WO2011075943A1 - 阿戈美拉汀及其药物组合物 - Google Patents

阿戈美拉汀及其药物组合物 Download PDF

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WO2011075943A1
WO2011075943A1 PCT/CN2010/002026 CN2010002026W WO2011075943A1 WO 2011075943 A1 WO2011075943 A1 WO 2011075943A1 CN 2010002026 W CN2010002026 W CN 2010002026W WO 2011075943 A1 WO2011075943 A1 WO 2011075943A1
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agomelatine
crystal
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crystals
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朱建强
田青松
赵健
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Tianjin Taipu Pharmaceutical Science & Technology Development Co Ltd
TIANJIN TAIPU PHARMACEUTICAL SCIENCE AND Tech DEV CO Ltd
Original Assignee
Tianjin Taipu Pharmaceutical Science & Technology Development Co Ltd
TIANJIN TAIPU PHARMACEUTICAL SCIENCE AND Tech DEV CO Ltd
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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicinal chemical synthesis, relates to an agomdatine crystal and a preparation thereof, and an application of agomelatine crystal as an active ingredient in preparing a medicine for treating depression.
  • depression is the main type of mood disorder, a syndrome characterized by significant and persistent low mood. Mainly manifested as depression, low interest, pessimism, slow thinking, lack of initiative, self-blame, poor diet, poor sleep, worry about suffering from various diseases, feeling multiple discomforts in the body, serious suicidal thoughts and behaviors .
  • the treatment of depression mainly relies on western medicine. Although it has certain effects, it has different degrees of side effects and dependence.
  • Agomelatine is the first agonist of melatonin 1, 2 (MT1 MT2 ) receptor, and an antagonist of serotonin 2c ( 5HT2c ) receptor. .
  • Antidepressants are effective in reducing depression by increasing the concentration of serotonin, but they also have many side effects, such as weight changes, sexual dysfunction, and withdrawal syndrome.
  • agomelatine directly binds to the serotonin 2c (5HT2c) receptor of the synaptic membrane, thereby exerting its antidepressant effect without increasing the serotonin concentration in the synaptic cleft.
  • This unique mechanism of action allows agomelatine to quickly and effectively exert its antidepressant effects while minimizing the side effects of the drug.
  • the MT1 MT2 receptor is densely distributed in the human suprachiasmatic nucleus, which mainly controls the human sleep rhythm.
  • Agomelatine is an agonist of the MT1 MT2 receptor.
  • the quality of sleep has a causal relationship with the outcome of depression. According to reports, 80% of people with depression have problems with sleep disorders to varying degrees. The improvement in sleep quality directly contributes to the improvement of the overall clinical status of patients with depression.
  • Agomelatine has an ideal Long-term and short-term efficacy, the drug works quickly, and significantly reduces the recurrence and re-ignition rate of depressed patients; safety is significantly better than SSRI, SNRI drugs, while improving the core symptoms of depression, significantly improve the patient's sleep quality , improved the morning state of awakening. There is no doubt that the advent of Agomelatine has opened up new options for doctors and patients in the treatment of depression.
  • Agomdatine chemical name: N-[2-(7-methoxy-1,4-naphthyl)ethyl]acetamide, the structural formula is as follows:
  • agomelatine for example, as described in European Patent Specification EP0447285, its preparation and its therapeutic use; Chinese patent CN1680284 describes a new synthesis method of agomelatine , a new crystalline form and a pharmaceutical composition thereof; Application No.: 200810174918.2 describes a new crystalline form VI of agomelatine, a process for its preparation and a pharmaceutical composition comprising the same; EP0447285; JMC, 1994, 37, 3231-3239 Another synthetic route to agomelatine is described. It is well known that compounds can exist in two or more crystalline states, which is the instinct of matter. Molecules of the same structure, crystallized into different solid forms, are referred to as homogeneous polymorphic materials.
  • the present invention has obtained an X-ray powder diffraction spectrum by using a different preparation method to obtain a new crystal of agomelatine different from the prior art, thereby completing the present invention. Summary of the invention
  • An object of the present invention is to provide a crystal of agomelatine which is excellent in quality and reproducible, and has a purity of more than 99% by HPLC.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of agomelatine crystals.
