WO2011107720A1 - Acides paraconiques comme activateurs de pigmentation - Google Patents

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linear
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Joël BOUSTIE
Marie-Dominique Galibert-Anne
Françoise LOHEZIC-LE-DEVEHAT
Marylène CHOLLET-KRUGLER
Sophie Tomasi
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Rennes 1
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Rennes 1
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention relates to a mixture comprising protolichesterinic acid or a salt thereof or one of its diastereoisomers or a derivative thereof, and lichesterinic acid or a salt thereof or one of its enantiomers or one of its derivatives, for its use to stimulate the pigmentation of the skin and / or integuments.
  • the invention also relates to compounds of formula (A), and their use for stimulating pigmentation of the skin and / or superficial body growths.
  • the color of the human skin and its integuments is a function of various factors including seasons of the year, race, sex and age. It is mainly determined by the concentration of melanin produced by melanocytes. Melanocytes are specialized cells that, via particular organelles, melanosomes, synthesize melanin. It is known that in most populations the brown coloration of the skin or the maintenance of a constant coloration of the hair are important aspirations. There are also diseases of pigmentation, such as vitiligo which is an autoimmune disease and is characterized by the appearance of white patches on the skin related to a lack of pigmentation.
  • the subject of the invention is a mixture comprising (i) protolichesterinic acid or one of its salts or one of its diastereoisomers or one of its derivatives, and (ii) lichesterinic acid or one of its salts or one of its enantiomers or one of its derivatives (hereinafter "mixture"), the weight ratio (i): (ii) being between 1: 4 and 4: 1 , for its use as a medicine.
  • the subject of the invention is a mixture comprising (i) protolichesterinic acid or one of its salts or one of its diastereoisomers or one of its derivatives, and (ii) acid lichestérique or a salt thereof or one of its enantiomers or a derivative thereof (hereinafter "mixture"), the weight ratio (i): (ii) being between 1: 4 and 4: 1, for its use to stimulate the pigmentation of the skin and / or integuments.
  • the mixture in the indicated weight ratio is used to treat hypopigmentary disorders.
  • the invention also relates to the use of said mixture for preparing a medicament for stimulating pigmentation of the skin and / or integuments, preferably for treating hypopigmentary disorders.
  • the mixture according to the invention may further comprise dihydrolichesterinic acid, especially roccellaric acid.
  • ander is meant hair, hair and nails.
  • protolileyinic acid means (+) - protolichesterinic acid
  • lichesterinic acid (+) - lichestérinique acid.
  • (+) - protolichesterinic acid and (+) - lichesterinic acid are paraconic acids (ie having a ⁇ -substituted-acid-substituted ⁇ -methylene- ⁇ -lactone ring) of respective formula (I) and (II) ) next :
  • (+) - protolichesterinic acid (formula (I)) is of 4S, 5R configuration thanks to the two asymmetric carbons at the 4 and 5 ring positions.
  • the (+) - lichesterinic acid (formula (II)) is of 5R configuration thanks to the asymmetric carbon at the 5-position of the ring, the double bond is of the endo type.
  • salts of protolichesterinic acid or lichesterinic acid means the salts of these compounds with alkali metals such as sodium, potassium or lithium, but also the salts of these compounds with ammonium ions.
  • diastereoisomers of protolichesterinic acid is meant in particular the 4R, 5S diastereoisomer of protolichesterinic acid.
  • enantiomer of lichesterinic acid is meant the 5S enantiomeric derivative of lichesterinic acid.
  • alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms means methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl and i-butyl.
  • the alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms is an n-butyl radical.
  • linear or branched C1-C13 alkyl radical means an alkyl radical having from 1 to 13 linear or branched carbon atoms, such as in particular the pentyl, nonyl or tridecyl radicals.
  • the mixture according to the invention is used to stimulate the pigmentation of the skin and / or superficial body growths.
  • the mixture according to the invention is used to treat hypopigmentary disorders.
  • Hypopigmentary disorders preferably include vitiligo, genetic hypopigmentary diseases, pityriasis versicolor, post-inflammatory hypopigmentations, hypopigmentations or depigmentations due to skin grafts, photoinduced hypopigmentations or depigmentations, hypopigmentations or depigmentations post -Treatment, hypopigmentations or depigmentation due to aging and hair depigmentation.
  • Vitiligo is characterized by the appearance of white spots on the skin.
  • the segmental shape is a little more common in children, especially in the face, with a faster progression. In late stages, a depigmentation of hair or hair can be seen. This disease does not cause physical pain but can pose aesthetic contrarieties.
  • Genetic hypopigmentary diseases include albinism, piebaldism (characterized by a frontal white lock) or the Xeroderma pigmentosum.
  • Albinism is a genetic disease characterized by an absence of pigmentation of the skin, hair, hair, eyes, due to the absence of melanin. This disease is known in several possible forms: partial albinism (ocular albinism) or total albinism (oculocutaneous albinism). Albinos have deficient vision and are prone to skin cancer if they are not protected from the sun.
  • Piebaldism is a rare autosomal dominant disease. It is characterized by a triangular or frontal rhombic achrome with a frontal white wick.
  • Xeroderma pigmentosum or "Moon child” disease, is an autosomal rare genetic disease that affects approximately 3,000 to 4,000 people worldwide. This epitheliomatous pigmentary disease that develops during childhood increases the risk of multiple skin cancers by a factor of 1,000. Children with this condition are extremely sensitive to sunlight and can only survive at the cost of extreme caution.
  • Pityriasis versicolor is a benign and frequent condition caused by the overgrowth of a fungus that belongs to the yeast group of the genus Malassezia. Yeasts of the genus Malassezia reside on the surface of normal human skin and may, in some patients, cause pityriasis versicolor, which results in pigmented or depigmented spots on the trunk.
  • hypopigmentations follow certain inflammatory conditions (especially bullous dermatoses), burns and skin infections, and appear on scars and atrophic skin areas. Although the pigmentation is diminished, the skin is not necessarily ivory white and may end up repigulating spontaneously.
  • the hypopigmentary disorder is vitiligo.
