WO2011117519A1 - Systeme a deux composants pour ciment osseux - Google Patents

Systeme a deux composants pour ciment osseux Download PDF

Info

Publication number
WO2011117519A1
WO2011117519A1 PCT/FR2011/050568 FR2011050568W WO2011117519A1 WO 2011117519 A1 WO2011117519 A1 WO 2011117519A1 FR 2011050568 W FR2011050568 W FR 2011050568W WO 2011117519 A1 WO2011117519 A1 WO 2011117519A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
component
acrylic polymer
monomer
viscosity
cement
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2011/050568
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Leonard
Cyril Sender
Claudine Lavergne
Benoît DONAZZON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teknimed SAS
Original Assignee
Teknimed SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teknimed SAS filed Critical Teknimed SAS
Publication of WO2011117519A1 publication Critical patent/WO2011117519A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/06—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • the present invention belongs to the field of implantable biomaterials called bone cements and more particularly to the field of acrylic cements used for vertebroplasty and the sealing of prostheses.
  • It relates to a system for the preparation of a polymerized bone cement, comprising two components reacting with each other when they are mixed to form a solid polymeric material, one of which is supplied in the form of a gel having a high stability under normal conditions of conservation.
  • Another object of the invention is a composition intended to be used for the preparation of such a cement.
  • bone cements are widely used in orthopedic surgery for the sealing of prostheses (hip, knee, shoulder), the treatment of vertebral compression fractures or as cementitious filling material.
  • vertebroplasty and kyphoplasty techniques are used to restore vertebrae damaged by trauma or pathology. It can thus relieve back pain when analgesic treatments are ineffective.
  • vertebroplasty provides significant rapid relief and allows patients to return to a standing position within 24 to 72 hours of surgery.
  • the technique of percutaneous vertebroplasty has been used for about 20 years and has since become increasingly popular. It consists of injecting a polymethyl methacrylate (PMMA) cement into vertebral bodies under fluoroscopic and / or tomographic control.
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • the majority of currently used cements are prepared from two-component systems that need to be mixed to obtain an implantable material. before it is implemented.
  • the first component consists essentially of a powdered prepolymer and the second component of a liquid monomer.
  • the liquid monomer generally methylmethacrylate (MMA) further contains a polymerization activator such as paradimethyltoluidine (DMTP) which has the role of accelerating the chain reaction, and an inhibitor such as hydroquinone (HQ) which prevents the spontaneous polymerization of the monomer.
  • the prepolymer typically consisting of poly (methylmethacrylate) (or PMMA) is in the form of small spherical beads or beads. It contains a polymerization initiator such as benzoyl peroxide (BPo).
  • BPo benzoyl peroxide
  • the initiator present in the powder phase reacts with the accelerator present in the liquid phase to create highly reactive chemical species (free radicals) that initiate the polymerization chain reaction.
  • the sealing cements are, after mixing the powder and liquid components, either very liquid (so-called “low viscosity”) or very pasty (so-called “high viscosity”). It is the same for cements used in vertebroplasty or kyphoplasty.
  • the viscosity of a cement immediately after mixing is today controlled by the partial dissolution of prepolymer beads present in the first component by the liquid monomer of the second component. Then, it is the increase in the average molar mass of the growing prepolymer chains involved in the polymerization reaction that induces a gradual increase in viscosity.
  • the processes and kinetics of polymerization of acrylic cements used in orthopedic surgery are well known to those skilled in the art, as well as the mechanical properties of cements obtained.
  • the monomer and the prepolymer must be made in such proportions that the reaction is as complete as possible. Indeed, if the monomer is in excess, an undesirable release phenomenon will occur, whereas if it is in insufficient quantity, the undissolved prepolymer beads will give an appearance granular cement and make it fragile. Thus, for a vertebroplasty cement, it is recommended to respect a ratio between prepolymer and monomer of the order of 1, 5, this ratio being up to about 3 for the sealing of prosthesis. In practice, it is the surgeon who, on the basis of the data provided in the instructions for use of the cements, the therapeutic indication and his personal judgment, judges when the consistency of the cement has reached a satisfactory level. to begin implantation with minimal risk to the patient. Depending on the type of cement, two situations arise.
  • the cement is a low-viscosity cement
  • the surgeon will have to wait for the polymerization to progress in order to begin the implantation of the cement. This dead time of up to 15 minutes is a wasted time.
  • the risks associated with the implantation of acrylic cements "low viscosity" come in particular from the risk of passage of a too liquid cement in the circulatory systems. Taking this risk into account imposes on the practitioner an exact, although largely empirical, assessment of the level of viscosity attained.
  • the cement is a high-viscosity cement
  • the surgeon will begin implantation as soon as the mixture is made, but he will have to operate using sophisticated injection systems, which are expensive.
  • the solution proposed to meet these requirements is based on the use of a two-component system, in which the second component is in the form of a viscous gel, rather than a liquid form.
  • This gel is obtained by dissolving a certain amount of prepolymer beads in a liquid monomer.
  • the usual reagents are used, the first component comprising a polymerization initiator, and the second component comprising an accelerator (activator) of the polymerization reaction and a polymerization inhibitor.
  • the monomer-containing liquid phase of the present two-component systems is replaced by a phase in the form of a gel which, when mixed with the powder phase, gives the cement a higher viscosity level.
  • the second component has reduced stability which prevents it from being stored durably, or requires refrigerated storage. Indeed, despite the presence of inhibitory hydroquinone in the gel component, it was observed that polymerization occurred after a certain period of time.
  • the role of the initiators, in particular BPo is well known to those skilled in the art, the origin of the specific problem of the solidification of acrylic gels has not been identified so far.
  • the patent application EP2008 / 053640 describes an injectable bone cement obtained by mixing a gel and a paste.
  • the gel is obtained by dissolving acrylic polymers such as PMMA in a monomer such as MMA.
  • the paste contains an acrylic polymer and BPo, in the powdery state, that is to say undissolved.
  • the question of the stability of the dough during storage is noted as a particularly valuable advantage, insisting that the pulverulent BPo does not interact with the other ingredients and does not cause premature polymerization of the dough.
  • the stress is put on the logistic problems that engenders the stress of a cold storage to ensure a correct life and a use in optimal conditions in the operating room.
  • the presence of residual BPo in the polymers is not incriminated in the instability of the gel on storage.
  • the present invention aims to overcome the drawbacks of the current cements in terms of handling and implantation, exposed above, by proposing a two-component bone cement, one being a stable viscosity gel determined in the time under normal conditions.
  • An object of the invention is to provide a bone cement having a pasty consistency and well defined immediately after mixing the components. This would eliminate the waiting time of the practitioner, but also reduce the risks of handling a cement too liquid by passing through the circulatory systems.
  • Another object of the invention is to provide a cement whose viscosity evolves more slowly than that of conventional cements, so as to have a longer implantation time, for example greater than 10 minutes.
  • Another object of the present invention is to provide a system for the preparation of a cement from two components having the properties mentioned above, not evolving during storage, so that these properties are preserved and the characteristics of the cement obtained are guaranteed when the moment comes from its preparation and its implementation by the practitioner. This objective is decisive in the context of the present invention, because a system whose stability is not assured could not meet the previous objective of a controlled viscosity.
  • the present invention relates to a system for the preparation of a polymerized bone cement comprising two components reacting with each other when mixed to form a solid polymeric material, the first component comprising a biocompatible acrylic polymer and an initiator capable of initiating a polymerization reaction, and
  • the second component comprising a monomer capable of dissolving an acrylic polymer, a polymerization activator and a polymerization inhibitor
  • the second component also comprises a biocompatible acrylic polymer dissolved in said monomer, the same or different from the polymer of the first component, having an average molecular weight greater than 1,000,000 g / mol and a residual initiator content of less than 0.1 %, to form a gel of determined viscosity.
  • the present invention therefore proposes the use of a second component containing the monomer in gel form, and not in liquid form as in the prior art techniques.
  • the dissolution in a monomer, initially liquid, of a certain quantity of polymer chosen according to the invention achieves an increase in the viscosity of the mixture which manifests itself by a gelation of the second component of the system at a determined and stable level over time .
  • the polymers and monomers used for the present invention are obviously all biocompatible, given the intended application. This characteristic will not be repeated throughout the description that follows.
  • the acrylic polymers used in the composition of the two components are intended to participate in subsequent polymerization reactions to form the bone cement. This is why they are sometimes called prepolymers.
  • the two terms can be used indifferently to designate the acrylic compounds entering the system object of the invention, the context always allowing a clarity of the presentation.
  • the residual initiator content in the prepolymer of the second component is the intrinsic initiator concentration remaining in the product after synthesis. Indeed, the prepolymer is obtained by condensation of a monomer, using an initiator, the latter being eliminated more or less thoroughly at the end of the process. According to the invention, the residual content of initiator in the prepolymer is less than 0.1%, but optimally, it is less than 0.05% and is ideally zero.
  • the dosage is realized by usual techniques, for example by potentiometry, conferring an excellent accuracy.
  • the second component comprises said acrylic polymer dissolved in said monomer, in an amount adequate to form a gel with a viscosity of between 0.02 Pa.s and 500 Pa.s.
  • a viscosity of the gel obtained will be between 0.1 Pa.s and 10 Pa.s.
  • the kinetics of polymerization of the acrylic compounds being well known to those skilled in the art, a few tests are sufficient to determine, for specific compounds, the proportions to be used to obtain the desired viscosity.
  • the second component comprises from 1% to 20% by weight of acrylic polymer, preferably from 5% to 15%. It is noted that these levels are particularly low compared with the acrylic gels described in the literature, which contain at least 40% of PMMA and generally between 45% and 50%, or even up to 60% of PMMA.
  • a particularly advantageous feature of the system according to the invention is that the residual content of initiator in the second component is less than 0.02%, preferably less than 0.005%. Ideally, the residual initiator content is zero.
  • the acrylic polymer of the second component is chosen from polymethyl methacrylate polymers (PMMA) or polymethyl methacrylate copolymers.
  • the monomer is chosen from methyl methacrylate (MMA), butyl methacrylate, triethylene glycol dimethacrylate (TEGDMA), urethane dimethacrylate (UDMA), or [ bis-glycidyl] methacrylate (bis-GMA).
