WO2011148888A1 - 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤 - Google Patents

複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2011148888A1
WO2011148888A1 PCT/JP2011/061734 JP2011061734W WO2011148888A1 WO 2011148888 A1 WO2011148888 A1 WO 2011148888A1 JP 2011061734 W JP2011061734 W JP 2011061734W WO 2011148888 A1 WO2011148888 A1 WO 2011148888A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
ring
compound
substituent
ylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2011/061734
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
亮 岡田
幸市 蓮見
恭博 西本
美和 吉田
幸喜 石谷
知士 青塚
一 金澤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aska Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2012517249A priority Critical patent/JP5841529B2/ja
Priority to EP11786587.3A priority patent/EP2578569B1/en
Priority to US13/699,892 priority patent/US9365553B2/en
Publication of WO2011148888A1 publication Critical patent/WO2011148888A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound (or pharmacologically active compound), an antiallergic agent (or H 1 receptor antagonist), and a pharmaceutical composition.
  • JP-T-2007-534696 Patent Document 1 describes the formula [AH] -A (AH represents an antihistamine moiety, A represents a linker molecule containing SP and Z, and SP is a spacer molecule. , Z is a drug modulating moiety), a modified antihistamine compound is disclosed.
  • This reference also describes ferramine-like compounds and diphenhydramine-like compounds.
  • Patent Document 2 discloses a ⁇ opioid receptor agonist represented by the following formula.
  • Ar 1 represents an optionally substituted 5- or 6-membered hydrocarbon ring or aromatic heterocyclic ring
  • Z represents hydrogen, a carboxyl group or an ester group thereof
  • G represents carbon or nitrogen
  • R 2 represents hydrogen, a C 1-4 alkyl group, etc .
  • R 3 and R 4 represent hydrogen or a C 1-6 alkyl group, R 4 may form a C ⁇ O group
  • R 5 represents hydrogen, R 6 represents phenyl, halogen or the like
  • R 7 represents hydrogen, C 1-8 alkyl group or the like
  • WO 01/046166 Japanese Patent Publication No.
  • Patent Document 3 describes compounds (benzhydril) and 6-membered compounds represented by the following formula for treating a condition associated with abnormal N-type calcium channel activity: Piperazine derivatives containing heterocyclic moieties) are disclosed and are also described as being useful in the treatment of stroke, migraine, chronic neuropathic pain and acute pain, hypertension, arrhythmias and the like.
  • Z 1 and Z 2 represent N or CH, one of Z 1 and Z 2 is N; n 1 is 1, n 2 is 0 or 1; X 1 and X 2 are linear linkers; Ar represents an aromatic monocyclic ring or an aromatic heterocyclic monocyclic ring, Cy represents an aliphatic cyclic monocyclic ring or a heterocyclic monocyclic ring, and Ya and Yb represent an aromatic monocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring. Cyclic monocyclic, aliphatic cyclic monocyclic or heterocyclic monocyclic, etc .; l 1 is 0 or 1; R 1 is C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 7-16 Arylalkyl etc.
  • Patent Document 3 discloses that Z 1 and Z 2 are N, X 1 is a C 2-6 alkylene group or —C 1-5 alkylene-CO—, X 2 is a methylene group, an ethylene group or an alkenylene group, and Ya is cyclohexyl. Specifically described are compounds in which the group and the phenyl group, Ar is a phenyl group.
  • Patent Document 4 discloses a hematopoietic prostaglandin D2 synthase inhibitor represented by the following formula, and has an antiallergic action, antiallergic inflammation, and / or antiasthma. It is also described that it has an action.
  • X represents a single bond, a C 1-6 alkylene group
  • R 1 represents a C 6-10 aryl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 6-10.
  • R 3 represents an aryl group
  • R 3 represents an acyl group or a 4- to 10-membered cyclic group
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 together represent C 1- 4 represents an alkylene group
  • Patent Document 5 discloses a piperazine compound represented by the following formula useful for the treatment of obesity, psychiatric disorders and neurological disorders.
  • G is selected from CH and N; R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, etc .; m and n are independently selected from 1 to 5;
  • X is a bond, —C ( L represents a bond, — (CH 2 ) p — or the like; p is selected from 0, 1 and 2;
  • R 3 represents C 1-6 alkoxy, —CO 2 R 5 (R 5 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, etc.) or a C 6-10 aryl group substituted with a substituent such as; at least one of X and L is not a bond)
  • Patent Document 5 specifically describes a compound in which G is N and X is a carbonyl group.
  • an object of the present invention is to provide a novel heterocyclic compound, an antiallergic agent (or an antihistamine, an H 1 receptor antagonist, etc.) and a pharmaceutical composition containing these components.
  • Another object of the present invention not only have a wide safety margin toxicity (cardiotoxicity, carcinogenicity) no novel heterocyclic compounds, H 1 antiallergic agents having antagonism (or H 1 receptor antagonist) And providing a pharmaceutical composition comprising these components.
  • Still another object of the present invention is to provide a novel heterocyclic compound having a high anti-inflammatory action and a little central nervous action, an antiallergic agent (or H 1 receptor antagonist) having an H 1 antagonistic action, and these It is to provide a pharmaceutical composition comprising an ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a novel heterocyclic compound, an antiallergic agent, and a pharmaceutical composition containing these components that are effective in the late phase.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for producing the heterocyclic compound.
  • the present inventors have found that a heterostructure having a skeleton in which an aromatic allocyclic or heterocyclic ring having a carboxyl group and a nitrogen atom of the heterocyclic ring are bonded via an alkylene group. It was found that the ring compound has high pharmacological activity (antiallergic action, etc.) and has a wide safety range and low toxicity (cardiotoxicity, carcinogenicity, etc.). The present invention has been completed as a result of further studies based on these findings.
  • heterocyclic compound of the present invention is represented by a compound represented by the following formula (1) or a salt thereof.
  • ring A represents an allocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent
  • ring B contains G and nitrogen atom N as constituent atoms of the ring, and may have a substituent.
  • R 1 represents a carbonyl group or an alkylene group which may have a substituent;
  • R 2a and R 2b are the same or different;
  • An alkyl group which may have a substituent, a hydrocarbon ring which may have a substituent (a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, etc.
  • a heterocyclic group which may have a substituent a heterocyclic group which may have a substituent
  • these rings a homocyclic group or a heterocyclic group
  • Substituents may be bonded to each other to form a ring (hydrocarbon ring or heterocycle), and this hydrocarbon ring or heterocycle is substituted
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Z represents a hydroxyl group, an alkoxy group, a cycloalkyloxy group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, an amino group, or an N-substituted amino group
  • R 1 is an alkylene group which may have a substituent.
  • ring A may be an aromatic ring optionally having at least one substituent selected from a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, and a haloalkoxy group. May be an aromatic allocyclic ring or an arene ring (such as a benzene ring) or an aromatic heterocyclic ring (such as a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring).
  • the ring A may be an aromatic heterocycle containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, such as a pyridine ring.
  • Ring B may be either an aliphatic or aromatic heterocyclic ring, for example, an aliphatic 4- to 10-membered heterocyclic ring (for example, an aliphatic 5- or 6-membered heterocyclic ring such as a piperidine ring or a piperazine ring). May be.
  • R 1 may be a linear or branched alkylene group that may have a halogen atom (for example, a linear or branched C 1-4 alkylene group).
  • R 1 may be a linear or branched C 1-3 alkylene group (C 1-2 alkylene group such as methylene group).
  • R 2a and R 2b are the same or different and are each a halogen atom, an alkyl group (eg, a C 1-6 alkyl group), a haloalkyl group (eg, a halo C 1-6 alkyl group), an alkoxy group (eg, C 1-6 C 6-10 arene ring (eg benzene ring) or aromatic 5 optionally having at least one substituent selected from an alkoxy group) and a haloalkoxy group (eg a halo C 1-6 alkoxy group)
  • R 2a and R 2b are the following formula (2):
  • ring C1 and ring C2 are the same or different, a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an optionally C 6-10 optionally having at least one substituent selected from alkoxy groups and haloalkoxy groups
  • ring C3 represents a halogen atom, alkyl group, haloalkyl group, hydroxyl group, alkoxy group, haloalkoxy group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, acyl group and carbonyl group
  • a 4- to 10-membered hydrocarbon ring or heterocyclic ring optionally having at least one substituent selected from:
  • R 2a and R 2b are the same or different and are each a fluorine atom, a chlorine atom, a C 1-3 alkyl group, a halo C 1-3 alkyl group (eg, a fluoro C 1-3 alkyl group), a C 1-3 alkoxy It may be a benzene ring optionally having at least one substituent selected from a group and a halo C 1-3 alkoxy group (for example, a fluoro C 1-3 alkoxy group).
  • Z is a hydroxyl group; C 1-6 alkoxy group (eg, C 1-4 alkoxy group); amino group; or C 1-6 alkyl group (eg, C 1-4 alkyl group), C 1-6 alkyl
  • An N-substituted amino group in which at least one substituent selected from a carbonyl group (for example, a C 1-4 alkyl-carbonyl group) is substituted with a nitrogen atom may be a hydroxyl group; a C 1-3 alkoxy group (Eg, C 1-2 alkoxy group); amino group; C 1-3 alkyl group (eg, C 1-2 alkyl group), C 1-3 alkyl-carbonyl group (eg, C 1-2 alkyl-carbonyl group) N-substituted amino group in which at least one substituent selected from (1) is substituted with a nitrogen atom may be used.
  • G is CH
  • n is often 1 and when G is N, n is often 0.
  • X is often an oxygen atom.
  • Representative compounds represented by the formula (1) include, for example, (4-benzhydryloxypiperidin-1-ylmethyl) pyridinecarboxylic acid, ⁇ 4-[(halophenyl) phenylmethoxy] piperidin-1-ylmethyl ⁇ Pyridine carboxylic acid, ⁇ 4-[(C 1-4 alkylphenyl) phenylmethoxy] piperidin-1-ylmethyl ⁇ pyridine carboxylic acid, ⁇ 4-[(fluoro C 1-4 alkylphenyl) phenylmethoxy] piperidine-1- Ylmethyl ⁇ pyridinecarboxylic acid, ⁇ 4-[(C 1-4 alkoxyphenyl) phenylmethoxy] piperidin-1-ylmethyl ⁇ pyridinecarboxylic acid, ⁇ 4-[(fluoroC 1-4 alkoxyphenyl) phenylmethoxy] piperidine-1 -Ylmethyl ⁇ pyridinecarboxylic acid, ⁇ 4-
  • the present invention includes the following reaction process formula
  • Y 1 represents a halogen atom
  • Z 1 represents an alkoxy group, a cycloalkyloxy group, an aryloxy group or an aralkyloxy group
  • Y 2 represents a halogen atom
  • R 5 represents an alkyl group or a cycloalkyl group.
  • Aryl group and aralkyl group, ring A, ring B, R 1 , G, X, n, R 2a and R 2b are the same as above)
  • Z is an alkoxy group, a cycloalkyloxy group, an aryloxy group or an aralkyloxy group in the formula (1), wherein Z is an alkoxy group, a cycloalkyloxy group or an aryl group.
  • a heterocyclic compound that is an oxy group or an aralkyloxy group is subjected to hydrolysis or an amide bond forming reaction to produce a heterocyclic compound in which Z is a hydroxyl group, an amino group, or an N-substituted amino group, and Z is an amino group
  • Z is a method for producing a heterocyclic compound in which Z is an N-alkylamino group or an N-acylamino group by subjecting the heterocyclic compound to an alkylation or acylation reaction.
  • the said compound or its salt of this invention shows pharmacological activity (Antiallergic action, histamine H1 antagonistic action, anti-inflammatory action, etc.). Moreover, it has a wide safety range and is not toxic (genotoxicity such as cardiotoxicity, carcinogenicity, etc.) and is excellent in safety. Furthermore, the central nervous system action is small and does not cause arousal or drowsiness. Therefore, the present invention also includes antiallergic agents, antihistamines (or H 1 receptor antagonists), and anti-inflammatory agents including the above-described compounds or salts thereof (pharmaceutically acceptable salts).
  • the present invention also provides an allergic disease (allergic symptoms, bronchial asthma, rhinitis, nasal congestion, atopic dermatitis, urticaria, eczema, skin pruritus) comprising the above compound or a salt thereof (pharmaceutically acceptable salt).
  • an allergic disease allergic symptoms, bronchial asthma, rhinitis, nasal congestion, atopic dermatitis, urticaria, eczema, skin pruritus
  • a salt thereof pharmaceutically acceptable salt
  • the pharmaceutical composition of this invention contains the said compound or its pharmaceutically acceptable salt, and a carrier.
  • the compound or a salt thereof includes a prodrug and an active metabolite.
  • the heterocyclic compound of the present invention has high pharmacological activity (anti-allergic action, histamine H1 antagonistic action, anti-inflammatory action, etc.) and has a wide safety range as well as toxicity (genotoxicity such as cardiotoxicity and carcinogenicity). There is no safety. Furthermore, the central nervous system action is small and does not cause arousal or drowsiness. Therefore, it is useful as a medicine such as an antiallergic agent.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of the compound of Example 2 in Test Example 6.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of the compound of Example 11 in Test Example 6.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of the compound of Example 39 in Test Example 6.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of the compound of Example 2 in Test Example 7.
  • FIG. 5 is a graph showing the results of the compound of Example 11 in Test Example 7.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of the compound of Example 39 in Test Example 7.
  • FIG. 7 is a graph showing the results of the compound of Example 2 in Test Example 9.
  • FIG. 8 is a graph showing the results of the compound of Example 11 in Test Example 9.
  • FIG. 9 is a graph showing the results of the compound of Example 39 in Test Example 9.
  • ring A represents an allocyclic ring or a heterocyclic ring, and is usually a 4- to 12-membered ring (preferably a 5- to 10-membered ring, more preferably a 5- or 6-membered ring).
  • Ring A may be a condensed ring (such as a condensed ring of an allocyclic ring and a heterocyclic ring), but is usually a single ring.
  • Ring A may be an aliphatic ring, but is preferably an aromatic ring in order to enhance pharmacological activity.
  • Such an aromatic ring may be an aromatic allocyclic ring, an arene ring or an aromatic heterocyclic ring (such as a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring).
  • the ring A is usually a heterocyclic ring (for example, an aromatic heterocyclic ring containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom).
  • the heterocycle may contain a plurality of the same or different heteroatoms (for example, two nitrogen atoms, nitrogen and oxygen atoms and / or sulfur atoms).
  • Examples of the ring A include aliphatic hydrocarbon rings (C 4-10 cycloalkane rings such as cyclopentane ring and cyclohexane ring), aromatic hydrocarbon rings (C 6-10 arene rings such as benzene ring and naphthalene ring).
  • aliphatic heterocycle (5- or 6-membered ring containing an oxygen atom such as pyran as a heteroatom; a condensed ring of a 5- or 6-membered ring containing an oxygen atom such as isochroman or chroman as a heteroatom and a hydrocarbon ring; Pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, pyrazolinidine, pyrazoline, piperidine, piperazine and other nitrogen atoms containing 5 or 6-membered rings as heteroatoms, aromatic heterocycles (including sulfur atoms such as thiophene as heteroatoms 5 or 6 Member ring: condensed ring of a 5- or 6-membered ring containing a sulfur atom as a hetero atom and a hydrocarbon ring (such as a benzene ring) A 5- or 6-membered ring containing an oxygen atom such as furan as a heteroatom; a condensed ring of a 5-
  • Preferred ring A is, for example, a benzene ring, a heterocyclic ring (a 5-membered ring such as thiophene, furan, pyrrole, pyrazole, thiazole, oxazole, a 6-membered ring such as pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, etc.), particularly at least a nitrogen atom hetero Includes aromatic heterocycles (pyridine, pyrazine, etc.) contained as atoms.
