WO2011069322A1 - 无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途 - Google Patents

无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途 Download PDF

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WO2011069322A1
WO2011069322A1 PCT/CN2010/000902 CN2010000902W WO2011069322A1 WO 2011069322 A1 WO2011069322 A1 WO 2011069322A1 CN 2010000902 W CN2010000902 W CN 2010000902W WO 2011069322 A1 WO2011069322 A1 WO 2011069322A1
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amino
methoxyphenylthio
oxime
ethyl
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Inventor
仲伯华
何新华
王勇广
刘河
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Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
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Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Definitions

  • the present invention relates to an acyclic nucleoside phosphonate derivative having potent antiviral such as hepatitis B virus activity and lower cytotoxicity, a process for the preparation thereof and use thereof for the preparation of a medicament for treating a viral infection such as hepatitis B virus infection.
  • Viral hepatitis such as hepatitis B is a serious disease that threatens people's lives and health.
  • the fundamental way to treat hepatitis B is antiviral therapy.
  • clinically effective anti-hepatitis B virus drugs are mainly interferon and lamivudine.
  • the effective rate of interferon therapy is only 30-50%, and it has dose-limiting side effects.
  • Lamivudine has an exact anti-HBV effect, but long-term use is prone to drug resistance. After 2 years of continuous drug use, the incidence of drug resistance is as high as 40-50%, which can cause serious consequences such as acute exacerbation of hepatitis. .
  • Nucleotide analogs do not require phosphorylation in cells, thus overcoming the resistance of lamivudine and not producing resistance by itself. Its representative drug, adefovir dipivoxil, has been approved for marketing in Europe and the United States. However, adefovir dipivoxil has certain cytotoxicity and can produce renal toxicity in clinical applications. Moreover, similar to lamivudine, adefovir dipivoxil treatment may cause rebound of hepatitis B virus replication after stopping the drug. Recurrence of hepatitis B.
  • COCKTAIL therapy can effectively overcome drug resistance and accelerate virus clearance.
  • the number of people infected with hepatitis B is more than 10 times that of HIV infection, but there are only a few clinically effective anti-hepatitis B virus drugs compared with anti-HIV drugs.
  • European Patent EP 0 785 208 discloses a series of acyclic nucleoside phosphinate compounds having the following structure:
  • R represents a monosubstituted group such as an alkoxy group or an alkyl group; represents hydrogen or an alkyl group, and R 3 and R 4 represent a hydrogen atom, an alkyl group or the like.
  • R represents a monosubstituted group such as an alkoxy group or an alkyl group
  • R 3 and R 4 represent a hydrogen atom, an alkyl group or the like.
  • MCC-478 is a new class of nucleotides of the anti-hepatitis B virus.
  • chemical structure unlike the currently known nucleoside anti-hepatitis B drugs, in addition to the modification of the glycosyl structure, the MCC-478 molecule is substituted with a phenylthio group at the 6 position of the nucleobase nucleus;
  • MCC-478 also exhibits different properties from other anti-HB V drugs, inhibiting viral replication by inhibiting the initiation and assembly reactions of protein synthesis (Clark Chan, et al. Clinical Pharmacokinetics of Alamifovir and Its Metabolites.
  • MCC-478 also inhibits lamivudine-resistant HBV-resistant strains (Suzane Kioko Ono-Nita, Ono-Nita SK, et al. Novel Nucleos Ide analogue MCC-478 (LY582563) is effective against wild-type or lamivudine-resistant hepatitis B virus. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2602-2605).
  • MCC-478 As a prodrug of nucleotide analogues, MCC-478 enters the body and hydrolyzes to release free acid (602076) to exert antiviral effect; however, pharmacokinetic studies show that the main metabolite of MCC-478 in human body is nuclear. Glycosyl monoester (602074), The free acid 602076 has a plasma concentration of only 1/10 of the monoester 602074 (Clark Chan, et al. Clinical Pharmaco-kinetics of Alamifovir and Its Metabolites.
  • the present inventors have discovered a novel class of compounds which not only have good antiviral activity, but also have surprisingly excellent in vivo behavior.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the first aspect of the present invention provides an acyclic nucleoside phosphonate derivative represented by the following formula I or a pharmaceutically, isomer, hydrate or solvate thereof:
  • Ri is selected from H or methyl
  • Each R 2 is independently selected from -R 3 or -OR 3 ;
  • Each R 3 is independently selected from the group consisting of CrC 8 alkyl groups and C 3 -C 8 cycloalkyl groups.
  • acyclic nucleoside phosphonate derivative according to any one of the first aspects of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate or solvate thereof, wherein H.
  • acyclic nucleoside phosphonate derivative according to any one of the first aspects of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate or solvate thereof, wherein R is a methyl group.
  • R 2 is the same.
  • R 2 is different.
  • acyclic nucleoside phosphonate derivative according to any one of the first aspects of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate or solvate thereof, wherein R 2 is -R 3 .
  • acyclic nucleoside phosphonate derivative according to any one of the first aspects of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate or solvate thereof, wherein R 2 is -OR 3 .
  • R 2 is -R 3 and the other R 2 is -OR 3 .
  • acyclic nucleoside phosphonate derivative according to any one of the first aspects of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, 7J or solvate thereof, wherein each occurrence of R 3 are each independently selected from C r C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • acyclic nucleoside phosphonate derivative according to any one of the first aspects of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate or solvate thereof, wherein each occurrence of R 3 is independently It is selected from a C 2 -C 6 alkyl group or a C 4 -C 6 cycloalkyl group.
  • acyclic nucleoside phosphonate derivative according to any one of the first aspects of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate or solvate thereof, wherein the alkyl group (for example, d -Cs alkyl) is a specified number of straight or branched alkyl groups (e.g., alkyl groups containing from 1 to 8 carbon atoms).
  • acycloalkyl group e.g., c 3 -c 8 cycloalkyl
  • a cycloalkyl group is a cycloalkyl group having a specified number of cycloalkyl or cycloalkylalkyl groups (e.g., having 3-8 carbon atoms; or, for example, containing 3 a cycloalkylalkyl group of -8 carbon atoms, such as cyclopropylmethyl or cyclohexylmethyl).
  • acyclic nucleoside phosphonate derivative according to any one of the first aspects of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate or solvate thereof, wherein each occurrence of R 3 is independently Selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl , cyclopentyl, cyclohexyl, -CH(CH 2 CH 3 ) 2 and the like.
  • acyclic nucleoside phosphonate derivative according to any one of the first aspects of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate or solvate thereof, wherein each occurrence of R 3 is independently It is selected from the group consisting of ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, isopentyl, neopentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH(CH 2 CH 3 ) 2 and the like.
  • acyclic nucleoside phosphonate derivative according to any one of the first aspects of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate or solvate thereof, which is selected from the group consisting of:
  • a second aspect of the present invention provides a method of producing the acyclic nucleoside phosphonate derivative according to any one of the first aspects of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate or solvate thereof. Includes the following steps:
  • a suitable solvent eg DMF
  • suitable reagents eg DBU (ie Bicyclic amidine), especially when hydrogen
  • potassium carbonate especially when methyl
  • a third aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically and/or prophylactically effective amount of the acyclic nucleoside phosphonate derivative according to any one of the first aspects of the invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a solution, a tablet, a capsule or an injection; these pharmaceutical compositions may be administered by injection or orally.
  • the compound of formula I of the invention, or a pharmaceutical composition thereof is preferably administered orally.
  • a fourth aspect of the present invention provides the acyclic nucleoside phosphonate derivative according to any one of the first aspects of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, sulphate or solvate thereof, or the present invention
  • Use according to any of the fourth aspects of the invention, wherein the virus is a hepatitis virus, such as hepatitis B virus.
  • the use according to any of the fourth aspects of the invention, wherein the disease associated with the viral infection is hepatitis, such as hepatitis B.
  • a fifth aspect of the invention provides a method of treating and/or preventing a disease associated with a viral infection in a mammal in need thereof, the method comprising administering to the mammal in need thereof a therapeutically and/or prophylactically effective amount of the invention
  • the virus is a hepatitis virus, such as hepatitis B virus.
  • the method according to the fifth aspect of the invention, wherein the disease associated with viral infection is hepatitis, such as hepatitis B.
  • a sixth aspect of the invention relates to a compound for use in the treatment and/or prevention of a disease associated with a viral infection, said compound being as described in any one of the first aspects of the invention.
  • the virus is a hepatitis virus, such as hepatitis B virus.
  • the disease associated with the viral infection is hepatitis, such as hepatitis B.
  • halo refers to fluoro, chloro, bromo, and hydrazine.
  • alkyl alkenyl
  • alkynyl straight or branched hydrocarbyl groups such as, but not limited to, methyl, B.
  • Base propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, allyl, propenyl, propynyl, etc., and said "alkyl”, “alkenyl” and “alkyne”
  • bases may be collectively referred to as “hydrocarbyl groups,” or “chain hydrocarbyl groups.”
  • CVC 8 alkyl refers to a substituted or unsubstituted alkyl group having the indicated number of carbon atoms, and which may include a subset of alkyl with 7 _ e.g., Ci_6 pit group, Ci-5 An alkyl group, a Ci-4 group, a Ci-3 pit group, a C2-7 pit group, a C2-6 alkyl group, a ⁇ : 2-5 alkyl group, etc., may also include a specific group thereof, such as but not limited to: ⁇ Base, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group having the indicated number of carbon atoms, and which may include a subset thereof e.g. c 3 _ 7 alkyl, C 3 - 6 fluorenyl, C 4 - 7 alkyl, (: 4 -6 alkyl, etc., may also include a specific group thereof such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • the target compound of formula I when RfH, can be prepared according to an exemplary synthetic route as shown below:
  • An exemplary synthetic step is to dissolve 2-amino-6-chloro-indole and bis-(isopropyl)-phosphorylethyl chloride in DMF and stir the reaction at 80 ° C to 100 ° C under the action of DBU.
  • the target compound of formula I can be prepared according to an exemplary synthetic route as shown below:
  • the various starting materials used in the reaction can be prepared by those skilled in the art based on prior knowledge, or can be obtained by methods well known in the literature, or can be commercially obtained. of.
  • the intermediates, raw materials, reagents, reaction conditions and the like used in the above reaction schemes can be appropriately changed according to the knowledge of those skilled in the art.
  • one skilled in the art can also synthesize other compounds of formula I not specifically enumerated herein in accordance with the method of the second aspect of the invention.
  • the compounds of the formula I according to the invention can be used either as such or in the form of their pharmaceutically acceptable salts or solvates.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include the conventional salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, or inorganic or organic bases. Examples of suitable acid addition salts include with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, formic acid, lactic acid, maleic acid, tartaric acid.
  • citric acid citric acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, a salt formed from benzenesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid, hydroiodic acid, malic acid, citric acid or the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include inorganic or organic acid salts thereof including, but not limited to, hydroiodide, hydrogen sulfate, hydrogen phosphate, butyrate, oxalate, trimethylacetate, adipate, Alginate, picrate, aspartate, gluconate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, pyruvate, glycolate, trifluoroacetate, Para-aminosalicylate, picoate and ascorbate.