  • the activator may be a tertiary amine, preferably dimethylparatoluidine (DMPT), and the inhibitor may be hydroquinone (HQ).
  • DMPT dimethylparatoluidine
  • HQ hydroquinone
  • the second component may comprise from 0.1% to 3% dimethylparatoluidine, and from 1 ppm to 100 ppm hydroquinone. Preferably from 0.5% to 2.5% dimethylparatoluidine is used, and preferably from 20 ppm to 75 ppm hydroquinone. Those skilled in the art can choose the appropriate amounts of these reagents commonly implemented for the intended application.
  • first component of the system can be formulated conventionally or according to original principles, so as to provide an acrylic polymer reactive with the second component to form curable bone cement.
  • the acrylic polymer in the first component, may be chosen from polymethyl methacrylate polymers (PMMA) or copolymers of polymethyl methacrylate.
  • PMMA polymethyl methacrylate polymers
  • This polymer which will generally, but not necessarily, be different from the acrylic polymer used in the second component, can be chosen without difficulty by those skilled in the art, both as regards its nature and its molecular weight. It can be in the usual form of a dry powder, but also in the form of a gel.
  • the first component contains an initiator, which may be a peroxide, and preferably benzoyl peroxide (BPo).
  • the first component can preferably have from 0.1% to 3% of total benzoyl peroxide.
  • the low values of this range ie from 0.5% to 0.1%) are particularly interesting, since the injection time can then be increased, thanks to these small quantities of BPo in the first component, associated for this purpose. preferably at a low DMPT content (less than 1%) in the second component.
  • the first component of the system according to the invention may further comprise, in a common manner, an opacifier making it possible to visualize the cement during its injection, and possibly also a calcium phosphate which acts as an opacifier and improves the injectability of the cement .
  • compositions intended to constitute the second component of a system for the preparation of a polymerized bone cement as described above comprising a monomer capable of dissolving an acrylic polymer, an activator polymerization inhibitor and polymerization inhibitor, said composition also comprising a biocompatible acrylic polymer dissolved in said monomer, having an average molecular weight of greater than 1,000,000 g / mol and a residual initiator content of less than 0.1%, to form a gel of determined viscosity.
  • composition according to the invention advantageously comprises said acrylic polymer dissolved in said monomer, in an amount adequate to form a gel with a viscosity of between 0.02 Pa.s and 500 Pa.s, preferably between 0.1 Pa.s and 10 Pa.s. Not .
  • the composition according to the invention comprises from 1% to 20% by weight of acrylic polymer.
  • the composition constituting the second component comprises from 5% to 15% by weight of acrylic polymer.
  • the composition according to the invention has a residual initiator content which is less than 0.02%. In a particularly preferred manner, this is less than 0.005%.
  • the monomer may be chosen from methyl methacrylate (MMA), butyl methacrylate, triethylene glycol dimethacrylate (TEGDMA), urethane dimethacrylate (UDMA), or [bis-glycidyl] methacrylate ( bis-GMA), and the acrylic polymer is selected from polymethylmethacrylate polymers or polymethylmethacrylate copolymers.
  • MMA methyl methacrylate
  • TEGDMA triethylene glycol dimethacrylate
  • UDMA urethane dimethacrylate
  • bis-GMA [bis-glycidyl] methacrylate
  • the composition according to the invention comprises from 0.1% to 3% of dimethylparatoluidine (DMPT), preferably from 0.5% to 2.5%, and from 1 ppm to 100 ppm of hydroquinone (HQ), preferably from 20 ppm to 75 ppm.
  • DMPT dimethylparatoluidine
  • HQ hydroquinone
  • the cement obtained after homogeneous mixing is immediately ready for use.
  • the mixture of the gel with the first component leads in less than two minutes to obtain a cement whose viscosity level is between 40 Pa.s and 100 Pa.s, that is to say a ideal viscosity to allow both to start the injection of cement with a reduced risk of leaks in the circulatory systems or surrounding tissues, and to preserve a maximum duration of intervention before taking.
  • the waiting time is thus deleted.
  • the waiting time is defined as the time required for the viscosity to reach 40 Pa.s since the beginning of the mixing of the two components.
  • the injection time is defined as the time required for the cement to go from a viscosity of 40 Pa.s (or its initial viscosity if it is higher) to 1500 Pa.s [Boger et al., Eur. Spine J., Vol. 18, 2009].
  • the subject of the present invention is the application of a two-component system or a composition as described above, for the manufacture of an acrylic cement with an initial viscosity of between 40 Pa.s and 100 Pa.s. in less than two minutes counting the contacting of said components.
  • the cancellation of the waiting time, which can reach up to 15 minutes for cements called "low viscosity" is an undeniable advantage for surgical teams.
  • the system according to the invention makes it possible to widen the window of time during which the cement is injectable.
  • the use of a gel in substitution for the liquid usually employed in surgical acrylic cements thus makes it possible to increase the injection time of the cements.
  • the composition according to the present invention is stable under normal temperature conditions which allows its transport and storage without particular constraints of refrigeration. Its long-term stability is made possible by the use of a polymer with a low initiator content ( ⁇ 0.1%) and an average molar mass of greater than 1 000 000 g / mol. Due to this high molar mass, it becomes possible to obtain a gel of required and stable viscosity, with a smaller amount of prepolymer dissolved in the monomer (powder / liquid ratio ⁇ 0.2). This reduced amount of dissolved polymer provides a small amount of residual initiator, which is easy to stabilize by the use of hydroquinone inhibitor.
  • the gel is obtained by dissolving a polymer of average molar mass, ie from 10,000 g / mol to 500,000 g / mol. Obtaining a viscous consistency will require the addition of a high proportion of polymers, from 30% up to 70% by weight Even if the residual BPo content of this polymer is low (which is never specified ), this contribution of material results in the introduction of residual initiator in a significant amount which necessarily leads to disrupt the gel stability in the medium term, even in the presence of a stabilizing reagent.
  • FIG. 1 represents the comparative evolution of the viscosity of a conventional cement and that of a cement according to the invention.
  • FIG. 2 represents a comparative stability test of two gels intended to form the second component of a system according to the invention, one conventional and the other according to the invention.
  • the first component of the system is formulated as follows (in contents by weight):
  • a mixture of two grades of PMMA is used. Their molar mass is respectively 400 000 g / mol and 200 000 g / mol, and their residual BPo content of 0.4% and 5%. Total BPo is provided by both prepolymers and added BPo powder. A dry powder is obtained which is a mixture of PMMA beads and other powdered ingredients.
  • the second component is formulated as follows (in contents by weight):
  • the PMMA used has a molar mass of 1,500,000 g / mol and is freed from residual BPo.
  • BPo residual content of BPo is measured by a usual technique of potentiometry.
  • PMMA is solubilized to release the BPo it contains.
  • the BPo of the solution reacts with iodide ions to form iodine I 2 , which in turn is dosed with sodium thiosulfate.
  • the method makes it possible to obtain a dosage with an accuracy of at least 0.01%.
  • the masses of MMA, DMPT and HQ are poured into an Erlenmeyer flask which is stirred until a homogeneous mixture is obtained (approximately 2 minutes).
  • the prepolymer powder (PMMA) is added and the mixture is stirred until the particles are completely dissolved, generally overnight.
  • the dissolution time is a function of the average molar mass of the PMMA and the particle diameter (it increases with the molar mass and the diameter of the particles).
  • the residual BPo content in the gel is zero (or almost zero, if BPo remained in the undetectable trace state).
  • a cement was prepared by mixing the two components with 27.2 g of powder and 10.0 g of gel.
  • the powder, the gel and all the material necessary for the mixture were conditioned at 20% and 45% relative humidity in a climatic chamber for at least 12 hours before the powder / gel mixtures were made.
  • the powder is placed in a polyethylene bowl and the gel is poured onto the powder.
  • the mixture is kneaded using a polyethylene spatula until homogenization.
  • the mixing time is between 30 seconds and one minute.
  • the paste is placed in a "double gap" type rheometer in which the cement is subjected to a dynamic shearing force.
  • the room where the rheometer is located is also regulated at 20 ° C.
  • the measured initial viscosity of C1 cement is 60 Pa.s
  • Example 1 The cement prepared according to Example 1 (C1) is compared with a cement C2, prepared from a first component identical to the previous one, and a second component formulated as follows (in contents by weight): 99% MMA
  • a liquid with a viscosity of approximately 0.01 Pa.s is obtained.
  • C2 cement is prepared by mixing the two components with 27.2 g of powder and 9.2 g of liquid.
  • the two cements 01 and 02 are prepared according to the protocol described in Example 1.
  • the evolution of the viscosity is recorded as a function of time.
  • the measurement is stopped when the viscosity is greater than 1500 Pa.s.
  • Figure 1 shows the result of the measurements.
  • the cement 01 then takes more than 12 minutes to reach the viscosity of 1500 Pa.s, while the C2 cement arrives there in 9.2 minutes.
  • the use of the system according to the invention therefore also represents a significant gain in the time available for the injection.
  • the stability of two gels during their storage and storage was studied.
  • the gel G1 is prepared according to the invention, while the gel G2 is formulated according to a conventional recipe.
  • the formulations make it possible to obtain two gels of very similar initial viscosity, the evolution of which can be compared.
  • the values are the weight contents.
  • the PMMA used has a molar mass of 1,500,000 g / mol and is completely free of residual BPO.
  • the gel obtained has a BPo content of 0%, and its viscosity is 0.2 Pa.s.
  • Gel G2
  • the PMMA used has a molecular weight of 450,000 g / mol and a residual BPO content of less than 0.8%.
  • the gel obtained has a BPo content of 0.2% and a viscosity of 1 Pa.s.
  • the gels are prepared according to the protocol indicated in Example 1. The evolution over time of the viscosity of two gels is determined. The conducted test is an accelerated aging test where the gels are maintained at a temperature of 60 ' ⁇ until final polymerization. At this temperature, the equation giving the number of simulated days Y as a function of the number of days in the oven X is:
  • the simulated aging corresponds to a period of 182 days.
  • a first sample (about 3 ml) is taken and its viscosity measured at 20 ° C. This is the reference viscosity. Then, the Erlenmeyer is clogged, and the rest of the gel is put in an oven at 60 ' ⁇ to accelerate the natural aging of the product. Then, a sample of 3 ml gel is taken daily, its temperature is reduced to 20 ° C and a new measurement of viscosity is carried out at 20 ⁇ .
  • Fig. 2 represents the evolution over time of the viscosity of the two gels. The test was conducted for 14 days, simulating an aging of 6 months.
  • the comparative evolution of the viscosity as a function of time between the two gels G1 and G2 indicates the relative stability of the two products.
  • the gel G2 sees its viscosity increase gradually during the first days of aging until the total setting of the product (hardening) to 8 days, or 3.5 months simulated real.
  • the gel G1 according to the invention has a viscosity that is much more stable over time, its viscosity level remaining unchanged after 14 days of aging at 60 ° C., which corresponds to an actual aging time of 6 months.
  • the comparison between the two series of measurements demonstrates that the gel G1 according to the present invention is much more stable than that inspired by the prior art.
  • the gel G1 can be transported and stored at ambient temperature conditions without risk of premature polymerization.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

