reduced reticulocytes, elevated levels of soluble transferrin receptors, other symptoms of anemia include fatigue, pallor, and decreased attention capacity.
  • Iron deficiency or iron anemia is typically treated by iron delivery, substitution with iron either by the oral route or by intravenous iron administration.
  • erythropoietin and other erythropoietin-stimulating substances may be used in the treatment of anemias to stimulate red blood cell production.
  • Anemias caused by chronic diseases can not be adequately treated with such classic treatments.
  • anemia based on chronic inflammatory processes plays an important role Cytokines, in particular inflammatory cytokines, have a special role. Hepcidin overexpression occurs in particular in such chronic inflammatory diseases and, as is known, leads to reduced iron availability for the formation of red blood cells.
  • Anemia is due, among other things, to such chronic inflammatory diseases as well as to malnutrition, low-iron diets or unbalanced, low-iron dietary habits. Additionally, anemias occur due to reduced or poor iron absorption, for example due to gastrectomies or diseases such as Crohn's disease. Also, iron deficiency may be due to increased blood loss e.g. There is also an increased need for iron in the growth phase of adolescents and children as well as pregnant women.
  • iron deficiency leads not only to a reduced formation of red blood cells, but also to a poor supply of oxygen to the organism, leading to the above symptoms such as fatigue, paleness and lack of concentration especially in adolescents to long-term negative effects on cognitive development can lead to a particularly effective therapy in addition to the known classic substitution therapies of particular interest for this area.
  • hepcidin can prevent inactivation of ferroportin, and may be commonly referred to as hepcidin-antagonists.
  • hepcidin-antagonists it is also generally possible to directly influence the regulation mechanism of hepcidin, for example by inhibiting hepcidin expression or by blocking the hepcidin-ferroportin interaction, and thus block the iron transport pathway from tissue macrophages, liver cells, via this pathway and mucosal cells In the serum to prevent the transport protein ferroportin.
  • hepcidin antagonists or hepcidin expression inhibitors substances that are suitable for the preparation of pharmaceutical compositions or medicaments in the treatment of anemia, in particular anemia in chronic inflammatory diseases.
  • these substances can be used to treat such disorders and the resulting diseases as they directly affect the increase of macrophage release of recycled heme iron, as well as increase the iron absorption of food-released iron in the intestinal tract.
  • hepcidin -inhibitors or hepcidin-antagonists for the treatment of Eisen metogelismus disorders such as iron deficiency diseases, anemia and anemia-related diseases usable.
  • this also includes such anemia caused by
  • osteoarticular diseases such as rheumatoid arthritis or diseases associated with inflammatory syndromes.
  • diseases may be particularly useful in the indications of cancer, especially colorectal cancer, multiple myeloma, ovarian and endometrial cancer, and prostate cancer, CKD 3-5 (chronic kidney disease stage 3). 5), CHF (Chronic Heart Failure), RA (rheumatoid arthritis), SLE (systemic iupus erythematosus) and IBD (inflammatory bowel diseases) are of particular use, STATE OF THE ART:
  • Hepcidin antagonists or compounds which inhibit or support the biochemical regulation pathways in iron metabolism are known in principle from the prior art.
  • WO 2008/036933 describes double-stranded dsRNA which has an inhibiting effect on the expression of human HAMP genes in cells and thus in the iron metabolism signal pathway already at a very early stage the formation of hepcidin which is encoded by the HAMP gene , suppressed. As a result, less hepcidin is formed, so that hepcidin is not available for the inhibition of ferroportin, so that the transport of iron from the cell into the blood by ferroportin can take place unhindered,
  • US 2007/004618 relates to siRNA, which acts directly inhibiting hepcidin mRNA expression
  • WO09 / 058797 further discloses anti-hepcidin antibodies and their use for specific binding to human hepcidin-25 and thus their use for the therapeutic treatment of low iron contents, in particular of anemias.
  • ferroportin-1 antibodies are also known which bind to ferroportin-1 and thus activate ferroportin in order to support the transport of iron from the cell into the serum.
  • ferroportin-1 antibodies are known, for example, from US2007 / 218055.
  • WO08 / 109840 describes certain tricyclic compounds which can be used in particular for the treatment of disorders of iron metabolism such as, for example, ferroportin disorders, which compounds can act by regulation of DMT-1 in the form of inhibition or activation.
  • WO08 / 121861 also discloses low molecular weight compounds which have a regulating effect on the DMT-1 mechanism.
  • certain pyrazole and pyrrole compounds are treated here, the treatment of iron overload disorders being described here, for example, due to ferroportin disorders.
  • US2008 / 234384 are certain diaryl and di heteroaryl compounds for the treatment of disorders of iron metabolism, such as, for example, ferroportinal disorders, which can likewise be used by action as DMT-1 inhibitors, in particular for the treatment of disorders due to increased iron accumulation.
  • DMT-1 regulatory mechanisms that may be used to treat iron deficiency
  • the low molecular weight compounds described in the prior art which act on the iron metabolism are related to DMT-1 regulatory mechanisms and in particular disclosed for use as agents for the treatment of iron accumulation disorders or iron overload syndromes such as hemochromatosis.
  • Hepcidin - Central-regulator of iron-metabolism (Atanasiu Valeriu et al., European Journal of Haematolgy, 78 (1), 2007) gives an overview of hepcidin and its function, but there are no indications Low molecular weight antagonists, especially those with ethanediamine structure,
  • Structural chemical compounds of ethanediamines have thus far not been described in connection with the treatment of iron metabolism disorders.
  • no low-molecular-weight chemical structures which function as hepcidin antagonists have yet been made suitable for the treatment of iron metabolism disorders are described,
  • the invention also provides novel ethane compounds of the general structural formula (I) and (Ia) according to the present invention,
  • di-alkylphenyl-substituted ethanediamines are known from WO 02/16308 A1, and their use as blockers of the voltage-dependent sodium can, in particular for the treatment of diseases which are based on a malfunction caused by overexcitation.
  • Compounds which fall within the general formula (I) of the present invention relate exclusively to those in which the substituent R 3 , corresponding to the formula (I) of the present invention, is 2,6-dimethylphenyl.
  • the object of the present invention was, in particular, to provide those compounds which can be used for the use of iron deficiency disorders or anemias, in particular ACD and AI, and which act in particular as hepcidin-antagonists in iron metabolism, and thus in the iron metabolism in the hepcidin-ferroportin interaction develop an antagonistic and over regulating effect. It was a further object of the present invention to provide compounds which are selected from the group of low molecular weight compounds and which can generally be prepared by simpler synthetic routes than the antagonistic or hepcidin-inhibiting compounds such as RNA obtainable by genetic engineering. DNA or antibodies,
  • the invention relates to compounds of the general structural formula
  • R 1 and R 2 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 8-membered ring which may optionally contain further heteroatoms;
  • R 3 is selected from the group consisting of
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 8-membered ring which may optionally contain further heteroatoms; or pharmaceutically acceptable salts thereof
  • Optionally substituted alkyl preferably includes:
  • Straight-chain or branched alkyl having preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6, particularly preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • optionally substituted straight-chain or branched alkyl may also include those alkyl groups in which preferably 1 to 3 carbon atom (s) are replaced by corresponding hetero-analogous groups containing nitrogen, oxygen or sulfur.
  • one or more methylene groups in the abovementioned alkyl radicals can be replaced by NH, O or S,
  • Optionally substituted alkyl further includes cycloalkyl having preferably 3 to 8, more preferably 5 or 6, most preferably 6 carbon atoms.
  • Substituents of the above-defined optionally substituted alkyl preferably include 1 to 3 same or different substituents selected, for example, from the group consisting of: optionally substituted cycloalkyl as defined below, hydroxy, halogen, cyano, alkoxy as defined below, optionally substituted aryloxy as defined below, optionally substituted heterocyclyloxy as defined below, carboxy, optionally substituted A.cyl as defined below, optionally substituted aryl as defined below, optionally substituted heterocyclyl as defined below, optionally substituted amino, such as defined below, mercapto, optionally substituted alkyl, aryl or Heterocyclysulfonyl (R-SO z -), as defined below.
  • substituents of the above-defined optionally substituted alkyl preferably include 1 to 3 same or different substituents selected, for example, from the group consisting of: optionally substituted cycloalkyl as defined below, hydroxy, halogen, cyan
  • alkyl radicals having 1 to 8 carbon atoms include: a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, an n-penaryl group, an i-penyl group, a sec-pentyl group, a ⁇ -pen ⁇ yl group, a 2-methylbutyl group, an n-hexyl group, a 1-methylpentyl group, a 2-methylpentyl group, a 3-methylpentyl group, a 4-methylpentyl group, a 1-ethylbutyl group, a 2-ethylphenyl group, a 3-ethylbutyl group, a 1,1-dimethylbutyl group, a 2, 2-dimethylbutyl group, a 3,3-di
  • alkyl groups resulting from exchange with one or more heteroanalogous groups are preferably those in which one or more methylene groups are replaced by -O- to form an ether group, such as Methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl, etc., with 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl and 2-ethoxyethyl being particularly preferred,
  • polyether groups such as poly (ethyleneoxy) groups From the Definition of Alkyl Comprehensive ⁇
  • Cycloalkyl radicals having 3 to 8 carbon atoms preferably include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and a cyclooctyl group.
  • Preferred are a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • Particularly preferred are a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • Halogen in the context of the present invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine or chlorine,
  • halogen-substituted cycloalkyl radical having 3 to 8 carbon atoms examples include: a 2-fluorocyclopentyl group, a 2-
  • Fluorocyclopentyl group a di-chlorocyclopentyl group, a di-
  • Chlorocyclohexyl group a di-bromocyclohexyl group, a tri-
  • Fluorocyclohexyl group a tri-chlorocyclohexyl group, a tri-
  • Examples of a hydroxy-substituted alkyl group include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 3 hydroxyl groups such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, etc.
  • Examples of an alkoxy-substituted alkyl group include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 3 alkoxy groups as defined below, such as methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl, etc., 2 Methoxyethylene, etc., preference is given to 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl and 3-methoxypropyl, Examples of an aryloxy-substituted alkyl group include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 3 aryloxy groups as defined below, such as phenoxymethyl, 2-phenoxyethyl and 2- or 3-phenoxypropyl, etc. Preferred is 2-phenoxyethyl.
  • heterocyclyloxy-substituted alkyl group examples include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 3 heterocyclyloxy groups as defined below, such as pyridine-2-yloxymethyl, -ethyl or -propyl, pyridin-3-yloxymethyl, -ethyl or - propyl, thiophen-2-yloxymethyl, -ethyl or -propyl, thiophen-3-yloxymethyl, -ethyl or -propyl, furan-2-yloxymethyl, -ethyl or -propyl, furan-3-yloxymethyl, -ethyl or -propyl,
  • Examples of an acyl-substituted alkyl group include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 3 acyl groups as defined below,
  • Examples of a cycloalkyl-substituted alkyl group include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 3, preferably an (optionally substituted) cycloalkyl group, such as: cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 2- or 3-cyclohexylpropyl, etc.
  • an aryl-substituted alkyl group examples include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 3, preferably an (optionally substituted) aryl group as defined below, such as phenylmethyl, 2-phenylethyl, 2- or 3-phenylpropyl, etc. wherein Particular preference is further given to alkyl groups, as defined above, which are substituted by substituted aryl, as defined below, in particular by alkoxy-substituted Ar, such as in particular
  • heterocyclyl-substituted alkyl group examples include the above-mentioned alkyl groups containing 1 to 3, preferably one (optionally substituted) heterocyclyl group as defined below, such as, for example, 2-pyridin-2-yl-ethyl, 2-pyridin-3-yl-ethyl, pyridin-2-yl-methyl, pyridin-3-yl-me ⁇ hyl, 2-furan-2-yl-ethyl, 2-furan-3-yl-ethyl, furan-2-ylmethyl, furan-3-ylmethyl, 2-thiophen-2-yl-e ⁇ hyl, 2-thiophen-3-yl-ethyl, thiophen-2-yl-methyl, thiophen-3-yl-methyl, imidazol-1-yl-methyl, imidazol-2-yl-methyl, 2-imidazole-1 - ethyl yl, 2-imidazol-2
  • Tetra hydrofuranylmethyl such as tetrahydrofuran-2-yl-methyl, etc. is particularly preferred
  • an amino-substituted alkyl group examples include the above-mentioned alkyl groups containing 1 to 3, preferably one (optionally substituted) amino group as defined below, such as Methylami nomethyl, methylaminoethyl, Methylami nopropyl, 2-methylaminomethyl (Di- Methylami nomethyl), 2-ethylaminomethyl (di-ethylaminomethyl), 3-Ethylami nomethyl, 2-methylaminoethyl (di Methylaminoethyl), 2-ethylaminoethyl (di-ethylaminoethyl), 3-ethylaminoethyl, etc. Preference is given to 2-ethylaminoethyl (di-ethylaminoethyl), furthermore it is particularly preferred (N-methyl) (N-pyrazine-2-yl) aminoethyl;
  • Optionally substituted alkoxy includes an optionally substituted alkyl-O group, wherein reference may be made to the above definition with respect to the definition of the alkyl group.
  • Preferred alkoxy groups are linear or branched alkoxy groups having up to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an i-propyloxy group, an n-butyloxy group, an i-butyloxy group, a sec-butyloxy group, a t-butyloxy group, n-pentyloxy group, i-pentyloxy group, sec-pentyloxy group, t-pentyloxy group, 2-methylbutoxy group, n-hexyloxy group, i-hexyloxy group, t-hexyloxy group, sec-hexyloxy group, 2-methyl pentyloxy group, a 3-methylpentyloxy group, a 1-e
  • aryloxy includes an optionally substituted aryl-O group wherein reference may be made to the definition below of optionally substituted aryl as defined for the aryl group.
  • Preferred aryloxy groups include 5-membered and 6-membered aryl groups, among which phenoxy, the optionally substituted, is preferred
  • Optionally substituted heterocyclyloxy includes an optionally substituted heterocyclyl-O group, wherein reference may be made to the definition below of heterocyclyl with respect to the definition of the heterocyclyl group.
  • Preferred heterocyclyl oxy groups include 5- and 6-membered heterocyclyloxy groups, of which pyridine-2 yloxy, pyridin-3-yloxy, thiophen-2-yloxy, thiophen-3-yloxy, furan-2-yloxy, furan-3-yloxy are preferred,
  • Optionally substituted alkenyl preferably includes throughout the scope of the invention:
  • Straight-chain or branched-chain alkenyl having 2 to 8 carbon atoms and cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms which may optionally be substituted by preferably 1 to 3 identical or different substituents, such as hydroxyl, halogen or alkoxy, examples include: vinyl, 1-methylvinyl, Allyl, 1-butenyl, isopropenyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl. Preferred are vinyl or allyl.
  • Optionally substituted alkynyl preferably includes throughout the scope of the invention:
  • Optionally substituted aryl preferably includes throughout the scope of the invention:
  • Aromatic carbon hydrogen radicals having 6 to 14 carbon atoms (the carbon atoms of the possible substituents are not included),. which may be mono- or bicyclic and which are preferably substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from hydroxy, halogen as defined above, cyano, optionally substituted amino as defined below, mercapto, optionally substituted alkyl as defined above, optionally substituted Acyl as defined below and optionally substituted alkoxy as defined above, optionally substituted aryloxy as defined above, optionally substituted heterocyclyloxy as defined above, optionally substituted aryl, as defined herein, optionally substituted heterocyclyl, as defined below
  • Aromatic hydrocarbon radicals having 6 to 14 carbon atoms include, for example; Phenyl, naphthyl, phenanthrenyl and anthracenyl, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals. Preference is given to phenyl and also unsub
  • alkyl-substituted aryl group preferably include aryl as described above which is substituted with straight-chain or branched alkyl having 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms as described above.
  • Preferred alkylaryl is toluyl and trifluoromethylbenzene (benzotrifluoride),
  • Examples of a halo-substituted aryl group preferably include aryl as described above which is substituted with halogen as described above
  • Examples of a halogen-substituted aryl group having 3 to 8 preferably 6 carbon atoms in the aromatic ring system include a 2-fluorophenyl group, a 2-chlorophenyl group, a 2-bromophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 3-bromophenyl group, and the like 4-fluorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 4-bromophenyl group, a 2,4-di-fluorophenyl group, a 2,4-di-chlorophenyl group, a 2,4-di-bromophenyl group, a 3,5-di-fluorophenyl group, a 3,5-di-chlorophenyl group, a
  • 2-fluorophenyl 2-chlorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-fluorophenyl and 4-chlorophenyl.
  • 2-fluorophenyl 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl and 4-fluorophenyl, especially 4-fluorophenyl.
  • Examples of a cyano-substituted aryl group preferably include aryl, as described above, which is substituted with 1 to 3 cyano radicals, such as preferably benzonitrile,
  • Examples of a hydroxy-substituted aryl group preferably include aryl, as described above, which is substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, for example 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2,4-di-hydroxyphenyl, 2, 5-Di-hydroxyphenyl, 2,6-di-hydroxyphenyl, 3,5-di-hydroxyphenyl, 3,6-di-hydroxyphenyl, 2,4,6-tri-hydroxyphenyl, etc.
  • Preferred is 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl and 2,4-dihydroxyphenyl.
  • Examples of an alkoxy-substituted aryl group preferably include aryl as described above which is substituted with 1 to 3 alkoxy groups as described above, such as preferably 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 3 Ethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-propyloxyphenyl, 3-propyloxyphenyl, 4-propyloxyphenyl, 2-i-propyloxyphenyl, 3-i-propyloxyphenyl, 4-i-propyloxyphenyl, 2,4-di-methoxyphenyl, etc., wherein 2-methoxyphenyl , 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl and 4-i-propyloxyphenyl is particularly preferred,
  • Optionally substituted heterocyclyl preferably includes throughout the scope of the invention:
  • Aliphatic, saturated or unsaturated heterocyclic 5 to 8-membered cyclic radicals which have 1 to 3, preferably 1 to 2, heteroatoms selected from N, O or S, and which may optionally be substituted by 1 to 3 substituents, with respect to possible substituents It is possible to refer to the definition of the possible substituents of alkyl. Preference is given to 5- or 6-membered, as well as 7-membered, saturated or unsaturated, optionally substituted heterocyclic radicals, such as tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrofuran.
  • Pi iridinyl such as piperidin-1-yl:
  • diazepane such as diazepan-1-yl:
  • optionally substituted heterocyclyl in the entire scope of the invention includes heteroaromatic hydrocarbon radicals having 4 to 9 ring carbon atoms which additionally preferably have 1 to 3 identical or different heteroatoms from the series S, O, N in the ring, and which therefore preferably has 5- to form 12-membered heteroaromatic radicals, which may be preferably monocyclic but also bicyclic.
  • Preferred aromatic heterocyclic radicals include: pyridinyl, such as pyridin-2-yl, pyridin-3-yl and pyridin-4-yl, pyridyl-N-oxide, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, Thiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl, indolizinyl, indolyl, benzo [b] thienyl, benzo [b] furyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, 5- or 6-membered aromatic heterocycles such as Pyridinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, furyl and thienyl are preferred, especially preferred,
  • heterocyclyl radicals of the invention may be selected from preferably 1 to 3 identical or different substituents, for example, hydroxy, halogen as defined above, cyano, amino as defined below, mercapto, alkyl as defined above, acyl as defined below, and alkoxy as defined above, aryloxy as defined above, heterocyclyloxy as defined above, aryl as defined above, heterocyclyi as defined herein.
  • Heterocyclyl preferably includes: tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl or tetrahydropyranyl, piperazinyl, diazepanyl, pyridinyl, pyridyl-N-oxide, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl, indolizinyl , Indolyl, benzo [b] thienyl, benzo [b] furyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxazolinyl.
  • 5- or 6-membered heterocycles such as morpholinyl or piperidinyl such as in particular piperidine-1-yl, and pyrrolidine such as pyrrolidine-1-yl or piperazine such as piperazine-1-yl, and 7-membered heterocycles such as diazepane such as diazepan-1-yl, and aromatic heterocycles such as Pyridyl, pyridyl-N-oxide, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, furanyl and thienyl are preferred.
  • morpholinyl or piperidinyl such as in particular piperidine-1-yl
  • pyrrolidine such as pyrrolidine-1-yl or piperazine such as piperazine-1-yl
  • 7-membered heterocycles such as diazepane such as diazepan-1-yl
  • aromatic heterocycles such as Pyridyl, pyridyl
  • heterocycles include: piperidine such as piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, with piperidin-1-yl being most preferred, as well as piperazine, with piperazine-1 -yl is very particularly preferred, pyrrolidine wherein pyrrolidine!
  • -yl is very particularly preferred, tetrahydrofuranyl, with tetrahydrofuran-2-yl being very particularly preferred, diazepanyl, with diazepan-1-yl being very particularly preferred, pyrazinyl where pyrazino-2-yl is very particularly preferred, pyridinyl being pyridine 2-yl and pyridin-4-yl is very particularly preferred, thienyl with thien-2-yl being very particularly preferred, imidazolyl very particularly preferably imidazol-1-yl and morpholinyl as being preferably morpholin-4-yl.
  • Examples of an alkyl-substituted heterocyclyl group preferably include heterocyclyl as described above which is substituted with optionally substituted straight or branched alkyl of 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms as described above.
  • Preferred alkylheterocyclyl are methylpyrazinyl, ethylpyrazinyl, methylpiperidinyl and ethylpiperidinyl, methylpiperazinyl, ethylpiperazinyl, propylpiperazinyl, isopropylpiperazinyl, butylpiperazinyl, cyclopentylpiperazinyl, cyclohexylpiperazinyl,
  • Examples of an alkoxyalkyl-substituted heterocyclyl group preferably include heterocyclyl as described above which is substituted with alkoxy-substituted alkyl as described above.
  • Preferred alkoxyalkyl heterocyclyl are methoxymethylpiperidinyl,
  • Methoxyethylpiperidinyl methoxymethylpiperazinyl, methoxyethylpiperazinyl, methoxypropylpiperazinyl, ethoxymethylpiperazinyl, ethoxyethylpiperazinyl, methoxymethyldiazepanyl, methoxyethyldiazepanyl, etc.
  • heterocyclylalkyl-substituted heterocyclyl group preferably include heterocyclyl as described above which is substituted with heterocyclyl-substituted alkyl as described above.
  • Preferred heterocyclylalkyl-substituted heterocyclyl are
  • Tetrahydrofuran-2-methylpiperazinyl Tetrahydrofuran-2-methylpiperazinyl, tetrahydrofuran-2-yl-ethylpiperazinyl, imidazol-1-ylmethylpiperazinyl or imidazol-1-yl-ethylpiperazinyl.
  • Examples of an arno-inoalkyl-substituted heterocyclyl group preferably include heterocyclyl as described above which is substituted with amino-substituted alkyl as described above.
  • Preferred aminoalkyl-substituted heterocyclyl are methyl, ethyl, di-methyl or di Ethylaminomethyl heterocyclyl or methyl, ethyl, di-methyl or di-ethylaminoethyl heterocyclyl, in particular di-ethylaminoethylpiperazinyl,
  • Very particularly preferred alkylheterocyclyl are methylpiperidinyl, methoxyethylpiperidinyl, methylpiperazinyl, isopropylpiperazinyl,
  • Examples of a hydroxy-substituted heterocyclyl group preferably include heterocyclyl, as described above, which is substituted with 1 to 3 hydroxyl radicals, such as, for example, 3-hydroxypyridyl, 4-hydroxypyridyl, 3-hydroxyturyl, 2-hydroxypyrimidyl, 5-hydroxypyrimidyl, 3-hydroxypyrrolyl, 3,5-di-hydroxypyridyl, 2,5-di-hydroxypyrimidyl etc,
  • Examples of an alkoxy-substituted heterocyclyl group preferably include:
  • Heterocyclyl as described above, which is substituted with 1 to 3 alkoxy, as described above, such as preferably 3-alkoxypyridyl, 4-alkoxypyridyl 3-alkoxyturyl, 2-alkoxypyrimidyl 5-alkoxypyrimidyl, 3-alkoxypyrrolyl, 3-, 4- or 6-alkoxypyrazinyl, 3,5-di-alkoxypyridin-2-yl, 2,5-di-alkoxypyrimidyl, 2-, 3- or 4-alkoxypiperidinyl etc,
  • Examples of an acyl-substituted heterocyclyl group preferably include:
  • Heterocyclyl as described above, which is substituted with 1 to 3 acyl radicals as described below, such as preferably tetrahydrofuran-2-oyl - piperazinyl or tetrahydrofuran-2-oyl-piperldinyl, wherein tetrahydro-furan-2-o-piperazinyl is preferred.
  • heterocyclyl-substituted heterocyclyl group examples include:
  • Heterocyclyl as described above which is substituted by 1 to 3 heterocyclyl radicals as described above, such as preferably pyridin-2-yl-piperidinyl, pyridin-3-yl-piperidinyl, pyridine-2-yl-piperazinyl, pyridine 3-yl-piperazinyl, pyrazine-2-yl-piperidinyl, pyrazine-3-yl-piperidinyl, pyrazine-2-yl-piperazinyl, pyrazine-3-yl-piperazinyl, etc. Particularly preferred are pyridin-2-yl-piperazinyl and Pyrazine-2-yl-piperazinyl.
  • optionally substituted aliphatic acyl preferably includes: C, to C 6 alkanoyl, such as formyl, acetyl, propionyl, iso-propionyl (i-propionyl), butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, cyclohexanoyl, etc.
  • Particularly preferred is formyl, acetyl, iso-propionyl and cyclohexanoyl,
  • substituted aliphatic acyl examples include, for example: optionally aryl- or heterocyclyl-substituted C 2 to C 6 alkanoyl, wherein reference may be made to the definitions above for aryl, heterocyclyl and C 2 to C 6 alkanoyl definitions such as phenylacetyl, thiophene -2-yl-acetyl, thiophen-3-yl-acetyl, furan-2-yl-acetyl, furan-3-yl-acetyl, 2- or 3-phenylpropionyl, 2- or 3-thiophene-2-yl-propionyl , 2- or 3-thiophen-3-yl-propionyl, 2- or 3-furan-2-yl-propionyl, 2- or 3-furan-3-yl-propionyl,
  • Optionally substituted aromatic acyl includes in particular: C 6 to C 10 aroyl, such as benzoyl, toluoyl, xyloyl, alkoxybenzoyl, such as methoxybenzoyl, ethoxybenzoyl, etc. Particularly preferred is methoxybenzoyl, such as 2-methoxybenzoyl:
  • Optionally substituted heterocyclic acyl includes in particular: C 6 to C 10 heterocycloyl, such as furanoyl, pyridinoyl, such as pyridin-2-oyl, pyrrolidinoyl, piperidinoyl, tetrahydrofuranoyl, such as tetrahydrofuran-2-oyl, etc.
  • C 6 to C 10 heterocycloyl such as furanoyl
  • pyridinoyl such as pyridin-2-oyl, pyrrolidinoyl
  • piperidinoyl such as tetrahydrofuranoyl, such as tetrahydrofuran-2-oyl, etc.
  • tetrahydrofuran-2-oyl such as tetrahydrofuran-2-oyl
  • Optionally substituted amino includes within the scope of the invention preferably: amino, mono- or dialkylamino, mono- or diarylamino, (N-AlkyI) (N-aryl) amino, mono- or diheterocyclylamino, (N-alkyl) (N-heterocyclyl ) amino, (N-aryl) (N-heterocyclyl) amino, mono- or diacylamino etc., wherein with respect to alkyl, aryl, heterocyclyl and acyl to the corresponding definition above for optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl and optionally substituted acyl can be referred.
  • Mono- or dialkylamino includes in particular: straight-chain or branched mono- or dialkylamino having 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, saturated or unsaturated, optionally substituted as described above carbon atoms in each alkyl group, especially methylamino, dimethylamino, ethylamino , Diethylamino, cyclopentylamino or Cyciohexylamino where the Alkyl groups may be substituted with preferably a substituent,
  • Mono- or diarylamino includes in particular: mono- or diarylamino having 3- to 8-, preferably 5- to 6-membered, optionally substituted as described above aryl radicals, in particular phenylamino or diphenylamino, wherein the aryl groups preferably substituted with one or two substituents could be,
  • (N-alkyl) (N-aryl) amino describes a substituted amino which is substituted in each case on the nitrogen atom by an alkyl radical and by an aryl radical, in particular (N-methyl) (N-phenyl) amino.
  • Mono- or diheterocyclylamino includes in particular: mono- or diheterocyclylamino having 3- to 8-, preferably 5- to 6-membered, optionally substituted as described above Heterocyclylresten, in particular pyrldylamino or Dipyridylamino,
  • (N-alkyl) (N-heterocyclyl) amino describes a substituted amino which is substituted in each case on the nitrogen atom by an alkyl radical and by a heterocyclyl radical, in particular (N-methyl) (N-pyrazine-2-yl-amino.
  • N-Aryl N-heterocyclyl amino in particular describes a substituted amino which is in each case substituted on the nitrogen atom by an aryl radical and by a heterocyclyl radical,
  • Mono- or diacylamino includes in particular a substituted amino which is substituted by one or two (optionally substituted) acyl radicals as defined above, in particular acetylamino, iso-propionylamino, cyclohexanoylamino, benzoylamino etc.
  • Optionally substituted aminocarbonyl represents in the context of the entire invention optionally substituted amino-CO-, wherein in terms of the definition of optionally substituted amino to above
  • substituted oriminocarbonyl is optionally substituted carbamoyl (H 2 NCO), such as H 2 NCO-, mono- or dialkylaminocarbonyl (H (alkyl) N-CO- or (alkyl) 2 N-CO -), mono- or diarylaminocarbonyl (H (aryl) N-CO- or (aryl) 2 N- CO-), or mono- or Diheterocyclylaminocarbonyl (H (Heterocyciyl) N-CO- or (heterocyclyl) 2 N-CO-) represents wherein with regard to the definition of alkyl, aryl or heterocyciyl, reference may be made to the above explanations for optionally substituted alkyl, aryl or heterocyclic.
  • unsubstituted or substituted aminosulfonyl in the context of the entire invention optionally substituted amino-S0 2 -, wherein reference can be made to the above definition with respect to the definition of optionally substituted amino.
  • optionally substituted sulfamoyl H 2 N -SO 2 -
  • sulfamoyl H 2 N -SO 2 -
  • alkyl mono- or dialkylaminosulfonyl
  • optionally substituted alkyl, aryl or heterocyclylsulfonyl is preferably methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, tolylsulfonyl or benzylsulfonyl, phenylsulfonyl is particularly preferred.
  • R 7 is the four substituents labeled with the arrows positions (2, 3, 5 and 6) of the heterocyclic substituent, R 7 may be hydrogen, which means that the heterocyclic ring is unsubstituted at said positions, or R 7 may, within the definitions given in claim 3, include one, two, three or four identical or different substitutions at the said positions,
  • the compound of the formula (I) has the following substituent definitions:
  • R 1 and R 2 are the same or different and are each selected from the group consisting of: Hydrogen,
  • R 1 and R 2 taken together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5 to 6-membered ring, which may optionally contain further heteroatoms;
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of;
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 6-membered ring, optionally containing further heteroatoms
  • the substituents R 1 and R 2 of the compound of the formula (I) together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated, optionally substituted 6-membered ring and thus form a preferred compound of the formula ( la) corresponds to:
  • X is selected from: O, N or CH;
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 7 is selected from the group consisting of:
  • iffa is substituted with acyloxy, optionally with isoxie alkoxy,
  • X is selected from; N or CH;
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 7 is selected from the group consisting of:
  • R 3 , R 4 and R 5 have one of the meanings defined above.
  • the compound of the formula (Ia) has the following substituent definitions;
  • X ' selected from: N or CH;
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 7 is selected from the group consisting of:
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 7-membered ring which may optionally contain further heteroatoms; or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • X is selected from: N or CH;
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 7 is selected from the group consisting of:
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 6-membered ring optionally containing further heteroatoms
  • the compound of the formula (Ia) has the following substituent definitions:
  • X has the meaning N
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 7 is hydrogen; R is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 6-membered ring, optionally further
  • X has the meaning N
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 7 is hydrogen
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • the compound of the formula (Ia) has the following substituent definitions:
  • X has the meaning CH;
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 7 is hydrogen
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 6- or 7-membered ring which may optionally contain further heteroatoms; or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • the substituents have the following definitions:
  • X has the meaning CH;
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 7 is hydrogen
  • R 3 is selected from the group consisting of
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 6-membered ring which may optionally contain further heteroatoms,
  • a substituent R 6th wherein R 6 is one of has the meanings defined above and wherein the substituents ⁇ R 4 , R 5 and R 7 have the meaning of one of the embodiments described above.
  • a 6-membered ring consisting of R 1 and R 2 with the common
  • Nitrogen atom to which they are bonded is formed, no or another heteroatom, which may be preferred
  • Nitrogen or an oxygen atom more preferably a nitrogen atom, and which is more preferably positioned in the para position to the co-attached nitrogen atom, as shown in Formal (Ia). It is further preferred that a substituent R 6 optionally bonded in the para position is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted. alkyl,
  • acyl optionally substituted alkoxycarbonyl, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, optionally substituted alkyl, aryl or heterocyclylsulfonyl, optionally substituted aryl and optionally substituted heterocyclyl, inclusive
  • heteroaromatic groups comprises,
  • a substituent R 6 optionally bonded in the para position is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxycarbonyl, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heterocyclyl, inclusive
  • R 6 is selected from the group optionally substituted aryl and optionally substituted heterocyclyl, including cycloaliphatic heterocyclic groups and
  • heteroaromatic groups comprises,
  • R 6 is selected from the group optionally substituted acyl optionally substituted aryl and optionally substituted heterocyclyl, including cycloaliphatic heterocyclic groups and heteroaromatic groups,
  • R 3 is optionally substituted aryl or optionally
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and optionally R 6 and R 7 have the meaning of one of the embodiments described above,
  • R 4 and R 5 are identical and are hydrogen or one of the radicals R 4 or R 5 is hydrogen, and the other radical of the radicals R 4 or R 5 is optionally substituted alkyl,
  • one of the radicals R 4 or R 5 is hydrogen, and the other radical of the radicals R 4 or R 5 is optionally substituted alkyl and the substituents R ⁇ R 2 , R 3 and optionally R 6 and R 7 have the meaning of one of the above described embodiments, 4, R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 6- or 7-membered, preferably a 6-membered ring, which may optionally contain further heteroatoms and the substituents R R 2 , R 3 and optionally R 6 and R 7 have the meaning of one of the embodiments described above. *:
  • R 1 and R 2 , R 4 , R 5 and optionally R 6 and R 7 have the meaning of one of the embodiments described above,
  • R 1 and R 2 are hydrogen, optionally substituted alkyl, such as in particular methyl and aminoalkyl such as preferred (N-methyl) (N-pyrazine-2-yl) aminoethyl or R 1 and R 2 preferably form together with the
  • Nitrogen atom to which they are attached is a saturated 6- or 7-membered, preferably a 6-membered ring, which may optionally contain further heteroatoms, and optionally in paraPosition to the nitrogen atom together has a substituent R 6 , and thus compounds according to the general formula (Ia), in which
  • X is O, N or CH, preferably N or CH;
  • R 6 is preferably selected from the group consisting of:
  • cycloalkyl such as preferably cyclohexyl
  • acyl in particular alkanoyl, such as preferably acetyl and / or aroyl, such as preferably 2-methoxybenzoyl and / or heterocycloyl, such as preferably tetrahydrofuran-2-oyl and pyridin-2-oyl,
  • alkylamino such as preferably cyclopentylamino and / or dialkylamino, such as preferably dimethylamino and diethylamino and / or arylamino, preferably phenylamino and / or acylamino, such as alkanoylamino, preferably acetylamino and isopropionylamino and cyclohexanoylamino, and also aroylamino, preferably benzoylamino
  • alkylamino such as preferably cyclopentylamino and / or dialkylamino, such as preferably dimethylamino and diethylamino and / or arylamino, preferably phenylamino and / or acylamino, such as alkanoylamino, preferably acetylamino and isopropionylamino and cyclohexanoylamino, and also aroylamino, preferably
  • alkyl optionally substituted alkyl, aryl or heterocyclylsulfonyl, in particular arylsulfonyl, such as preferably phenylsulfonyl
  • aryl such as preferably phenyl
  • optionally substituted saturated heterocyclyl such as preferably piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholinyl or
  • aromatic heterocyclyl such as preferably pyrazinyl and pyridinyl
  • R 7 is hydrogen
  • R 3 is optionally substituted aryl, in particular phenyl or halogen substituted aryl, in particular 4-fluorophenyl,
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • Aryl-substituted alkyl such as straight-chain C 1 -, C 2 - or C 3 -alkyl, which may be substituted by an optionally substituted aryl group, such as an alkoxy-substituted aryl group, such as particularly preferably phenylmethyl and para-methoxyphenylmethyl, or
  • Heterocyciyl-substituted alkyl such as straight-chain C, C 2 - or C 3 -alkyl, which may be substituted by an optionally substituted one
  • Heterocyclyl group particularly preferably 2-morpholin-4-yl-ethyl, thiophen-2-yl-methyl or pyridin-2-yl-methyl,
  • Alkoxy-substituted alkyl such as straight-chain C r , C 2 - or C 3 - alkyl, which is substituted with an optionally substituted alkoxy, such as particularly preferably 2-methoxyethyl, or
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated, optionally substituted 6- or 7-membered, preferably 6-membered saturated ring, which preferably has a further heteroatom, such as in particular one with
  • 6-membered ring substituted with a straight-chain or branched C 1 , C 2 , C 3 or C 4 -alkyl or a cycloalkyl-substituted 6-membered ring, such as straight-chain butyl, isopropyl or cyclopentyl-substituted 6-membered ring Ring,
  • a 6-membered ring substituted with an alkoxy-substituted alkyl group such as a 6-membered ring containing 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl or 2- ⁇ -hoxye-ethyl-substituted ring or a 2-methoxyethyl substituted 7-membered ring,
  • a 6-membered ring substituted with an amino-substituted alkyl group such as a 6-membered ring substituted with dialkylaminoalkyl, in particular a diethylaminoethyl-substituted ring,
  • a 6-membered ring substituted with an acyl group such as a 6-membered ring substituted with a heterocycloyl group, in particular a tetrahydrofuran-2-oyl-substituted 6-membered ring,
  • a 6-membered ring substituted with a heterocyclyl group such as a 6-membered ring substituted with an aromatic heterocycloyl group, in particular a pyridin-2-yl and pyrazine-2-yl substituted 6-membered ring,
  • Nitrogen atom to which they are attached form the following radicals:
  • the present invention also relates to novel compounds of the general formula (I) with the meaning of the substituents as described above, wherein one or more of the following compounds are excluded:
  • R 1 methyl
  • R oleyl, diphenylacetyl and alkyl having at least 10 carbon atoms in the carbon chain C (> 10) alkyl) and wherein X is N, C or CH and O; such as
  • X is CH
  • R 6 is selected from optionally substituted benzoyi
  • R 7 is hydrogen
  • R 3 is optionally substituted aryl or alkyl and in which R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form an aromatic 5-membered one Form heterocyclyl ring containing at least one further heteroatom selected from nitrogen; and in particular
  • each R 3 is optionally substituted aryl or alkyl
  • substituent R 3 according to the compound (I) of the present invention corresponds to 2,6-dimethylphenyl, and further wherein each R 4 and R 5 are the same or different and are H, alkyl and acyl as defined in the present Invention defined have; such as
  • connection such as
  • R 4 and R 5 are hydrogen and the other optionally substituted acyl, as defined in the present invention, and wherein R 3 has the meaning of optionally substituted phenyl or benzyl, wherein with respect to possible substituents reference is made to the above definition of substituted phenyl and benzyl (or aryl-substituted alkyl),
  • the invention therefore includes the use of the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the enantiomerically pure forms may optionally be obtained by conventional optical resolution methods such as by fractional crystallization of diastereomers therefrom by reaction with optically active compounds May involve forms, the present invention encompasses the use of all tautomeric forms,
  • An asymmetric carbon atom may be present at the labeled position, for example:
  • the compounds provided according to the invention can be present as mixtures of various possible isomeric forms, in particular of stereoisomers, such as, for example, E- and Z-, syn and anti, as well as optical isomers. Both the E and the Z isomers, as well as the optical Isomers, and any mixtures of these isomers claimed,
  • acylpiperazine (VI) thus obtained can then be reacted with epoxides of the general formula (V) to give the compounds of the general formula (VIIa) [s , z, B,: A, Franke, Liebigs Annalen der Chemie, 4, 1982, 794-804; KG Estep, Journal of Medicinal Chemistry, 38, 1995, 2582-2595; L, Korzycka, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 54, 2002, 445-450],
  • each R 4 has one of the meanings defined above and R 5 is hydrogen.