  • hydroiodide hydrogen sulfate, hydrogen phosphate, butyrate, oxalate, trimethylacetate, adipate, Alginate, picrate, aspartate, gluconate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, pyruvate, glycolate, trifluoroacetate, Para-aminosalicylate, picoate and ascorbate
  • Suitable base addition salts include sodium, lithium, potassium, magnesium, aluminum, calcium, zinc, strontium, barium, -dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, B. Salt formed by diamine, guanidine-methylglucamine and procaine.
  • a compound of formula I, and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof are included.
  • the free base forms of the compounds of the invention and their respective salt forms are in certain physical properties (e.g., solubility in polar solvents) Slightly different, but for the purposes of the present invention, each acid salt is equivalent to their respective free base forms.
  • the compound of the present invention may be Solvates, such as hydrates, alcoholates, and the like, are formed.
  • the compound of the formula I of the present invention can be used for the preparation of a medicament for treating a hepatitis virus (e.g., hepatitis B virus) infection.
  • a hepatitis virus e.g., hepatitis B virus
  • composition as used herein is meant to include a product comprising specified amounts of each of the specified ingredients, as well as any product produced directly or indirectly from a specified amount of each specified combination of ingredients. According to the invention, the term “composition” means "pharmaceutical composition”.
  • the compounds of the formula I according to the invention also include the isomers, racemates, enantiomers, diastereomers, enantiomeric enrichments, solvates, and esters thereof, the compounds of the formula I according to the invention and the isomers thereof
  • the racemates, enantiomers, diastereomers, enantiomeric enrichments, solvates, and esters may also form solvates such as hydrates, alcoholates, and the like.
  • the above compounds may also be in the form of a prodrug or a release of the active ingredient after metabolic changes in the body.
  • suitable prodrug derivatives are well known to those skilled in the art.
  • solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like, are equivalent to the unsolvated forms.
  • each active ingredient in the pharmaceutical compositions of the present invention can be varied so that the resulting amount of active compound is effective to provide the desired therapeutic response to the particular patient, composition, and mode of administration.
  • the dosage level will be selected based on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and past medical history of the patient to be treated. However, it is the practice in the art that the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of the invention may be administered in pure form or in the form of a pharmaceutically acceptable ester or prodrug (in the presence of In the case of these forms) application.
  • the compound can be administered in a pharmaceutical composition comprising the compound of interest and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the invention of the word "therapeutic and / or preventive effective amount" 00902 A compound refers to a sufficient amount of a compound to treat a disorder with a reasonable effect/risk ratio applicable to any medical treatment and/or prevention.
  • the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dose level will depend on a number of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound employed; the particular combination employed. The age, weight, general health, sex and diet of the patient; the time of administration, the route of administration and the rate of excretion of the particular compound employed; duration of treatment; in combination with or in combination with the particular compound employed Drugs; and similar factors well known in the medical field.
  • the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • the dosage of the compound of the formula I according to the invention for use in mammals, especially humans may range from 0.001 to 1000 mg/kg body weight per day, for example between 0.01 and 100 mg/k body weight per day, for example between 0.01 and 10 11 ⁇ /13 ⁇ 4 weight/day.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone or in the form of a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into various suitable dosage forms depending on the route of administration.
  • the use of one or more physiologically acceptable carriers, including excipients and auxiliaries, facilitates processing of the active compounds into preparations which may be employed in pharmaceutical compositions.
  • the appropriate form of preparation will depend on the route of administration chosen and can be made according to common general knowledge in the art.
  • compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of the invention can be prepared using pharmaceutical carriers that are well known to those skilled in the art.
  • the invention therefore also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention formulated together with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical compositions may be specially formulated for oral administration in solid or liquid form, for parenteral injection or for rectal administration.
  • the route of administration may be oral, parenteral or topical, preferably oral and injectable.
  • Pharmaceutical preparations which can be orally administered include capsules and tablets and the like. When the patient has difficulty swallowing, it can also be administered by sublingual tablets or other non-swallowing methods.
  • the compounds of the invention may also be formulated for parenteral administration or transdermal administration or transmucosal administration. Those skilled in the art will appreciate that the compounds of the invention may employ a suitable drug delivery system (DDS) to achieve a more advantageous effect.
  • DDS drug delivery system
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally, rectally, parenterally, intrapool, intravaginally, intraperitoneally, topically (e.g., by powder, ointment or drops), to humans and other mammals, or It is administered as an oral spray or a nasal spray.
  • parenteral refers to administrations that include intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous, and intra-articular injections and infusions.
  • compositions suitable for parenteral injection may include physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions or dispersions.
  • suitable aqueous or nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, etc.), vegetable oils (such as olive oil), injectable organic esters such as oleic acid. Ethyl esters and suitable mixtures thereof.
  • compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms is ensured by various antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid and the like. It is also desirable to include isotonic agents, such as sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form can be brought about by the use of materials which delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.
  • Suspensions may contain suspending agents in addition to the active compound, such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite , agar and tragacanth or a mixture of these substances.
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite , agar and tragacanth or a mixture of these substances.
  • the rate of absorption of the drug depends on its rate of dissolution, which in turn depends on crystal size and crystal form.
  • delayed absorption of the pharmaceutical form for parenteral administration is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.
  • Injectable depot forms can be obtained by biodegradable polymers such as polylactide
  • Injectable Depot formulations can also be prepared by embedding the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.
  • the injectable preparation can be sterilized, for example, by filtration with a bacteriophage or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition which can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterilized form before use. Injectable medium.
  • the compound of the present invention or a composition thereof can be administered orally or parenterally.
  • Oral administration may be a tablet, a capsule, a coating, and an enteral preparation such as an injection or a suppository.
  • enteral preparation such as an injection or a suppository.
  • These formulations are prepared according to methods familiar to those skilled in the art.
  • the excipients used in the manufacture of tablets, capsules, and coatings are conventional excipients such as starch, gelatin, gum arabic, silica, polyethylene glycol, solvents used in liquid dosage forms such as water, ethanol, propylene glycol, vegetable oils (eg Corn oil, peanut oil, olive oil, etc.).
  • the dose of the compound of the formula I of the present invention in tablets, capsules, coatings, injections and suppositories is calculated as the amount of the compound present in the unit dosage form.
  • excipients such as surfactants, lubricants, disintegrants, preservatives, flavoring agents and pigments.
  • the I compound is generally present in an amount of from 1 to 5000 mg, the preferred unit dosage form contains from 10 to 500 mg, and more preferably the unit dosage form contains from 20 to 300 mg.
  • the solid dosage form for oral administration which can be provided by the present invention includes a capsule, a tablet. Agents, pills, powders and granules.
  • the active compound may be mixed with at least one inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or the following: a) filler or extender such as starch , lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; b) binders such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; c) humectants such as glycerol; d) Decomposing agents such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate; e) solution retarders such as paraffin; f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; g ) humectants such as whales Wax alcohol and glycerol monostearate; h) adsorbents such as kaolin and bentonite and i)
  • Solid compositions of a similar type may be employed as fillers in soft and hard gelatin using excipients such as lactose and high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • excipients such as lactose and high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • the solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other materials well known in the art of pharmaceutical preparations.
  • These dosage forms may optionally contain opacifying agents and may be of a composition such that they merely or preferentially release the active ingredient in a certain portion of the intestinal tract in a delayed manner.
  • the embedding composition that can be used include high molecular substances and waxes. If appropriate, the active compounds may also be formulated in microquine form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage form may contain, in addition to the active compound, an inert diluent commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate.
  • the oral compositions may contain, in addition to inert diluents, excipients such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories.
  • Suppositories can be prepared by mixing a compound of the invention with a suitable non-irritating excipient or carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, which are solid at room temperature but liquid at body temperature, thus It can be melted in the rectal or vaginal cavity to release the active compound.
  • the compounds of the invention and compositions thereof are also contemplated for topical administration.
  • Dosage forms for topical administration of a compound of the invention include powders, sprays, ointments and inhalants.
  • the active compound is admixed under sterile conditions with apharmaceutically acceptable carrier and any of the required preservative, buffer or propellant.
  • Ophthalmic formulations, ocular cartilage agents, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may also be administered in the form of liposomes.
  • liposomes are typically prepared using phospholipids or other lipid materials. Liposomes are formed from single or multiple layers of hydrated liquid crystal dispersed in an aqueous medium. Any non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipid capable of forming liposomes can be used.
  • the composition of the present invention in the form of a liposome may contain, in addition to the compound of the present invention, a stabilizer, a preservative, an excipient or the like.
  • Preferred lipids are natural and synthetic phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins), which may be used alone or together. Methods of forming liposomes are well known in the art. Reference See, for example, Prescott, Ed “Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, NY (1976), p.
  • the present inventors have surprisingly found that the acyclic nucleoside phosphonate derivatives of the formula I have good antiviral activity such as anti-hepatitis virus, particularly against hepatitis B virus, and have surprising in vivo behavioral characteristics.
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the filter cake was washed with dimethylformamide ( 2 ⁇ 30 mL), and the filtrate was evaporated, and the solvent (45 ° C, 2-5 mmHg) was evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. After the residue was cooled, 250 mL of ethyl acetate and 100 mL of saturated brine were added and stirred to dissolve. The mixture was transferred to a separating funnel and the layers were separated. The oil layer was washed with saturated brine ( 2 ⁇ 50 mL). The oil layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Evaporate the solvent under reduced pressure.
  • II 2 was used instead of II i to react with methoxy thiophenol under the action of triethylamine, and separated by silica gel column chromatography to obtain R-2-amino-6-(4-methoxy group.
  • chloromethyl cyclohexanoate was used in place of chlorodecyl propionate to react with IVi, and the reaction product was subjected to silica gel column chromatography to give 1 4 (yield: 35%).
  • chloromethyl-(3-pentyl)-carbonate was used instead of chloromethylethyl carbonate to react with IVi, and the reaction product was separated by silica gel column chromatography to obtain I u , yield 15%. .
  • chloromethylcyclohexyl carbonate was used in place of chloromethylethyl carbonate to react with IVi, and the reaction product was separated by silica gel column chromatography to give 1 12 , yield 24%.
  • the inhibitory effect and cytotoxicity of the target compound on HBV DNA were determined by Hep G 2.2.15 cell in vitro assay.
  • the inhibition of HBV DNA by the target compound was determined by quantitative real-time fluorescent PCR: Hep G 2.2.15 cells were cultured in DMEM medium containing 10% calf serum and incubated in a 5% CO 2 incubator. Then, the cells were seeded in a 96-well plate, the number of cells was 3 ⁇ 10 4 , and the culture was continued. When the cell density reached about 80%, the old culture solution was discarded, and a new culture solution containing different concentrations of the drug was added to set three parallel holes; The culture solution was changed 2 days. On the 10th day after the administration, the supernatant of ⁇ was taken, and the content of HBV DNA was determined by quantitative PCR to calculate the 50% inhibitory concentration, which is the IC 5 o value.