  • the mixture according to the invention comprises (i) protolichesterinic acid or one of its salts or one of its diastereoisomers or one of its derivatives, and (ii) lichesterinic acid or one of of its salts or one of its enantiomers or one of its derivatives, in a respective weight ratio (i): (ii) of between 1: 4 and 4: 1, preferably of between 2: 3 and 3: 1, more preferably between 1: 1 and 5: 2.
  • the mixture according to the invention comprises from 20 to 80% by weight relative to the total weight of the mixture of protolichesterinic acid or one of its salts or one of its diastereoisomers or one of its derivatives, preferably from 40% to 60% by weight.
  • the mixture according to the invention comprises from 20 to 80% by weight relative to the total weight of the mixture of lichesterinic acid or one of its salts or one of its enantiomers or one of its derivatives, preferably from 40% to 60% by weight.
  • the mixture of protolichesterinic acid, its salt, its diastereoisomer or its derivative and lichesterinic acid, its salt, its enantiomer or its derivative according to the invention has an activity pigmenting greater than the sum of the pigmenting activity of each compound taken alone.
  • the mixture according to the invention comprises protolichesterinic acid and lichesterinic acid.
  • the mixture comprises dihydrolichesterinic acid
  • it comprises this acid in an amount of between 1 and 15% by weight relative to the total weight of the mixture, preferably between 3 and 10% by weight, of preferably between 3 and 7% by weight relative to the total weight of the mixture.
  • the mixture according to the invention comprises protolichesterinic acid, lichesterinic acid and dihydrolichesterinic acid.
  • the mixture according to the invention consists of 50 to 70% of protolichesterinic acid, 20 to 40% of lichesteric acid, and 3 to 10% of dihydrolichesterinic acid, the percentages being expressed by weight by weight. relative to the total weight of the mixture.
  • the mixture according to the invention may be administered by means of a composition orally, systemically or topically by application to the skin and / or superficial body growths.
  • composition comprising the mixture according to the invention may be in any galenic form.
  • the mixture according to the invention is included in a composition which is administered topically to the skin and / or the superficial body growths.
  • the protolichesterinic acid, its salt, its diastereoisomer or its derivative according to the invention, and the lichesterinic acid, its salt, its enantiomer or its derivative according to the invention may be packaged together in the same composition, or separately in the form of a kit whose components will be mixed extemporaneously.
  • compositions may be in the form of tablets, capsules, lozenges, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles allowing controlled release.
  • the composition may have the form in particular of aqueous or oily solution or of dispersion of the lotion or serum type; emulsion of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O); emulsion of soft consistency of the cream type; of gel aqueous or anhydrous; or else microcapsules or microparticles, or vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type.
  • These compositions are prepared according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • the composition may be in the form of aqueous, alcoholic or hydroalcoholic solutions; gels; emulsions; mosses; or in the form of aerosol compositions also comprising a propellant under pressure.
  • the composition according to the invention may also be a hair care composition, and especially a shampoo, a treatment lotion, a cream or a styling gel, or a lotion or a fall protection gel.
  • composition may be in the form of an aqueous or oily solution or in the form of serum.
  • composition comprising the mixture according to the invention may comprise in particular a fatty phase, an emulsifier, a solvent, a propenetrant or a gelling agent (lipophilic or hydrophilic).
  • a fatty phase the latter comprises at least one oil or a wax.
  • mineral oils vaeline oil
  • vegetable oils liquid fraction of shea butter, sunflower oil
  • animal oils perhydrosqualene
  • synthetic oils Purcellin oil
  • silicone oils or waxes cyclomethicone
  • fluorinated oils perfluoropolyethers
  • beeswax carnauba or paraffin waxes
  • fatty alcohols and fatty acids stearic acid
  • the composition may also comprise at least one emulsifier.
  • This emulsifier may be anionic, cationic, nonionic or amphoteric.
  • Suitable solvents according to the invention include lower alcohols, especially ethanol and isopropanol, and propylene glycols.
  • propenetrants that can be used according to the invention, mention may be made of glycols, in particular 1,2-propanediol (or propylene glycol) and polyethylene glycols.
  • hydrophilic gelling agents that may be used in the invention, mention may be made of carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides such as hydroxypropylcellulose, natural gums and clays, and, as lipophilic gelling agents, mention may be made of modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids such as aluminum stearates and hydrophobic silica, ethylcellulose or polyethylene.
  • carboxyvinyl polymers carboxyvinyl polymers
  • acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers
  • polyacrylamides polysaccharides
  • polysaccharides such as hydroxypropylcellulose
  • natural gums and clays and, as lipophilic gelling agents
  • modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids such as aluminum stearates and hydrophobic silica,
  • the composition may associate the mixture with other active agents.
  • DHA dihydroxyacetone
  • erythrulose erythrulose
  • agents which improve the activity on regrowth and / or on the braking of hair loss, and which have already been described for this activity for example minoxidil, aminexil or nicotinic acid esters, in particular the tocopherol nicotinate, benzyl nicotinate and C1-C6 alkyl nicotinates such as methyl or hexyl nicotinates;
  • steroidal anti-inflammatory agents such as hydrocortisone, betamethasone valerate or clobetasol propionate, or non-steroidal anti-inflammatory agents such as, for example, ibuprofen and its salts, diclofenac and its salts, acid acetylsalicylic acid, acetaminophen or glycyrrhizic acid;
  • antifungal agents such as ketoconazole, selenium sulphide, itraconazole or fluconazole;
  • antipruritic agents such as thenaldine, trimeprazine or cyproheptadine.
  • the composition may also include conventional adjuvants, such as preservatives, antioxidants, fragrances, fillers, odor absorbers and dyestuffs.
  • conventional adjuvants such as preservatives, antioxidants, fragrances, fillers, odor absorbers and dyestuffs.