  • each R 4 has one of the meanings defined above and R 5 is hydrogen.
  • the compounds according to the invention according to Examples 1, 2 and 3 are also obtainable in particular.
  • Compounds according to Example 1 are in principle obtainable according to synthesis route 1 a) and optionally also 1 b) and subsequent reaction according to synthesis route 2) or 3) whereas the compounds according to Examples 2 and 3 are obtainable in particular via synthesis route 1b) and subsequent reaction according to synthesis route 2) or 3),
  • A is a leaving group such as halogen, especially chlorine, and E here and below is a suitable group or element which renders R 6 a nucleophile, such as H (especially when R 6 is an amino group), metals (Especially when R 6 is a hydrocarbon radical), such as in particular alkali metals such as lithium, sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, -MgBr (Grignard compounds), which allow the nucleophilic substitution of A by R 6 , and the Substituents R 3 and R 6 have one of the meanings defined above.
  • R 3 and R 6 have one of the meanings defined above.
  • Alkenes of the general formula becomes standard oxidation methods known to the person skilled in the art [see, for example: S. Sheffer-Dee-Noor, TH, 50, 1994, 7009-7018; G. Miao, JOC, 60, 1995, 8424-8427] into the corresponding epoxides of the general formula (V),
  • n 0-3.
  • n 0-3.
  • n 0-3.
  • reaction routes shown here are known types of reaction which can be carried out in a manner known per se. Reaction with a pharmaceutically acceptable base or acid gives corresponding salts,
  • the reaction of the various reactants can be carried out in various solvents and is not subject to any particular restriction in this regard.
  • suitable solvents are thus water, methanol, ethanol, acetone, dichloroethane, dichloromethane, Dimethoxyethane, diglyme, acetonitrile, butyronitrile, THF, dioxane, ethyl acetate, butyl acetate, dimethylacetamide, toluene, chlorobenzene, etc.
  • Preferred are methanol, ethanol, acetone and dichloromethane, and especially those used in the above-described preferred methods of synthesis routes A) and B) Solvent.
  • the organic solvent is miscible with water, it is possible to carry out the reaction in a substantially homogeneous mixture of water and solvents.
  • the reaction according to the invention of the reactants is carried out, for example, at room temperature.
  • temperatures above room temperature for example up to 80 or 90 ° C, and temperatures below room temperature, for example up to -20 C or less may also be used.
  • the pH at which the reaction of the reactants of the present invention is carried out is suitably adjusted.
  • the adjustment of the pH especially in the reaction of the starting compounds from the group of piperazines or piperidines in Syntheseweg 1 a), 1 b) and 4) and in the basic reaction with mesyl and tosyl groups and subsequent amination with R 4 -NH 2 or R 5 -NH 2 in synthesis route 2) is preferably carried out by adding a base. Both organic and inorganic bases can be used as bases.
  • inorganic bases such as LiOH, aOH, KOH, Ca (OH) 2 , Ba (OH) 2 , Li 2 C0 3 , K 2 CC> 3 , Na 2 C0 3 , NaHC0 3 , or organic bases such as amines (such as preferably triethylamine, diethylisopropylamine), Bu 4 NOH, piperidine, morpholine, alkylpyridines
  • organic bases very particularly preferably triethylamine (NEt 3 ).
  • the adjustment of the pH can optionally also be effected by means of acids, in particular in the case of the reductive amination of the ketones in synthesis route 3), Both organic and inorganic acids can be used as acids.
  • inorganic acids such as, for example, HCl, HBr, HF, H 2 S0 4 , H 3 P0 4 or organic acids such as CF 3 COOH, acetic acid (CH 3 COOH, AcOH), p-toluenesulfonic acid, and salts thereof are used.
  • organic acids such as acetic acid (CH 3 COOH, AcOH)
  • the adjustment of the pH value is particularly preferably carried out by means of the pH adjusting agents used in the above-described preferred method according to synthesis routes A) and B),
  • a person skilled in the art is able to select the most suitable solvent and the optimal reaction conditions, in particular with regard to temperature, pH, catalyst and solvent, for the corresponding synthesis route or for the corresponding reaction step.
  • the present invention thus also provides novel intermediates obtainable by the preparation processes according to the invention, in particular the intermediates 1 to 71 specifically described in the preparation examples, which are obtainable from the process steps 1 to 35 described,
  • the compounds according to the invention are suitable for use in the treatment of iron metabolism disorders, in particular for the treatment of iron deficiency diseases and / or anemias, in particular in the case of ACD and AI,
  • the medicaments containing the compounds of general structural formula (I) are suitable for use in human and veterinary medicine,
  • the invention thus also relates to the compounds of the general structural formula (I) according to the invention with the above substituent meanings for use as medicaments.
  • the compounds of the invention are thus also useful in the preparation of a medicament for the treatment of patients suffering from iron deficiency anemia symptoms such as: fatigue, lack of drive, lack of concentration, low cognitive efficiency, difficulties in finding the right words, forgetfulness, unnatural paleness, irritability, acceleration heart rate (tachycardia), sore or swollen tongue, enlarged spleen, pruritus (pica), headache, loss of appetite, increased susceptibility to infection, depression or suffering from ACD or AI.
  • iron deficiency anemia symptoms such as: fatigue, lack of drive, lack of concentration, low cognitive efficiency, difficulties in finding the right words, forgetfulness, unnatural paleness, irritability, acceleration heart rate (tachycardia), sore or swollen tongue, enlarged spleen, pruritus (pica), headache, loss of appetite, increased susceptibility to infection, depression or suffering from ACD or AI.
  • the compounds according to the invention are therefore also suitable for the preparation of a medicament for the treatment of patients suffering from symptoms of iron deficiency anemia.
  • the administration may be for a period of several months to the improvement of the iron status, reflected for example by the hemoglobin value, the transferrin saturation and the ferritin value of the patients, or the desired improvement of a Iron deficiency anemia or impairment of health caused by ACD or AI.
  • the preparation according to the invention can be taken by children, adolescents and adults.
  • the compounds of the present invention may also be used in combination with other agents or drugs known in the treatment of iron metabolism disorders and / or with active ingredients or drugs concomitant with agents for the treatment of diseases associated with iron metabolism disorders, especially iron deficiency and
  • agents for the treatment of diseases associated with iron metabolism disorders especially iron deficiency
  • combinations-applicable agents for the treatment of iron metabolism disorders and other diseases associated with iron deficiency and / or anemia may include, for example, iron-containing compounds, e.g. B, iron salts, iron carbohydrate complex compounds, such as iron-maltose or iron-dextrin complex compounds, vitamin D and / or derivatives thereof.
  • the compounds used in combination with the compounds according to the invention can be administered either orally or parenterally, or the administration of the compounds according to the invention and of the compounds used in combination can be effected by combining the stated administration possibilities,
  • the compounds according to the invention and the abovementioned combinations of the compounds according to the invention with further active compounds or medicaments can be used in the treatment of iron metabolism, ismus disorders, in particular iron deficiency diseases and / or anemias, in particular anemias in cancer, anemia triggered by chemotherapy, anemia triggered by inflammation (AI ), Congestive heart failure (CHF), stage 3 -5 chronic kidney disease (CKD 3-5) anemia, anemia triggered by chronic inflammation (ARD), anemia in rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE) anemia, and inflammatory bowel disease (IBD) anemia, or for the preparation of medicines for the treatment of these Diseases are used
  • the compounds according to the invention and the abovementioned combinations of the compounds according to the invention with other active substances or medicaments can be used in particular for the production of medicaments for the treatment of iron deficiency anemia, such as iron deficiency anemia in pregnant women, deficient iron deficiency anemia in children and adolescents, iron deficiency anemia as a result of gastrointestinal abnormalities, iron deficiency anemia due to blood loss such as gastrointestinal bleeding (eg, ulcer, carcinoma, hemorrhoid, inflammatory disorder, ingestion of acetylsalicylic acid), menstruation, injury, iron deficiency anemia due to psilosis (sprue), iron deficiency anemia due to decreased iron absorption in the Nutrition, especially among selectively eating children and adolescents, immunodeficiency caused by iron deficiency anemia,
  • iron deficiency anemia such as iron deficiency anemia in pregnant women, deficient iron deficiency anemia in children and adolescents, iron deficiency an
  • Impairment of brain function caused by iron deficiency anemia restless leg syndrome.
  • the application according to the invention leads to an improvement in the iron, hemoglobin, ferritin and transferrin values, which are improved in the short-term memory test (STM), in the long-term memory test (LTM), in the test of the progressive matrices, in particular in adolescents and children but also in adults Raven, in the Welscher adult intelligence scale (WAIS) and / or in the emotional coefficient (Baron EQ-i, YV test, youth version), or to an improvement in neutrophil levels, antibody levels and / or lymphocyte function.
  • STM short-term memory test
  • LTM long-term memory test
  • WAIS Welscher adult intelligence scale
  • Baron EQ-i, YV test, youth version an improvement in neutrophil levels, antibody levels and / or lymphocyte function.
  • the present invention further relates to pharmaceutical compositions containing one or more of the compounds according to the invention of the formula (I), and optionally one or more further pharmaceutically active compound and optionally one or more pharmacologically acceptable carriers and / or excipients and / or solvents.
  • compositions are suitable, for example, for intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intravaginal, intrabuccal, percutaneous, subcutaneous, mucocutaneous, oral, rectal, transdermal, topical, intradermal, intragastric or intracutaneous administration and are for example in the form of pills, tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, coated tablets, sustained-release formulations for oral, subcutaneous or cutaneous administration (in particular as a patch), depot formulation, dragees, suppositories, gels, ointments, syrups, granules, suppositories, emulsions, Dispersions, microcapsules, microformulations, nano-formulations, liposomal formulations, capsules, enteric-coated capsules, powders, inhalable powders, microcrystalline formulations, inhalation sprays, powders, drops, nose drops, nasal sprays, aerosols, ampou
  • compositions containing such compounds orally and / or parenterally, in particular intravenously are preferably used,
  • the compounds of the invention are preferably in pharmaceutical compositions in the form of pills, tablets, enteric tablets, film-coated tablets, shift tablets, sustained-release formulations for oral administration, depot formulations, dragees, granules, emulsions, dispersions, microcapsules, microformulations, nanoformulations, liposomal formulations, capsules, enteric-coated Capsules, powders, microcrystalline Formulations, powders, drops, ampoules, solutions, suspensions, infusion solutions or injection solutions,
  • the compounds of the present invention may be administered in pharmaceutical compositions which may contain various organic or inorganic carriers and / or adjuvants such as are commonly used for pharmaceutical purposes, especially for solid drug formulations, such as excipients (such as sucrose, starch, mannitol, Sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate), binders (such as cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose, starch),
  • excipients such as sucrose, starch, mannitol, Sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate
  • binders such as cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose, starch
  • Disintegrant such as starch, hydrolyzed starch,
  • Carboxymethyl cellulose calcium salt of carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl starch, sodium glycol starch, sodium bicarbonate,
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • suspending agents such as methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum stearate
  • dispersants such
  • Liquid drug formulations such as solutions, suspensions and gels usually contain a liquid carrier such as water and / or pharmaceutically acceptable organic solvents. Furthermore, such liquid formulations may also contain pH-adjusting agents, emulsifiers or dispersing agents, buffering agents, preservatives, wetting agents, gelling agents (for example methylcellulose), colorants and / or flavorings.
  • the compositions may be isotonic, that is they may be the same osmotic Pressure like blood
  • the isotonicity of the composition may be adjusted by the use of sodium chloride or other pharmaceutically acceptable agents such as dextrose, maltose, boric acid, sodium tartrate, propylene glycol or other inorganic or organic soluble substances.
  • the viscosity of the liquid compositions may be determined using a pharmaceutically acceptable thickening agent , such as methyl cellulose.
  • suitable thickening agents include, for example, xanthan gum, carboxymethyl cellulose,
  • Hydroxypropylcellulose, carbomer, and the like The preferred concentration of thickening agent will depend on the agent selected.
  • Pharmaceutically acceptable preservatives may be used to increase the shelf life of the liquid composition. Benzyl alcohol may be suitable, although a variety of preservatives including, for example, paraben, thimerosal, Chlorobutanol or benzalkonium chloride can also be used
  • the active ingredient may be administered, for example, at a unit dose of 0.001 mg / kg to 500 mg / kg of body weight, for example up to 1 to 4 times a day, but the dosage may vary according to the age, weight, condition of the patient, severity of the disease or type of Administration may be increased or decreased.
  • a preferred embodiment relates to the use of the compounds according to the invention, as well as the compositions according to the invention containing the compounds according to the invention and of the compounds and compositions according to the invention himself,
  • R 1 and R 2 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 8-membered ring which may optionally contain further hetero-atoms;
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 together with the S ⁇ ick ⁇ offa ⁇ to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 8-membered ring, which may optionally contain further heteroatoms; or pharmaceutically acceptable salts thereof, compounds according to embodiment 1, wherein
  • R 1 and R 2 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 6-membered ring which may optionally contain further heteroatoms;
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of: hydrogen,
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 6-membered ring which may optionally contain further heteroatoms; or pharmaceutically acceptable salts thereof, compounds according to embodiment 1 or 2 wherein
  • X is selected from: N or CH;
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 7 is selected from the group consisting of:
  • X is selected from: N or CH;
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 7 is selected from the group consisting of:
  • R 3 is selected from the group consisting of: optionally substituted aryl, and
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 6-membered ring which may optionally contain further heteroatoms; or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • X has the meaning N
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 7 is hydrogen
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 7 is hydrogen
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached are saturated or unsaturated, if appropriate
  • R 3 is optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, compounds according to one or more of embodiments 1 to
  • radicals 4 or R 5 are hydrogen and the other radical of the radicals R 4 or R 6 is optionally substituted alkyl, or
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted, saturated or
  • Compounds according to one or more of embodiments 1 10 for use as a medicament Compounds according to one or more of embodiments 1 10 for use as a medicament.
  • Composition comprising one or more of the compounds according to one or more of embodiments 1 to 10 and one or more pharmaceutical carriers and / or adjuvants and / or solvents, combination preparation containing one or more of the compounds according to one or more of embodiments 1 to 10 and at least one further pharmaceutically active compound, which is in particular a compound for the treatment of iron metabolism disorders as well as the associated symptoms, preferably an iron-containing compound.
  • composition of embodiment 14 and theticiansconce preparations according to embodiment 15 for the preparation of a medicament for the treatment of hepcidin-mediated diseases and the associated symptoms, in particular for the treatment of iron metabolism Disorders, in particular iron deficiency diseases and / or anemias, in particular ACD and AI, and the associated symptoms.
  • the hepcidin antagonist activity of the ethanediamine compounds of the present invention was determined by the "Ferroportin Internalization Assay" described below.
  • HaloTag®-TMR fluorescent ligands
  • teframefhylrhodamine fluorescent ligands
  • This assay is a direct in vitro candidate of the drug candidate proposed in vivo mechanism of action, and thus is useful as a high throughput initial assay for the
  • MDCK-FPN-HaloTag 7500 cells per well (MDCK-FPN-HaloTag) per well in 50 ⁇ M DMEM medium (Dulbecco's Modified Eagle medium with 10% fetal bovine serum (FBS) containing 1% penicillin, 1% streptomycin and 450 ⁇ l ⁇ g / ml G-418) in 384-well microtiter plates (384 Cell Carrier Plafes, Perkin Elmer, Cat. No. 6007430), followed by an overnight incubation at 37 ° C / 5% Co 2 ,
  • DMEM medium Dulbecco's Modified Eagle medium with 10% fetal bovine serum (FBS) containing 1% penicillin, 1% streptomycin and 450 ⁇ l ⁇ g / ml G-418
  • the volume of the medium was reduced to 10 ⁇ and 10 ⁇ of 5 ⁇ HaloTag TMR ligands (Promega, Kat, Nr, G 8251) were added in DMEM medium to stain the Fpn-HaloTag fusion protein.
  • HaloTag TMR ligand was removed and cells were washed with
  • the cells were incubated overnight at 37 ° C / 5% C0 2 ,
  • the cells were fixed by adding paraformaldehyde (PFA, Electron
  • Microscopy Sciences Cat. No. 15710-S was added directly to the cells to a final concentration of 4%, followed by a 15-20 minute incubation at room temperature,
  • the PFA solution was removed and the cells were washed with PBS (phosphate-buffered saline) with 30 ⁇ remaining in the plate,
  • Optimized algorithms have been used for image analysis to detect and quantify cell surface associated fluorescence as a measure of cell surface localization of Fpn HaloTag.
  • MS detection Waters LCT or LCT Premier or ZQ or ZMD
  • UV detection Waters 2996 photodiode array or Waters 2787 UV or
  • Stationary phase / column Waters Atlantis dCl 8 (50 mm ⁇ 3 mm, 3 ⁇ m); 35 ° C mobile phase: A: 0.1% formic acid / water
  • Detection wavelengths Diode array Spectrum I max (with scan in the range of 210 to 350 nm)
  • MS detection Waters LCT or LCT Premier or ZQ or ZMD
  • UV detection Waters 2996 photodiode array or Waters 2787 UV or
  • Trimethylsulfoniumlodid (2.17g, 10mmol) and potassium hydroxide (3.57g, 60mmol) were suspended in MeCN.
  • Example Compound 2 (135 mg, 8%).
  • Example Compound 1 (231 mg, 18%).
  • Example Compound 1 in the form of the HCl salt.
  • Example compound 3 (4- ⁇ 2-Phenyl-2 - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -ethyl ⁇ -piperazine 1-yl) - (tetrahydrofuran-2-yl) -methanone
  • Example Compound 3 (379 mg, 29%).
  • Example Compound 7 (100 mg, 14%).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hepcidin-Antagonisten der Formel (I), sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Eisenmetabolismus-Störungen, wie insbesondere Eisenmangel-Erkrankungen und Anämien, insbesondere Anämien im Zusammenhang mit chronischen Entzündungserkrankungen (ACD; anemia of chronic disease und AI; anemia of inflammation).

Description

NEUE ETHANDIAMIN-HEPCIDIN-ANTAGONISTEN
BESCHREIBUNG:
EINLEITUNG:
Die Erfindung betrifft neue Hepcidin-Antagonisten der allgemeinen Formel (I), diese umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung zur Behandlung von Eisenmetabolismusstörungen, insbesondere von Anämien im Zusammenhang mit chronischen Entzündungserkrankungen (anemia of chronic disease (ACD) and anemia of inflammation (AI)) oder von Eisenmangelerscheinungen und Eisenmangelanämien.
HINTERGRUND:
Eisen ist ein essentielles Spurenelement für fast alle Lebewesen und ist dabei insbesondere für das Wachstum und die Blutbildung relevant. Die Balance des Eisenhaushaltes wird dabei primär auf dem Level der Eisenwiedergewinnung aus Hämoglobin von alternden Erythrozyten und der duodenalen Absorption von nahrungsgebundenem Eisen reguliert. Das freigesetzte Eisen wird über den Darm insbesondere durch spezifische Transportsysteme (DMT-1, Ferroportin, Transferrin, Transferrin Rezeptoren) aufgenommen, in den Blutkreislauf transportiert und hierüber in die entsprechenden Gewebe und Organe weiter geleitet.
Das Element Eisen ist im menschlichen Körper unter anderem für den Sauerstofftransport, die Sauerstoff auf nähme, Zellfunktionen wie den mitochondrialen Elektronentransport und letztlich für den gesamten Energiestoffwechsel von großer Bedeutung,
Der Körper eines Menschen enthält im Durchschnitt 4 bis 5 g Eisen, wobei dies in Enzymen, in Hämoglobin und Myoglobin, sowie als Depot- oder Reserve-Eisen in Form von Ferritin und Hämosiderin vorliegt,
Etwa die Hälfte dieses Eisens ca, 2 g liegt als Häm Eisen gebunden im Hämoglobin der roten Blutkörperchen vor. Da diese Erythrozyten nur eine begrenzte Lebensdauer aufweisen (75-150 Tage), müssen ständig neue gebildet und alte eliminiert werden (über 2 Mio, Erythrozyten werden pro Sekunde neu gebildet), Diese hohe Neubildungskapazität wird durch Makrophagen erreicht, indem diese die alternden Erythrozyten phagozytotisch aufnehmen, lysieren und so das enthaltene Eisen für den Eisenhaushalt rezyklieren können, Somit wird die täglich für die Erythropoese benötige Eisenmenge von ca, 25 mg grösstenteils bereit gestellt,
Der tägliche Eisenbedarf eines erwachsenen Menschen beträgt zwischen 0,5 und 1,5 mg pro Tag, bei Kleinkindern sowie bei Frauen in der Schwangerschaft liegt der Eisenbedarf bei 2 bis 5 mg pro Tag , Die täglichen Eisenverluste, z.B. durch Abschilferung von Haut- und Epithelzellen ist vergleichsweise gering, erhöhte Eisenverluste treten beispielsweise bei der Menstruationsblutung bei Frauen auf. Generell können Blutverluste den Eisenhaushait beträchtlich verringern, da pro 2 ml Blut etwa 1 mg Eisen verloren gehen. Der normale tägliche Eisenverlust von ca, 1 mg wird üblicherweise bei einem erwachsenen, gesunden Menschen über die tägliche Nahrungsaufnahme wieder ersetzt, Der Eisenhaushalt wird über Resorption reguliert, wobei die Resorptionsquote des in der Nahrung vorhandenen Eisens zwischen 6 und 12 % beträgt, bei Eisenmangel beträgt die Resorpfionsquote bis zu 25 %, Die Resorptionsquote wird vom Organismus in Abhängigkeit vom Eisenbedarf und der Eisenspeichergröße reguliert. Dabei nutzt der menschliche Organismus sowohl zweiwertige als auch dreiwertige Eisenionen, Üblicherweise werden Eisen(lll)-Verbindungen bei ausreichend saurem pH-Wert im Magen gelöst und damit für die Resorption verfügbar gemacht, Die Resorption des Eisens findet im oberen Dünndarm durch Mukosazellen statt, Dabei wird dreiwertiges nicht Häm Eisen für die Resorption z,B, durch Ferrireduktase (membranständiges, duodenales Cytochrom b) in der Darmzellmembran zunächst zu Fe2+ reduziert, um dann durch das Transportprotein DMT1 (divalent metal transporter 1 ) in die Darmzellen transportiert werden zu können, Dagegen gelangt Häm Eisen unverändert über die Zellmembran in die Enterozyten, In den Enterozyten wird Eisen entweder als Depot-Eisen in Ferritin gespeichert oder durch das Transportprotein Ferroportin, an Transferrin gebunden, ins Blut abgegeben, In diesem Vorgang spielt Hepcidin eine zentrale Rolle, da es den wesentlichen Regulationsfaktor der Eisenaufnahme darstellt, Das durch das Ferroportin ins Blut transportierte zweiwertige Eisen wird durch Oxidasen (Ceruloplasmin, Hephaestin) in dreiwertiges Eisen überführt, welches dann mittels Transferrin an die relevanten Stellen im Organismus transportiert wird ( s. zum Beispiel: „Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism". M,W, Hentze, Cell 1 7,2004,285-297.)
Die Regulation des Eisenspiegels wird dabei durch Hepcidin gesteuert bzw. reguliert,
Hepcidin ist ein Peptidhormon, welches in der Leber produziert wird, Die vorherrschende aktive Form besitzt 25 Aminosäuren (s, zum Beispiel: „Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammationM. Ganz Blood 102,2003, 783-8), obwohl auch zwei am Aminoende verkürzte Formen, Hepcidin-22 und Hepcidin-20, gefunden wurden. Hepcidin wirkt auf die Eisenaufnahme über den Darm, über die Plazenta sowie auf die Freisetzung von Eisen aus dem retikuloendotelialen System. Im Körper wird Hepcidin aus dem sogenannten Pro-Hepcidin in der Leber synthetisiert, wobei Pro- Hepc i di n durch das sogenannte HAMP-Gen kodiert wird. Ist der Organismus ausreichend mit Eisen und Sauerstoff versorgt, so wird Hepcidin vermehrt gebildet, Hepcidin bindet in den Dünndarm-Mukosazellen und in den Makrophagen an Ferroportin, durch das üblicherweise Eisen aus dem Zellinneren ins Blut transportiert wird,
Bei dem Transportprotein Ferroportin handelt es sich um ein aus 571 Aminosäuren bestehendes Membrantransport- Protein, das in Leber, Milz, Nieren, Herz, Darm und Plazenta gebildet wird und lokalisiert ist, Insbesondere ist Ferroportin dabei in der basolateralen Membran von Darmepithelzellen lokalisiert. Das so gebundene Ferroportin bewirkt hierbei den Eisenexport in das Blut, Dabei transportiert Ferroportin Eisen höchstwahrscheinlich als Fe2 + , Bindet Hepcidin an Ferroportin, wird Ferroportin in das Zeilinnere transportiert und abgebaut, wodurch die Eisenabgabe aus den Zellen dann fast vollständig blockiert ist. Ist das Ferroportin über Hepcidin inaktiviert und kann somit das in den Mukosazellen gespeicherte Eisen nicht abtransportieren, geht das Eisen mit der natürlichen Zellabschilferung über den Stuhl verloren, Dadurch wird die Aufnahme von Eisen im Darm durch Hepcidin reduziert. Ist der Eisengehalt im Serum hingegen erniedrigt, so wird in den Hepatocyten der Leber die Hepcidin -Produktion reduziert, so dass weniger Hepcidin freigesetzt und somit weniger Ferroportin inaktiviert wird, wodurch eine erhöhte Eisenmenge ins Serum transportiert werden kann.
Außerdem ist Ferroportin stark im Retikuloendothelialen System (RES), zu dem auch die Makrophagen gehören, lokalisiert,
Hepcidin spielt hier eine wichtige Rolle bei gestörtem Eisenstoffwechsel im Rahmen chronischer Entzündungen, da bei solchen Entzündungen insbesondere lnterieukin-ό erhöht ist, was zu einer Erhöhung des Hepcidin- Spiegels führt, Hierdurch wird vermehrt Hepcidn an das Ferroportin der Makrophagen gebunden, wodurch es hier zu einer Blockierung der Eisenfreisetzung kommt, die letztlich dann zu einer entzündungsbedingten Anämie (ACD oder AI) führt,
Da der Organismus von Säugetieren Eisen nicht aktiv ausscheiden kann, wird der Eisenmetabolismus im Wesentlichen über die zelluläre Freisetzung von Eisen aus Makrophagen, Hepatocyten und Enterozyten durch das Hepcidin gesteuert,
Hepcidin spielt somit eine wichtige Rolle bei der funktionellen Anämie, In diesem Fall wird trotz gefüllter Eisenspeicher der Eisenbedarf des Knochenmarks für die Erythropoese nicht ausreichend erfüllt. Als Grund hierfür wird eine erhöhte Hepcidinkonzentration angenommen, die insbesondere durch Blockierung des Ferroportins den Eisen Transport aus den Makrophagen einschränkt und somit die Freisetzung von phagozytotisch rezyklisiertem Eisen stark vermindert,
Bei einer Störung des Hepcidin- Regulationsmechanismus zeigt sich somit eine direkte Auswirkung auf den Eisenmetabolismus im Organismus, Wird beispielsweise die Hepcidin-Expression verhindert, beispielsweise durch einen genetischen Defekt, so führt dies unmittelbar zu einer Überladung an Eisen, was unter der Eisenspeicherkrankheit Hämochromatose bekannt ist.
Dahingegen resultiert eine Hepcidin-Überexpression, beispielsweise aufgrund von Entzündungs prozessen, beispielsweise bei chronischen Entzündungen, unmittelbar in verringerten Serum- Eisenspiegeln, Diese können in krankhaften Fällen zu verringertem Gehalt an Hämoglobin, verringerter Erythrozyten Produktion und damit zu einer Anämie führen,
Die Einsatzdauer von Chemotherapeutika bei Karzinombehandlungen kann durch eine bestehende Anämie deutlich verringert werden, da der Zustand der reduzierten Bildung von roten Blutkörperchen, hervorgerufen durch die eingesetzten Chemotherapeutika, durch eine bestehende Anämie noch weiter verstärkt wird,
Weitere Symptome von Anämien beinhalten Müdigkeit, Blässe sowie verringerte Aufmerksamkeitskapazitäten, Die klinischen Symptome einer Anämie beinhalten niedrige Serum-Eisengehalte (Hypoferrämie), geringe Hämoglobingehalte, geringe Hämatokritlevel sowie eine reduzierte Anzahl an roten Blutkörperchen, reduzierte Retikulozyten, erhöhte Werte an löslichen Transferrinrezeptoren,
Klassischerweise werden Eisenmangelerscheinungen oder Eisenanämien durch Eisenzufuhr behandelt, Dabei erfolgt die Substitution mit Eisen entweder auf dem oralen Weg oder durch intravenöse Eisengabe, Außerdem können zur Ankurbelung der Bildung von roten Blutkörperchen auch Erythropoetin und andere Erythropoese-stimulierende Substanzen bei der Behandlung von Anämien eingesetzt werden,
Anämien, die durch chronische Erkrankungen, z.B. chronische Entzündungserkrankungen verursacht werden, können nur unzureichend mit solchen klassischen Behandlungsmethoden behandelt werden, Bei Anämien, die auf chronischen Entzündungsprozessen basieren, spielen insbesondere Cytokine, wie insbesondere inflammatorische Cytokine, ei e besondere Rolle, Eine Hepcidin- Überexpression tritt insbesondere bei solchen chronischen Entzündungserkrankungen auf und führt bekannterweise zu verringerter Eisenverfügbarkeit für die Bildung der roten Blutkörperchen.
Daraus ergibt sich die Notwendigkeit für eine wirksame Behandlungsmethode von Hepcidin- med! ierten bzw. -vermittelten Anämien, insbesondere solcher, die nicht mit klassischen Eisensubstitutionen behandelt werden können wie solche Anämien, die durch chronische Entzündungserkrankungen (ACD und AI) hervorgerufen werden,
Anämie ist unter anderem zurückzuführen auf solche genannten chronischen Entzündungserkrankungen, sowie auf Mangelernährung bzw, eisenarme Diäten oder unausgewogene, eisenarme Ernährungsgewohnheiten, Außerdem treten Anämien durch verringerte bzw. schlechte Eisenabsorption beispielsweise aufgrund von Gastrektomien oder von Erkrankungen wie Crohn's-Disease auf. Auch kann ein Eisenmangel Infolge eines erhöhten Blutverlustes z.B. durch eine Verletzung, starke Menstruationsblutung oder Blutspende auftreten, Auch ist ein erhöhter Eisenbedarf in der Wachstumsphase Heranwachsender und Kinder sowie von Schwangeren bekannt. Da ein Eisenmangel nicht nur zu einer verringerten Bildung von roten Blutkörperchen, sondern damit auch zu einer schlechten Versorgung des Organismus mit Sauerstoff führt, was zu den oben genannten Symptomen wie Müdigkeit, Blässe und Konzentrationsschwäche auch gerade bei Heranwachsenden zu langfristigen negativen Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung führen kann, ist auch für diesen Bereich eine besonders wirksame Therapie neben den bekannten klassischen Substitutionstherapien von besonderem Interesse.
Verbindungen, die an Hepcidin oder an Ferroportin binden, und damit die Bindung von Hepcidin an Ferroportin inhibieren, und damit wiederum die Inaktivierung des Ferroportins durch das Hepcidin verhindern, oder Verbindungen, die obwohl Hepcidin an Ferroportin gebunden ist die Internalisierung des Hepcidin- Ferroportin Komplexes verhindern, und auf diese Weise die Inaktivierung des Ferroportins durch das Hepcidin verhindern, können allgemein als Hepcidin- Antagonisten bezeichnet werden,
Durch Verwendung solcher Hepcidin- Antagonisten besteht außerdem auch generell die Möglichkeit, beispielsweise durch Inhibierung der Hepcidin- Expression oder durch Blockierung der Hepcidin- Ferroportin-Interaktion auf den Regulationsmechanismus des Hepcidins direkt einzuwirken, und damit über diesen Weg eine Blockierung des Eisentransportweges aus Gewebemakrophagen, Leberzellen und Mukosazellen In das Serum über das Transportprotein Ferroportin zu verhindern. Damit stehen mit solchen Hepcidin -Antagonisten bzw. Hepcidin- Expressionsinhibitoren Substanzen zur Verfügung, die geeignet zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamenten in der Behandlung von Anämien, insbesondere Anämien bei chronischen Entzündungskrankeiten, sind. Diese Substanzen können zur Behandlung solcher Störungen und der daraus resultierenden Erkrankungen eingesetzt werden, da diese direkt Einfluss auf die Erhöhung der Freisetzung von rezykliertem Häm-Eisen durch Makrophagen haben, sowie eine Erhöhung der Eisenabsorption des aus der Nahrung freigesetzten Eisens im Intestinaltrakt bewirken. Damit werden solche Substanzen, Hepcidin- Expressionsinhibitoren bzw. Hepcidin- Antagonisten, für die Behandlung von Eisen meto bolismus- Störungen wie Eisenmangel- Erkrankungen, Anämien und Anämie-verwandten Erkrankungen verwendbar. Insbesondere umfasst dies auch solche Anämien, die durch
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beispielsweise osteoartikuiäre Erkrankungen wie rheumatoide Polyarthritis oder Erkrankungen, die mit inflammatorischen Syndromen assoziiert sind, Somit können solche Substanzen insbesondere in den Indikationen Krebs insbesondere kolorektal Krebs, multiples Myelom, ovarial und endometrial Krebs und Prostatakrebs, CKD 3-5(chronic kidney disease stage 3-5), CHF(Chronic heart failure), RA (Rheumatoid arthritis), SLE (systemic iupus erythematosus) und IBD (inflammatory bowel diseases) von besonderem Nutzen sein, STAND DER TECHNIK:
Aus dem Stand der Technik sind Hepcidin -Antagonisten oder Verbindungen, die auf die biochemischen Regulationswege im Eisenmetabolismus inhibierend oder unterstützend einwirken, grundsätzlich bekannt,
So beschreibt beispielsweise die WO 2008/036933 doppelsträngige dsRNA, die inhibierend auf die Expression von humanen HAMP-Genen in Zellen wirkt, und damit im Eisenmetabolismus-Signalweg bereits auf einer sehr frühen Stufe die Bildung von Hepcidin, das durch das HAMP-Gen kodiert wird, unterdrückt. Dadurch wird weniger Hepcidin gebildet, so dass Hepcidin zur Inhibierung von Ferroportin nicht zur Verfügung steht, so dass der Transport von Eisen aus der Zelle in das Blut durch Ferroportin ungehindert erfolgen kann,
Weitere Verbindungen, die direkt auf die Verringerung der Hepcidin- Expression abzielen, sind bekannt aus der US 2005/020487, worin Verbindungen beschrieben sind, die HIF-a stabilisierend wirken und damit zu einer Verringerung der Hepcidin- Expression führen,
Die US 2007/004618 hat siRNA zum Gegenstand, welche unmittelbar inhibierend auf die Hepcidin-mRNA-Expression einwirkt,
Somit handelt es sich bei allen diesen Verbindungen bzw, Verfahren um solche, die im Eisen metabolismusweg vor Bildung des Hepcidin ansetzen und dessen generelle Bildung bereits herunterregulieren, Daneben sind jedoch auch solche Substanzen und Verbindungen bekannt und im Stand der Technik beschrieben, die an bereits gebildetes Hepcidin im Körper binden und damit dessen Bindungswirkung an das Membrantransportprotein Ferroportin inhibieren, so dass eine Inaktivierung des Ferroportins durch das Hepcidin nicht mehr möglich ist, Somit handelt es sich bei solchen Verbindungen um sogenannte Hepcidin-Antagonisten, wobei aus dieser Gruppe insbesondere solche auf Basis von Hepcidin- Antikörpern bekannt sind, Weiter sind auch solche Dokumente im Stand der Technik bekannt, die verschiedene Mechanismen zur Wirkung auf die Hepcidin-Expression beschreiben, beispielsweise durch An†isense-RNA oder DNA-Moleküle, Ribozyme sowie Anti-Hepcid in- Antikörper. Solche sind beispielsweise beschrieben in der EP 1 392 345,
Aus der WO09/058797 sind des weiteren Anti-Hepcldin- Antikörper und deren Verwendung zur spezitischen Bindung an humanes Hepcidin-25 bekannt und damit deren Verwendung zur therapeutischen Behandlung niedriger Eisengehalte, insbesondere von Anämien.
Weitere Verbindungen, die als Hepcidin-Antagonisten wirken und aus der Gruppe der Hepcidin-Antikörper ausgebildet sind, sind bekannt aus der EP 1 578 254, der WO08/097461 , der US2006/019339, der WO09/044284 oder der WO09/027752.
Daneben sind auch Antikörper bekannt, die an Ferroportin-1 binden und damit Ferroportin aktivieren, um darüber den Eisentransport aus der Zelle in das Serum zu unterstützen. Solche Ferroportin-1 -Antikörper sind beispielsweise bekannt aus der US2007/218055.
Bei allen diesen beschriebenen Verbindungen, die als Hepcidin- Antagonisten wirken oder in der Hepcid in- Expression eine inhibierende Wirkung enttalten können, handelt es sich um höhermolekulare Verbindungen, insbesondere um solche, die hauptsächlich über gentechnologische Verfahren erhältlich sind.
Daneben sind auch niedermolekulare Verbindungen, die eine Rolle im Eisenmetabolismus spielen, und die sowohl Inhibierend oder auch unterstützend einwirken können, bekannt.
So beschreibt die WO08/109840 bestimmte tricyclische Verbindungen, die insbesondere zur Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus wie beispielsweise Ferroportinstörungen eingesetzt werden können, wobei diese Verbindungen durch Regulation von DMT-1 in Form von Inhibition oder Aktivierung wirken können. Dabei werden die Verbindungen dieser WO08/109840 insbesondere als DMT- 1 -Inhibitoren beschrieben, womit sie vorzugsweise bei Erkrankungen mit erhöhter Eisenakkumulation bzw. Eisenspeichererkrankungen wie Hämochromatose einsetzbar sind,
Auch aus der WO08/121861 sind niedermolekulare Verbindungen bekannt, die regulierend auf den DMT-1 -Mechanismus wirken. Hierbei werden insbesondere bestimmte Pyrazol- und Pyrrol -Verbindungen behandelt, wobei auch hier insbesondere die Behandlung von Eisen Überladungsstörungen beispielsweise auf Grund von Ferroportinstörungen beschrieben wird.
Des weiteren sind Gegenstand der US2008/234384 bestimmte Diaryl- und Di heteroaryl -Verbindungen zur Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus wie beispielsweise Ferroportinstörungen, die ebenfalls durch Wirkung als DMT-1 -Inhibitoren insbesondere zur Behandlung von Störungen aufgrund erhöhter Eisenakkumulation einsetzbar sind. In diesem Dokument werden jedoch ganz generell auch mögliche DMT-1 - regulatorische Mechanismen erwähnt, die zum Einsatz bei Eisenmangelerscheinungen Verwendung finden können,
Das gleiche gilt für die WO08/151288, worin bestimmte aromatische und heteroaromatische Verbindungen mit Wirkung auf die DMT-1 -Regulation und damit zur Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus beschrieben werden.