  • a heterocyclic ring a 5-membered ring such as thiophene, furan, pyrrole, pyrazole, thiazole, oxazole, a 6-membered ring such as pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, etc.
  • aromatic heterocycles pyridine, pyrazine, etc.
  • Ring A may have a substituent.
  • substituents include a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), an alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, Linear or branched C 1-10 alkyl group such as isopentyl, neopentyl, hexyl group), haloalkyl group [fluoromethyl group (such as trifluoromethyl group), fluoroethyl group (2,2,2-trifluoroethyl) Groups, perfluoroethyl groups, etc.), 3,3,3,2,2-pentafluoropropyl groups, perfluoropropyl groups, etc.), halo C 1-6 alkyls such as chloroalkyl groups corresponding to these fluoroalkyl
  • C 6-10 aryl such as benzoyl group - carbonyl group, C 6-10 aryl -C 1-4 alkyl such as benzyl carbonyl group - carbonyl group
  • an acyloxy group an acetoxy group, propionyloxy group, like a linear, such as butyryloxy or branched C 2- 6 acyloxy group
  • carboxyl group alkoxycarbonyl group [methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, s-butoxycarbonyl group, t
  • a linear or branched C 1-6 alkoxy-carbonyl group such as a butoxycarbonyl group]
  • a carbamoyl group an N-substituted carbamoyl group [for example, an N-monoC 1-6
  • a halogen atom fluorine atom, chlorine atom, etc.
  • a linear or branched C 1-6 alkyl group preferably a C 1-4 alkyl group, more preferably a C 1-2 alkyl group
  • Linear or branched haloalkyl group [fluoro C 1-6 alkyl group such as trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, perfluoroethyl group, preferably fluoro C 1-4 alkyl Group, more preferably a fluoro C 1-3 alkyl group), a chloroalkyl group corresponding to these fluoroalkyl groups, etc.]
  • a linear or branched C 1-6 alkoxy group preferably a C 1-4 alkoxy group
  • a linear or branched haloalkoxy group [trifluoromethoxy group, Fluor
  • the substitution position of the substituent with respect to ring A is not particularly limited, and may be 2-, 3-, 4-, 5-position, etc. for the homocyclic ring based on the bonding position of R 1. Then, depending on the position of the heteroatom, it may be in the 2-, 3-, 4-, 5-position or the like.
  • the substituent may be substituted with a hetero atom (nitrogen atom) in the heterocyclic ring, but is usually substituted with a carbon atom in many cases.
  • substitution position of the group —C (O) —Z with respect to ring A may also be the 2-, 3-, 4-, 5-position, etc. of ring A based on the bonding position of R 1 .
  • ring A when ring A is a benzene ring, it may be o-, m-, p-position, etc., and when ring A is a pyridine ring, it is based on the nitrogen atom constituting the ring. , 2-, 3-, 4-position, etc.
  • Ring B represents a heterocyclic ring containing G and a nitrogen atom N as ring constituent atoms as represented by Formula (1), and G in Ring B represents CH or N.
  • Ring B is usually a 4- to 12-membered ring (for example, a 4- to 10-membered ring, preferably a 5- to 10-membered ring, more preferably a 5- to 8-membered ring (for example, a 5-membered or 6-membered ring)). May be.
  • Ring B may be either an aliphatic or aromatic heterocycle, and examples of the aliphatic heterocycle include azetidine, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, pyrazolinidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, 1,4
  • a 4- to 8-membered ring (for example, a 5-membered or 6-membered ring) containing at least one nitrogen atom as a heteroatom such as diazepan can be exemplified, and examples of the aromatic heterocycle include pyrrole, imidazole, pyrazole, etc.
  • 5-, 6-, or 7-membered rings containing at least one nitrogen atom as a heteroatom 5- or 6-membered rings containing a nitrogen atom as a heteroatom such as indole, carbazole, indoline, isoindoline, and a hydrocarbon ring (such as a benzene ring)
  • a 5- or 6-membered ring containing a nitrogen atom such as purine as a heteroatom, and Condensed with 5 or 6 membered heterocyclic species or heterologous; and 5 or 6-membered ring containing a nitrogen atom and an oxygen atom, such as morpholine as a hetero atom can be exemplified.
  • Preferred examples of the ring B include an aliphatic 5- or 6-membered heterocyclic ring such as a piperidine ring and a piperazine ring.
  • Ring B may have a substituent, for example, the same substituent as the ring A (halogen atom, alkyl group, alkoxy group, etc.).
  • R 1 represents a carbonyl group or an alkylene group, and this alkylene group may have a substituent.
  • the alkylene group include linear or branched C, such as methylene, ethylene, ethane-1,1-diyl, trimethylene, propylene, propane-2,2-diyl, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene groups. Examples thereof include 1-10 alkylene groups.
  • Preferred alkylene groups are C 1-6 alkylene groups, such as linear or branched C 1-4 alkylene groups, especially linear or branched C 1-3 alkylene groups (eg C, such as methylene groups). 1-2 alkylene group), especially a methylene group.
  • the substituent of the alkylene group is the same as that of ring A (halogen atom, haloalkyl group, alkoxy group, haloalkoxy group, acyl group, acyloxy group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, N-substituted carbamoyl group, Amino group, N-substituted amino group, cyano group, nitro group and the like.
  • Preferable substituents include, for example, a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), haloalkyl group [halo C 1-4 alkyl group such as trifluoromethyl group, trichloromethyl group, etc.], alkoxy group (methoxy C 1-4 alkoxy groups such as ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy groups), haloalkoxy groups [halo C 1-4 alkoxy groups such as trifluoromethoxy group] and the like.
  • the alkylene group is usually unsubstituted or has a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, etc.) in many cases.
  • R 1 is a substituted (having a substituent) or unsubstituted (having no substituent) alkylene group has higher pharmacological activity than a compound in which R 1 is a carbonyl group. Therefore, R 1 is preferably a substituted or unsubstituted alkylene group (for example, an unsubstituted short chain alkylene group such as a methylene group).
  • R 2a and R 2b are the same or different and are an alkyl group, homocyclic ring or hydrocarbon ring group [hydrocarbon ring group [cycloalkyl group (aliphatic homocyclic group)], aryl group (aromatic homocyclic group). ] Or a heterocyclic group (aliphatic or aromatic heterocyclic group).
  • alkyl group include linear or branched C 1-10 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, and hexyl groups. Etc. can be exemplified.
  • hydrocarbon ring cycloalkyl group examples include C 4-10 cycloalkyl groups such as cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl groups.
  • aryl group aromatic homocyclic group
  • aryl groups examples include C 6-10 aryl groups such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • heterocyclic group examples include the heterocyclic ring exemplified in the above ring A (a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, Examples thereof include a group corresponding to a hydrogen ring (such as a condensed ring with a benzene ring), and the heterocyclic group may be an aliphatic heterocyclic group or an aromatic heterocyclic group.
  • R 2a and R 2b are aromatic rings such as C 6-10 arene rings (eg benzene rings), or aromatic 5 containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a 6-membered heterocyclic ring for example, an aromatic heterocyclic ring such as a pyridine ring containing a nitrogen atom as a hetero atom
  • a benzene ring is particularly preferable.
  • R 2a and R 2b are preferably at least one is a benzene ring, a combination of both of R 2a and R 2b is a benzene ring, R 2a and R 2b Any one of which is a benzene ring and the other is a cycloalkane ring (for example, a C 5-7 cycloalkane ring such as a cyclohexane ring) or at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom
  • a combination that is an aromatic 5-membered or 6-membered heterocyclic ring for example, an aromatic heterocyclic ring containing a nitrogen atom as a heteroatom such as pyrrole, pyrazole, imidazole, pyridine, oxazole, thiazole
  • an aromatic 5-membered or 6-membered heterocyclic ring for example, an aromatic heterocyclic ring containing a nitrogen atom as a heteroatom such as
  • R 2a and R 2b may have the same or different substituents.
  • substituents for R 2a and R 2b include a halogen atom, an alkyl group (for example, a linear or branched C 1-6 alkyl group), and a cycloalkyl group (for example, a C 4-10 cycloalkyl group).
  • an aryl group e.g., C 6-10 aryl group
  • a haloalkyl group e.g., linear or branched halo-C 1-6 alkyl group
  • an alkoxy group e.g., linear or branched C 1- 6 alkoxy group
  • haloalkoxy group e.g., linear or branched halo C 1-6 alkoxy group
  • acyl group eg, linear or branched C 1-6 alkyl-carbonyl group
  • acyloxy group e.g., linear or branched C 2-6 acyloxy group
  • a carboxyl group an alkoxycarbonyl group (e.g., straight-chain or branched-chain C 1-6 alkoxy - carbonyl group)
  • Carbamoyl group N- substituted carbamoyl group (e.g., C 1-6 alkylcarbamoyl, C 1-6 acyl - such as carbamoy
  • these substituents may further include a substituent (a halogen atom such as a fluorine atom, a linear or branched C 1-4 alkyl group, a linear or branched chain, if necessary.
  • a substituent a halogen atom such as a fluorine atom, a linear or branched C 1-4 alkyl group, a linear or branched chain, if necessary.
  • C 1-4 alkoxy groups linear or branched halo C 1-4 alkyl group, a linear or branched halo C 1-4 alkoxy group, a linear or branched C 1-4 alkyl -
  • a carbonyl group, a carboxyl group, a linear or branched C 1-6 alkoxy-carbonyl group, etc. may be substituted to form an alkoxyalkyl group, an alkoxyalkoxy group, a carboxyalkyl group, or the like.
  • Preferred substituents include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), a linear or branched C 1-3 alkyl group, a linear or branched halo C 1-3 alkyl group (eg, fluoro C 1-3 alkyl group), linear or branched C 1-3 alkoxy group, linear or branched halo C 1-3 alkoxy group (for example, fluoro C 1-3 alkoxy group) and the like it can.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • a linear or branched C 1-3 alkyl group eg, a linear or branched halo C 1-3 alkyl group
  • linear or branched C 1-3 alkoxy group eg, fluoro C 1-3 alkyl group
  • linear or branched halo C 1-3 alkoxy group for example, fluoro C 1-3 alkoxy group
  • R 2a and R 2b The types of these substituents may be the same or different in R 2a and R 2b . Moreover, these substituents may be substituted with R 2a and R 2b singly or in combination of two or more. Furthermore, in R 2a and R 2b , the substitution positions of the substituents may be different. For example, the same substituents (halogen atom, alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, haloalkoxy group, etc.) are the same in R 2a and R 2b (for example, 2-, 3-, 4-position etc.
  • R 2a may be substituted with a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, or the like, and R 2b may be unsubstituted.
  • R 2a and R 2b are benzene rings
  • the substituent may be substituted at any of the 2-, 3-, and 4-positions.
  • 4-position is substituted with a substituent (for example, at least one position selected from 2-, 3-, 4-position of one benzene ring is substituted with one or more substituents), and the other
  • the benzene ring may be unsubstituted.
  • each of one benzene ring and the other benzene ring may be substituted with different substituents (for example, the substituent is substituted at the 2- or 3-position of one benzene ring, A substituent may be substituted at the 4-position of the other benzene ring).
  • R 2a and R 2b are represented by the following formula (2):
  • ring C1 and ring C2 are the same or different and are arene rings (eg, C 6-10 arene rings such as benzene rings) or heterocycles (eg, aromatic 5-membered or 6-membered heterocycles) Group or aromatic heterocycle).
  • Ring C1 and Ring C2 may be the same or different substituents, for example, a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, etc.), an alkyl group (a linear or branched C 1-6 alkyl group, etc.), a haloalkyl group (trifluoromethyl)
  • a linear or branched halo C 1-6 alkyl group such as a group
  • an alkoxy group such as a linear or branched C 1-6 alkoxy group
  • a haloalkoxy group such as a trifluoromethoxy group. It may have at least one substituent selected from a chain or branched halo C 1-6 alkoxy group and the like.
  • Ring C1 and ring C2 may be substituted with one or more substituents.
  • the substitution site of the substituent is not particularly limited.
  • the 1-position to the 4-position for example, the 2-position
  • the binding site between ring C3 and ring C1 or ring C2 the binding site on the left side in formula (2).
  • it may be located at the 3-position).
  • Ring C3 is usually 4- to 10-membered (preferably 5- to 8-membered ring, particularly 6- to 8-membered ring).
  • the hydrocarbon ring or heterocyclic ring of ring C3 may be an aliphatic ring or an aromatic ring, respectively, and is usually an aliphatic ring in many cases.
  • the hydrocarbon ring is an aliphatic hydrocarbon ring, for example, cycloalkane ring (C 4-10 cycloalkane ring such as cyclohexane ring, cycloheptane ring, cyclooctane ring, etc.), cycloalkene ring (cyclohexene ring, cycloheptene ring, C 4-10 cycloalkene ring such as cyclooctene ring), C 4-10 cycloalkadiene ring (cyclooctadiene ring etc.) and the like, and aromatic hydrocarbon ring (C 6- 10 arene rings).
  • cycloalkane ring C 4-10 cycloalkane ring such as cyclohexane ring, cycloheptane ring, cyclooctane ring, etc.
  • cycloalkene ring cyclohexene ring, cycloheptene
  • the heterocyclic ring contains at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as a constituent atom of the ring.
  • the heterocyclic ring may be a ring containing an oxygen atom as a hetero atom (for example, a 6-8 membered heterocyclic ring such as an oxepin ring).
  • the heteroatom of ring C3 is from the 1-position to the 3-position (for example, 1-position) from the bond site between ring C3 and ring C1 or ring C2 (the bond site on the left side in formula (2)). -Position or 2-position).
  • Ring C3 may have a substituent similar to the substituents of R 2a and R 2b .
  • substituents include a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, etc.), an alkyl group (for example, a linear or branched C 1-6 alkyl group), and a haloalkyl group (for example, a linear or branched chain).
  • Halo C 1-6 alkyl group hydroxyl group, alkoxy group (eg linear or branched C 1-6 alkoxy group), haloalkoxy group (eg linear or branched halo C 1-6 Alkoxy group), carboxyl group, alkoxycarbonyl group (eg, linear or branched C 1-6 alkoxy-carbonyl group), acyl group (eg, linear or branched C 1-6 alkyl-carbonyl group) And at least one substituent selected from a carbonyl group (or an oxo group). That is, one or more substituents may be substituted on ring C3.
  • the substitution site of the substituent is not particularly limited.
  • the 1-position to the 3-position for example, the 2-position from the binding site between ring C3 and ring C1 or ring C2 (the binding site on the left side in formula (2)).
  • 3-position the substitution site of the substituent is not particularly limited.
  • the 1-position to the 3-position for example, the 2-position from the binding site
  • the bond represented by the following Formula (3) represents a single bond or a double bond, and when n is 0 and G is CH, the bond is a double bond. Indicates.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and is usually an oxygen atom.
  • alkoxy group represented by Z include the same alkoxy groups as the substituent of the ring A.
  • Preferred alkoxy groups are linear or branched C 1-6 alkoxy groups (eg, C 1-4 alkoxy groups).
  • Examples of the cycloalkyloxy group include C 4-10 cycloalkyloxy groups such as cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy groups.
  • Examples of the aryloxy group include C 6-10 aryloxy groups such as phenoxy group and naphthoxy group.
  • Examples of the aralkyloxy group include C 6-10 aryl-C 1-4 alkyloxy groups such as benzyloxy and phenethyloxy groups.
  • Examples of the N-substituted amino group include the same N-substituted amino groups as those of the ring A.
  • N-substituted amino groups include N, N-dimethylamino group, N, N-diC 1-6 alkylamino group such as N, N-diethylamino group, and N—C 1- 1 such as N-acetylamino group. Examples thereof include a 6 alkyl-carbonylamino group and an N, N-diC 1-6 alkyl-carbonylamino group.