L'invention a pour objet un système pour la préparation d'un ciment osseux polymérisé, comprenant deux composants réagissant l'un avec l'autre lorsqu'ils sont mélangés pour former un matériau polymère solide, - le premier composant comprenant un polymère acrylique biocompatible et un initiateur apte à initier une réaction de polymérisation, et - le second composant comprenant un monomère apte à dissoudre un polymère acrylique, un activateur de polymérisation et un inhibiteur de polymérisation, système dans lequel le second composant comprend également un polymère acrylique biocompatible dissout dans ledit monomère, identique ou différent du polymère du premier composant, ayant une masse molaire moyenne supérieure à 1 000 000 g/mol et une teneur résiduelle en initiateur inférieure à 0,1 %, pour former un gel de viscosité déterminée. Un autre objet de l'invention est une composition destinée à constituer le second composant d'un système utilisé pour la préparation d'un tel ciment.

Description

SYSTEME A DEUX COMPOSANTS POUR CIMENT OSSEUX
La présente invention appartient au domaine des biomatériaux implantables appelés ciments osseux et plus particulièrement au domaine des ciments acryliques utilisés pour la vertébroplastie et le scellement de prothèses.
Elle a pour objet un système pour la préparation d'un ciment osseux polymérisé, comprenant deux composants réagissant l'un avec l'autre lorsqu'ils sont mélangés pour former un matériau polymère solide, dont l'un est fourni sous la forme d'un gel ayant une grande stabilité en conditions normales de conservation. Un autre objet de l'invention est une composition destinée à être utilisée pour la préparation d'un tel ciment.
De nos jours, les ciments osseux sont largement utilisés en chirurgie orthopédique dans le cadre de scellement de prothèses (hanche, genou, épaule), du traitement de fractures vertébrales par compression ou encore comme matériau de comblement par cimentoplastie. En particulier, les techniques de vertébroplastie et de kyphoplastie sont utilisées pour restaurer des vertèbres endommagées par un traumatisme ou une pathologie. On peut ainsi soulager les douleurs dorsales lorsque les traitements antalgiques sont inefficaces.
Ces techniques présentent un grand intérêt pour les patients car le taux de soulagement de la douleur est très élevé et rapide. La littérature relate une nette diminution, voire une disparition de la douleur dorsale dans 80 à 90% des cas. On observe également une amélioration évidente de la mobilité et de la qualité de vie des patients traités dans les heures ou les jours suivant l'intervention. Pour les cas de tumeurs osseuses vertébrales, la vertébroplastie assure un soulagement rapide significatif et permet aux patients de retrouver une position debout dans les 24 à 72 heures suivant l'intervention.
La technique de vertébroplastie percutanée est utilisée depuis environ 20 ans et connaît depuis lors un succès croissant. Elle consiste à injecter un ciment à base de polyméthylméthacrylate (PMMA) dans des corps vertébraux, sous contrôle fluoroscopique et/ou tomographique.
La majorité des ciments actuellement employés sont préparés à partir de systèmes à deux composants qu'il convient de mélanger pour obtenir un matériau implantable juste avant sa mise en œuvre. Le premier composant est essentiellement constitué d'un prépolymère en poudre et le second composant d'un monomère liquide. Le monomère liquide, généralement le méthylméthacrylate (MMA) contient en outre un activateur de polymérisation tel que la paradiméthyltoluidine (DMTP) qui a pour rôle d'accélérer la réaction en chaîne, et un inhibiteur tel que l'hydroquinone (HQ) qui empêche la polymérisation spontanée du monomère. Le prépolymère, typiquement constitué de poly(méthylméthacrylate) (ou PMMA) se présente sous la forme de petites billes sphériques ou perles. Il contient quant à lui un initiateur de polymérisation tel que le peroxyde de benzoyle (BPo). Un composé radioopaque peut être mélangé à la poudre pour permettre de visualiser le ciment pendant et après son injection.
Au moment du mélange des deux composants, l'initiateur présent dans la phase poudre réagit avec l'accélérateur présent dans la phase liquide pour créer des espèces chimiques très réactives (radicaux libres) qui initient la réaction de polymérisation en chaîne.
Le mélange acquiert alors une certaine consistance, un niveau de viscosité donné, qui diffère suivant les ciments et leurs conditions de préparation et qui va évoluer progressivement pour former finalement une masse solide. Par exemple, les ciments de scellement sont, après mélange des composants poudre et liquide, soit très liquides (dits "basse viscosité") soit très pâteux (dits "haute viscosité"). Il en est de même pour les ciments utilisés en vertébroplastie ou en kyphoplastie.
La viscosité d'un ciment immédiatement après mélange est aujourd'hui contrôlée par la dissolution partielle de perles de prépolymère présentes dans le premier composant, par le monomère liquide du second composant. Ensuite, c'est l'augmentation de la masse molaire moyenne des chaînes de prépolymère en croissance impliquées dans la réaction de polymérisation qui induit une augmentation progressive de la viscosité. Les processus et les cinétiques de polymérisation des ciments acryliques utilisés en chirurgie orthopédique sont parfaitement connus par l'homme du métier, ainsi que les propriété mécaniques de ciments obtenus.
On sait en particulier que le monomère et le prépolymère doivent être apportés dans des proportions telles que la réaction soit la plus complète possible. En effet, si le monomère est en excès, un phénomène indésirable de relargage se produira, alors que s'il est en quantité insuffisante, les billes de prépolymères non dissoutes donneront un aspect granuleux au ciment et le rendront fragile. Ainsi, pour un ciment de vertébroplastie, il est recommandé de respecter une rapport entre prépolymère et monomère de l'ordre de 1 ,5, ce rapport pouvant aller jusqu'à environ 3 pour le scellement de prothèse. Dans la pratique, c'est le chirurgien qui, sur la base des données fournies dans les notices d'utilisation des ciments, de l'indication thérapeutique et de son appréciation personnelle, juge du moment où la consistance du ciment a atteint un niveau satisfaisant pour pouvoir débuter l'implantation avec un risque minimal pour le patient. Suivant le type de ciment, deux situations se présentent.
Si le ciment est un ciment basse viscosité, le chirurgien devra attendre que la polymérisation progresse pour pouvoir débuter l'implantation du ciment. Ce temps mort pouvant aller jusqu'à 15 minutes, est un temps perdu. Or, les risques liés à l'implantation de ciments acryliques "basse viscosité" proviennent en particulier du risque de passage d'un ciment trop liquide dans les systèmes circulatoires. La prise en compte de ce risque impose au praticien une appréciation exacte, bien que largement empirique, du niveau de viscosité atteint.
Si au contraire, le ciment est un ciment haute viscosité, le chirurgien débutera l'implantation dès le mélange réalisé, mais il devra opérer à l'aide de systèmes d'injection sophistiqués, donc onéreux.
Dans les deux cas, la viscosité du mélange évolue très vite et dès qu'elle a atteint le niveau voulu, l'implantation doit être conduite avec célérité. Le chirurgien doit donc opérer dans un laps de temps très court, de quelques minutes en général, ce qui constitue une contrainte supplémentaire importante pour lui et un risque pour le patient.
Pour remédier à ces problèmes, il est envisagé d'utiliser un ciment de type "basse viscosité", dont la formulation est conçue de telle sorte que, immédiatement après mélange des composants, sa viscosité soit à un niveau suffisant pour commencer son implantation. Une consistance pâteuse adéquate tout se suite après le mélange éliminerait le temps d'attente et diminuerait le risque de passage des ciments trop liquides dans les systèmes circulatoires, en réduisant en outre l'incertitude liée à l'appréciation subjective du praticien. De même, un temps d'implantation plus long (supérieur à 10 minutes par exemple) permettrait au chirurgien d'implanter les ciments de façon plus contrôlée et maîtrisée.
La solution proposée pour répondre à ces exigences repose sur l'utilisation d'un système à deux composants, dans lequel le second composant est sous la forme d'un gel visqueux, plutôt que sous une forme liquide.
Ce gel est obtenu par la dissolution d'une certaine quantité de perles de prépolymère dans un monomère liquide. Ce faisant, les réactifs habituels sont utilisés, le premier composant comprenant un initiateur de polymérisation, et le second composant comprenant un accélérateur (activateur) de la réaction de polymérisation et un inhibiteur de polymérisation. On substitue donc à la phase liquide de très faible viscosité contenant le monomère des systèmes à deux composants actuels, une phase sous la forme d'un gel qui, une fois mélangée à la phase poudre, confère au ciment un niveau de viscosité plus élevé.
Lorsqu'on mélange le second composant sous forme de gel avec le premier composant en poudre, on obtient un ciment pâteux, dont la consistance permet une mise en œuvre sans temps d'attente, ce qui présente en outre l'avantage d'une viscosité bien calibrée au temps initial t0, et non pas appréciée de manière subjective au bout d'un temps plus ou moins long.