  • the amounts of these various adjuvants are those conventionally used, and for example from 0.01% to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the invention also relates to an ormule (A), its salt or its enantiomer:
  • R 4 represents an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably an n-butyl radical
  • R 5 is chosen from a C 2 alkyl radical
  • R 4 represents an unsubstituted phenethyl radical
  • R 5 is chosen from H, a C 1 -C 6 alkyl radical; 3 linear or branched, CH 2 CCH, Ph, PhCH 2 ,
  • R 5 is chosen from a C 3 to C 6 alkyl radical; 3 linear or branched, CH 2 CCH, Ph, PhCH 2 ,
  • R 5 is chosen from a C 2 alkyl radical
  • R 6 OCH 3 or OH
  • R 4 represents COOCH 3
  • Such compounds may be incorporated into a pharmaceutical composition; also the subject of the invention is a pharmaceutical composition comprising, in a physiologically acceptable vehicle, at least one such compound.
  • physiologically acceptable vehicle a vehicle compatible with the skin, the mucous membranes and the integuments.
  • the compound of formula (A), its salt or its enantiomer has the following structure:
  • R 4 represents an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably an n-butyl radical
  • R 4 represents an unsubstituted phenethyl radical
  • R 4 represents an unsubstituted phenyl
  • R 4 represents COOH
  • R 5 is different from the linear alkyl radical d 3 H 27 , for its use as a medicine.
  • such a derivative is used to stimulate the pigmentation of the skin and / or superficial body growths.
  • step a Condensation of the aldehyde on methyl hydrogenalalonate (step a) results in a trans-3, ⁇ -unsaturated carboxylic ester.
  • Asymmetric dihydroxylation of Sharpless makes it possible to obtain an ⁇ -hydroxy- ⁇ -lactone enantiopure (step b).
  • step d After dehydration (step c) and a selective frans-addition of tris (methylthio) methane (step d), the compound is converted to paraconic acid (step e).
  • step e The a-activation in the presence of magnesium methyl carbonate followed by a decarboxylative methylenation leads to the derivative of (+) or (-) protolichesterinic acid (step f).
  • Esterification (step g) followed by isomerization of the exo double bond endo in the presence of catalytic amount of rhodium chloride leads to certain derivatives of formula (A) (step h).
  • the subject of the invention is also the cosmetic use of a mixture comprising (i) protolichesterinic acid or one of its salts or one of its diastereoisomers or one of its derivatives, and (ii) lichesterinic acid or one of its salts or one of its enantiomers or a derivative thereof, in a weight ratio (i): (ii) of between 1: 4 and 4: 1, as agent to stimulate the pigmentation of the skin and / or integuments.
  • the invention finally relates to the cosmetic use of a compound of formula (A) as an agent for stimulating the pigmentation of the skin and / or integuments.
  • a compound of formula (A) as an agent for stimulating the pigmentation of the skin and / or integuments.
  • those skilled in the art are careful not to introduce compounds into the composition used in the present invention in such a way that they contravene the desired technical effect of the present invention. Examples will now be given by way of illustration which can not in any way limit the scope of the invention.
  • EXAMPLE 1 In Vitro Pigmenting Activity of the Protolesterinic Acid (APL (+)) and Lichestheric Acid (AL (+)) Mixture Protocol: The melanin content of murine B16 cells is determined spectrophotometrically.
  • the cells are seeded in a 10 cm Petri dish at a density of 1 ⁇ 10 6 per dish and are treated every 24 hours for 72 hours, with the defined dose of purified lichenic molecule solubilized in DMSO. After dilution, the final concentration of DMSO does not exceed 0.1%, which corresponds to the indicated control solution DMSO in FIG. After treatment, the cells are washed twice with PBS and recovered by treatment with trypsin. The number of cells recovered is estimated by counting using a hemocytometer. A fraction is used to determine the melanin content and a second for the protein concentration.
  • the melanin content is determined by the absorbance at 405 nm (VersaMax Microplate Reader, Molecular Devices, USA) of the cell solution after solubilization of melanine with 1 M sodium hydroxide, for 15 min at 80 ° C.
  • the protein concentration is determined according to the protocol of the "DC Protein Assay" kit developed by Bio-Rad Laboratories, USA.
  • the melanin content is related to the amount of protein and expressed as a percentage of the control situation (DMSO solution alone). Each measurement is performed in triplicate and each experiment is performed independently a minimum of 3 times.
  • the mixture of protolichesterinic acid and lichesterinic acid has a significant pro-pigmenting effect (85% pigmentation), which is opposite to that of protolichesterinic acid alone, and 3 to 4 times greater than that of the lichesterinic acid alone.
  • the enzymatic activity of the endogenous tyrosinase enzyme is determined by the measurement at 450 nm of the amount of DOPA substrate oxidized to DOPAchrome.
  • the cells are inoculated in a 10 cm Petri dish at a density of 1 ⁇ 10 6 per dish and are treated every 24 hours for 72 hours, with the defined dose of purified lichenic molecule solubilized in DMSO. After dilution, the final concentration of DMSO does not exceed 0.1%, which corresponds to the control solution where no product has been added.
  • the cells are washed twice with PBS and recovered by treatment with trypsin. The number of cells recovered is estimated by counting using a hemocytometer.
  • Lysis of the cells is obtained by adding a solution of Triton X-100 (1% in 1 ⁇ PBS).
  • Triton X-100 1% in 1 ⁇ PBS.
  • One milliliter of a solution of L-DOPA (1 ml to 10 mM), prepared extemporaneously is added to each sample of cell lysate (400 ⁇ ) and incubated in the dark at 37 ° C on a time kinetics of 30 min to 8 h .
  • the amount of DOPAchrome formed is measured spectrophotometrically at 450nm (Labsystems multiskan RC).
  • the amount of DOPAchrome formed correlates with the enzymatic activity of the tyrosinase enzyme. Each measurement is carried out in tnplicata and each experiment is performed independently a minimum of 3 times.
  • the abscissa shows the contact time of the products before the measurement of DOPAchrome formed for each of the tests.
  • the percentage of DOPAchrome generated relative to the control (DMSO alone at 0.1%), reflects the enzymatic activity of tyrosinase.
  • the first histograms correspond to the control, the second to the glycyrrhizic acid, the third to the mixture APL / AL / ADL (65/30/5), and the fourth to lichesterinic acid alone.
  • a mixture of protolichesterinic acid, lichesterinic acid and dihydrolichesterinic acid (or roccelaric acid) is prepared in a respective weight ratio of 13: 6: 1.