  • Preferred Z is a hydroxyl group; a C 1-3 alkoxy group (eg C 1-2 alkoxy group); an amino group; or a C 1-3 alkyl group (eg C 1-2 alkyl group) on the nitrogen atom, C 1 A N-substituted amino group (mono- or di-substituted amino group) substituted by a -3 alkyl-carbonyl group (for example, C 1-2 alkyl-carbonyl group) as a substituent.
  • Z may form a prodrug or an active metabolite that produces an active compound in vivo.
  • N 0 or 1.
  • n When G is CH, n is often 1 and when G is N, n is often 0. Further, when G is CH, X is often an oxygen atom.
  • R 1 is an alkylene group which may have a substituent.
  • R 1 is a carbonyl group, ring A is not a benzene ring but a heterocyclic ring.
  • representative compounds can be represented by, for example, the following formula (1a), particularly (1b).
  • n is 1 when G is CH
  • n is 0 when G is N
  • ring C1 and ring C2 are The same or different
  • C 6-10 arene ring (for example, benzene ring) or aromatic 5-membered or 6-membered heterocyclic ring
  • R 4a and R 4b are the same or different, hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, etc.
  • a halogen atom, a linear or branched C 1-4 alkyl group, a linear or branched halo C 1-4 alkyl group, a linear or branched C 1-4 alkoxy group and a linear or branched halo C 1-4 shows a substituent selected from alkoxy groups, in the ring C1 and ring C2, R 4a and R 4b kinds may be different and be identical .R 4a and R 4b, taken together, hydrocarbon ring of said ring C3 (4 ⁇ 10 membered, or Atom may form a heterocyclic ring) containing as a hetero atom and the ring C3 may have a substituent such as the halogen atom.)
  • R 4a and R 4b are the same as above, and ring C 1 And in ring C2, the types of R 4a and R 4b may be the same or different.
  • Specific examples of the compound represented by the formula (1a) or (1b) include the following compounds.
  • the heterocyclic compound includes a salt of the compound of the formula (1) (such as a salt with a pharmacologically acceptable acid or base).
  • Acids that form such salts include inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, succinic acid)
  • Organic carboxylic acids such as fumaric acid and maleic acid, oxycarboxylic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid and citric acid, and sulfonic acids such as methanesulfonic acid and toluenesulfonic acid).
  • the base examples include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as ammonia, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as alkali metal carbonate, calcium hydroxide and magnesium hydroxide, calcium carbonate) Alkaline earth metal carbonates such as, etc.), organic bases (alkylamines such as triethylamine, alkanolamines such as ethanolamine, polyamines such as alkylenediamine, etc.) and the like. These acids or bases can be used alone or in combination of two or more.
  • the heterocyclic compound or a salt thereof may be an anhydride or a hydrate, and may be a solvate (such as a solvate using an organic solvent such as ethanol).
  • the heterocyclic compound or a salt thereof includes not only a hydrate or solvate of the compound of the formula (1) or a salt thereof but also an isolated crystal (such as a polymorphic substance).
  • the heterocyclic compound of the present invention or a salt thereof is a tautomer of the compound of the formula (1) or a salt thereof, an optically active substance having an asymmetric carbon atom ((R) isomer, (S) isomer, dia Stereomers, etc.), racemates, or mixtures thereof.
  • the heterocyclic compound or a salt thereof is a prodrug compound in which the group —C (O) —Z of the compound of the formula (1), the heterocyclic group of ring A, etc. are modified to express the activity in vivo ( Or an active metabolite).
  • the prodrug form include compounds that exhibit activity by metabolism such as hydrolysis, oxidation, reduction, transesterification (eg, ester form, ether form, alcohol form, amide form, etc. of the compound of formula (1)). Is mentioned.
  • the heterocyclic compound represented by the formula (1) or a salt thereof can be produced according to a conventional method, for example, the following reaction process formula.
  • Y 1 represents a halogen atom
  • Z 1 represents an alkoxy group, a cycloalkyloxy group, an aryloxy group or an aralkyloxy group
  • ring A, ring B, R 1 , G, X, n, R 2a , R 2b is the same as above
  • the halogen atom represented by Y 1 represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is usually a chlorine atom or a bromine atom.
  • Examples of the alkoxy group represented by Z 1 include the same alkoxy groups as those described above for Z, and usually a linear or branched C 1-6 alkoxy group (preferably a C 1-4 alkoxy group, more preferably C 1-2 alkoxy group).
  • Examples of the cycloalkyloxy group include C 4-10 cycloalkyloxy groups such as a cyclohexyloxy group
  • examples of the aryloxy group include C 6-10 aryloxy groups such as a phenoxy group
  • examples of the aralkyloxy group include: Examples thereof include C 6-10 aryl-C 1-4 alkyloxy groups such as benzyloxy group and phenethyloxy group.
  • Z 1 is usually an alkoxy group or an aralkyloxy group.
  • the compound represented by the formula (14) can be generated by the reaction between the compound represented by the formula (12) and the compound represented by the formula (13).
  • the reaction can be usually performed in a solvent inert to the reaction in the presence of a base.
  • the amount of compound (13) to be used is about 0.8 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, more preferably about 1.1 to 2 mol, per 1 mol of compound (12).
  • the solvent examples include hydrocarbons (aliphatic hydrocarbons such as hexane, alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as toluene), esters (such as ethyl acetate), ketones ( Acetone, methyl ethyl ketone, etc.), ethers (chain ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether, cyclic ethers such as dioxane, tetrahydrofuran), nitriles (acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.), sulfoxides (dimethylsulfoxide, etc.), sulfolane, alcohols (ethanol, isopropanol, etc.) and the like.
  • hydrocarbons aliphatic hydrocarbons such as hexane, alicycl
  • the base examples include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide, alkaline earth metal carbonates). And organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, etc.). These bases can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used may be an equivalent amount or an excess amount (for example, about 1 to 10 equivalents, preferably about 1.1 to 5 equivalents) relative to 1 mol of the compound (2).
  • the reaction can be performed, for example, at a temperature of about 0 to 150 ° C. (preferably 10 to 100 ° C., more preferably room temperature (about 20 to 25 ° C.) to 50 ° C.).
  • the reaction can be carried out in air or under an inert gas atmosphere (nitrogen, helium, argon gas, etc.).
  • the reaction may be performed under pressure, but is usually performed under atmospheric pressure.
  • the resulting compound (14) is separated from the conventional separation or purification (or isolation) method such as filtration, distillation, solvent removal, precipitation, crystallization, recrystallization, decantation, extraction, drying, washing, You may isolate
  • a compound in which Z is a hydroxyl group in the formula (1) can be obtained.
  • the hydrolysis can be carried out in a conventional manner, for example, in a solvent in the presence of a hydrolysis catalyst (for example, an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate).
  • a hydrolysis catalyst for example, an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate.
  • a hydrolysis catalyst for example, an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate.
  • the solvent for example, various solvents exemplified above (for example, alcohols) can be used, and water may be added to the reaction system.
  • the hydrolysis can be carried out at a suitable temperature, for example, 30 to 150 ° C. or under reflux.
  • the hydrolysis reaction is carried out by reacting the compound (12) with the compound (13) without
  • reaction product After completion of the reaction, the reaction product can be separated or purified (or isolated) in the same manner as described above.
  • a compound in which G is N is known, and a compound in which G is CH is a conventional method, for example, the following formula (12a) in the presence of an acid catalyst.
  • a compound represented by the formula (12b) can be prepared by dehydration condensation.
  • the acid catalyst examples include inorganic acids such as sulfuric acid and organic acids such as p-toluenesulfonic acid, and Lewis acids can also be used.
  • the reaction is usually carried out in a solvent, and a hydrophobic solvent such as hydrocarbons (hexane, toluene, etc.), ethers, etc. can be used for dehydration condensation.
  • the reaction can be performed, for example, at about 50 to 200 ° C. (for example, 75 to 150 ° C.), and can be performed under reflux of the solvent.
  • Y 2 represents a halogen atom
  • R 5 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, or an aralkyl group
  • ring A, ring B, R 1 , G, X, n, R 2a , R 2b Is the same as above
  • the halogen atom represented by Y 2 represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is usually a chlorine atom or a bromine atom.
  • Examples of the alkyl group represented by R 5 include an alkyl group corresponding to the same alkoxy group as Z described above, and usually a linear or branched C 1-6 alkyl group (preferably a C 1-4 alkyl group). Group).
  • Examples of the cycloalkyl group, aryl group, and aralkyl group represented by R 5 include the same C 4-10 cycloalkyl group, C 6-10 aryl group, and C 6-10 aryl-C 1-4 alkyl group as described above. Can be illustrated.
  • a compound represented by formula (17) is obtained by reacting a compound represented by formula (15), a compound represented by formula (16), and carbon monoxide in the presence of a catalyst (carbonylation reaction). Can be generated.
  • the reaction is usually performed in a solvent in the presence of a base.
  • the amount of compound (16) to be used is equimolar or more per mole of compound (15) (usually an excess mole, for example, 1.5 to 1000 moles, preferably 2 to 500 moles, more preferably 5 to 200 moles). In particular, about 10 to 100 mol).
  • the amount of carbon monoxide used is also an excess amount (for example, 2 to 1000 mol, preferably 5 to 500 mol, etc.) relative to 1 mol of compound (15), and is usually in a carbon monoxide atmosphere or carbon monoxide.
  • the reaction can be carried out in an air stream or by blowing carbon monoxide into the reaction system.
  • the catalyst examples include a carbonylation catalyst such as a palladium catalyst (palladium acetate, palladium sulfate, palladium complex, etc.), a rhodium catalyst, and the like.
  • the amount of the catalyst used is, for example, 0.1 to 50 mol%, preferably 0.5 to 20 mol%, more preferably 1 to 10 mol% (for example, relative to the amount of the compound represented by the formula (15)). 3 to 7 mol%).
  • phosphines for example, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, triphenylphosphine, etc.
  • the amount of the cocatalyst used is, for example, 0.1 to 50 mol%, preferably 0.5 to 20 mol%, more preferably 1 to 10 mol% (based on the amount of the compound represented by the formula (15). For example, it may be about 3 to 7 mol%).
  • Solvents include hydrocarbons (aliphatic hydrocarbons such as hexane, alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as toluene), halogenated hydrocarbons (such as chloroform, dichloromethane, and trichloroethane).
  • hydrocarbons aliphatic hydrocarbons such as hexane, alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as toluene
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and trichloroethane
  • Esters such as ethyl acetate), ketones (such as acetone and methyl ethyl ketone), ethers (chain ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether, cyclic ethers such as dioxane and tetrahydrofuran), nitriles (acetonitrile, propio) Nitrile, benzonitrile, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.), sulfoxides (dimethylsulfoxide, etc.), sulfolane, alcohols (ethanol, isopropanol, etc.), etc. It is.
  • the reaction can be performed at a temperature of, for example, about 20 to 150 ° C. (preferably 50 to 120 ° C., more preferably 50 to 100 ° C.).
  • the reaction can be carried out in air or under an inert gas atmosphere (nitrogen, helium, argon gas, etc.).
  • the reaction may be performed under atmospheric pressure or under pressure.
  • the produced compound (17) may be separated or purified by the same conventional separation or purification (or isolation) method as described above.
  • the compound (17) in which Z is a hydroxyl group can be obtained by hydrolyzing the compound (17). Hydrolysis can be performed in the same manner as the hydrolysis of the compound (14). Further, after completion of the reaction, the reaction product can be separated or purified (or isolated) in the same manner as described above.
  • the compound (15) can be prepared by a conventional method, for example, by reacting a compound represented by the following formula (15a) with a compound represented by the formula (15b).
  • Y 1 and Y 2 are the same type of halogen atom
  • Y 1 preferentially reacts with NH in ring B of compound (15b).
  • Preferred Y 1 may be a halogen atom having a higher detachability than Y 2 (for example, if Y 2 is a chlorine atom, Y 1 is a bromine atom).
  • the compound (1) contains a basic group (amino group, imino group, heterocyclic basic nitrogen atom, etc.) or an acidic group (carboxyl group, sulfonyl group, etc.), the acid (organic acid and / or inorganic) exemplified above Acids) or bases (organic bases and / or inorganic bases) (eg pharmaceutically acceptable salts) can be readily formed.
  • a basic group amino group, imino group, heterocyclic basic nitrogen atom, etc.
  • an acidic group carboxyl group, sulfonyl group, etc.
  • an amino group represented by Z and an N-alkylamino group (forming a carbamoyl group or an N-alkylcarbamoyl group as a group —C (O) —Z) can be prepared by a conventional amide bond forming method, for example, Z is A compound which is a hydroxyl group, an alkoxy group, a cycloalkyloxy group, an aryloxy group or an aralkyloxy group (a group such as a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group is formed as a group -C (O) -Z), ammonia, amines (ethylamine) Primary amines, and secondary amines such as dimethylamine).
  • the N-alkylamino group or N-acylamino group represented by Z can be formed by subjecting a heterocyclic compound in which Z is an amino group to an alkylation or acylation reaction.
  • a compound in which Z is an amino group and an alkyl halide eg, C 1-6 alkyl halide such as methyl chloride or ethyl chloride
  • an acylating agent eg C 1-4 acyl chloride such as acetyl chloride, anhydrous
  • Z is an N-alkylamino group or an N-acylamino group by reaction with C 1-3 alkanecarboxylic acid anhydride such as acetic acid, C 6-10 aryl-C 1-4 alkyl chloride such as benzyl chloride
  • C 1-3 alkanecarboxylic acid anhydride such as acetic acid, C 6-10 aryl-C 1-4 alkyl chloride such as benzyl chloride
  • Heterocyclic compound represented by the formula (1) shows a high pharmacological activity, for example, antiallergic, antihistaminic action (including histamine H 1 antagonism), anti-inflammatory, antipruritic action, etc. Therefore, it is useful as an antiallergic agent, antihistamine (such as histamine H 1 receptor antagonist), anti-inflammatory agent, antipruritic agent and the like for allergic diseases. Moreover, it is useful as a preventive and therapeutic agent for preventing and / or treating allergic diseases.
  • allergic diseases include allergic rhinitis, nasal congestion, allergic dermatitis (atopic dermatitis, etc.), allergic inflammation, asthma (bronchial asthma), hives, eczema, cutaneous pruritus, prurigo, pruritus
  • allergic rhinitis nasal congestion
  • allergic dermatitis atopic dermatitis, etc.
  • allergic inflammation asthma (bronchial asthma)
  • hives eczema
  • cutaneous pruritus prurigo
  • pruritus examples include psoriasis vulgaris, allergic conjunctivitis, hypereosinophil syndrome, systemic lupus erythematosus, and rheumatoid arthritis inflammation.
  • the heterocyclic compound represented by the formula (1) or a salt thereof has a wide safety range and low toxicity. Furthermore, the heterocyclic compound represented by the formula (1) or a salt thereof has a small central nervous action or hypnotic action such as drowsiness and fatigue.
  • the heterocyclic compound may be used alone as a medicine, or may be used as a pharmaceutical composition (or preparation) in combination with a carrier (such as a pharmacologically or physiologically acceptable carrier).
  • a carrier such as a pharmacologically or physiologically acceptable carrier.
  • the carrier can be selected according to the form (or dosage form), dosage form, use, etc. of the pharmaceutical composition (or preparation).
  • the dosage form is not particularly limited, and is a solid preparation (powder, powder, granule (granule, fine granule, etc.), pill, pill, tablet, capsule, dry syrup, suppository, etc., semi-solid preparation (cream) Agents, ointments, gels, gummi, film preparations, sheet preparations, etc.), liquids (solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, lotions, injections, etc.) Good. Also included are sprays such as the powders and / or liquids, aerosols and the like.
  • the capsule may be a liquid-filled capsule or a capsule filled with a solid agent such as a granule.
  • the preparation may be a lyophilized preparation.
  • the preparation of the present invention may be a preparation with controlled drug release rate (sustained release preparation, immediate release preparation).