Somit sind die im Stand der Technik beschriebenen niedermolekularen Verbindungen, die auf den Eisen metabolismus wirken, auf DMT-1 - regulatorische Mechanismen bezogen und insbesondere zur Verwendung als Mittel zur Behandlung von Eisen- Akkumulationsstörungen bzw, Eisenüberladungs- Syndromen wie Hämochromatose offenbart,
"Hepcidin - Central-regulator of iron-metabolism" (Atanasiu Valeriu et al,, European Journal of Haematolgy, 78 (1), 2007) gibt einen Überblick über Hepcidin und seine Funktion, Daraus ergeben sich jedoch keine Hinweise auf niedermolekulare Antagonisten, insbesondere solche mit Ethandiaminstruktur,
Chemische Verbindungen auf struktureller Grundlage der Ethandiamine wurden somit im Zusammenhang mit der Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus bislang noch nicht beschrieben, Außerdem wurden bisher noch keine niedermolekularen chemischen Strukturen, die ihre Wirkung als Hepcidin-Antagonisten entfalten und hierdurch zur Behandlung von Störungen des Eisen metabolismus geeignet sind, beschrieben,
Gegenstand der Erfindung sind auch neue Ethandia min- Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) sowie (la) gemäß der vorliegenden Erfindung,
Aus der EP 1468990 AI und der EP 1295608 AI sind Piperazin-Derivate bekannt, sowie deren Verwendung als MC4-Rezeptor Antagonisten und damit deren Verwendung in der Behandlung von Angststörungen, Neurosen und Depressionen, Darin werden jedoch ausschließlich solche Piperazin-Derivate generisch offenbart, die in Position R6, entsprechend der Formel (la) der vorliegenden Erfindung, einen Alkyl-Substituenten aufweisen, sowie einen zweiten heterocyclischen Ring, beispielsweise einen zweiten Piperazin-Ring, entsprechend einer der bevorzugten Bedeutungen für die Substituenten R1 und R2 der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Hierin offenbarte Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung fallen, betreffen somit ausschließlich Bis-Piperazine, die mit gegegenenfalls substituiertem Aikyl in Position von R6, entsprechend der Formel (la) der vorliegenden Erfindung, substituiert sind, Eine Wirkung solcher spezifischer Bis-Piperazin-Derivate in der Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus ergibt sich aus diesen Dokumenten nicht,
Auch "Structure-activity relationships of novel piperazines as antagonists for the melanocortin-4 receptor" (Dai Nozawa et al,, Bioorganic & Medicinal Chemistry; 15, 2007) offenbart solche spezifischen Bis- Piperazin-Derivate, die in Position R6 entsprechend der Formel (la) der vorliegenden Erfindung einen Arylalkyl-Substituenten aufweisen, sowie deren Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) wie u.a. Angststörungen und Depressionen. Auch hieraus ergibt sich kein Hinweis auf eine Wirkung solcher Bis- Piperazin -Verbindungen in der Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus,
Desweiteren offenbart "Amides of Piperidine, Morpholine and Piperazine Substituted 1 -Phenylethylamines: Inhibitors of AcylCoA: cholesterol Acyltransferase (ACAT) Activity in vitro and in vivo" (S, Dugar et al,, Bioorganic and Medicinal Chemistry; Bd, 3, Nr, 9 1995) ausgewählte niedermolekulare Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-substituierte Phenylethylamide, umfassend insbesondere auch einige ausgewählte Verbindungen, entsprechend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung, worin die Substituenten R1 und R2 die Bedeutung eines gemeinsamen 6-gliedrigen Rings aufweisen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann und worin die Substituenten R4 und R5 verschieden sind und Wasserstoff und Acyl bedeuten, sowie deren Verwendung als AcetylCoA- Inhibitoren z.B. in der Behandlung von koronaren arteriellen Erkrankungen, Dabei werden jedoch lediglich solche Verbindungen offenbart, worin Acyl in Position von R4 bzw. R5 aus der Gruppe der langkettigen Alkanoyle (mindestens C10-Alkanoyl), insbesondere Oleoyl, sowie aus Diphenylacetyl ausgewählt ist, Auch hieraus ergibt sich kein Hinweis auf eine Wirkung solcher spezifischer Verbindungen in der Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus.
Aus der US 2004/0044033 AI sind spezifische Benzoyl-Piperidin-Verbindungen bekannt, sowie deren Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des ZNS, wie z.B. Depressionen und Angstzuständen . Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung fallen, betreffen dabei ausschließlich solche, worin der Substituent X, entsprechend der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, CH bedeutet und R6 die Bedeutung von Benzoyl aufweist, Weiterhin werden konkret lediglich solche Verbindungen, entsprechend der Formel (I) der vorliegenden Erfindung offenbart, worin außerdem die Substituenten R4 und R5, entsprechend der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, gemeinsam einen aromatischen 5-gliedrigen Ring bilden, der mindestens ein weiteres Stickstoff-Heteroatomenthält, Eine Wirkung derartiger spezifischer Benzoylpiperidin-Derivate in der Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus ergibt sich aus diesen Dokumenten nicht,
Aus der WO 02/16308 AI sind unter anderem Di-Alkylphenyl -substituierte Ethandiamine bekannt, sowie deren Verwendung als Blocker des spannungsabhängigen Natriumkanais, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, die auf einer durch Übererregung verursachten Funktionsstörung beruhen. Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung fallen, betreffen dabei ausschließlich solche, worin der Substituent R3, entsprechend der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, die Bedeutung 2,6-Dimethylphenyl aufweist. Weiterhin werden konkret lediglich solche Verbindungen, entsprechend der Formel (I) der vorliegenden Erfindung offenbart, worin außerdem die Substituenten R1 und R2, entsprechend der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, gemeinsam einen aliphatischen 5- oder ό-gliedrigen Ring ohne weitere Heteroatome bilden sowie die konkrete Verbindung [3-(2,6-Difluorphenyl)-propyl]-[l -(2,6- dimethyl-phenyl)-2-cyclohexylamin-ethyl]-amin, worin die Substituenten R1 und R2, entsprechend der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, verschieden sind und Wasserstoff und Cyclohexanyl bedeuten und worin R4 und R5, entsprechend der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, verschieden sind und Wasserstoff und 2,6-Difluorphenyl-propyl bedeuten. Eine Wirkung derartiger spezifischer Dl- ethyl phenyl-Ethandiam ine in der Behandlung von Störungen des Elsenmetabolismus ergibt sich aus diesen Dokumenten nicht.
Die US 5,486,518 beschreibt 4-Indolylpiperazinyl-Derivate und deren Verwendung als Anxiolytikum oder Antidepressiva, Hierin offenbarte Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung fallen, betreffen dabei ausschließlich solche, worin die Substituenten R4 und R5, entsprechend der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, verschieden sind und Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertes Acyl bedeuten und worin die Substituenten R1 und R2, entsprechend der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, gemeinsam einen Piperazin-Ring bilden, der in Position des Substituenten R6 Heterocyclyl- substituiertes Aryl, ausgewählt aus Indolyl, aufweist. Eine Wirkung derartiger spezifischer Piperazin-Derivate in der Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus ergibt sich aus diesen Dokumenten nicht.
AUFGABENSTELLUNG:
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, insbesondere solche Verbindungen bereitzustellen, die zur Verwendung von Eisen mangelstörungen oder Anämien insbesondere ACD und AI eingesetzt werden können und die im Eisenmetabolismus insbesondere als Hepcidin- Antagonisten wirken, und damit im Eisenmetabolismus in der Hepcidin- Ferroportin- Interaktion eine antagonistische und darüber regulierende Wirkung entfalten. Weiterhin war es insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, dabei solche Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die ausgewählt sind aus der Gruppe der niedermolekularen Verbindungen und die generell durch einfachere Synthesewege herstellbar sind als die durch gentechnologische Verfahren erhältlichen antagonistischen bzw. Hepcidin- inhibierenden Verbindungen wie RNA, DNA oder Antikörper,
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:
Die Erfinder fanden, dass bestimmte Verbindungen aus der Gruppe der Ethandiamine eine Wirkung als Hepcidin-Antagonisten aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Strukturformel
(I)
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worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 8- gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus;
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfal Is substitu e rtem Alkyl-, Aryl- oder Heterocyclylsulfony gegebenenfal Is substitu e rtem Acyl,
gegebenenfal Is substitu e rtem Alkyl,
gegebenenfal Is substitu e rtem Alkenyl,
gegebenenfal Is substitu e rtem Alkinyi,
gegebenenfal Is substitu e rtem Aryl, und
gegebenenfal Is substitu e rtem Heterocyclyl; oder
R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 8- gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon
Im Rahmen der gesamten Erfindung werden die vorstehend genannten Substituentengruppen wie folgt definiert:
Gegebenenfalls substituiertes Alkyl schließt bevorzugt ein:
Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bevorzugt 1 bis 8, bevorzugter 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. In einer Ausführungsform der Erfindung kann gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl auch solche Alkylgruppen einschließen, in denen bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) durch entsprechende heteroanaloge Gruppen, die Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten, ersetzt sind. Dies bedeutet insbesondere, dass beispielsweise eine oder mehrere Methylengruppen in den genannten Alkylresten durch NH, O oder S ersetzt sein können,
Gegebenenfalls substituiertes Alkyl schließt weiterhin Cycloalkyl mit bevorzugt 3 bis 8, bevorzugter 5 oder 6, besonders bevorzugt 6 Kohlenstoffatomen ein.
Substituenten des zuvor definierten gegebenenfalls substituierten Alkyls schließen bevorzugt 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ein, die beispielsweise aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus: gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, wie unten definiert, Hydroxy, Halogen, Cyano, Alkoxy, wie unten definiert, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie unten definiert, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyloxy, wie unten definiert, Ca rboxy, gegebenenfalls substituiertes A.cyl, wie unten definiert, gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie unten definiert, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, wie unten definiert, gegebenenfalls substituiertes Amino, wie unten definiert, Mercapto, gegebenenfalls substituiertes Alkyl-, Aryl- oder Heterocyclysulfonyl (R-SOz-), wie unten definiert.
Beispiele von Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen ein: eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine i-Bu†ylgruppe, eine sec-Bu†ylgruppe, eine t- Bu†ylgruppe, eine n-Pen†ylgruppe, eine i-Pen†ylgruppe, eine sec- Pentylgruppe, eine †-Pen†ylgruppe, eine 2- Methyl butylgruppe, eine n- Hexylgruppe, eine 1 -Methylpentylgruppe, eine 2- Methyl pentylgruppe, eine 3- Methylpentylgruppe, eine 4- Methyl pentylgruppe, eine 1 -Ethylbutylgruppe, eine 2-E†hylbu†ylgruppe, eine 3-Ethylbutylgruppe, eine 1,1- Dimethyl butylgruppe, eine 2, 2- Di methyl butylgruppe, eine 3,3- Dimethylbutylgruppe, eine 1 -Ethyl-1 -methylpropylgruppe, eine n- Heptylgruppe, eine 1 -Methylhexylgruppe, eine 2- Methyl hexylgruppe, eine 3- Methylhexylgruppe, eine 4- Methylhexylgruppe, eine 5- Methyl hexylgruppe, eine 1 -Ethylpentylgruppe, eine 2 -Ethyl pentylgruppe, eine 3- Ethylpentylgruppe, eine 4-Ethyipentylgruppe, eine 1 ,1 -Dimethylpentylgruppe, eine 2, 2 -Di methyl pentylgruppe, eine 3, 3- Di methyl pentylgruppe, eine 4,4- Dimethylpentylgruppe, eine 1 -Propylbutylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine 1 -Methylheptylgruppe, eine 2- Methyl heptylgruppe, eine 3- Methylheptylgruppe, eine 4- Methyl heptylgruppe, eine 5- Methyl heptylgruppe, eine 6- Methyl heptylgruppe, eine 1 -Ethylhexylgruppe, eine 2- Ethylhexylgruppe, eine 3-Ethylhexylgruppe, eine 4-Ethylhexylgruppe, eine 5- Ethylhexylgruppe, eine 1 , 1 - Di methyl hexylgruppe, eine 2,2- Di methyl hexylgruppe, eine 3, 3- Di methyl hexylgruppe, eine 4,4- Di methyl hexylgruppe, eine 5, 5- Di methyl hexylgruppe, eine 1 - Propyl pentylgruppe, eine 2- Propyl pentylgruppe, usw, Bevorzugt sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl und i- Propyl sowie Butyl, Am meisten bevorzugt sind C bis C4 Alkyl, wie insbesondere Methyl und Ethyl, Propyl, ί-Propyl und Butyl.
Beispiele von Alkylgruppen, die durch Austausch mit einer oder mehreren heteroanalogen Gruppe, wie -O-, -S~ oder -NH- hervorgehen, sind bevorzugt solche, in denen eine oder mehrere Methylengruppen durch -O- unter Bildung einer Ethergruppe ersetzt sind, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-Ethoxyethyl usw,, wobei 2- Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl und 2-Ethoxyethyl besonders bevorzugt sind,
Erfindungsgemäß sind auch Polyethergruppen, wie Poly(ethylenoxy)gruppen von der Definition von Alkyl umfass†
Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen schließen bevorzugt ein: eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe und eine Cyclooctylgruppe. Bevorzugt sind eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe und eine Cyclohexylgruppe. Besonders bevorzugt sind eine Cyclopentylgruppe und eine Cyclohexylgruppe.
Halogen schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod, bevorzugt Fluor oder Chlor ein,
Beispiele eines mit Halogen substituierten linearen oder verzweigten Alkylrestes mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein:
eine Fluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Chlormethylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe, eine Brommethylgruppe, eine Dibrommethylgruppe, eine Tribrommethylgruppe, eine 1 -Fluorethylgruppe, eine 1 -Chlorethylgruppe, eine 1 -Bromethylgruppe, eine 2-Fluorethylgruppe, eine 2-Chlorethylgruppe, eine 2- Bromethylgruppe, eine 1 ,2- Difluorethylgruppe, eine 1 ,2-Dichlorethylgruppe, eine 1,2- Di bromethylgruppe, eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe, eine
Heptafluorethylgruppe, eine 1 -Fluorpropylgruppe, eine 1 -Chlorpropylgruppe, eine 1 -Brompropylgruppe, eine 2- Fluorpropylgruppe, eine 2- Chlorpropylgruppe, eine 2 -Brompropylgruppe, eine 3- Fluorpropylgruppe, eine 3 -Chlorpropylgruppe, eine 3- Brompropylgruppe, eine 1 ,2- Difluorpropylgruppe, eine 1 ,2-Dichlorpropylgruppe, eine 1 ,2- Dibrompropylgruppe, eine 2,3-Difluorpropylgruppe, eine 2,3- Dichlorpropylgruppe, eine 2, 3- Di brompropylgruppe, eine 3,3,3- Trifluorpropylgruppe, eine 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylgruppe, eine 2- Fluorbutylgruppe, eine 2-Chlorbutylgruppe, eine 2-Brombutylgruppe, eine 4- Fluorbutylgruppe, eine 4-Chlorbutylgruppe, eine 4-Brombutylgruppe, eine 4,4,4-Trifluorbutylgruppe, eine 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutylgruppe, eine Perfluorbutylgruppe, eine 2-Fluorpentylgruppe, eine 2-Chlorpentylgruppe, eine 2-Brompen†ylgruppe, eine 5-FIuorpentylgruppe, eine 5- Chlorpentylgruppe, eine 5-Brompen†ylgruppe, eine Perfluorpentylgruppe, eine 2-Fluorhexylgruppe, eine 2-Chlorhexylgruppe, eine 2-Bromhexylgruppe, eine 6-Fluorhexylgruppe, eine 6-Chlorhexylgruppe, eine 6-Bromhexylgruppe, eine Perfluorhexylgruppe, eine 2-Fluorhep†ylgruppe, eine 2- Chlorheptylgruppe, eine 2-Bromhep†ylgruppe, eine 7-Fluorhep†ylgruppe, eine 7-Chlorhep†yigruppe, eine 7-Bromhep†ylgruppe, eine Perfluorheptylgruppe, usw, Bevorzugt ist eine Trifluormethylgruppe,
Beispiele eines mit Halogen substituierten Cycloalkylrestes mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen schließt ein: eine 2-Fluorcyclopentylgruppe, eine 2-
Chlorcyclopentylgruppe, eine 2 -Bromcyclopentyigruppe, eine 3-
Fluorcyclopentylgruppe, eine 3-Chlorcyclopentylgruppe, eine 3-
Bromcyclopentyigruppe, eine 2-Fluorcyclohexylgruppe, eine 2-
Chlorcyclohexylgruppe, eine 2- Bromcyclohexylgruppe, eine 3-
Fluorcyclohexylgruppe, eine 3-ChlorcyclohexyIgruppe, eine 3-
Bromcyclohexylgruppe, eine 4- Fluorcyclohexylgruppe, eine 4-
Chlorcyclohexylgruppe, eine 4- Bromcyclohexylgruppe, eine Di~
Fluorcyclopentylgruppe, eine Di -Chlorcyclopentylgruppe, eine Di-
Bromcyclopentyigruppe, eine Di- Fluorcyclohexylgruppe, eine Di-
Chlorcyclohexylgruppe, eine Di -Bromcyclohexylgruppe, eine Tri-
Fluorcyclohexylgruppe, eine Tri -Chlorcyclohexylgruppe, eine Tri-
Bromcyclohexylgruppe usw,
Beispiele eines mit Hydroxy substituierten Alkylrestes schließen die oben genanten Alkylreste ein, die 1 bis 3 Hydroxylreste aufweisen, wie zum Beispiel Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl etc,
Beispiele eines mit Alkoxy substituierten Alkylrestes schließen die oben genannten Alkylreste ein, die 1 bis 3 Alkoxyreste, wie unten definiert, aufweisen, wie zum Beispiel Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methoxypropyl, 3-Methoxypropyl etc, 2-Methoxyethylen usw, Bevorzugt ist 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und 3-Methoxypropyl, Beispiele eines mit Aryloxy substituierten Alkylrestes schließen die oben genannten Alkylreste ein, die 1 bis 3 Aryloxyreste, wie unten definiert, aufweisen, wie zum Beispiel Phenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl und 2- oder 3- Phenoxypropyl usw, Bevorzugt ist 2-Phenoxyethyl,
Beispiele eines mit Heterocyclyloxy substituierten Alkylrestes schließen die oben genannten Alkylreste ein, die 1 bis 3 Heterocyclyloxyreste, wie unten definiert, aufweisen, wie zum Beispiel Pyridin- 2 -yloxymethyl, -ethyl oder -propyl, Pyridin-3-yloxymethyl, -ethyl oder -propyl, Thiophen-2-yloxymethyl, -ethyl oder -propyl, Thiophen-3-yloxymethyl, -ethyl oder -propyl, Furan-2- yloxymethyl, -ethyl oder -propyl, Furan-3-yloxymethyl, -ethyl oder -propyl,
Beispiele eines mit Acyl substituierten Alkylrestes schließen die oben genannten Alkylreste ein, die 1 bis 3 Acylreste, wie unten definiert, aufweisen,
Beispiele einer mit Cycloalkyl substituierten Alkylgruppe schließen die oben genannten Alkylreste ein, die 1 bis 3, bevorzugt eine (gegebenenfalls substituierte) Cycloalkylgruppe aufweisen, wie zum Beispiel: Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl, 2- oder 3-Cyclohexyl propyl etc.
Beispiele einer mit Aryl substituierten Alkylgruppe schließen die oben genannten Alkylreste ein, die 1 bis 3, bevorzugt eine (gegebenenfalls substituierte) Arylgruppe, wie nachstehend definiert, aufweisen wie zum Beispiel Phenylmethyl, 2-Phenylethyl, 2- oder 3-Phenylpropyl etc., wobei Phenylmethyl bevorzugt ist, Besonders bevorzugt sind weiterhin Alkylgruppen, wie vorstehend definiert, die mit substituiertem Aryl, wie unten definiert, insbesondere mit Alkoxy-substituiertem Ar l substituiert sind, wie besonders
Figure imgf000022_0001
bevorzugt para-Methoxyphenylmethyl:
Beispiele einer mit Heterocyclyl substituierten Alkylgruppe schließen die oben genannten Alkylreste ein, die 1 bis 3, bevorzugt eine (gegebenenfalls substituierte) Heterocyclylgruppe, wie nachstehend definiert, aufweisen wie zum Beispiel 2-Pyridin-2-yl-e†hyl, 2-Pyridin-3-yl-ethyl, Pyridin-2-yl-methyl, Pyridin-3-yl-me†hyl, 2-Furan-2-yl-e†hyl, 2-Furan-3-yl-ethyl, Furan-2-yl-methyl, Furan-3-yl-methyl, 2-Thiophen-2-yl-e†hyl, 2-Thiophen-3-yl-ethyl, Thiophen-2-yl- methyl, Thiophen-3-yl-methyl, Imidazol- 1 -yl-methyl, lmidazol-2-yl-methyl, 2- lmidazol-1 -yl-ethyl, 2-lmidazol-2-yl-ethyl, 2-Morpholinylethyl, wie 2- orpholin-4-yl-ethyl, Morpholinylmethyl wie Morpholin-4-yl-methyl, 2- Tetrahydrofuranylethyl, wie 2-Tetrahydrofuran-2-yl-ethyi,
Tetra hydrofuranylmethyl, wie Tetra hydrofuran-2-yl-methyl etc. Besonders bevorzugt ist
Pyridin-2-yl-methyl:
Figure imgf000023_0001
und 2-Morpholin-4-yl-ethyl:
Figure imgf000023_0002
sowie Thiophen-2-yl-methyl:
Figure imgf000023_0003
2-lmidazol-1 -yl-ethyl:
Figure imgf000023_0004
Und Tetrahydrofuran-2-yl-methyl:
Figure imgf000023_0005
(* Bindungsposition am Grundgerüst),
Beispiele eines mit Amino substituierten Alkylrestes schließen die oben genanten Alkylreste ein, die 1 bis 3, bevorzugt eine (gegebenenfalls substituierte) Aminogruppe, wie nachstehend definiert, aufweisen, wie zum Beispiel Methylami nomethyl, Methylaminoethyl, Methylami nopropyl, 2- Methylaminomethyl (Di- Methylami nomethyl), 2-Ethylaminomethyl (Di- Ethylaminomethyl), 3- Ethylami nomethyl, 2- Methylaminoethyl (Di- Methylaminoethyl), 2-Ethylaminoethyl (Di-Ethylaminoethyl), 3-Ethylaminoethyl etc. Bevorzugt ist 2-Ethylaminoethyl (Di-Ethylaminoethyl), Weiterhin ist besonders bevorzugt (N-Methyl)(N-Pyrazin-2-yl)aminoethyl;
Figure imgf000024_0001
Gegebenenfalls substituiertes Alkoxy schließt eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-O-Gruppe ein, worin hinsichtlich der Definition der Alkylgruppe auf vorstehende Definition verwiesen werden kann. Bevorzugte Alkoxygruppen sind lineare oder verzweigte Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n- Propyloxygruppe, eine i-Propyloxygruppe, eine n-Butyloxygruppe, eine i- Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe, eine n- Pentyloxygruppe, eine i-Pentyloxygruppe, eine sec-Pentyloxygruppe, eine t- Pentyloxygruppe, eine 2- Methyl butoxygrupe, eine n-Hexyloxygruppe, eine i- Hexyloxygruppe, eine t-Hexyloxygruppe, eine sec-Hexyloxygruppe, eine 2- Methyl pentyloxygruppe, eine 3- Methyl pentyloxygruppe, eine 1- Ethylbutyloxygruppe, eine 2-Ethylbutyioxygruppe, eine 1,1- Dimethylbutyloxygruppe, eine 2,2-Dimethylbutyloxygruppe, eine 3,3- Dlmethylbutyloxygruppe, eine 1 -Ethyl-1 -methylpropyloxygruppe, sowie Cycloalkyloxy-Gruppen wie eine Cyclopentyloxygruppe oder eine Cyclohexyloxygruppe. Bevorzugt sind eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propyloxygruppe, eine i-Propyloxygruppe, eine n- Butyloxygruppe, eine i-Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t- Butyloxygruppe. Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe, die Ethoxygruppe und die i-Propyloxygruppe, Gegebenenfalls substituiertes Aryloxy schließt eine gegebenenfalls substituierte Aryl-O-Gruppe ein, worin hinsichtlich der Definition der Arylgruppe auf nachstehende Definition von gegebenenfalls substituiertem Aryl verwiesen werden kann, Bevorzugte Aryloxy-Gruppen umfassen 5~ und 6- gliedrige Aryl-Gruppen, worunter Phenoxy, das gegebenenfalls substituiert sein kann, bevorzugt ist,
Gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyloxy schließt eine gegebenenfalls substituierte HeterocyclyI-O- Gruppe ein, worin hinsichtlich der Definition der Heterocyclylgruppe auf nachstehende Definition von Heterocyclyl verwiesen werden kann, Bevorzugte Heterocyclyl oxy-Gruppen umfassen 5- und 6- gliedrige Heterocyclyloxy-Gruppen, worunter Pyridin-2-yloxy, Pyridin-3-yloxy, Thiophen-2-yloxy, Thiophen-3-yloxy, Furan-2-yloxy, Furan-3-yloxy bevorzugt sind,
Gegebenenfalls substituiertes Alkenyl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein:
Geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 8 Kohle nstoffatomen und Cycloalkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch bevorzugt 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein können, wie Hydroxy, Halogen oder Alkoxy, Beispiele schließen ein: Vinyl, 1 - Methylvinyl, Allyl, 1 -Butenyl, Isopropenyl, Cyclopropenyi, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl. Bevorzugt sind Vinyl oder Allyl.
Gegebenenfalls substituiertes Alkinyl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein:
Geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkinyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und Cycloalkinyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch bevorzugt 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein können, Bezüglich der Definition des gegebenenfalls substituierten Alkinyls wird auf die vorstehende Definition des gegebenenfalls substituierten Alkyls mit mehr als einem Kohlenstoffatom verwiesen, wobei die gegebenenfalls substituierten Alkine mindestens eine C=C-Dreifachbindung umfassen, Beispiele schließen ein: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl sowie gegebenenfalls wie vorstehend definierte substituierte Varianten davon, Bevorzugt ist Ethinyl sowie gegebenenfalls substituiertes Ethinyl.
Gegebenenfalls substituiertes Aryl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein:
Aromatische Kohlen wasserstoffreste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (wobei die Kohlenstoffatome der möglichen Substituenten nicht mitgezählt sind), . welche mono- oder bicyclisch sein können und die durch bevorzugt 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, wie vorstehend definiert, Cyano, gegebenenfalls substituiertem Amino, wie nachstehend definiert, Mercapto, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, wie vorstehend definiert, gegebenenfalls substituiertem Acyl, wie nachstehend definiert, und gegebenenfalls substituiertem Alkoxy, wie vorstehend definiert, gegebenenfalls substituiertem Aryloxy, wie vorstehend definiert, gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyloxy, wie vorstehend definiert, gegebenenfalls substituiertem Aryl, wie hier definiert, gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl, wie nachstehend definiert, substituiert sein können, Aromatische Kohlen wasserstoffreste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen schließen beispielweise ein; Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können, Bevorzugt ist Phenyl sowie gegebenenfalls substituiertes Phenyl wie insbesondere Halogen, Cyano-, Alkyl- und Alkoxy-substituiertes Phenyl,
Beispiele einer mit Alkyl substituierten Arylgruppe schließen bevorzugt ein: Aryl, wie oben beschrieben, welches mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben beschrieben, substituiert ist. Bevorzugtes Alkylaryl ist Toluyl sowie Trifluormethylbenzol (Benzotrifluorid),
Beispiele einer mit Halogen substituierten Arylgruppe schließen bevorzugt ein: Aryl, wie oben beschrieben, welches mit Halogen, wie oben beschrieben, substituiert ist, Beispiele eines mit Halogen substituierten Arylrestes mit 3 bis 8 bevorzugt 6 Kohlenstoffatomen im aromatischen Ringsystem schließen ein: eine 2- Fluorphenylgruppe, eine 2-Chlorphenylgruppe, eine 2-Bromphenylgruppe, eine 3-Fiuorphenylgruppe, eine 3-Chlorphenylgruppe, eine 3- Bromphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 4-Bromphenylgruppe, eine 2,4-di-Fluorphenylgruppe, eine 2,4-di- Chlorphenylgruppe, eine 2,4-di-Bromphenylgruppe, eine 3,5-di- Fluorphenylgruppe, eine 3,5-di-Chlorphenylgruppe, eine 3,5-di- Bromphenylgruppe etc., eine 2,4,6-tri-Fluorphenylgruppe, eine 2,4,6-tri- Chlorphenylgruppe, eine 2,4,6-tri-Bromphenylgruppe usw.. Bevorzugt ist 2- Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl und 4-Chlorphenyl. Besonders bevorzugt ist 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl und 4- Fluorphenyl, insbesondere 4-Fluorphenyl.
Beispiele einer mit Cyano substituierten Aryigruppe schließen bevorzugt ein: Aryl, wie oben beschrieben, welches mit 1 bis 3 Cyanoresten substituiert ist, wie bevorzugt Benzonitril,
Beispiele einer mit Hydroxy substituierten Aryigruppe schließen bevorzugt ein: Aryl, wie oben beschrieben, welches mit 1 bis 3 Hydroxylresten substituiert ist, wie zum Beispiel 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2,4-Di-Hydroxyphenyl, 2,5-Di-Hydroxyphenyl, 2,6-Di-Hydroxyphenyl, 3,5-Di- Hydroxyphenyl, 3,6-Di-Hydroxyphenyl, 2,4,6-Tri-Hydroxyphenyl etc, Bevorzugt ist 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl und 2,4-Di-Hydroxyphenyl.
Beispiele einer mit Alkoxy substituierten Aryigruppe schließen bevorzugt ein: Aryl, wie oben beschrieben, welches mit 1 bis 3 Alkoxyresten, wie oben beschrieben, substituiert ist, wie bevorzugt 2-Methoxyphenyl, 3- Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 4- Ethoxyphenyl, 2-Propyloxyphenyl, 3-Propyloxyphenyl, 4-Propyloxyphenyl, 2-i- Propyloxyphenyl, 3-i-Propyloxyphenyl, 4-i-Propyloxyphenyl, 2,4-Di- Methoxyphenyl etc., wobei 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4- Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl und 4-i-Propyloxyphenyl besonders bevorzugt ist, Gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein:
Aliphatische, gesättigte oder ungesättigte heterocyciische 5 bis 8 gliedrige cyclische Reste, die 1 bis 3, bevorzugt 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S aufweisen, und die gegebenenfalls bevorzugt durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, wobei bezüglich möglicher Substituenten auf die Definition der möglichen Substituenten von Alkyl verwiesen werden kann, Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, sowie 7-gliedrige gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls substituierte heterocyciische Reste, wie Tetra hydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydro-thiophen-2- yl, Tetra hydro-thiophen-3-yl, Pyrrolidin-1 -yl, Pyrrolldin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Morpholin-1 -yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Morpholin-4-yl, Piperidin-1 -yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin- 1 -yl, Piperazin-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetra hydropyran-4-yl, Azepan-2- yl, Azepan-3-yl, Azepan-4-yl, Diazepan-1 -yl, Diazepan-2-yl, Diazepan-3-yl, Diazepan-5-yl, etc., welche gegebenenfalls mit aromatischen Ringen kondensiert sein können, etc. Besonders bevorzugt ist Morpholinyl wie Morpholin-4-yl, Tetrahydrofuranyl wie Tetra hydrofuran-2-yl,
P rrolidin wie Pyrrolidin-1 -yl:
Figure imgf000028_0001
Pi eridinyl wie Piperidin-1 -yl:
Figure imgf000028_0002
oder Pi erazin-1 -yl,
Figure imgf000028_0003
sowie Diazepan wie Diazepan-1 -yl:
Figure imgf000028_0004
(* Bindungsposition am Grundgerüst), welche gegebenenfalls am 4-Stickstoffatom substituiert sein können, wobei bezüglich möglicher Substituenten auf diejenigen von gegegebenenfalls substituiertem Amino verwiesen werden kann,
Außerdem schließt gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl im gesamten Rahmen der Erfindung heteroaromatische Kohlen wasserstoffreste mit 4 bis 9 Ring- ohlen stoffatomen, die zusätzlich bevorzugt 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe S, O, N im Ring aufweisen, und die somit bevorzugt 5- bis 12-gliedrige heteroaromatische Reste bilden, welche bevorzugt monocyclisch aber auch bicyclisch sein können. Bevorzugte aromatische heterocyclische Reste schließen ein: Pyridinyl, wie Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl und Pyridin-4-yl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen wie z.B. Pyridinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Furyl und Thienyl sind bevorzugt, besonders bevorzugt ist
Pyrazinyl:
Figure imgf000029_0001
sowie Pyridin-2-yl:
Figure imgf000029_0002
und Pyridin-4-yl:
Figure imgf000029_0003
Thien-2-yl :
Figure imgf000029_0004
und lmidazol-1 -yl
Figure imgf000030_0001
Die erfindungsgemäßen Heterocyciyi -Reste können durch bevorzugt 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt beispielsweise aus Hydroxy, Halogen, wie vorstehend definiert, Cyano, Amino, wie nachstehend definiert, Mercapto, Alkyl, wie vorstehend definiert, Acyl, wie nachstehend definiert, und Alkoxy, wie vorstehend definiert, Aryloxy, wie vorstehend definiert, Heterocyclyloxy, wie vorstehend definiert, Aryl, wie vorstehend definiert, Heterocyciyi, wie hier definiert, substituiert sein.
Heterocyciyi schließt bevorzugt ein: Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl oder Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Diazepanyl, Pyridinyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxazolinyl. 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen wie z. B. Morpholinyl oder Piperidinyl wie insbesondere Piperidin- 1 -yl, sowie Pyrrolidin wie Pyrrolidin- 1 -yl oder Piperazin wie Piperazin-1 -yl, sowie 7- gliedrige Heterocyclen wie z.B. Diazepan wie Diazepan-1 -yl, sowie aromatische Heterocyclen wie z.B. Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Furanyl sowie Thienyl sind bevorzugt. Besonders bevorzugtes Heterocyciyi schließt ein: Piperidin wie Piperidin-1 -yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, wobei Piperidin- 1 -yl ganz besonders bevorzugt ist, sowie Piperazin, wobei Piperazin-1 -yl ganz besonders bevorzugt ist, Pyrrolidin wobei Pyrrolidin-! -yl ganz besonders bevorzugt ist, Tetrahydrofuranyl, wobei Tetra hydrofuran-2-yl ganz besonders bevorzugt ist, Diazepanyl, wobei Diazepan-1 -yl ganz besonders bevorzugt ist, Pyrazinyl wobei Pyrazin-2-yl ganz besonders bevorzugt ist, Pyridinyl wobei Pyridin-2-yi und Pyridin-4-yl ganz besonders bevorzugt ist, Thienyl wobei Thien-2-yl ganz besonders bevorzugt ist, Imidazolyl ganz besonders bevorzugt Imidazol- 1 -yl und Morpholinyl wie bevorzugt Morpholin-4-yl. Beispiele einer mit Alkyl substituierten Heterocyclylgruppe schließen bevorzugt ein: Heterocyclyl, wie oben beschrieben, welches mit gegebenenfalls substituiertem geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben beschrieben, substituiert ist, Bevorzugtes Alkylheterocyclyl sind Methylpyrazinyl, Ethylpyrazinyl, Methylpiperidinyl sowie Ethylpiperidinyl, Methylpiperazinyl, Ethylpiperazinyl, Propylpiperazinyl, iso-Propylpiperazinyl, Butylpiperazinyl, Cyclopentylpiperazinyl, Cyclohexylpiperazinyl ,
Beispiele einer mit Alkoxyalkyl -substituierten Heterocyclylgruppe schließen bevorzugt ein: Heterocyclyl, wie oben beschrieben, welches mit Alkoxy- substituiertem Alkyl, wie oben beschrieben, substituiert ist. Bevorzugtes Alkoxyalkyl heterocyclyl sind Methoxymethylpiperidinyl,
Methoxyethylpiperidinyl, Methoxymethylpiperazinyl, Methoxyethylpiperazinyl, Methoxypropylpiperazinyl, Ethoxymethylpiperazinyl, Ethoxyethylpiperazinyl, Methoxymethyldiazepanyl, Methoxyethyldiazepanyl etc.
Beispiele einer mit Heterocyclylalkyl -substituierten Heterocyclylgruppe schließen bevorzugt ein: Heterocyclyl, wie oben beschrieben, welches mit Heterocyclyl-substituiertem Alkyl, wie oben beschrieben, substituiert ist. Bevorzugtes Heterocyclylalkyl -substituiertes Heterocyclyl sind
Tetra hydrofu ran- 2 -yl- methylpiperazinyl, Tetra hydrofuran-2-yl -ethylpiperazinyl, lmidazol-1 -yl- methylpiperazinyl oder lmidazol-1 -yl-ethylpiperazinyl.
Beispiele einer mit Arn inoalkyl -substituierten Heterocyclylgruppe schließen bevorzugt ein: Heterocyclyl, wie oben beschrieben, welches mit Amino- substituiertem Alkyl, wie oben beschrieben, substituiert ist, Bevorzugtes Aminoalkyl-substituiertes Heterocyclyl sind Methyl-, Ethyl-, Di-Methyl- oder Di- Ethylaminomethylheterocyclyl oder Methyl-, Ethyl-, Di-Methyl- oder Di- Ethylaminoethyl heterocyclyl, insbesondere Di-Ethylaminoethylpiperazinyl,
Ganz besonders bevorzugtes Alkylheterocyclyl sind Methylpiperidinyl, Methoxyethylpiperidinyl, Methylpiperazinyl, iso-Propylpiperazinyl,
Butylpiperazinyl, Cyclopentylpiperazinyl, Methoxyethylpiperazinyl, Methoxypropyl piperazinyl, Ethoxyethyl piperazinyl, Methoxyethyldiazepanyl, Tetra hydrofuran-2-yl-me†hyl piperazinyl, Imidazol- 1 -yl-e†hylpiperazinyl sowie Di -Ethylaminoethyl piperazinyl.
Beispiele einer mit Hydroxy substituierten Heterocyclyigruppe schließen bevorzugt ein: Heterocyclyl, wie oben beschrieben, welches mit 1 bis 3 Hydroxylresten substituiert ist, wie zum Beispiel 3-Hydroxypyridyl, 4- Hydroxypyridyl 3-Hydroxyturyl, 2-Hydroxypyrimidyl 5-Hydroxypyrimidyl, 3- Hydroxypyrrolyl, 3,5-Di-Hydroxypyridyl, 2,5-Di-Hydroxypyrimidyl etc,
Beispiele einer mit Alkoxy substituierten Heterocyclyigruppe schließen bevorzugt ein:
Heterocyclyl, wie oben beschrieben, welches mit 1 bis 3 Alkoxyresten, wie oben beschrieben, substituiert ist, wie bevorzugt 3-Alkoxypyridyl, 4- Alkoxypyridyl 3-Alkoxyturyl, 2-Alkoxypyrimidyl 5-Alkoxypyrimidyl, 3- Alkoxypyrrolyl, 3-, 4- oder 6-Alkoxypyrazinyl, 3,5-Di-Alkoxypyridin-2-yl, 2,5-Di- Alkoxypyrimidyl, 2-, 3- oder 4-Alkoxypiperidinyl etc,
Beispiele einer mit Acyl substituierten Heterocyclyigruppe schließen bevorzugt ein:
Heterocyclyl, wie oben beschrieben, welches mit 1 bis 3 Acylresten, wie unten beschrieben, substituiert ist, wie bevorzugt Tetra hydrofuran-2-oyl - piperazinyl oder Tetra hyd rot uran-2-oyl-piperldinyl, wobei Tetrahydroturan-2- oyl-piperazinyl bevorzugt ist.