  • cytotoxicity of target compounds by MTT assay Hep G 2 cells were cultured in DMEM containing 10% calf serum in 5% CO 2 incubator Incubate. Then, the cells were seeded in a 96-well plate, the number of cells was 5 ⁇ 10 4 , the culture was continued for 3 days, and a new culture solution containing different concentrations of the drug was added to set three parallel wells; on the third day after the administration, MTT was added to 7.5 mg/ Ml, continue to culture for 2 hours, discard the supernatant, add 10% Tween X-100 isopropanol, 120 ⁇ 1/well, add 0.4 ⁇ 1/well, measure the absorption at 540nm by enzyme-linked instrument, calculate 50% inhibition The concentration is the CC S0 value. The results are shown in Table 1.
  • the sample to be tested is formulated into a suspension of 1% sodium carboxymethyl cellulose at a concentration of 10 mg/ml, and administered intragastrically at a dose equivalent to 20 g/kg of 2-amino-6-(4-A Oxyphenylthio)-9-(2-phosphonomethoxyethyl)-indole (IVi, 602076); 602076 is formulated into a 10 mg/ml physiological saline solution, administered by tail vein injection, dose 10 Mg/kg.
  • the plasma concentration-time data was input into the computer, the pharmacokinetic parameters were calculated using the non-compartmental model method, and the AUC was calculated by the trapezoidal method.
  • the value of .oo was calculated from the oral administration of the test sample and the area under the mean blood concentration-time curve (AUC._ ⁇ ) of 602076 measured after intravenous injection of 602076, respectively, to calculate the oral administration of each precursor compound in rats.

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Description

无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途 技术领域
本发明涉及具有强效抗病毒例如乙肝病毒活性和较低细胞毒 性的无环核苷膦酸酯衍生物，其制备方法及其用于制备治疗病毒 感染例如乙肝病毒感染的药物的用途。 背景技术
病毒性肝炎例如乙型病毒性肝炎是威胁人民生命健康的重 大疾病， 治疗乙肝的根本途径是抗病毒治疗。 目前临床有效的抗 乙肝病毒药物主要为干扰素和拉米夫定。但是干扰素治疗的有效 率只有 30-50%， 而且具有剂量限制性的毒副作用。 拉米夫定具 有确切的抗乙肝病毒作用， 但是长期使用易产生耐药性， 连续用 药 2年后， 耐药性的发生率高达 40-50%, 由此可引发肝炎的急 性发作等严重后果。
核苷酸类似物在细胞内毋需磷酸化，因此能够克服拉米夫定 的耐药性， 而且自身不产生耐药性。 其代表性药物阿德福韦酯已 在欧美获准上市。 但是， 阿德福韦酯有一定的细胞毒性， 临床应 用能够产生肾脏毒性； 而且， 与拉米夫定相似， 阿德福韦酯治疗 在停药后， 会出现乙肝病毒复制的反跳， 引起乙肝的复发。
根据抗 HIV 药物研究的成功经验， 通过联合用药的 COCKTAIL的疗法， 能够有效克服抗药性， 加快病毒的清除。 乙肝感染的人数是 HIV感染人数的 10多倍， 但是与抗 HIV药 物相比， 临床有效的抗乙肝病毒药物还屈指可数。
欧洲专利 EP0785208公开了结构如下的一系列无环核苷膦 酸酯化合物：
Figure imgf000003_0001
其中， R,代表烷氧基， 烷基等单取代基； 代表氢或烷基， R3和 R4代表氢， 烷基等。 其中化合物 2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫 基 )_9-[2_ [双 (2，2，2-三氟乙基氧基）膦酰基甲氧基】丙基] -嘌呤 (MCC-478, Alamifovir)已经进入临床研究。
Figure imgf000004_0001
MCC-478, Alamifovir 602076 602074
MCC-478是新结构类型的核苷酸类的抗乙肝病毒新药。 在化 学结构上， 与目前已知的核苷类抗乙肝药物不同， MCC-478分子 除了对糖基结构进行改造外， 在核苷碱基母核的 6位为苯硫基取 代； 在药理学性质上 MCC-478也表现出与其它抗 HB V药物不同的 特性， 通过抑制蛋白合成的启动反应和组装反应， 从而抑制病毒 的 复制 (Clark Chan, et al. Clinical Pharmacokinetics of Alamifovir and Its Metabolites. Antivicrob Agents Chemother, 2005， 49(5):1813-1822); 它对 HBV具有高度选择性的 抑制作用，体外活性高达拉米夫定的 20-80倍，为阿德福韦（adefovir) 的 10-20倍； 但是， 它对 HIV、 HSV等其它逆转录病毒没有作用 (Kamiya N, et al. Antiviral activities of MCC-478, a novel and specific inhibitor of hepatitis B Virus. Antimicrob Agents Chemother 2002 ;46(9):2872)， 显示出独特的药理学性质； MCC-478对抗拉米夫定的 HBV耐药株也有抑制作用（Suzane Kioko Ono-Nita, Ono-Nita SK, et al. Novel Nucleoside analogue MCC-478 (LY582563)is effective against wild-type or lamivudine-resistant hepatitis B virus. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2602-2605)。
作为核苷酸类似物的前药， MCC-478进入体内后水解释放 出游离酸 (602076)发挥抗病毒作用； 但是药代动力学研究结果表 明， MCC-478在人体内的主要代谢产物为核苷酸单酯 (602074)， 游离酸 602076的血药浓度只有单酯 602074的 l/10(Clark Chan, et al. Clinical Pharmaco-kinetics of Alamifovir and Its Metabolites. Antivicrob Agents Chemother, 2005， 49(5): 1813-1822)， 而单酯 602074的 细胞毒性（CC5o=548 M)显著高 于 MCC-478和 602076(( <：5。均>100(^]\1)(1^11^ 3 N, et al. Antiviral activities of MCC-478, a novel and specific inhibitor of hepatitis B Virus. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(9):2872)。
目前仍然需要寻找新型的有效特别是生物利用度高的抗病 毒活性的药物例如抗乙肝病毒的药物以供临床应用。 发明内容
本发明的目的是提供具有抗病毒活性的新型的有效特别是 生物利用度高的化合物。 本发明发现了一类新颖结构的化合物， 其不但具有良好的抗病毒活性，而且具有令人惊奇的优良体内行 为特征。 本发明基于上述发现而得以完成。
发明概述:
本发明第一方面提供了以下式 I 所示的无环核苷膦酸酯衍 生物或其药学上 、 异构体、 水合物或溶剂合物：
Figure imgf000005_0001
其中，
Ri 选自 H或甲基;
各 R2 各自独立地选自 -R3或 -OR3;
各 R3 各自独立地选自 CrC8烷基、 C3-C8环烷基。
根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中 为 H。
根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中 R, 为甲基。
根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中两个
R2相同。
根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中两个
R2不同。
根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中 R2 为 -R3。
根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中 R2 为 -OR3。
根据本发明第一方面任一项所 的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中一个
R2为 -R3, 另一个 R2为- OR3。
才艮据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 7J合物或溶剂合物， 其中每次 出现的 R3各自独立地选自 CrC6烷基或 C3-C6环烷基。
根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中每次 出现的 R3各自独立地选自 C2-C6烷基或 C4-C6环烷基。
根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中所述 的烷基 (例如 d-Cs烷基)为含有指定数目的直链或支链烷基 (例 如含有 1-8个碳原子的烷基)。
根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中所述 的环烷基 (例如 c3-c8环烷基)为含有指定数目的环烷基或环烷基 烷基 (例如， 含有 3-8个碳原子的环烷基； 或者， 例如， 含有 3-8 个碳原子的环烷基烷基， 例如环丙基甲基或环己基甲基)。
根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中每次 出现的 R3各自独立地选自甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 特丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 -CH(CH2CH3)2等。
根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中每次 出现的 R3各自独立地选自乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 异戊基、 新戊基、 环戊基、 环己基、 -CH(CH2CH3)2等。
根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其选自：
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双（乙酰氧基甲氧基)膦酰 基曱氧基] -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双（丙酰氧基曱氧基)膦酰 基甲氧基】 -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2-【双 (丁酰氧基甲氧基)膦酰 基甲氧基卜乙基}-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (异丁酰氧基曱氧基)膦 酰基曱氧基 乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (新戊酰氧基甲氧基)膦 酰基甲氧基】 -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环戊甲酰氧基曱氧基) 膦酰基甲氧基】-乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环己甲酰氧基甲氧基) 膦酰基甲氧基] -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2-【双（乙基氧基叛基氧基甲氧 基)膦酰基甲氧基】 -乙基 嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基 )-9-{2- [双 (丙基氧基羰基氧基甲氧 基)膦酰基甲氧基】 -乙基 嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9- {2- [双 (异丙基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基曱氧基】 -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环戊基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基】 -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环己基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基】 -乙基 嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双（乙酰氧基甲氧基)膦酰 