  • the aerosol generation method is not particularly limited.
  • the same sealed container is filled with a pharmaceutical active ingredient and a propellant (alternative chlorofluorocarbon) and sprayed. It may also be a method in the form of a nebulizer or atomizer using a compressed gas such as carbon dioxide or nitrogen gas filled in a separate container from the active pharmaceutical ingredient.
  • the preparation may be an oral administration preparation or a parenteral administration preparation (nasal drops, inhalants, transdermal preparations, etc.).
  • the preparation may be a topical preparation (solutions such as injections (aqueous injections, non-aqueous injections, etc.), suspensions, ointments, patches, cataplasms, etc.).
  • the preparation of the present invention is often a solid preparation (especially an orally administered preparation).
  • the carrier examples include Japanese Pharmacopoeia (Pharmacopoeia), (1) Pharmaceutical Additive Handbook, Maruzen Co., Ltd., (1989), (2) “Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2007” (Pharmaceutical Daily Inc., 2007) Issued in July), (3) Pharmacy, revised 5th edition, Nanedo Co., Ltd. (1997), and (4) Pharmaceutical Additives Standard 2003 (Pharmaceutical Daily Inc., August 2003) (For example, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coating agent, etc.) can be selected according to the administration route and the formulation application.
  • a carrier for a solid preparation at least one carrier selected from excipients, binders and disintegrants is often used.
  • the pharmaceutical composition may contain a lipid.
  • excipient examples include lactose, sucrose, glucose, sucrose, saccharides such as mannitol, sorbitol, and xylitol or sugar alcohols; starch such as corn starch; polysaccharides such as crystalline cellulose (including microcrystalline cellulose); Examples thereof include silicon oxide such as anhydrous silicic acid and synthetic aluminum silicate, or silicate.
  • soluble starch such as pregelatinized starch and partially pregelatinized starch; polysaccharides such as agar, gum arabic, dextrin, sodium alginate, tragacanth gum, xanthan gum, hyaluronic acid, sodium chondroitin sulfate; polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl Synthetic polymers such as alcohol (PVA), carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid polymer, polylactic acid, polyethylene glycol; methyl cellulose (MC), ethyl cellulose (EC), carboxymethyl cellulose (CMC), sodium carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose (HEC) ), Cellulose ethers such as hydroxypropylcellulose (HPC) and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) And others.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • PVA polyvinyl Synthetic polymers
  • PVA polyvinyl Synthetic polymers
  • Disintegrants include calcium carbonate, sodium carboxymethyl starch, carboxymethyl cellulose or salts thereof (carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, etc.), cross-linked polyvinyl pyrrolidone (crospopidone), low-substituted hydroxypropyl cellulose Etc. can be exemplified. These carriers can be used alone or in combination of two or more.
  • the coating agent examples include saccharides, cellulose derivatives such as ethyl cellulose and hydroxymethyl cellulose, polyoxyethylene glycol, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methyl methacrylate- (meth) acrylic acid copolymer, Eudragit (meta Acrylic acid / acrylic acid copolymer).
  • the coating agent may be an enteric component such as cellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methyl methacrylate- (meth) acrylic acid copolymer, or a polymer containing a basic component such as dialkylaminoalkyl (meth) acrylate ( Gastric soluble components composed of Eudragit etc.).
  • the preparation may also be a capsule containing these enteric components and gastric components in the skin.
  • oily carriers include animal and vegetable oils (vegetable oils such as jojoba oil, olive oil, palm oil, and cottonseed oil; animal oils such as squalane) and mineral oils (liquid paraffin, silicone oil, etc.) Etc. can be exemplified.
  • aqueous carrier examples include water (purified or sterile water, distilled water for injection, etc.), physiological saline, Ringer's solution, glucose solution, water-soluble organic solvents [lower aliphatic alcohols such as ethanol and isopropanol; (poly) alkylene glycols ( Ethylene glycol, polyethylene glycol and the like); glycerin and the like], dimethylisosorbide, dimethylacetamide and the like.
  • the semi-solid carrier may be selected from the solid pharmaceutical carrier and / or the liquid carrier.
  • the carrier of the semisolid agent may contain a lipid.
  • Lipids include waxes (beeswax, carnauba wax, lanolin, paraffin, petrolatum, etc.), long chain fatty acid esters (saturated or unsaturated fatty acid alkyl esters, fatty acids and polyhydric alcohols (poly C 2-4 alkylene glycol, glycerin or Polyglycerin, etc.) and esters (such as glycerides), hydrogenated oils, higher alcohols (saturated fatty alcohols such as stearyl alcohol, unsaturated aliphatic alcohols such as oleyl alcohol), higher fatty acids (linoleic acid, linolenic acid, Stearic acid, oleic acid and the like), metal soaps (for example, fatty acid metal salts such as sodium coconut oil fatty acid and calcium stearate) and the like.
  • waxes beeswax, carnauba wax, lanolin, paraffin, petrolatum, etc.
  • long chain fatty acid esters saturated
  • additives can be appropriately used depending on the administration route, dosage form and the like.
  • additives include lubricants (for example, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000), disintegration aids, antioxidants or antioxidants, and emulsifiers (for example, nonionic surfactants).
  • Surfactants dispersants, suspending agents, solubilizers, solubilizers, thickeners (water-soluble polymers such as carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, carrageenan, gelatin; cellulose such as carboxymethylcellulose) Ethers, etc.), pH adjusters or buffers (citric acid-sodium citrate buffer, etc.), stabilizers, preservatives or preservatives (parabens, such as methylparaben and butylparaben), fungicides or antibacterial agents (benzoic acid) Benzoic acids such as sodium acid), antistatic agents, flavoring agents or masking agents (for example, Etc.
  • Taste agents coloring agents (such as dyes and pigments such as red iron oxide), such as flavoring agents, or perfumes (fragrances), fresheners, defoamers, isotonic agents, soothing agents.
  • coloring agents such as dyes and pigments such as red iron oxide
  • perfumes fragments
  • fresheners such as peppers and peppers
  • isotonic agents such as sodium tartrate
  • soothing agents such as sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium stearate, sodium stearate, sodium stearate, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stearate, sodium stearate, sodium steacetate
  • a solubilizer, a solubilizer, a suspending agent, a buffering agent, a stabilizer, a preservative, etc. are usually used as the additive.
  • a solubilizer, a solubilizer, a suspending agent, a buffering agent, a stabilizer, a preservative, etc. are usually used as the additive.
  • conventional additives used in powder injection can be used.
  • topical administration agents such as inhalants and transdermal absorption agents, dissolution aids, stabilizers, buffers, suspending agents, emulsifiers, preservatives and the like are usually used as the above additives. .
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by a conventional formulation method, for example, a production method described in the Japanese Pharmacopoeia or the production method described in the 15th revision of the Japanese Pharmacopoeia, using an active ingredient, a carrier component, and additives as necessary. Can be prepared by different methods.
  • the heterocyclic compound of the present invention or a salt thereof is a human and non-human animal, usually a mammal (eg, human, mouse, rat, rabbit, Dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys, etc.).
  • the dosage of the heterocyclic compound of the present invention or a salt thereof is the subject to be administered, age, weight, sex and condition (general condition, medical condition, presence / absence of complications, etc.), administration time, dosage form, administration method, etc. Depending on the choice.
  • the dosage for humans when used as an oral preparation, is usually about 0.01 to 1,000 mg, preferably about 0.1 to 700 mg per day, in a free form of the heterocyclic compound or a salt thereof. More preferably, it is about 0.2 to 500 mg.
  • the dosage when used as an injection, is usually about 0.01 to 200 mg, preferably about 0.05 to 100 mg, more preferably per day with the heterocyclic compound or its salt in a free form. Is about 0.1 to 80 mg.
  • the dosage when used as a topical agent, is usually about 0.01 to 200 mg, preferably about 0.05 to 100 mg per day with the heterocyclic compound or salt thereof in a free form. Preferably it is about 0.1 to 80 mg.
  • Z is a hydroxyl group
  • MS mass spectroscopy
  • EIMS electron impact mass spectroscopy
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • TFA trifluoroacetic acid
  • p-TLC preparative thin layer chromatography
  • Production Examples 40, 43, 45, 47 The same operation as in Production Example 38 was carried out except that another known compound was used in place of 2-bromo-4-pyridinecarbaldehyde as the carbaldehyde compound to obtain compound (15) shown in Table 57.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Production Example 49 except that ethyl 4-formyl-1H-pyrazole-carboxylate was used instead of methyl N-tert-butoxycarbonyl-5-formylpyrrole-2-carboxylate. It was.
  • Example 1 except that ethyl 4- (4-benzhydryloxypiperidin-1-ylmethyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate synthesized in Production Example 75 was used instead of the compound synthesized in Production Example 2. The same operation was performed to obtain the title compound.
  • 4-Chloromethylpyridine synthesized in Preparation Example 88 was prepared by dissolving ( ⁇ ) -4-[(4-fluorophenyl) phenylmethoxy] piperidine (237 mg, 0.83 mmol), a known compound, in N, N-dimethylformamide. -2-Carbonitrile (127 mg, 0.83 mmol) and potassium carbonate (138 mg, 1 mmol) were added and stirred at 70 ° C. overnight. After confirming the completion of the reaction by HPLC, the mixture was allowed to cool to room temperature, water and diethyl ether were added, and the organic layer was washed three times with water and once with saturated brine.
  • methyl 2-methoxy-5-methylbenzoate (901 mg, 5 mmol) was dissolved in acetonitrile, N-bromosuccinimide (890 mg, 5 mmol) and benzoyl peroxide (24 mg, 0.1 mmol) were added, Refluxed for 1 hour. After confirming the completion of the reaction by HPLC, the mixture was allowed to cool to room temperature, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate, the organic layer was washed three times with water, and then with saturated brine, magnesium sulfate. And dried.
  • Production Examples 137, 140, 143, 146, 149, 152, 203 The same procedure as in Production Example 132 was performed, except that other known compounds were used as the compound (12a) instead of ( ⁇ )-(4-fluorophenyl) phenylmethanol, and piperazine compounds shown in Table 71 (compound (12) )).
  • ester compounds (compounds (14) shown in Tables 72 to 81 were used in the same manner as in Production Example 163 except that other known compounds were used in place of ethyl 2-chloromethylisonicotinate as the point of use and / or compound (13). )). Further, the carboxylic acids shown in Tables 72 to 81 were obtained in the same manner as in Example 1 except that this ester compound was used.
  • Example 1 except that ethyl 6-((R) -3-benzhydryloxypyrrolidin-1-ylmethyl) pyridine-2-carboxylate synthesized in Production Example 169 was used instead of the compound synthesized in Production Example 2.
  • the title compound was obtained in the same manner as in. 1 H-NMR (d 6 -DMSO, ⁇ ): 1.7-2.2 (2H, m), 2.4-2.9 (4H, m), 3.7-4.2 (3H, m ), 5.49 (1H, s), 7.1-7.7 (11H, m), 7.8-8.0 (2H, m) MS (m / z): 387 (M + -1).
  • Example 1 except that ethyl 6-((S) -3-benzhydryloxypyrrolidin-1-ylmethyl) pyridine-2-carboxylate synthesized in Production Example 171 was used instead of the compound synthesized in Production Example 2.
  • the title compound was obtained in the same manner as in. 1 H-NMR (d 6 -DMSO, ⁇ ): 1.7-2.2 (2H, m), 2.4-2.9 (4H, m), 3.7-3.9 (2H, m ), 4.0-4.2 (1H, m), 5.48 (1H, s), 7.1-7.7 (11H, m), 7.8-8.0 (2H, m) MS (m / z): 387 (M + -1).
  • Production Examples 179, 182, 208, 211 The same procedure as in Production Example 175 except that the compound synthesized in Production Examples 178 and 181 or a known compound was used instead of ( ⁇ )-(4-chlorophenyl) (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl) methanol. Operation was performed to obtain a compound (12) shown in Table 82.
  • Benzaldehyde (8.5 g, 80 mmol) was dissolved in 100 mL of tetrahydrofuran and cooled on an ice bath. Then, a 1.0 M solution of 4-fluorophenyl magnesium bromide in tetrahydrofuran (88 mL, 88 mmol) was added dropwise at 0 ° C. After completion of the dropwise addition, the temperature was raised to room temperature and the completion of the reaction was confirmed by TLC. After completion of the reaction, the mixture was poured into 5% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the obtained viscous oil was dissolved in dichloromethane (10 mL), and thionyl chloride (10 mL, 140 mmol) was added dropwise at room temperature. After completion of the dropwise addition, the completion of the reaction was confirmed by TLC. After completion of the reaction, toluene was added and unreacted thionyl chloride was distilled off. The obtained pale yellow oil and 1-carboethoxy-4-hydroxypiperidine (2.1 g, 12 mmol) were mixed and stirred overnight at an oil bath temperature of 130 ° C. After confirming the completion of the reaction by TLC, it was allowed to cool. Ethyl acetate was added to the resulting residue, followed by washing with water.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a brown oil.
  • Test Example 1 H 1 receptor affinity test H 1 receptor membrane preparations were prepared from rat cerebrum. 50 ⁇ L of each test compound dissolved in incubation buffer, promethazine 800 ⁇ mol / L solution (manufactured by SIGMA-ALDRICH) or incubation buffer was added to 100 ⁇ L of rat H 1 receptor membrane preparation.
  • the composition (pH 7.4) of the incubation buffer was disodium monohydrogen phosphate (50 mmol / L; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and potassium dihydrogen phosphate (50 mmol / L; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). ).
  • Test Example 2 human H 1 receptor affinity test
  • a Chinese hamster ovary cell (CHO cell) in which human H 1 receptor was forcibly expressed was purchased and used. 50 ⁇ L of each test compound dissolved in incubation buffer, promethazine 800 ⁇ mol / L solution or incubation buffer was added to 100 ⁇ L of human H 1 receptor membrane preparation.
  • the composition (pH 7.4) of the incubation buffer is Tris-hydrochloric acid (50 mmol / L; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and magnesium chloride (5 mmol / L; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the compounds of the present invention showed excellent binding inhibitory action on rat histamine H 1 receptor and human histamine H 1 receptor.
  • Test Example 3 Rats shaved on the day before the test and fasted overnight were orally administered at a dose of 3 mg / kg with the test compound suspended in 0.5% (W / V) aqueous CMC-Na solution.
  • One hour after administration 1% Evans Blue physiological saline (Tokyo Kasei Kogyo) was administered into the tail vein at a volume of 5 mL / kg, and immediately 10 ⁇ g / 0.1 mL / site histamine (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was intradermally. Administered.
  • test compounds showed about 40% of the inhibitory effect by oral administration of 3 mg / kg, further low, medium, and set the high dose was determined 50% inhibition dose (ID 50 value). The results are shown in Table C.
  • Test Example 4 (mouse skin reaction test) Mice shaved on the day before the test and fasted overnight were orally administered low, medium and high doses of the test compound suspended in 0.5% (W / V) aqueous CMC-Na solution. One hour after administration, 1% Evans blue physiological saline was administered into the tail vein at a volume of 10 mL / kg, and histamine 3 ⁇ g / 50 ⁇ L / site was immediately administered into the dorsal skin. Thirty minutes later, the patient was anesthetized with diethyl ether and euthanized by cervical dislocation. The skin was peeled, the major and minor diameters of the pigment spots exuded into the skin were measured, and the pigment area was calculated. A 50% inhibitory dose (ID 50 value) was determined based on the pigment area. The results are shown in Table C.
  • the compounds of the present invention exhibited an excellent antihistaminic action because the compounds of the present invention exhibited an inhibitory effect on histamine-induced vascular permeability enhancement in rats and mice. It is.