Beispiele einer mit Heterocyclyl substituierten Heterocyclyigruppe schließen bevorzugt ein:
Heterocyclyl, wie oben beschrieben, welches mit 1 bis 3 Heterocyclyl resten, wie oben beschrieben, substituiert ist, wie bevorzugt Pyridin -2-yl-piperidinyl, Pyridin-3-yl-piperidinyl, Pyrid in- 2 -yl- piperazinyl, Pyridin-3-yl-piperazinyl, Pyrazin- 2-yl-piperidinyl, Pyrazin-3-yl-piperidinyl, Pyrazin-2-yl- piperazinyl, Pyrazin-3-yl-piperazinyl etc. Besonders bevorzugt sind Pyridin-2-yl- piperazinyl und Pyrazin- 2 -yl -piperazinyl. Gegebenenfalls substituiertes Acyl schließt hier und im folgenden ein: Gegebenenfalls substituiertes aliphatisches Acyl (Alkanoyl = Alkyl-CO~, worin bezüglich der Alkylgruppe auf vorstehende Definition von gegebenenfalls substituiertem Alkyl verwiesen werden kann), gegebenenfalls substituiertes aromatisches Acyl (Aroyl = Aryl-CO-, worin bezüglich der Arylgruppe auf vorstehende Definition von gegebenenfalls substituiertem Aryl verwiesen werden kann) oder heterocyclisches Acyl Heterocycloyl = Heterocyclyl-CO-, worin bezüglich der heterocyclischen Gruppe auf vorstehende Definition von gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl verwiesen werden kann), Bevorzugt ist aliphatisches Acyl (Alkyl-CO-) und heterocyclisches Acyl (Heterocyclyl-CO-),
Dabei schließt gegebenenfalls substituiertes aliphatisches Acyl (Alkanoyl) bevorzugt ein: C, bis C6 Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, iso-Propionyl (i-Propionyl), Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Cyclohexanoyl usw, Besonders bevorzugt ist Formyl, Acetyl, iso-Propionyl und Cyclohexanoyl,
Beispiele von substituiertem aliphatischen Acyl schließen beispielsweise ein: gegebenenfalls Aryl- oder Heterocyclyl -substituiertes C2 bis C6 Alkanoyl, worin bezüglich der Definitionen von Aryl, Heterocyclyl und C2 bis C6 Alkanoyl auf die vorstehenden Definitionen verwiesen werden kann, wie Phenylacetyi, Thiophen-2-yl -acetyl, Thiophen-3-yl -acetyl, Furan-2-yl-acetyl, Furan-3-yl- acetyl, 2- oder 3- Phenylpropionyl, 2- oder 3-Thiophen- 2 -yl- propionyl, 2- oder 3-Thiophen-3-yl- propionyl, 2- oder 3- F uran- 2 -yl- propionyl, 2- oder 3- Furan-3-yl-propionyl,
Gegebenenfalls substituiertes aromatisches Acyl (Aroyl) schließt insbesondere ein: C6 bis C10 Aroyl, wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Alkoxybenzoyl wie Methoxybenzoyl, Ethoxybenzoyl usw, Besonders bevorzugt ist Methoxybenzoyl wie 2-Methoxybenzoyl:
Figure imgf000034_0001
Gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Acyl (Heterocycloyl) schließt insbesondere ein: C6 bis C10 Heterocycloyl, wie Furanoyl, Pyridinoyl wie Pyridin-2-oyl, Pyrrolidinoyl, Piperidinoyl, Tetrahydrofuranoyl, wie Tetrah drofuran-2-oyl etc, Bevorzugt ist Pyridin-2-oyl bzw. Pyridin-2-carbonyl:
Figure imgf000034_0002
und Tetra hydrofuran-2-oyl bzw, Tetra hydrofuran-2-carbonyl:
Figure imgf000034_0003
(* Bindungsposition am Grundgerüst)
Gegebenenfalls substituiertes Amino schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein: Amino, Mono- oder Dialkylamino, Mono- oder Diarylamino, (N-AlkyI)(N-aryl)amino, Mono- oder Diheterocyclylamino, (N- Alkyl)(N- heterocyclyl )amino, (N-Aryl)(N-heterocyclyl)amino, Mono- oder Diacylamino etc., wobei bezüglich Alkyl, Aryl, Heterocyclyl und Acyl auf die entsprechenden vorstehenden Definition für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl und gegebenenfalls substituiertes Acyl verwiesen werden kann.
Mono- oder Dialkylamino schließt dabei insbesondere ein: geradkettiges oder verzweigtes Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, bevorzugter 1 bis 4 gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben substituierten Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, insbesondere Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Cyclopentylamino oder Cyciohexylamino wobei die Alkylgruppen mit bevorzugt einem Substituenten substituiert sein können,
Mono- oder Diarylamino schließt dabei insbesondere ein: Mono- oder Diarylamino mit 3- bis 8-, bevorzugt 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben substituierten Arylresten, insbesondere Phenylamino oder Diphenylamino, wobei die Arylgruppen mit bevorzugt einem oder zwei Substituenten substituiert sein können,
(N-Alkyl)(N-aryl)amino beschreibt insbesondere ein substituiertes Amino, das jeweils am Stickstoffatom mit einem Alkylrest und mit einem Arylrest substituiert ist, wie insbesondere (N-Methyl)(N-Phenyl)amino.
Mono- oder Diheterocyclylamino schließt insbesondere ein: Mono- oder Diheterocyclylamino mit 3- bis 8~, bevorzugt 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben substituierten Heterocyclylresten, insbesondere Pyrldylamino oder Dipyridylamino,
(N-Alkyl)(N-heterocyclyl)amino beschreibt insbesondere ein substituiertes Amino, das jeweils am Stickstoffatom mit einem Alkylrest und mit einem Heterocyclylrest substituiert ist, wie insbesondere (N-Methyl)(N-Pyrazin-2- yljamino.
(N-Aryl)(N-heterocyclyl)amino beschreibt insbesondere ein substituiertes Amino, das jeweils am Stickstoffatom mit einem Arylrest und mit einem Heterocyclylrest substituiert ist,
Mono- oder Diacylamino schließt insbesondere ein substituiertes Amino ein, das mit einem oder zwei (gegebenenfalls substituierten) Acylresten, wie vorstehend definiert, substituiert ist, wie insbesondere Acetylamino, Iso- Propionylamino, Cyclohexanoylamino, Benzoylamino etc.
Gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl stellt im Rahmen der gesamten Erfindung gegebenenfalls substituiertes Amino-CO- dar, worin hinsichtlich der Definition von gegebenenfalls substituiertem Amino auf vorstehende Definition verwiesen werden kann, Bevorzugt stellt gegebenenfalls substituiertes Aiminocarbonyl gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl (H2NCO~), wie H2NCO-, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl (H(Alkyl)N-CO- oder (Alkyl)2N-CO~), Mono- oder Diarylaminocarbonyl (H(Aryl)N-CO- oder (Aryl)2N- CO-) oder Mono- oder Diheterocyclylaminocarbonyl (H (Heterocyciyl) N-CO- oder (Heterocyclyl)2N-CO-) dar, worin hinsichtlich der Definition von Alkyl, Aryl oder Heterocyciyl auf die oben stehenden Erläuterungen für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Heterocyciyl verwiesen werden kann. Bevorzugt sind Methylaminocarbonyl;
Figure imgf000036_0001
Cyclohexylaminocarbonyl:
Figure imgf000036_0002
und Phenylaminocarbonyl:
Figure imgf000036_0003
(* Bindungsposition am Grundgerüst).
Des weiteren stellt gegebenenfalls substituiertes Aminosulfonyl im Rahmen der gesamten Erfindung gegebenenfalls substituiertes Amino-S02- dar, worin hinsichtlich der Definition von gegebenenfalls substituiertem Amino auf vorstehende Definition verwiesen werden kann. Bevorzugt sind gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl (H2N-S02-), wie Sulfamoyl (H2N-S02-) oder Mono- oder Dialkylaminosulfonyl (Alkyl)2N-S02-, worin hinsichtlich der Definition von Alkyl auf die oben stehenden Erläuterungen für gegebenenfalls substituiertes Alkyl verwiesen werden kann,
Weiterhin stellt gegebenenfalls substituiertes Alkyl-, Aryl- oder Heterocyclylsulfonyl (R-S02-, worin R gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Heterocyciyl wie vorstehend definiert ist) vorzugsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulf onyl oder Benzylsulfonyl dar, Phenylsulfonyl ist besonders bevorzugt.
Gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl (RO(0 = )C-) schließt hinsichtlich der Definition von Alkoxy oben erwähntes gegebenenfalls substituiertes Alkoxy ein und umfosst beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl etc. Bevorzugt ist Ethoxycarbonyl.
Gegebenenfalls substituiertes Acyloxy (R-C( = 0)-0-) schließt hinsichtlich der Definition von Acyi oben erwähntes gegebenenfalls substituiertes Acyi ein,
In der allgemeinen Formel (la) bedeutet die Schreibweise des (der) Substituenten R7:
Figure imgf000037_0001
dass R7 die mit den Pfeilen gekennzeichneten vier Substituenten Positionen (2, 3, 5 und 6) des heterocyclischen Substituenten bedeutet, R7 kann dabei Wasserstoff sein, was bedeutet, dass der heterocyclische Ring an den genannten Positionen nicht substituiert ist, oder R7 kann im Rahmen der im Anspruch 3 genannten Definitionen eine, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Substitutionen an den genannten Positionen einschließen,
BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN:
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Verbindung der Formel (I) folgende Substituentendefinitionen auf:
R1 und R2 sind gleich oder verschieden und werden jeweils ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder
R1 und R2 zusammen bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5~ bis 6-giiedrigen Ring aus, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann;
R3 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 sind gleich oder verschieden und werden jeweils ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus;
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 6-gliedrigen Ring aus, der gegebenenfalls weitere Heteroatome
enthalten kann,
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform bilden die Substituenten R1 und R2 der Verbindung der Formel (I) zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten 6- gliedrigen Ring aus und bilden damit eine bevorzugte Verbindung die der Formel (la) entspricht:
Figure imgf000038_0001
Darin weisen die Substituenten die folgenden Definitionen auf: X wird ausgewählt aus: O, N oder CH;
R6 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Amino,
gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Alkyl-, Aryl- oder Heterocyclylsulfonyl
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
Hydroxyl,
Halogen,
Cyano,
Nitro,
Carboxyl,
Sulfonsäurerest (-S03H),
gegebenenfa Is substituie tem Amino,
gegebenenfa Is substituie tem Aminocarbonyl gegebenenfa 1s substituie rtem Aminosulfonyl, gegebenenfa Is substituie 'tem Acyl,
gegebenenfa Is substituie 'tem Acyloxy, gegebenenfa Is substituie 'tem Alkoxy,
gegebenenfa Is substituie 'tem Alkoxycarbonyl gegebenenfa Is substituie rtem Alkyl,
gegebenenfa Is substituie 'tem Alkenyl, gegebenenfa Is substituie 'tem Alkinyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl.
In einer bevorzugteren Ausführungsform weisen die Substituenten darin die folgenden Definitionen auf;
X wird ausgewählt aus; N oder CH;
R6 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyi,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
Hydroxyl,
Halogen,
Cyano,
Nitro,
Carboxyl,
Sulfonsäurerest (-S03H),
gegebenenfa Is substituiertem Amino,
gegebenenfa Is substituiertem Aminocarbonyl,
gegebenenfa Is substituiertem Aminosulfonyl,
gegebenenfa Is substituiertem Acyl,
gegebenenfa Is substituiertem Acyloxy,
gegebenenfa Is substituiertem Alkoxy,
gegebenenfa Is substituiertem Alkoxycarbonyi,
gegebenenfa Is substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; und R3, R4 und R5 weisen eine der vorstehend definierten Bedeutungen auf.
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform weist die Verbindung der Formel (la) folgende Substituentendefinitionen auf;
X ausgewählt wird' aus: N oder CH;
R6 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem Amino,
gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl-, Aryl- oder
Heterocyclylsulfonyl
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
Halogen,
gegebenenfalls substituiertem Amino,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; R3 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 sind gleich oder verschieden, und werden jeweils
ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen Ring aus, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform weisen die Substituenten die folgenden Definitionen auf:
X wird ausgewählt aus: N oder CH;
R6 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
Halogen,
gegebenenfalls substituiertem Amino,
gegebenenfalls substituiertem Acyl, gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R3 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 sind gleich oder verschieden, und werden jeweils ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 6-gliedrigen Ring aus, der gegebenenfalls weitere Heteroatome
enthalten kann.
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform weist die Verbindung der Formel (la) folgende Substituentendefinifionen auf:
X hat die Bedeutung N;
R6 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl-, Aryl- oder
Heterocyclylsulfonyl
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 ist Wasserstoff; R wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 sind gleich oder verschieden, und werden jeweils
ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff oder
gegebenenfalls substituiertem Alkyl, oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 6-gliedrigen Ring aus, der gegebenenfalls weitere
Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform weisen die Substituenten die folgenden Definitionen auf:
X hat die Bedeutung N;
R6 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 ist Wasserstoff;
R3 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 sind gleich oder verschieden und werden jeweils ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform weist die Verbindung der Formel (la) folgende Substituentendefinitionen auf:
X hat die Bedeutung CH; und
R6 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem Amino,
gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 ist Wasserstoff;
R3 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 sind gleich oder verschieden, und werden jeweils
ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 6- oder 7-gliedrigen Ring aus, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform weisen die Substituenten die folgenden Definitionen auf:
X hat die Bedeutung CH; und
R6 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 Ist Wasserstoff;
R3 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus;
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 sind gleich oder verschieden und werden jeweils ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 6- gliedrigen Ring aus, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann,
In bevorzugten Ausführungsformen der allgemeinen Formel (I) oder (la) weisen die einzelnen Substituenten jeweils folgende Definitionen auf:
1. R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen Ring aus, der gegebenenfalls ein bis 3 weitere Heteroatome, wie N, O oder S, enthalten kann, und der gegebenenfalls in para-Position zu dem gemeinsam gebundenen Stickstoffatom einen Substituenten R6 aufweist, worin R6 eine der vorstehend definierten Bedeutungen hat und worin die Substituenten \ R4, R5 und R7 die Bedeutung einer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen aufweisen. Bevorzugt enthält ein derartiger 6- gliedriger Ring, der aus R1 und R2 mit dem gemeinsamen
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, kein oder ein weiteres Heteroatom, welches gegebenenfalls bevorzugt ein
Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom ist, besonders bevorzugt ein Stickstoffatom und welches besonders bevorzugt in para-Position zu dem gemeinsam gebundenen Stickstoffatom positioniert ist, wie in Formal (la) gezeigt. Weiterhin ist bevorzugt, dass ein gegebenenfalls in para-Position gebundender Substituent R6 ausgewählt ist aus der Gruppe die Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes. Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes Acyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl-, Aryl- oder Heterocyclylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl und gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, einschließlich
cycloaliphatischen heterocyclischen Gruppen und
heteroaromatischen Gruppen, umfasst,
Enthält ein derartiger 6-gliedriger Ring, der aus R1 und R2 mit dem gemeinsamen Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, kein weiteres Heteroatom in para-Position zu dem gemeinsam gebundenen Stickstoffatom, wie in Formal (la) gezeigt, so ist weiterhin bevorzugt, dass ein gegebenenfalls in para-Position gebundender Substituent R6 ausgewählt ist aus der Gruppe die Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl und gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, einschließlich
cycloaliphatischen heterocyclischen Gruppen und
heteroaromatischen Gruppen, umfasst, Bevorzugt ist R6 dabei ausgewählt aus der Gruppe die gegebenenfalls substituiertes Aryl und gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, einschließlich cycloaliphatischen heterocyclischen Gruppen und
heteroaromatischen Gruppen, umfasst,
Enthält ein derartiger 6-gliedriger Ring, der aus R1 und R2 mit dem gemeinsamen Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, ein weiteres Heteroatom, welches gegebenenfalls bevorzugt ein Stickstoffatom ist, welches besonders bevorzugt in para-Position zu. dem gemeinsam gebundenen Stickstoffatom positioniert ist, wie in Formal (la) gezeigt, so ist weiterhin bevorzugt, dass ein
gegebenenfalls in para-Position gebundender Substituent R6
ausgewählt ist aus der Gruppe die gegebenenfalls substituiertes Acyi, gegebenenfalls substituiertes Alkyl-, Aryl- oder Heterocyclylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl und gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, einschließlich cycloaliphatischen heterocyclischen Gruppen und heteroaromatischen Gruppen, umfasst, Bevorzugt ist R6 ausgewählt aus der Gruppe die gegebenenfalls substituiertes Acyi, gegebenenfalls substituiertes Aryl und gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, einschließlich cycloaliphatischen heterocyclischen Gruppen und heteroaromatischen Gruppen, umfasst,
R3 ist gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls
substituiertes Heterocyclyl und die Substituenten R1 , R2,R4, R5 sowie gegebenenfalls R6 und R7 weisen die Bedeutung einer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen auf,
R4 und R5 sind gleich und bedeuten Wasserstoff oder einer der Reste R4 oder R5 ist Wasserstoff, und der andere Rest der Reste R4 oder R5 ist gegebenenfalls substituiertes Alkyl,
Bevorzugt ist einer der Reste R4 oder R5 Wasserstoff, und der andere Rest der Reste R4 oder R5 ist gegebenenfalls substituiertes Alkyl und die Substituenten R\ R2,R3 sowie gegebenenfalls R6 und R7 weisen die Bedeutung einer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen auf, 4, R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 6- oder 7-gliedrigen, bevorzugt einen 6-gliedrigen Ring aus, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann und die Substituenten R\ R2, R3 sowie gegebenenfalls R6 und R7 weisen die Bedeutung einer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen auf. *:
5. R1 und R2,R4, R5 sowie gegebenenfalls R6 und R7 weisen die Bedeutung einer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen auf,
In bevorzugten Ausführungsformen der allgemeinen Formel (I) bzw. (la) weisen die einzelnen Substituenten jeweils folgende Definitionen auf:
R1 und R2 bedeuten Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wie insbesondere Methyl und Aminoalkyl wie bevorzugt (N- Methyl) (N-Pyrazin- 2- yl)aminoethyl oder R1 und R2 bilden bevorzugt zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten 6- oder 7- gliedrigen, bevorzugt einen 6-gliedrigen Ring aus, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, und der gegebenenfalls in paraPosition zu dem gemeinsam gebundenen Stickstoffatom einen Substituenten R6 aufweist, und damit Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (la) bildet, worin
X die Bedeutung O, N oder CH, bevorzugt N oder CH, aufweist;
R6 bevorzugt ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl, insbesondere Cycloalkyl, wie bevorzugt Cyclohexyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl insbesondere Alkanoyl, wie bevorzugt Acetyl und/oder Aroyl, wie bevorzugt 2-Methoxybenzoyl und/oder Heterocycloyl, wie bevorzugt Tetrahydrofuran-2-oyl und Pyridin-2-oyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl, wie bevorzugt
Ethoxycarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem Amino insbesondere Alkylamino, wie bevorzugt Cyclopentylamino und/oder Dialkylamino, wie bevorzugt Dimethylamino und Diethylamino und/oder Arylamino, wie bevorzugt Phenylamino und/oder Acylamino, wie Alkanoylamino, wie bevorzugt Acetylamino und Isopropionylamino und Cyclohexanoylamino, sowie Aroylamino, wie bevorzugt Benzoylamino
gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl, wie bevorzugt
Methylaminocarbonyl, Cyclohexylaminocarbonyl,
Phenylaminocarbonyl
gegebenenfalls substituiertem Alkyl-, Aryl- oder Heterocyclylsulfonyl, insbesondere Arylsulfonyl wie bevorzugt Phenylsulfonyl
gegebenenfalls substituiertem Aryl, wie bevorzugt Phenyl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl, insbesondere
gegebenenfalls substituiertes gesättigtes Heterocyclyl wie bevorzugt Piperidin-1 -yl, Piperazin-1 -yl, Pyrrolidin-1 -yl, Morpholinyl oder
gegebenenfalls substituiertes aromatisches Heterocyclyl wie bevorzugt Pyrazinyl und Pyridinyl; und
R7 Wasserstoff bedeutet,
R3 gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie insbesondere Phenyl oder Halogen- substiuiertes Aryl, wie insbesondere 4-Fluorphenyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils ausgewählt werden, aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl, wie insbesondere
o Aryl-substituiertem Alkyl wie geradkettigem C,-, C2- oder C3-Alkyl, das mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe, wie eine Alkoxy-substituierten Arylgruppe substituiert sein kann, wie insbesondere bevorzugt Phenylmethyl und para- Methoxyphenylmethyl, oder
o Heterocyciyl -substituiertem Alkyl, wie geradkettigem C , C2- oder C3-Alkyl, das mit einer gegebenenfalls substituierten
Heterocyclylgruppe substituiert ist, wie insbesondere bevorzugt 2~Morpholin--4-yl-ethyl, Thiophen-2-yl-methyl oder Pyridin-2-yi- methyl,
o Alkoxy-substituiertem Alkyl, wie geradkettigem Cr, C2- oder C3- Alkyl, das mit einer gegebenenfalls substituierten Alkoxygruppe substituiert ist, wie insbesondere bevorzugt 2-Methoxyethyl, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten 6- oder 7-gliedrigen, bevorzugt 6-gliedrigen gesättigten Ring ausbilden, der bevorzugt ein weiteres Heteroatom aufweist, wie insbesondere einen mit einer
gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Acyl- oder Heterocyclylgruppe
substituierten 6- oder 7-gliedrigen, bevorzugt 6-gliedrigen Ring, wie
insbesondere
- einen mit einem geradkettigen oder verzweigten C,, C2, C3 oder C4 Alkyl substituierten 6-gliedrigen Ring oder einen Cycloalkyl- substituerten 6-gliedrigen Ring, wie einen mit geradkettigem Butyl, Isopropyl- oder einem Cyclopentyl -substituierten 6-gliedrigen Ring,
- einen mit einer Alkoxy-substituierten Alkylgruppe substituierten 6- gliedrigen Ring, wie einen mit 2-Methoxyethyl-, 3-Methoxypropyl oder 2-E†hoxye†hyl-subs†i†uier†en 6-gliedrigen Ring oder einen 2- Methoxyethyl-substituierten 7-gliedrigen Ring,
- einen mit einer Amino-substituierten Alkylgruppe substituierten 6- gliedrigen Ring, wie einen mit Dialkylaminoalkyl, insbesondere einen Diethylaminoethyl-substituierten 6-gliedrigen Ring,
- einen mit einer Heterocyciyl -substituierten Alkylgruppe substituierten 6- gliedrigen Ring, wie insbesondere einen Tetrahydrofuran-2-yl-methyl- oder einen lmidazol-1 -yl-ethyl -substituierten 6-gliedrigen Ring,
- einen mit einer Acylgruppe-substituierten 6-gliedrigen Ring, wie einen mit einer Heterocyc loyig ruppe substituierten 6-gliedrigen Ring, insbesondere einen Tetra hydrofuran-2-oyl -substituierten 6-gliedrigen Ring,
- einen mit einer Heterocyclylgruppe-substituierten 6-gliedrigen Ring, wie einen mit einer aromatischen Heterocycioylgruppe substituierten 6-gliedrigen Ring, insbesondere einen Pyridin-2-yl- und Pyrazin-2-yl- substituierten 6-gliedrigen Ring,
- , und R4 und R5 besonders bevorzugt zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die folgenden Reste ausbilden:
einen 4-(2-Methoxyethyl)-piperidinyl-Rest:
Figure imgf000052_0001
einen 4-lsopropyl~piperazinyl-Rest:
Figure imgf000052_0002
einen 4-(4-Butyl)-piperazlnyl-Rest;
Figure imgf000052_0003
einen Cyclopentyl-piperazinyl-Rest
Figure imgf000052_0004
einen 4-(2-Methoxyethyl)-piperazinyl-Rest:
Figure imgf000052_0005
einen 4- 3-Methoxypropyl)-piperazinyl-Rest:
Figure imgf000052_0006
einen 4- 2-E†hoxye†hyl)-piperazinyl-Res†:
Figure imgf000053_0001
einen Dieth laminoethyl-piperazinyl-Rest:
Figure imgf000053_0002
einen Tetra hydrofuran-2-yl-me†hyl-piperazinyl- Rest
Figure imgf000053_0003
einen lmidazol-1 -yl-ethyl-piperazinyl-Rest:
Figure imgf000053_0004
einen Tetra hydrofuran-2-oyl-piperazinyl -Rest:
Figure imgf000053_0005
einen Pyridin-2-yl-piperazinyi-Rest:
Figure imgf000053_0006
inen Pyrazin-2-yl-piperazinyl-Rest:
Figure imgf000053_0007
und einen 4-(2-Me†hoxye†hyl)-diazepanyl-Res†:
Figure imgf000054_0001
(* Bindungsposition am Grundgerüst),
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in folgender Tabelle gezeigt:
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
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Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon,
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung auch neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung der Substituenten wie vorstehend beschrieben, worin eine oder mehrere der folgenden Verbindungen ausgenommen sind:
Figure imgf000080_0001
worin 6 die Bedeutung von gegebenenfalls substituiertem Alkyl, wie vorstehend definiert, aufweist und worin X Wasserstoff oder gegebenenfalls einen weiteren Substituenten darstellt. Insbesondere sind
b) Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000080_0002
ausgenommen,
mit der Bedeutung von:
A=N (Stickstoff),
n=l-8,
1 = Iso-Propyl und
-(CH2)n-Y weist eine der folgenden Bedeutung
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
sowie
c) Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000084_0001
mit der Bedeutung von:
A = N (Stickstoff),
n=l-8,
R1 = Methyl und
worin -(CH2)n-Y die folgende Bedeutung aufweist:
Figure imgf000084_0002
sowie
d) Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000084_0003
worin die Substituenten' X, Ar1, Ar2, sowie n die nachfolgende Bedeutung aufweisen:
(Ph = Phenyl), Naph = Naphtyl, Me = Methyl, E† = E†hyl, Pr=Propyl, Hex=Hexyl, Bn = Benzyl, iPr = Isopropyl, cPr = Cyclopropyl, cHex = Cyclohexyl,†Bu =†er†-Bu†yl)
Figure imgf000084_0004
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0003
sowie
e) Verbindungen der Formel
Figure imgf000088_0001
mi† der Bedeutung für R = Oleinyl, Diphenylacetyl und Alkyl mit mindestens 10 C-Atomen in der Kohlenstoffkette C(>10)-Alkyl) und worin X die Bedeutung N, C oder CH und O aufweist; sowie
f) Verbindungen, die der allgemeinen Formel (la)
Figure imgf000088_0002
der vorliegenden Erfindung entsprechen und worin
X die Bedeutung CH aufweist, R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Benzoyi, R7 Wasserstoff bedeutet, R3 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Alkyl bedeutet und worin R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen aromatischen 5- gliedrigen Heterocyclyl- Ring bilden, der mindestens ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, enthält; sowie insbesondere
g) die folgenden Verbindungen
Figure imgf000089_0001
und worin jeweils R3 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Alkyl bedeutet;
h) Verbindungen, die den folgenden Formeln entsprechen
Figure imgf000089_0002
worin somit der Substituent R3 gemäß der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung 2,6-Dimethylphenyl entspricht, und worin des weiteren jeweils R4 und R5 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung H, Alkyl und Acyl, wie im Rahmen der vorliegenden Erfindung definiert, aufweisen; sowie
i) die Verbindung
Figure imgf000090_0001
sowie
j) Verbindungen der Formel;
Figure imgf000090_0002
worin einer der Subs†i†uen†en R4 und R5 Wasserstoff bedeutet und der andere gegebenenfalls substituiertes Acyl, wie im Rahmen der vorliegenden Erfindung definiert, und worin R3 die Bedeutung von gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Benzyl aufweist, wobei hinsichtlich möglicher Substituenten auf die vorstehenden Definition von substituiertem Phenyl und Benzyl (bzw. Aryl-substituiertem Alkyl) verwiesen wird,
Prinzipiell ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung möglich, die einzelnen bevorzugten, bevorzugteren bzw. besonders bevorzugten Bedeutungen für die Substituenten R1 bis R7 miteinander zu kombinieren. Das heißt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) von der vorliegenden Erfindung umfasst sind, in welchen beispielsweise der Substituent R6 und/oder die Substituenten R1 und R2 eine bevorzugte oder bevorzugtere Bedeutung aufweisen und die Substituenten R4 und R5 die allgemeine Bedeutung aufweisen oder aber der Substituent R6 und/oder die Substituenten R1 und R2 weisen eine allgemeine Bedeutung auf, und die Substituenten R4 und R5 weisen eine bevorzugte oder bevorzugtere Bedeutung auf etc, , Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeif von ihrer Struktur bei Vorliegen asymmetrischer Kohlenstoffatome in stereoisomeren Formen (Enanfiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Verwendung der Enantiomeren oder Diastereomeren und ihrer jeweiligen Mischungen, Die enantiomeren reinen Formen können gegebenenfalls durch übliche Verfahren der optischen Auflösung, wie durch fraktionierte Kristallisation von Diastereomeren daraus durch Umsetzung mit optisch aktiven Verbindungen erhalten werden, Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung sämtlicher tautomerer Formen,
Ein asymmetrisches Kohlenstoffatom kann beispielsweise an der markierten Position vorliegen:
Figure imgf000091_0001
Die erfindungsgemäß vorgesehenen Verbindungen können als Mischungen verschiedener möglicher isomerer Formen, insbesondere von Stereoisomeren, wie z.B, E- und Z-, syn und anti, sowie optischen Isomeren vorliegen, Es werden sowohl die E- als auch die Z-Isomeren, sowie die optischen Isomeren, sowie beliebige Mischungen dieser Isomeren beansprucht,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) können grundsätzlich durch die nachfolgend erläuterten Verfahren gewonnen werden,
Umsetzung von Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000092_0001
worin R , R^ und wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000092_0004
worin R4 und R5 wie oben definiert sind, zu Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000092_0002
Insbesondere können erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten 6- gliedrigen Ring ausbilden und somit Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (la) bilden, durch die nachfolgend erläuterten Verfahren gewonnen werden, wobei analog zu vorstehendem Reaktionsschema als Zwischenprodukt die Verbindung (IIa) erhalten wird:
Figure imgf000092_0003
Syntheseweg 1α):
Ausgangspunkt für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (la), worin X für N steht und worin R7 Wasserstoff ist und worin R6 eine der Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweist, ist das käufliche Piperazin, der allgemeinen Formel (lila), Dieses kann nach dem Fachmann bekannten Standardmethoden zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IIa), worin X für N steht und worin R7 Wasserstoff ist, alkyliert oder aryliert werden [s, z. B. : M.B, Smith, J, March, March 's advanced organic chemistry, 5th, ed, Wiley, NY, 2001 , 499-501 : For a review of alkyation of aminogroups],
Figure imgf000093_0001
Syntheseweg 1 b)
Verbindungen der allgemeinen Formel (la), worin X für N steht und worin R7 Wasserstoff ist und worin R6 eine Acylgruppe, wie vorstehend definiert, bedeutet mit R8 = Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl, Alkoxy oder Amino, wie oben definiert, können wie folgt dargestellt werden:
Figure imgf000093_0002
Ausgangspunkt für die Synthese solcher Verbindungen (VII) bildet ebenfalls das käufliche Piperazin der allgemeinen Formel (lila), das analog zu vorstehend beschriebenem Syntheseweg zur Verbindung, der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt werden kann, Dabei wird Pipergzin (lllg) unter basischen Reaktionsbedingungen mit Verbindungen der Formel R8-(C = 0)-A umgesetzt, Bei Verbindungen der Formel 8-(O=0)-A handelt es sich bevorzugt um solche, worin A eine übliche Abgangsgruppe wie insbesondere Halogen, bevorzugt Chlor, darstellt, und die somit ausgewählt sind aus der Gruppe der Acylhalogenide, bevorzugt aus der Gruppe der Acylchloride. Die Umsetzung des Piperazin (lila) mit derartigen Verbindungen R8-(C = 0)-A, insbesondere mit Acylhalogeniden, zu Verbindungen, der allgemeinen Formel (VI) erfolgt nach dem . Fachmann bekannten Standard methoden [s. z. B. : M,B, Smith, J. March, March 's advanced organic chemistry, 5†h, ed, Wiley, NY, 2001. 506-512; For a review of acylation of aminogroups; S. Paul, THL, 43, 2002, 4261 -4266; S.Chaurasia, Journal of the Indian Chemical Society, 69, 1992,45-46], Das so erhältliche Acylpiperazin (VI) kann dann mit Epoxiden der allgemeinen Formel (V) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (Vlla) umgesetzt werden [s, z, B, : A, Franke, Liebigs Annalen der Chemie, 4, 1982, 794-804; K.G. Estep, Journal of Medicinal Chemistry, 38, 1995, 2582-2595; L, Korzycka, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 54, 2002, 445-450],
Figure imgf000094_0001
Anschließend stehen zwei alternative Syntheserouten 2) und 3) zur Verfügung, um die Verbindungen, der allgemeinen Formeln (IIa) mit X = N und R7 = H sowie (Vlla) in die Zielverbindungen, der allgemeinen Formel (la) mit X=N und R7 = H bzw, (VII), die beide unter die allgemeine erfindungsgemäße Formel (I) fallen, zu transformieren,
Syntheseroute 2)
Hierbei wird die OH-Gruppe von Verbindung (IIa), worin X=N und R7 = H ist, bzw, der Verbindung (Vlla) unter basischen Bedingungen, nach dem Fachmann bekannten Standardmethoden, in eine bessere Abgangsgruppe überführt, wozu sich besonders Mesyl- und Tosyl-Gruppen [s. z. B, : B.Cope; JACS, 74,1952, 611-614; Campbell et al, JOC, 14, 1949, 346-349] eignen, um dann anschließend durch eine nukleophile Substitutionsreaktion in die entsprechenden Aminoverbindungen, der allgemeinen Formel (la) mit X = N und R7 = H bzw, (VII) überführt zu werden [s, z. B, : C, Verbruggen, Bioorganic & Medicinal -Chemistry, 6, 1996, 253-258],
Umsetzung der Verbindung (IIa) zur Verbindung (la), worin jeweils X = N und R7 = H bedeutet:
Figure imgf000095_0001
Dieser Umsetzungsmechanismus ist gleichermaßen auch auf Verbindungen der Formel (Vlla) und deren Umsetzung in Verbindungen der Formel (VII) anwendbar, wobei R8 die vorstehend definierte Bedeutung aufweist:
Figure imgf000095_0002
In den dargestellten Synthesewegen 2) weist jeweils R4 eine der vorstehend definierten Bedeutungen auf und R5 bedeutet Wasserstoff, Prinzipiell gilt der gleiche Umsetzungsmechanismus auch für Verbindungen (la) mit X=N und R7 = H sowie (VII), worin jeweils R4 Wasserstoff bedeutet und R5 eine der vorstehend definierten Bedeutungen aufweist und die entsprechend durch Umsetzung mit Verbindungen R5-NH2 erhältlich sind, Alternativ kann die Umsetzung der Verbindungen (IIa), worin X=N und R7 = H ist, und der Verbindung (Vlla) auch gemäß Syntheseweg 3) folgendermaßen ablaufen:
Syntheseweg 3):
Bei der Syntheseroute 3) wird die OH-Grup.pe von Verbindungen der Formel (IIa) mit X=N und R7 = H bzw. der Verbindung (Vlla) nach dem Fachmann bekannten Standardmethoden zur Ketogruppe oxidiert [s. z, B. : C. Carite, THL, 31 , 1990, 7011 -7014] und anschließend die Ketone nach dem Fachmann bekannten Standardmethoden durch eine reduktive Aminierung [s, z. B. : M. Adrover, Bioorganic & Medicinal -Chemistry, 16, 2008, 5557- 5569; M.B, Smith, J, March, March 's advanced organic chemistry, 5th, ed, Wiley, NY, 2001 , 1187-1189: For a review of reductive amination] in die entsprechende Zielverblndung (la) mit X = N und R7 = H bzw. (VII) überführt.
Figure imgf000096_0001
Dieser Umsetzungsmechanismus ist gleichermaßen auch auf Verbindungen der Formel (Vlla) und deren Umsetzung in Verbindungen der Formel (VII) anwendbar, wobei R8 die vorstehend definierte Bedeutung aufweist:
Figure imgf000096_0002
In den dargestellten Synthesewegen 3) weist jeweils R4 eine der vorstehend definierten Bedeutungen auf und R5 bedeutet Wasserstoff. Prinzipiell gilt der gleiche Umsetzungsmec ha n Ismus auch für Verbindungen (la) mit X= N und R7 = H sowie (VII), worin jeweils R4 Wasserstoff bedeutet und Rh eine der vorstehend definierten Bedeutungen aufweist und die entsprechend durch Umsetzung mit Verbindungen RS-NH2 erhältlich sind,
Nach diesen beschriebenen Synthesewegen sind insbesondere auch die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Beispiele 1 , 2 und 3 erhältlich, Dabei sind Verbindungen gemäß Beispiel 1 prinzipiell gemäß Syntheseweg 1 a) sowie ggf. auch 1 b) und anschließender Umsetzung gemäß Syntheseweg 2) oder 3) erhältlich, wohingegen die Verbindungen gernäß den Beispielen 2 und 3 insbesondere über Syntheseweg 1b) und anschließende Umsetzung gemäß Syntheseweg 2) oder 3) erhältlich sind,
Darüber hinaus steht ein weiterer erfindungsgemäßer Verfahrensweg zur Verfügung, der geeignet ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten, substituierten 6-gliedrigen Ring ausbilden und somit Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (la) bilden, worin X für CH steht und worin R7 Wasserstoff ist und worin R6 eine der Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweist,
Syntheseweg 4):
Ausgangspunkt für die Synthese derartiger erfindungsgemäßer Verbindungen sind käufliche Piperidine der allgemeinen Formel (lllb), wie 4-Chlorpiperidin, die zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) mit X = CH und R7 = H und weiter zu Verbindungen der Formel (la) mit X = CH und R 7 = H umgesetzt werden können, Syntheseweg 4α):
Figure imgf000098_0001
worin A eine Abgangsgruppe, wie Halogen, insbesondere Chlor ist, und E hier und im Folgenden eine geeignete Gruppe oder ein geeignetes Element ist, welches R6 zu einem Nucleophil macht, wie zum Beispiel H (insbesondere wenn R6 eine Aminogruppe ist), Metalle (insbesondere wenn R6 ein Kohlenwasserstoff rest ist), wie insbesondere Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium und Kalium, Erdalkalimetalle, wie Calcium oder Magnesium, -MgBr (Grignard-Verbindungen), welche die nukleophile Substitution von A durch R6 ermöglichen, und die Substituenten R3 und R6 eine der vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen.
Desweiteren ist es natürlich auch möglich, als Ausgangspunkt käufliche Piperidine einzusetzen, die bereits die gewünschten Substituenten R6 aufweisen,
Syntheseweg 4b)
Figure imgf000098_0002
Hierin weisen R3 und R6 eine der vorstehend definierten Bedeutungen auf.
Die Umsetzung der so erhältlichen Verbindungen, der allgemeinen Formel (IIa) mit X = CH und R7 = H in die Zielverbindungen der allgemeinen Formel (la) mit X = CH und R7 = H erfolgt analog gemäß oben dargestelltem Syntheseweg 2) oder 3), auf die hiermit verwiesen wird, Nach diesen beschriebenen Synthesewegen sind insbesondere auch die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Beispiele 4, 5 und 6 erhältlich,
Anzumerken ist, dass käuflich nicht zugängliche Epoxide der allgemeinen Formel (V) folgendermaßen synthetisiert werden können:
Alkene der allgemeinen Formel,
Figure imgf000099_0002
wird nach dem Fachmann bekannten Standardoxidationsmethoden [s. z. B. : S. Sheffer-Dee-Noor, TH, 50, 1994, 7009-7018; G. Miao, JOC, 60, 1995, 8424-8427] in die entsprechenden Epoxide der allgemeinen Formel (V) überführt,
Figure imgf000099_0001
Insbesondere sind Verfahren nach den nachfolgend im Detail beschriebenen Syntheserouten A) und B) bevorzugt, worin die Bedeutung der Substituenten R1 bis R7 den vorstehenden Definitionen entspricht und worin die verwendeten Abkürzungen die Bedeutung aufweisen, wie in den nachfolgenden Herstellbeispielen definiert:
bevorzugte Verfahren nach Syntheserouten A)
A) Syntheseroute
Figure imgf000100_0001
A) Syntheseroute II
Figure imgf000100_0002
mit der Bedeutung für Fr von gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkoxy und Amino, jeweils wie vorstehend definiert. A) Syntheseroute III
Figure imgf000101_0001
A) Syntheseroute IV
Figure imgf000101_0002
Bevorzugte Verfah ren nac h Svntheserouten B)
B) Syntheseroute
Figure imgf000102_0001
B) Syntheseroute
Figure imgf000102_0002
mit der Bedeutung für R9 von gegebenenfalls substituiertem Alkyl und Aryl, jeweils wie vorstehend definiert, und von n = 0-3 , B) Syntheseroute III
Figure imgf000103_0001
mit der Bedeutung für n = 0-3.