  • the crystal of the agomelatine crystal of the present invention using Cu- ⁇ radiation, represented by a degree of 2 3 ⁇ 4, has an X-ray powder diffraction spectrum at 12.84, 13.84, 16.14, 18.56, 19. 12, 20. 86, 21 . 20, 23. 84 have typical characteristic diffraction peaks. . '
  • the preparation method of the agomelatine crystal of the invention is as follows: the crude agmalaatin is dissolved in DMF, filtered, and the filtrate is poured into rapidly stirred steamed water for 15 to 45 minutes, passed, filtered, and vacuumed. Drying content greater than 99% agomelatine crystals. For example, a certain amount of crude agomelatine is added to DMF to form DMF solution, filtered, and the filtrate is poured into rapidly stirred distilled water, maintained for 15 to 45 minutes, filtered, and dried under vacuum to obtain a content of more than 99%. Melatin crystals.
  • the crude agomelatine is dissolved in DMF, which is usually completed at room temperature, but sometimes the temperature can be raised as needed.
  • the principle is that the crude agmelatin can be used. Completely dissolved; vacuum drying can generally be done at room temperature or as appropriate to raise the temperature, remove moisture, to ensure that the content of agomelatine crystals is greater than 99%, the present invention has no special requirements for vacuum drying time It can be adjusted according to the measurement result of the crystal content of agomelatine, and it usually takes 5-10 hours.
  • the present invention has no particular requirement for the amount of DMF added, and the crude agmelatin can be dissolved; the filtrate is generally poured into rapidly stirred steamed water at 5-60 °C.
  • the ratio by weight of the filtrate (DMF solution) to distilled water of the present invention is 1:20-50. Preferably 1 : 20-40, a more preferred ratio by weight is 1: 20-30.
  • the crude agomelatine is added to DMF, dissolved at 25 ° C, filtered, and the filtrate is poured into 5 ° C, 200 ml of rapidly stirred distilled water at room temperature. After the addition, the mixture was stirred at room temperature, filtered, and the filter cake was washed with distilled water and dried under vacuum to obtain agmelatine crystals in an amount of more than 99%.
  • the crude agomelatine is added to DMF, filtered, and the filtrate is poured into 15 ° C, 25 (quickly stirred steamed water) at room temperature. Filter, filter cake washed with distilled water, Vacuum drying to obtain crystals of greater than 99% of agomelatine.
  • the crude agomelatine is dissolved in DMF, filtered, and the filtrate is poured into 500 ml of rapidly stirred distilled water at room temperature at room temperature. After the addition, the mixture was stirred at room temperature, filtered, and the filter cake was washed with distilled water and dried in a vacuum to obtain a crystal of more than 99% of agomelatine.
  • the crude agomelatine is added to DMF, filtered, and the filtrate is poured into 6 (TC, 800 ml of rapidly stirred distilled water at room temperature. After completion, stirring at room temperature, filtration, filter cake It was washed with distilled water and dried under vacuum to give a crystal of content of more than 99% agomelatine.
  • METTLER TOLEDO DCC822 Differential Scanning Calorimeter: Temperature £ Range: Room temperature 40-300 ° C; Heating rate: 10 ° C / min.
  • the infrared spectrum of the agomelatine crystal of the present invention is measured by the potassium bromide pressure: 3234, 3060, 2940, 1638, 1511, 1436, 1249, 1215, 1 184, . 1032, 908 , 828, 755, 588cm - 'has characteristic absorption peaks.
  • the invention further discloses a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of agomelatine crystals and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the composition described therein is an 'oral preparation or an injection, preferably an oral preparation.
  • tablets, 'capsules, granules, oral liquids, and the like may also be mixed with melamine crystals and a pharmaceutically acceptable carrier to prepare an injection or a freeze-dried powder or the like.
  • One or more pharmaceutically acceptable carriers according to the invention include: stabilizers, diluents, disintegrants, solvents, binders and lubricants and the like.
  • Diluents include, but are not limited to, starch, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol-1000, polyethylene glycol-4000, polyethylene glycol-6000, sucrose, dextrin, lactose, powdered sugar, glucose, low molecular right Spirulina, sodium chloride or mannitol, and the like.
  • binders include, but are not limited to, water, ethanol, starch syrup, syrup, gelatin, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium alginate or polyvinylpyrrolidone.
  • Such lubricants include, but are not limited to, magnesium stearate, stearic acid, boric acid, sodium chloride, sodium oleate, sodium lauryl sulfate, poloxamer, and the like.
  • the disintegrants include, but are not limited to, starch, sodium carboxymethyl starch, sodium hydrogencarbonate and citric acid, tartaric acid or low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like.
  • the stabilizers include, but are not limited to, polysaccharides such as agar, acrylics, cellulose ethers, and carboxymethyl groups.