基甲氧基】 -丙基 }_嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [欢（丙酰氧基曱氧基)膦酰 基甲氧基] -丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (丁酰氧基甲氧基)膦酰 基甲氧基】-丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双 (异丁酰氧基甲氧基)膦 酰基甲氧基】-丙基 }_嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双 (新戊酰氧基甲氧基)膦 酰基甲氧基】 -丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环戊甲酰氧基甲氧基) 膦酰基曱氧基】 -丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环己甲酰氧基甲氧基) 膦酰基曱氧基卜丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (丙基氧基羰基氧基甲氧 基)膦酰基甲氧基】 -丙基}-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9- {2-【双 (丙基氧基羰基氧基甲氧 基)膦酰基曱氧基 1-丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (异丙基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基】 -丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基 )-9-{2- [双 (异丁基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酖基甲氧基】-乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9- {2- [双 (新戊基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基 乙基 嘌呤； 2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (戊基 -3-氧基羰基氧基 甲氧基)膦酰基甲氧基】 -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环戊基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基曱氧基】 -丙基 }-嘌呤； 和
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环己基氧基羰基氧基曱 氧基)膦酰基甲氧基】 -丙基 }-嘌呤。 根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其选自：
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双（丙酰氧基曱氧基)膦酰 基曱氧基] -乙基 } -嘌呤（1 0;
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (异丁酰氧基甲氧基)膦 酰基甲氧基] -乙基 } -嘌呤（I 2);
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双 (新戊酰氧基甲氧基)膦 酰基曱氧基】-乙基 } -嘌呤（ I 3);
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环己甲酰氧基甲氧基） 膦酰基甲氧基 1-乙基 } -嘌呤（ 1 4);
(R)-2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双 (新戊酰氧基甲氧基) 膦酰基甲氧基 I-丙基 } -嘌呤（ 1 5);
2-氨基 _6_(4-甲氧基苯硫基 )-9_{2_ [双 (乙基氧基羰基氧基曱氧 基)膦酰基甲氧基】 -乙基 } -嘌呤（ 1 6);
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9- {2- [双 (丙基氧基羰基氧基甲氧 基)膦酰基甲氧基】 -乙基 嘌呤（ 1 7);
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基 )-9- {2-【双 (异丙基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基曱氧基】 -乙基 } -嘌呤（ 1 8);
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9- {2- [双 (异丁基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基】 -乙基 } -嘌呤（ 1 9);
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9- {2- [双 (新戊基氧基羰基氧基曱 氧基)膦酰基甲氧基 1-乙基 嘌呤（ I 10)；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双 (戊基 -3-氧基羰基氧基 甲氧基)膦酰基甲氧基卜乙基 } -嘌呤（ I n); 2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环己基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基卜乙基 } -嘌呤（ 1 12)；
(R)-2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基 )-9-{2- [双 (异丙基氧基羰基氧 基甲氧基)膦酰基甲氧基 I-丙基 } -嘌呤（1 13)； 和
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环己基氧基羰基氧基曱 氧基)膦酰基甲氧基] -丙基 } -嘌呤（ I 14)。
根据本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物 或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其选自本 发明实施例的化合物。 本发明第二方面提供制备本发明第一方面任一项所述的无 环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、 水合物或 溶剂合物的方法， 其包括以下步驟：
(i)在适宜的溶剂（例如 DMF)中，在适宜的试剂（例如 DBU (即 二环脒， Bicyclic amidine), 特别是在 为氢时)或碳酸钾 (特别 是在 为甲基时）存在下， 在高温下（例如 60~140。C , 例如
80-120°C， 或例如 80-100°C)下，
Figure imgf000010_0001
化合物与
Figure imgf000010_0002
(Q CH (CH3W2化合 物反应， 到以下式 II化合物:
Figure imgf000010_0003
ii)在适宜的溶剂（例如 DMF)中， 在有机碱 (例如三乙胺)存在 下， 在 °C， 例如 60-100°C)下， 使式 II化合 物与式
Figure imgf000010_0004
， 得到以下式 II化合物:
Figure imgf000011_0001
III
iii)在 10~40°C (例如室温)下， 使式 III化合物与烷基卤硅烷 (例如三甲基溴硅烷)反应， 得到以下式 IV游离酸化合物：
Figure imgf000011_0002
iv)在 10~40。C (例如室温)下，使式 IV化合物与烷酰氧基甲基 卤化物或烷氧羰基氧基曱基 化物 (例如氯化物， 如 Cl^。 R 2)反 应， 得到以下式 I化合物：
Figure imgf000011_0003
； 和任选的
V)使所得式 I化合物进行分离、 纯化、 形成药学上可接受的 盐、 形成水合物或溶剂合物的步骤，
其中， 和1^2如本发明第一方面任一项所述定义。 本发明第三方面提供了一种药物组合物， 其包含治疗和 /或 预防有效量的本发明第一方面任一项所述的无环核苷膦酸酯衍 生物或其药学上可接受的盐、异构体、水合物或溶剂合物的方法， 以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。本发明的药 物组合物可以是溶液剂、 片剂、 胶嚢或注射剂； 这些药物组合物 可以通过注射途径给药或口服给药。在本发明第三方面的一个实 施方案中，本发明的式 I化合物或其药物组合物优选通过口服给 药。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述的无环 核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、 7 合物或溶 剂合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于 治疗和 /或预防与病毒感染相关的疾病的药物中的用途。 根据本 发明第四方面任一项的用途， 其中所述的病毒是肝炎病毒， 例如 乙肝病毒。根据本发明第四方面任一项的用途， 其中所述的与病 毒感染相关的疾病是肝炎， 例如乙型肝炎。
本发明第五方面提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗和 / 或预防与病毒感染相关的疾病的方法，该方法包括给有需要的哺 乳动物施用治疗和 /或预防有效量的本发明第一方面任一项所述 的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、 异构体、 水合 物或溶剂合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物。根据 本发明第五方面任一项的方法， 其中所述的病毒是肝炎病毒， 例 如乙肝病毒。根据本发明第五方面的方法， 其中所述的与病毒感 染相关的疾病是肝炎， 例如乙型肝炎。
本发明第六方面涉及用于治疗和 /或预防与病毒感染相关的 疾病的化合物， 所述化合物如本发明第一方面任一项所述。根据 本发明第四方面任一项的化合物， 其中所述的病毒是肝炎病毒， 例如乙肝病毒。根据本发明第六方面的化合物， 其中所述的与病 毒感染相关的疾病是肝炎， 例如乙型肝炎。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适 用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项。 在本发明中， 例 如， 提及"本发明第一方面任一项"时， 该"任一项"是指本发明第 一方面的任一子方面； 在其它方面以类似方式提及时， 亦具有相 同含义。 J '明详迷:
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本 文， 并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时， 以本发 明的表述为准。 此外， 本发明使用的各种术语和短语具有本领域 技术人员公知的一般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这 些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与 公知含义不一致的， 以本发明所表述的含义为准。
术语"卤"、 "卤素"、 "Hal"或"卤代"是指氟、 氯、 溴、 和坱。 本发明中所采用的术语 "烷基"、 "链烯基"和"炔基"具有本领 域公知的一般含义， 它们是直链或支链的烃基基团， 例如但不限 于甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 烯丙 基、 丙烯基、 丙炔基等， 并且所述的"烷基"、 "链烯基"和"炔基" 可以统称为"烃基，，或"链烃基"。
如本文使用的， 短语" CVC8烷基"是指具有指定数目碳原子 的取代或未取代的烷基基团， 并且其可包括其子集例如 _7垸 基、 Ci_6坑基、 Ci-5燒基、 Ci-4统基、 Ci-3坑基、 C2-7坑基、 C2-6 烷基、 <：2_5烷基等， 还可包括其具体的基团， 例如但不限于： 曱 基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 叔丁基、 戊基、 新戊基。
如本文使用的，短语" C3-C8环烷基，， 是指具有指定数目碳原 子的取代或未取代的环状烷基， 并且其可包括其子集例如 c3_7 烷基、 C3-6垸基、 C4-7烷基、 （：4_6烷基等， 还可包括其具体的基 团， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基或环己基。
根据本发明的详细教导以及已有的合成化常知识，本领域技 术人员可以容易地合成本发明的式 I化合物。
在一个实施方案中， 当 RfH时， 结构式 I所示的目标化合 物可以按照如下所示的一种示例性的合成路线来制备：
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
I
示例性的合成步驟为， 将 2-氨基 -6-氯 -嘌呤和双- (异丙基) - 亚磷酰基乙基氯溶于 DMF,在 DBU作用下于 80°C-100°C搅拌反 应， 得到中间体 II； 将 II和对甲氧基苯硫酚溶于 DMF, 在三乙 胺作用下于 60°C-100eC搅拌反应得到对曱氧基苯硫基取代衍生 物 m; m与三甲基溴硅烷在室温搅拌反应， 使异丙酯水解， 得到 游离酸 IV， IV再与烷酰氧基曱基氯或烷氧羰基氧基曱基氯在室温 反应， 即可得到目标化合物 I。
在另一个实施方案中， 当 时， 结构式 I所示的目标 化合物可以按照如下所示的一种示例性的合成路线来制备：
Figure imgf000014_0003
2 将 2-氨基 -6-氯-嘌呤和 甲基 -2-[(l-曱磺酰氧基)乙氧基】 甲基 }膦酸二异丙酯溶于 DMF,在碳酸钾作用下于 80°C-120eC搅 拌反应， 得到中间体 II。 接着， 参照上文关于 =Η的式 I化合 物合成路线进行后续操作。
在本发明合成式 I化合物的方法中， 反应所用的各种原材料 是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的， 或者是可以通 过文献公知的方法制得的， 或者是可以通过商业购得的。 以上反 应方案中所用的中间体、 原材料、 试剂、 反应条件等均可以根据 本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。 或者， 本领域技术 人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其 它式 I化合物。