B) Syntheseroute IV
Figure imgf000104_0001
mit der Bedeutung für R1 0 von gegebenenfal ls substituierterm Alkyl und Aryl , jeweils wie vorstehend definiert, und von n = 0-3.
Syn†heserou†e V
Figure imgf000105_0001
der Bedeutung für n = 0-3
B) Syntheseroute VI
Figure imgf000106_0001
mit der Bedeutung für n = 0-3.
B Syntheseroute VII
Figure imgf000107_0001
mit der Bedeutung für n = 0-3.
B) Syntheseroute VIII
Figure imgf000108_0001
mit der Bedeutung für R11 von Halogen, Cyano sowie gegebenenfalls substituiertem Alkyl und Alkoxy, Jeweils wie vorstehend definiert, und von n = 0-3. B) Syntheseroute IX
Figure imgf000109_0001
mit der Bedeutung für n = 0-3
B) Syntheseroute X
Figure imgf000110_0001
mit der Bedeutung für n = 0-3,
Die hier dargestellten Reaktionswege stellen an sich bekannte Reaktionstypen dar, die in an sich bekannter Weise durchgeführt werden können, Durch Umsetzen mit einer pharmazeutische verträglichen Base oder Säure erhält man entsprechende Salze,
Die Umsetzung der verschiedenen Reaktionspartner kann in verschiedenen Lösemitteln durchgeführt werden und unterliegt in dieser Hinsicht keiner besonderen Beschränkung, Entsprechende Beispiele für geeignete Lösemittel sind somit Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Dichlorethan, Dichlormethan, Dimethoxyethan, Diglym, Acetontril, ßutyronitril, THF, Dioxan, Ethylacetat, Butylacetat, Dimethylacetamid, Toluol, Chlorbenzol etc. Bevorzugt sind Methanol, Ethanol, Aceton und Dichlormethan, sowie insbesondere die in den vorstehend beschriebenen bevorzugten Verfahren nach Syntheserouten A) und B) verwendeten Lösungsmittel.
Darüber hinaus ist es möglich, die Reaktion in einem im Wesentlichen homogenen Gemisch aus Wasser und Lösemitteln durchzuführen, falls das organische Lösemittel mit Wasser mischbar ist.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der Reaktionspartner wird beispielsweise weise bei Raumtemperatur durchgeführt. Es können jedoch auch Temperaturen oberhalb von Raumtemperatur, beispielsweise bis 80 oder 90 °C, und Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, beispielsweise bis -20 C oder weniger angewendet werden.
Der pH-Wert, bei welchen die erfindungsgemäße Umsetzung der Reaktionspartner durchgeführt wird, wird geeignet eingestellt.
Die Einstellung des pH-Wertes insbesondere bei der Umsetzung der Ausgangsverbindungen aus der Gruppe der Piperazine bzw. der Piperidine in Syntheseweg 1 a), 1 b) und 4) sowie bei der basischen Umsetzung mit Mesyl- und Tosyl-Gruppen und anschließender Aminierung mit R4-NH2 bzw. R5-NH2 in Syntheseweg 2) erfolgt vorzugsweise durch Zugabe einer Base, Als Basen können sowohl organische wie auch anorganische Basen verwendet werden, Bevorzugt werden anorganische Basen wie beispielsweise LiOH, aOH, KOH, Ca(OH)2, Ba(OH)2, Li2C03, K2CC>3, Na2C03, NaHC03, oder organische Basen wie Amine (wie beispielsweise bevorzugt Triethylamin, Diethylisopropylamin), Bu4NOH, Piperidin, Morpholin, Alkylpyridine, verwendet, Besonders bevorzugt werden organische Basen, ganz besonders bevorzugt Triethylamin (NEt3) verwendet.
Die Einstellung des pH-Wertes kann ggf, auch mittels Säuren erfolgen, wie insbesondere bei der reduktiven Aminierung der Ketone in Syntheseweg 3), Als Säuren können sowohl organische wie auch anorganische Säuren verwendet werden, Bevorzugt werden anorganische Säuren wie beispielsweise HCl, HBr, HF, H2S04, H3P04 oder organische Säuren wie CF3COOH, Essigsäure (CH3COOH, AcOH), p-Toluolsulfonsäure, sowie deren Salze verwendet, Besonders bevorzugt werden organische Säuren wie Essigsäure (CH3COOH, AcOH) verwendet,
Die Einstellung des pH-Wertes erfolgt insbesondere bevorzugt mittels der in den vorstehend beschriebenen bevorzugten Verfahren nach Syntheserouten A) und B) verwendeten pH- Einstellungsmittel,
Ein Fachmann ist hier in der Lage für den entsprechenden Syntheseweg bzw. für den entsprechenden Reaktionsschritt das am besten geeignete Lösemittel und die optimalen Reaktionsbedingungen, insbesondere hinsichtlich Temperatur, pH-Wert, Katalysator und Lösungsmittel auszuwählen,
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch neue Zwischenprodukte, die mit den erfindungsgemäßen Herstellverfahren zugänglich sind, wie insbesondere die in den Herstellbeispielen konkret beschriebenen Zwischenprodukte 1 bis 71 , die aus den beschriebenen Verfahrensschritten 1 bis 35 erhältlich sind,
Die Erfinder fanden überraschend, dass die Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind und die durch die allgemeine Strukturformel (I), sowie insbesondere (la) dargestellt werden, eine Wirkung als Hepcidin- Antagonist zeigen und somit zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung Hepcidin-vermittelter Erkrankungen und der damit einhergehenden oder damit assozierten Symptome geeignet sind, Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet in der Anwendung zur Behandlung von Eisen metabolismus-Störungen, besonders zur Behandlung von Eisenmangel -Erkrankungen und/oder Anämien insbesondere bei ACD und AI , Die die Verbindungen der allgemeine Strukturformel (I) enthaltenden Arzneimittel sind dabei zum Einsatz in der Human- und der Veterinärmedizin geeignet,
Gegenstand der Erfindung sind somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) mit den vorstehenden Substituentenbedeutungen zur Verwendung als Arzneimittel.
Insbesondere sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) mit den vorstehenden Substituentenbedeutungen zur Verwendung als Arzneimittel bevorzugt, worin eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe der Verbindungen a) bis j) ausgenommen sind, die in der vorstehend beschriebenen bevorzugten Ausführungsform ausgenommen sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit auch zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Patienten, die unter Symptomen einer Eisenmangelanämie wie zum Beispiel: Ermüdung, Antriebslosigkeit, Konzentrationschwäche, geringe kognitive Effizienz, Schwierigkeiten beim Finden der richtige Worte, Vergesslichkeit, unnatürliche Blässe, Reizbarkeit, Beschleunigung der Herzfrequenz (Tachykardie), wunde oder geschwollene Zunge, vergrößerte Milz, Schwangerengelüste (Pica), Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, erhöhte Infektionsanfälligkeit, depressive Verstimmungen oder unter einer ACD oder einer AI leiden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit auch zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Patienten, die unter Symptomen einer Eisenmangelanämie leiden,
Die Verabreichung kann über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zur Verbesserung des Eisenstatus, reflektiert beispielsweise durch den Hämoglobin-Wert, die Transferrin- Sättigung und den Ferritin-Wert der Patienten, oder zur gewünschten Verbesserung einer durch Eisen mangelanämie oder durch ACD oder AI hervorgerufenen Beeinträchtigung des Gesundheitszustandes erfolgen.
Das erfindungsgemäße Präparat kann von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen eingenommen werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können außerdem auch in Kombination mit weiteren in der Behandlung von Eisenmetabolismus- Störungen bekannten Wirkstoffen oder Arzneimitteln und/oder mit Wirkstoffen oder Arzneimitteln, die begleitend mit Mitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Eisenmetabolismus-Störungen, insbesondere mit Eisenmangel und/oder Anämien assoziiert sind, verabreicht werden, verwendet werden, Beispiele solcher in Kombination anwendbarer Mittel zur Behandlung von Eisenmetabolismus- Störungen und weiterer mit Eisenmangel und/oder Anämien assoziierter Erkrankungen können beispielsweise umfassen Eisen-haltige Verbindungen wie z. B, Eisensalze, Eisenkohlenhydrat- Komplexverbindungen, wie Eisen-Maltose- oder Eisen-Dextrin- Komplexverbindungen, Vitamin D und/oder Derivate davon.
Die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen angewendeten Verbindungen können dabei sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden, oder die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der in Kombination angewendeten Verbindungen kann durch Kombination der genannten Verabreichungsmöglichkeiten erfolgen,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die vorgenannten Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit weiteren Wirkstoffen oder Arzneimitteln können in der Behandlung von Eisenmetabol Ismus-Störungen wie insbesondere Eisenmangel- Erkrankungen und/oder Anämien, insbesondere Anämien bei Krebs, Anämie ausgelöst durch Chemotherapie, Anämie ausgelöst durch Inflammation (AI), Anämien bei kongestiver Herzinsuffizienz (CHF;congestive heart failure), Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz Stadium 3 -5 (CKD 3-5; chronic kidney diseases stage 3-5), Anämie ausgelöst durch chronische Inflammation (ACD), Anämie bei rheumatischer Arthritis (RA; rheumatoid arthritis), Anämie bei systemischem Lupus erythematodes (SLE; systemic lupus erythematosus) und Anämie bei inflammatorischen Darmerkrankungen (IBD; inflammatory bowel diseases) eingesetzt werden oder zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der dieser Erkrankungen verwendet werden,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die vorgenannten Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit weiteren Wirkstoffen oder Arzneimitteln können insbesondere zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der Eisen mangelanämie verwendet werden, wie Eisen mangelanämien bei Schwangeren, der latenten Eisen mangelanämie bei Kindern und Heranwachsenden, der Eisenmangelanämie infolge gastrointestinaler Abnormalitäten, der Eisenmangelanämie infolge von Blutverlusten, wie durch gastrointestinale Blutungen (z.B, infolge von Geschwüren, Karzinomen, Hämorhoriden, entzündlichen Störungen, Einnahme von Acetylsalicylsäure), Menstruation, Verletzungen, , Eisen mangelanämie infolge von Psilosis (Sprue), Eisen mangelanämie infolge verminderter Eisenaufnahme bei der Ernährung, insbesondere bei selektiv essenden Kindern und Heranwachsenden, Immunschwäche hervorgerufen durch Eisen mangelanämie,
Beeinträchtigung der Hirnleistung hervorgerufen durch Eisenmangelanämie, Restless Leg Syndrom.
Die erfindungsgemäße Anwendung führt zu einer Verbesserung der Eisen-, Hämoglobin-, Ferritin- und Transferrinwerte, welche insbesondere bei Heranwachsenden und Kindern aber auch bei Erwachsenen mit einer Verbesserung im Kurzzeitgedächtnistests (STM), im Langzeitgedächtnistest (LTM), im Test der progressiven Matrices nach Raven, in der Welschers Erwachsenenintelligenzskala (WAIS) und/oder im emotionalen Koeffizienten (Baron EQ-i, YV-Test; Jugendversion), oder zu einer Verbesserung der Neutrophilen- Niveaus, der Antikörperniveaus und/oder der Lymphozytenfunktion einhergeht. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Formel (I), sowie gegebenenfalls eine oder mehrere weitere pharmazeutisch wirksame Verbindung sowie gegebenenfalls einen oder mehrere pharmakologisch verträgliche Träger und/oder Hilfsstoffe und/oder Lösungsmittel.
Dabei handelt es sich um übliche pharmazeutische Träger, Hilfsstoffe oder Lösungsmittel, Genannte pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise geeignet zur intravenösen, intraperitonealen, Intramuskulären, intravaginalen, intrabuccalen, perkutanen, subkutanen, mucokutanen, oralen, rektalen, transdermalen, topikalen, intradermalen, intragastralen oder Intrakutanen Applikation und liegen beispielsweise in der Form von Pillen, Tabletten, magensaftresistenten Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Retardformulierungen zur oralen, subkutanen oder kutanen Verabreichung (insbesondere als Pflaster), Depotformulierung, Dragees, Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Granulaten, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Mikroformulierungen, Nanoformulierungen, liposomalen Formulierungen, Kapseln, magensaftresistente Kapseln, Pulvern, Inhalationspulvern, mikrokristallinen Formulierungen, Inhalationssprays, Puder, Tropfen, Nasentropfen, Nasensprays, Aerosolen, Ampullen, Lösungen, Säften, Suspensionen, Infusionslösungen oder Injektionslösungen etc, vor,
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend solche Verbindungen oral und/oder parenteral, insbesondere intravenös appliziert,
Dazu liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt in pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Pillen, Tabletten, magensaftresistenten Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Retardformulierungen zur oralen Verabreichung, Depotformulierungen, Dragees, Granulaten, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Mikroformulierungen, Nanoformulierungen, liposomalen Formulierungen, Kapseln, magensaftresistente Kapseln, Pulvern, mikrokristallinen Formulierungen, Puder, Tropfen, Ampullen, Lösungen, Suspensionen, Infusionslösungen oder Injektionslösungen vor,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, die verschiedene organische oder anorganische Träger- und/oder Hilfsmaterialien enthalten können, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zwecke insbesondere für feste Arznei mittelform ulierungen verwendet werden, wie beispielsweise Exzipienten (wie Saccharose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talk, Calciumphosphat, Calciumcarbonat), Bindemittel (wie Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Gelatine, Gummiarabicum, Polyethylenglykol, Saccharose, Stärke),
Desintegrationsmittel (wie Stärke, hydrolysierte Stärke,
Carboxymethylcellulose, Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Natriumglycolstärke, Natriumbicarbonat,
Calciumphosphat, Calciumcitrat), Gleit- bzw. Schmiermittel (wie Magnesiumstearat, Talk, Natriumlaurylsulfat), ein Geschmacksbildner (wie Citronensäure, Menthol, Glycin, Orangenpulver), Konservierungsmittel (wie Natriumbenzoat, Natriumbisulf it, Methylparaben, Propylparaben), Stabilisatoren (wie Citronensäure, Natriumeitrat, Essigsäure, und Multicarbonsäuren aus der Titriplex Reihe wie z.B. Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), Suspendiermittel (wie Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Aluminiumstearat), Dispergiermittel, Verdünnungsmittel (wie Wasser, organische Lösungsmittel), Bienenwachs, Kakaobutter, Polyethylenglykol, weißes Petrolatum etc..
Flüssige Arznei mittelform ulierungen, wie Lösungen, Suspensionen und Gele enthalten üblicherweise einen flüssigen Träger, wie Wasser und/oder pharmazeutisch verträgliche organische Lösungsmittel . Weiterhin können derartige flüssige Formulierungen auch pH-einstellende Mittel, Emulgatoren oder dispergierende Agenzien, puffernde Agenzien, Konservierungsmittel, Netzmittel, Geliermittel (beispielsweise Methylcellulose), Färbemittel und/oder Aromastoffe enthalten, Die Zusammensetzungen können isotonisch sein, dass heißt, diese können den gleichen osmotischen Druck wie Blut haben, Die Isotonie der Zusammensetzung kann durch die Verwendung von Natriumchlorid oder anderer pharmazeutisch annehmbare Agenzien wie beispielsweise Dextrose, Maltose, Borsäure, Natriumtartrat, Propylenglykol oder andere anorganische oder organisch lösliche Substanzen eingestellt werden, Die Viskosität der flüssigen Zusammensetzungen kann unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Verdickungsmittels, wie Methylcellulose eingestellt werden., Andere geeignete Verdickungsmittel umfassen beispielsweise Xanthan, Carboxymethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Carbomer und dergleichen, Die bevorzugte Konzentration des Verdickungsmittels wird von dem ausgewählten Agens abhängen, Pharmazeutisch annehmbare Konservierungsmittel können verwendet werden, um die Haltbarkeit der flüssigen Zusammensetzung zu erhöhen, Benzylalkohol kann geeignet sein, obwohl eine Vielzahl von Konservierungsmitteln einschließlich beispielsweise Paraben, Thimerosal, Chlorbutanol oder Benzalkoniumchlorid ebenfalls verwendet werden können,
Der Wirkstoff kann beispielsweise mit einer Einheitsdosis von 0,001 mg/kg bis 500 mg/kg Körpergewicht beispielweise bis zu 1 bis 4 mal am Tag verabreicht werden, Die Dosierung kann jedoch je nach Alter, Gewicht, Zustand des Patienten, Schwere der Erkrankung oder Art der Verabreichung erhöht oder herabgesetzt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie der die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sowie der die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen enthaltenden erfindungsgemäßen Kombinationsprä pa ate zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen oder parenteralen Verabreichung,
Besondere Ausführungsformen der Erfindung betreffen
1 , Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000119_0001
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroafome enthalten kann;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl-, Aryl- oder
Heterocyclylsulfonyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder R4 und R5 zusammen mit dem S†icks†offa†om, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, Verbindungen nach Ausführungsform 1, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 6-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder
R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 6-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, Verbindungen nach Ausführungsform 1 oder 2, worin
Figure imgf000121_0001
worin
X ausgewählt wird aus: N oder CH;
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem AI kinyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, und gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
Hydroxyl,
Halogen,
Cyano,
Nitro,
Carboxyl,
Sulfonsäurerest (-S03H),
gegebenenfalls substituiertem Amino,
gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyloxy, gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyi. oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon. Verbindungen nach Ausführungsform 3, worin
X ausgewählt wird aus: N oder CH;
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyi;
R7 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
Halogen,
gegebenenfalls substituiertem Amino,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyi;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus: gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder
R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 6-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon. Verbindungen nach Ausführungsform 3 oder 4, worin
X die Bedeutung N hat;
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 Wasserstoff ist;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertem Alkyl, oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon Verbindungen nach Ausführungsform 3 oder 4, worin X die Bedeutung CH hat; und
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 Wasserstoff ist;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl; oder
R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls
substituierten 6-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon,
Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis 6, worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls ein bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann. Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis
7, worin R3 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl ist, Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis
8, worin einer der Reste 4 oder R5 Wasserstoff ist und der andere Rest der Reste R4 oder R6 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder
ungesättigten 6-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls ein bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann. Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen, ausgewählt aus :
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
oder pharmazeutisch verträglichen Salze hiervon, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einer der Ausführungsformen 1 bis 10, worin Verbindungen der Formel (II):
Figure imgf000126_0002
worin R\ R2 und R3 wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000127_0001
zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 10 zur Verwendung als Arzneimittel. Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis 10 zur Verwendung in der Behandlung von Eisen metabolismus- Störungen, besonders zur Anwendung von Eisenmangel- Erkrankungen und/oder Anämien, insbesondere Anämien bei Krebs, Anämie ausgelöst durch Chemotherapie, Anämie ausgelöst durch Inflammatlon (AI), Anämien bei kongestiver Herzinsuffizienz (CHF;congestive heart failure), Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz Stadium 3 -5 (CKD 3-5; chronic kidney diseases stage 3-5), Anämie ausgelöst durch chronische Inflammation (ACD), Anämie bei rheumatischer Arthritis (RA; rheumatoid arthritis), Anämie bei systemischem Lupus erythematodes (SLE; systemic lupus erythematosus) und Anämie bei Inflammatorischen Darmerkrankungen (IBD; inflammatory bowel diseases). Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis 10 sowie einen oder mehrere pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstoffe und/oder Lösungsmittel, Kombinations präparat, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis 10 sowie mindestens eine weitere pharmazeutisch wirksame Verbindung, bei der es sich insbesondere um eine Verbindung zur Behandlung von Eisen metabolismus-Störungen sowie der damit einhergehenden Symptome, bevorzugt eine Eisen-haltige Verbindung, handelt.
16. Verwendung der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis 10, der Zusammensetzung nach Ausführungsform 14 sowie des Kombinationsprä parates nach Ausführungsform 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hepcidin-vermittelten Erkrankungen sowie der damit einhergehenden Symptome, insbesondere zur Behandlung von Eisen metabolismus-Störungen, insbesondere von Eisenmangel- Erkrankungen und/oder Anämien, insbesondere ACD und AI, sowie der damit einhergehenden Symptome.
17, Verwendung der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis 10, der Zusammensetzung nach Ausführungsform 14 sowie des Kombinationsprä parates nach Ausführungsform 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen oder parenteralen Verabreichung.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht. Die Beispiele stellen lediglich Exemplifizierungen dar, und der Fachmann ist in der Lage die spezifischen Beispiele auf weitere beanspruchte Verbindungen auszudehnen,
BEISPIELE
PHARMAKOLOGISCHE WIRKVERSUCHE:
Folgende Materialien wurden verwendet:
Figure imgf000129_0001
Die Hepcidin-antagonistische Wirkung der Ethandiamin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde mittels des nachfolgend beschriebenen „Ferroportin Internalisation Assays" bestimmt.
Prinzip des„Ferroportin Internalisation Assays"
Organische Verbindungen mit geringem Molekulargewicht, die den
biologischen Wirkungen von Hepcidin auf seinen Rezeptor, den Eisenexporter Ferroportin (Fpn), entgegenwirken, wurden auf der Basis ihrer Fähigkeit, Hepcidin-induzierte Internalisierung von Fpn in lebenden Zellen zu hemmen, identifiziert, Zu diesem Zweck wurde eine stabile Zell-Linie (Madin-Darby Canine Kidney, MDCK) erzeugt, die konstitutiv menschliches Ferroportin, das an seinem C-Terminus mit einem fluoreszierenden Reporterprotein
(HaloTag®, Promega Corp,) rekombinant fusioniert ist, exprimiert, Die Internalisierung von Fpn wurde verfolgt, indem diese Zellen mit
fluoreszierenden Liganden (HaloTag®-TMR, Teframefhylrhodamin) markiert wurden, die sich kovalenf an das mit dem Fpn fusionierten HaloTag- Reportergen anfügen. Die Bildgebung mit konfokaler Fluoreszenzmikroskopie zeigte eine Zelloberf lachen lokalisation von Fpn bei Abwesenheit von
Hepcidin und das Fehlen von Fpn -Oberflächenfärbung bei Anwesenheit von Hepcidin, Optimierte Bildanalysealgorithmen wurden zur Erfassung der Zelloberfläche und zur Quantifizierung der entsprechenden, mit dem Fpn- HaloTag- Fusionsprotein assoziierten Membranfluoreszenz verwendet, Dieser Assay erlaubt eine quantitative bildbasierte Analyse, um schnell
Verbindungen zu bewerten, die Hepcidin-induzierte Internalisierung von Fpn blockieren können, Dieser Assay ist ein direktes In-Vitro-Pendanf des für Arznei m ittel kandidaten vorgeschlagenen in vivo Wirkmechanismus, und ist somit geeignet als ein initialer Assay mit hohem Durchsatz für die
Identifizierung von Verbindungen, die der Wirkung von Hepcidin auf seinen Rezeptor Ferroportin entgegenwirken,
Detaillierter Ablauf des Assays
• 7500 Zellen pro Vertiefung (MDCK-FPN-HaloTag) wurden pro Vertiefung in 50 μΐ DMEM-Medium (Dulbeccos Modified Eagle Medium mit 10% fötalem Rinderserum (fetal bovine serum, FBS), das 1 % Penicillin, 1 % Streptomycin und 450 jug/ml G-418 enthielt) in Mikrotiterplatten mit 384 Vertiefungen überimpft (384 Cell carrier plafes, Perkin Elmer, Kat. Nr. 6007430), gefolgt von einer Inkubation über Nacht bei 37°C/5 % co2,
• Das Volumen des Mediums wurde auf 10 μί reduziert, und 10 μΐ von 5 μΜ HaloTag-TMR-Liganden (Promega, Kat, Nr, G 8251 ) wurden in DMEM-Medium hinzugegeben, um das Fpn-HaloTag Fusionsprotein anzufärben,
• 15 min Inkubation bei 37°C/5% C02
• HaloTag-TMR-Ligand wurde entfernt, und die Zellen wurden mit
frischem DMEM-Medium gewaschen, und das Volumen wurde auf 20 μί DMEM-Medium reduziert, " Pro Verliefung wurden 3 μί einer Lösung der Testverbindung (gelöstes DMSO) hinzugegeben (10 μΐ Endvolumen).
• 7 μί 43 μΜ Hepcidin (Peptides International, Kat. Nr. PLP-4392-s, 100 μΜ Stammlösung in Wasser verdünnt in DMEM-Medium) wurde pro Vertiefung bis zu einer endgültigen Hepcidinkonzentration von 100 nM hinzugefügt.
• Die Zellen wurden über Nacht bei 37°C/5% C02 inkubiert,
• Die Zellen wurden fixiert, indem Paraformaldehyd (PFA, Electron
Microscopy Sciences, Kat. Nr, 15710-S) direkt zu den Zellen bis zu einer endgültigen Konzentration von 4% hinzugegeben wurde, gefolgt von einer 15-20 minütigen Inkubation bei Zimmertemperatur,
• Die PFA-Lösung wurde entfernt und die Zellen mit PBS (Phophat- gepufferte Salzlösung) gewaschen, wobei jeweils 30 μΙ in der Platte verblieben,
• 20 μί Draq5 (Biostatus, Kat, Nr, DR 51000) wurden bis zu einer
endgültigen Konzentration von 2,5 μΜ hinzugefügt, um die Zellkerne zu färben, und die Platten wurden mit Plattenversiegelung aus Folie versiegelt.
• Die Platten wurden mit dem Opera Plate Imager (Opera Confocal Plate Imager, Perkin Elmer) mit 7 Bildern pro Vertiefung; 440 ms
Belichtungszeit pro Bild, 1 μΜ Brennpunkthöhe analysiert,
Datenanalyse
• Optimierte Algorithmen wurden für die Bildanalyse zur Erfassung und Quantifizierung der mit der Zelloberfläche assoziierten Fluoreszenz als Maß für die Zelloberflächenlokalisierung von Fpn-HaloTag verwendet,
• Die endgültige Anzeige entsprach dem prozentualen Anteil an Zellen, die Membranfluoreszenz zeigten: mit 100 nM Hepcidin behandelte Vertiefungen ergaben die geringsten Werte (negative Kontrollanzeige = 0% Hemmung der Fpn Internalisierung) und Vertiefungen, die nicht mit Hepcidin behandelte wurden, ergaben den maximalen
prozentualen Anteil an Zellen mit Membranfluoreszenz (positive
Kontrollanzeige 100% Hemmung der Fpn Internalisierung) • Auf jeder Platte wurde der Medianwert der 6 positiven und 6 negativen Kontrollwerte verwendet, um die prozentuale Hemmung der
Verbindungen, die getestet wurden, gemäß folgender Formel zu berechnen:
Figure imgf000132_0001
• In Dosiswirkungsversuchen wurden Verdünnungsreihen (11
Konzentrationen, 1 :2 Verdünnungsschritte) der Verbindungen getestet (Konzentrationsbereich von 0,04 bis 40 μΜ), und normierte' Signalwerte replizierter Versuche (durchschnittlich 6 Titrationen auf unabhängigen Platten) wurden zur Kurvenanpassung nach einem robusten Standard- Dosiswirkungsmodell mit vier Parametern (untere Asymptote, obere Asymptote, IC50, Steigung) verwendet.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
HERSTELLUNGSBEISPIELE:
I, Aufreiniqung mittels praparativer HPLC und Säulenchromatographie
Die folgenden Herstellungsbeispiele wurden gemäß dem erfindungsgemäßen Herstellverfahren ggf, unter anschließender Aufreinigung mittels präparativer HPLC und/oder mittels Säulenchromatographie gemäß den nachstehenden Bedingungen durchgeführt:
1.1 Präparative HPLC ibasische Bedingungen):
Methode: Gilson semi-prep HPLC mit 119 UV-Detektor und 5.11 Unipoint control Software
Stationäre Phase/Säule: XBridge Prep Cl 8 OBD (5 im 19 x 100 mm),
Raumtemperatur
Mobile Phase A: Wasser + 0,2 % Ammoniumhydroxid
B: Acetonitril + 0,2 % Ammoniumhydroxid
Fließrate: 20 ml/min
Injektionsvolumen: 1000 l
Detektion: UV Eluen†:
Figure imgf000144_0001
1,11 Präparative HPLC fsaure Bedingungen):
Methode: Gilson 215 Autosampier und Fraktionensammler
Stationäre Phase/Säule: Waters SunFire Prep Cl 8 OBD (5 μιτι 19 x 100 mm)
Raumtemperatur
Mobile Phase: A: 0,1 % TFA/Wasser
B: 0,1 % TFA/Acetonitril
Fließrate: 26 ml/min
Injektionsvolumen 1000 μΙ
Detektion: Waters Micromass Platform LCZ Single quadrupole mass spectrometer
Waters 600 solvent delivery module
Waters 515 ancillary pumps
Waters 2487 UV-Detektor
Eluent:
Figure imgf000144_0002
Figure imgf000145_0001
I.III Säulenchromatographie:
Die „Flash"-Silika- Gelchromatographie wurde mittels Silikagel 230 bis 400 mesh oder auf vorgepackten Silikasäulen durchgeführt. iL Analytische HPLC-MS
Der Nachweis und die Reinheit der Verbindungen erfolgte jeweils mittels HPLC MS (Hochieistungsflüssigkeitschromatographie (High Performance Liquid Chromatography) mit Massenspektrometrie (MS)) bzw, mittels HPLC mit UV- Detektion (PDA; Photo Diode Array).
Methode: MSI 9_7MIN_HIRES_POS / High resolution method
MS-Detektion: TIC (Total Ion Count)
HPLC-MS System: Shimadzu LCMS (Flüssigkeitschromatographie (Liquid Chromatography) mit Massenspektrometrie (MS)) 2010EV System
Massenbereich: 100-1000 m/z
Scangeschwindigkeit; 2000 amu/sec
Im Einzelnen wurden insbesondere folgende Methoden verwendet: 11.1 Methode A
Stationäre Phase/Säule: Waters Atlantis dCl 8 (2,1 x 100 mm, 3 μιτι Säule);
40 °C Fließrate: 0,6 ml/min
Mobile Phase: A: 0,1 % Ameisensäure/Wasser
B: 0, 1 % Ameisensäure/Acetonitril
Fließrate: 0,6 ml/min
Injektionsvolumen: 3 μ\
Detektion: UV; Wellenlänge 215 nm
Eluent;
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0002
11.11 Methode B
Stationäre Phase/Säule: Waters Atlantis dCl 8 (2,1 x 50 mm, 3 μιτι)
Mobile Phase: A: 0, 1 % Ameisensäure/Wasser
B: 0, 1 % Ameisensäure/Acetonitril
Fließrate: 1 ml/min
Injektionsvolumen: 3 μΙ
Detektion: UV, Wellenlänge 215 nm
Eluent
Figure imgf000147_0001
II. III Methode C
Stationäre Phase/Säule: Waters Atlantis dCl 8 (2,1 x 30 mm, 3 μιτι Säule) Fließrate: 1 ml/min
Mobile Phase: A: 0,1 % Ameisensäure/Wasser
B: 0, 1 % Ameisensäure/Acetonitril
Injektionsvolumen: 3 μΙ
Detektion: UV; Wellenlänge 215 nm
Eluent
Figure imgf000147_0002
MS-Detektion: Waters LCT oder LCT Premier oder ZQ oder ZMD
UV-Detektion: Waters 2996 photodiode array oder Waters 2787 UV oder
Waters 2788 UV
II. IV Methode D
Stationäre Phase/Säule: Waters Atlantis dCl 8 (50 mm x 3 mm; 3 μιτι); 35 °C Mobile Phase: A: 0,1 % Ameisensäure/Wasser
B: 0, 1 % Ameisensäure/Acetonitril Fließrate: 0,8 ml/min
Injektionsvolumen: 5 μΙ
Detektionswellen länge: Diode array Spectrum I max (mit Scan im Bereich von 210 bis 350 nm)
Sampling-Rate: 5
Eluent
Figure imgf000148_0001
MS-Detektion: Waters LCT oder LCT Premier oder ZQ oder ZMD
UV-Detektion: Waters 2996 photodiode array oder Waters 2787 UV oder
Watrs 2788 UV
II.V Methode E
Stationäre Phase/Säule: Phenomenex Gemini C18 (100 mm x 2,0 mm; 3 μιτι); 60 °C
Mobile Phase: A; 2 mM Ammoniumbicarbonat, auf pH 10 gepuffert
B: Acetonitril
Fließrate: 0,5 ml/min
Injektionsvolumen: 3 μΙ
Detektion: UV, Wellenlänge 215 nm
Eluent
Figure imgf000149_0002
II . VI Methode F
Stationäre Phase/Säule: ZORBAX Extend-Cl 8 (50 mm x 2,1 mm; 5 im); 25 °C
Mobile Phase: A: 2 mM Ammoniumbicarbonat, auf pH 10 gepuffert
B: 5 % 2 mM Ammoniumbicarbonat/Acetonitril Fließrate: 4 ml/min
Injektionsvolumen: 15 μΙ
Detektion: UV, Wellenlänge 215 nm
Eluent
Figure imgf000149_0001
III, Mikrowellenbehandlung
Mikrowellenreaktionen wurden mittels CEM Discover oder Explorer fokussierten Mikrowellengeräten durchgeführt. IV. Bezeichnung der Verbindungen
Einige der nachfolgend dargestellten Verbindungen wurden als TFA- oder HCI-Salz isoliert, was durch die angegebenen chemischen Namen nicht wiedergegeben wird. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnen die angegebenen chemischen Namen die entsprechende Verbindung in neutraler Form sowie deren TFA-Salz oder andere Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze, soweit zutreffend,
V. Abkürzungen
Aq aqueous / wässrig
DCE 1 ,2-Dichlorethan
DCM Dichlormethan
DIPEA N,N-Diisopropylethylamin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
Eq Equivalents / Äquivalente
Et20 Diethylether
EtOAc Ethylacetat
EtOH Ethanol
h Hour(s) / Stunde(n)
HATU 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-l H-1 ,2,3-triazol[4,5-b]pyridinium-3-oxid
HPLC High Performance Liquid Chromatography
MeCN Acetonitril
MeOH Methanol
min Minute(s)/Minute(n)
MsCI Methans ulfonylchlorid
MW Molekulargewicht
Pd-C 10 % Palladium auf Carbon
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran VI. Herstellbeispiele nach A) Syntheseroute I
Vl.l Zwischenprodukte nach A) Syntheseroute I
Zwischenprodukt 1 : 4-Oxiranyl-pyridin
(Vefahrensschritt 1 )
Trimethylsulfoniumlodid (2,17 g, 10 mmol) und Kaliumhydroxid (3,57 g, 60 mmol) wurden in MeCN suspendiert.
Wasser (48 μΙ, 2.65 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. 4-Pyridincarboxaldehyd (1 ,9 ml, 10 mmol) wurde hinzugefügt und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei 60 ° C für 1 ,5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt der Rohausbeute, welche mittels Säulenchromatographie mit DCM/MeOH (99: 1 - 98:2) als Eluent aufgereinigt wurde unter Erhalt von Zwischenprodukt 1 (607 mg, 47 %), Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels H NMR (Kernspinresonanzspektroskopie / nuclear magnetic resonance) bestätigt.
Zwischenprodukt 2: {4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-2-hydroxy-e†hyl]-piperazin-1 -yl}-
(†e†rahydro-furan-2-yl)-me†hanon
(Verfahrensschritt 2)
2-(4-Fluoro-phenyl) oxiran (2,00 g, 1 ,48 mmol) und 1 -(Tetrahydro-2-furoyl)- piperazin (2.67 g, 14,48 mmol) wurden für drei Stunden bei 90 ° C in einem verschlossenen Röhrchen erhitzt unter Erhalt von Zwischenprodukt 2 (4,67 g, 100 %),
MW: 322,38
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 323 Zwischenprodukt 3: 1 -(4-Fluoro-phenyl)-2-(2,3,5,6-†etrahydro-[l ,2'|bipyrazinyl- 4-yl)-ethanol
Die Hersteilung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 2 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
2,2-(4-Fluorophenyl)-oxiran (2,00 g, 14,48 mmol) und 1 -(2-Pyrazinyl)- piperazin (2,38 g, 14,48 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 3 (4,38 g,
100 %),
MW: 302,35
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 303
Zwischenprodukt 4: [4-(2-Hydroxy-2-phenyl-e†hyl)-piperazin-l -yl]-(†e†rahydro- furan-2~yl)-me†hanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 2 nach Verfahrensschritt
2 unter Verwendung von:
Sfyrenoxid (2,00 g, 16,65 mmol) und 1 -(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin (3.06 g, 16.65 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 4 (5,07 g, 100 %).
MW: 304.39
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 305
Zwischenprodukt 5: 1 -(4-Chloro-phenyl)-2-(2,3,5,6-†e†rahydro- [1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-e†hanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 2 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
2-(4-Chloro-phenyl)-oxiran (779,42 μΙ, 6,47 mmol) and 1 -(2-Pyrazinyl) piperazin (1 ,06 g, 6,47 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 5 (2,00 g,
84%)
MW: 318,8
HPLCMS (Methode B); [m/z]: 319 Zwischenprodukt 6: 1 ~(4-Fluoro-phenyl)-2-(4-phenyl-piperazin-l -yl)-ethanol Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 2 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
2-(4-Fluorophenyl)-oxiran (1.00 g, 7,24 mmol) und 1 -Phenylpiperazin (1 , 106 ml, 7,24 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 6 (2,17 g, 100%),
MW: 300,37
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 301
Zwischenprodukt 7: 2-(4-Benzolsulfonyl-piperazin-l -yl)-l -(4-fluoro-phenyl)- ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 2 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
2-(4-Fluorophenyl)-oxiran (1 ,00 g, 7,24 mmol) und 1 -Phenylsulfony piperazin (1 ,54 ml, 7,24 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 7 (2,5 g, 95%)
MW: 364,43
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 365
Zwischenprodukt 8: 1 -(3-Fluoro-phenyl)-2-( 2,3,5, 6-†e†rahydro- [1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-e†hanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 2 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
2-(3-Fluorophenyl)-oxiran (560 mg, 4,05 mmol) und 1 -(2-Pyrazinyl) piperazin (666 mg, 4,05 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 8 (1 ,2 g 98%)
MW: 302,35
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 303
Zwischenprodukt 9: 1 -(2-Fluoro-phenyl)-2-(2,3,5,6-tetrahydro-[l ,2']bipyrazinyl- 4-yl)-ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 2 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von: 2-(l -Fluorophenyl)-oxiran (440 mg, 3,19 mmol) und 1 -(2-Pyrazlnyl) piperazin (523 mg, 3,19 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 9 (950 mg 98%)
MW: 302,35
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 303
Zwischenprodukt 10: 1 -Pyridin--4-yl-2-(2,3,5,6-†e†rahydro-[l ,2']bipyrazinyl-4-yl)- ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 2 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
4-Oxiranyl-pyridin (Zwischenprodukt 1) (607 mg, 5,0 mmol) und 1 -(2- pyrazinyl) piperazin (823 mg, 5.0 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM/MeOH (99: 1 - 95:5) als Eluent unter Erhalt von Zwischenprodukt 10 (478 mg, 33 %). Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels 1 H NMR bestätigt.