  • This mixture is incorporated in propylene glycol (or 1, 2-propanediol) at a final concentration of 50 ⁇ .

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Abstract

L'invention se rapporte à un mélange comprenant de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés, pour son utilisation pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. L'invention se rapporte également à des dérivés d'acide lichestérinique de formule (A).

Description

Acides paraconiques comme activateurs de pigmentation
L'invention se rapporte à un mélange comprenant de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés, pour son utilisation pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères.
L'invention se rapporte également à des composés de formule (A), et leur utilisation pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères.
La couleur de la peau humaine et de ses phanères (cheveux, ongles, poils...) est fonction de différents facteurs et notamment des saisons de l'année, de la race, du sexe et de l'âge. Elle est principalement déterminée par la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui, par l'intermédiaire d'organelles particuliers, les mélanosomes, synthétisent la mélanine. On sait que dans la plupart des populations la coloration brune de la peau ou le maintien d'une coloration constante de la chevelure sont des aspirations importantes. Il existe par ailleurs des maladies de la pigmentation, comme par exemple le vitiligo qui est une maladie auto-immune et qui se caractérise par l'apparition de plaques blanches sur la peau liées à un défaut de pigmentation.
Il existe donc un réel besoin de disposer d'un produit facilitant et/ou améliorant la pigmentation de la peau et/ou de ses phanères.
A cet égard, de nombreuses solutions dans le domaine de la coloration artificielle ont été apportées. En effet, des colorants exogènes ont été synthétisés et sont sensés donner à la peau et/ou aux cheveux une coloration la plus proche possible de la coloration naturelle.
D'excellents résultats sont certes obtenus par les solutions proposées dans l'art antérieur, mais il n'en demeure pas moins que la stimulation de la pigmentation de la peau ou de ses phanères par la voie naturelle (mélanogénèse) reste la voie idéale de pigmentation. La découverte de substances ayant un effet sur la pigmentation de la peau ou de ses phanères reste un objectif majeur de la recherche dans ce domaine.
De manière surprenante, les inventeurs ont maintenant découvert que certains composés dérivés de lichen stimulent la voie naturelle de mélanogénèse et donc favorisent la pigmentation de la peau ou de ses phanères. Ainsi, l'invention a pour objet un mélange comprenant (i) de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et (ii) de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés (ci-après « mélange »), le ratio pondéral (i) : (ii) étant compris entre 1 : 4 et 4 : 1 , pour son utilisation comme médicament.
En particulier, l'invention a pour objet un mélange comprenant (i) de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et (ii) de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés (ci-après « mélange »), le ratio pondéral (i) : (ii) étant compris entre 1 : 4 et 4 : 1 , pour son utilisation pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. De préférence, le mélange dans le ratio pondéral indiqué est utilisé pour traiter les désordres hypopigmentaires. L'invention a également pour objet l'utilisation dudit mélange pour préparer un médicament pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères, de préférence pour traiter les désordres hypopigmentaires.
Le mélange selon l'invention peut en outre comprendre de l'acide dihydrolichestérinique, notamment l'acide roccellarique. Par « phanères », on entend notamment les cheveux, les poils et les ongles.
Dans la présente demande, on entend par « acide protolichestérinique » l'acide (+)-protolichestérinique, et par « acide lichestérinique » l'acide (+)- lichestérinique. L'acide (+)-protolichestérinique et l'acide (+)-lichestérinique sont des acides paraconiques (i.e. possédant un cycle a-méthylène-Y-lactone β-substitué par une fonction acide) de formule respective (I) et (II) suivante :
Figure imgf000004_0001
Ces composés sont extraits de lichens, et notamment du lichen Cetraria islandica Ach . ou lichen d'Islande.
L'acide (+)-protolichestérinique (formule (I)) est de configuration 4S,5R grâce aux deux carbones asymétriques en positions 4 et 5 du cycle.
L'acide (+)-lichestérinique (formule (II)) est de configuration 5R grâce au carbone asymétrique en position 5 du cycle, la double liaison est de type endo.
Par « sels » de l'acide protolichestérinique ou de l'acide lichestérinique, on entend les sels de ces composés avec des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium ou le lithium, mais aussi les sels de ces composés avec des ions ammonium.
Par « diastéréoisomères » de l'acide protolichestérinique, on entend notamment le diastéréoisomère 4R,5S de l'acide protolichestérinique. Par « énantiomère » de l'acide lichestérinique, on entend le dérivé énantiomère 5S de l'acide lichestérinique.
Par « dérivés » de l'acide protolichestérinique ou de l'acide lichestérinique, on entend les esters de ces composés avec le méthanol ou l'éthanol, mais aussi les composés de formule (A) suivante, leurs sels et leurs énantiomères :
Figure imgf000004_0002
(A) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle non substitué (Ph), un radical phénéthyle non substitué (PhCH2CH2) ou le groupe COOR où R = Na, K, Li, NH4, H, méthyle ou éthyle,
et R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci à C-|3 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3, étant entendu que lorsque R4 représente COOH, alors R5 est différent du radical alkyle linéaire C-|3H27.
Dans la présente invention, sauf mention contraire, par « radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone », on entend les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, t-butyle et i-butyle. De préférence, le radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone est un radical n-butyle.
Par « radical alkyle en Ci à C13 linéaire ou ramifié », on entend un radical alkyle ayant de 1 à 13 atomes de carbone linéaire ou ramifié, tel que notamment les radicaux pentyle, nonyle ou tridécyle.
Le mélange selon l'invention est utilisé pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. De préférence, le mélange selon l'invention est utilisé pour traiter les désordres hypopigmentaires.
Par désordres hypopigmentaires, on entend de préférence le vitiligo, les maladies hypopigmentaires génétiques, le pityriasis versicolor, les hypopigmentations post-inflammatoires, les hypopigmentations ou dépigmentations dues à des greffes de peau, les hypopigmentations ou dépigmentations photo-induites, les hypopigmentations ou dépigmentations post-cicatrisation, les hypopigmentations ou dépigmentations dues au vieillissement et la dépigmentation des cheveux.