本发明式 I化合物既可以其本身也可以其药学可接受的盐或 溶剂合物的形式使用。 式 I化合物的药学可接受的盐包括与药学 上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。 合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 高氯酸、 富马酸、 乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 羟基乙酸、 甲酸、 乳酸、 马来酸、 酒石酸、 柠檬酸、 朴酸、 丙二酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯曱酸、 水杨酸、 富马酸、 甲苯磺酸、 甲磺酸、 萘 -2-磺 酸、 苯磺酸、 羟基萘甲酸、 氢碘酸、 苹果酸、 鞣酸等形成的盐。 药用盐包括其无机或有机酸盐， 其中包括但不限于： 氢碘酸盐、 硫酸氢盐、 磷酸氢盐、 丁酸盐、 草酸盐、 三甲基乙酸盐、 己二酸 盐、 藻酸盐、 苦味酸盐、 天冬氨酸盐、 葡糖酸盐、 乙磺酸盐、 对 甲苯磺酸盐、 双羟萘酸盐、 丙酮酸盐、 乙醇酸盐、 三氟乙酸盐、 对氨基水杨酸盐、 朴酸盐和抗坏血酸盐等。 合适的碱加成盐的例 子包括与钠、 锂、 钾、 镁、 铝、 钙、 锌、 Ν，Ν，-二苄基乙二胺、 氯 代普鲁卡因、 胆碱、 二乙醇胺、 乙二胺、 Ν-甲基葡糖胺和普鲁卡 因等形成的盐。 本文中涉及到本发明化合物时， 包括式 I化合物 及其药学可接受的盐或溶剂合物。 本发明化合物的游离碱形式与 它们各自的盐形式在某些物理性质 (如在极性溶剂中的溶解度)上 稍有不同， 但对于本发明目的， 各酸式盐与它们各自的游离碱形 式相当。 （参见例如 S. M. Berge, et al.， "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.， 66: 1-19 (1977)， 其通过引用并入本文。 本发明化合 物或其药学上可接受的盐可以形成溶剂化物， 例如水合物、 醇合 物等。
根据本发明，本发明式 I化合物可用于制备治疗肝炎病毒 (例 如乙肝病毒)感染的药物。
本文所用的术语"组合物"意指包括包含指定量的各指定成分 的产品， 以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任 何产品。 根据本发明， 所述的 "组合物"是指"药物组合物"。
本发明式 I化合物还包括其异构体、 消旋体、 对映体、 非对 映体、 对映体富集物、 溶剂合物、 和酯， 本发明式 I化合物以及 它的异构体、 消旋体、 对映体、 非对映体、 对映体富集物、 溶剂 合物、 和酯还可以形成溶剂合物， 例如水合物、 醇合物等。 上述 化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分 的形式。 选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技 术。 一般来说， 对于本发明的目的， 与药学可接受的溶剂如水、 乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平， 以 便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、 组合物和给药方式 得到所需的治疗反应。 剂量水平须根据具体化合物的活性、 给药 途径、 所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史 来选定。 但是， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所 需治疗效果而要求的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的 效果。
当用于上述治疗和 /或预防或其他治疗和 /或预防时， 治疗和 / 或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用， 或者以药 学可接受的酯或前药形式 (在存在这些形式的情况下)应用。 或者， 所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋 形剂的药物组合物给药。 词语"治疗和 /或预防有效量 "的本发明化 00902 合物指以适用于任何医学治疗和 /或预防的合理效果 /风险比治疗 障碍的足够量的化合物。 但应认识到， 本发明化合物和组合物的 总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。 对于 任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须才艮据多种因素而定， 所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度； 所采用的具体 化合物的活性； 所采用的具体组合物； 患者的年龄、 体重、 一般 健康状况、 性别和饮食； 所采用的具体化合物的给药时间、 给药 途径和排泄率； 治疗持续时间； 与所釆用的具体化合物组合使用 或同时使用的药物； 及医疗领域公知的类似因素。 例如， 本领域 的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水 平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。 一般说来， 本发 明式 I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于 0.001 ~ 1000 mg/kg 体重 /天， 例如介于 0.01 ~ 100 mg/k 体重 /天， 例如介于 0.01 ~ 10 11^/1¾体重/天。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以单独或以药物组 合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适 宜的剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体， 包含赋形剂 和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制 剂。 适当的制剂形式取决于所选择的给药途径， 可以按照本领域 熟知的常识进行制造。
因此， 运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有 效剂量的本发明化合物的药物组合物。 因此本发明还提供包含与 一种或多种无毒药物可接受栽体配制在一起的本发明化合物的药 物组合物。 所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式 供口服给药、 供胃肠外注射或供直肠给药。
给药途径可以是口服、 非肠道或局部给药，优选口服和注射 形式给药。 可以口服的药物制剂包括胶嚢剂和片剂等。 病人吞咽 有困难时， 也可以釆用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。 本发 明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜 给药。 本领域技术人员可以理解， 本发明化合物可以采用合适的 药物释放系统 (DDS)以得到更有利的效果。 具体地， 本发明的药物组合物可通过口服、 直肠、 胃肠外、 池内、 阴道内、 腹膜内、 局部 (如通过散剂、 软膏剂或滴剂）、 口 颊给予人类和其他哺乳动物， 或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂 给予。 本文所用术语 "胃肠外"指包括静脉内、 肌肉内、 腹膜内、 胸骨内、 皮下和关节内注射和输液的给药方式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水 或非水溶液剂、 分散剂、 混悬剂或乳剂， 及供重构成无菌可注射 溶液剂或分散剂的无菌散剂。 合适的含水或非水载体、 稀释剂、 溶剂或媒介物的实例包括水、 乙醇、 多元醇（丙二醇、 聚乙二醇、 甘油等）、 植物油 (如橄榄油）、 可注射有机酯如油酸乙酯及它们的 合适混合物。
这些组合物也可含有辅料， 如防腐剂、 湿润剂、 乳化剂和分 散剂。 通过各种抗细菌剂和抗真菌剂， 例如尼泊金酯类、 三氯叔 丁醇、 苯酚、 山梨酸等， 可确保防止微生物的作用。 还期望包括 等渗剂， 例如糖类、 氯化钠等。 通过使用能延迟吸收的物质， 例 如单硬脂酸铝和明胶， 可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂， 例如乙氧基化异 十八醇、 聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、 微晶纤维 素、 偏氢氧化铝、 膨润土、 琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物 等。
在一些情况下， 为延长药物的作用， 期望减慢皮下或肌内注 射药物的吸收。 这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物盾的液 体混悬剂来实现。 这样， 药物的吸收速度取决于其溶解速度， 而 溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。 或者， 胃肠外给药的药物 形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实 现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯
-聚乙交酯 (polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶嚢基质来 制备。 可根据药物与聚合物之比和所釆用的具体聚合物的性质， 对药物幹放速度加以控制。 其他生物可降解聚合物的实例包括聚 原酸酉旨类 (poly(orthoesters))和聚肝类 (poly(anhydrides))。 可注射 贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微 乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组 合物形式的灭菌剂来灭菌， 所述固体组合物可在临用前溶解或分 散于无菌水或其他无菌可注射介质。
本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方 式。 口服给药可以是片剂、 胶嚢剂、 包衣剂， 肠道外用药制剂有 注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方 法制备的。 为了制造片剂、 胶嚢剂、 包衣剂所用的辅料是常规用 的辅料， 例如淀粉、 明胶、 阿拉伯胶， 硅石， 聚乙二醇， 液体剂 型所用的溶剂如水、 乙醇、 丙二醇、 植物油 (如玉米油、 花生油、 橄榄油等)。 含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料， 例如表 面活性剂， 润滑剂， 崩解剂， 防腐剂， 矫味剂和色素等。 在片剂、 胶嚢剂、 包衣剂、 注射剂和栓剂中含有本发明式 I化合物的剂量 是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式
I化合物一般含量为 l-5000mg，优选的单元剂型含有 10-500mg， 更优选的单元剂型含有 20-300mg. 具体地说， 本发明可以提供 的供口服给药的固体剂型包括胶嚢剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗 粒剂。 在此类固体剂型中， 活性化合物可与至少一种惰性的药 物可接受赋形剂或栽体如柠檬酸钠或磷酸二钙和 /或以下物质混 合： a)填充剂或增量剂如淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇 和硅酸； b)粘合剂如羧甲基纤维素、 海藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡 咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶； c)保湿剂如甘油； d)崩解剂如琼脂、 碳酸钙、 马铃薯或木薯淀粉、 海藻酸、 某些硅酸盐和碳酸钠； e) 溶液阻滞剂如石蜡； f)吸收加速剂如季铵化合物； g)湿润剂如鲸 蜡醇和甘油单硬脂酸酯； h)吸附剂如高岭土和膨润土以及 i)润滑 剂如滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基 硫酸钠和它们的混合物。 在胶嚢剂、 片剂和丸剂的情况下， 所 述剂型中也可包含緩冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙 二醇等， 也可用作软胶嚢和硬胶嚢中的填充物。 片剂、 糖衣丸剂（dragees)、 胶嚢剂、 丸剂和颗粒剂的固体剂 型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一 起制备。 这些固^^剂型可任选含有遮光剂， 且其組成还可使其只 是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。 可 以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。 如果适合， 活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微嚢形式。
供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、 溶液剂、 混 悬剂、 糖浆剂和酏剂。 液体剂型除含有活性化合物外还可含有本 领域常用的惰性稀释剂， 例如水或其他溶剂， 增溶剂和乳化剂例 如乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 苄醇、 苯甲酸苄酯、 丙 二醇、 1,3-丁二醇、 二甲基曱酰胺、 油类 (特别是棉籽油、 花生油、 玉米油、 胚芽油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油）、 甘油、 四氢糠醇 (tetrahydrofurfuryl alcohol), 聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸 酯及它们的混合物。 口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅 料， 例如湿润剂、 乳化和悬浮剂、 甜味剂、 矫味剂和香味剂。