En pratique cependant, on a constaté que le second composant avait une stabilité réduite qui empêchait de le stocker durablement, ou imposait une conservation réfrigérée. En effet, malgré la présence d'hydroquinone inhibitrice dans le composant gel, il a été observé qu'une polymérisation se produisait au bout d'un certain laps de temps. Ce problème est bien connu puisqu'il existe actuellement sur le marché des produits sous forme de gels, qui sont soit obtenus à partir de monomères acryliques tels que le Bis- GMA, le Bis-EMA, le TEGDMA ou l'UDMA (par exemple, le ciment Cortoss™d'Orthovita), soit à partir de M MA et de PMMA [Shim et coll., Biomaterials, 2005], et que tous ces gels acryliques doivent être stockés et transportés dans des conditions réfrigérées, à défaut de quoi ils ne sont utilisables que pendant un délai très court, de l'ordre de quelques mois. Sachant que les ciments acryliques utilisés aujourd'hui en orthopédie ont des durées de péremption de 3 ans aux conditions de température ambiante normales, on comprend que les hôpitaux ne souhaitent pas être obligés d'organiser le stockage à froid de tels dispositifs médicaux, ce qui leur imposerait une contrainte logistique importante.
Or, à ce jour, aucune solution alternative au maintien au froid n'a été proposée pour permettre de stocker les produits à température ambiante sans qu'une polymérisation prématurée se produise.
Les auteurs de la présente invention ont alors fait l'hypothèse qu'un facteur chimique non pris en compte pouvait influer sur la cinétique de la réaction à long terme. Suite aux études menées, il est apparu de manière inattendue que la polymérisation était induite par la présence dans le second composant d'une petite quantité d'initiateur et que celui-ci était apporté par le polymère.
En effet, après vérification, il s'est avéré qu'un réactif tel que le BPo, se trouvant même à l'état résiduel dans le polymère, était apte à initier une polymérisation, lorsque le polymère était en en présence du monomère. Or, on trouve communément du BPo résiduel dans les poudres de PMMA du commerce à hauteur de 0,08 % en poids, et souvent davantage.
Bien que le rôle des initiateurs, notamment du BPo soit bien connu de l'homme de l'art, l'origine du problème spécifique de la solidification des gels acryliques n'a pas été jusqu'à présent identifié. Par exemple, la demande de brevet EP2008/053640 décrit un ciment osseux injectable obtenu par mélange d'un gel et d'une pâte. Le gel est obtenu par dissolution de polymères acryliques tel que le PMMA dans un monomère comme le MMA. La pâte contient un polymère acrylique et du BPo, à l'état pulvérulent, c'est-à-dire non dissout. La question de la stabilité de la pâte durant le stockage est relevée comme un avantage particulièrement appréciable, en insistant sur le fait que le BPo pulvérulent n'interagit pas avec les autres ingrédients et ne provoque pas de polymérisation prématurée de la pâte. Par contre, concernant la stabilité du gel, l'accent est mis sur les problèmes logistiques qu'engendre la contrainte d'un stockage au froid pour assurer une durée de vie correcte et une utilisation dans des conditions optimales au bloc opératoire. La présence de BPo résiduel dans les polymères n'est pas incriminée dans l'instabilité du gel au stockage.
Il est apparu qu'il était possible, en choisissant judicieusement un prépolymère de masse molaire assez élevée ne contenant que peu d'initiateur (voire n'en contenant pas du tout), de repousser de plusieurs mois, voire de plusieurs années, la polymérisation de la solution de prépolymère dans le monomère.
Ainsi, la présente invention a pour but de remédier aux inconvénients des ciments actuels en termes de manipulation et d'implantation, exposés ci-dessus, en proposant un ciment osseux à deux composants, l'un étant un gel de viscosité déterminée stable dans le temps en conditions normales.
Un objectif de l'invention est d'offrir un ciment osseux ayant une consistance pâteuse et bien définie, immédiatement après mélange des composants. Ceci permettrait d'éliminer le temps d'attente du praticien, mais aussi de diminuer les risques liés à la manipulation d'un ciment trop liquide par passage dans les systèmes circulatoires.
Un autre objectif de l'invention est de proposer un ciment dont la viscosité évolue plus lentement que celle des ciments classiques, de manière à disposer d'un temps d'implantation plus long, par exemple supérieur à 10 minutes.
La combinaison de ces deux propriétés est particulièrement recherchée. En effet, dans le cadre des techniques de vertébroplastie ou kyphoplastie, le risque de fuites extravertébrales pouvant entraîner des complications graves (embolie pulmonaires, arrêt cardiaque...) deviendrait très limité de par la possibilité d'injecter sans attente un ciment avec une viscosité adaptée, et de poursuivre l'opération de façon progressive sans souci de durcissement prématuré dans le système d'injection. Un autre objectif de la présente invention est de disposer d'un système pour la préparation d'un ciment à partir de deux composants dotés des propriétés ci-dessus mentionnées, n'évoluant pas durant son stockage, de sorte que ces propriétés sont préservées et les caractéristiques du ciment obtenu sont garanties lorsque le moment vient de sa préparation et de sa mise en œuvre par le praticien. Cet objectif est décisif dans le cadre de la présente invention, car un système dont la stabilité n'est pas assurée ne pourrait répondre à l'objectif précédent d'une viscosité maîtrisée.
Ainsi la présente invention a pour objet un système pour la préparation d'un ciment osseux polymérisé, comprenant deux composants réagissant l'un avec l'autre lorsqu'ils sont mélangés pour former un matériau polymère solide, - le premier composant comprenant un polymère acrylique biocompatible et un initiateur apte à initier une réaction de polymérisation, et
- le second composant comprenant un monomère apte à dissoudre un polymère acrylique, un activateur de polymérisation et un inhibiteur de polymérisation,
système dans lequel le second composant comprend également un polymère acrylique biocompatible dissout dans ledit monomère, identique ou différent du polymère du premier composant, ayant une masse molaire moyenne supérieure à 1 000 000 g/mol et une teneur résiduelle en initiateur inférieure à 0,1 %, pour former un gel de viscosité déterminée.
Pour obtenir un ciment ayant une consistance pâteuse et bien définie, immédiatement après mélange des composants, la présente invention propose donc l'utilisation d'un second composant contenant le monomère sous forme de gel, et non sous forme liquide comme dans les techniques classiques antérieures. La dissolution dans un monomère, initialement liquide, d'une certaine quantité de polymère choisi selon l'invention, réalise une augmentation de la viscosité du mélange qui se manifeste par une gélification du second composant du système à un niveau déterminé et stable dans la durée.
Les polymères et monomères employés pour la présente invention sont bien évidemment tous biocompatibles, compte tenu de l'application visée. Cette caractéristique ne sera donc pas répétée au long de la description qui va suivre.
De même, les polymères acryliques entrant dans la composition des deux composants sont destinés à participer à des réactions ultérieures de polymérisation pour former le ciment osseux. C'est pourquoi on les qualifie parfois de prépolymères. Les deux termes pourront être indifféremment utilisés pour désigner les composés acryliques entrant dans le système objet de l'invention, le contexte permettant toujours une clarté de l'exposé.
La teneur résiduelle en initiateur dans le prépolymère du second composant est la concentration intrinsèque en initiateur restant dans le produit après synthèse. En effet, le prépolymère est obtenu par condensation d'un monomère, à l'aide d'un initiateur, celui-ci étant éliminé de manière plus ou moins poussée à la fin du processus. Selon l'invention, la teneur résiduelle en initiateur dans le prépolymère est inférieure à 0,1 %, mais de manière optimum, elle est inférieure à 0,05 % et est idéalement nulle. Le dosage est réalisé par des techniques usuelles, par exemple par potentiométrie, conférant une excellente précision.
Selon une caractéristique avantageuse du système objet de l'invention, le second composant comprend ledit polymère acrylique dissout dans ledit monomère, en quantité adéquate pour former un gel de viscosité comprise entre 0,02 Pa.s et 500 Pa.s. De préférence la viscosité du gel obtenu sera comprise entre 0,1 Pa.s et 10 Pa.s. Les cinétiques de polymérisation des composés acryliques étant bien connues de l'homme du métier, quelques essais suffisent à déterminer, pour des composés déterminés, les proportions à mettre en ouvre pour obtenir la viscosité voulue.
D'après une autre caractéristique avantageuse du système selon l'invention, le second composant comprend de 1 % à 20% en masse de polymère acrylique, de préférence de 5% à 15%. On note que ces teneurs sont particulièrement basses comparées aux gels acryliques décrits dans la littérature, qui contiennent au moins 40% de PMMA et généralement entre 45% et 50%, voire jusqu'à 60% de PMMA.