  • Test Example 5 (Inhibitory effect on mouse IgE-dependent ear edema model) Anti-DNP-IgE antibody (manufactured by SIGMA-ALDRICH) was intravenously administered to mice and sensitized passively. The next day, antigen (DNFB solution; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was applied to the right auricle to induce dermatitis (auricular swelling). The thickness of the right auricle was measured using a thickness gauge (dial thickness gauge) 1 hour, 24 hours and 7 days after the antigen application. The dose of the test compound was 1/3 times the ID 50 value obtained in the rat histamine skin reaction test, and was orally administered twice a day, 1 hour before and 6 hours after antigen application. The thickness of the right auricle before sensitization was measured in advance, and the suppression rate of swelling in the immediate phase, late phase and very late phase was calculated. The results are shown in Table D.
  • the compound of the present invention showed an inhibitory action on the ear edema observed in the immediate phase, late phase, and very late phase, and therefore the compound of the present invention was excellent. It is clear that it exhibits an anti-inflammatory effect.
  • Test Example 6 (Effect on mouse antigen-induced lung eosinophil infiltration model) Mice were intraperitoneally administered twice with 0.5 mL of physiological saline containing ovalbumin (OVA) 8 ⁇ g (manufactured by SIGMA-ALDLICH) and aluminum hydroxide gel 2 mg (day 0 (day 1) and day 5 (day 6)). To). One week after the final sensitization, 0.5% OVA physiological saline solution was inhaled twice a day in the morning and in the afternoon using a nebulizer. The dose of test compound was 5 times the ID 50 value obtained in the rat skin reaction test, and was orally administered twice a day 30 minutes before each antigen challenge in the morning and afternoon.
  • OVA ovalbumin
  • the compound of the present invention showed an inhibitory action on antigen-induced pulmonary eosinophil infiltration, indicating that the compound of the present invention has an excellent anti-inflammatory action.
  • the non-challenge group indicates a group that does not inhale 0.5% OVA physiological saline solution (group that does not perform antigen challenge), and the control group includes a 0.5% CMC sodium solution as a test compound. The group which administered is shown.
  • the number of eosinophils in the non-challenge group is almost zero.
  • Test Example 7 (Effects on mouse locomotor activity) Mice fasted overnight were orally administered test compounds suspended in 0.5% (W / V) aqueous CMC-Na solution. Immediately, 3 mice per group were housed in a polycarbonate cage, and the cumulative locomotor activity was measured every 5 minutes from immediately after administration to 2 hours after administration with a spontaneous exercise mass measuring device. The dose of the test compound was 50 times the ID 50 value obtained in the rat histamine skin reaction test. The results are shown in FIGS.
  • the compound of the present invention did not affect the locomotor activity of mice even when 50 times the ID 50 value obtained in the rat histamine skin reaction test was administered. Therefore, the compound of the present invention is a compound having a significantly reduced central nervous action and excellent safety without side effects such as sleepiness.
  • Test Example 8 (suppressing effect on mouse IgE-dependent ear edema model)
  • Anti-DNP-IgE antibody manufactured by SIGMA-ALDRICH was intravenously administered to mice and sensitized passively.
  • antigen DNFB solution; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the thickness of the right auricle was measured using a thickness gauge (dial thickness gauge) 1 hour, 24 hours and 7 days after the antigen application.
  • the dose of the test compound was 5 or 10 times the ID 50 value obtained in the mouse histamine skin reaction test, and was orally administered twice a day, 1 hour before and 6 hours after antigen application.
  • the thickness of the right auricle before sensitization was measured in advance, and the suppression rate of swelling in the immediate phase, late phase and very late phase was calculated. The results are shown in Table E.
  • the compounds of the present invention showed a clear inhibitory effect on ear edema observed in the immediate phase, late phase, and very late phase at a low dose. It is clear that this compound exhibits an excellent anti-inflammatory action.
  • Test Example 9 (Effect on mouse antigen-induced lung eosinophil infiltration model) Mice were intraperitoneally administered twice with 0.5 mL of physiological saline containing ovalbumin (OVA) 8 ⁇ g (manufactured by SIGMA-ALDLICH) and aluminum hydroxide gel 2 mg (day 0 (day 1) and day 5 (day 6)). To). One week after the final sensitization, 0.5% OVA physiological saline solution was inhaled twice a day in the morning and in the afternoon using a nebulizer. The test compound dose was 30 to 170 times the ID 50 value obtained in the mouse skin reaction test, and was orally administered twice a day 30 minutes before each antigen challenge in the morning and afternoon.
  • OVA ovalbumin
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention exhibits an inhibitory action against antigen-induced pulmonary eosinophil infiltration, the compound of the present invention exhibits an excellent anti-inflammatory action. it is obvious. 7 to 9, the non-challenge group shows a group that does not inhale 0.5% OVA physiological saline solution (group that does not perform antigen challenge), and the control group contains 0.5% CMC sodium solution as a test compound. The group which administered is shown. In addition, the number of eosinophils in the non-challenge group is zero.
  • Test Example 10 (Effects on mouse locomotor activity) Test compounds suspended in 0.5% (W / V) CMC-Na aqueous solution in mice fasted overnight (Examples 1, 2, 10, 11, 22, 30, 39, 40, 41, 43, 52, 87, 124, 131, 134, 135 and 136) were administered orally. Immediately, 3 mice per group were housed in a polycarbonate cage, and the cumulative locomotor activity was measured every 5 minutes from immediately after administration to 2 hours after administration with a spontaneous exercise amount measuring device. The dose of the test compound was 300 to 2500 times the ID 50 value obtained in the mouse histamine skin reaction test.
  • the compound of the present invention did not affect the locomotor activity of mice even when administered in an amount of 300 times or more the ID 50 value obtained in the rat histamine skin reaction test. Therefore, the compound of the present invention is a compound having a significantly reduced central nervous action and excellent safety without side effects such as sleepiness.
  • Formulation example in a tablet 30 mg of the compound of Example 2 Lactose 67mg Corn starch 28mg Crystalline cellulose 15mg Hydroxypropylcellulose 8mg Magnesium stearate 2mg Formulation Example 2 Capsules were obtained in accordance with known methods described in the General Rules for Preparations of JP XIV for the following formulations.
  • Formulation example in 1 capsule (total amount 180 mg): 50 mg of the compound of Example 2 Lactose 100mg Corn starch 28mg Magnesium stearate 2mg Formulation Example 3 10 mg of the compound of Example 2 was dissolved in 3 ml of physiological saline, adjusted to pH 7 with a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution, and then physiological saline was added to make 5 ml. After dispensing into ampoules, it was heat sterilized to obtain an injection.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is effective as a preventive and / or therapeutic agent for allergic diseases (for example, bronchial asthma, rhinitis, nasal congestion, dermatitis, etc.).
  • allergic diseases for example, bronchial asthma, rhinitis, nasal congestion, dermatitis, etc.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

　抗アレルギー剤として有用な複素環化合物を提供する。　下記式（１）で表される化合物又はこれらの塩。 （式中、環Ａは同素環又は複素環を示し、環ＢはＧ及び窒素原子Ｎを環の構成原子として含む複素環を示し、環ＢのＧはＣＨ又はＮを示し、Ｒ１はカルボニル基又はアルキレン基を示し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｚはヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、Ｎ－置換アミノ基を示し、ｎは０又は１を示す。但し、環Ａがベンゼン環であるとき、又は環Ｂがピペラジン環であるとき、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキレン基である）

Description

複素環化合物及びＨ１受容体拮抗剤
　本発明は、複素環化合物（又は薬理活性化合物）、抗アレルギー剤（又はＨ１受容体拮抗剤）、及び医薬組成物に関する。
　薬理活性を有する化合物として、種々の複素環化合物が知られている。特表２００７－５３４６９６号公報（特許文献１）には、式［ＡＨ］－Ａ（ＡＨは、抗ヒスタミン部分を示し、Ａは、ＳＰおよびＺを含むリンカー分子を示し、ＳＰはスペーサ分子であり、Ｚは、薬剤調節部分である）で表される改変型抗ヒスタミン化合物が開示されている。この文献にはフェラミン様化合物、ジフェンヒドラミン様化合物も記載されている。
　ＷＯ ０３／０５７２２３（特許文献２）には、下記式で表されるδオピオイド受容体アゴニストが開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（Ａｒ１は置換基を有していてもよい５又は６員炭化水素環又は芳香族複素環を示し；Ｚは水素、カルボキシル基又はそのエステル基などを示し；Ｇは炭素又は窒素を示し；Ｒ２は水素、Ｃ１－４アルキル基など示し；Ｒ３，Ｒ４は水素又はＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ４はＣ＝Ｏ基を形成してもよく；Ｒ５は水素、アルコキシ基などを示し；Ｒ６はフェニル、ハロゲンなどを示し；Ｒ７は水素、Ｃ１－８アルキル基などを示す）
　ＷＯ ０１／０４６１６６（特表２００３－５１８１０７号公報、特許文献３）には、異常Ｎ型カルシウムチャネル活性に関連する状態を処置するための下記式で表される化合物（ベンズヒドリル（benzhydril）及び６員複素環式部分を含有するピペラジン誘導体）が開示され、発作、片頭痛、慢性神経障害性疼痛および急性疼痛、高血圧症、不整脈などの処置に有用であることも記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（Ｚ１及びＺ２は、Ｎ又はＣＨを示し、Ｚ１及びＺ２の一方はＮであり；ｎ１は１、ｎ２は０又は１であり；Ｘ１及びＸ２は直鎖リンカーであり；Ａｒは、芳香族単環又は芳香族複素環式単環を表し、Ｃｙは、脂肪族環式単環又は複素環式単環などを表し；Ｙａ及びＹｂは、芳香族単環又は芳香族複素環式単環、脂肪族環式単環又は複素環式単環などであり；ｌ１は０又は１であり；Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ７－１６アリールアルキルなどを示す）
　この特許文献３には、Ｚ１及びＺ２がＮ、Ｘ１がＣ２－６アルキレン基又は－Ｃ１－５アルキレン－ＣＯ－、Ｘ２がメチレン基、エチレン基又はアルケニレン基、Ｙａがシクロヘキシル基及びフェニル基、Ａｒがフェニル基である化合物が具体的に記載されている。
　特開２００４－５１６００号公報（特許文献４）には、下記式で表される造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素阻害剤が開示され、抗アレルギー作用、抗アレルギー性炎症、及び／又は抗喘息作用を有することも記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｘは、単結合、Ｃ１－６アルキレン基などを表し、Ｒ１はＣ６－１０アリール基を表し、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ６－１０アリール基を表し、Ｒ３は、アシル基又は４～１０員の環式基を表し、Ｒ４及びＲ５は、水素原子を表すか、又はＲ４とＲ５が一緒になってＣ１－４アルキレン基を表す）
　この文献には、Ｘがカルボニル基、Ｒ１及びＲ２がフェニル基、Ｒ３が４－メトキシカルボニルフェニル基である化合物（化合物番号２７）も記載されている。
　特表２００９－５０４６３７号公報（特許文献５）には、肥満、精神及び神経障害の治療に有用な下記式で表されるピペラジン化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（Ｇは、ＣＨ及びＮから選択され；Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素原子などを表し；ｍ及びｎは、独立して１～５から選択され；Ｘは、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－などを表し；Ｌは、結合、－（ＣＨ２）ｐ－などを表し；ｐは、０、１及び２から選択され；Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキルなどを示す）などの置換基で置換されたＣ６－１０アリール基などを示し、；Ｘ及びＬの内の少なくとも１つは結合ではない）
　この特許文献５には、ＧがＮ、Ｘがカルボニル基である化合物が具体的に記載されている。
特表２００７－５３４６９６号公報（特許請求の範囲、段落［0462］［0463］） ＷＯ ０３／０５７２２３（特許請求の範囲） ＷＯ ０１／０４６１６６（特許請求の範囲、段落［0010］［0077］） 特開２００４－５１６００号公報（特許請求の範囲、段落［0034］表２） 特表２００９－５０４６３７号公報（特許請求の範囲、実施例）
　従って、本発明の目的は、新規な複素環化合物、抗アレルギー剤（又は抗ヒスタミン剤、Ｈ１受容体拮抗剤など）およびこれらの成分を含む医薬組成物を提供することにある。
　本発明の他の目的は、安全域が広いだけでなく毒性（心毒性、癌原性）のない新規な複素環化合物、Ｈ１拮抗作用を有する抗アレルギー剤（又はＨ１受容体拮抗剤）およびこれらの成分を含む医薬組成物を提供することにある。
　本発明のさらに他の目的は、高い抗炎症作用を有し、かつ中枢神経作用の少ない新規な複素環化合物、Ｈ１拮抗作用を有する抗アレルギー剤（又はＨ１受容体拮抗剤）およびこれらの成分を含む医薬組成物を提供することにある。
　本発明の別の目的は、遅発相に有効な新規な複素環化合物、抗アレルギー剤およびこれらの成分を含む医薬組成物を提供することにある。
　本発明のさらに別の目的は、前記複素環化合物の製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、アルキレン基を介して、カルボキシル基を有する芳香族同素環又は複素環と、複素環の窒素原子とが結合した骨格を有する複素環化合物が高い薬理活性（抗アレルギー作用など）を有するとともに安全域が広いだけでなく毒性（心毒性、癌原性など）が小さいことを見いだした。本発明はこれらの知見に基づいてさらに検討を加えた結果、完成したものである。
　すなわち、本発明の複素環化合物は、下記式（１）で表される化合物又はこれらの塩で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい同素環又は複素環を示し；環ＢはＧ及び窒素原子Ｎを環の構成原子として含み、置換基を有していてもよい複素環を示し、環ＢのＧはＣＨ又はＮ（窒素原子）を示し；Ｒ１はカルボニル基又は置換基を有していてもよいアルキレン基を示し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環（置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基などの同素環基）又は置換基を有していてもよい複素環基（置換基を有していてもよい複素環基）を示し、これらの環（同素環基又は複素環基）の置換基は互いに結合して環（炭化水素環又は複素環）を形成してもよく、この炭化水素環又は複素環は置換基を有してもよく；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し；Ｚはヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、Ｎ－置換アミノ基を示し；ｎは０又は１を示す。但し、環Ａがベンゼン環であるとき、又は環Ｂがピペラジン環であるとき、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキレン基である）
　この化合物において、環Ａは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基およびハロアルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよい芳香族環であってもよく、環Ａは芳香族同素環又はアレーン環（ベンゼン環など）又は芳香族複素環（５員又は６員複素環など）であってもよい。さらに、環Ａは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えば、ピリジン環などであってもよい。
　環Ｂは、脂肪族又は芳香族複素環のいずれであってもよく、例えば、脂肪族４～１０員複素環（例えば、ピペリジン環又はピペラジン環などの脂肪族５又は６員複素環）であってもよい。
　Ｒ１はハロゲン原子を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキレン基）であってもよい。また、Ｒ１は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－３アルキレン基（メチレン基などのＣ１－２アルキレン基）であってもよい。
　Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基（例えば、Ｃ１－６アルキル基）、ハロアルキル基（例えば、ハロＣ１－６アルキル基）、アルコキシ基（例えば、Ｃ１－６アルコキシ基）およびハロアルコキシ基（例えば、ハロＣ１－６アルコキシ基）から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいＣ６－１０アレーン環（例えば、ベンゼン環）又は芳香族５員又は６員複素環であるか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂは下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、環Ｃ１及び環Ｃ２は同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基およびハロアルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいＣ６－１０アレーン環又は芳香族５員又は６員複素環を示し；環Ｃ３は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基およびカルボニル基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよい４～１０員の炭化水素環又は複素環を示し；下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される結合手は単結合又は二重結合を示し、ｎが０であり、かつＧがＣＨであるとき、前記結合手は二重結合を示す）
で表される三環式基を形成してもよい。
さらに、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－３アルキル基、ハロＣ１－３アルキル基（例えば、フルオロＣ１－３アルキル基）、Ｃ１－３アルコキシ基およびハロＣ１－３アルコキシ基（例えば、フルオロＣ１－３アルコキシ基）から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいベンゼン環であってもよい。
　さらに、Ｚはヒドロキシル基；Ｃ１－６アルコキシ基（例えば、Ｃ１－４アルコキシ基）；アミノ基；又はＣ１－６アルキル基（例えば、Ｃ１－４アルキル基）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例えば、Ｃ１－４アルキル－カルボニル基）から選択された少なくとも一種の置換基が窒素原子に置換したＮ－置換アミノ基であってもよく、ヒドロキシル基；Ｃ１－３アルコキシ基（例えば、Ｃ１－２アルコキシ基）；アミノ基；Ｃ１－３アルキル基（例えば、Ｃ１－２アルキル基）、Ｃ１－３アルキル－カルボニル基（例えば、Ｃ１－２アルキル－カルボニル基）から選択された少なくとも一種の置換基が窒素原子に置換したＮ－置換アミノ基であってもよい。
　なお、ＧがＣＨであるとき、ｎは１である場合が多く、ＧがＮであるときｎは０である場合が多い。また、ＧがＣＨであるとき、Ｘは酸素原子である場合が多い。
　前記式（１）で表される代表的な化合物としては、例えば、（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）ピリジンカルボン酸、｛４－［（ハロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、｛４－［（Ｃ１－４アルキルフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、｛４－［（フルオロＣ１－４アルキルフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、｛４－［（Ｃ１－４アルコキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、｛４－［（フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、｛４－［ビス（ハロフェニル）メトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、｛４－［ビス（ハロフェニル）メチル］ピペラジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、（３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）ピリジンカルボン酸、［４－（１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イリデン）ピペリジン－１－イルメチル］ピリジンカルボン酸、［４－（６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－イリデン）ピペリジン－１－イルメチル］ピリジンカルボン酸などが挙げられる。これらの化合物は、塩、プロドラッグ、又は活性代謝物を形成していてもよい。
　本発明は、下記反応工程式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｙ１はハロゲン原子を示し、Ｚ１はアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基を示し、Ｙ２はハロゲン原子を示し、Ｒ５はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基を示す。環Ａ，環Ｂ，Ｒ１，Ｇ，Ｘ，ｎ，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂは前記に同じ）
で表される反応により、前記式（１）においてＺがアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基である複素環化合物を製造し、Ｚがアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基である複素環化合物を加水分解又はアミド結合形成反応に供し、Ｚがヒドロキシル基、アミノ基又はＮ－置換アミノ基である複素環化合物を製造し、Ｚがアミノ基である複素環化合物をアルキル化又はアシル化反応に供し、ＺがＮ－アルキルアミノ基又はＮ－アシルアミノ基である複素環化合物を製造する方法も包含する。
　本発明の前記化合物又はその塩は、薬理活性（抗アレルギー作用、ヒスタミンＨ１拮抗作用、抗炎症作用など）を示す。しかも、安全域が広いだけでなく毒性（心毒性、癌原性などの遺伝毒性）がなく、安全性に優れている。さらに、中枢神経作用が小さく、覚醒又は眠気を催すことがない。そのため、本発明は、前記化合物又はその塩（薬学的に許容可能な塩）を含む抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤（又はＨ１受容体拮抗剤）、抗炎症剤も包含する。また、本発明は、前記化合物又はその塩（薬学的に許容可能な塩）を含む、アレルギー疾患（アレルギー症状、気管支喘息、鼻炎、鼻閉、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、皮膚そう痒症、痒疹、そう痒を伴う尋常性乾癬、アレルギー性結膜炎、高好酸球症候群、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ及び／又は炎症など）の予防治療剤も包含する。さらに、本発明の医薬組成物は、前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩と担体とを含んでいる。
　なお、本明細書において、前記化合物又はその塩（又は薬学的に許容可能な塩）は、プロドラッグ、活性代謝物も包含する。
　本発明の複素環化合物は、高い薬理活性（抗アレルギー作用、ヒスタミンＨ１拮抗作用、抗炎症作用など）を有するとともに、安全域が広いだけでなく毒性（心毒性、癌原性などの遺伝毒性）がなく、安全性に優れている。さらに、中枢神経作用が小さく、覚醒又は眠気を催すことがない。そのため、抗アレルギー剤などの医薬として有用である。
図１は試験例６での実施例２の化合物の結果を示すグラフである。 図２は試験例６での実施例１１の化合物の結果を示すグラフである。 図３は試験例６での実施例３９の化合物の結果を示すグラフである。 図４は試験例７での実施例２の化合物の結果を示すグラフである。 図５は試験例７での実施例１１の化合物の結果を示すグラフである。 図６は試験例７での実施例３９の化合物の結果を示すグラフである。 図７は試験例９での実施例２の化合物の結果を示すグラフである。 図８は試験例９での実施例１１の化合物の結果を示すグラフである。 図９は試験例９での実施例３９の化合物の結果を示すグラフである。
　前記式（１）において、環Ａは同素環又は複素環を示し、通常、４～１２員環（好ましくは５～１０員環、さらに好ましくは５員又は６員環）である。環Ａは、縮合環（同素環と複素環との縮合環など）であってもよいが、通常、単環である。環Ａは、脂肪族環であってもよいが、薬理活性を高めるためには、芳香族環であるのが好ましい。このような芳香族環は、芳香族同素環又はアレーン環又は芳香族複素環（５員又は６員複素環など）であってもよい。さらに、環Ａは、通常、複素環（例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を含む芳香族複素環）である場合が多い。複素環は同種又は異種の複数のヘテロ原子（例えば、２つの窒素原子、窒素原子と酸素原子及び／又は硫黄原子など）を含んでいてもよい。
　環Ａとしては、例えば、脂肪族炭化水素環（シクロペンタン環、シクロヘキサン環などのＣ４－１０シクロアルカン環など）、芳香族炭化水素環（ベンゼン環、ナフタレン環などのＣ６－１０アレーン環など）、脂肪族複素環（ピランなどの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；イソクロマン、クロマンなどの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と炭化水素環との縮合環；ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリニジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環）、芳香族複素環（チオフェンなどの硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環；フランなどの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；イソベンゾフラン、クロメンなどの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環；ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；インドール、イソインドール、イソキノリン、キノリンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環；プリン、ナフチリジンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と５又は６員複素環との縮合環；チアゾール、イソチアゾールなどの窒素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；オキサゾール、イソオキサゾールなどの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環）などが例示できる。
　好ましい環Ａは、例えば、ベンゼン環、複素環（チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾールなどの５員環、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンなどの６員環）、特に少なくとも窒素原子をヘテロ原子として含む芳香族複素環（ピリジン、ピラジンなど）などを含む。
　環Ａは置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキル基）、ハロアルキル基［フルオロメチル基（トリフルオロメチル基など）、フルオロエチル基（２，２，２－トリフルオロエチル基、パーフルオロエチル基など）、３，３，３，２，２－ペンタフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基など）、これらのフルオロアルキル基に対応するクロロアルキル基などのハロＣ１－６アルキル基］、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルコキシ基など）、ハロアルコキシ基［フルオロメトキシ基（トリフルオロメトキシ基など）、フルオロエトキシ基（２，２，２－トリフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基など）、３，３，３，２，２－ペンタフルオロプロポキシ基、パーフルオロプロポキシ基など）、これらのフルオロアルコキシ基に対応するクロロアルコキシ基などのハロＣ１－６アルコキシ基］、アシル基（ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基、ベンゾイル基などのＣ６－１０アリール－カルボニル基、ベンジルカルボニル基などのＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－カルボニル基など）、アシルオキシ基（アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２－６アシルオキシ基など）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基［メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基など］、カルバモイル基、Ｎ－置換カルバモイル基［例えば、Ｎ－モノＣ１－６アルキルカルバモイル基、Ｎ－Ｃ１－６アシル－カルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－６アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－６アシル－カルバモイル基など］、スルホニル基、スルホン酸アミド基、アミノ基、Ｎ－置換アミノ基［例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基などのＮ－Ｃ１－４アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－４アルキルアミノ基、Ｎ－アセチルアミノ基などのＮ－Ｃ１－４アルキル－カルボニルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－４アルキル－カルボニルアミノ基など］、シアノ基、ニトロ基などが例示できる。これらの置換基は単独で又は二種以上組み合わせて置換していてもよい。
　これらの置換基のうち、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基、さらに好ましくはＣ１－２アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状ハロアルキル基［トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、パーフルオロエチル基などのフルオロＣ１－６アルキル基、好ましくはフルオロＣ１－４アルキル基、さらに好ましくはフルオロＣ１－３アルキル基）、これらのフルオロアルキル基に対応するクロロアルキル基など］、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはＣ１－４アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１－３アルコキシ基、特にＣ１－２アルコキシ基など）、直鎖状又は分岐鎖状ハロアルコキシ基［トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、３，３，３，２，２－ペンタフルオロプロポキシ基などのフルオロＣ１－６アルコキシ基、好ましくはフルオロＣ１－４アルコキシ基、さらに好ましくはフルオロＣ１－３アルコキシ基）、これらのフルオロアルコキシ基に対応するクロロアルコキシ基など］が好ましい。
　環Ａに対する置換基の置換位置は、特に限定されず、Ｒ１の結合位置を基準にして同素環では、２－，３－，４－，５－位などであってもよく、複素環ではヘテロ原子の位置に応じて、２－，３－，４－，５－位などであってもよい。また、置換基は、複素環ではヘテロ原子（窒素原子）に置換してもよいが、通常、炭素原子に置換する場合が多い。
　なお、環Ａに対する基－Ｃ（Ｏ）－Ｚの置換位置も、Ｒ１の結合位置を基準にして環Ａの２－，３－，４－，５－位などであってもよい。例えば、環Ａがベンゼン環である場合には、ｏ－、ｍ－、ｐ－位などであってもよく、環Ａがピリジン環である場合には、環を構成する窒素原子を基準にして、２－，３－，４－位などであってもよい。
　環Ｂは、式（１）で表されるように、Ｇ及び窒素原子Ｎを環の構成原子として含む複素環を示し、環ＢのＧはＣＨ又はＮを示す。環Ｂは、通常、４～１２員環（例えば、４～１０員環、好ましくは５～１０員環、さらに好ましくは５～８員環（例えば、５員又は６員環など））であってもよい。
　環Ｂは、脂肪族又は芳香族複素環のいずれであってもよく、脂肪族複素環としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリニジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、１，４－ジアゼパンなどの少なくとも１つの窒素原子をヘテロ原子として含む４～８員環（例えば、５員又は６員環など）が例示でき、芳香族複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾールなどの少なくとも１つの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員若しくは７員環；インドール、カルバゾール、インドリン、イソインドリンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環；プリンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と、同種又は異種の５又は６員複素環との縮合環；モルホリンなどの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環などが例示できる。好ましい環Ｂとしては、脂肪族５又は６員複素環、例えば、ピペリジン環、ピペラジン環などが例示できる。
　環Ｂは、置換基、例えば、前記環Ａと同様の置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよい。
　Ｒ１はカルボニル基又はアルキレン基を示し、このアルキレン基は置換基を有していてもよい。アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、エタン－１，１－ジイル、トリメチレン、プロピレン、プロパン－２，２－ジイル、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキレン基が例示できる。好ましいアルキレン基は、Ｃ１－６アルキレン基、例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキレン基、特に直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－３アルキレン基（例えば、メチレン基などのＣ１－２アルキレン基）、中でもメチレン基である。
　アルキレン基の置換基は、環Ａと同様の置換基（ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ－置換カルバモイル基、アミノ基、Ｎ－置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基など）などであってもよい。好ましい置換基は、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロアルキル基［トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基などのハロＣ１－４アルキル基など］、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基などのＣ１－４アルコキシ基など）、ハロアルコキシ基［トリフルオロメトキシ基などのハロＣ１－４アルコキシ基など］などであってもよい。アルキレン基は、通常、無置換又はハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）を有している場合が多い。
　なお、Ｒ１がカルボニル基である化合物に比べてＲ１が置換（置換基を有する）又は未置換（置換基を有さない）のアルキレン基である化合物は高い薬理活性を示す。そのため、Ｒ１は置換又は未置換のアルキレン基（例えば、メチレン基などの未置換の短鎖アルキレン基）であるのが好ましい。
　Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なってアルキル基、同素環又は炭化水素環基［炭化水素環基［シクロアルキル基（脂肪族同素環基）、アリール基（芳香族性同素環基）］］、又は複素環基（脂肪族性又は芳香族性複素環基）を示す。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキル基などが例示できる。炭化水素環のシクロアルキル基（脂肪族同素環基）としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基などのＣ４－１０シクロアルキル基などが例示できる。アリール基（芳香族性同素環基）としては、フェニル基、ナフチル基などのＣ６－１０アリール基が例示できる。さらに、複素環基としては、前記環Ａで例示の複素環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員又は６員複素環、これらの複素環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環など）に対応する基が例示でき、複素環基は脂肪族複素環基であってもよく芳香族複素環基であってもよい。
　好ましいＲ２ａ及びＲ２ｂは、芳香族環、例えば、Ｃ６－１０アレーン環（例えば、ベンゼン環）、又は窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族５員又は６員複素環（例えば、ヘテロ原子として窒素原子を含むピリジン環などの芳香族複素環）であり、特にベンゼン環が好ましい。また、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの組み合わせとしては、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち、少なくとも一方がベンゼン環であるのが好ましく、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの双方がベンゼン環である組み合わせ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち、いずれか一方がベンゼン環であり、他方がシクロアルカン環（例えば、シクロヘキサン環などのＣ５－７シクロアルカン環）又は窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族５員又は６員複素環（例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、オキサゾール、チアゾールなどのヘテロ原子として窒素原子を含む芳香族複素環）である組み合わせが好ましい。
　Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なる置換基を有していてもよい。Ｒ２ａ及びＲ２ｂの置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、Ｃ４－１０シクロアルキル基）、アリール基（例えば、Ｃ６－１０アリール基）、ハロアルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－６アルキル基）、アルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ基）、ハロアルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－６アルコキシ基）、アシル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル－カルボニル基）、アシルオキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２－６アシルオキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基）、カルバモイル基、Ｎ－置換カルバモイル基（例えば、Ｃ１－６アルキルカルバモイル基、Ｃ１－６アシル－カルバモイル基など）、アミノ基、Ｎ－置換アミノ基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－４アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－４アルキル－カルボニルアミノ基など）、オキソ基、シアノ基、ニトロ基などが例示できる。置換基の種類に応じて、これらの置換基には、必要により、さらに置換基（フッ素原子などのハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル－カルボニル基、カルボキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基など）が置換し、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキシアルキル基などを形成してもよい。
　好ましい置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子）、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－３アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－３アルキル基（例えば、フルオロＣ１－３アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－３アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－３アルコキシ基（例えば、フルオロＣ１－３アルコキシ基）などが例示できる。
　これらの置換基の種類は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂにおいて同じであってもよく異なっていてもよい。また、これらの置換基は、単独で又は二種以上組み合わせてＲ２ａ及びＲ２ｂに置換していてもよい。さらには、Ｒ２ａ及びＲ２ｂにおいて、置換基の置換位置は異なっていてもよい。例えば、Ｒ２ａ及びＲ２ｂに同じ置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基など）が同じ位置（例えば、ベンゼン環では、２－，３－，４－位など）に置換していてもよく、Ｒ２ａにハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基などが置換し、Ｒ２ｂは未置換であってもよい。
　より具体的には、Ｒ２ａ及びＲ２ｂがベンゼン環であるとき、置換基は２－，３－，４－位のいずれに置換していてもよく、一方のベンゼン環の２－，３－，４－位のいずれに置換基が置換し（例えば、一方のベンゼン環の２－，３－，４－位から選択された少なくとも１つの位置に１又は複数の置換基が置換し）、他方のベンゼン環は未置換であってもよい。また、一方のベンゼン環及び他方のベンゼン環のそれぞれに置換位置を異にして置換基が置換していてもよい（例えば、一方のベンゼン環の２－又は３－位に置換基が置換し、他方のベンゼン環の４－位に置換基が置換していてもよい）。
　さらに、Ｒ２ａ及びＲ２ｂで表される環［前記同素環（炭化水素環）又は複素環］の置換基は、互いに結合して炭化水素環又は複素環を形成してもよく、この炭化水素環又は複素環は置換基を有してもよい。より具体的には、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で表される三環式基を形成してもよい。