供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。 栓剂可通过将本发 明化合物与合适的非刺激性赋形剂或栽体例如可可脂、 聚乙二醇 或栓剂蜡混合来制备， 它们在室温下为固体， 但在体温下则为液 体， 因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。 供局部给 予本发明化合物的剂量形式包括散剂、 喷雾剂、软膏剂和吸入剂。 在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防 腐剂、 緩沖剂或推进剂混合。 眼用制剂、 眼软骨剂、 散剂和溶液 剂也被考虑在本发明范围内。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。 如本领域所公知， 脂 质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。 脂质体由分散于含水介质 中的单层或多层水化液晶所形成。 任何能够形成脂质体的无毒、 生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。 脂质体形式的本发明组 合物除含有本发明化合物外， 还可含有稳定剂、 防腐剂、 赋形剂 等。 优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱 (卵磷脂）， 它 们可单独或者一起使用。 形成脂质体的方法是本领域公知的。 参 见例如 Prescott, Ed" Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33。
本发明人惊奇地发现， 结构式 I所示的无环核苷膦酸酯衍生 物具有良好的抗病毒例如抗肝炎病毒特别是抗乙型肝炎病毒的 活性， 并且具有令人惊奇的体内行为特征。 具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述， 然而， 本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解， 在不背离本发明的精神和范围的前提下， 可以对本发明进行各 种变化和修饰。
本发明对试验中所使用到的材料以及试检方法进行一般性和 /或具体的描述。 虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作 方法是本领域公知的， 但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。 实施例 1、 2- (二异丙基-膦酰基甲氧基) -乙基氯的制备
合成路线如下：
CICH2C
Figure imgf000021_0001
0
CI- CH2CH2OCH2P[OCH(CH3)2]2
在 150 ml三口瓶中， 加入 84.6 g (70.5 ml, 1.05 mol)2-氯乙 醇及 31.6 g (1.09 mol)粉碎的多聚甲醛， 搅拌下通入干燥的氯化 氢气体， 持续 24小时。 停止搅拌后反应液分为两层； 分出下层， 以氯化钙干燥。 过滤后， 将滤液减压分馏， 收集沸程为 80-84 °C/28-30 mmHg的馏分， 得氯曱基 -2-氯乙基醚 74.3 g。
在 300mL反应瓶中， 加入 18 g(0.3 mol)异丙醇、 23.7 g(0.3 mol)吡啶及 100 ml石油醚，水浴冷却。剧烈搅拌下滴加 13.8 g(0.1 mol)三氯化磷于 40ml石油醚的溶液。 加完后， 于 50。C油浴中搅 拌反应 1小时， 滤去固体， 将滤液减压蒸去溶剂, 残留物减压蒸 馏，收集 106-108。C/60 mmHg的馏分，得三异丙基亚磷酸酯 15.8 g。
将 8.3 g (0.064 mol)氯曱基 -2-氯乙基醚加于 100ml三口瓶 中，在 90°C油浴中加热搅拌， 滴加 15.8 g (0.076 mol)异丙基亚磷 酸酯。 加完后， 于 125°C油浴中继续搅拌反应 4小时， 硅胶薄层 检测反应完全 (展开剂： 乙酸乙酯， Rf=0.6)。 减压蒸馏， 收集 118-122 "C/1.5 mmHg的馏分， 得 2- (二异丙基-膦酰基曱氧基) -乙 基氯 13.5 g。 实施例 2、 甲基 -2-ίί1-甲磺酰氧基）乙氧基 1甲基)膦酸 二异丙酯的制备
合成路线如下：
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
在 1000ml 烧瓶中加入 24.0g (0.315moL)(i?)-l,2-丙二醇、 0.25g N，N-二曱氨基吡啶、 350mL二氯曱烷和 46.0g(0.45moL)三 乙胺， 水水浴冷却， 磁力搅拌。 分批加入 88.7g(0.315moL)三苯 基氯甲烷， 约 1小时加完， 1.5 小时去掉冰水浴， 升至室温后反 应约 15 小时 (TLC检测， 至三苯基氯甲烷消失为止)。 加入蒸馏 水 (lOOmL)以溶解反应生成的三乙胺盐酸盐， 转入分液漏斗分 层， 油相依次用 5%碳酸氢钠溶液 (2xl00mL)、 蒸馏水 (lOOmL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压蒸掉溶剂， 得 (i?)-l-0- 三苯甲基 -1，2-丙二醇粗品 96.6g， 直接用于下步反应。
将 96.6g (约 0.30moL)( ?)-l-O-三苯甲基 -1,2-丙二醇粗品加 于、 500mL 无水四氢呋喃中， 磁力搅拌， 水水浴冷却。 分批加 入 11.3g(70%， 0.33moL)氢化钠， 约 40 min加完。 0.5 小时后去 掉冰水浴， 升至室温后反应约 2 小时， 再加热微回流 3 小时左 右， 至无气体产生。 降温至 5。C以下， 滴加 106.2g(0.30moL)对甲 苯磺酰基氧甲基膦酸二异丙酯的无水四氢呋喃 (200mL)溶液， 约 0.5 小时加完， 1 小时后去水水浴， 升至室温后反应约 30 小时。 反应结束后， 旋转蒸发溶剂， 加入乙酸乙酯 (250mL)和蒸镏水 (200mL)搅拌至残余固体物溶解， 转入分液漏斗分层， 水相再用 乙酸乙酯 (2x70mL)萃取， 合并有机层， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液减压除去溶剂， 残余物经柱层析分离（柱层析奈件： 硅胶 200 - 300 目； 洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯 =10:1 到 5:1)， 得
(i?)-[(2-三苯甲氧基 -1-甲基乙氧基)甲基 I膦酸二异丙酯的黄色透 明油状物 90.6g。 !H-NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ)δ： 7.22-7.48 (m, 15H), 4.51-4.67 (m, 2H), 3.62-3.88 (m, 3H), 2.99 (dd, 1H,)» 2.92 (dd, 1H), 1.12-1.28 (m, 12H), 1.07 (d, 3H)e
将 (i?)-【(2-三苯甲氧基 -1-甲基乙氧基)曱基】膦酸二异丙酯的 黄色透明油状物 90.6g(0.182mol)和 80%乙酸溶液 (380mL)搅拌 成均相溶液， 置于 85。C油浴中加热搅拌反应 20分钟， 冰水浴冷 却过夜， 使副产物三苯基甲醇充分析出。 过滤， 滤饼用 80%乙 酸溶液 (3xl5mL)洗涤， 合并滤液， 减压除去乙酸和水， 残余物 加入乙酸乙酯 (250mL)， 饱和盐水 (2x50mL)洗涤， 分得油层， 经 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压下除去溶剂， 残余物经柱层析 分离（柱层析奈件：硅胶 200 ~ 300目；洗脱剂二氯甲烷:曱醇 =50:1 到 10:1)， 得到 (i?)-[(2-羟基 -1-曱基乙氧基)曱基]膦酸二异丙酯的 淡黄色透明油状产物 24.1g。
将 22.9g(90mmol)(i?)-[(2-羟基 -1-甲基乙氧基)甲基】膦酸二异 丙酯加于 150mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 18.4g(180mmol)， 磁 10 000902 力搅拌，冰水浴冷却。通过恒压漏斗滴加 12*6g(0.108mol)甲磺酰 氯，约 1小时加完，半小时后去掉冰水浴，升至室温后反应过夜。 加入蒸馏水 (70mL)溶解掉反应生成的三乙胺盐酸盐， 转入分液 漏斗分层， 水相再用二氯甲烷 (70mL)萃取， 合并油层， 经无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压除去溶剂， 残余物经柱层析分离 (柱 层析条件：硅胶 200-300目；洗脱剂二氯曱烷:甲醇 =60:1到 20:1), 得到 甲基 -2-[(1-甲磺酰氧基）乙氧基】曱基 }膦酸二异丙酯 的浅橙色透明油状产物 27.1g. 】H-NMR (CDC13, 400ΜΗζ)δ： 4.72-4.78 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.73-3.90 (m, 3H), 3.09(s, 3H), 1.33-1.37 (m, 12H), 1.24 (d，3H)。 实施例 3、 2-氨基 -6-氯 -9424双 (异丙氧基 膦酰基甲氧基卜 乙基 嘌呤 ( II I)的制备
于 120mlDMF 中加入 DBU 29.3g, 2-氨基 -6-氯嘌呤 32.45g(0.191mol), 80°C搅拌 30分钟， 然后加入 2- (二异丙氧基- 膦酰基甲氧基) -乙基氯 50g (0.193mol)， 100。C反应 8小时，冷却， 减压除去 DMF, 加入水和乙酸乙酯， 分层， 水相用乙酸乙酯提 取二次 ,合并有机层，干燥，用硅胶柱层析分离，用 MeOH:CH2Cl2 =1:30洗脱，得 11 ^6克。 实施例 4、 （R)-2-氨基 -6-氯 -9-{24双 (异丙氧基)膦酰基甲氧 基 丙基) -嘌呤 ί Π 2)的制备
在 500mL烧瓶 (配备 CaCl2干燥管）中加入 甲基 -2-[(1- 甲磺酰氧基）乙氧基】甲基 }膦酸二异丙酯 26.6g(80.0mmoL)、二甲 基甲酰胺 200mL、 2-氨基 -6-氯嘌呤 16.8g(96.0mmoL)和无水碳酸 钾 16.8g(120mmol)， 磁力搅拌， 于 95°C油浴中加热反应。 4小时 后去掉油浴， 降至室温后过滤， 滤饼用二甲基甲酰胺 (2 <30mL) 洗涤，合并滤液，经旋转蒸发器减压蒸掉溶剂 (45°C， 2-5mmHg), 残余物冷却后加入乙酸乙酯 250mL和饱和盐水 lOOmL搅拌溶 解， 转入分液漏斗分层， 油层再用饱和盐水 (2x50mL)洗涤， 油 层经无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液经旋转蒸发器减压蒸掉溶剂， 粗品经柱层析分离（柱层析条件： 硅胶 200 ~ 300目； 洗脱剂二氯 甲烷:甲醇 =100:1到 50:1到 15:1)， 柱层析后所得产物进一步用 乙酸乙酯-石油醚重结晶， 过滤、 千燥得白色固体产物； 母液经 旋转蒸发器减压蒸干，再次按上面精制粗品的方法得到第二批产 物。 共计得产物 27.1g， 熔点： 130 ~ 132。C， 比旋光度： [a] D 23 =_44·09(二氯甲烷， c=1.002). ^ NMR (CDCI3, 400ΜΗζ)δ： 7.95 (s， 1H), 5.21 (br s， 2H), 4.64-4.75 (m, 2H), 4.22 (dd, 1H)， 4.07 (dd， 1H)， 3.85-3.97 (m, 1H)， 3.81 (dd, 1H)， 3.78 (dd, 1H)， 1.12-1.23 (m, 15H)。 实施例 5、 2-氨基 -6-(4 - 甲氧基苯硫基 )-9-ί2-膦酰基甲氧基 乙基 -嘌呤 -OV1)的制备
室温下， 于 30mlDMF 中依次加入 5g (12.8mmoI) II i , 2.6g(25.6mmol)三乙胺及 2.7g(19.2mmol)对甲氧基苯硫酚， 在充 氮气保护下， 于 70°C反应 4小时， 冷却， 减压除去 DMF， 加入 乙酸乙酯， 水搅拌， 分层， 水层用乙酸乙酯在提取两次， 合并有 机层， 干燥， 用硅胶柱层析分离， 用 MeOH:CH2Cl2=l:30洗脱， 得 2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (异丙氧基)膦酰基甲氧 基】 -乙基 }_嘌呤 (ΠΙι)的粘稠液体 3.98克。
将
Figure imgf000025_0001
溶于 30ml 乙腈中， 室温下加入 7.25ml(48mmol)三甲基溴硅烷， 反应过夜， 然后加入 5.5ml乙醇 搅拌 2小时， 析出淡黄色固体， 过滤， 真空干燥， 得到 IVi的黄 色固体 3.3 克， 熔点： 81.5 ~ 82.5。C。 ^H-NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ)δ: 8.51 (s， 1Η)， 7.54 (d， 2Η), 7.06 (d, 2H), 4.265 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.84 (3, 3H), 3.62 (d, 2H)„ 实施例 6、 （R)-2-氨基 -6-ί4-甲氧基苯硫基 9- -【双 ί异丙基) 膦酰基甲氧基 丙基 嘌呤 —的制备；
参照实施例 5的方法，用 II 2代替 II i在三乙胺作用下与甲氧 基苯硫酚反应， 用硅胶柱层析分离， 得 R-2-氨基 -6-(4-甲氧基苯 硫基) -9-{2- [双 (异丙氧基)膦酰基甲氧基卜丙基} -嘌呤 (m2)， 产率 68%。
参照实施例 5的方法， 将 ΠΙ2用三甲基溴硅烷脱保护， 得到 IV2 , 产率 73%。 熔点： 178°C(dec.)。 1H-NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ)δ: 8.08 (s, 1Η), 7.51 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.14(dd, 1H)， 4.05 (dd, 1H)， 3.84-3.93 (m， 1H)， 3.81 (s， 3H), 3.50-3.64(m, 2H), 1.05(d，3H)。 实施例 7、 2-氨基 甲氧基苯硫基 9-{24双 (丙酰氧基甲 氧基)膦酰基曱氧基 1-乙基 μ嘌呤（ I 1)的制备
将 IV！ 0.41g(lmmoL)、 无水 DMF5.0mL 和三乙胺 0.2g (2mmoL)加入烧瓶中， 氮气保护下于常温搅拌 10分钟，加入丙酸 氯甲酯 0.46g(4mmoL), 氮气保护下于常温搅拌反应 35小时。 转 入分液漏斗， 加入水 (60mL)， 用乙酸乙酯 (3x40mL)萃取， 合并 有机层， 用饱和盐水 (3x40mL)洗涤。 油层经无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 滤液经旋转蒸发器常温减压浓缩， 残留物经柱层析 分离（柱层析条件：硅胶 200 ~ 300目；洗脱剂二氯甲烷：曱醇 =80:1 到 40:1), I！ 0.185g. 】H-NMR (CDC13， 400ΜΗζ)δ: 7.78 (s, 1Η)， 7.54(dd, 2Η), 6.96 (dd, 2H), 5.65-5.70 (m, 4H), 4.84 (br s， 2H)， 4.28(t, 2H), 4.09 (t， 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (m， 2H)， 2.37(q, 4H)， 1.12(t，6H)。 实施例 8、 2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -942-『双 f异丁酰氧基 甲氧基)膦酰基甲氧基 乙基 嘌呤 ί I 2)的制备