Une caractéristique particulièrement avantageuse du système selon l'invention, est que la teneur résiduelle en initiateur dans le second composant est inférieure à 0,02%, de préférence inférieure à 0,005%. Idéalement, la teneur résiduelle en initiateur est nulle.
Cet apport très faible, voire nul, en initiateur dans le gel découle d'une part du choix d'un polymère contenant lui-même peu ou pas d'initiateur, mais aussi du fait qu'une proportion réduite de polymère est ajoutée au second composant. La combinaison de ces deux caractéristiques est décisive pour optimiser le résultat. En effet, on a observé que même en employant un polymère dont la spécification indique qu'il est dépourvu d'initiateur, une polymérisation prématurée se produit dans le gel, ce qui laisse supposer que le polymère contient encore une fraction d'initiateur à l'état de traces, non décelable malgré la sensibilité des méthodes de dosage, mais qui suffit encore pour induire une réaction.
Dans un mode de réalisation préféré du système selon l'invention, le polymère acrylique du second composant est choisi parmi les polymères polyméthylméthacrylate (PMMA) ou les copolymères de polyméthylméthacrylate. Egalement de manière préférée, dans le système selon l'invention, le monomère est choisi parmi le méthacrylate de méthyle (MMA), le méthacrylate de butyle, le triéthylène glycol diméthacrylate (TEGDMA), l'uréthane diméthacrylate (UDMA), ou le [bis-glycidyi] méthacrylate (bis-GMA).
Selon l'invention, l'activateur peut être une aminé tertiaire, de préférence la diméthylparatoluidine (DMPT), et l'inhibiteur peut être l'hydroquinone (HQ). Cette dernière joue un rôle stabilisant du second composant en inhibant les réactions de polymérisation radicalaire entre le monomère et le polymère, qui finissent par se produire spontanément même en l'absence d'initiateur.
Dans ce cas, le second composant peut comprendre de 0,1 % à 3% de diméthylparatoluidine, et de 1 ppm à 100 ppm d'hydroquinone. De préférence on utilise de 0,5% à 2,5% de diméthylparatoluidine, et de préférence également de 20 ppm à 75 ppm d'hydroquinone. L'homme de l'art sait choisir les quantités adaptées de ces réactifs communément mis en œuvre pour l'application visée.
En ce qui concerne le premier composant du système selon l'invention, celui-ci peut être formulé de manière conventionnelle ou selon des principes originaux, de manière à apporter un polymère acrylique réagissant avec le second composant pour former ciment osseux durcissable.
Ainsi, selon l'invention, dans le premier composant, le polymère acrylique peut être choisi parmi les polymères polyméthylméthacrylate (PMMA) ou les copolymères de polyméthylméthacrylate. Ce polymère, qui sera généralement, mais pas obligatoirement, différent du polymère acrylique employé dans le second composant, peut être choisi sans difficulté par l'homme de l'art, tant en ce qui concerne sa nature que sa masse molaire. Il peut se présenter sous la forme usuelle d'une poudre sèche, mais aussi sous forme d'un gel.
Il peut renfermer des quantités résiduelles plus ou moins élevées d'un initiateur de polymérisation, ce paramètre étant ici de peu d'importance car ces quantités s'additionnent aux quantités d'initiateur qui peuvent être ajoutées à l'état pulvérulent dans le premier composant en vue de provoquer une réaction rapide lors du mélange avec le second composant. Lorsqu'il formule une poudre pour ciment acrylique, l'homme de l'art prend en compte les quantités d'initiateur du polymère (les perles de prépolymères elles- mêmes peuvent en contenir jusqu'à 5% en masse) pour calculer la quantité à ajouter dans le premier composant afin d'obtenir la quantité totale voulue. Il arrive qu'il ne soit pas nécessaire d'ajouter d'initiateur à l'état pulvérulent car il est apporté en quantité suffisante par le prépolymère.
Ainsi, le premier composant contient un initiateur, qui peut être un peroxyde, et de préférence le peroxyde de benzoyle (BPo). Dans ce cas, on peut avoir dans le premier composant de préférence de 0,1 % à 3% de peroxyde de benzoyle total. Les valeurs basses de cet intervalle (à savoir de 0,5% à 0,1 %) sont particulièrement intéressantes, car on peut alors augmenter le temps d'injection, grâce à ces quantités faibles de BPo dans le premier composant, associées pour ce faire de préférence à une teneur faible de DMPT (inférieure à 1 %) dans le second composant. Le premier composant du système selon l'invention peut en outre comprendre, de manière commune, un opacifiant permettant de visualiser le ciment durant son injection, et éventuellement aussi un phosphate de calcium qui joue le rôle d'opacifiant et améliore l'injectabilité du ciment. Selon un autre aspect de la présente invention est revendiqué une composition destinée à constituer le second composant d'un système pour la préparation d'un ciment osseux polymérisé tel que décrit précédemment, ladite composition comprenant un monomère apte à dissoudre un polymère acrylique, un activateur de polymérisation et un inhibiteur de polymérisation, ladite composition comprenant également un polymère acrylique biocompatible dissout dans ledit monomère, ayant une masse molaire moyenne supérieure à 1 000 000 g/mol et une teneur résiduelle en initiateur inférieure à 0,1 %, pour former un gel de viscosité déterminée.
La composition selon l'invention comprend avantageusement ledit polymère acrylique dissout dans ledit monomère, en quantité adéquate pour former un gel de viscosité comprise entre 0,02 Pa.s et 500 Pa.s, de préférence entre 0,1 Pa.s et 10 Pa.s .
De manière intéressante, la composition selon l'invention comprend de 1 % à 20% en masse de polymère acrylique. De préférence, la composition constituant le second composant comprend de 5% à 15% en masse de polymère acrylique. Selon une caractéristique avantageuse, la composition selon l'invention a une teneur résiduelle en initiateur qui est inférieure à 0,02%. De manière particulièrement préférée, celle-ci est inférieure à 0,005%.
Selon l'invention, le monomère peut-être choisi parmi le méthacrylate de méthyle (MMA), le méthacrylate de butyle, le triéthylène glycol diméthacrylate (TEGDMA), l'uréthane diméthacrylate (UDMA), ou le [bis-glycidyl] méthacrylate (bis-GMA), et le polymère acrylique est choisi parmi les polymères polyméthylméthacrylate ou les copolymères de polyméthylméthacrylate.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention comprend de 0,1 % à 3% de diméthylparatoluidine (DMPT), de préférence de 0,5% à 2,5%, et de 1 ppm à 100 ppm d'hydroquinone (HQ), de préférence de 20 ppm à 75 ppm. Ces teneurs correspondent à des valeurs communes pour les réactifs concernés, que l'homme du métier pourra donc mettre en oeuvre sans difficulté particulières pour réaliser l'invention.
Lorsque le premier et le second composants du système selon l'invention sont combinés, le ciment obtenu après mélange homogène est immédiatement prêt à l'emploi. En effet, le mélange du gel au premier composant conduit en moins de deux minutes à l'obtention d'un ciment dont le niveau de viscosité est compris entre 40 Pa.s et 100 Pa.s, c'est-à-dire une viscosité idéale pour permettre à la fois de commencer l'injection du ciment avec un risque réduit de fuites dans les systèmes circulatoires ou tissus environnants, et de préserver une durée d'intervention maximale avant la prise. Le temps d'attente est ainsi supprimé. Le temps d'attente est défini comme étant le temps nécessaire pour que la viscosité atteigne 40 Pa.s, depuis le début du mélange des deux composants.
Le temps d'injection est défini comme étant le temps nécessaire au ciment pour passer d'une viscosité de 40 Pa.s (ou de sa viscosité initiale si elle est plus élevée) à 1500 Pa.s [Boger et al., Eur. Spine J., Vol. 18, 2009].
Ainsi, la présente invention a pour objet l'application d'un système à deux composants ou d'une composition tels que décrit précédemment, pour la fabrication d'un ciment acrylique de viscosité initiale comprise entre 40 Pa.s et 100 Pa.s en moins de deux minutes à compter la mise en contact desdits composants. L'annulation du temps d'attente, qui peut atteindre jusqu'à 15 minutes pour les ciments dits "basses viscosité", est un avantage indéniable pour les équipes chirurgicales. Il a en outre été observé, de manière inattendue et particulièrement intéressante, que le système selon l'invention permet d'élargir la fenêtre de temps durant laquelle le ciment est injectable. L'utilisation d'un gel en substitution au liquide habituellement employé dans les ciments acryliques chirurgicaux permet ainsi d'augmenter le temps d'injection des ciments.