  • the invention further discloses the application of the obtained agomelatine crystal obtained as the active ingredient by the above preparation method for preparing a medicament for treating depression.
  • the agomelatine crystals found in the present invention have the same use as the known agomelatine compound itself. For example, it can treat depression, severe depression, seasonal affective disorder, sleep disorders, cardiovascular pathology, depression caused by time difference caused by insomnia and fatigue, and the like.
  • the obtained agomelatine crystals are subjected to pharmacological and pharmacodynamic experimental studies, and the results show that: the agomelatine crystal has a good therapeutic effect on the central nervous system and microcirculation.
  • the agomelatine crystal prepared by the present invention is a new crystal containing no water and other solvents. . It exhibits valuable properties in terms of dissolution, flowability and formulation formulation, with a high volume, good solubility, good absorption, long-term storage stability to temperature, light and humidity.
  • Figure 1a is the crystal melting spectrum of agomelatine crystal X-ray powder
  • Figure 2 is an infrared spectrum of agomelatine crystal
  • Figure 3 shows the DSC endothermic transition map of agomelatine crystal.
  • the reaction solution was cooled to 25 ° C, and 1500 ml of ice water and 200 ml of hydrochloric acid were added under stirring. After stirring for 10 minutes, the layers were separated, and then aqueous layer was extracted with toluene (250 ml). The next day, the mixture was filtered, and 80 g of hydrazine, hydrazine was added to the filtrate, and the mixture was stirred and heated to reflux for 3 hours. After the completion of the reaction, the temperature was lowered to 25 ° C, and the filtrate was evaporated to dryness to give 100 g of pale brown oil.
  • agomelatine 2 g was dissolved in 10 ml of DMF, filtered, and the filtrate was poured into 25 ml of 300 ml of rapidly stirred distilled water at room temperature. After the addition, the mixture was stirred at room temperature, filtered, and the filter cake was washed with distilled water. The product was vacuum dried at room temperature and determined by HPLC to obtain crystals of agomelatine having a content of more than 99%, as shown in Fig. 1.
  • the crude lg agomelatine was dissolved in 5 ml of DMF at room temperature, filtered, and the filtrate was poured into a rapidly stirred 210 ml of distilled water at 40 °C. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, filtered, and the filter cake was washed with distilled water and dried under vacuum for 10 h.
  • the content of agomelatine crystals was determined by HPLC method, as shown in Fig. 1.
  • agomelatine crude 2 g was dissolved in 40 ml of DMF, filtered, and the filtrate was poured into 50 ml of distilled water at 50 ° C and rapidly stirred at room temperature. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, filtered, and the filter cake was washed with distilled water and dried in vacuo.
  • the content of agomelatine crystals was determined by HPLC method, as shown in Fig. 1.
  • Example 4 2 g of crude agomelatine was added to 10 ml of MF to dissolve, filtered, and the filtrate was poured into 5 ml of 250 ml of rapidly stirred distilled water at room temperature. After the addition, the chamber was stirred for 30 minutes, filtered, and the filter cake was washed with steamed water. The product was vacuum dried for 8 hours, and determined by HPLC method, the content of agomelatine crystal was more than 99%, as shown in Fig. 1.
  • agomelatine crude 2 g was dissolved in 50 ml of DMF, filtered, and the filtrate was poured into 600 ml of rapidly stirred distilled water at room temperature at room temperature. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes, filtered, and the filter cake was washed with distilled water, and dried under vacuum for 6 hours, and determined by HPLC method to obtain crystals of agomelatine having a content of more than 99%, as shown in Fig. 1.
  • agomelatine crystals 25 g of agomelatine crystals, added to 100 g of molten polyethylene glycol 4000, melted in polyethylene glycol 4000, stirred to dissolve all and uniformly, and kept at a constant temperature of 60 ° C, dripping liquid paraffin (5 In ⁇ 10 ° C), condense into dropping pills, exhaust liquid paraffin, select the particles, that is.