Le vitiligo est caractérisé par l'apparition de taches blanches sur la peau. Il existe deux formes principales : la forme « généralisée » se caractérise par des plaques à peu près symétriques par rapport à l'axe médian du corps et représente presque les neuf dixième des cas. La forme segmentaire est un peu plus fréquente chez l'enfant, surtout au niveau du visage, avec une progression plus rapide. Dans les stades tardifs, une dépigmentation des poils ou des cheveux peut être vue. Cette maladie ne provoque pas de douleurs physiques mais peut poser des contrariétés d'ordre esthétique. Par maladies hypopigmentaires génétiques, on entend notamment l'albinisme, le piébaldisme (caractérisé par une mèche blanche frontale) ou encore le Xeroderma pigmentosum.
L'albinisme est une maladie génétique caractérisée par une absence de pigmentation de la peau, des poils, des cheveux, des yeux, due à l'absence de mélanine. Cette maladie est connue sous plusieurs formes possibles: l'albinisme partiel (Albinisme oculaire) ou l'albinisme total (Albinisme oculo- cutané). Les albinos ont une vision déficiente et sont sujets à des cancers de la peau s'ils ne sont pas protégés du soleil.
Le piébaldisme est une maladie autosomique dominante rare. Il se caractérise par une achromie triangulaire ou losangique frontale avec une mèche blanche frontale.
Le Xeroderma pigmentosum, ou maladie dite « des enfants de la Lune », est une maladie génétique autosomique rare qui touche environ 3000 à 4000 personnes à travers le monde. Cette maladie pigmentaire épithéliomateuse qui se développe pendant l'enfance augmente d'un facteur 1 000 le risque de cancers cutanés multiples. Les enfants atteints de cette pathologie sont extrêmement sensibles à la lumière solaire et ne peuvent survivre qu'au prix de précautions extrêmes.
Le pityriasis versicolor est une affection bénigne et fréquente provoquée par la prolifération excessive d'un champignon qui appartient au groupe des levures du genre Malassezia. Les levures du genre Malassezia résident à la surface de la peau humaine normale et peuvent, chez certains patients, provoquer le pityriasis versicolor, qui se traduit par des taches pigmentées ou dépigmentées du tronc.
Les hypopigmentations post-inflammatoires font suite à certaines atteintes inflammatoires (en particulier les dermatoses bulleuses), aux brûlures et aux infections cutanées, et apparaît sur les cicatrices et les zones de peau atrophique. Bien que la pigmentation soit diminuée, la peau n'est pas nécessairement blanc ivoire et peut finir par se repigmenter spontanément. De préférence, le désordre hypopigmentaire est le vitiligo. Le mélange selon l'invention comprend (i) de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et (ii) de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés, dans un ratio pondéral respectif (i) : (ii) compris entre 1 : 4 et 4 : 1 , de préférence compris entre 2 : 3 et 3 : 1 , plus préférentiellement compris entre 1 : 1 et 5 : 2.
De préférence, le mélange selon l'invention comprend de 20 à 80 % en poids par rapport au poids total du mélange d'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, de préférence de 40 % à 60 % en poids.
De préférence, le mélange selon l'invention comprend de 20 à 80 % en poids par rapport au poids total du mélange d'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés, de préférence de 40% à 60% en poids.
Les ratios pondéraux spécifiques d'acide protolichestérinique, son sel, son diastéréoisomère ou son dérivé et d'acide lichestérinique, son sel, son énantiomère ou son dérivé, tels que décrits ci-dessus, ont un effet synergique stimulant la pigmentation de la peau et/ou des phanères, comme démontré à l'exemple 1 .
Par « effet synergique » ou « synergie », on entend que le mélange d'acide protolichestérinique, son sel, son diastéréoisomère ou son dérivé et d'acide lichestérinique, son sel, son énantiomère ou son dérivé selon l'invention, a une activité pigmentante supérieure à la somme de l'activité pigmentante de chaque composé pris isolément. De préférence, le mélange selon l'invention comprend de l'acide protolichestérinique et de l'acide lichestérinique.
Lorsque le mélange comprend de l'acide dihydrolichestérinique, il comprend cet acide en une quantité comprise entre 1 et 1 5% en poids par rapport au poids total du mélange, de préférence comprise entre 3 et 1 0% en poids, de préférence comprise entre 3 et 7% en poids par rapport au poids total du mélange.
De préférence, le mélange selon l'invention comprend de l'acide protolichestérinique, de l'acide lichestérinique et de l'acide dihydrolichestérinique.
De préférence, le mélange selon l'invention est constitué de 50 à 70% d'acide protolichestérinique, de 20 à 40% d'acide lichestérinique, et de 3 à 1 0% d'acide dihydrolichestérinique, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total du mélange.
Le mélange selon l'invention peut être administré par le biais d'une composition par voie orale, par voie systémique ou par voie topique par application sur la peau et/ou les phanères.
Selon le mode d'administration, la composition comprenant le mélange selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques.
De préférence, le mélange selon l'invention est compris dans une composition qui est administrée par voie topique sur la peau et/ou les phanères. L'acide protolichestérinique, son sel, son diastéréoisomère ou son dérivé selon l'invention, et l'acide lichestérinique, son sel, son énantiomère ou son dérivé selon l'invention peuvent être conditionnés ensemble dans une même composition, ou bien de manière séparée sous forme d'un kit dont les composants seront mélangés extemporanément.
Par voie orale, les compositions peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.
Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum ; d'émulsion de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H) ; d'émulsion de consistance molle du type crème ; de gel aqueux ou anhydre ; ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de l'art. Pour une application topique sur les cheveux, la composition peut avoir la forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques ; de gels ; d'émulsions ; de mousses ; ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression. La composition selon l'invention peut aussi être une composition de soin capillaire, et notamment un shampooing, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, ou encore une lotion ou un gel antichute.
Pour une application par voie systémique, la composition peut se présenter sous forme de solution aqueuse ou huileuse ou sous forme de sérum.
La composition comprenant le mélange selon l'invention peut comprendre notamment une phase grasse, un émulsionnant, un solvant, un propénétrant ou encore un gélifiant (lipophile ou hydrophile). Lorsque la composition comprend une phase grasse, cette dernière comprend au moins une huile ou une cire.
Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone), les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou de paraffine, ainsi que les alcools gras et les acides gras (acide stéarique).
La composition peut également comprendre au moins un émulsionnant. Cet émulsionnant peut être anionique, cationique, non ionique ou amphotère.
Comme solvants utilisables selon l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, et les propylènes glycols. Comme propénétrants utilisables selon l'invention, on peut citer les glycols, notamment le 1 ,2-propanediol (ou propylène glycol) et les polyéthylènes glycols. Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, l'éthylcellulose, le polyéthylene.
Selon l'invention la composition peut associer le mélange à d'autres agents actifs.
Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple:
- les agents autobronzants comme la dihydroxyacétone (DHA) ou l'érythrulose;
- les agents améliorant l'activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, et ayant déjà été décrits pour cette activité comme par exemple le minoxidil, l'aminexil, les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le nicotinate de benzyle et les nicotinates d'alkyles en C1 -C6 comme les nicotinates de méthyle ou d'hexyle;
- les agents anti-inflammatoires stéroïdiens, tels que l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol, ou les agents antiinflammatoires non-stéroïdiens comme par exemple l'ibuprofène et ses sels, le diclofénac et ses sels, l'acide acétylsalicylique, l'acétaminophène ou l'acide glycyrrhizique;
- les agents antifongiques tels que le kétoconazole, le sulfure de sélénium, l'itraconazole ou le fluconazole;
- les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine.
La composition peut comprendre également des adjuvants classiques, tels que les conservateurs, les antioxydants, les parfums, les charges, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées, et par exemple de 0,01 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
En plus du mélange ci-dessus et ses applications, l'invention a également pour objet un ormule (A), son sel ou son énantiomère :
Figure imgf000011_0001
(A) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle non substitué, un radical phénéthyle non substitué ou un groupe COOR où R = Na, K, Li ou NH4, H, méthyle ou éthyle,
étant entendu que :
lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C10 ou C12 linéaire ou ramifié, CH2C≡CH et (CH2)i3COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ;
lorsque R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical n-butyle, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2,
C3 ou C5 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ;
lorsque R4 représente un radical phénéthyle non substitué, alors R5 est choisi parmi H, un radical alkyle en Ci à C-|3 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2,
PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ;
lorsque R4 représente un radical phényle non substitué, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C3 à C-|3 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2,
PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ;
lorsque R4 représente COONa, alors R5 est choisi parmi H, un radical alkyle en d à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ;
lorsque R4 représente COOH, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à
C4 ou C6, C7, C9, C-io ou Ci2 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2,
PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3 ou OH; lorsque R4 représente COOCH3, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à C4 ou C6 à C12 linéaire ou ramifié, CH2CCH, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3 ou OH ; et
lorsque R4 représente COOCH2CH3, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3.
De tels composés peuvent être incorporés dans une composition pharmaceutique ; aussi l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule physiologiquement acceptable, au moins un tel composé.
Par « véhicule physiologiquement acceptable », on entend un véhicule compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. De préférence, le composé de formule (A), son sel ou son énantiomère a la structure suivante :
Figure imgf000012_0001
(A) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle non substitué, un radical phénéthyle non substitué ou un groupe COOR où R = Na, K, Li ou NH4, H, méthyle ou éthyle,
étant entendu que :
lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C10 ou C12 linéaire ou ramifié, CH2C≡CH et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ;
lorsque R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical n-butyle, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2, C3 ou C5 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ; lorsque R4 représente un radical phénéthyle non substitué, alors R5 est choisi parmi H, un radical alkyle en Ci à d3 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ;
lorsque R4 représente un radical phényle non substitué, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C3 à d3 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ;
lorsque R4 représente COONa, alors R5 est choisi parmi H, un radical alkyle en d à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ;
lorsque R4 représente COOH, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à C4 ou C6, C7, C9, do ou C12 linéaire ou ramifié, CH2CCH, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3 ou OH, de préférence R5 est choisi parmi CH2CCH et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3 ou OH ;
lorsque R4 représente COOCH3, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à C4 ou C6 à C12 linéaire ou ramifié, CH2CCH, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3 ou OH, de préférence R5 est choisi parmi CH2CCH et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3 ou OH ; et
lorsque R4 représente COOCH2CH3, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3.
L'invention a également pour objet un composé de formule (A), son sel ou son énantiomère, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical n-butyle, un radical phényle non substitué, un radical phénéthyle non substitué ou le groupe COOR où R = Na, K, Li, NH4, H, méthyle ou éthyle,
et R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci à d3 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3,
étant entendu que lorsque R4 représente COOH, alors R5 est différent du radical alkyle linéaire d3H27, pour son utilisation comme médicament. De préférence, un tel dérivé est utilisé pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères.
Plusieurs procédés seront envisagés selon la nature des radicaux R4 et R5 des composés de formule (A). Le procédé ci-dessous décrit à la fois la synthèse énantiosélective des composés de formule (A) mais aussi la synthèse du dérivé protolichestérinique correspondant avec R4 = COOR où R = Na, H, CH3 ou C2H5 et R5 = radical alkyle C -C linéaire ou ramifié : II s'agit d'une synthèse énantiosélective en 8 étapes dont les 6 premières (étapes a-f) sont décrites par S. Braukmuller et R. Bruckner, Eur. J. Org. Chem. 2006, 21 10-21 18. L'énantiocontrôle est imposé par les étapes b et d.
La condensation de l'aldéhyde sur l'hydrogénomalonate de méthyle (étape a) conduit à un ester carboxylique trans /3,y-insaturé. Une dihydroxylation asymétrique de Sharpless permet l'obtention d'une /3-hydroxy-y-lactone énantiopure (étape b). Après déshydratation (étape c) et une frans-addition sélective du tris(methylthio)méthane (étape d), le composé est converti en acide paraconique (étape e). L'a-activation en présence de carbonate de méthyle magnésium suivie d'une méthylènation decarboxylative conduit au dérivé de l'acide (+) ou (-) protolichestérinique (étape f). Une estérification (étape g) suivie d'une isomérisation de la double liaison exo en endo en présence de quantité catalytique de chlorure de rhodium conduit à certains dérivés de formule (A) (étape h).