Zwischenprodukt 11 : 1 -(4-Fluoro-phenyl)-2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l -yl)- ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 2 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
2-(4-Fluoropheny!)-oxiran (350 mg, 2.52. mmol) und 1 -(2-Pyridyl) piperazine (390 μΙ, 2.54 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 11 (765 mg, 100%),
MW: 301.37
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 302
Zwischenprodukt 12: 1 -{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-2-hydroxy-e†hylj-piperazln-l ~ yl}-ethanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 2 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
2-(4-Fluorophenyl)~oxiran (259 mg, 1 ,87 mmol) und 1 -Acetyl-piperazin (240 mg, 1 ,87 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 12 (498 mg, 100%), MW: 266,32
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 267
Zwischenprodukt 13: 1 -Phenyl-2-(2,3,5,6~tetrahydro [l ,2']bipyrazinyl~4-yl)- ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 2 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
Styrenoxid (1.00 g, 8.32 mmol) und 1 -(2-pPrazinyl) piperazin (1.37 g, 8.32 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 13 (2.3 g, 87%),
MW: 284.36
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 285
VI. II Beispiel Verbindungen nach A) Syntheseroute I
Beispielverbindung 2: (4-{2-(4-Fluoro-phenyl)-2-[(pyridin-2-ylmethyl)- amino]-e†hyl}-piperazin-l -yl)-(†e†rahydro-furan~2-yl)-me†hanon
(Verfahrensschritt 3)
{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-piperazin-1 -yl}-(tetrahydro-furan-2- yl)-methanon (Zwischenprodukt 2) (1.40 g, 4.34 mmol) wurde in einer Stammlösung von 11 % TEA in THF (25 ml) gelöst, Methans ulfonylchlorid (504 μΙ, 6,52 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktion wurde mittels LCMS monitoriert, um die Umsetzung des Ausgangsmaterials zu bestätigen, TEA (1,21 ml, 8,68 mmol) wurde hinzugefügt gefolgt von 2-Aminomethylpyridin (542 μΙ, 5,21 mmol) in THF (2 ml), Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, Wasser (2 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugefügt und das Rühren wurde für weitere 18 Stunden oder bis mittels LCMS die Umsetzung aller Ausgangsmaterialien und Reaktionszwischenprodukte bestätigt wurde, fortgeführt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde in DCM gelöst und mit Wasser und Sole gewaschen, Die resultierende organische Phase wurde getrocknet (Nct2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Das Rohmaterial wurde mittels präparativer HPLC (basische Bedingungen) aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 2 (135 mg, 8 %),
EOAI3028737 VIT- 1012
OP-18184-E04 (Hersteller: EVOTEC)
MW: 412,51 bzw, 412,50
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 413
UV Spektrum: λ max [nrn]: 260
Das Ergebnis zeigt Abbildung 2,
Beispielverbindung 1 : [1 -(4-Fluoro~phenyl)-2~(2,3,5,6-†e†rahydro- [1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-ethyl]-pyridln-2-ylmethyl-amln
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 -(4-Fluoro-phenyl)-2-(2,3,5,6-†e†rahydro-[l ,2']bipyrazinyl-4-yl)-ethanol
(Zwischenprodukt 3) (1.00 g, 3.31 mmol), Mefhansulfonylchlorid (384 μΙ, 4.96 mmol), TEA (11% TEA in THF, 25 ml) und 2-Aminomethylpyridin (413 μΙ, 3.97 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99:1 - 93:7) als Eluenf unter Erhalt von Beispielverbindung 1 (231 mg, 18 %).
Salzbildung Die Ausbeute wurde in MeOH (3 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. HCl (3 eq) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 20 Minufen bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 1 in der Form des HCI-Salzes.
EOAI3094765 VIT-1026
OP-19909-C04 (Hersteller: EVOTEC)
MW: 392.50 bzw. 392.47
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 393
UV Spektrum: λ max [ηηη]: 193, 245, 327 Das Ergebnis zeigt Abbildung 1
Beispielverbindung 3: (4-{2-Phenyl-2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-ethyl}- piperazin 1 -yl)-(tetrahydro-furan-2-yl)-methanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
[4-(2-Hydroxy-2-phenyl-e†hyl)-piperazin-l -yl]-(†e†rahydro-furan-2-yl)-me†hanon (Zwischenprodukt 4) (1.00 g, 3.29 mmol), Methansulfonylchlorid (381 μΙ, 4.93 mmol), TEA (11% TEA in THF, 25 ml) und 2-Aminomethylpyridin (410 μΙ, 3.94 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM/MeOH (99: 1 - 95:5) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 3 (379 mg, 29 %).
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in MeOH (3 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. HCl (3 eq) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 20 Minuten bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 3 in der Form des HCI-Salzes.
EOAI3094816 VIT- 1027
OP-19909-D03 (Hersteller: EVOTEC)
MW: 394.52 bzw. 394.51
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 395
UV Spektrum: λ max [ηΐτι]: 193,259
Das Ergebnis zeigt Abbildung 3.
Beispielverbindung 7: [4-(2-Benzylamino-2-phenyl-ethyl)-piperazin-l -yl]~
(tetrahydro-furan-2-yl)-methanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
[4-(2-Hydroxy-2-phenyl-e†hyl)-piperazin~l -yl]-(†e†rahydro~furan-2-yl)-me†hanon (Zwischenprodukt 4) (500 mg, 1 ,64 mmol), Methansulfonylchlorid (190 μΙ, 2,46 mmol), TLA ( 11 % TEA in THF, 15 ml), gefolgt von Benzylamin (215 μΙ, 1 ,97 mmol) und TEA (456 μΙ, 3,29 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM/MeOH (99; 1 - 97:3) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 7 (100 mg, 14 %),
Salzbildung : Die Ausbeute wurde in MeOH (3 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt, HCl (3 eq) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 20 Minuten bei 0ÖC gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 7 in der Form des HCI-Salzes,
EOAI3330478 VIT-1092
MW: 393,53
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 394
Das Ergebnis zeigt Abbildung 7 ,
Beispielverbindung 8: Benzyl-[1 -(4-fluoro-phenyl)-2-(2,3,5,6-tetrahydro- [1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 -(4-Fluoro~phenyl)-2-(2,3,5,6-†e†rahydro-[l ,2']bipyrazinyl-4-yl)-e†hanol (Zwischenprodukt 3) (500 mg, 1 ,65 mmol), Methansulfonylchlorid (192 μΙ, 2.48 mmol) und TEA (11 % TEA in THF, 15 ml), gefolgt von Benzylamin (216.76 μ\, 1.98 mmol) und TEA (461 μ\, 3,31 mmol)
Die Aufreinigung erfolgte mittels Trituration aus MeOH unter Erhalt von Beispielverbindung 8 (61 mg, 9 %),
EOAI3330479 VIT-1091
MW: 391 ,50
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 392
Das Ergebnis zeigt Abbildung 8, Beispielverbindung 9: [1 -(4-Fluoro-phenyl)-2-(2,3,5,6-†e†rahydro- [1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-e†hyl] -†hiophen-2-ylme†hyl-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 -(4-Fluoro-phenyl)-2-(2,3,5,6-†e†rahydro-[l ,2']bipyrazinyl-4-yl)-ethanol
(Zwischenprodukt 3) (500 mg, 1 ,65 mmol), Methansulfonylchlorid (192 μΙ, 2,48 mmol) und TEA (11% TEA in THF, 15 ml), gefolgt von 2- Thiophenmethylamin (204 μΙ, 1 ,10 mmol) und TEA (461 μΙ, 3,31 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99: 1 - 97:3) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 9 (81 mg, 12 %),
EOAI3330480 VIT-1090
MW: 397,52
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 398
Das Ergebnis zeigt Abbildung 9,
Beispielverbindung 10: [1 -(4-Chloro-phenyl )-2- (2,3,5, 6-†e†rahydro- [1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-ethyl]-pyridin-2-ylmethyl-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 - (4-Chloro-phenyl)-2-(2,3,5,6-tetrahydro-[l ,2']bipyrazinyl-4-yl)-ethanol (Zwischenprodukt 5) (500 mg, 1 ,57 mmol), Methansulfonylchlorid (182 μΙ, 2,55 mmol) und TEA (11% TEA in THF, 15 ml), gefolgt von 2- Aminomethyl pyridin (196 μΙ, 1 ,88 mmol) und TEA (437 μΙ, 3,14 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99: 1 - 94:6) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 10 (77 mg, 12 %),
EOAI3330566 VIT-1107
MW: 408,94
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 409
Das Ergebnis zeigt Abbildung 10, Beispielverbindung 11 : [1 -(4~Fluoro-phenyl)-2-(4-phenyl-piperazin-l -yl)- ethyl]-pyridin-2-ylmethyl~amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 -(4-Fluoro-phenyl)-2-(4~phenyl~piperazin-l -yl)-ethanol (Zwischenprodukt 6) (500 mg, 1 ,66 mmol), Methansulfonylchlorid (193 μΙ, 2.50 mmol) und TEA (232 μΙ, 1.67 mmol) und 2-Aminomethylpyridin (208 μΙ, 1 ,99 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Trituration von MeOH unter Erhalt von Beispielverbindung 11 (275 mg, 42 %).
EOAI3330736 VIT-1122
MW: 390.51
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 391
Das Ergebnis zeigt Abbildung 11 ,
Beispielverbindung 12: [1 -(4-Fluoro-phenyl)-2-(2,3,5,6-†e†rahydro- [1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-e†hyl]-(2-me†hoxy-e†hyl)-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 -(4-Fluoro-phenyl)-2-(2,3,5,6-†e†rahydro-[l ,2']bipyrazinyl-4-yl)-ethanol
(Zwischenprodukt 3) (500 mg, 1.65 mmol), Methansulfonylchlorid (192 μΙ, 2,48 mmol), TEA (461 μΙ, 3,31 mmol) und 2-Methoxyethylamin (172.52 μΙ, 1 ,98 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99:1 - 97:3) als Eiuent unter Erhalt von Beispielverbindung 12 (63 mg, 11 %),
EOAI3094725 VIT-1124
MW: 359,45
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 360
Das Ergebnis zeigt Abbildung 12, Beispielverbindung 13: [2-(4-Benzolsulfonyl-piperazin~l ~yl)~l -(4-fluoro- phenyl)-e†hyl]-pyridin-2-ylrnethyl-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritf 3 unter Verwendung von:
2-(4-Benzolsulfonyl-piperazin-l -yl)- 1 -(4-fluoro-phenyl)-ethanol
(Zwischenprodukt 7) (500 mg, 1 ,372 mmol), Methansulfonylchlorid (159 μΙ, 2,0ό mmol), TEA (382 μΙ, 2,74 mmol) und 2-Aminomethylpyridin (171 μΙ, 1 ,64 mmol), :
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99: 1 - 97:3) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 13 (115 mg, 18 %),
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl in EtzO (3eq) wurde tropfenweise hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 13 in der Form des HCI~Salzes,
EOAI3331307 VIT-1152
MW: 454.57
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 455
Das Ergebnis zeigt Abbildung 13,
Beispielverbindung 14: [1 -(3-Fluoro-phenyl)-2- (2,3,5, 6-tetrahydro- [1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-ethyl]-pyridin-2-ylmethyl-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 -(3-Fluoro-phenyl)-2-(2,3,5,6-†e†rahydro-[l ,2']bipyrazinyl-4-yl)-e†hanol (Zwischenprodukt 8) (500 mg, 1.65 mmol), Methansulfonylchlorid (192 μΙ, 2,48 mmol), TEA (461 μΙ, 3,31 mmol) und 2-Aminomethylpyridin (206 μΙ, 1 ,98 mmol), Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99:1 - 97 ;3) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 14 (51 mg, 8 %),
EOAI3331308 VIT- 1153
MW: 392.48
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 393
Das Ergebnis zeigt Abbildung 14,
Beispielverbindung 15: [1 ~(2-Fluoro-phenyl)-2-(2,3,5,6-tetrahydro- [1 ,2']bipyrazinyl-4-yl)-ethyl]-pyridin-2-ylmethyl-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 -(2-Fluoro-phenyl)-2-(2,3,5,6-tetrahydro-[l ,2']bipyrazinyl-4-yl)-ethanol
(Zwischenprodukt 9) (500 mg, 1.65 mmol), Methansulfonylchlorid (192 μΙ, 2.48 mmol), TEA (461 μΙ, 3.31 mmol) und 2-Aminomethylpyridin (206.35 μΙ, 1 ,98 mmol).
Nach Aufreinigung mittels präparativer HPLC (saure Bedingungen) wurde Beispielverbindung 15 in Form des TFA-Salzes erhalten,
Bildung der freien Base: Die Ausbeute wurde in MeOH (3 ml) gelöst, Carbonatharz (5 eq) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, Die Lösung wurde filtriert und das Harz mit MeOH gewaschen, Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzenfriert unter Erhalt von Beispielverbindung 15 (110 mg, 17 %),
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt. 2 M HCl in Et20 (4eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 15 in der Form des HCI-Salzes, EOAI3331581 VIT-1167
MW: 392.48
HPLCMS (Methode A); [m/z]: 393
Das Ergebnis zeigt Abbildung 15,
Beispielverbindung 16: Pyridin-2-ylmethyl-[l -pyridin-4-yl-2- (2,3,5,6- tetrahydro-p ,2']bipyrazinyl-4-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 -Pyridin-4-yl- 2- (2,3,5,6-tetrahydro-p ,2']bipyrazinyl-4-yl)-etha ol
(Zwischenprodukt 10) (477 mg, 1.67 mmol), Methansulfonylchlorid (190 μΙ, 2.51 mmol), TEA (470 μΙ, 3.3 mmol) und 2-Aminomethylpyridin (200 μΙ, 2,00 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (basische Bedingungen) unter Erhalt von Beispielverbindung 16 (20 mg, 3 %),
EOAI3332898 VIT-1173
MW: 375,48
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 376
Das Ergebnis zeigt Abbildung 16.
Beispielverbindung 17: [1 -(4-Fluoro-phenyl) -2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l -yl)- e†hyl]-pyridin-2-ylme†hyl-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 -(4-Fluoro-phenyl)-2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l -yl)-ethanol (Zwischenprodukt 11 ) (765 mg, 2.54 mmol), Methansulfonylchlorid (0.29 ml, 3,8 mmol) und TEA (11 % TEA in THF, 2 ml) gefolgt von 2-Aminomethylpyridin (310 μΙ, 3,05 mmol) und TEA (0,71 ml, 5,1 mmol), Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99:1 - 98:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 17 (400 mg, 40 %).
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt. 2 M HCl in Et20 (3eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reakfionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzenfriert unter Erhalf von Beispielverbindung 17 in der Form des HCI-Salzes,
EOAI3028733 VIT- 1106
MW: 391.50
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 392
Das Ergebnis zeigt Abbildung 17.
Beispielverbindung 18: {4-[2-Benzylamino-2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]- piperazin-1 -yl}-(tetrahydro-furan-2-yl)-mefhanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
{4-[2-(4-Fluoro~phenyl)~2~hydroxy-e†hyl]-piperazin-1 -yl}-(†e†rahydro-furan-2- yl)-methanon (Zwischenprodukt 2) (523 mg, 1.62 mmol), Methansulfonylchlorid (0.19 ml, 2,43 mmol) und TEA (11 % TEA in THF, 25 ml) gefolgt von Benzylamin (210 μΙ, 1 ,94 mmol) und TEA (0,45 ml, 3.24 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99: 1 - 98:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 18 (310 mg, 47 %}.
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in MeOH (3 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt, HCl (3 eq) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 20 Minuten bei 0°C gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 18 in Form des HCI-Salzes. EOAI3330573 VIT- 1108
MW: 411.52
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 412
Das Ergebnis zeigt Abbildung 18,
Beispiel Verbindung 19: (4-{2-(4™Fluoro-phenyl)-2-[(thiophen~2-ylmethyl)- amino]-e†hyl}-piperazin-l -yl)-(†e†rahydro-furan-2-yl)-me†hanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-piperazin-l -yl}-(tetrahydro-furan-2- yl)-methanon (Zwischenprodukt 2) (703 mg, 2,18 mmol), Methansulfonylchlorid (0,25 ml, 3.27 mmol) und TEA (11% TEA in THF, 1 ,9 ml) gefolgt von 2-Thiophenmethylamin (270 μΙ, 2.62 mmol) und TEA (0,6 ml, 4.36 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99: 1 - 98:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 19 (254 mg, 28 %),
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl in Et20 (3eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 19 in der Form des HCI-Salzes,
EOAI3330742 VIT- 1121
MW: 417,55
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 418
Das Ergebnis zeigt Abbildung 19, Beispielverbindung 20: {4-[2- (4 -Fluoro-phenyl)-2-(2-me†hoxy-e†hylamino) - e†hyl]-piperazin-1 -yl}-(†e†rahydro-furan-2-yl)-me†hanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-piperazin-l ~yl}-(tetrahydro-furan-2- yl)-methanon (Zwischenprodukt 2) (542 mg, 2,18 mmol), Methansulfonylchlorid (0.2 ml, 2.52 mmol) und TEA (11 % TEA in THF, 1.5 ml) gefolgt von 2-Methoxyethylamin (175 μΙ, 2,00 mmol) und TEA (0.47 ml, 3.36 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99:1 - 98:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverblndung 20 (235 mg, 37%),
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge EtzO / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl in Et20 (2eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 20 in der Form des HCI-Salzes,
EOAI3094726 VIT-1125
MW: 379,48
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 380
Das Ergebnis zeigt Abbildung 20,
Beispielverbindung 21 : 1 -(4-{2-(4-Fluoro-phenyl)-2-[(pyridin-2-ylme†hyl)- amino]-ethyl}-piperazin-l -yl)-ethanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 -{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-2-hydroxy-e†hyl]-piperazin-l -yl}-ethanon
(Zwischenprodukt 12) (458 mg, 1 ,87 mmol), Methansulfonylchlorid (0.22 ml, 2,8 mmol) und TEA (11% TEA in THF, 1 ,5 ml) gefolgt von 2- Aminomethyl pyridin (230 μΙ, 2,24 mmol) und TEA (0,52 ml, 3,74 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99: 1 - 90: 10) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 21 (327 mg, 49 %),
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl In Et20 (2eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 21 in der Form des HCI-Salzes.
EOAI3028732 VIT-1127
MW: 356,45
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 357
Das Ergebnis zeigt Abbildung 21 ,
Beispielverbindung 22: [1 -Phenyl-2-(2,3,5,6-†e†rahydro-[l ,2']bipyrazinyl-4-yl)- ethyl]-pyridin-2-ylmethyl-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 2 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 - Phenyl-2-(2,3,5,6-tetrahydro-[l ,2']bipyrazinyl-4-yl)-ethanol (Zwischenprodukt 13) (500 mg, 1 ,76 mmol), Methansulfonylchlorid (204 μΙ, 2.64 mmol), TEA (11 % TEA in THF, 15 ml) und 2 -Am inomethyl pyridin (219 μΙ, 2,11 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99:1 - 90:10) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 22 (150 mg, 23 %).
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in MeOH (3 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. HCl (3 eq) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 20 Minuten bei 0°C gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 22 in der Form des HCI-Salzes,
EOAI3028909 VIT-1123
MW: 374,49
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 375
Das Ergebnis zeigt Abbildung 22,
Vll.l Zwischenprodukte nach AI Syntheseroute II
Zwischenprodukt 14: 4-(Pyridin-2-carbonyl)-piperazin-l -carboxylsäure tert- butyl ester
(Verfahrensschritt 4)
Picolinsäure (1 ,38 g, 11 ,2 mmol), HATU (4.46 g, 11 ,7 mmol) und DIPEA (5,56 ml, 33.5 mmol) wurden in DMF (30 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 1 Minute gerührt, Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und tert-Butyl-1 - piperazincarboxylat (2,19 g, 11 ,7 mmol) wurde hinzugefügt, Die resultierende Mischung wurde bis zur Erwärmung auf Raumtemperatur stehengelassen und für 2 Stunden gerührt, Wasser (30 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit EtOAC (x2) extrahiert, Die zusammengeführten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger NaHC03, Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit Heptan/EtOAc (2:1 3:2- 1 :1) als Eluent aufgereinigt gefolgt von Rekristallisierung aus EtOAc/Heptan unter Erhalt von Zwischenprodukt 14 (2,19 g, 67%),
MW: 291 ,35
HPLCMS (Methode B): [m/z] Zwischenprodukt 15: 4-(2-Methoxy-benzoyl)~piperazin-l -carboxylsäure †er†-bu†yl ester
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 14 nach Verfahrensschritt
4 unter Verwendung von:
2-Methoxybenzoesäure (870 mg, 5.72 mmol), HATU (2.28 g, 6,0 mmol), DIPEA (2.8 ml, 17,15 mmol) und fenf-Butyl-1 -piperazincarboxylat (1 ,12 g, 6,0 mmol), Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit Heptan / EtOAc (2:1 - 1 :1) als Eluent unter Erhalt von Zwischenprodukt 15 (1,58 g, 86 %),
MW: 320,39
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 321
Zwischenprodukt 16: Piperazln-1 -yl-pyridin-2-yl-methanon
(Verfahrensschritt 5)
4-(Pyridin-2-carbonyl)-piperazin- 1 -carboxylsäure er -butyl ester (Zwischenprodukt 14) (928 mg, 3.19 mmol) wurde in DCM (24 ml) gelöst. TFA (20% TFA in DCM, 6 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit DCM (50 ml) verdünnt und mit 1 M Natriumhydroxid (x2) gewaschen. Die resultierende wässrige Phase wurde mit DCM (x4) extrahiert und die zusammengeführten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04) und im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Zwischenprodukt 16 (236 mg, 39%), Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels ]H NMR bestätigt,
Zwischenprodukt 17: (2-Methoxy-phenyl)-piperazin- 1 -yl-methanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 16 nach Verfahrensschritt
5 unter Verwendung von 4-(2-Methoxy-benzoyl)-piperazin- 1 -carboxylsäure tert-butyl ester (Zwischenprodukt 15) (1 ,58 g, 4,95 mmol) und TFA (20% in DCM, 7 ml) unter Erhalt von Zwischenprodukt 17 (1 ,09 g, 100%), MW: 220.27
HPLCMS (Methode B): [m/z]
Zwischenprodukt 18: {4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-2 -hydroxy-ethyl]-piperazin-l - yl}-pyridin-2-yl-methanon
(Verfahrensschritt 6)
2-(4-Fluorophenyl)-oxiran (132 mg, 0.96 mmol) und Piperazin-1 -yl-pyridin-2- yl-methanon (Zwischenprodukt 16) (183 mg, 0.96 mmol) wurden in einem verschlossenen Röhrchen für 3 Stunden bei 90°C erhitzt unter Erhalt von Zwischenprodukt 18 (117 mg, 37%).
MW: 329.38
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 330
Zwischenprodukt 19: {4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-2-hydroxy-e†hyl]-piperazin- 1 - yl}-(2-methoxy-phenyl)-methanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 18 nach Verfahrensschritt 6 unter Verwendung von 2-(4~Fluorophenyl)-oxiran (248 mg, 1.79 mmol) und (2-Methoxy-phenyl)-piperazin-l -yl-methanon (Zwischenprodukt 17) (395 mg, 1.79 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 19 (571 mg, 89%).
MW: 358.42
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 359 VJJJJ Beispielverbindungen nach A) Syntheseroute II
Beispielverbindung 23: (4-{2-(4-Fluoro-phenyl)-2-[(pyridin-2-ylme†hyl)- amino]-ethyl}-piperazin 1 -yl)~pyridin-2-yl-me†hanon
(Verfahrensschritt 7)
{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-piperazin-l -yl}-pyridin-2-yl-methanon (Zwischenprodukt 18) (382 mg, 1 ,16 mmol) wurde in einer Stammlösung von 11 % TEA in THF (1 ml) gelöst, Methansulfonylchlorid (0,13 ml, 1.74 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktion wurde mittels LCMS monitoriert zur Bestätigung des Umsatzes der Ausgangsmaterialien, TEA (0,32 ml, 2.32 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von 2-Aminome†hylpyridin (140 μΙ, 1 ,39 mmol) in THF (2 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, Wasser (2 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugefügt und Rühren wurde für weitere 18 Stunden oder bis mittels LCMS die Umsetzung aller Ausgangsmaterialien und Reaktionszwischenprodukte bestätigt wurde, fortgeführt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde in EtOAc gelöst und mit Wasser und Sole gewaschen. Die resultierende organische Phase wurde getrocknet (MgSOJ und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99:1 - 98:2) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 23 (276 mg, 57%),
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl in Et20 (4eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 23 in der Form des HCI-Salzes.
EOAI3330998 VIT- 1126
MW: 419,51
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 420
Das Ergebnis zeigt Abbildung 23. Beispielverbindung 24: (4-{2-(4-Fluoro-phenyl)-2-[(pyridin-2-ylme†hyl)- amino]-e†hyl}-piperazin-l -yl)-(2-me†hoxy-phenyl)-me†hanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 23 nach Verfahrensschritt 7 unter Verwendung von {4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-2-hydroxy- ethyl]-piperazin-l -yl}-(2-methoxy-phenyl)-methanon (Zwischenprodukt 19) (616 mg, 1 ,79 mmol), Methansulfonylchlorid (0.21 ml, 2,69 mmol) und TEA (11% TEA in THF, 1.7 ml), gefolgt von 2-Aminomethylpyridin (220 μΙ, ,2.15 mmol) und TEA (0.5 ml, 3,58 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromtographie mit DCM / MeOH (99: 1 - 96:4) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 24 (384 mg, 48%),
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl in EtzO (3eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 24 in der Form des HCI-Salzes,
EOAI3331313 V1T-1155
MW: 448.55
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 449
Das Ergebnis zeigt Abbildung 24
VIII, I Zwischenprodukte nach A) Svntheseroute III
Zwischenprodukt 20: N,N'-Dimethyl-N-pyrazin -2 -yl-ethan-1 ,2-diamin
(Verfahrensschritt 8)
Eine Mischung von Chloropyrazin (257 mg, 2,24 mmol) and Λ/,Λ/'-Dimethyl- ethylendiamin (1 ,93 ml, 17,9 mmol) wurden in einer Mikrowelle für 15 Minuten (110 °C) erhitzt, Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit 2 M Natriumhydroxid (x3) gewaschen, Die wässrige Phase wurde mit Iso-Propanol / Chloroform (1 :1, x4) gewaschen und die zusammengeführten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04) und im Vakuum aufkonzentriert. Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DC / 2 M NH3 in EtOH (100 - 95:5) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Zwischenprodukt 20 (373 mg, 100 %). Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS delektiert werden, daher wurde die Struktur mittels ]H NMR bestätigt,
Zwischenprodukt 21 : 1 -(4-Fluoro-phenyl)-2-{methyl-[2-(methyl-pyrazin-2-yl- amino)-e†hyl]-amino}-e†hanol
2-(4-Fluorophenyl)-oxiran (296 mg, 2,14 mmol) und /V,A/'-Dimethyl-N-pyrazin- 2-yl-ethan-l ,2-diamin (Zwischenprodukt 20) (357 mg, 2,14 mmol) wurden in einem verschlossenen Röhrchen für 3 Stunden bei 90 °C erhitzt unter Erhalt von Zwischenprodukt 21 (521 mg, 80%),
MW: 304,37
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 305
VIII, II Beispielverbindunqen nach A) Syntheseroute III
Beispielverbindung 25: I -(4-Fluoro-phenyl)-N*2*-me†hyl-N*2*-[2-(me†hyl- pyrazin-2-yl-amino)-e†hyl]-N*l *-pyridin-2-ylme†hyl-ethan-l ,2-diamln
1 -(4-Fluoro-phenyl)-2-{me†hyl-[2-(me†hyl-pyrazin-2-yl-amino)-e†hyl]-amino}- ethanol (Zwischenprodukt 21 ) (650 mg, 2,14 mmol) (382 mg, 1 ,16 mmol) wurde in einer Stammlösung von 11 % TEA in THF (1 ,9 ml) gelöst. Methansulfonylchlorid (0,25 ml, 3,21 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mittels LCMS monitoriert zur Bestätigung der Umsetzung des Ausgangsmaterials, TEA (0,31 ml, 4,28 mmol) wurde hinzugefügt gefolgt von 2-Aminomethylpyridin (260 μΙ, 2.57 mmol) in THF (2 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, Wasser (2 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugefügt und Rühren wurde für weitere 18 Stunden oder bis mittels LCMS die Umsetzung aller Ausgangsmaterialien und Reaktionszwischenprodukte bestätigt wurde, fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Die Rohausbeute wurde in EtOAc gelöst und mit Wasser und Sole gewaschen, Die resultierende organische Phase wurde getrocknet ((MgS04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99:1 -· 90: 10) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 25 (290 mg, 34 %),
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl in Et20 (6eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 25 in der Form des HCI-Salzes,
EOAI3331314 VIT-1156
MW: 394,50
HPLCMS (Method A); [m/z]: 395
Das Ergebnis zeigt Abbildung 25,
IX, I Zwischenprodukte nach A) Syntheseroute IV
Zwischenprodukt 22: 4-[2~Azido-2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-3,4,5,6- †e†rahydro-2H-[1 ,2']bipyrazln
(Verfahrensschritt 11 )
1 -(4-Fluoro-phenyl)-2-(2,3,5,6-†e†rahydro-[l ,2']bipyrazinyl-4-yl)-ethanol
(Zwischenprodukt 3) (500 mg, 1 ,65 mmol) wurden in einer Stammlösung von 11 % TEA in THF (1.9 ml) gelöst. Methansulfonylchlorid (192 μΙ, 2.48 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, Die Reaktion wurde mittels LCMS monitoriert zur Bestätigung der Umsetzung des Ausgangsmaterials. TEA (461 μΙ, 3.31 mmol) wurde hinzugefügt gefolgt von Natriumazid (131 mg, 1,98 mmol) in THF (2 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Wasser (2 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und Rühren wurde für weitere 18 Stunden oder bis mittels LCMS die Umsetzung aller Ausgangsmaterialien und Reaktionszwischenprodukte bestätigt wurde, fortgeführt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Die Rohausbeute wurde in EtOAC gelöst und mit Wasser und Sole gewaschen. Die resultierende organische Phase wurde getrocknet (MgS04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99: 1 - 97:3) als Eluent aufgereinigf unter Erhalt von Zwischenprodukt 22 ( 167 mg, 37 %).
MW: 327.37
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 328
Zwischenprodukt 23: {4-[2-Azido-2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-piperazin-l -yl}- (†e†rahydro-furan-2-yl)-me†hanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 22 nach Verfahrensschrit 11 unter Verwendung von:
{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-piperazin-l -yl}-(tetrahydro-furan-2- yl)-methanon (Zwischenprodukt 2) (650 mg, 2.0 mmol), Methansulfonylchlorid (0.23 ml, 3 mmol) und TEA (11% TEA in THF, 1.9 ml), gefolgt von Natriumazid (156 mg, 2.40 mmol) und TEA (0.56 ml, 4 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99: 1 - 98:2) als Eluent unter Erhalt von Zwischenprodukt 23 (481 mg, 69%),
MW: 347.40
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 348 Beispielverbindungen nach A) Syntheseroute IV
Beispielverbindung 26: 1 (4-Fluoro-phenyl)-2-(2,3,5,6-†e†rahydro- [1 ,2']bipyrazinyl -4-yl) e†hylamin
(Verfahrensschritt 12)
Pd-C (10%, 3 mg) wurde zu einer Lösung von 4-[2-Azido-2-(4-fluoro-phenyl)- e†hyl]-3,4,5,6-†e†rahydro~2H-[1 ,2']bipyrazinyl (Zwischenprodukt 22) (80 mg, 0.24 mmol) in EtOH (10 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre für 7 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit MeOH (40 ml) verdünnt durch Celite (Kieselgur) gefiltert und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99:1 - 94:6) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 26 (25 mg, 34 %).
EOAI3331311 VIT- 1154
MW: 301.37
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 302
Das Ergebnis zeigt Abbildung 26.
Beispielverbindung 27: {4-[2-Amino-2-(4-fluoro-phenyl)-e†hyl]-piperazln-l - yl}-(†e†rahydro~furan-2-yl)-me†hanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 26 nach Verfahrensschritt 12 unter Verwendung von:
{4-[2-Azido-2~(4-fluoro-phenyl)-e†hyl]-piperazin-l -yl}-(†e†rahydro-furan-2-yl)- methanon (Zwischenprodukt 23) (123 mg, 0,35 mmol) und Pd-C (10% 15 mg).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromtographie mit DCM / MeOH (99: 1 - 95:5) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 27 (65 mg, 58 %),
Salzbildung : Die Ausbeute wurde mit der minimalen Menge von Et20 / DCM gelöst und auf 0°C abgekühlt, 2 M HCl in Et20 (3eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 27 in der Form des HCI-Salzes.
EOAI3331583 VIT- 1165
MW: 321.40
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 322
Das Ergebnis zeigt Abbildung 27 ,
X.l Zwischenprodukte nach B) Syntheseroute I
Zwischenprodukt 24: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -phenyl-ethanol
(Verfahrensschritt 1 )
Styrenoxid (2.00 g, 16.65 mmol) und 4-(Piperidinyl-l -yljpiperidin (2.80 g, 16.65 mmol) wurden in einem verschlossenen Röhrchen für 3 Stunden bei 90 °C erhitzt unter Erhalt von Zwischenprodukt 24 (4.80 g, 100%). Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels \H NMR bestätigt.
Alternatives Herstellverfahren für
Zwischenprodukt 24: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -phenyl-ethanol
(Verfahrensschritt 2)
Styrenoxid (0,95 ml, 8,3 mmol) und 4-(Piperidin-l -yljpiperidin (1,4 g, 8,3 mmol) wurden gemischt und bei 90°C für 1 ,5 Stunden in einem verschlossenen Röhrchen ordentlich erhitzt, Die Reaktionsmischung wurde mit DCM (60 ml) verdünnt, Die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2So4) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels Trituration aus Hexan aufgereinigt unter Erhalt von Zwischenprodukt 24 (1 ,75 g, 73 %),
MW: 288,44
HPLCMS (Methode F): [m/z]: 289 Zwischenprodukt 25: 1 -Phenyl-2~(4-pyrrolidin-l -yl-piperidin-l -yl)-ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 24 nach Verfahrensschritt 1 unter Verwendung von:
Styrenoxid (1.00 g, 8.32 mmol) und 4-(l -Pyrrolidinyl)-piperidin (1 ,28 g, 8.32 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 25 (2,20 g, 87 % )
MW: 274,4
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 275
Zwischenprodukt 26: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -(4-fluoro-phenyl)-ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 24 nach Verfahrensschritt 1 unter Verwendung von:
2-(4-Fluorophenyl)-oxiran (500 mg, 3.62 mmol) und 4- (Pi perid i nyl- 1 - yl)pi peridi n (609 mg, 3.62 mmol) unter Erhalt unter Zwischenprodukt 26 (1.1 g, 89%).
MW: 306.42
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 307
Zwischenprodukt 27: 2-(4-Morpholin-4--yl-piperidin-l -yl)-l -phenyl-ethanol Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 24 und nach Verfahrenschritt 1 unter Verwendung von:
Styrenoxid (1.00 g, 8.32 mmol) und 4-Morpholinpiperidin (1.41 g, 8,32 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 27 (2,40 g, 99%)
MW: 290,41
HPLCMS (Methode C): [m/z]: 291 Zwischenprodukt 28: 1 -Phenyl-2~(4-phenyl-piperazin-l -yl)-e†hanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 24 und nach
Verfahrensschritt 1 unter Verwendung von;
Styrenoxid (1 ,00 g, 8,32 mmol) und 1 -Phenylpiperazin (1 ,27 ml, 8,32 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 28 (2,34 g, 99%),
MW; 282,32
HPLCMS (Methode C); [m/z]; 283
Zwischenprodukt 29: 1 -Phenyl-2-plperidiml yl-ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 24 nach Verfahrensschritt 1 unter Verwendung von:
Styrenoxid (1 ,0 g, 8,8 mmol) und Piperidin (0,75 g, 8.8 mmol), die für 3 Stunden miteinander umgesetzt wurden unter Erhalt von Zwischenprodukt 29 (1800 mg, 99%).
MW: 205.30
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 206
Zwischenprodukt 30: 2- Morpholin-4-yl-l -phenyl-ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 24 nach Verfahrensschritt 1 unter Verwendung von:
Styrenoxid (316 mg, 2.6 mmol) und Morpholin (230 mg, 2.6 mmol), die für 3 Stunden miteinander umgesetzt wurden unter Erhalt von Zwischenprodukt 30 (545 mg, 99%)
MW: 207.27
HPLCMS (Methode B): [m/z.]; 208 Zwischenprodukt 31 : 2-(4-Dimethylamino-piperidin-l -yl)-l -phenyl-ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 24 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
Styrenoxid (0,20 g, 1.67 mmol) und Dimethyl-piperidin-4-yl-amin (0.21 g, 1.67 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 31 (0,22 g, 50%), nach wiederholtem Waschen mit Hexan.
MW: 248.37
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 248
Zwischenprodukt 32: 2-(4-Diethylamino-piperidin-l -yl)-l -phenyl-ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 24 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
Styrenoxid (0.20 ml, 1.67 mmol) und Diethyl-piperidin-4-yl-amin (0,26 g, 1 ,67 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 32 (0,30 g, 62%) nach wiederholtem Wachen mit Hexan,
MW: 276.43
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 277
Zwischenprodukt 33: 1 -Phenyl-2-(4-phenylamino-plperldin-l -yl)-ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 24 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
Styrenoxid (0,20 ml, 1 ,6 mmol) und Phenyl-piperidin-4-yl-amin (0.29 g, 1 ,6 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (100:0 - 90:10) als Eluent unter Erhalt von Zwischenprodukt 33 (0,40 g, 85 %),
MW: 296,42 HPLCMS (Methode F):[m/z]: 297
Zwischenprodukt 34: 2-(4~Me†hyl-[l ,4']bipiperidinyl 1 '-yl)-l -phenyl-othanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 24 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
Styrenoxid (0,20 ml, 1.67 mmol) und 1 - Methyl- 4- (piperidin-4-yl)piperazin (0.30 g, 1.67 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 34 (0.25 g, 50%) nach wiederholtem Waschen mit Hexan
MW: 302.46
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 303
Zwischenprodukt 35: 2-[4-(4-Methyl-piperazin-l -yl)-piperidin-1 -yl]-l - phenyl-ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 24 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
Styrenoxid (0.3 ml, 1.67 mmol) und /V- Methyl -4- piperidinyl-piperazin (0.6 g, 1.67 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 35 (0.6 g, 80%) nach wiederholtem Waschen mit Hexan.
MW: 303.45
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 304
X.II. Beispielverbindungen nach B) Syntheseroute I
Beispielverbindung 5: (2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -phenyl-ethyl)-(2- morpholin-4-yl -ethyl)-arnin
(Verfahrensschritt 3)
2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (1 ,00 g, 3.47 mmol) wurde in einer Stammlösung von 11 % TEA in THF (25 ml) gelöst, Methansulfonylchlorid (403 μΙ, 5,20 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, Die Reaktion wurde mittels LCMS monitoriert, um den Umsatz der Ausgangsmaterialien zu bestätigen, TEA (966 μΙ, 6,94 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von einer Lösung von 4~(2-Aminoethyl)morpholin (546 μΙ, 4,16 mmol) in THF (4 ml), Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, Wasser (4 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur für 18 Stunden oder bis mittels LCMS die Umsetzung aller Ausgangsmaterialien und Reaktionszwischenprodukte bestätigt wurde, gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde in DCM gelöst und mit Wasser und Sole gewaschen, Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels präparativer HPLC (basische Bedingung) aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 5 (120 mg, 8 % ) ,
EOAI3029070 VIT-1042
MW: 400,61
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 401
Das Ergebnis zeigt Abbildung 5,
Beispielverbindung 6: (2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -phenyl-ethyl)-(4-methoxy- benzyl)-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von: 2-[l ,4']BipiperidinyH '-yl-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (1.00 g, 3.47 mmol), Methansulfonylchlorid (403 μΙ, 5,20 mmol), TEA (966 μΙ, 6.94 mmol) und 4- ethoxybenzylamin (544 μΙ, 4,16 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM /MeOH (99:1 - 90: 10) als Eiuent unter Erhalt von Beispielverbindung 6 (200 mg, 14%).