Conformément à l'objectif recherché et contrairement à l'art antérieur, la composition selon la présente invention est stable aux conditions normales de température ce qui autorise son transport et son stockage sans contraintes particulières de réfrigération. Sa stabilité à long terme est rendue possible par l'utilisation d'un polymère à teneur faible en initiateur (<0,1 %) et de masse molaire moyenne supérieure à 1 000 000 g/mol. Du fait de cette haute masse molaire, il devient possible d'obtenir un gel de viscosité requise et stable, avec une moindre quantité de prépolymère dissout dans le monomère (rapport poudre/liquide < 0,2). Cette quantité réduite de polymère dissout apporte une faible quantité d'initiateur résiduel, qu'il est facile de stabiliser par l'utilisation d'inhibiteur de type hydroquinone. Au contraire, dans les compositions pour ciments osseux sous forme de gel connues dans l'art antérieur, le gel est obtenu par dissolution d'un polymère de masse molaire moyenne, soit de 10 000 g/mol à 500 000 g/mol. L'obtention d'une consistance visqueuse nécessitera l'ajout d'une proportion élevée de polymères, de 30% jusqu'à 70% en masse Même si la teneur en BPo résiduel de ce polymère est faible (ce qui n'est jamais spécifié), cet apport de matière entraîne l'introduction d'initiateur résiduel en quantité significative qui conduit obligatoirement à perturber la stabilité du gel à moyen terme, même en présence d'un réactif stabilisant.
Les ciments ainsi obtenus pourront être avantageusement implantés de multiples façons suivant l'indication et la technique opératoire utilisée. Est ainsi revendiqué l'application d'un système selon l'invention décrite ci-dessus ou d'une composition également décrite, pour la fabrication d'un ciment acrylique destiné à être utilisé dans les domaines de l'orthopédie et de l'odontologie, et plus particulièrement en cimentoplastie, vertébroplastie ou kyphoplastie. La présente invention sera mieux comprise, et des détails en relevant apparaîtront, grâce à la description qui va être faite d'une de ses variantes de réalisation, en relation avec les figures annexées, dans lesquelles :
La fig.1 représente l'évolution comparée de la viscosité d'un ciment classique et celle d'un ciment selon l'invention.
La figure 2 représente un test de stabilité comparé de deux gels destinés à constituer le second composant d'un système selon l'invention, l'un classique et l'autre selon l'invention.
EXEMPLE 1 : Système pour la préparation d'un ciment osseux selon l'invention.
Le premier composant du système est formulé comme suit (en teneurs pondérales) :
PMMA 49,5%
BPo total 0,5%
Oxyde de zirconium 45%
Hydroxyapatite 5%
Un mélange de deux grades de PMMA est utilisé. Leur masse molaire est respectivement de 400 000 g/mol et 200 000 g/mol, et leur teneur résiduelle en BPo de 0,4% et 5%. Le BPo total est apporté à la fois par les prépolymères et par de la poudre de BPo ajoutée. On obtient une poudre sèche qui est un mélange de perles de PMMA et des autres ingrédients en poudre.
Le second composant est formulé comme suit (en teneurs pondérales) :
MMA 94%
PMMA 5%
DMPT 1 %
HQ 20 ppm
Le PMMA utilisé a une masse molaire de 1 500 000 g/mol et est débarrassé de BPo résiduel.
La teneur résiduelle en BPo est mesurée par une technique usuelle de potentiométrie. Le PMMA est solubilisé pour libérer le BPo qu'il contient. Le BPo de la solution réagit avec des ions iodure pour former de l'iode l2, qui est dosé en retour par le thiosulfate de sodium. La méthode permet d'obtenir un dosage avec une précision d'au moins 0,01 %. Préparation du gel :
Les masses de MMA, DMPT et HQ sont versées dans un Erlenmeyer qui est placé sous agitation jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène (2 minutes environ). La poudre de prépolymère (PMMA) est ajoutée et le mélange est agité jusqu'à dissolution complète des particules, de façon générale, une nuit. Le temps de dissolution est fonction de la masse molaire moyenne du PMMA et du diamètre des particules (il augmente avec la masse molaire et le diamètre des particules).
On obtient un gel translucide clair de viscosité 0,1 Pa.s. La teneur en BPo résiduel dans le gel est nulle (ou quasi nulle, si du BPo restait à l'état de trace non décelable).
Un ciment a été préparé par malaxage des deux composants à hauteur de 27,2 g de poudre et 10,0 g de gel. La poudre, le gel et tout le matériel nécessaire au mélange ont été conditionnés à 20 ^ et 45% d'humidité relative dans une enceinte climatique au moins 12h avant la réalisation des mélanges poudre/gel. La poudre est placée dans un bol en polyéthylène et le gel est versé sur la poudre. Le chronomètre est aussitôt lancé (t = t0). Le mélange est malaxé à l'aide d'une spatule en polyéthylène jusqu'à homogénéisation. La durée de malaxage est comprise entre 30 secondes et une minute. Puis la pâte est placée dans un rhéomètre de type "à double gap" dans lequel le ciment est soumis à un effort de cisaillement dynamique. La pièce où se trouve le rhéomètre est également régulée à 20 °C. Le rhéomètre et le système d'acquisition des mesures sont lancés dès que possible (en pratique à t = t0 + 3mn).
La viscosité initiale mesurée du ciment C1 est de 60 Pa.s
EXEMPLE 2 : Evolution comparée de la viscosité d'un ciment classique et d'un ciment selon l'invention
Le ciment préparé conformément à l'exemple 1 (C1 ) est comparé à un ciment C2, préparé à partir d'un premier composant identique au précédent, et d'un second composant formulé comme suit (en teneurs pondérales): MMA 99%
DMPT 1 %
HQ 20 ppm
On obtient un liquide de viscosité voisine de 0,01 Pa.s .
Un ciment C2 est préparé par malaxage des deux composants à hauteur de 27,2 g de poudre et 9,2 g de liquide.
On note que les quantités totales de prépolymère et de monomère apportées par les deux composants ont été établies de sorte que le rapport Polymère/Monomère soit conservé entre les deux ciments. Ce rapport est de 1 ,6 pour C1 comme pour 02.
Les deux ciments 01 et 02 sont préparés selon le protocole décrit à l'exemple 1 . L'évolution de la viscosité est enregistrée en fonction du temps. La mesure est stoppée quand la viscosité est supérieure à 1500 Pa.s. La figure 1 représente le résultat des mesures.
Ces résultats mettent en évidence que la viscosité initiale du ciment 01 selon l'invention est beaucoup plus élevée que celle du ciment classique C2 (environ 2 Pa.s pour 02 contre 60 Pa.s pour C1 ). Le ciment 01 est initialement à une viscosité suffisante pour commencer l'injection, alors que le ciment C2 n'atteint la viscosité de 40 Pa.s qu'au bout de 12,5 mn (temps d'attente).
Le ciment 01 met ensuite plus de 12 minutes pour atteindre la viscosité de 1500 Pa.s, alors que le ciment C2 y arrive en 9,2 minutes. L'emploi du système selon l'invention représente donc également un gain significatif de temps disponible pour l'injection.
EXEMPLE 3 : Stabilité du gel durant sa conservation
La stabilité de deux gels durant leur conservation et stockage a été étudiée. Le gel G1 est préparé conformément à l'invention, tandis que le gel G2 est formulé selon une recette classique. Les formulations permettent l'obtention de deux gels de viscosité initiale très voisine, dont on pourra comparer l'évolution. Les valeurs sont les teneurs pondérales. Gel G1 :
MMA 94%
PMMA 5%
DMPT 1 %
HQ 20 ppm
Le PMMA utilisé a une masse molaire de 1 500 000 g/mol et il est totalement débarrassé de BPo résiduel. Le gel obtenu a donc une teneur en BPo de 0%, et sa viscosité s'élève à 0,2 Pa.s. Gel G2 :
MMA 79%
PMMA 20%
DMPT 1 %
HQ 20 ppm
Le PMMA utilisé a une masse molaire de 450 000 g/mol et une teneur en BPo résiduel inférieure à 0,8%. Le gel obtenu a donc une teneur en BPo de 0,2% et sa viscosité s'élève à 1 Pa.s.
Les gels sont préparés selon le protocole indiqué à l'exemple 1 . L'évolution dans le temps de la viscosité de deux gels est déterminée. L'essai conduit est un essai de vieillissement accéléré où les gels sont maintenus à une température de 60 'Ό jusqu'à polymérisation finale. A cette température, l'équation donnant le nombre de jours simulés Y en fonction du nombre de jours dans l'étuve X est :
Y= 13 X
Ainsi, pour un essai conduit durant 14 jours, le vieillissement simulé correspond à une période de 182 jours.
Mode opératoire
Le même protocole est suivi pour les deux gels. Une fois le gel obtenu, un premier échantillon (environ 3 ml) est prélevé et sa viscosité mesurée à 20 °C. C'est la viscosité de référence. Ensuite, l'Erlenmeyer est bouché, et le reste du gel est mis dans une étuve à 60 'Ό pour accélérer le vieillissement naturel du produit. Puis, un échantillon de gel de 3 ml est prélevé quotidiennement, sa température est ramenée à 20 °C et une nouvelle mesure de viscosité est réalisée à 20 ^. La fig. 2 représente l'évolution dans le temps de la viscosité des deux gels. L'essai a été conduit pendant 14 jours, simulant un vieillissement de 6 mois.
L'évolution comparée de la viscosité en fonction du temps entre les deux gels G1 et G2 indique la stabilité relative des deux produits.
Le gel G2 voit sa viscosité augmenter progressivement durant les premiers jours de vieillissement jusqu'à la prise totale du produit (durcissement) à 8 jours, soit 3,5 mois réels simulés. Le gel G1 selon l'invention a une viscosité beaucoup plus stable dans le temps, son niveau de viscosité restant inchangé après 14 jours de vieillissement à 60 °C, ce qui correspond à une durée réelle de vieillissement de 6 mois.
La comparaison entre les deux séries de mesures démontre que le gel G1 selon la présente invention est beaucoup plus stable que celui s'inspirant de l'art antérieur. Le gel G1 pourra être transporté et stocké aux conditions de température ambiante sans risque de polymérisation prématuré.