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Description

阿戈美拉汀及其药物组合物 技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域， 涉及阿戈美拉汀（agomdatine) 晶体及其制备 · 方法， 以及阿戈美拉汀晶体作为活性成分在制备治疗抑郁症药物方面的应用。
背景技术
随着社会经济的发展，生活节奏的加快，人们的压力增加、 情感冲击加大,造成抑郁 症发病率逐年增高。抑郁症（depression)是情感性精神障碍（mood disorders)的主要类 型，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。 主要表现为情绪低落， 兴趣 减低， 悲观， 思维迟缓， 缺乏主动性， 自责自罪， 饮食、 睡眠差， 担心自己患有各种疾 病， 感到全身多处不适， 严重者可出现自杀念头和行为。 临床上对抑郁症的治疗主要依 靠西药，虽然有一定效果，但均有不同程度的副作用和依赖性。
阿戈美拉汀（Agomelatine )是法国施维雅公司首个研制且是难一的褪黑素 1， 2(MT1 MT2 ) 受体的激动剂， 同时也是五羟色胺 2c ( 5HT2c ) 受体的拮抗剂。 主要用于治疗抑 郁症的发作。 其独特的作用机理与目前普遍釆用的抗抑郁药物如： 选择性 5 羟色胺再 摄取抑制剂 （SSRI ) 和 5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂 （SNRI ) 完全不同： SSRI 和 SNR]:类抗抑郁药是通过增加 5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带来了诸多 的副作用， 如体重改变， 性功能障碍， 撤药综合征等。 而阿戈美拉汀的药物分子结构直 接与神经突触后膜的五羟色胺 2c ( 5HT2c) 受体结合， 从而发挥其抗抑郁疗效， 且不增 加突触间隙的 5 羟色胺浓度。 这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥 其抗抑郁疗效的同时， 最大限度地避免了药物副作用的发生。
阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点表现在褪黑素受体方面。 MT1 MT2受体密集分 布在人类的视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是 MT1 MT2 受体的激动剂。 通过对 MT1 MT2受体的激动作用， 很好地改善了患者的睡眠质量， 同时 提高了患者 R间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系。据 报道， 80%的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题。 睡眠质量的改善直接促 进了抑郁症患者整体临床状况的改善。大量的临床研究己经证实： 阿戈美拉汀有着理想 的长短期疗效， 该药起效迅速， 而且显著降低抑郁患者的复发、 复燃率； 安全性显著优 于 SSRI、 SNRI类药物， 在缓解抑郁症核心症状的同时， 显著改善了患者的睡眠质量， 提高了晨间觉醒状态。毫无疑问， 阿戈美拉汀的问世为医生和患者在治疗抑郁症的选择 方面带来了新的选择途径。
阿戈美拉汀（agomdatine) ， 化学名称为： N— [2— （7—甲氧基一 1一萘基） 乙基] 乙酰胺， 其结构式如下：
Figure imgf000003_0001
对于阿戈美拉汀已有多篇文献报道， 例如在欧洲专利说明书 EP0447285 中描述了 阿戈美拉汀、 其制备及其治疗用途; 中国专利 CN1680284中记载了阿戈美拉汀的新合 成方法、 新晶型及其药物组合物； 申请号： 200810174918.2 中记载了阿戈美拉汀的新 晶形 VI、 它的制备方法和包含它的药物组合物； EP0447285;J.M.C,1994,37,3231-3239 记载了阿戈美拉汀的另外一种合成路线等等。 众所周知， 化合物均可以两种或多种结晶状态存在， 此为物质的本能。 结构相同的 分子， 结晶成不同的固体形式， 称为同质多晶型物质。 不同的晶体具有不同的晶格能， 由此其在固态时展示出纯度优良且重现性好的物理性能。本发明通过采用不同的制备方 法， 获得了一种不同于现有文献报道的阿戈美拉汀新晶体， 得到了 X-射线粉末衍射光 谱， 从而完成了本发明。 发明内容