EOAI3029082 VIT-1043
MW: 407.60
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 408
Das Ergebnis zeigt Abbildung 6.
Beispielverbindung 4: 1 '-{2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl- ethyl}-[l ,4']bipiperldin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (1.00 g, 3,47 mmol), Methansulfonylchlorid (403 μΙ, 5.20 mmol), TEA (966 μΙ, 6.94 mmol) und 1 -(2 Methoxyethyl)-piperazin (619 μΙ, 4.16 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (basische Bedingung) unter Erhalt von Beispielverbindung 4 (60 mg, 4%).
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in MeOH (3 ml) gelöst und auf 0 °C gekühlt. HCl (5 eq) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 20 Minuten bei 0 °C gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 4 in Form des HCI-Salzes,
EOAI3094837 VIT-1041
OP-19909-A03 (Hersteller: EVOTEC)
MW: 414,64 bzw, 414,63
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 415 UV Spektrum: λ max m]: -·- Das Ergebnis zeigt Abbildung 4,
Beispielverbindung 28: 1 ' -[2-Phenyl~2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l -yl)-ethyl]- [1 ,4']bipiperidin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
2-[l ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (500 mg, 1.73 mmol), Methansulfonylchlorid (2.02 μΙ, 2,60 mmol), TEA (482 μΙ, 3,48 mmol) und 1 -(2-Pyridyl)-piperazin (319 μΙ, 2,09 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (basische Bedingung) unter Erhalt von Beispielverbindung 28 (22,4 mg, 3%).
Salzbildung: Die Ausbeute wurde mit einer minimalen Menge Et2Q / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl in Et20 (5eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und unter Erhalt von Beispieiverbindung 28 in der form des HCl -Salzes.
EOAI3094813 VIT- 1159
MW: 433.63
HPLCMS (Methode A): [m/z]:434
Das Ergebnis zeigt Abbildung 28.
Beispielverbindung 29: 4-(2-[l ,4'ppiperidinyl-l '-yl-1 -phenyl -ethyl)-3, 4,5,6- †e†rahydro-2H-[ 1 ,2']bipyrazinyl
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von: 2-[l ,4']Bipiperidinyl- V-yl- 1 -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (1.00 g, 3.47 mmol), Methansufonylchlorid (403 μΙ, 5.20 mmol), TEA (966 μΙ, 6.94 mmol) und 1 -(2-Pyridyl)~piperazin (637 μΙ, 4.16 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (basische Bedingung) unter Erhalt von Beispielverbindung 29 (40 mg, 2 %),
Salzbildung: Die Ausbeute wurde mit einer minimalen Menge E†20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt. 2 M HCl in Et20 (5eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 29 in der Form des HCI-Salzes.
EOAI3331309 VIT- 1157
MW: 434.63
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 435
Das Ergebnis zeigt Abbildung 29.
Beispielverbindung 30: 1 '-{2-Phenyl-2-[4-(†e†rahydro-furan-2-ylme†hyl)- piperazin-1 -yl]-ethyl}-[l ,4']bipiperidin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-1 -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (500 mg, 1,7 mmol), Methansufonylchlorid (201 μΙ, 2.60 mmol), TEA (483 μΙ, 3,47 mmol) und 1 -Tetrahydro-furoyl-piperazin (295 mg, 1 ,73 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HTLC (basische Bedingung) unter Erhalt von Beispielverbindung 30 (100 mg, 13 %).
Salzbildung; Die Ausbeute wurde mit einer minimalen Menge EtzO / DCM gelöst und auf 0 °C gekühlt, 2 M HCl in EtzO (4 eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 30 in der Form des HCI-Salzes.
EOAI3331310 VIT- 1158
MW: 440.68
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 441
Das Ergebnis zeigt Abbildung 30.
Beispielverbindung 31 : 1 '-{2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-plperidin-l -yl]-2~phenyl- e†hyl}-[l ,4']bipiperidin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (576 mg, 2,0 mmol), Methansulfonylchlorid (229 μΙ, 3,0 mmol), TEA (1 ,0 ml, 7,2 mmol) und 4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperidin hydrochlorid (429 mg, 2,40 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / 7 N NH3 in MeOH (100:0 - 90:10) als Eluent, gefolgt von Verdünnung mit Wasser und Extraktion mit EtOAc (x2), Die zusammengeführten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04) und im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 31 (800 mg),
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl in Et20 (3eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt. Das Material wurde im Vakuum aufkonzentriert und mit Ether (x3) trituriert unter Erhalt der Beispielverbindung 31 in der Form des HCI-Salzes (10 mg, 1 %),
EOAI3334568 VIT-1295
MW: 413.64
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 414
Das Ergebnis zeigt Abbildung 30, Beispielverbindung 32 [ 4 - ( 2 - [ 1 ,4']Bipiperidinyl-1'-yl-1 -phenyl-ethyl)- plperazin-1-yl]-(†e†rahydro-furan-2-yl)-me†hanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
2-[l ,4']Bipipericiinyl-1'-yl-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (500 mg, 1 ,73 mmol), Methansulfonylchlorid (201 μΙ, 2,60 mmol), TEA (483 μΙ, 3,47 mmol) und 1 -(Tetrahydro-2-furoyl) piperazin (383 mg, 2.08 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (basische Bedingung) unter Erhalt von Beispielverbindung 32 (20 mg, 2%),
EOAI3029018 VIT- 1172
MW: 454.66
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 477 (M + Na)
Das Ergebnis zeigt Abbildung 32.
Beispielverbindung 33 1 -(2-Methoxy-ethyl)-4-[1-phenyl-2-(4-pyrrolldin-l -yl- piperldin-1-yl)-ethyl]-piperazin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3:
1 -Phenyl-2-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethanol (Zwischenprodukt 25) (500 mg, 1.82 mmol), Methansulfonylchlorid (211 μΙ, 2.73 mmol), TEA (505 μΙ, 3.64 mmol) und 1 -(2 Methoxyethyl)-piperazin (324 μΙ, 2.16 mmol)
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / 7 M NH3 in MeOH (100- 95:5) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 33 (320 mg, 44 %).
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge von Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt. 2 M HCl in Et20 (4eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispelverbindung 33 in der Form des HCI-Salzes,
EOAI3331585 VIT- 1160
MW: 400.60
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 401
Das Ergebnis zeigt Abbildung 33,
Beispielverbindung 34: 1 '-{2-(4-Fluoro-phenyl)--2-[4-(2-methoxy-ethyl)- piperazin-1 ~yl]-e†hyl}-[l ,4']bipiperidin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3:
2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -(4-fluoro-phenyl)-ethanol (Zwischenprodukt 26) (500 mg, 1 ,63 mmol), Methonsulfonylchlorid (182 μ\, 2.45 mmol), TEA (452 μΙ, 3.26 mmol) und 1 -(2 Me†hoxye†hyl)-piperazin (291 μ\, 1.96 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (basische Bedingung) unter Erhalt von Beispielverbindung 34 (76,8 mg, 11 %),
Salzbildung; Die Ausbeute wurde in der minimalen Menge Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl in Et20 (4eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 34 in der Form des HCI-Salzes.
EOAI3331586 VIT- 1161
MW: 432.62
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 433
Das Ergebnis zeigt Abbildung 34, Beispielverbindung 35: 4-(l ~{2~[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl~ e†hyl}-piperidin-4 -yl)-morpholin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3:
2-(4-Morpholin-4-yl-piperidin-1 -yl)-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 27) (500 mg, 1.72 mmol), Methansulfonylchlorid (200 μΙ, 2,59 mmol), TEA (477 μΙ, 3,44 mmol) und 1 -(2 Methoxyethyl)-piperazln (306 μΙ, 2,06 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / 7 M NH3 in MeOH (100 - 95:5) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 35 (159 mg, 22 %),
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl in Et2Q (3eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 35 in der Form des HCI-Salzes,
EOAI3331587 VIT-1162
MW: 416,6
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 417
Das Ergebnis zeigt Abbildung 35,
Beispielverbindung 36: 1 -(2-Me†hoxy-e†hyl)-4-(l -phenyl-2-piperazin-l -yl- ethyl)-4-phenylpiperazin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3:
1 -Phenyl-2-(4-phenyl-piperazin-l -yl)-ethanol (Zwischenprodukt 28) (500 mg, 1 ,77 mmol), Methansulfonylchlorid (206 μΙ, 2,66 mmol), TEA (491 μΙ, 3,54 mmol) und 1 -(2 Methoxyethyl)-piperazin (316 μΙ, 2.12 mmol), Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / 7 M NH3 in MeOH (100:0■-■ 95:5) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 36 (187 mg, 26 %),
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt. 2 M HCl in Et20 (4eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 36 in der Form des HCI-Salzes,
EOAI3028982 VIT- 1163
MW: 408.58
HPLCMS (MethodeA): [m/z]: 409
Das Ergebnis zeigt Abbildung 36.
Beispielverbindung 37: 1 -(2-Me†hoxy-e†hyl)-4-(l -phenyl-2-piperidin-l -yl- e†hyl)-piperazin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3:
1 -Phenyl-2-piperidin-l -yl-ethanol (Zwischenprodukt 29) (643 mg, 3,13 mmol), Methansulfonylchlorid (360 μΙ, 4,7 mmol), TEA (870 μΙ, 6.26 mmol) und 1 -(2- Methoxy-ethyl)-piperazin (540 mg, 3.76 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / 2 M NH3 in MeOH (100:0 - 90:10) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 37 (389 mg, 37 %).
Salzbildung: Ein Teil des Materials (85 mg, 0.26 mmol) wurde in einer minimalen Menge DCM gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl in Et20 (3eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 37 in der Form des HCI-Salzes, EOAI3331582 VIT-1164
MW; 331 ,51
HPLCMS (Methode E): [m/z]: 332
Das Ergebnis zeigt Abbildung 37,
Beispielverbindung 38: (4-Me†hoxy-benzyl)-(l -phenyl-2-piperidin-l -yl-ethyl)- amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 -Phenyl-2-piperidin-l -yl-ethanol (Zwischenprodukt 29) (634 mg, 3,09 mmol), Methansulf onylchlorid (360 μΙ, 4.7 mmol), TEA (860 μί, 6,18 mmol) und 4- Methoxy-benzylamin (509 mg, 3,71 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (100:0 - 99: 1 - 98:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 38 (210 mg, 21 %),
EOAI3331584 VIT-1166
MW: 324,47
HPLCMS (Methode E): [m/z]: 325
Das Ergebnis zeigt Abbildung 38,
Beispielverbindung 39: (2-Morpholin-4-yl-ethyl)-(l -phenyl-2-piperidin-l -yl- ethyl)-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
1 -Phenyl-2-piperidin-l -yl-ethanol (Zwischenprodukt 29) (645 mg, 3.14 mmol), Methansulfonylchlorid (360 μΙ, 4,7 mmol), TEA (880 μΙ, 6.28 mmol) und 2- Morpholin-4-yl-ethylamin (490 mg, 3.77 mmol), Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (basische Bedingung) der Hälfte des Rohmaterials unter Erhalt von Beispielverbindung 39 (303 mg, 31%).
EOAI3332899 VIT-1174
MW: 317,48
HPLCMS (Methode E): [m/z]: 318
Das Ergebnis zeigt Abbildung 39.
Beispielverbindung 40: 4-{2-[4-(2-Methoxy-ethyl)-plperazin-l -yl]-2-phenyl- ethyl}-morpholin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 5 nach Verfahrensschritt 3 unter Verwendung von:
2-Morpholin-4-yl-l -phenyi-ethanol (Zwischenprodukt 30) (545 mg, 2.6 mmol), Methansulfonylchlorid (300 μ\, 3.95 mmol), TEA (730 μΙ, 5.26 mmol) und 1 -(2- Methoxy-ethyl)-piperazin (455 mg, 3.16 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mitteis präparativer HPLC (basische Bedingung) unter Erhalt von Beispielverbindung 40 (275 mg, 31%),
Salzbildung: Ein Teil des Materials (153 mg, 0,46 mmol) wurde in einer minimalen Menge Et20 gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl in Et20 (3eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 40 in Form des HCI-Salzes.
EOAI3028981 VIT-1175
MW: 333.47
HPLCMS (Methode E): [m/z]: 334
Das Ergebnis zeigt Abbildung 40. Beispielverbindung 41 : 1 -{1 -Phenyl -2-[4-(piperidin-l -yl)piperidin-l -yl]ethyl}-4- (propan-2-yl)piperazin
(Verfahrensschritt 4)
Methans ulf onylchlorid (0.04 ml, 0.52 mmol) wurde zu einer Lösung von 2- [1 ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (0,1 g, 0.35 mmol) und TEA (0.1 ml, 0.69 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. TEA (0, 1 ml, 0.69 mmol) wurde hinzugefügt gefolgt von 1 -/so-Propyl-piperazin (0.05 ml, 0.35 mmol) und Rühren wurde für weitere 1 ,5 Stunden fortgeführt, Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung für 18 Stunden gerührt, Die Reaktionsmischung wurde mit DCM extrahiert und die organischen Phasen mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute (enthaltend Alkohol als nicht trennbare Verunreinigung) wurde in Pyridin (3 ml) gelöst und Essigsäureanhydrid (56 μΙ, 0,6 mmol) wurde bei 0 °C hinzugefügt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Die Aufreinigung des Rohmaterials erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq,NH3 (100:0:0 - 95:5:1 ) als Eiuent unter Erhalt von Beispielverbindung 41 (34 mg, 16,4%),
EOAI3334777 VIT- 1311
MW: 398,64
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 399
Das Ergebnis zeigt Abbildung 41 ,
Beispielverbindung 42: 1 -Butyl-4-{l -phenyl- 2- [4--(piperidin-l -yl)piperid yl]e†hyl}piperazin (EV0828-110-001)
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 41
Verfahrensschritt 4 unter Verwendung von: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l !-yl-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (0.2 g, 0.69 mmol), TEA (0.19 ml, 1.38 mmol) und Methansulfonylchlorid (0.08 ml, 1.04 mmol), gefolgt von 1 -Butyl-plperazin (0.1 g, 0.69 mmol) und TEA (0.19 ml, 1.38 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH/ aq. NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 42 (0,073 g, 26%).
EOAI3334932 VIT-1317
MW: 412,64
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 413
Das Ergebnis zeigt Abbildung 42,
Beispielverbindung 43: 1 -Cyclopen†yl-4-{l -phenyl-2-[4-(piperidin-l - yljpiperldin- 1 -yl]e†hyl}piperazin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 41 nach Verfahrensschritt 4 unter Verwendung von Bipiperidinyl-1 '-yl-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (0,20 g, 0.69 mmol), TEA (0.19 ml, 1 ,38 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,08 ml, 1 ,04 mmol) gefolgt von 1 -Cyclopentyl- piperazin (0,11 g, 0.69 mmol) und TEA (0,19 ml, 1 ,38 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 43 (0,04 g, 14%),
EOAI334933 VIT-1318
MW: 424,68
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 425
Das Ergebnis zeigt Abbildung 43 Beispielverbindung 44: 1 -(2-E†hoxye†hyl)-4-{l -phenyl-2-[4-(piperidin-l - yl)piperidih-l -yl]ethyl}piperazin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 41 nach Verfahrensschritt 4 unter Verwendung von:
2-[l ,4']Blplperidinyl-l '-yl-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (0.2 g, 0.69 mmol), TEA (0,19 ml, 1 ,38 mmol) und Methans ulfonylchlorid (0,08 ml, 1 ,04 mmol), gefolgt vonl -(2-E†hoxy-e†hyl)-piperazin (0,11 g, 0,69 mmol) und TEA (0.19 ml, 1 ,38 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 44 (0.11 g, 37%)
EOAI3335063 VIT-1325
MW: 428.67
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 429
Das Ergebnis zeigt Abbildung 44,
Beispielverbindung 45: 1 -(3-Me†hoxypropyl)-4-{ 1 -phenyl-2-[4-(piperidin-l - yl)piperidin-l -yl]e†hyl}piperazin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 41 nach
Verfahrensschritt 4 unter Verwendung von:
2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (0,20 g, 0,69 mmol), TEA (0,19 ml, 1.38 mmol) und Methansulf onylchlorid (0,08 ml, 1 ,04 mmol), gefolgt von 1 -(3-Methoxy-propyl)-piperazin (0,11 g, 0,69 mmol) und TEA (0,19 ml, 1 ,38 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 45 (0,038 g, 12%), EOAI3335064 VIT-1326
MW: 428.67
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 429
Das Ergebnis zeigt Abbildung 45,
Beispielverbindung 46: 1 ~[2-(l H-lmidazol-1 -yl)e†hyl]-4-{ 1 -phenyl-2-[4- (piperidin 1 -yl)piperidin-l -yl]e†hyl}piperazin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 41 nach
Verfahrensschritt 4 unter Verwendung von:
2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (0,20 g, 0,69 mmol), TEA (0,19 ml, 1 ,38 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,08 ml, 1 ,04 mmol), gefolgt von 1 -(2-lmidazol-l -yi-ethyl)-piperazin (0.124 g, 0,69 mmol) und TEA (0.19 ml, 1.38 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 46 (0,173 g, 55%),
EOAI3335065 VIT-1327
MW: 450,68
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 451
Das Ergebnis zeigt Abbildung 46,
Beispielverbindung 47: Diethyl[2-(4-{l -phenyl-2-[4-(piperidin-l - yl)piperidin-l -yl]e†hyl}piperazin-l -yl)e†hyl]amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 41 nach Verfahrensschritt 4 unter Verwendung von:
2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 24) (0,20 g, 0,69 mmol), TEA (0,19 ml, 1 ,38 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,08 ml, 1.04 mmol), gefolgt von Diethyl-(2-piperazin - 1 -yl-ethyl)-amin (0, 128 g, 0,69 mmol) und TEA (0,19 ml, 1 ,38 mmol), Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 47 (0.059 g, 19%),
EOAI3335066 VIT-1328
MW: 455.74
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 456
Das Ergebnis zeigt Abbildung 47,
Beispielverbindung 48: (1 -{2-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-l -yl]-2- phenyl-e†hyl}-piperidin-4-yl)-dlme†hyl-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 41 nach Verfahrensschritt 4 unter Verwendung von:
2-(4-Dimethylamino-piperidin-l -yl)~l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 31 ) (0,25 g, 1 ,008 mmol), TEA (0.29 ml, 2,016 mmol) und Methansulfonylchlorid (0.12 ml, 1.51 mmol), gefolgt von 1 -(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin (0.15 ml, 1.01 mmol) und TEA (0.29 ml, 2.016 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq NH3 (100:0:0 - 95:5: 1 ) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 48 (0.034 g, 16%).
EOAI3335296 VIT-1354
MW: 374.57
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 375
Das Ergebnis zeigt Abbildung 48,
Beispielverbindung 49: Diethyl-(1 -{2-[4-(2-me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l - yl]-2-phenyl-ethyl}-piperidin-4-yl)-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 41 nach Verfahrensschritt 4 unter Verwendung von: 2-(4-Die†hylamino-piperidin-1 -yl)-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 32) (0,25 g, 0.69 mmol), TEA (0.252 ml, 1 ,81 mmol) und Methansulfonylchlorid (0.11 ml, 1 ,95 mmol), gefolgt von 1 -(2-Methoxy-ethyl)-piperazin (0,13 g, 0.90mmol) und TEA (0.252 ml, 1 ,81 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq NH3 (100:0:0 - 95:5:1 ) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 49 (0.15 g, 41 %).
EOAI3335297 VIT-1355
MW: 402.63
HPLCMS (Methode F):[m/z]; 403
Das Ergebnis zeigt Abbildung 49.
Beispielverbindung 50: (1 -{2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l -yl]-2■ phenyl-ethyl}-piperidin-4-yl)-phenyl-amin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 41 nach Verfahrensschritt 4 unter Verwendung von:
1 ~Phenyl-2-(4-phenylamino-piperidin-l -yl)-ethanol (Zwischenprodukt 33) (0,40 g, 1 ,36 mmol), TEA (0.38 ml, 2.72 mmol) und Methansulfonylchlorid (0.16 ml, 2.02 mmol), gefolgt von 1 -(2-Methoxy-ethyl)-piperazin (0.196 g, 1.36 mmol) und TEA (0.38 ml, 2.72 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (90: 10) ais Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 50 (0.10 g, 20%).
EOAI3335381 VIT-1372
MW: 422.62
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 423
Das Ergebnis zeigt Abbildung 50, Beispielverbindung 51 : 1 '-{2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl~ e†hyl}-4-me†hyl-[l ,4']bipiperidin
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 24 nach Verfahrensschritt 2 unter Verwendung von:
2-(4~Methyl~[l ,4']bipiperidinyl-l '-yl)-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 34) (0.25 g, 0.83 mmol), TEA (0,23 ml, 1.65 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,10 ml, 1 ,24 mmol), gefolgt von 1 -(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin (0,20 g, 1 ,36 mmol) und TEA (0,23 ml, 1 ,65 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (100:0 - 90: 10) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 51 .(0.04 g, 15%).
EOAI3335070 VIT-1332
MW: 428.67
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 429
Das Ergebnis zeigt Abbildung 51.
Beispielverbindung 52: 1 -(1 -{2-[4-(2-Me†hoxye†hyl)piperazin-l -yl]-2- phenyle†hyl}piperldin-4-yl)-4-me†hylpiperazin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 41 nach Verfahrensschritt 4 unter Verwendung von:
2-[4-(4-Me†hyl-piperazin-l -yl)-piperidin- 1 -yl]-l -phenyl-ethanol
(Zwischenprodukt 35) (0,60 g, 1 ,98 mmol), TEA (0,55 ml, 3,96 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,23 ml, 2,02 mmol), gefolgt von 1 -(2-methoxy-ethyl)- piperazin (0,29 g, 1 ,98 mmol) und TEA (0.55 ml, 3.96 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq NH3 (100:0:0 - 95:5: 1 ) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 52 .(0,06 g, 7%).
EOAI3335298 VIT-1356
MW: 429.65 HPLCMS (Methode F):[m/z]; 430
Das Ergebnis zeigt Abbildung 52.
XI, I Zwischenprodukte nach B) Syntheseroute II
Zwischenprodukt 36: [1 -(2 - Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-piperidin -4 yl]- carbamic acid†er†-buiy\ ester
Styrenoxid (600 mg, 5.0 mmol) und Piperidin-4-yl-carbamidsäure ferf-butyl ester (1 ,0 g, 5,0 mmol) wurden in einem verschlossenen Röhrchen für 16 Stunden bei 90°C erhitzt, Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt unter Erhalt von Zwischenprodukt 36 (4,80 g, 100%),
MW: 320,44
HPLCMS (Methode B): [m/z]; 321
Zwischenprodukt 37: (1 ~{2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl- ethyl}-piperidin-4-yl)-carbamidsäure†er†-buiy\ ester
(Verfahrensschritt 6)
[1 - (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-yl]-carbamidsäure ter -butyl ester (Zwischenprodukt 36) (680 mg, 2,13 mmol) wurde in einer Stammlösung von 11 % TEA in THF (25 ml) gelöst, Methansulfonylchlorid (244 μΙ, 3,19 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktion wurde mittels LCMS monitoriert, um den Umsatz der Ausgangsmaterialien zu bestätigen, TEA (1 ,0 ml, 7,22 mmol) wurde hinzugefügt gefolgt von einer Lösung von 1 -(2-Methoxy-ethyl)- piperazin (368 mg, 2.55 mmol) in THF (4 ml), Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, Wasser (4 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden oder bis mittels LCMS die Umsetzung aller Ausgangsmaterialien und Reaktionszwischenprodukte bestätigt wurde, gerührt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde in DCM gelöst und mit Wasser und Sole gewaschen, Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Das Rohmaterial wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / 7 M NH3 in MeOH (100:0 - 90:10) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Zwischenrprodukt 37 (530 mg, 56%),
MW: 446,64
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 447
Zwischenprodukt 38: 1 -{2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl- ethyl} -piperidin-4-ylamin
(Verfahrensschritt 7)
Eine Lösung von (1 -{2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l ~yl]-2-phenyl-ethyl}- piperidin~4-yl)-carbamidsäure †er†-bu y\ ester (Zwischenprodukt 37) (430 mg, 0.96 mmol) in EtOAc (15 ml) wurde auf 0° C gekühlt und mit HCl (4N in Dioxan, 2 ml, 8 mmol) behandelt, Die resultierende Suspension wurde für 2 Stunden bei 0° C gerührt und über Nacht zur Erwärmung auf Raumtemperatur stehengelassen. Weitere HCl (4N in Dioxan, 2,0 mL, 8 mmol) wurde hinzugefügt und die Suspension bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels Trituration aus Et20, aufgereinigt, unter N2 filtriert und unter Vacuum getrocknet unter Erhalt von Zwischenprodukt 38 in der Form des HCI-Salzes (320 mg, 67%),
MW: 346.52
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 347 XI, 11 Beispielverbindunqen nach B) Svntheseroute II
Beispielverbindung 53: Λ/-(1 -{2-[4-(2-Me†hoxy~e†hyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl- e†hyl}-piperidin-4 yl)-benzamid
(Verfahrensschritt 8)
Eine Lösung von 1 -{2-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl-ethyl}- piperidin-4-ylamin HCl (Zwischenprodukt 38) (30 mg, 0,06 mmol) in DCM (2 ml) wurde mit Benzoylchlorid (15 μΙ, 0,12 mmol) behandelt, gefolgt von DIPEA (106 μΙ, 0,61 mmol) und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger NaHC03 (2 ml) verdünnt und mit DCM (x3) extrahiert, Die zusammengeführten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / 2 M NH3 in MeOH (95:5 - 90:10) als Eluent aufgereinigt, gefolgt von Trituration aus Et20 unter Erhalt von Beispielverbindung 53 (12 mg, 44%),
EOAI3335056 VIT- 1333
MW: 450.62
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 451
Das Ergebnis zeigt Abbildung 53,
Beispielverbindung 54: Cyclohexancarbonsäure~(l -{2-[4-(2-me†hoxy-ethyl)- piperazin-1 -yl]-2-phenyl-ethyl}-piperidin-4-yl)-amid
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 53 nach Verfahrensschritt 8 unter Verwendung von:
1 -{2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl-e†hyl}-piperidin-4-ylamin HCl (Zwischenprodukt 38) (30 mg, 0,06 mmol), DIPEA (106 μΙ, 0,61 mmol) und Cyclohexancarbonylchlorid (15 μΙ, 0,12 mmol), Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / 2 M NH3 in MeOH (95:0 - 90: 10) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 54 (12 mg, 43%), EOAI3335135 VIT- 1342
MW: 456.66
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 457
Das Ergebnis zeigt Abbildung 54,
Beispielverbindung 55: N-(l -{2-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin~l -yl]-2-phenyl- e†hyl}-piperidin-4-yl)-isobu†yramid
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 53 nach Verfahrensschritt 8 unter Verwendung von:
1 -{2-[4~(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl-ethyl}-piperidin-4-ylamin HCl (Zwischenprodukt 38) (30 mg, 0.06 mmol), DIPEA (106 μΙ, 0.61 mmol) und Isobutyrylchlorid (13 μΙ, 0,12 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / 2 M NH3 in MeOH (98:2) als Eluent gefolgt von Trituration aus Et20 unter Erhalt von Beispielverbindung 55 (9 mg, 35%).
EOAI3335136 VIT-1343
MW: 416.6
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 417
Das Ergebnis zeigt Abbildung 55.
XII. I Zwischenprodukte nach B) Syntheseroute III
Zwischenprodukt 39: Λ/-(1 -Benzyl-piperidin-4-yl)-acetamid
(Verfahrensschritt 9)
Acetylchlorid (0.9 ml, 12.6 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1 - Benzyl-piperidin-4-ylamin (2.0 g, 10.5 mmol) und DIPEA (3,6 ml, 21 ,0 mmol) in DCM (20 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, Die Mischung wurde mit Wasser (x2) und Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkozentriert unter Erhalt von Zwischenprodukt 39 (2.3 g, 95%). Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels ]H NMR bestätigt,
Zwischenprodukt 40: /V-Piperidin-4-yl~acetamid
(Verfahrensschritt Ί 0)
Pd-C (350 mg) wurde zu einer Lösung von Λ/~(1 -Benzyl-piperidin-4-yl)- acetamid (Zwischenprodukt 39) (2,3 g, 10.0 mmol) in EtOH (35 ml) und HCl (IM, 5 ml) gegeben und die Mischung unter Wasserstoffatmosphäre für 5 Stunden gerührt, Der Katalysator wurde mittels Filtration durch Celite (Kieselgur) entfernt, gefolgt von Waschen mit EtOH gefolgt von Wasser, Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und die Ausbeute mittels Säulenchromatographie mit DCM / 7 M NH3 in MeOH (100:0 - 80:20) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Zwischenprodukt 40 (0.92 g, 65%), Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMs detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels Ή NMR bestätigt,
Zwischenprodukt 41 : N-[] -(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-yl] - acetamid
(Verfahrensschritt 11 )
Styrenoxid (740 μΙ, 6,8 mmol) und /V»Piperidin-4-yl-acetamid (Zwischenprodukt 40) (920 mg, 6,8 mmol) wurden in einem verschlossenen Röhrchen für 2 Stunden bei 90 °C erhitzt, Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / 2 M NH3 in MeOH (100:0 - 80:20) als Eluent aufgereinigt, gefolgt von präparativer HPLC (basische Bedingung) unter Erhalt von Zwischenprodukt 41 (135 mg, 8%).
MW: 262,35
HPLCMS (Methode C): [m/z]: 263 X.H.II. Beispielverbindungen nach B) Syntheseroute III
Beispielverbindung 56: ~{2-[4-(2-Me†hoxy-ethyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl - ethyl} -piperidin-4-yl)-acetamid
(Verfahrensschritt 12
Λ/-[1 -(2-Hydroxy-2-phenyl-e†hyl)-piperidin-4-yl]-ace†amid (Zwischenprodukt 41 ) (135 mg, 0.60 mmol) wurde in einer Stammlösung von 11 % TEA in THF (25 ml) gelöst. Methans ulfonylchlorid (70 μΙ, 0.90 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mittels LCMS monitoriert, um die Umsetzung der Ausgangsmaterialien zu bestätigen. TEA (1 ,5 ml, 10.8 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von einer Lösung von 1 -(2 Me†hoxye†hyl)-piperazin (107 μΙ, 0.72 mmol) in THF (4 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, Wasser (4 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur für 18 Stunden oder bis mittels LCMS die Umsetzung aller Ausgangsmaterialien und Reaktionszwischenprodukte bestätigt wurde, gerührt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Die Rohausbeute wurde DCM gelöst und mit Wasser und Sole gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert. Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / 7M NH3 in MeOH (100:0 - 80:20) als Eluent aufgereinigt, gefolgt von präparativer HPLC (basische Bedingung).
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in MeOH (3 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. 2 M HCl in Et20 (3eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 56 in Form des HCI-Salzes (39 mg, 16%).
EOAI3333573 VIT-1204
MW: 388,56
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 389
Das Ergebnis zeigt Abbildung 56, XIII, I Zwischenprodukte nach B) Syntheseroute IV
Zwischenprodukt 42: 1■ (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)~piperidin-4- carboxylsäure ethyl ester
(Verfahrensschritt 13)
Styrenoxid (2,40 gl, 20.0 mmol) und Piperidin-4-carbonsäureethylester (3.14 g, 20.0 mmol) wurden in einem verschlossenen Röhrchen für 2 Stunden bei at 90°C erhitzt. Die Rohausbeute wurde mittels Trituration aus Et20 aufgereinigt unter Erhalt von Zwischenprodukt 42 (2,0 mg, 40%).
MW: 277.37
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 278
XIII. II Beispielverbindung nach B) Syntheseroute IV
Beispielverbindung 57: 1 -{2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl- ethyl}-piperidin-4-carbonsäure ethyl ester
(Verfahrensschritt 14)
1 -(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carboxylsäureethylester
(Zwischenprodukt 42) (1.1 g, 4.0 mmol) wurde in einer Stammlösung von 11 % TEA in THF (25 ml) gelöst. Methansulfonylchlorid (458 μΙ, 6.0 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktion wurde mittels LCMS monitoriert, um die Umsetzung der Ausgangsmaterialien zu bestätigen, TEA (1.5 ml, 10,8 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von einer Lösung von 1 -(2 Methoxyethylj-piperazin (692 mg, 4,8 mmol) in THF (4 ml), Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, Wasser (4 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur für 18 Stunden oder bis mittels LCMS die Umsetzung aller Ausgangsmaterialien und Reaktionszwischenprodukte bestätigt war, gerührt, Die Rohausbeute wurde in DCM gelöst und mit Wasser und Sole gewaschen, Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / 7M NH3 in MeOH (100:0 - 90:10) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 57 (0,75 g, 47%),
EOAI3334111 VIT-1241
MW: 403,57
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 404
Das Ergebnis zeigt Abbildung 57,
Beispielverbindung 58: 1 -{2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl- ethyl} piperidin-4-carboxylsäure phenylamid
(Verfahrensschritt 15)
Eine Lösung von 1 -{2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl~ethyl}- piperidin-4-carboxylsäureethylester (Beispielverbindung 57) (100 mg, 0.25 mmol) und Anilin (92 μΙ, 1 ,0 mmol) in DCE (3 ml) wurde, unter Stickstoffatmosphäre, auf 0 °C gekühlt und Trimethylaluminium (2M in Hexan, 250 μΙ, 0,5 mmol) wurde hinzugefügt, Die Mischung wurde bei 0 °C für 10 Minuten gerührt und dann unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde mit gesättigter wässriger NaHC03 verdünnt und feste Rückstände mittels Filtration durch Celite (Kieselgur) entfernt. Das Flltrat der zusammengeführten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04) und im Vakuum aufkonzentriert. Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / 2M NH3 in MeOH (100:0 - 96:4) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 58 (70 mg).
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in MeOH (3 ml) gelöst und auf 0 °C gekühlt. 2 M HCl in Et20 (3eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 58 in Form des HCI-Salzes (20 mg, 14%).
EOAI3334332 VIT-1265
MW: 450,63
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 451 Das Ergebnis zeigt Abbildung 58
Beispielverbindung 59: 1 -{2· [4-(2-Methoxy e†hyl)~piperazin-l -yl]-2-phenyl- ethyl}-piperidine-4-carboxylic acid methylamid
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 58 nach Verfahrensschritt 15 unter Verwendung von:
1 -{2-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl-ethyl}-piperidin-4- carbonsäureethylester (Beispielverbindung 57) (100 mg, 0.25 mmol) Trimethylaluminium (2M in Hexan, 250 μΙ, 0.5 mmol) und Methylamin (2M in THF, 0.5 ml, 1.0 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / 7M NH3 in MeOH (100:0 - 90:10) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 59 (50 mg),
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in MeOH (3 ml) gelöst und auf 0 ' C gekühlt.
2 M HCl in Et20 (3eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispieiverblndung 59 in der Form des HCi- Salzes (14 mg, 11 %).
EOAI3334333 VIT- 1266
MW: 388.56
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 389
Das Ergebnis zeigt Abbildung 59.
Beispielverbindung 60: 1 -{2-[4~(2-Me†hoxy~e†hyl)-piperazin~l -yll-2-phenyl- ethyl}-piperidin~4-carbonsäure-cyclohexylamid
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 58 nach Verfahrensschritt 15 unter Verwendung von:
1 -{2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l -yl]-2-phenyl-e†hyl}-piperidin-4- carbonisäureethylester (Beispielverbindung 57) (100 mg, 0.25 mmol), Trimethyla!uminium (2M in Hexan, 250 μΙ, 0.5 mmol) und Cyclohexylamin (116 μΙ, 1.0 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / 7M NH3 in MeOH (100:0 - 97:3), gefolgt von Ausschütteln mit Isocyanat-Harz, Filtration und Aufkonzentration im Vakuum unter Erhalt von Beispielverbindung 60,
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in MeOH (3 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt, 2 M HCl in Et20 (3eq) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 60 in Form des HCI-Salzes (20 mg, 15%),
EOAI3334567 VIT- 1294
MW: 456,66
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 457
Das Ergebnis zeigt Abbildung 60.
XIV, I Zwischenprodukte nach B) Syntheseroute V
Zwischenprodukt 42: 4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-[l ,4]diazepan-l -carbonsäure ferf-butyl ester
(Verfahrensschritt 16)
[1 ,4]Diazepan-l -carbonsäure er -butyl ester (3.0 g, 15.0 mmol) und Kaliumcarbonat (1.88 g, 13.6 mmol) wurden in DMF (20 ml) gelöst. 2- Bromethylmethylether (1 ,27 ml, 13.6 mmol) wurden hinzugefügt und die Mischung bei 60°C für 16 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und die resultierende organische Phase mit Wasser (x3), Sole gewaschen und getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Zwischenprodukt 42 (3.31 g, 86%). Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels NMR bestätigt. Zwischenprodukt 43: 1 -(2-Me†hoxy-e†hyl)-[l ,4]diazepcm
(Verfahrensschritt 17)
4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-[l ,4]diazepan-l -carbonsäure erf-butyl ester
(Zwischenprodukt 42) (1.00 g, 3,87 mmol) wurde in 20% TFA in DCM (10 ml) gelöst und die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Zwischenprodukt 43, welches ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden konnte, Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels H NMR bestätigt,
XIV, II Beispielverbind unqen nach B) Syntheseroute V
Beispielverbindung 61 : 1 '-{2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-| 1 ,4]diazepan-l -yl]-2- phenyl-ethyl}-[l ,4']bipiperidin
(Verfahrensschritt 18)
2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -phenyl-ethanoi (Zwischenprodukt 24) (426 mg, 1.48 mmol) wurde in einer Stammlösung von 11 % TEA in THF (25 ml) gelöst, Methansulfonylchlorid (172 μΐ, 2.22 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktion wurde mittels LCMS monitoriert, um die Umsetzung der Ausgangsmaterialien zu bestätigen. TEA (616 μΙ, 4.44 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von einer Lösung von 1 -(2-Me†hoxy-e†hyl)-[l ,4]diazepan (Zwischenprodukt 43) (281 mg, 1.78 mmol) in THF (4 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, Wasser (4 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur für 18 Stunden oder bis mittels LCMS die Umsetzung aller Ausgangsmaterialien und Reaktionszwischenprodukte bestätigt wurde, gerührt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde in DCM gelöst und mit Wasser und Sole gewaschen, Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert. Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatogra hie mit DCM / 7 M NH3 In MeOH (100:0 -■ 95:5) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 61 (80 mg, 13%), Salzbildung: Die Ausbeute wurde in MeOH (3 ml) gelöst und auf 0 °C gekühlt, HCl (4 eq) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 20 Minuten bei 0 °C gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 61 in Form des HCI-Salzes,
EOAI3332900 VIT- 1180
MW: 428,65
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 429
Das Ergebnis zeigt Abbildung 61 ,
XV, I Zwischenprodukte nach B) Syntheseroute VI
Zwischenprodukt 44: 4-Cyclohexyl-piperidin
(Verfahrensschritt 19)
4-Phenylpyridin (1 ,00 g, 6.44 mmol) wurde in einem 50 ml Wasserstoffdruckbehälter in trockenem EtOH (20 ml) gelöst, Konzentrierte HCl (2 ml) und Platinoxid (20 mol%) wurden hinzugefügt und das Reaktionsgefäß unter Wasserstoffdruck von 55 psi gesetzt und die Mischung für 48 Stunden gerührt, Die Mischung wurde mit MeOH (100 ml) verdünnt, durch Celite (Kieselgur) filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert, Die resultierende Rohausbeute wurde in Wasser (40 ml) gelöst und mit 1 M Natriumhydroxid auf pH 10 gebracht, Die wässrige Phase wurde mit DCM (x3) extrahiert und die kombinierten organischen Phase getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Zwischenprodukt 44 (470 mg, 44%),
Zwischenprodukt 45: 2-(4-Cyclohexyl-piperidin-l -yl)-l -phenyl-ethanol (Verfahrensschritt 20)
Styrenoxid (220 mg, 1 ,83 mmol) und 4-Cyclohexyl-piperidin (Zwischenprodukt 44) (306 mg, 1.83 mmol) wurden in einem verschlossenen Röhrchen für 3 Stunden bei 90°C erhitzt. Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (99: 1 -- 94:6) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Zwischenprodukt 45 (69 mg, 12 % ) . MW: 287.44
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 288
XV, II Beispielverbindungen nach B) Syntheseroute VI
Beispielverbindung 62 1 - [2-(4-Cyclohexyl-piperidin-l -yl)-l -phenyl-ethyl]-4-
(2~methoxy-ethyl)-piperazin
(Verfahrensschritl 21 )
2-(4-Cyclohexyl-piperidin-l -yl)-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 45) (69 mg, 0,24 mmol) wurde in einer Stammlösung von 11% TEA in THF (25 ml) gelöst. Methansulfonylchlorid (28 μΙ, 0.36 mmol) wurden hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktion wurde mittels LCMS monitoriert, um die Umsetzung der Ausgangsmaterialien zu bestätigen. TEA (67 μΙ, 0,48 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von einer Lösung von 1 -(2 Methoxyethyl)-piperazin (42.8 μΙ, 0.29 mmol) in THF (4 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, Wasser (4 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur für 18 Stunden oder bis mittels LCMS die Umsetzung aller Ausgangsmaterialien und Reaktionszwischenprodukte bestätigt wurde, gerührt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde in DCM gelöst und mit Wasser und Sole gewaschen, Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels präparativer HPLC (basische Bedingungen) aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 62 (28 mg, 28%).