Claims

REVENDICATIONS
1 .- Système pour la préparation d'un ciment osseux polymérisé, comprenant deux composants réagissant l'un avec l'autre lorsqu'ils sont mélangés pour former un matériau polymère solide,
- le premier composant comprenant un polymère acrylique biocompatible et un initiateur apte à initier une réaction de polymérisation, et
- le second composant comprenant un monomère apte à dissoudre un polymère acrylique, un activateur de polymérisation et un inhibiteur de polymérisation,
caractérisé en ce que le second composant comprend également un polymère acrylique biocompatible dissout dans ledit monomère, identique ou différent du polymère du premier composant, ayant une masse molaire moyenne supérieure à 1 000 000 g/mol et une teneur résiduelle en initiateur inférieure à 0,1 %, pour former un gel de viscosité déterminée.
2. - Système selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le second composant comprend ledit polymère acrylique dissout dans ledit monomère, en quantité adéquate pour former un gel de viscosité allant de 0,02 Pa.s à 500 Pa.s, de préférence de 0,1 Pa.s à 10 Pa.s .
3. - Système selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le second composant comprend de 1 % à 20% en masse de polymère acrylique, de préférence de 5% à 15%.
4. - Système selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur résiduelle en initiateur dans le second composant est inférieure à 0,02%, de préférence inférieure à 0,005%.
5. - Système selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que dans le second composant, ledit polymère acrylique est choisi parmi les polymères polyméthylméthacrylate ou les copolymères de polyméthylméthacrylate.
6. - Système selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le monomère est choisi parmi le méthacrylate de méthyle, le méthacrylate de butyle, le méthacrylate de butyle, le triéthylène glycol diméthacrylate, l'uréthane diméthacrylate, ou le [bis-glycidyl] méthacrylate.
7. - Système selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'activateur est une aminé tertiaire, de préférence la diméthylparatoluidine, et l'inhibiteur est l'hydroquinone.
8.- Système selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le second composant comprend de 0,1 % à 3% de diméthylparatoluidine, de préférence de 0,5% à 2,5%, et de 1 ppm à 100 ppm d'hydroquinone, de préférence de 20 ppm à 75 ppm.
9. - Système selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que dans le premier composant, le polymère acrylique est choisi parmi les polymères polyméthylméthacrylate ou les copolymères de polyméthylméthacrylate.
10. - Système selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'initiateur est un peroxyde, de préférence le peroxyde de benzoyle.
1 1 . - Système selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le premier composant comprend de 0,1 % à 3% de peroxyde de benzoyle total.
12. - Système selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le premier composant comprend en outre un opacifiant et éventuellement un phosphate de calcium.
13. - Composition destinée à constituer le second composant d'un système pour la préparation d'un ciment osseux polymérisé selon l'une des revendications précédentes, ladite composition comprenant un monomère apte à dissoudre un polymère acrylique, un activateur de polymérisation et un inhibiteur de polymérisation, caractérisée en ce qu'elle comprend également un polymère acrylique biocompatible dissout dans ledit monomère, ayant une masse molaire moyenne supérieure à 1 000 000 g/mol et une teneur résiduelle en initiateur inférieure à 0,1 %, pour former un gel de viscosité déterminée.
14. - Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle comprend ledit polymère acrylique dissout dans ledit monomère, en quantité adéquate pour former un gel de viscosité comprise entre 0,02 Pa.s et 500 Pa.s, de préférence entre 0,1 Pa.s et 10 Pa.s .
15. - Composition selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce qu'elle comprend de 1 % à 20% en masse de polymère acrylique, de préférence de 5% à 15%.
16. Composition selon l'une des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que sa teneur résiduelle en initiateur est inférieure à 0,02%, de préférence inférieure à 0,005%.
17. - Composition selon l'une des revendications 13 à 16, caractérisée en ce que le monomère est choisi parmi le méthacrylate de méthyle, le méthacrylate de butyle, le triéthylène glycol diméthacrylate, l'uréthane diméthacrylate, ou le [bis-glycidyl] méthacrylate., et le polymère acrylique est choisi parmi les polymères polyméthylméthacrylate ou les copolymères de polyméthylméthacrylate.
18. - Composition selon l'une des revendications 13 à 17, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 % à 3% de diméthylparatoluidine, de préférence de 0,5% à 2,5%, et de 1 ppm à 100 ppm d'hydroquinone, de préférence de 20 ppm à 75 ppm.
19. Application d'un système selon l'une des revendications 1 à 12 ou d'une composition selon l'une des revendications 13 à 18, pour la fabrication d'un ciment acrylique de viscosité initiale comprise entre 40 Pa.s et 100 Pa.s en moins de deux minutes à compter de la mise en contact desdits composants.
20. Application d'un système selon l'une des revendications 1 à 12 ou d'une composition selon l'une des revendications 13 à 18, pour la fabrication d'un ciment acrylique destiné à être utilisé dans les domaines de l'orthopédie et de l'odontologie, et plus particulièrement en cimentoplastie, vertébroplastie ou kyphoplastie.
PCT/FR2011/050568 2010-03-23 2011-03-21 Systeme a deux composants pour ciment osseux Ceased WO2011117519A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1001137 2010-03-23
FR1001137A FR2957805B1 (fr) 2010-03-23 2010-03-23 Systeme a deux composants pour ciment osseux