Figure imgf000014_0001
a) HOOCCH2CO2C2H5 (1 .0 eq), NEt3 (1 .0 eq), 90 °C, 3 h; b) AD mix-α® ou AD mix-β®, MeSO2NH2 (1 .0 eq), f-BuOH/H2O (1 :1 ), 0°C, 40 h ;
c) MsCI (1 .1 eq), NEt3 (2.1 eq), CH2CI2, 0 °C, 15 min;
d) HC(SMe)3 (1 .1 eq),THF, -78 °C, nBuLi (1 .1 eq), 2-2.5 h; addition du furanone, 1 .5-2 h;.
e) HgO (5.0 eq), THF/H2O (4:1 ), BF3 Et2 (15 eq),TA 2.5 h ;
f) (i) MeOMg[O(C=O)Ome] (38 eq) dans le DMF, 135-140 °C, 70 h, isolement du brut ; (ii) brut, HOAc/NaOAc/formalin (= 35-40% aq. Solution of formaldehyde)/N-methylaniline (excès; 4:0.03:3:1 ), TA. ,2 h;
g) CH3OH (1 .0 eq) ou C2H5OH (1 .0 eq), H2SO4 (1 eq), CH2CI2, 18 h;
h) si R = H : NEt3, DMF, 18h, si R = CH3, C2H5 : RhCI3,x H2O (0.1 eq), EtOH/H2O (10:1 ), 65 °C, 18h.
L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'un mélange comprenant (i) de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et (ii) de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés, dans un ratio pondéral (i) : (ii) compris entre 1 : 4 et 4 : 1 , comme agent pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères.
L'invention a enfin pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (A) comme agent pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères. Bien entendu, l'homme du métier veille à ne pas introduire des composés dans la composition utilisée dans la présente invention d'une manière telle que ces derniers contreviennent à l'effet technique désiré, objet de la présente invention. On va maintenant donner à titre d'illustration des exemples qui ne sauraient limiter en aucune façon la portée de l'invention.
EXEMPLE 1 : Activité pigmentante in vitro du mélange d'acide protolichestérinigue (APL (+)) et d'acide lichestérinigue (AL (+)) Protocole : Le contenu en mélanine des cellules B16 murine est déterminé par spectrophotométrie.
Les cellules sont ensemencées en boîte de Pétri de 10 cm à une densité de 1 x 106 par boîte et sont traitées toutes les 24 heures pendant 72 heures, avec la dose définie de molécule lichénique purifiée, solubilisée dans du DMSO. Après dilution la concentration finale de DMSO n'excède pas 0.1 % ce qui correspond à la solution témoin indiquée DMSO dans la figure 1 . Après traitement, les cellules sont lavées 2 fois avec du PBS et récupérées par un traitement à la trypsine. Le nombre de cellules récupérées est estimé par comptage à l'aide d'un hémocytomètre. Une fraction est utilisée pour déterminer le contenu en mélanine et une seconde pour la concentration en protéine. Le contenu en mélanine est déterminé par l'absorbance à 405 nm (VersaMax Microplate Reader, Molecular Devices, USA) de la solution cellulaire après solubilisation de la mélanine par de la soude 1 M, pendant 15min à 80 °C. La concentration en protéine est déterminée selon le protocole du kit « DC Protein Assay » développé par les laboratoires Bio-Rad, USA. Pour chaque échantillon traité, le contenu en mélanine est rapporté à la quantité de protéine et exprimé en pourcentage par rapport à la situation contrôle (solution DMSO seule). Chaque mesure est réalisée en triplicata et chaque expérience est réalisée indépendamment un minimum de 3 fois.
La Figure 1 rassemble les résultats. Cette figure 1 montre le contenu en mélanine des cellules B16 traitées pendant 72h en présence de molécules lichéniques purifiées (APL (+) et AL(+)) ou semi-purifiées (précipité = Mélange APL/AL/acide roccellarique, ci-après ADL : 65/30/5 en poids, donc ratio pondéral de 13 : 6 : 1 ) et d'un témoin positif, l'acide glycyrrhizique
En abscisse figurent les molécules testées avec leurs concentrations exprimées en μΜ.
En ordonnée, le contenu en mélanine est exprimé en pourcentage par rapport au témoin (DMSO seul = concentration de 0.1 %). Les résultats montrent que :
- l'acide protolichestérinique seul à 0,5μΜ a un effet dépigmentant (72% de pigmentation par rapport au contrôle, soit 28% de dépigmentation) ;
- l'acide lichestérinique seul à 5μΜ a un effet pro-pigmentant modéré (26% de pigmentation) ;
- le mélange d'acide protolichestérinique et d'acide lichestérinique a un effet pro-pigmentant important (85% de pigmentation), qui est opposé à celui de l'acide protolichestérinique seul, et 3 à 4 fois plus important que celui de l'acide lichestérinique seul.
Les résultats obtenus démontrent donc l'activité synergique du mélange selon l'invention.
EXEMPLE 2 : Evaluation in vitro de l'activité tyrosinase induite par le mélange d'acide protolichestérinique et d'acide lichestérinique
Protocole : L'activité enzymatique de l'enzyme tyrosinase endogène est déterminée par la mesure à 450 nm de la quantité de substrat DOPA oxydé en DOPAchrome. Comme précédemment les cellules sont ensemencées en boîte de Pétri de 10 cm à une densité de 1 x 106 par boîte et sont traitées toutes les 24 heures pendant 72 heures, avec la dose définie de molécule lichénique purifiée et solubilisée dans du DMSO. Après dilution la concentration finale de DMSO n'excède pas 0.1 %, ce qui correspond à la solution contrôle où aucun produit n'a été ajouté. Après traitement, les cellules sont lavées 2 fois avec du PBS et récupérées par un traitement à la trypsine. Le nombre de cellules récupérées est estimé par comptage à l'aide d'un hémocytomètre. La lyse des cellules est obtenue par addition d'une solution de Triton X-100 (1 % dans du PBS 1 x). Un millilitre d'une solution de L-DOPA (1 ml à 10mM), préparée extemporanément est additionné à chaque échantillon de lysat cellulaire (400 μΙ) et incubé dans le noir à 37°C sur une cinétique de temps de 30 min à 8h. La quantité de DOPAchrome formé est mesurée par spectophotométrie à 450nm (Labsystems multiskan RC). La quantité de DOPAchrome formée corrèle avec l'activité enzymatique de l'enzyme tyrosinase. Chaque mesure est réalisée en tnplicata et chaque expérience est réalisée indépendamment un minimum de 3 fois.