本发明的一个目的在于提供一种阿戈美拉汀晶体， 其质量优良、 重现性好， HPLC 归一法纯度可达 99%以上。
本发明的另一个目的是提供了阿戈美拉汀晶体的制备方法。
本发明的再一个目的是提供了含有阿戈美拉汀晶体的药物组合物。 本发明还一个目的是提供了阿戈美拉汀晶体组合物在制备治疗抑郁症药物方面的 应用。 为实现上述目的， 本发明提供了如下的技术方案：
一种阿戈美拉汀晶体， 其特征在于使用 Cu- Κ α辐射， 以度 2: Θ表示的 X-射线粉末 衍射光谱如图 1所示； 其红外吸收图谱约在 3234、 3060、 2940、 1638、 1511、 1436、 1249、 1215、 1 184、 1032、 908、 828、 755、 588cm— '处有特征吸收峰； DSC吸热转变在 97. 6°C。
本发明所述的阿戈美拉汀晶体， 使用 Cu-Κ α辐射， 以度 2 ¾表示的 X-射线粉末衍 射光谱在 12. 84、 13. 84、 16. 14、 18. 56、 19. 12、 20. 86、 21 . 20、 23. 84有典型的特征 衍射峰。 . '
本发明所述阿戈美拉汀晶体的制备方法为： 将阿戈荬拉汀粗品溶入 DMF中， 过滤， 滤液倒入快速搅拌的蒸镏水中， 维持 15-45分钟， 过、滤， 真空干燥得含量大于 99% 阿 戈美拉汀晶体。例如将一定量的阿戈美拉汀粗品，加入到 DMF中，形成 DMF溶液，过滤， 滤液倒入快速搅拌的蒸馏水中， 维持搅拌 15- 45分钟， 过滤， 真空干燥得含量大于 99% 阿戈美拉汀晶体。
本领域的技术人应该了解，将阿戈美拉汀粗品溶入 DMF中，一般在室温下即可完成， 但有时也可以根据需要适当的升高温度， 原则是以阿戈美拉汀粗品可以完全溶解为准； 真空干燥一般可以在室温下完成或根据需要适当的升高温度， 除掉水分，保证阿戈美拉 汀晶体的含量大于 99%, 本发明对真空干燥的时间没有特别的要求可根据阿戈美拉汀晶 体含量的测定结果加以调整， 一般情况下需要 5- 10h。
本发明对所述的. DMF加入量没有特别的要求， 以阿戈美拉汀粗品可以溶解为准；滤 液一般倒入 5- 60°C快速搅拌的蒸镏水中。
本发明所述的滤液（DMF溶液）与蒸馏水的重量份数比为 1 : 20- 50。优选 1 : 20-40， 更加优选的重量份数比为是 1 : 20-30。
本发明一个典型的实施例中， 将阿戈美拉汀粗品加入到 DMF中， 在 25°C下溶解， 过滤， 滤液于室温下， 倒入 5°C、 200ml快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 真空干燥得含量大于 99% 阿戈美拉汀晶体。
本发明另一个典型的实施例， 将阿戈美拉汀粗品加入到 DMF中， 过滤， 滤液于室温 下， 倒入 15°C、 25( 快速搅拌的蒸镏水中。加毕， 窒温搅拌， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 真空干燥， 得含量大于 99% 阿戈美拉汀晶体。
本发明再一个典型的实施例，将阿戈美拉汀粗品溶入 DMF中,过滤，滤液于室温下， 倒入 25°C、 500ml快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌， 过滤, 滤饼用蒸馏水洗， 真 空干燥， 得含量大于 99% 阿戈美拉汀晶体。
本发明再一个典型的实施例，将阿戈美拉汀粗品加入 DMF中，过滤，滤液于室温下, 倒入 6(TC， 800ml快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 真 空干燥， 得含量大于 99% 阿戈美拉汀晶体。
本发明制备的阿戈美拉汀晶体， 具有如下特征：
1、 X射线粉末衍射：
仪器： 日本理学 D/MAX 2500 X射线衍射仪
靶： Cu- Κ α辐射 （λ = 1. 5405 ) ， 2 Θ =2-40 SC
阶跃角： 0. 04 .