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011117519A1 true WO2011117519A1 (fr) 2011-09-29

Family

ID=43012588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2011/050568 Ceased WO2011117519A1 (fr) 2010-03-23 2011-03-21 Systeme a deux composants pour ciment osseux

Country Status (3)

Country Link
US (1) US8536243B2 (fr)
FR (1) FR2957805B1 (fr)
WO (1) WO2011117519A1 (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2730296A2 (fr) 2012-11-13 2014-05-14 Heraeus Medical GmbH Ciment osseux en polyméthylméthacrylate
CN114920885A (zh) * 2022-06-08 2022-08-19 上海尚融生物科技有限公司 用于机械系统信号传输的水泥、其制备工艺及其应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120209396A1 (en) 2008-07-07 2012-08-16 David Myung Orthopedic implants having gradient polymer alloys
WO2013052105A2 (fr) 2011-10-03 2013-04-11 Biomimedica, Inc. Adhésif polymère destiné à fixer des matériaux souples sur une autre surface
DE102014105267A1 (de) 2014-04-14 2015-10-15 Heraeus Medical Gmbh Polymethylmethacrylat-Knochenzement
US11077228B2 (en) 2015-08-10 2021-08-03 Hyalex Orthopaedics, Inc. Interpenetrating polymer networks
DE102016208567A1 (de) 2016-05-19 2017-11-23 Heraeus Medical Gmbh Polymerlösung zur Viscosupplementation
DE102016209988A1 (de) 2016-06-07 2017-12-07 Heraeus Medical Gmbh Pastenförmiger Zweikomponenten-Polymethylmethacrylat-Knochenzement
US10869950B2 (en) 2018-07-17 2020-12-22 Hyalex Orthopaedics, Inc. Ionic polymer compositions
CN109847100B (zh) * 2019-04-09 2020-06-16 浙江科惠医疗器械股份有限公司 一种具有生物活性的骨水泥及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007015202A2 (fr) * 2005-07-31 2007-02-08 Depuy Spine, Inc., A Johnson & Johnson Company Ciment osseux et procedes d'utilisation dudit ciment
WO2010005442A1 (fr) * 2008-07-11 2010-01-14 Syracuse University Ciments osseux multi-solutions et leurs procédés de fabrication

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4963151A (en) * 1988-12-28 1990-10-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Reinforced bone cement, method of production thereof and reinforcing fiber bundles therefor
US5795922A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Clemson University Bone cement composistion containing microencapsulated radiopacifier and method of making same
US5902839A (en) * 1996-12-02 1999-05-11 Northwestern University Bone cement and method of preparation
EP1367960B1 (fr) * 2001-01-26 2005-11-02 UAB Research Foundation Ciment osseux
US20070032567A1 (en) * 2003-06-17 2007-02-08 Disc-O-Tech Medical Bone Cement And Methods Of Use Thereof
WO2007106256A2 (fr) * 2006-03-01 2007-09-20 Poly-Med, Inc. Ciment osseux antimicrobien radiopaque à base de polymère de méthacrylate renforcé de microfibres
DE102007015698B4 (de) 2007-03-27 2009-05-14 Innotere Gmbh Implantatmaterial auf Basis eines Polymersystems und dessen Verwendung sowie Applikationsset

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007015202A2 (fr) * 2005-07-31 2007-02-08 Depuy Spine, Inc., A Johnson & Johnson Company Ciment osseux et procedes d'utilisation dudit ciment
WO2010005442A1 (fr) * 2008-07-11 2010-01-14 Syracuse University Ciments osseux multi-solutions et leurs procédés de fabrication

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOGER ET AL., EUR. SPINE J., vol. 18, 2009

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2730296A2 (fr) 2012-11-13 2014-05-14 Heraeus Medical GmbH Ciment osseux en polyméthylméthacrylate
DE102012022134A1 (de) 2012-11-13 2014-05-15 Heraeus Medical Gmbh Polymethylmethacrylat-Knochenzement
US9233188B2 (en) 2012-11-13 2016-01-12 Heraeus Medical Gmbh Polymethylmethacrylate bone cement
CN114920885A (zh) * 2022-06-08 2022-08-19 上海尚融生物科技有限公司 用于机械系统信号传输的水泥、其制备工艺及其应用
CN114920885B (zh) * 2022-06-08 2024-03-12 上海尚融生物科技有限公司 用于机械系统信号传输的水泥、其制备工艺及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US8536243B2 (en) 2013-09-17
US20110237705A1 (en) 2011-09-29
FR2957805B1 (fr) 2012-04-20
FR2957805A1 (fr) 2011-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2011117519A1 (fr) Systeme a deux composants pour ciment osseux
EP1595553B1 (fr) Ciment polmère pour la vertébroplastie percutanée
EP0984902B1 (fr) Procede de preparation d&#39;un biomateriau a base d&#39;hydroxyapatite, biomateriau obtenu et application chirurgicale ou dentaire
JP5279443B2 (ja) ペースト状のポリメチルメタクリレート骨セメント
US8829073B2 (en) Implant material based on a polymer system and the use thereof
JP5289946B2 (ja) 骨セメント組成物
EP1259271B1 (fr) Procede de preparation d&#39;un materiau pateux phosphocalcique injectable
FR2632189A1 (fr) Melange de ciment a deux phases, particulierement adapte a des utilisations orthopediques
CA2830560C (fr) Ciment pour les os a base de polymethylmethacrylate
JPH07206489A (ja) りん酸カルシウムセメント組成物、その製造方法、及びその使用方法
FR2824272A1 (fr) Charge prothetique pour un corps vivant, et procede pour sa production
EP2403545B1 (fr) Ciment pour comblement osseux
EP2788039B1 (fr) Ciments polymeres pour la fixation de protheses, la reparation osseuse et la vertebroplastie obtenus a partir de formulations monophasiques liquides.
RU2128523C1 (ru) Полимерная композиция для хирургического цемента
FR2805747A1 (fr) Procede de preparation d&#39;un materiau pateux phosphocalcique injectable en vue de former un biomateriau apatitique et application chirurgicale ou dentaire
EP4512436A1 (fr) Composition de greffe osseuse à base d&#39;acide glucuronique-1-phosphate
WO2025078066A1 (fr) Composition de greffe osseuse à base d&#39;acide glucuronique-1-phosphate
WO2014009674A1 (fr) Composition de substitut osseux
JP2002085545A (ja) 生体活性セメント組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11715717

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011715717

Country of ref document: EP

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11715717

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1