　式（２）において、環Ｃ１及び環Ｃ２は同一又は異なってアレーン環（例えば、ベンゼン環などのＣ６－１０アレーン環）又は複素環（例えば、芳香族５員又は６員複素環などの脂肪族又は芳香族複素環）を示す。環Ｃ１及び環Ｃ２は同一又は異なる置換基、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、アルキル基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基など）、ハロアルキル基（トリフルオロメチル基などの直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－６アルキル基など）、アルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ基など）およびハロアルコキシ基（トリフルオロメトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－６アルコキシ基など）などから選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよい。環Ｃ１及び環Ｃ２には１又は複数の置換基が置換していてもよい。置換基の置換部位は特に制限されず、例えば、環Ｃ３と環Ｃ１又は環Ｃ２との結合部位（式（２）において左側の結合部位）から１－位～４－位（例えば、２－位又は３－位）に位置していてもよい。
　環Ｃ３は、通常、４～１０員（好ましくは５～８員環、特に６～８員環）である。環Ｃ３の炭化水素環又は複素環はそれぞれ脂肪族又は芳香族環であってもよく、通常、脂肪族環である場合が多い。炭化水素環は、脂肪族炭化水素環、例えば、シクロアルカン環（シクロヘキサン環、シクロへプタン環、シクロオクタン環などのＣ４－１０シクロアルカン環など）、シクロアルケン環（シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、シクロオクテン環などのＣ４－１０シクロアルケン環など）、Ｃ４－１０シクロアルカジエン環（シクロオクタジエン環など）などであってもよく、芳香族炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６－１０アレーン環など）であってもよい。複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含んでいる。複素環は、ヘテロ原子として酸素原子を含む環（例えば、オキセピン環などの６～８員複素環など）であってもよい。環Ｃ３のヘテロ原子は、環Ｃ３の員数に応じて、環Ｃ３と環Ｃ１又は環Ｃ２との結合部位（式（２）において左側の結合部位）から１－位～３－位（例えば、１－位又は２－位）に位置していてもよい。
　環Ｃ３は、前記Ｒ２ａ及びＲ２ｂの置換基と同様の置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基）、ハロアルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－６アルキル基）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ基）、ハロアルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－６アルコキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基）、アシル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル－カルボニル基）およびカルボニル基（又はオキソ基）から選択された少なくとも１つの置換基であってもよい。すなわち、環Ｃ３には１又は複数の置換基が置換していてもよい。置換基の置換部位は特に制限されず、例えば、環Ｃ３と環Ｃ１又は環Ｃ２との結合部位（式（２）において左側の結合部位）から１－位～３－位（例えば、２－位又は３－位）であってもよい。
　なお、式（２）において、下記式（３）で表される結合手は単結合又は二重結合を示し、ｎが０であり、かつＧがＣＨであるとき、前記結合手は二重結合を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、通常、酸素原子である。
　式（１）において、環Ａに置換基－Ｃ（Ｏ）－Ｚを導入することにより、薬理活性を大きく向上できる。Ｚで表されるアルコキシ基としては、前記環Ａの置換基と同様のアルコキシ基が例示できる。好ましいアルコキシ基は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ基（例えば、Ｃ１－４アルコキシ基）である。
　シクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基などのＣ４－１０シクロアルキルオキシ基などが例示できる。アリールオキシ基としては、フェノキシ基、ナフトキシ基などのＣ６－１０アリールオキシ基が例示できる。アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ基などのＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルオキシ基などが例示できる。Ｎ－置換アミノ基としては、前記環Ａの置換基と同様のＮ－置換アミノ基が例示できる。好ましいＮ－置換アミノ基としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基などのＮ，Ｎ－ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｎ－アセチルアミノ基などのＮ－Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基などが例示できる。
　好ましいＺは、ヒドロキシル基；Ｃ１－３アルコキシ基（例えば、Ｃ１－２アルコキシ基）；アミノ基；又は窒素原子にＣ１－３アルキル基（例えば、Ｃ１－２アルキル基）、Ｃ１－３アルキル－カルボニル基（例えば、Ｃ１－２アルキル－カルボニル基）が置換基として置換したＮ－置換アミノ基（モノ又はジ置換アミノ基）である。
　なお、Ｚは、生体内で活性な化合物を産生するプロドラッグ又は活性代謝物を形成してもよい。
　ｎは０又は１を示す。なお、ＧがＣＨであるときｎは１である場合が多く、ＧがＮであるときｎは０である場合が多い。また、ＧがＣＨであるとき、Ｘは酸素原子である場合が多い。
　さらに、環Ａがベンゼン環であるとき、又は環Ｂがピペラジン環であるとき、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキレン基である。また、Ｒ１がカルボニル基であるとき、環Ａはベンゼン環ではなく複素環である。
　このような化合物のうち代表的な化合物は、例えば、下記式（１ａ）、特に（１ｂ）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、ｐは１～４の整数、ｍは１～５の整数、ＧがＣＨであるときｎが１であり、ＧがＮであるときｎは０であり、環Ｃ１及び環Ｃ２は同一又は異なって、Ｃ６－１０アレーン環（例えば、ベンゼン環）又は芳香族５員又は６員複素環を示し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子などのハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルコキシ基および直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルコキシ基から選択された置換基を示し、環Ｃ１及び環Ｃ２において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの種類は同一であってもよく異なってもよい。Ｒ４ａ及びＲ４ｂは互いに結合して、前記環Ｃ３（４～１０員の炭化水素環、又は酸素原子をヘテロ原子として含む複素環など）を形成してもよく、この環Ｃ３は前記ハロゲン原子などの置換基を有していてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、ｐは１又は２であり、ＧがＣＨであるときｎが１であり、ＧがＮであるときｎは０であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは前記に同じであり、環Ｃ１及び環Ｃ２において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの種類は同一であってもよく異なってもよい）
　前記式（１ａ）又は（１ｂ）で表される具体的な化合物としては、例えば、以下の化合物が例示できる。
　（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）ピリジンカルボン酸［例えば、６－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩；
　｛４－［（ハロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、２－｛４－［（４－フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝イソニコチン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
　｛４－［（Ｃ１－４アルキルフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、６－｛４－［フェニル－ｐ－トリルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジン－２－カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
　｛４－［（フルオロＣ１－４アルキルフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、６－｛４－［フェニル（３－トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジン－２－カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
　｛４－［（Ｃ１－４アルコキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、２－｛４－［（４－メトキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝イソニコチン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
　｛４－［（フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、６－｛４－［フェニル（４－トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジン－２－カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
　｛４－［ビス（ハロフェニル）メトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、２－｛４－［ビス（４－フルオロフェニル）メトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝イソニコチン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
　｛４－［ビス（ハロフェニル）メチル］ピペラジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、６－｛４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］ピペラジン－１－イルメチル｝ピリジン－２－カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
　（３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）ピリジンカルボン酸［例えば、６－（３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
　［４－（１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イリデン）ピペリジン－１－イルメチル］ピリジンカルボン酸［例えば、６－［４－（１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イリデン）ピペリジン－１－イルメチル］ピリジン－２－カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
　［４－（６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－イリデン）ピペリジン－１－イルメチル］ピリジンカルボン酸［例えば、６－［４－（６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－イリデン）ピペリジン－１－イルメチル］ピリジン－２－カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）。
　前記複素環化合物は、前記式（１）の化合物の塩（薬理学的に許容可能な酸又は塩基との塩など）も含む。このような塩を形成する酸としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのオキシカルボン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸など）が例示できる。塩基としては、例えば、無機塩基（アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩など）、有機塩基（トリエチルアミンなどのアルキルアミン類、エタノールアミンなどのアルカノールアミン類、アルキレンジアミンなどのポリアミン類など）などが挙げられる。これらの酸又は塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　なお、複素環化合物又はその塩は、無水物又は水和物であってもよく、溶媒和物（エタノールなどの有機溶媒などによる溶媒和物など）などであってもよい。また、複素環化合物又はその塩には、式（１）の化合物又はその塩の水和物又は溶媒和物などの他、単離された結晶（結晶多形の物質など）も含まれる。また、本発明の複素環化合物又はその塩は、前記式（１）の化合物又はその塩の互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体（（Ｒ）体，（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）、ラセミ体、又はこれらの混合物なども包含する。特に、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である化合物は、不斉炭素原子を有するため、光学活性体であってもよい。さらに、前記複素環化合物又はその塩は、前記式（１）の化合物の基－Ｃ（Ｏ）－Ｚ、環Ａの複素環基などが修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体（又は活性代謝物）であってもよい。プロドラッグ体としては、例えば、加水分解、酸化、還元、エステル交換などの代謝により活性が発現する化合物（例えば、式（１）の化合物のエステル体、エーテル体、アルコール体、アミド体など）などが挙げられる。
　［製造方法］
　前記式（１）で表される複素環化合物又はその塩は、慣用の方法、例えば、下記の反応工程式に従って製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｙ１はハロゲン原子を示し、Ｚ１はアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基を示し、環Ａ，環Ｂ，Ｒ１，Ｇ，Ｘ，ｎ，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂは前記に同じ）
　Ｙ１で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、通常、塩素原子又は臭素原子である。Ｚ１で表されるアルコキシ基としては、前記Ｚと同様のアルコキシ基が例示でき、通常、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはＣ１－４アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１－２アルコキシ基）である。シクロアルキルオキシ基としては、シクロヘキシルオキシ基などのＣ４－１０シクロアルキルオキシ基が例示でき、アリールオキシ基としては、フェノキシ基などのＣ６－１０アリールオキシ基が例示でき、アラルキルオキシ基として、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などのＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルオキシ基などが例示できる。Ｚ１は、通常、アルコキシ基又はアラルキルオキシ基である。
　前記式（１２）で表される化合物と式（１３）で表される化合物との反応により式（１４）で表される化合物を生成できる。反応は、通常、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。化合物（１３）の使用量は、化合物（１２）１モルに対して、０．８～５モル、好ましくは１～３モル、さらに好ましくは１．１～２モル程度である。
　溶媒としては、例えば、炭化水素類（ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、スルホラン、アルコール類（エタノール、イソプロパノールなど）などが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は二種以上組み合わせて混合溶媒として使用できる。塩基としては、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩など）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノールなどのアミン類など）などが例示できる。これらの塩基は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して当量又は過剰量（例えば、１～１０当量、好ましくは１．１～５当量程度）であってもよい。
　反応は、例えば、０～１５０℃（好ましくは１０～１００℃、さらに好ましくは室温（２０～２５℃程度）～５０℃）程度の温度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、加圧下で行ってもよいが、通常、大気圧下で行われる。
　反応終了後、生成した化合物（１４）を、慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法、例えば、ろ過、蒸留、溶媒除去、析出、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、分離又は精製してもよい。
　化合物（４）を加水分解することにより、式（１）においてＺがヒドロキシル基である化合物を得ることができる。加水分解は、慣用の方法、例えば、溶媒中、加水分解触媒（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基）の存在下で行うことができる。溶媒としては、例えば、前記例示の種々の溶媒（例えば、アルコール類など）を用いることができ、反応系には水を添加してもよい。
加水分解は、適当な温度、例えば、３０～１５０℃又は還流下で行うことができる。なお、加水分解反応は、前記化合物（１２）と化合物（１３）との反応により生成した化合物（１４）を単離又は生成することなく、前記化合物（１２）と化合物（１３）との反応に引き続いて行うことができる。
　反応終了後、反応生成物は、前記と同様にして分離又は精製（あるいは単離）することができる。
　なお、前記式（１２）で表される化合物において、ＧがＮである化合物は公知であり、ＧがＣＨである化合物は、慣用の方法、例えば、酸触媒の存在下、下記式（１２ａ）で表される化合物と式（１２ｂ）で表される化合物とを脱水縮合することにより調製できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　酸触媒としては、例えば、硫酸などの無機酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸が例示でき、ルイス酸なども利用できる。反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としては、脱水縮合させるため、疎水性溶媒、例えば、炭化水素類（ヘキサン、トルエンなど）、エーテル類などが利用できる。反応は、例えば、５０～２００℃（例えば、７５～１５０℃）程度で行うことができ、溶媒の還流下で行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｙ２はハロゲン原子を示し、Ｒ５はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基を示し、環Ａ，環Ｂ，Ｒ１，Ｇ，Ｘ，ｎ，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂは前記に同じ）
　Ｙ２で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、通常、塩素原子又は臭素原子である。
　Ｒ５で表されるアルキル基としては、前記Ｚと同様のアルコキシ基に対応するアルキル基が例示でき、通常、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）である。Ｒ５で表されるシクロアルキル基、アリール基、アラルキル基としては、前記と同様のＣ４－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル基などが例示できる。
　式（１５）で表される化合物と式（１６）で表される化合物と一酸化炭素とを、触媒の存在下、反応（カルボニル化反応）させることにより式（１７）で表される化合物を生成できる。反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下で行われる。化合物（１６）の使用量は、化合物（１５）１モルに対して等モル以上（通常、過剰モル、例えば、１．５～１０００モル、好ましくは２～５００モル、さらに好ましくは５～２００モル、特に１０～１００モル程度）である。また、一酸化炭素の使用量も、化合物（１５）１モルに対して過剰量（例えば、２～１０００モル、好ましくは５～５００モルなど）であり、通常、一酸化炭素雰囲気又は一酸化炭素気流中、若しくは反応系への一酸化炭素の吹き込みにより反応を行うことができる。
　触媒としては、カルボニル化触媒、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、硫酸パラジウム、パラジウム錯体など）、ロジウム触媒などが例示できる。触媒の使用量は、例えば、式（１５）で表される化合物の量に対して０．１～５０モル％、好ましくは０．５～２０モル％、さらに好ましくは１～１０モル％（例えば、３～７モル％）程度であってもよい。
　さらに、助触媒として、ホスフィン類（例えば、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリフェニルホスフィンなど）などを使用してもよい。助触媒の使用量は、例えば、式（１５）で表される化合物の量に対して０．１～５０モル％、好ましくは０．５～２０モル％、さらに好ましくは１～１０モル％（例えば、３～７モル％）程度であってもよい。
　塩基の種類と使用量は、前記化合物（１２）と化合物（１３）との反応と同様である。溶媒としては、炭化水素類（ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタンなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、スルホラン、アルコール類（エタノール、イソプロパノールなど）などが挙げられる。
　反応は、例えば、２０～１５０℃（好ましくは５０～１２０℃、さらに好ましくは５０～１００℃）程度の温度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。
　反応終了後、生成した化合物（１７）を、前記と同様の慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法で分離又は精製してもよい。
　化合物（１７）を加水分解することにより、式（１）においてＺがヒドロキシル基である化合物を得ることができる。加水分解は前記化合物（１４）の加水分解と同様にして行うことができる。また、反応終了後、反応生成物は、前記と同様にして分離又は精製（あるいは単離）することができる。
　なお、前記化合物（１５）は慣用の方法、例えば、下記式（１５ａ）で表される化合物と式（１５ｂ）で表される化合物とを反応させることにより調製できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、環Ａ，環Ｂ，Ｒ１，Ｙ１，Ｙ２，Ｇ，Ｘ，ｎ，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂは前記に同じ）
　化合物（１５ａ）と化合物（１５ｂ）との反応は、前記化合物（１２）と化合物（１３）との反応と同様に行うことができる。なお、Ｙ１及びＹ２が同種のハロゲン原子である場合には、化合物（１５ｂ）の環ＢのＮＨに対してＹ１が優先的に反応する。好ましいＹ１はＹ２よりも脱離性の高いハロゲン原子（例えば、Ｙ２が塩素原子であれば、Ｙ１は臭素原子）であってもよい。
　化合物（１）が塩基性基（アミノ基、イミノ基、複素環の塩基性窒素原子など）、酸性基（カルボキシル基、スルホニル基など）を含む場合、前記例示の酸（有機酸及び／又は無機酸）又は塩基（有機塩基及び／又は無機塩基）との塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を容易に形成できる。
　さらに、Ｚで表されるアミノ基及びＮ－アルキルアミノ基（基－Ｃ（Ｏ）－Ｚとして、カルバモイル基、Ｎ－アルキルカルバモイル基を形成）は、慣用のアミド結合形成方法、例えば、Ｚがヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基（基－Ｃ（Ｏ）－Ｚとして、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基などを形成）である化合物と、アンモニア、アミン類（エチルアミンなどの一級アミン類、ジメチルアミンなどの二級アミン類）と反応させることにより得ることができる。また、Ｚで表されるＮ－アルキルアミノ基又はＮ－アシルアミノ基は、Ｚがアミノ基である複素環化合物をアルキル化又はアシル化反応に供することにより形成できる。例えば、Ｚがアミノ基である化合物と、アルキルハライド（例えば、メチルクロライド、エチルクロライドなどのＣ１－６アルキルハライドなど）又はアシル化剤（例えば、アセチルクロライドなどのＣ１－４アシルクロライド、無水酢酸などの無水Ｃ１－３アルカンカルボン酸、ベンジルクロライドなどＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルクロライドなど）との反応によりＺがＮ－アルキルアミノ基又はＮ－アシルアミノ基である化合物を得ることができる。
　［用途及び医薬組成物］
　前記式（１）で表される複素環化合物又はその塩は、高い薬理活性、例えば、抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用（ヒスタミンＨ１拮抗作用を含む）、抗炎症作用、止痒作用などを示すため、アレルギー疾患に対する抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤（ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤など）、抗炎症剤、止痒剤などとして有用である。また、アレルギー疾患を予防及び／又は治療するための予防治療剤として有用である。アレルギー疾患としては、例えば、アレルギー性鼻炎、鼻閉、アレルギー性皮膚炎（アトピー性皮膚炎など）、アレルギー性炎症、喘息（気管支喘息）、蕁麻疹、湿疹、皮膚そう痒症、痒疹、そう痒を伴う尋常性乾癬、アレルギー性結膜炎、高好酸球症候群、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ炎症などが例示できる。