参照实施例 7的方法，用异丁酸氯甲酯代替丙酸氯甲酯与 I i 反应，反应产物经硅胶柱层析分离，得到 1 2，收率 31%。 iH-NMR (CDC13, 400ΜΗζ)δ: 7.78 (s, 1H), 7.54(dd, 2H), 6.96 (dd, 2H), 5.65-5.70 (m, 4H), 4.84 (br s， 2H)， 4.28(t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 2.53(m, 2H), 1.13(d， 12H)。 实施例 9、 2-氨基 -6-ί4-甲氧基苯硫基) -9- -f双 ί新戊酰氧基 曱氧基)膦酰基甲氧基 乙基 嘌呤 ί I 3)的制备 参照实施例 7的方法，用新戊酸氯曱酯代替丙酸氯甲酯与 IVi 反应，反应产物经硅胶柱层析分离，得到 1 3，收率 35%。 1H-NMR (CDC13, 400ΜΗζ)δ: 7.78 (s, 1H), 7.54(dd, 2H), 6.96 (dd, 2H), 5.65-5.70 (m, 4H), 4.84 (br s, 2H)， 4.28(t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.22(s， 9H)。 实施例 10、 2-氨基 -6-ί4-甲氧基苯硫基) -9- {24双 (环己甲酰氧 基甲氧基)膦酰基甲氧基 1-乙基 }-嘌呤 ί I 4)的制备
参照实施例 7的方法，用环己曱酸氯甲酯代替丙酸氯曱酯与 IVi反应， 反应产物经硅胶柱层析分离， 得到 1 4， 收率 35%。 ^ NMR (CDCI3, 400ΜΗζ)δ: 7.78 (s, 1H), 7.54(dd, 2H), 6.96 (dd, 2H)， 5.65-5.70 (m, 4H)， 4.84 (br s， 2H)， 4.28(t， 2H)， 4.09 (t, 2H)， 3.86 (s， 3H), 3.92 (m, 2H), 2.27(m, 2H)， 1.91(m， 4H)， 1.66(m,4H); 1.39-1.47 (m, 12H)。 实施例 11、 0 -2-氨基 -6-f4-甲氧基苯硫基) -942-『双 (新戊酰 氧基甲氧基)膦酰基曱氧基 1-丙基 嘌呤 ί I 5)的制备
参照实施例 7的方法， 用 IV2与特戊酸氯甲酯反应， 反应产 物经硅胶柱层析分离， 得到 1 5， 收率 36.5%。 ^-NMR (CDC13， 400ΜΗΖ)δΗ: 7.78 (s， 1H)， 7.54(dd, 2H), 6.96 (dd, 2H)， 5.65-5.70 (m，4H)， 4.84 (br s, 2H), 4.18(dd， 1H)， 4.01 (dd， 1H)， 3.69-3.96 (m, 6H), 1.23 (s, 9H), 1.22(s， 9H)， 1.19 (d， 3H)。 实施例 12、 2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2-『双（乙基氧基羰 基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基 1-乙基 嘌呤（ I 6)的制备
室温下， 将 IVi 1.64g(4mmoL)、 三乙胺 0.8g(8mmoL)加于 12ml N-甲基吡咯烷酮中， 搅袢 30分钟， 然后加入氯甲基乙基碳 酸酯 2.2g(16mmol)， 于 70。C搅拌反应 2小时， 冷却， 加入 300ml 1%拧檬酸水溶液和 500ml乙醚， 搅拌， 分层， 水层用乙醚提取 两次， 合并有机层， 干燥， 用硅胶柱层析分离， 用 MeOH: CH2C12=1:30 洗脱， 得 1 6 0.92 克。 iH-NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ)δ: 7.86 (s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.30(s, 2H, NH2)， 5.47-5.78(m, 4H)， 4.24(m, 4H)， 4.28(t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.95(m,2H), 3.83 (s， 3H), 1.30(m, 6H)。 实施例 13、 2-氨基 4-曱氧基苯硫基) -9424双 (丙基氧基羰 基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基 1-乙基 嘌呤（ I 7)的制备
参照实施例 12的方法， 用氯曱基丙基碳酸酯代替氯曱基乙 基碳酸酯与 IV 反应， 反应产物用硅胶柱层析分离， 得 1 7， 产率 32%。 ^-NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ)δ: 7.86 (s， 1H), 7.50(d， 2H)， 7.02(d, 2H), 6.30(br s, 2H), 5.47-5.78(m， 4H)， 4.28(t， 2H)， 4.22(m， 4H)， 4.09 (t, 2H)， 3.95(m,2H), 3.83 (s, 3H), 1.62(m, 4H), 0.98 (m, 6H)。 实施例 14、 2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基 9-{2-i双 (异丙基氧基 羰基氧基曱氧基)膦酰基曱氧基 1-乙基 嘌呤（ I 8)的制备
参照实施例 12的方法， 用氯甲基异丙基碳酸酯代替氯甲基 乙基碳酸酯与 IVi反应， 反应产物用硅胶柱层析分离， 得 1 8， 产 率 27%。 ^- MR (DMSO-d6, 400ΜΗζ)δ: 7.86 (s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.02(d，2H)， 6.30(s, 2H, NH2), 5.47-5.78(m， 4H)， 4.83(m, 2H)， 4.28(t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.95(m,2H), 3.83 (s, 3H), 1.26(s, 6H)， 1.24 (s，6H)。 实施例 15、 2-氨基 -6-ί4-甲氧基苯硫基 )-9-{2-【双 (异丁基氧基 羰基氧基曱氧基)膦酰基甲氧基 1-乙基 嘌呤（ I 9)的制备
参照实施例 12的方法， 用氯甲基异丁基碳酸酯代替氯甲基 乙基碳酸酯与 IVi反应， 反应产物用硅胶柱层析分离， 得 1 9， 产 率 20%。 ^- MR (DMSO-d6, 400ΜΗζ)δ: 7.86 (s, 1H), 7.50(d, 2H)， 7.02(d, 2H)， 6.30(br s， 2H)， 5.47-5.78(m, 4H)， 4.28(t， 2H)， 4.11 (d, 4H), 4.09 (t, 2H), 3.95(m,2H), 3.83 (s, 3H), 1.87 (m, 2H)， 0.97(m， 12H)。 实施例 16、 2-氨基 -6-ί4-甲氧基苯硫基) -9-{24双 (新戊基氧基 羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基 1-乙基 }-嘌呤 ί I 10)的制备
参照实施例 12的方法， 用氯甲基异丙基碳酸酯代替氯甲基 乙基碳酸酯与 IVi反应， 反应产物用硅胶柱层析分离， 得 Ι ί。， 产 率 18%。 1H-NMR (DMSO-d6， 400ΜΗζ)δ: 7.86 (s, IH), 7.50(d， 2H)， 7.02(d， 2H)， 6.30(br s, 2H)， 5.47-5.78(m, 4H)， 4.28(t, 2H)， 4.13(s, 4H)， 4.09 (t, 2H), 3.95(m,2H), 3.83 (s, 3H), 0.94 (s, 18H)。 实施例 17、 2-氨基 -6-f4-甲氧基苯硫基 )-9-{2-『双 (戊基 -3-氧基 羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基 1-乙基 嘌呤 ί I 11)的制备
参照实施例 12的方法， 用氯甲基 -(3-戊基) -碳酸酯代替氯甲 基乙基碳酸酯与 IVi反应， 反应产物用硅胶柱层析分离， 得 I u， 产率 15%。 iH-NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ)δ: 7.86 (s， IH), 7.50(d， 2H), 7.02(d， 2H)， 6.30(br s， 2H)， 5.47-5.78(m, 4H)， 4.28(t, 2H), 4.11(m，2H)， 4.09 (t, 2H), 3.95(m,2H), 3.83 (s, 3H), 1.52-1.62(m, 8H)， 0.92 (t, 12H)„ 实施例 18、 2-氨基 -6-ί4-甲氧基苯硫基) 环己基氧基 羰基氧基曱氧基)膦酰基甲氧基 1-乙基 嘌呤 ί I 12)的制备
参照实施例 12的方法， 用氯曱基环己基碳酸酯代替氯甲基 乙基碳酸酯与 IVi反应， 反应产物用硅胶柱层析分离， 得 1 12， 产 率 24%。 iH-NMR (DMSO-d6， 400ΜΗζ)δ: 7.86 (s, IH), 7.50(d， 2H), 7.02(d，2H)， 6.30(br s, 2H), 5.47-5.78(m， 4H)， 4.52-4.61 (m, 2H)， 4.28(t, 2H)， 4.09 (t, 2H), 3.95(m,2H), 3.83 (s, 3H), 2.55(m, 2H), 1.80(m, 4H), 1.15-1.50 (m, 12H). 实施例 19、 0 -2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -942-『双 f异丙基 氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基曱氧基 1-丙基 嘌呤 ί I 13)的制备
参照实施例 12的方法， 用氯甲基异丙基碳酸酯与 IV2反应， 反应产物用硅胶柱层析分离， 得 1 13， 产率 16%。 1H-NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ)δ: 7.86 (s, IH), 7.50(d，2H)， 7.02(d, 2H), 6.30(br s, 2H)， 5.47-5.78(m, 4H)， 4.83(m, 2H)， 4.18(dd, 1H)， 4.01 (dd, 1H), 3.85-4.06 (m, 3H), 3.81(s, 3H), 1.26(s, 6H), 1.24 (s，6H)， 1.07 (d, 3H) o 实施例 20、 2-氨基 -6-f4-曱氧基苯硫基) -9-{2-ί双 (环己基氧基 羰基氧基曱氧基)膦酰基甲氧基 1-丙基 }-嘌呤（ I 14)的制备
参照实施例 12的方法， 用氯甲基环己基碳酸酯与 ^2反应， 反应产物用硅胶柱层析分离， 得 1 14， 产率 21%。 1H-NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ)δ: 7.83 (s， 1H)， 7.50(dd, 2H), 7.02(dd, 2H), 6(br s, 2H), 5.47-5.78(m, 4H), 4.52-4.61 (m, 2H), 3.82-4.15(m, 5H)， 3.80(s, 3H), 1.80(m, 4H)， 1.63(m, 4H)， 1.15-1.50 (m, 12H), 1.05 (d, 3H)„
本领域技术根据本发明特别是以上实施例的方法的教导以 及拥有的已有知识和参考文献，还可以合成得到本发明其它未示 例合成的式 I化合物，特别是还可以合成得到本发明上文所提出 的具体化合物或者所附权利要求书中列出的具体化合物。 实验例 1、 体外抗 HBV活性测定
用 Hep G 2.2.15细胞体外试验法测定了目标化合物对 HBV DNA的抑制作用和细胞毒性。
实验方法
通过定量实时荧光 PCR法测定目标化合物对 HBV DNA的 抑制作用： Hep G 2.2.15细胞培养于含 10%小牛血清的 DMEM 培养液中， 在 5% C02 培养箱中孵育。 然后将细胞接种于 96孔 板中， 细胞数 3X104, 继续培养， 当细胞密度达到 80%左右， 弃 去旧培养液，加入含不同浓度药物的新培养液，设置 3个平行孔； 每隔 2天更换培养液。 在给药后第 10天， 取 ΙΟΟμΙ上清， 通过 定量 PCR的方法，测定 HBV DNA的含量，计算 50%抑制浓度， 即为 IC5o值。
通过 MTT法测定目标化合物的细胞毒性： Hep G2细胞培养 于含 10%小牛血清的 DMEM培养液中， 在 5% C02 培养箱中 孵育。 然后将细胞接种于 96孔板中， 细胞数 5X104, 继续培养 3 天， 加入含不同浓度药物的新培养液， 设置 3个平行孔； 在给药 后第 3天，加入 MTT至 7.5mg/ml,继续培养 2小时，弃去上清， 加入含 10%吐温 X-100异丙醇， 120μ1/孔， 再加入 0.4μ1/孔， 用 酶联仪测定 540nm处的吸收， 计算 50%抑制浓度， 即为 CCS0 值。 结果见表 1。
Figure imgf000031_0001
本发明其它实施例化合物以及本发明上文所提出的具体化 合物或者所附权利要求书中列出的具体化合物也可以得到与上 表 1中本发明实施例化合物的 IC50值和 CC50值基本上相同的 结果。 实验例 2、 口服生物利用度的比较
SD雄性大鼠， 体重为 180至 220 g, 每组 3只。 所有动物给 药前禁食 12小时。 将待测样品配成浓度为 10mg/ml的 1%羧曱 基纤维素钠的悬浮液， 灌胃给药， 给药剂量相当于 20亳克 /公 斤的 2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-(2-膦酰基甲氧基乙基) -嘌呤 (IVi , 602076); 将 602076配成 10mg/ml的生理盐水溶液， 尾静 脉注射给药， 给药剂量 10毫克 /公斤。 于给药前和给药后 0.25， 0.5, 0.75, 1.0， 1.5， 2.0, 3.0, 6.0, 12.0, 24.0小时， 于大鼠眼底静脉 丛釆血 0.5 mL， 参考文献（Clark Chan, et al.CIinical Pharmaco-kinetics of Alamifovir and Its Metabolites Antivicrob Agents Chemother, 2005， 49(5):1813-1822.)的方法， 测定不同时 间点血液中 602076的浓度。
将血药浓度-时间数据输入计算机， 采用非室模型法计算药 物动力学参数， 用梯形法计算 AUC。.oo值， 由受试大鼠分别口服 受试样品与静注 602076后所测定的 602076的平均血药浓度-时 间曲线下面积 (AUC。_∞)，计算出大鼠口服各前体化合物后活性代 谢物 602076的绝对生物利用度 (F)。