La Figure 2 rassemble les résultats. Cette figure 2 correspond à la mesure de l'activité enzymatique de l'enzyme tyrosinase endogène en présence de l'acide lichestérinique, du mélange APL/AL/ADL : 65/30/5 - ratio pondéral de 13 : 6 : 1 - (= mixture), de l'acide glycyrrhizique (témoin positif) et avec le solvant de dilution seul (= contrôle).
En abscisse figure le temps de contact des produits avant la mesure de DOPAchrome formé pour chacun des essais.
En ordonnée, le pourcentage de DOPAchrome généré par rapport au témoin (DMSO seul à 0.1 %), reflète l'activité enzymatique de la tyrosinase.
Pour chaque temps (30min, 1 h, 4h et 8h), les premiers histogrammes correspondent au contrôle, les deuxièmes à l'acide glycyrrhizique, les troisièmes au mélange APL/AL/ADL (65/30/5), et les quatrièmes à l'acide lichestérinique seul.
EXEMPLE 3 : Formulation selon l'invention
On prépare un mélange d'acide protolichestérinique, d'acide lichestérinique et d'acide dihydrolichestérinique (ou roccelarique) dans un ratio pondéral respectif 13 : 6 : 1 .
Ce mélange est incorporé dans du propylène glycol (ou 1 ,2-propanediol) à une concentration finale de 50μΜ.

Claims

REVENDICATIONS
Mélange comprenant (i) de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et (ii) de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés, dans un ratio pondéral (i) : (ii) compris entre 1 : 4 et 4 : 1 , pour son utilisation comme médicament.
Mélange selon la revendication 1 , pour son utilisation pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères.
Mélange selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le ratio pondéral (i) : (ii) est compris entre 2 : 3 et 3 : 1 , plus préférentiellement compris entre 1 : 1 et 5 : 2.
Mélange selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend (i) de l'acide protolichestérinique ou son sel de sodium, son sel de potassium, son sel de lithium, son sel d'ammonium, ou son diastéréoisomère 4R,5S ou l'un de ses dérivés, et (ii) de l'acide lichestérinique ou son sel de sodium, son sel de potassium, son sel de lithium, son sel d'ammonium, ou son énantiomère 5S ou l'un de ses dérivés.
Mélange selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend de l'acide protolichestérinique et de l'acide lichestérinique.
Mélange selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend en outre de l'acide dihydrolichestérinique.
Mélange selon l'une des revendications 1 à 6, pour son utilisation dans le traitement d'un désordre choisi parmi le vitiligo, les maladies hypopigmentaires génétiques, le pityriasis versicolor, les hypopigmentations post-inflammatoires, les hypopigmentations ou dépigmentations dues à des greffes de peau, les hypopigmentations ou dépigmentations photo-induites, les hypopigmentations ou dépigmentations post-cicatrisation, les hypopigmentations ou dépigmentations dues au vieillissement et la dépigmentation des cheveux.
Utilisation cosmétique d'un mélange comprenant (i) de l'acide protolichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses diastéréoisomères ou l'un de ses dérivés, et (ii) de l'acide lichestérinique ou l'un de ses sels ou l'un de ses énantiomères ou l'un de ses dérivés, dans un ratio pondéral compris entre 1 : 4 et 4 : 1 , comme agent pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères.
Composé choisi parmi les composés de formule suivante (A), leurs sels
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle non substitué, un radical phénéthyle non substitué ou un groupe COOR où R = Na, K ou Li ou NH4, H, méthyle ou éthyle,
étant entendu que :
lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en do ou C12 linéaire ou ramifié, CH2CCH et (CH2)i3COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ;
lorsque R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical n-butyle, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2, C3 ou C5 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ;
lorsque R4 représente un radical phénéthyle non substitué, alors R5 est choisi parmi H, un radical alkyle en Ci à d3 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ;
lorsque R4 représente un radical phényle non substitué, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C3 à d3 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ; lorsque R4 représente COONa, alors R5 est choisi parmi H, un radical alkyle en d à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et
(CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3 ;
lorsque R4 représente COOH, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à C4 ou C6, C7, C9, C10 ou C12 linéaire ou ramifié, CH2CCH, PhCH2,
PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3 ou OH;
lorsque R4 représente COOCH3, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en
C2 à C4 ou C6 à C12 linéaire ou ramifié, CH2CCH, PhCH2, PhCH2CH2 et
(CH2)13COR6 où R6 = OCH3 ou OH ; et
lorsque R4 représente COOCH2CH3, alors R5 est choisi parmi un radical alkyle en C2 à C13 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et
(CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3.
10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, i-butyle et t-butyle, de préférence un radical n-butyle.
1 1 . Composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule physiologiquement acceptable, au moins un composé selon la revendication 9 ou 10.
12. Composé choisi parmi les dérivés de formule (A), leurs sels et leurs énantiomères :
Figure imgf000021_0001
(A) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle non substitué, un radical phénéthyle non substitué ou le groupe COOR, où R = Na, K, Li, NH4, H, méthyle ou éthyle,
et R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci à d3 linéaire ou ramifié, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 et (CH2)13COR6 où R6 = OCH3, OH ou CH3, étant entendu que lorsque R4 représente COOH, alors R5 est différent du radical alkyle linéaire C-13H27,
pour son utilisation comme médicament. 13. Composé selon la revendication 12 pour son utilisation pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères.
14. Utilisation cosmétique d'un composé selon l'une des revendications 9 ou 10 comme agent pour stimuler la pigmentation de la peau et/ou des phanères.
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