计算时间： 0. 5秒
. 管压： 40KV
管流： 100mA
扫描速度： 8°C Anin
滤片： 石墨单色器
2 0值误差： 2 Θ值 ± 0. 10
表 1 : (详见图 1， 图 1- a)
Figure imgf000005_0001
21. 20 ：30
23. 84 64
2、 仪器型号和测试条件:
METTLER TOLEDO DCC822差示扫描量热仪： 温 £范围： 室温 40- 300°C ; 升温速率： 10°C / min。
结果表明： 其 DSC吸热转变在 97. 6°C。
3、 红外光谱 （IR ) :
仪器： 美尼高力公司 MAGNA- 560型傅立叶红 卜光谱仪。
本发明所述的阿戈美拉汀晶体用溴化钾压^"的红外光谱波攀为： 其在 3234、 3060、 2940、 1638、 1511、 1436、 1249、 1215、 1 184、. 1032、 908、 828、 755、 588cm— '处有特 征吸收峰。
本领域的技术人员可以容易地确定理想给药剂量， 并且这些给药剂量将随着具体 使用的阿戈美拉汀晶体给药模式、制剂的浓度以及疾病病症的进展而改变。另外所治疗 的具体患者年龄、 体重、 饮食和给药时间等等也会导致将剂量加以适当的调整。
本发明进一歩公开了含有治疗有效量的阿戈美拉汀晶体和一种或多种药用载体组 成的药物组合物。 其中所述的组合物为'口服制剂或注射剂， 优选口服制剂。 例如片剂、' 胶囊、颗粒剂、 口服液等等， 也可以将阿^；美拉汀晶体和药用载体混合制成注射液或冻 干粉针等等。
本发明所述的一种或多种药用载体包括： 稳定剂、 稀释剂、 崩解剂、 溶剂、 粘合剂 和润滑剂等等。 其中稀释剂包括但不限于淀粉、 微晶纤维素、 聚乙二醇- 1000、 聚乙二 醇- 4000、 聚乙二醇- 6000、 蔗糖、 糊精、 乳糖、 糖粉、 葡萄糖、 低分子右旋糖苷、 氯化 钠或甘露醇等等。 所述粘合剂包括但不限于水、 乙醇、 淀粉浆、 糖浆、 明胶、 甲基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 海藻酸钠或聚乙烯吡咯烷酮等。所述润滑剂 包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硼酸、氯化钠、 油酸钠、 月桂醇硫酸钠、 泊洛沙母等。 所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠和枸櫞酸、 酒石酸或低取代羟 丙基纤维素等。所述稳定剂包括但不限于多糖如琼脂、丙烯酸树脂、纤维素醚和羧甲基
•纤维素等等。 本发明进一步公开了以上述制备方法获:得的阿戈美拉汀晶体作为活性成分 制备 治疗抑郁症药物方面的应用。本发明所发现的阿戈美拉汀晶体具有与该已知阿戈美拉汀 化合物本身相同的用途。例如， 可以治疗抑郁、重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、 心血管病理学、 由时差导致的失眠和疲劳等导致的抑郁症等等。 再例如， 将获得的阿戈 美拉汀晶体进行药理、药效学实验研究， 结果表明： 阿戈美拉汀晶体对中枢神经系统和 微循环方面具有良好的治疗作用。
本发明制备的阿戈美拉汀晶体与现有的已知晶型相比所具有的积极效果在于： 本发明制备的阿戈美拉汀晶体， 为一种新的不含水及其它溶剂的晶体。 它在溶出、 流动性和制剂配制方面显示出有价值的特性， 具有; ½量高， 溶解度好， 利于吸收， 长时 间储存对温度、 光、 湿度稳定等优点。
附图说明：
图 1， 图 1- a为阿戈美拉汀晶体 X-射线粉^^衍射图谱；
图 2为阿戈美拉汀晶体红外光谱图谱;
图 3为阿戈美拉汀晶体 DSC吸热转变图谱。
具体实施方式
以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列出 的权利要求中发明的限制。 其中阿戈美拉汀化合物粗品的制备参见 CN1680284。
参考实施例 1 :
( 7 -甲氧基- 1， 2， 3， 4-四氢- 1-萘烯基） -乙酸乙酯的制备
将 85g7-甲氧基 - 1-四氢萘酮和 75g活化锌粉加入至反应瓶中， 然后加入 100ml 甲 苯和 2粒单质碘晶体，搅拌、加热至回流状态。开始缓慢滴加 129ml溴乙酸乙酯与 100ml 甲苯的混合溶液， 加热、 保持反应液处于回流状态。 滴加完毕， 继续回流 10分钟， 停 止反应
反应液冷却至 25°C， 搅拌下加入 1500ml冰水和 200ml盐酸， 搅拌 10分钟后， 分 层， 水层再用甲苯 250mlX2萃取， 合并有机相， 加入 70g无水硫酸钠干燥。次日， 过滤， 滤液中加入 80g Ρ,Ο,, 搅拌、 加热回流， 反应 3小时。 反应完毕， 降温至 25°C， 过滤， 滤液减压蒸干得 100g浅棕色油状物， 含量 90 % (HPLC) ， 折纯收率 75. 8 %。