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in einer minimalen Menge Et20 / DCM gelöst und auf 0°C gekühlt. 2 M HCl in EtzO (3eq) wurde tropfenweise hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 62 in der Form des HCI-Salzes, EOAI3333815 VIT-l 230
MW: 413.65
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 414
Das Ergebnis zeigt Abbildung 62,
XVI, I Zwischenprodukte nach B) Syntheseroute VII Zwischenprodukt 46: 1 -(2-Hydroxy-2-phenyl- ethy!)-piperidin-4-on
(Verfahrensschritt 22)
Styrenoxid (0,27 g, 1 ,67 mmol) und Piperidin-4-οη (0,226 g, 1 ,67 mmol) wurden in einem verschlossenen Röhrchen für 2 Stunden bei 90 °C ordentlich erhitzt, Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung mit DCM (40 ml) verdünnt, Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mitteis Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (95:5) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Zwischenprodukt 46 (0,10 g, 28%),
MW: 219.29
HPLCMS (Methode D):[m/z]: 220
Zwischenprodukt 47: 2-(4-Cyclopentylamino-piperidin-l -yl)-l -phenyl- ethanol
(Verfahrensschritt 23)
Cyclopentylamin (0,05 ml, 0,46 mmol) wurde zu einer Lösung von l-(2- Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-piperidin-4~on (Zwischenprodukt 46) (0,10 g, 0,46 mmol) in MeOH (1 ml) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten gerührt, NaBH3CN (43 mg, 0,68 mmol) wurde hinzugefügt und Rühren wurde für 18 Stunden weitergeführt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung mit DCM extrahiert, Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert. Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (90: 10) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Zwischenprodukt 47 (90 mg, 69%).
MW; 288.24
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 288
XVI. II Beispielverbindunaen nach B) Svntheseroute VII
Beispielverbindung 63: Cyclopentyl- (1 -{2~[4-(2-me†hoxy~e†hyl)-piperazin-l - yl]-2-phenyl-o†hyl}-piperidin-4-yl)-amln
(Verfahrensschritt 24)
Methansulfonylchlorid (0,07 ml, 0.94 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-(4- Cyclopentylamino-piperidin-1 -yl)-l -phenyl-ethanol (Zwischenprodukt 46) (0,18 g, 0,63 mmol) und TEA (0,17 ml, 1 ,25 mmol) in THF (3 ml) bei 0°C hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, TEA (0,17 ml, 1.25 mmol,) und 1 -(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin (90 mg, 0,63 mmol) wurden hinzugefügt und Rühren wurde für weitere 2 Stunden fortgeführt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert. Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH: aq.NH3 (95:5:1) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 63 (70 mg, 28%),
EOAI3335382 VIT-! 373: (EV0927-070-001 )
MW: 414,64
HPLCMS:(Me†hode F) [m/z]: 415
Das Ergebnis zeigt Abbildung 63, XVII.1 Zwischenprodukte nach B) Svntheseroute VIII
Zwischenprodukt 48: 1 -(4 -Ethoxy-phenyl)-ethanon
(Verfahrensschritt 25)
K2C03 (2.02 g, 15,0 mmol) wurde zu einer Lösung von 1 -(4-Hydroxy-phenyl)- ethanon (1.00 g, 7,34 mmol) in MeCN (10 ml) unter stetigem Rühren hinzugefügt. Ethylbromid (1.2 ml, 15,0 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 20 Stunden bei 80°C erhitzt, Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert, Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit EtOAc / Hexan (0:100 -- 2:98) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Zwischenprodukt 48 (1.10 g, 91 %).
MW: 164,21
HPLCMS (Methode D):[m/z]: 165
Zwischenprodukt 49: 1 -(4-/sopropoxy-phenyl)-ethanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 48 nach Verfahrensschritt 25 unter Verwendung von:
1 -(4-Hydroxy-phenyl)-e†hanon (1.00 g, 7.34 mmol), K2C03 (2.02 g, 15,0 mmol) und Iso-propylbromid (1 ,40 ml, 15,0 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 49 (1 ,27 g, 97%).
MW: 178.23
HPLCMS (Methode D):[m/z]: 179
Zwischenprodukt 50: 2-Brom-l -(4-e†hoxyphenyl)e†hanon
(Verfahrensschritt 26)
Eine Dioxandibromid- Lösung wurde durch Zugabe von Bromin (94 μΙ, 1 ,83 mmol) zu Dioxan (5 ml) bei 0°C und unter fortgesetztem Rühren für 30 Minuten hergestellt, Die resultierende Lösung wurde zu einer Lösung von 1 - (4-E†hoxy-phenyl)-e†hanon (Zwischenprodukt 48) (0,30 g, 1 ,83 mmol) in Dioxan (10 ml) hinzugefügt und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert, Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Zwischenprodukt 50 (0,60 g), welches ohne weitere Aufreinigung in den weiteren Verfahrensschritten eingesetzt werden konnte,
MW: 243,10
HPLCMS (Methode D):[m/z]: 244
Zwischenprodukt 51 : 2- Brom- 1 -(4-isopropoxy-phenyl)-ethanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 50 nach Verfahrensschritt 26 unter Verwendung von;
1 -(4-/sopropoxy-phenyl)-ethanon (Zwischenprodukt 49) (0,50 g, 2,8 mmol), Br2 (0,14 ml, 2.8 mmol) in Dioxan (15 ml) unter Erhalt von Zwischenprodukt 51 (0,78 g), welches ohne weitere Aufreinigung in den weiteren Verfahrensschritten eingesetzt werden konnte.
MW: 257,13
HPLCMS (Methode D):[m/z]: 258
Zwischenprodukt 52: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-1 -(4-ethoxy-phenyl)-ethanon (Verfahrensschritt 27)
4-(Piperidin-l -yl)piperidin (0.34 g, 2,0 mmol) wurde zu einer Lösung von 2- Brom-1 -(4-ethoxyphenyl)ethanon (Zwischenprodukt 50) (0,60 g, 2,5 mmol) und TEA (0,70 ml, 5,0 mmol) in DCM (15 ml) bei 0°C hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung mit DCM extrahiert, Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq.NH3 (99:1 :1) als Eluen† aufgereinigt unter Erhalt von Zwischenprodukt 52 (0,35 g, 43%),
MW: 330,47
HPLCMS (Methode D):[m/z]: 331
Zwischenprodukt 53: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-1 -(4-isopropoxy-phenyl)- ethanon
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 52 nach Verfahrensschritt 27 unter Verwendung von:
2- Brom- 1 -(4-isopropoxy-phenyl)-ethanon (Zwischenprodukt 51) (0,50 g, 1 ,94 mmol), TEA (0,55 ml, 3.88 mmol) und 4-(Piperidin-l -yl)piperidin (0,33 g, 1 ,94 mmol) in DCM (15 ml),
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq,NH3 (99: 1 :2) als Eluent unter Erhalt von Zwischenprodukt 53 (0,33 g, 40 %),,
MW: 344,5
HPLCMS (Methode D):[m/z]: 345
Zwischenprodukt 54: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -(4-ethoxy-phenyl)-ethanol (Verfahrensschritt 28)
Zu der gerührten Lösung von 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-1 -(4-ethoxy-phenyl)- ethanon (Zwischenprodukt 52) (0,35 g, 1 ,5 mmol) in MeOH (10 ml) wurde NaBH4 (48 mg, 1 ,27 mmol) bei 0°C hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, MeOH wurde im Vakuum entfernt, Wasser wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert, Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittel Trituration aus n- Hexan (0,19 g, 55%) aufgereinigt, Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels 1 H NMR bestätigt, Zwischenprodukt 55: 2-[l ,4'] Bipiperidinyl- 1 '-yl-1 -(4-/sopropoxy-phenyl)- ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 54 nach Verfahrensschritt 28 unter Verwendung von:
2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-1 -(4-/sopropoxy-phenyl)-ethanon (Zwischenprodukt 53) (0.33 g, 0.94 mmol) und NaBH4 (43 mg, 1 ,13 mmol) in MeOH (10 ml) unter Erhalt von Zwischenprodukt 55 (0.17 g, 51 %). Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels 1 H NMR bestätigt,
XVII, I Beispielverbindunqen nach B) Syntheseroute VIII
Beispielverbindung 64: 1 '-{2-(4-E†hoxy-phenyl)-2-[4-(2-me†hoxy-e†hyl)- piperazin-1 -yl]-e†hyl}-[l ,4']bipiperidinyl
(Verfahrensschritt 29)
Methansulfonylchlorid (65 μΙ, 0.83 mmol) wurde zu einer Lösung von 2- [1 ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-1 -(4-ethoxy-phenyl)-ethanol (Zwischenprodukt 54) (190 mg, 0.56 mmol) und TEA (160 μΙ, 1.1 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C hinzugefügt und bei Raumtem eratur für 3 Stunden gerührt. TFA (160 μ.Ι . 1.1 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von 1 -(2-Methoxy-ethyl)-piperazin (80 mg, 0.56 mmol), und Rühren wurde für weitere 1 ,5 Stunden fortgeführt, Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung für 18 Stunden gerührt, Die Reaktionsmischung wurde mit DCM extrahiert und die organische Phase mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute (enthaltend Alkohol als nicht trennbare Verunreinigung) wurde in Pyridin (5 ml) gelöst, Essigsäureanhydrid (90 μΙ, 0,96 mmol) wurde bei 0°C hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und die Rohausbeute mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq.NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluenf aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 64 (63 mg, 25%), EOAI3335954 VIT- 1429
MW: 458.68
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 459
Das Ergebnis zeigt Abbildung 64.
Beispielverbindung 65: 1 '-{2-(4-/sopropoxy-phenyl)-2-[4-(2-me†hoxy-e†hyl)- piperazin-1 -yl]-e†hyl}-[ 1 ,4']bipiperidinyl
Die Herstellung ertolgte analog zu Beispielverbindung 64 nach Verfahrensschritt 29 unter Verwendung von:
2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-1 -(4-ethoxy-phenyl)-ethanol (Zwischenprodukt 55) (170 mg, 0.48 mmol), TEA (133 μΙ, 0.96 mmol) und Methansulf onylchlorid (60 μΙ, 0.73 mmol) gefolgt von 1 ~(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin (72 μΙ, 0.48 mmol) und TEA (133 μΙ, 0.96 mmol). Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromtographie mit DCM / MeOH / aq.NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 65 (53 mg, 23%).
EOAI3335955 VIT- 1430
MW: 472.71
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 473
Das Ergebnis zeigt Abbildung 65
XVIII. I Zwischenprodukte nach B) Syntheseroute IX
Zwischenprodukt 56: 2-i4-Me†hoxy-phenyl)-oxiran
iVerfahrensschritt 30)
In einem trockenen 2-Hals-Rundkolbenwurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von Trimethylsulfoniumiodid (4.0 g, 19,8 mmol) in DMSO (40 ml) zu Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 1.32 g, 33 mmol) hinzugefügt, Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt bevor sie auf 0 °C abgekühlt und eine Lösung von 4-Methoxybenzaldehyd in DMSO (10 ml) tropfenweise hinzugefügt wurde, Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 8 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt und die organische Phase mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Zwischenprodukt 56 (2.1 g, 84%).
MW: 1 50. 1 8
HPLCMS (Methode C) : [m/z] : 1 51
Zwischenprodukt 57: 2-p-Tolyl-oxlran
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 56 nach Verfahrensschritt 30 unter Verwendung von:
NaH (0.40 g, 0.99 mmol), Trimethylsulfoniumlodid (2.00 g, 0.99 mmol) und 4- Methylbehzladehyd ( 1 .0 g, 8.3 mmol) . Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromtographle mit Hexan / EtOAc (98 : 2) als Eluent unter Erhalt von Zwischenprodukt 57 (0.47 g, 40%) . Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels ] H NMR bestätigt.
Zwischenprodukt 58: 2-(3-Methoxy-phenyl)-oxiran
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 56 nach Verfahrensschritt 30 unter Verwendung von:
3-Methoxybenzaldehyd (0.90 ml, 7.3 mmol), Trimethylsulfoniumiodid (1 .80 g, 8.7 mmol) und NaH (0.35 g, 8.7 mmol). Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit Hexan / EtOAc (98 : 2) als Eluent unter Erhalt von Zwischenprodukt 58 (0.80 g, 72%). Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels ] H NMR bestätigt.
Zwischenprodukt 59: 2-(3-Chloro-phenyl)-oxlran
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 56 nach Verfahrensschritt 30 unter Verwendung von: 3- Chlorobenzaldehyd (1.00 g, 7.1 mmol), Trimethylsulfoniumiodid (1.74 g, 8,5 mmol) und NaH (0.34 g, 8.5 mmol), Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit Hexan / EtOAc (98: 2) als Eluent unter Erhalt von Zwischenprodukt 59 (0,40 g, 37%) Die Verbindung konnte nicht mittels HPLC S detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels 1 H NMR bestätigt
Zwischenprodukt 60: 2-(2-Chloro-phenyl)-oxiran
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 56 nach Verfahrensschritt 30 unter Verwendung von:
2-Chlorobenzaldehyd (1 ,00 g, 7.1 mmol), Trimethylsulfoniumiodid (1 ,74 g, 8,5 mmol) und NaH (0.34 g, 8.5 mmol). Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit Hexan / EtOAc (98: 2) als Eluent unter Erhalt von Zwischenprodukt 60 (0.40 g, 37%). Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels ]H NMR bestätigt.
Zwischenprodukt 61 : 4-Oxiranyl-benzonitril
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 56 nach Verfahrensschritt 30 unter Verwendung von:
4- Formylbenzonitril (1.00 g, 7.6 mmol), Trimethylsulfoniumiodid (1.90 g, 7.6 mmol) und NaH (0,36 g, 9,1 mmol), Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit Hexan / EtOAc (98: 2) als Eluent unter Erhalt von Zwischenprodukt 61 (0,15 g, 14%), Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels 1 H NMR bestätigt.
Zwischenprodukt 62: 2--(4-Trifluoromethyl-phenyl)-oxiran
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 56 nach Verfahrensschritt 30 unter Verwendung von:
4-Trifluoromethyl-benzaldehyd (1.00 g, 5.7 mmol), Trimethylsulfoniumiodid (1.40 g, 6,8 mmol) und NaH (0.27 g, 6.8 mmol). Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit Hexan / EtOAc (98: 2) als Eluent unter Erhalt von Zwischenprodukt 62 (0,25 g, 25%), Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels 1 H NMR bestätigt
Zwischenprodukt 63: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -(4-methoxy-phenyl)- ethanol
(Verfahrensschritt 31)
2-(4-Methoxy-phenyl)-oxiran (Zwischenprodukt 56) (750 mg, 5,4 mmol) und [1 ,4']Bipiperidinyl (900 mg, 5,4 mmol) wurden in einem verschlossenen Röhrchen für 4 Stunden bei 90 °C erhitzt. Die Rohausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH (100:0 - 90:10) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Zwischenprodukt 63 (700 mg, 41 %),
MW: 318,46
HPLCMS (Methode C): [m/z]: 319
Zwischenprodukt 64: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -p-tolyl-ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 63 nach Verfahrensschritt 31 unter Verwendung von:
2-p-Tolyl-oxiran (Zwischenprodukt 57) (0,47 ml, 3.5 mmol) und 4-(Piperidin- 1 - yl)piperidin (0,59 g, 3,5 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 64 (0,42 g, 40%), Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels 1 H NMR bestätigt.
Zwischenprodukt 65: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -(3-methoxy-phenyl)- ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 63 nach Verfahrensschritt 31 unter Verwendung von:
2-(3-Methoxy-phenyl)-oxiran (Zwischenprodukt 58) (0.40 g, 2.6 mmol) und 4- (Piperidin- 1 -yl)piperidin (0,44 g, 2,6 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 65 (0,80 g, 97%), Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels 1 H NMR bestätigt Zwischenprodukt 66: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -(3-chloro-phenyl)-ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 63 nach Verfahrensschritt 31 unter Verwendung von:
2-(3-Chloro-phenyl)-oxiran (Zwischenprodukt 59) (0.40 g, 2,5 mmol) und 4- (Piperidin-1 -yl)piperidin (0.42 g, 2,5 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt
66 (0,40 g, 50%), Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels H NMR bestätigt.
Zwischenprodukt 67: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -(2-chloro-phenyl)-ethanol Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 63 nach Verfahrensschritt 31 unter Verwendung von:
2-(2-Chloro-phenyl)-oxiran (Zwischenprodukt 60) (0,30 g, 1 ,9 mmol) und 4- (Piperidin- 1 -yl)piperidin (0,32 g, 1 ,9 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt
67 (0,40 g, 65%), Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS delektiert werden, daher wurde die Struktur mittels Η NMR bestätigt,
Zwischenprodukt 68: 4-(2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -hydroxy-ethyl)- benzonitril
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 63 nach Verfahrensschritt 31 unter Verwendung von:
4-Oxiranyl-benzonitril (Zwischenprodukt 61 ) (0,15 ml, 1 ,03 mmol) und 4- (Piperidin-1 -yl)piperidin (0,17 g, 1 ,03 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt
68 (0,23 g, 71 %), Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels 'H NMR bestätigt,
Zwischenprodukt 69: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -(4-trifluoromethyl-phenyl)- ethanol
Die Herstellung erfolgte analog zu Zwischenprodukt 63 nach Verfahrensschritt 31 unter Verwendung von:
2-(4-Trifluoromethyl-phenyl)-oxiran (Zwischenprodukt 62) (0,25 ml, 1 ,3 mmol) und 4- (Pi peridi n- 1 -yl)piperidin (0,22 g, 1 ,3 mmol) unter Erhalt von Zwischenprodukt 69 (0.28 g, 67%), Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels 1 H NMR bestätigt,
XVIII. II Beispielverbindungen nach B) Syntheseroute IX
Beispielverbindung 66: 1 '--[2-[4-(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin-l -yl]-2-(4- methoxy-phenyl)-ethyl]-[l ,4']bipiperidinyl
(Verfahrensschritt 32)
2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -(4-me†hoxy-phenyl)-e†hanol (Zwischenprodukt 63) (105 mg, 0.51 mmol) wurde in einer Stammlösung von 11 % TEA in THF (25 ml) gelöst. Methansulfonylchlorid (60 μΙ, 0,78 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktion wurde mittels LCMS monitoriert, um die Umsetzung der Ausgangsmaterialien zu bestätigen, TEA (1 ,5 ml, 10.8 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von einer Lösung von l-(2 Methoxyethyl) piperazin (93 μΙ, 0,62 mmol) in THF (4 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, Wasser (4 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur für
18 Stunden oder bis mittels LCMS die Umsetzung der Ausgangsmaterialien und Reaktionszwischenprodukte bestätigt wurde, gerührt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde in DCM gelöst und mit Wasser und Sole gewaschen, Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels präparativer HPLC (basische Bedingung) aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 66.
Salzbildung: Die Ausbeute wurde in MeOH (3 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt,
2 M HCl in Et20 (3eq) wurde tropfenweise hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Beispielverbindung 66 in der Form des HCI- Salzes (75 mg, 38%),
EOAI3333470 VIT- 1191
MW: 444,67 HPLCMS (Methode A): [m/z]: 445
Das Ergebnis zeigt Abbildung 66.
Beispielverbindung 67: 1 -(2-Me†hoxye†hyl)-4 -[1 -(4-methylphenyl)-2-[4- (piperidin-1 -yl)piperidin-l -yl]ethyl]piperazin
(Verfahrensschritt 33)
Methansulfonylchlorld (0.11 ml, 0.99 mmol) wurde zu einer Lösung von 2- [1 ,4']Bipiperidinyl- 1 '-yl-l -p-tolyl-ethanol (Zwischenprodukt 64) (0.20 g, 0.66 mmol) und TEA (0.19 ml, 1.32 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. TEA (0,19 ml, 1 ,32 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von 1 ~(2-Methoxy-ethyl)-piperazin (0,10 ml, 0.66 mmol) und Rühren wurde für weitere 1 ,5 Stunden fortgesetzt. Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM extrahiert und die organische Phase mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute (enthaltend Alkohol als nicht trennbare Verunreinigung) wurde in Pyridin (9 ml) gelöst, Essigsäureanhydrid (0,16 ml, 1 ,7 mmol) wurde bei 0°C hinzugefügt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und die Rohausbeute mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq.NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 67 (90 mg, 32%),
EOAI3335300 VIM 358
MW: 428,67
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 428
Das Ergebnis zeigt Abbildung 67,
Beispielverbindung 68: 1 -(2-Me†hoxye†hyl)-4 [1 ~(3-methoxyphenyl)-2-[4- (piperidin-1 -yl)piperidin-l -yl]e†hyl]piperazin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 67 nach Verfahrensschritt 33 unter Verwendung von: 2-[l ,4']BipiperidinyH ' -yl - 1 -(3-me†hoxy-phenyl)-e†hanol (Zwischenprodukt 65) (0.40 g, 2,0 mmol), TEA (0,36 ml, 2,6 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,16 ml, 2,0 mmol), gefolgt von 1 -(2-Me†hoxy-e†hyl)-piperazin (0,23 ml, 1 ,5 mmol) und TEA (0,36 ml, 2,6 mmol), Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq.NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 68 (90 mg, 16%),
EOAI3335068 VIM 330
MW: 444,67
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 445
Das Ergebnis zeigt Abbildung 68,
Beispielverbindung 69: 1 -[1 -(3-Chlorophenyl)-2-[4-(piperidln-l -yl)piperidin-l - yl]e†hyl]-4-(2-me†hoxyethyl)piperazin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 67 nach Verfahrensschritt 33 unter Verwendung von:
2-[ 1 ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -(3-chloro-phenyl)-ethanol (Zwischenprodukt 66) (0,20 g, 0,7 mmol), TEA (0,17 ml, 1 ,2 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,07 ml, 0.9 mmol) gefolgt von 1 -(2-Methoxy-ethyl)-piperazin (0,09 ml, 0,6 mmol) und TEA (0.17 ml, 1 ,2 mmol). Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq,NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluent Unter Erhalt von Beispielverbindung 69 , (0.14 g, 49%).
EOAI3335299 VIM 357
MW: 449.08
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 449
Das Ergebnis zeigt Abbildung 69,
Beispielverbindung 70: 1 -[1 -(2-Chlorophenyl)-2-[4-(piperidin-l -yl)piperidin-l - yl]e†hyl]-4-(2-me†hoxye†hyl)piperazin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 67 nach Verfahrensschritt 33 unter Verwendung von: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l - (2-chloro-phenyl)-e†hanol (Zwischenprodukt 67) (0.20 g, 0.7 mmol), TEA (0,17 ml, 1.2 mmol) und Methansulfonylchlorid (0.07 ml, 0,9 mmol) gefolgt von 1 -(2-Methoxy-ethyl)-piperazin (0,09 ml, 0,6 mmol) und TEA (0,17 ml, 1 ,2 mmol), Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq.NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 70 (0.19 g, 68%).
EOAI3335067 VIT- 1329
MW: 449.08
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 449
Das Ergebnis zeigt Abbildung 70.
Beispielverbindung 71 : 4-{2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -[4-(2-me†hoxy-e†hyl)- plperazin-1 -yl]-e†hyl}-benzoni†ril
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 67 nach Verfahrensschritt 33 unter Verwendung von:
4-(2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -hydroxy-ethyl)-benzonitril (Zwischenprodukt 68) (0.22 g, 0,7 mmol), TEA (0.20 ml, 1.4 mmol) und Methansulfonylchlorid (0.12 ml, 1 ,0 mmol) gefolgt von 1 -(2-Methoxy-ethyl)-piperazin (0,10 g, 0,66 mmol) und TEA (0,20 ml, 1 ,4 mmol). Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq.NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 71 (0.16 g, 50%)
EOAI3335302 VIT- 1360
MW: 439.65
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 439
Das Ergebnis zeigt Abbildung 71 ,
Beispielverbindung 72: 1 -(2-Me†hoxye†hyl)-4-{2-[4-(piperidin-l -yljpiperidin- 1 - yl]-l -[4-(†rifluorome†hyl)phenyl]e†hyl} piperazin
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispielverbindung 67 nach Verfahrensschritt 33 unter Verwendung von: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethanol
(Zwischenprodukt 69) (0,20 g, 0,56 mmol), TEA (0,16 ml, 1 ,12 mmol) und Methansulfonylchlorid (0.09 ml, 0.84 mmol) gefolgt von 1-(2-Methoxy-ethyl)- piperazine (0,08 g, 0.56 mmol) und (0.16 ml, 1,12 mmol), Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq,NH3 (100:0:0 - 95:5:2) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 72 (0.08 g, 30%),
EOAI3335301 VIT- 1359
MW: 482,64
HPLCMS (Methode F):[m/z]: 483
Das Ergebnis zeigt Abbildung 72,
XIX, I Zwischenprodukte nach B) Syntheseroute X
Zwischenprodukt 70: 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-l -(4-chloro-phenyl)-ethanon (Verfahrensschritt 34)
2-Brom-4'-chloroacetophenon (0,5 g, 2,1 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-(Piperidin-l -yl)piperidin (0,36 g, 2,1 mmol) und TEA (0,6 ml, 4.2 mmol) in DCM (20 ml) bei 0 °C hinzugefügt und die Lösung bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung mit DCM (50 ml) extrahiert, Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die erhaltene Rohausbeute (0.6 g, 94%) wies mittels LCMS eine Reinheit >90 % auf und konnte für die weiteren Verfahrensschritte ohne weitere Aufreinigung verwendet werden,
MW: 320,87
HPLCMS (Method D):[m/z]: 321 Zwischenprodukt 71 : 2-[l ,4']Bipiperidinyl-l '-yl-1 -(4-chioro-phenyl)-e†hanol (Verfahrensschritt 35)
NaBH4 (42 mg, 1.12 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[l ,4']BipiperidinyH '- yl-l -(4-chloro-phenyl)-ethanon (Zwischenprodukt 70) (0.3 g, 0,94 mmol) in MeOH (10 ml) bei 0 °C hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert, Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute wurde mittels Trituration aus Hexan aufgereinigt unter Erhalt von Zwischenprodukt 71 (0,21 g, 70%), Die Verbindung konnte nicht mittels HPLCMS detektiert werden, daher wurde die Struktur mittels ]H NMR bestätigt.
XIX. II Beispielverbindungen nach B) Syntheseroute X
Beispielverbindung 73: 1 '-{2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(2-methoxy-ethyl)- piperazin-1 -yl]-ethyl}-[l ,4']bipiperidinyl
(Verfahrensschritt 36)
Methans ulf onylchlorid (76 μΙ, 0.8 mmol) wurden zu einer Lösung von 2- [1 ,4']Bipiperidinyl- 1 '-yl-l -(4-chloro-phenyl)-ethanol (Zwischenprodukt 71 ) (0.21 g, 0.65 mmol) und TEA (0,182 ml, 1 ,3 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, TEA (0,18 ml, 1.3 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von 1 -(2-Methoxy-ethyl)-piperazin (94 μΙ, 0.65 mmol), und Rühren wurde für weitere 1 ,5 Stunden fortgesetzt, Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung für 18 Stunden gerührt, Die Reaktionsmischung wurde mit DCM extrahiert und die organische Phase mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum aufkonzentriert, Die Rohausbeute 0,1 g, 0,35 mmol) (enthaltend Alkohol als nicht trennbare Verunreinigung) wurde in Pyridin (3 ml) gelöst und Essigsäureanhydrid (0,056 ml, 0,6 mmol) wurde bei 0 °C hinzugefügt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und die Rohausbeute mittels Säulenchromatographie mit DCM / MeOH / aq.NH3 (100:0:0 - 95:5:2) Eluent aufgereinigt unter Erhalt von Beispielverbindung 73 (175 mg, 60%).
EOAI333557VIT-1396
MW: 449,08
HPLCMS (Method F):[m/z]: 449
Das Ergebnis zeigt Abbildung 73.
BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
Abbildung 1 HPLC- MS von Beispielverbindung 1
Abbildung 2 HPLC- MS von Beispielverbindung 2
Abbildung 3 HPLC- MS von Beispielverbindung 3
Abbildung 4 HPLC- MS von Beispielverbindung 4
Abbildung 5 HPLC- MS von Beispielverbindung 5
Abbildung 6 HPLC- MS von Beispielverbindung 6
Abbildung 7 HPLC- MS von Beispielverbindung 7
Abbildung 8 HPLC- MS von Beispielverbindung 8
Abbildung 9 HPLC- MS von Beispielverbindung 9
Abbildung 1 0: HPLC- MS von Beispielverbindung 10
Abbildung 1 1 : HPLC- MS von Beispielverbindung 11
Abbildung 1 2: HPLC- MS von Beispielverbindung 12
Abbildung 1 3: HPLC- MS von Beispielverbindung 13
Abbildung 1 4: HPLC- MS von Beispielverbindung 1
Abbildung 1 5: HPLC- MS von Beispielverbindung 15
Abbildung 1 6: HPLC- MS von Beispielverbindung 16
Abbildung 1 7: HPLC •MS von Beispielverbindung 17
Abbildung 1 8: HPLC -MS von Beispielverbindung 18
Abbildung 1 9: HPLC -MS von Beispielverbindung 19
Abbildung 20: HPLC -MS von Beispielverbindung 20
Abbildung 21 : HPLC -MS von Beispielverbindung 21
Abbildung 22: HPLC -MS von Beispielverbindung 22
Abbildung 23: HPLC -MS von Beispielverbindung 23
Abbildung 24: HPLC -MS von Beispielverbindung 24
Abbildung 25: HPLC -MS von Beispielverbindung 25
Abbildung 26: HPLC -MS von Beispielverbindung 26
Abbildung 27: HPLC -MS von Beispielverbindung 27
Abbildung 28 : HPLC -MS von Beispielverbindung 28
Abbildung 29: HPLC -MS von Beispielverbindung 29
Abbildung 30: HPLC -MS von Beispielverbindung 30
Abbildung 31 : HPLC -MS von Beispielverbindung 31
Abbildung 32: HPLC -MS von Beispielverbindung 32 Abbildung 33 HPLC- MS von Bei spi el Verbindung 33
Abbildung 34: HPLC- MS von Bei spi el Verbindung 34
Abbildung 35 HPLC- MS von Bei spi e Verbindung 35
Abbildung 36; HPLC- MS von Bei spi el Verbindung 36
Abbildung 37: HPLC- MS von Bei spi e Verbindung 37
Abbildung 38: HPLC- MS von Bei spi e Verbindung 38
Abbildung 39: HPLC- MS von Bei spi Θ Verbindung 39
Abbildung 40: HPLC- MS von Bei spi Θ Verbindung 40
Abbildung 41 : HPLC- MS von Be sp e Verbindung 41
Abbildung 42: HPLC- MS von Be sp e Verbindung 42
Abbildung 43: HPLC- MS von Be sp e Verbindung 43
Abbildung 44: HPLC- MS von Be sp e Verbindung 44
Abbildung 45: HPLC- MS von Be sp e Verbindung 45
Abbildung 46: HPLC- MS von Be sp e Verbindung 46
Abbildung 47: HPLC- MS von Be sp e Verbindung 47
Abbildung 48: HPLC MS von Be sp e Verbindung 48
Abbildung 49: HPLC MS von Be sp e Verbindung 49
Abbildung 50: HPLC -MS von Be sp e Verbindung 50
Abbildung 51 : HPLC -MS von Be sp e Verbindung 51
Abbildung 52: HPLC -MS von Be sp e Iverbindung 52
Abbildung 53: HPLC -MS von Be sp e Iverbindung 53
Abbildung 54: HPLC-MS von Be sp e Iverbindung 54
Abbildung 55: HPLC -MS von Be sp e Iverbindung 55
Abbildung 56: HPLC -MS von Be sp e Iverbindung 56
Abbildung 57: HPLC -MS von Be isp e Iverbindung 57
Abbildung 58: HPLC -MS von Be isp e Iverbindung 58
Abbildung 59: HPLC -MS von Be isp i e Iverbindung 59
Abbildung 60: HPLC -MS von Be isp ie Iverbindung 60
Abbildung 61 : HPLC -MS von Be isp ie Iverbindung 61
Abbildung 62: HPLC -MS von Be isp ie Iverbindung 62
Abbildung 63: HPLC -MS von Be isp i e Iverbindung 63
Abbildung 64: HPLC -MS von Be isp ie Iverbindung 64
Abbildung 65: HPLC -MS von Be isp ie Iverbindung 65
Abbildung 66: HPLC -MS von Be isp ie Iverbindung 66 Abbildung 67: HPLC- MS von Beispielverbindung 67
Abbildung 68: HPLC- MS von Beispielverbindung 68
Abbildung 69: HPLC- MS von Beispielverbindung 69
Abbildung 70: HPLC- MS von Beispielverbindung 70
Abbildung 71 : HPLC- MS von Beispielverbindung 71
Abbildung 72: HPLC- MS von Beispielverbindung 72
Abbildung 73: HPLC- MS von Beispielverbindung 73

Claims

PATENTANSPRÜCHE:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000234_0001
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 8-g!iedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl-, Aryl- oder
Heterocyclylsulfonyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder
R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon,
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 6-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 6-gliedrlgen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, , Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin diese der allgemeinen Formel (la)
Figure imgf000236_0001
entsprechen und worin
X ausgewählt wird aus: O, N oder CH;
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem Amino,
gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl-, Aryl- oder
Heterocyclylsulfonyl
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus: Wasserstoff,
Hydroxyl,
Halogen,
Cyano,
Nitro,
Carboxyl,
Sulfonsäurerest -SO3H),
gegebenenfa Is substitu ertem Amino, gegebenenfa Is substitu ertem Aminocarbonyl, gegebenenfa Is substitu ertem Aminosulfonyl, gegebenenfa Is substitu ertem Acyl,
gegebenenfa Is substitu ertem Acyloxy, gegebenenfa Is substitu ertem Alkoxy, gegebenenfa Is substitu ertem Alkoxycarbonyl, gegebenenfa Is substitu ertem Alkyl,
gegebenenfa Is substitu ertem Alkenyl, gegebenenfa Is substitu ertem Alkinyl, gegebenenfa Is substitu ertem Aryl, und gegebenenfa Is substitu ertem Heterocyclyl, oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, 4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
Figure imgf000237_0001
worin
X ausgewählt wird aus: N oder CH;
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl,
- . gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
Hydroxyl,
Halogen,
Cyano,
Nitro,
Carboxyl,
Sulfonsäurerest (-S03H),
- ■ gegebenenfalls substituiertem Amino,
gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyloxy, gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl. oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon. , Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4, worin X ausgewählt wird aus: N oder CH;
R0 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem Amino,
gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl-, Aryl- oder
Heterocyclylsuifonyl
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
Halogen,
gegebenenfalls substituiertem Amino,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und. R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon,
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 3 bis 5, worin
X ausgewählt wird aus: N oder CH;
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
Halogen,
gegebenenfalls substituiertem Amino,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus: Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl; oder
R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 6-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 3 bis 6, worin
X die Bedeutung N hat;
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl-, Aryl- oder
Heterocyclylsulfonyl
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 Wasserstoff ist;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff oder
gegebenenfalls substituiertem Alkyl, oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten ό-gliedrigen Ring aus, der gegebenenfalls weitere Heteroatorme enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon
8, Verbindungen nach einem der Ansprüche 3 bis 7, worin X die Bedeutung N hat;
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 Wasserstoff ist;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
■ gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff oder
gegebenenfalls substituiertem Alkyl, oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 3 bis 6, worin X die Bedeutung CH hat; und
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem Amino,
gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 Wasserstoff ist;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 6- oder 7-gliedrigen Ring aus, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon,
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 3 bis 6 oder nach Anspruch 9, worin
X die Bedeutung CH hat; und
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R7 Wasserstoff ist; R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
gegebenenfalls substituiertem Aryl, und
gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl; oder
R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls
substituierten 6-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon,
11 , Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
10, worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls ein bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann.
12, Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
11 , worin R3 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl ist.
13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
12, worin R4 und R5 gleich sind und Wasserstoff bedeuten, oder worin einer der Reste R4 oder R5 Wasserstoff ist und der andere Rest der Reste R4 oder R5 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist, oder worin
R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder
ungesättigten 6- oder 7-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls ein bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann,
14. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, worin einer der Reste R4 oder R5 Wasserstoff ist und der andere Rest der Reste R4 oder R5 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist, oder R4 oder R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder
ungesättigten 6-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls ein bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann.
15, Verbindungen nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, ausgewählt aus :
Figure imgf000245_0001
Figure imgf000246_0001
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
oder pharmazeutisch verträglichen Salze hiervon. , Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, worin Verbindungen der Formel (II):
Figure imgf000251_0001
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000251_0002
zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden, , Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als Arzneimittel, , Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung in der Behandlung von Eisenmetabolismus- Störungen, besonders zur Anwendung von Eisenmangel-Erkrankungen und/oder Anämien, insbesondere Anämien bei Krebs, Anämie ausgelöst durch Chemotherapie, Anämie ausgelöst durch Inflammation (AI), Anämien bei kongestiver Herzinsuffizienz (CHF;congestive heart failure), Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz Stadium 3 -5 (CKD 3-5; chronic kidney diseases stage 3-5), Anämie ausgelöst durch chronische Inflammation (ACD), Anämie bei rheumatischer Arthritis (RA; rheumatoid arthritis), Anämie bei systemischem Lupus erythematodes (SLE; systemic lupus erythematosus) und Anämie bei inflammatorischen Darmerkrankungen (IBD; inflammatory bowel diseases), , Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 sowie einen oder mehrere pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstoffe und/oder Lösungsmittel, , Kombinationspräparat, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 sowie mindestens eine weitere pharmazeutisch wirksame Verbindung, bei der es sich insbesondere um eine Verbindung zur Behandlung von Eisenmetabolismus-Störungen sowie der damit einhergehenden Symptome, bevorzugt eine Eisen-haltige Verbindung, handelt, , Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, der Zusammensetzung nach Anspruch 19 sowie des Kombinationspräparates nach Anspruch 20 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hepcidin-vermittelten Erkrankungen sowie der damit einhergehenden Symptome, insbesondere zur Behandlung von Eisenmetabolismus-Störungen, insbesondere von Eisenmangel-Erkrankungen und/oder Anämien, insbesondere ACD und AI, sowie der damit einhergehenden Symptome, , Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, der Zusammensetzung nach Anspruch 19 sowie des Kombinationspräparates nach Anspruch 20 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen oder parenteralen Verabreichung,
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