F=AUC0.∞(口服） / AUC0.∞(静注) X100%X2 表 2、 大鼠口服给予本发明部分示例化合物后的生物
利用度比较， 以 602076计
化合物 生物利用度(％， 以 602076计）
MCC-478 5.6
Ϊ2 43.0
13 42.6
14 38.4
Is 37.2
19 34.2
I12 26.8 本发明其它实施例化合物以及本发明上文所提出的具体化合 物或者所附权利要求书中列出的具体化合物也可以得到与上表 2 中本发明实施例化合物的生物利用度值基本上相同的结果。

Claims

权 利 要 求
1、 式 I所示的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的 盐、 异构体、 水合物或溶 合物：
Figure imgf000033_0001
其中，
Ri 选自 H或甲基;
各 R2 各自独立地选自 -R3或 -OR3;
各 R3 各自独立地选自 CrC8烷基、 C3-C8环烷基。
2、 权利要求 1所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可 接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中两个 R2相同； 或 者， 其中两个 R2不同。
3、 权利要求 1所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可 接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其特征在于以下任一项 或多项：
i) R2为 -R3;
ii) R2为- OR3;
iii) 一个 R2为 -R3， 另一个 R2为 -OR3。
4、 权利要求 1所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可 接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其中每次出现的 R3各 自独立地选自 CrC6烷基或 C3-C6环烷基； 优选地， 每次出现的 R3各自独立地选自 C2-C6烷基或 C4-C6环烷基。
5、 权利要求 1所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可 接受的盐、 异构体、 7J合物或溶剂合物， 其中每次出现的 R3各 自独立地选自甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁 基、 特丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 环丙基、 环丁基、 环戊 基、 环己基、 -CH(CH2CH3)2等； 优选地， 每次出现的 R3各自独 立地选自乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 异戊基、 新戊基、 环戊基、 环己基、 -CH(CH2CH3)2等。
6、 权利要求 1所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可 接受的盐、 异构体、 7J合物或溶剂合物， 其选自：
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双（乙酰氧基甲氧基)膦酰 基曱氧基] -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双（丙酰氧基曱氧基)膦酰 基甲氧基卜乙基}-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (丁酰氧基曱氧基)膦酰 基曱氧基】 -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (异丁酰氧基甲氧基)膦 酰基甲氧基] -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双 (新戊酰氧基甲氧基)膦 酰基曱氧基】 -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环戊曱酰氧基曱氧基) 膦酰基甲氧基】-乙基 嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环己甲酰氧基甲氧基) 膦酰基甲氧基】 -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (乙基氧基羰基氧基甲氧 基)膦酰基甲氧基] -乙基 嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基 )-9-{2- [双 (丙基氧基羰基氧基曱氧 基)膦酰基曱氧基】 -乙基 }-嘌呤；
2-氨基-6-(4-曱氧基苯硫基)-9-{2-【双(异丙基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基] -乙基 }-嘌呤； 2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基 )-9- {2- [双 (环戊基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基 1-乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环己基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基】 -乙基 嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双（乙酰氧基甲氧基)膦酰 基甲氧基】 -丙基 } -嘌呤；
2-氛基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双（丙酰氧基曱氧基)膦酰 基甲氧基】 -丙基 } -嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (丁酰氧基甲氧基)膦酰 碁甲氧基】 -丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (异丁酰氧基甲氧基)膦 酰基甲氧基 I-丙基 }_嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (新戊酰氧基甲氧基)膦 酰基甲氧基] -丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2-【双 (环戊甲酰氧基甲氧基) 膦酰基曱氧基】 -丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环己甲酰氧基甲氧基) 膦酰基甲氧基】 -丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基 )-9-{2- [双 (丙基氧基羰基氧基甲氧 基)膦酰基甲氧基 I-丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2-【双 (丙基氧基羰基氧基甲氧 基)膦酰基甲氧基] -丙基 嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2-〖双 (异丙基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基】 -丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9- {2- [双 (异丁基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基】 -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯破基) -9-{2-【双 (新戊基氧基叛基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基 I-乙基 嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2-【双 (戊基 -3-氧基羰基氧基 甲氧基)膦酰基曱氧基 I-乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9- {2- [双 (环戊基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基】 -丙基 }-嘌呤； 和
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环己基氧基羰基氧基甲 氧基)膦酰基甲氧基] -丙基 }-嘌呤。
7、 权利要求 1所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可 接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物， 其选自：
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双（丙酰氧基曱氧基)膦酰 基甲氧基】 -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9-{2- [双 (异丁酰氧基甲氧基)膦 酰基曱氧基】 -乙基 嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (新戊酰氧基甲氧基)膦 酰基甲氧基] -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环己甲酰氧基曱氧基） 膦酰基曱氧基] -乙基 }-嘌呤；
(R)-2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (新戊酰氧基曱氧基) 膦酰基甲氧基 1-丙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) _9_{2- [双 (乙基氧基羰基氧基曱氧 基)膦酰基曱氧基】 -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9- {2- [双 (丙基氧基羰基氧基曱氧 基)膦酰基甲氧基] -乙基 ^呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9- {2- [双 (异丙基氧基羰基氧基曱 氧基)膦酰基甲氧基】 -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-曱氧基苯硫基) -9- {2- [双 (异丁基氧基羰基氧基曱 氧基)膦酰基曱氧基 I-乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9- {2- [双 (新戊基氧基羰基氧基曱 氧基)膦酰基甲氧基】 -乙基 嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (戊基 -3-氧基羰基氧基 甲氧基)膦酰基曱氧基] -乙基 }-嘌呤；
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9- {2- [双 (环己基氧基羰基氧基曱 氧基)膦酰基甲氧基】-乙基 嘌呤；
(R)-2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (异丙基氧基羰基氧 基甲氧基)膦酰基甲氧基 I-丙基 }-嘌呤； 和
2-氨基 -6-(4-甲氧基苯硫基) -9-{2- [双 (环己基氧基羰基氧基曱 氧基)膦酰基甲氧基】 -丙基 }-嘌呤。
8、 制备权利要求 1所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学 上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物的方法， 其包括以下 步骤：
(i)在适宜的溶剂（例如 DMF)中，在适宜的试剂（例如 DBU(即 二环脒， Bicyclk amidine), 特别是在 R1为氢时)或碳酸钾 (特别 是在 为甲基时）存在下， 在高温下（例如 60~140°C , 例如
80-120°C， 或例如 80-100。C)下， 使式
Figure imgf000037_0001
化合物与
Figure imgf000037_0002
CH CH3^化合 物反应， 得到以下式 II化合物:
Figure imgf000037_0003
ii)在适宜的溶剂（例如 DMF)中， 在有机碱 (例如三乙胺)存在 下， °C , 例如 60-100°C)下， 使式 II化合 ， 得到以下式 II化合物:
Figure imgf000037_0004
iii)在 10〜40。C (例如室温)下， 使式 III化合物与烷基卤硅烷 (例如三甲基溴硅烷)反应， 得到以下式 IV游离酸化合物：
Figure imgf000038_0001
V iv)在 10〜40°C (例如室温)下，使式 IV化合物与烷酰氧基曱基 卤化物或烷氧羰基氧基曱基 ¾化物 (例如氯化物， 如
Figure imgf000038_0002
应， 得到以下式 I化合物：
Figure imgf000038_0003
； 和任选的
v)使所得式 I化合物进行分离、 纯化、 形成药学上可接受的 盐、 形成水合物或溶剂合物的步驟，
其中， 1^和112如权利要求 1所述定义。
9、 一种药物组合物， 其包含治疗和 /或预防有效量的权利要 求 1所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、异构 体、 水合物或溶剂合物的方法， 以及任选的一种或多种药学可接 受的载体或赋形剂。
10、权利要求 1所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可 接受的盐、异构体、 水合物或溶剂合物或者权利要求 9所述药物 组合物在制备用于治疗和 /或预防与病毒感染相关的疾病的药物 中的用途；优选的，其中所述的病毒是肝炎病毒，例如乙肝病毒； 优选的， 其中所述的与病毒感染相关的疾病是肝炎， 例如乙型肝 炎。
11、 在有需要的哺乳动物中治疗和 /或预防与病毒感染相关 的疾病的方法， 该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和 /或 预防有效量的权利要求 1 所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药 学上可接受的盐、异构体、 水合物或溶剂合物或者权利要求 9所 述药物组合物。
12、 用于治疗和 /或预防与病毒感染相关的疾病的化合物， 所述化合物是如权利要求 1 所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其 药学上可接受的盐、 异构体、 水合物或溶剂合物。
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