参考实施例 2: ( 7-甲氧基 -1-萘基） -乙酸乙酯 'ί的制备
将 17. 6g单质硫和 90g ( 7-甲氧基 - 1， 2, 3， 4-四氢- 1-萘烯基） -乙酸乙酯加至反 应瓶中， 搅拌加热至 215°C , 反应 10小时。 反应完毕 * 自然冷却至 60°C， 加入 500ml 乙酸乙酯， 混合物搅拌 30min。 过滤， 用 100ml乙酸乙酯洗涤滤饼， 合并滤液， 减压蒸 干得 92克棕色油状物， 含量为 82. 4% CHPLC) ， 折纯收率 85%。
参考实施例 3:
7 -甲氧基- 1-萘基乙酸的制备
将 40g氢氧化钠溶解在 1000ml水中，加入 1000ml 95%乙醇，混合均匀。然后将 50g ( 7-甲氧基 -1-萘基） -乙酸乙酯加入到上述混合溶液中， 室温搅拌 3小时。 停止反应， 减压蒸去乙醇， 得棕红色液体， 经乙酸乙酯 300ml X 2洗涤后， 在水层中加入 95%乙 醇 30ml， 快速搅拌下， 滴加浓盐酸调节 PH为 2， 析出大量浅棕色固体。 过滤， 干燥得 产品 32g， mpl54-156°C , HPLC测定含量为 98. 48%, 收率 72%。
参考实施例 4:
7-甲氧基 -1-萘基乙酰胺的制备
将 50g 7-甲氧基 -1-萘基乙酸加入 750ml的二氯甲垸中， 加热溶解， 保持回流状态 下缓慢滴加二氯亚砜， 滴加完毕后反应回流 2h。
反应完毕， 将反应液减压蒸干得棕红色油状物， 外用冰水冷却固化。将所得固体用 500ml 乙酸乙酯溶解， 外用冰盐水冷却， 缓慢滴加 47. 2ml浓氨水， 析出大量淡黄色固 体， 过滤、 干燥得粗品 49. 8g。 用 747ml 95%乙醇、 37. 3g活性炭进行重结晶, 得精品 46g, mp201 -202°C , 收率 92. 4%。
参考实施例 5:
7 -甲氧基- 1-萘基乙腈的制备
将 30g7-甲氧基 - 1-萘基乙酰胺、 120ml THF和 35. 7g三乙胺加入到反应瓶中，搅拌， 外用冰盐浴冷却， 缓慢滴加三氟醋酐。 滴毕， 继续搅拌 15min， 然后撤去冰浴， 室温搅 拌 2h。 反应完毕， 将反应液蒸干， 加入 200ml水， 搅拌 0. 5小时后，过滤， 干燥得粗品 28g， 用 280ml异丙醚、 1. 4g活性炭重结晶， 得精品 22克， mp82- 84Ό , 收率 80%。 参考实施例 6:
2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺的制备 将 56g7 -甲氧基- 1-萘基乙 '、 120ml氨水、 332ml 95%乙醇、 20g Raney-Ni加到高 压釜中， 抽真空后通入 H2， 反复:操作 3次。 通入 , 保持 300个大气压、 60°C的条件， 搅拌反应 12小时。 反应完毕， 温放置下过夜。 次日， 抽真空， 通入 N2气， 打开高压 釜， 将反应液滤除催化剂， 滤液 ΐ咸压蒸发至干得浅绿色油状物 56g， HPLC 测定含量为 96. 95%, 折纯收率为 95%。
参考实施例 7:
N- [2- (7-甲氧基 - 1-萘基）乙 ¾]乙酰胺 （阿戈美拉汀） 的制备
将 40g 2- ( 7-甲氧基 - 1-萘基) 乙胺溶解在 250ml吡啶中， 加热至 40°C全部溶清。 冰浴冷却搅拌下， 缓慢滴加 21. 9g乙酰氯。 滴毕， 撤去冰浴， 室温搅拌 30分钟。 然后 把反应液倒入 300ml冰水中， 同时剧烈搅拌， 析出大量白色沉淀， 继续搅拌 1小时， 过 滤， 滤饼用水 200mlX2洗涤， 得粗品 48g (用于下面的制备实施例） 。
Ή NMR (400 MHZ, CDCl:i)： δ 7. 77-7. 15 (m 6Η, )； δ 5. 61 (s, 1H, ) ; δ 3. 99 (s，
3H, )； S 3. 62 (m, 2H, )； 5 3. 25 (t, 2H, )；· δ 1. 95 (s, 3H, )与文献报道一致（J. Med. Chem,
1994, 37 ( 20 ) ， 3231-3239。
制备实施例
实施例 1
将 2g阿戈美拉汀粗品溶入 10ml DMF中， 过滤， 滤液于室温下， 倒入 25°C、 300ml 快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 产品于室温下真空干 燥， 经 HPLC方法测定， 得含量大于 99%阿戈美拉汀晶体， 见图 1。
实施例 2
在室温下， 将 lg阿戈美拉汀粗品加入到 5ml DMF中溶解， 过滤， 滤液， 倒入 40°C， 快速搅拌的 210ml蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌 20分钟， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 真空 干燥 10h。 经 HPLC方法测定， 得含量大于 99%阿戈美拉汀晶体， 见图 1。
实施例 3 ,
将 2g阿戈美拉汀粗品加入到 40ml DMF中溶解， 过滤， 滤液于室温下， 倒入 50°C， 快速搅拌的 300ml蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌 30分钟， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 真空 干燥。 经 HPLC方法测定， 得含量大于 99%阿戈美拉汀晶体， 见图 1。
实施例 4 将 2g阿戈美拉汀粗品加入到 10ml MF中溶解， 过滤， 滤液于室温下， 倒入 5°C、 250ml快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室¾¾搅拌 · 30分钟， 过滤， 滤饼用蒸镏水洗， 产品 真空干燥 8h， 经 HPLC方法测定， 得含量大于 99%阿戈美拉汀晶体， 见图 1。
实施例 5
将 2g阿戈美拉汀粗品加入到 50ml DMF中溶 ， 过滤， 滤液于室温下， 倒入 60°C、 400ml快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌 45分钟， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 真空 干燥 6h， 经 HPLC方法测定， 得含量大于 99%阿戈美拉汀晶体， 见图 1。
实施例 6
将 2g阿戈美拉汀粗品加入到 10ml D F中溶解， 过滤， 滤液于室温下， 倒入 40°C、 600ιη1快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌 20分钟， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 产品 真空干燥 10h， 经 HPLC方法测定， 得含量大于 99%阿戈美拉汀晶体， 见图 1。
制剂实施例
实施例 1
将阿戈美拉汀晶体 25g， 加乳糖 43g, 微晶纤维素 16g， 混合均勾， 加入适量 10% 羟丙甲基纤维素溶液制粒， 干 ')¾， 再加入羧甲基淀粉钠 5.3g, 硬脂酸镁 1.5g， 混匀， 压 片， 包薄膜衣， 制成 1000片。
实施例 2
阿戈美拉汀晶体 25g, 加乳糖 397g, 预凝胶化淀粉 93g, 羟丙基纤维素 15g， 交联 羧甲基纤维素钠 29.8 g, 硬脂酸镁 7.5g， 混合均匀， 纯水制粒， 干燥， 压片， 包薄膜衣， 制成 1000片。
实施例 3
阿戈美拉汀晶体 25g， 加入 100g熔融的聚乙二醇 4000中， 熔融的聚乙二醇 4000 中， 搅拌使全部溶解并混合均匀， 保持 60°C恒温条件下， 滴入液体石蜡 (5〜10°C)中， 冷凝成滴丸， 吸尽液体石蜡， 选粒， 即得。
实施例 4
阿戈美拉汀晶体 100g， 加糊精 100g， 乳糖 570g， 用 70%乙醇制粒， 干燥， 装胶囊， 制得 1000粒胶囊剂。

Claims

1、 一种阿戈美拉汀晶体， 其特征在于使用 Cu- Κ α辐射， 以度 2 Θ表示的 X-射线粉 末衍射光谱如图 1所示； 其红外吸收图谱在 3234、 3060、 2940、 1638、 1511、 1436、 1249、 1215、 1 184、 1032、 908、 828、 755、 588cm— '处有特征吸收峰； DSC吸热转变在 97. 6°C。 '
2、 权利要求 1所述的阿戈美拉汀晶体， 其使用 Cu- K。缟射， 以度 2 Θ表示的 X一射 线粉末衍射光谱在 12. 84、 13. 84、 16. 14、 18. 56、 19. 12、 20. ¾6、 21. 20、 23. 84有特 征衍射峰。
3、 一种制备权利要求 1或 2所述阿戈美拉汀晶体的力'法， 其特征在于： 将阿戈美 拉汀粗品溶入 DMF中， 过滤， 滤液倒入快速瑰拌的蒸馏 j中， 维持 15-45分钟， 过滤， 干燥
4、权利要求 3所述的制备方法,其中所述的滤液与蒸馏水的重量份数比为 1 : 20-50。
6、 一种药物组合物， 它含有治疗有效量的权利要求 1或 2所定义的阿戈美拉汀晶 体和一种或多种药用载体。
7、 权利要求 6所述的药物组合物， 其中所述的组合物为口服制剂。
8、 权利要求 1或 2所定义的阿戈美拉汀晶体作为活性成分在制备治疗抑郁症药物 方面的应用。
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