　しかも、前記式（１）で表される複素環化合物又はその塩は、安全域が広く毒性が小さい。さらには、前記式（１）で表される複素環化合物又はその塩は、眠気、倦怠感などの中枢神経作用又は催眠作用が小さい。
　前記複素環化合物は単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（又は剤形）、投与形態、用途などに応じて、選択できる。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、座剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。なお、吸入剤などで利用されるエアゾール剤において、エアゾールの発生方法は、特に制限されず、例えば、同一密封容器に医薬有効成分と噴射剤（代替フロンなど）とを充填し、スプレーする方法であってもよく、また、医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素ガスなどの圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーなどの形態による方法であってもよい。さらに、製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤（点鼻剤、吸入剤、経皮投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（水性注射剤、非水性注射剤など）などの溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。本発明の製剤は固形製剤（特に経口投与製剤）である場合が多い。
　前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社、２００７年７月発行）、（３）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（４）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。また、医薬組成物は脂質を含んでいてもよい。
　前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなど）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート－（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート－（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
　液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒［エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレングリコール類（エチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど］、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。また、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。
　脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ２－４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
　製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　例えば、注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。
　また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。
　本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
　本発明の複素環化合物又はその塩（抗アレルギー剤、予防及び／又は治療剤、医薬組成物も含む）は、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）に対して、安全に投与される。本発明の複素環化合物又はその塩の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、選択できる。
　ヒトに対する投与量は、例えば、経口剤として使用する場合、前記複素環化合物又はその塩を遊離の形態で、１日当たり、通常、０．０１～１，０００ｍｇ程度、好ましくは０．１～７００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．２～５００ｍｇ程度である。また、注射剤として使用する場合、前記投与量は、前記複素環化合物又はその塩を遊離の形態で、１日当たり、通常、０．０１～２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５～１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１～８０ｍｇ程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合、前記投与量は、前記複素環化合物又はその塩を遊離の形態で、１日当たり、通常、０．０１～２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５～１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１～８０ｍｇ程度である。
　以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
　なお、以下の製造例及び実施例において、略号は慣用の意味で用い、例えば、下記略号の意味は次の通りである。
　　ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
　　ＭＳ：マススペクトロスコピー
　　ＥＩＭＳ：エレクトロンインパクトマススペクトロスコピー
　　ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
　　ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
　　ｐ－ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
　また、以下の実施例では、Ｚがヒドロキシル基である化合物を実施例に記載している。そのため、本発明の化合物（例えば、Ｚがアルコキシ基である化合物など）であっても、これらの化合物を製造例に記載している場合がある。
　製造例１
　４－ベンズヒドリルオキシピペリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　４－ヒドロキシピペリジン（５０５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液にモレキュラーシーブス、ベンズヒドロール（１．１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスタークコンデンサーを用いて水を除去しながら３時間還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、不溶物を除去した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム液で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、表題化合物（６７６ｍｇ，５０．６％）を油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．２－１．５（２Ｈ，ｍ），１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），２．３－２．５（２Ｈ，ｍ），２．８－３．０（２Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｓ），７．１－７．４（１０Ｈ，ｍ）。
　製造例２
　５－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）フラン－２－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　製造例１で合成した４－ベンズヒドリルオキシピペリジン４０１ｍｇ、５－クロロメチルフラン－２－カルボン酸メチル２８８ｍｇ、炭酸カリウム３５２ｍｇ、アセトニトリル３．５ｍＬの混合物を１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水に投入して有機層を分取した。飽和食塩水で有機層を洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン（容積比）＝２０：１～１０：１）を行い、表題化合物４７５ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６－２．０（４Ｈ，ｍ），２．１－２．４（２Ｈ，ｍ），２．６－２．９（２Ｈ，ｍ），３．３－３．５（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１－７．４（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋－１）。
　実施例１
　５－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）フラン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　製造例２で合成した５－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）フラン－２－カルボン酸メチル４６５ｍｇ、エタノール１．７ｍＬ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．４ｍＬの混合物を４０分間加熱還流した。水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸３．４ｍＬを加え撹拌した。析出した結晶をろ取し、水洗した。乾燥し表題化合物３１６ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，δ）：１．４－２．３（６Ｈ，ｍ），２．６－２．８（２Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１－７．５（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋）。
　製造例３～１２、１４、１５、１７～２１、２３、２５～２８、３０、３２、３４～３５、５０、５２～６１、６３、６５、６７～７０、７４、７６～７９、８１～８３、９１、１１２、１１３、１１６～１１９、１２１～１２４、１２７、１２８、１３１、１３３～１３５、１３８、１３９、１４１、１４２、１４４、１４５、１４７、１４８、１５０、１５１、１５３、１５５、１５６、１５８、１５９、１６１、１６２、１８９、１９０、１９４、１９７、１９８、２０１、２０２、２０４、２０６、２０７、実施例２～２７、３６、３８～５４、５６～６２、６６、８３、８４、８６～９３、９６、９７、１００～１０３、１０５～１２１、１４０～１４９
　化合物（１２）として、４－ベンズヒドリルオキシピペリジンの代わりに、製造例１６、２２、２４、２９、３１、３３、６２、６４、６６、８０、１１５、１２０、１３２、１３７、１４０、１４３、１４６、１４９、１５２、１５４、１５７、１６０、１８８、１９３、２００、２０３、２０５で合成した化合物又は公知化合物を用いる点、及び／又は化合物（１３）として、５－クロロメチルフラン－２－カルボン酸メチルの代わりに、製造例１３で合成した化合物又は公知化合物を用いる点を除き、製造例２と同様にして表１～５０に示すエステル化合物（化合物（１４））を得た。また、このエステル化合物を用いる以外、実施例１と同様にして表１～５０に示すカルボン酸を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
　製造例１３
　２－ブロモメチルニコチン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　窒素雰囲気下、２－メチルニコチン酸エチル（１．６５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素に溶解し、Ｎ－ブロモこはく酸イミド（２．３１ｇ，１３ｍｍｏｌ）及びアゾイソブチロニトリル（１６４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、８時間還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、水で有機層を３回、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善，ハイフラッシュカラム，シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１０：１）で精製し、表題化合物（１．４５ｇ，５９．４％）を油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ａｐｐ－ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ），８７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ）。
　製造例１６、２２、２４、２９、３１、３３、６２、６４、６６、１１５、１２０、１５４、１６８、１７０、１８８、２１４、２１７
　化合物（１２ａ）として、ベンズヒドロールの代わりに他の公知化合物を用いる点、及び／又は化合物（１２ｂ）として、４－ヒドロキシピペリジンの代わりに他の公知化合物を用いる点を除き、製造例１と同様の操作を行い、表５１～５３に示す化合物（１２）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
製造例３６
　５－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）－２－クロロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　５－クロロメチルフラン－２－カルボン酸メチルの代わりに２－クロロ－５－クロロメチルピリジンを用いる以外は、製造例２と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６－２．３（６Ｈ，ｍ），２．６－２．８（２Ｈ，ｍ），３．４－３．６（３Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．１－７．４（１１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋＋１）。
　製造例３７
　５－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸プロピル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　製造例３６で合成した５－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）－２－クロロピリジン７２１ｍｇ、酢酸パラジウム２１ｍｇ、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン４１ｍｇ、炭酸カリウム３８０ｍｇ、ｎ－プロパノール７．０ｍＬ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３．５ｍＬの混合物を一酸化炭素雰囲気下、外温９０℃で７時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルで希釈した。水に投入し有機層を分取した。飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去の後、ｐ－ＴＬＣを行い表題化合物５６９ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．６－２．０（６Ｈ，ｍ），２．０－２．３（２Ｈ，ｍ）．２．６－２．８（２Ｈ，ｍ），３．３－３．７（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．１－７．４（１０Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋－１），２６２（base peak）。
　実施例２８
　５－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　製造例２で合成した化合物の代わりに製造例３７で合成した５－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸プロピルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，δ）：１．５－１．７（２Ｈ，ｍ），１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），２．０－２．２（２Ｈ，ｍ），２．５－２．８（２Ｈ，ｍ），３．２－３．５（１Ｈ，ｍ）．３．５６（２Ｈ，ｓ），５．６２（２Ｈ，ｓ），７．１－７．５（１０Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋－１），２２０（base peak）。
　製造例３８
　４－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）－２－ブロモピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　製造例１で合成した４－ベンズヒドリルオキシピペリジン９０４ｍｇ、ジクロロメタン６．４ｍＬ、２－ブロモ－４－ピリジンカルバルデヒド６２９ｍｇの混合物を５０分間撹拌した。トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム１．０７５ｇを少しずつ加え１４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し重曹水に投入した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝２：１～１：１）に付し、表題化合物１．０２７ｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６－２．３（６Ｈ，ｍ），２．６－２．８（２Ｈ，ｍ），３．３－３．６（３Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．１－７．４（１１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋）。
　製造例３９、４１、４４、４６、４８、実施例２９～３０、３２～３４
　化合物（１５）として、製造例３６で合成した化合物の代わりに、製造例３８、４０、４３、４５、４７で合成した化合物を用いる以外、製造例３７と同様にして表５４～５６に示すエステル化合物（化合物（１７））を得た。また、このエステル化合物を用いる以外、実施例１と同様にして表５４～５６に示すカルボン酸を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
　製造例４０、４３、４５、４７
　カルバルデヒド化合物として、２－ブロモ－４－ピリジンカルバルデヒドの代わりに他の公知化合物を用いる以外は、製造例３８と同様の操作を行い、表５７に示す化合物（１５）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
　製造例４２
　６－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　１００ｍＬ３口フラスコへ製造例１で合成した４－ベンズヒドリルオキシピペリジン４．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２５ｍＬを仕込み内温－１０℃に冷却した。そこへ１．６Ｍｎ－ブチルリチウム（ヘキサン溶液）１１ｍＬ（１７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を内温－５℃以下で滴下し同温にて３０分間攪拌した。
　別に準備した２，６－ピリジンカルボン酸ジメチル２．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液を－２０℃まで冷却し、上記反応物を－１０℃以下で滴下した。滴下終了後同温にて５分間熟成し徐々に室温へ昇温し一晩攪拌した。
　反応終了を確認後、内容物を濃縮し残渣へ酢酸エチル、水を加えて分液抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル（容積比）＝１０：１）にて精製し表題化合物３．１ｇ（６６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７－２．０（４Ｈ，ｍ），３．３－３．５（１Ｈ，ｍ），３．６－３．９（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ）５．５２（１Ｈ，ｓ），７．２－７．４（１０Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ），７．９－８．０（１Ｈ，ｍ），８．１－８．２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ＋），１６６（base peak）。
　実施例３１
　６－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　製造例４２で合成した６－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－カルボン酸メチル２５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのナス型フラスコへ仕込み、エタノール１０ｍＬにて溶解させた。そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム０．９ｍＬを添加し室温にて反応させた。反応終了を確認後、系内容物を濃縮し残渣へ水を加えて希釈した。そこへ１Ｎ塩酸を用いて中和し生じた白色結晶を吸引ろ過し減圧乾燥にて表題化合物２００ｍｇ（８３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，δ）：１．４１（２Ｈ，ｍ），１．９－２．１（２Ｈ，ｍ），３．３－３．８（５Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．２－７．４（１０Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋），１６７（base peak）。
　製造例４９
　５－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）ピロール－１，２－ジカルボン酸　１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル　２－メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　１００ｍＬ３口フラスコへアルゴン雰囲気下製造例１で合成した４－ベンズヒドリルオキシピペリジン１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－ホルミルピロール－２－カルボン酸メチル１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン２０ｍＬを仕込み内温０℃に冷却した。そこへ水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム１．３ｇ（６．１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を内温－５℃以下で添加し同温にて５分間攪拌した後、室温まで昇温し一晩攪拌した。
　反応終了を確認後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液にてクエンチし、水を加えて洗浄した。
　有機層を水にて再度洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥させ溶媒を濃縮し黄色オイルを得た。次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１０：１）にて精製し表題化合物１．０ｇ（５２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．５７（９Ｈ，ｓ），１．７－１．９（４Ｈ，ｍ），２．０－２．２（２Ｈ，ｍ），２．６－２．７（２Ｈ，ｍ），３．３－３．５（１Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．２－７．４（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋＋１），５７（base peak）。
　実施例３５
　５－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　製造例４９で合成した５－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）ピロール－１，２－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル２－メチルエステル７９０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、メタノール２０ｍＬを５０ｍＬナス型フラスコへ仕込み室温下攪拌した。次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．０ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を滴下し内温６０℃にて終夜攪拌した。
　反応終了を確認後、溶媒を留去し水を加えて希釈した。１Ｎ塩酸にて中和し生じた白色結晶を吸引ろ過にてろ取し、減圧乾燥後、表題化合物３４０ｍｇ（８３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．８－２．０（２Ｈ，ｍ），２．３－２．６（２Ｈ，ｍ），３．０－３．２（４Ｈ，ｍ），３．７－３．９（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．２－７．４（１０Ｈ，ｍ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋＋１），１６７（base peak）。
　製造例５１
　６－［（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イル）ジフルオロメチル］ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　１００ｍＬ３口フラスコへ製造例４２で合成した６－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－カルボン酸メチル６４０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、シクロペンチルメチルエーテル３０ｍＬを仕込みアルゴン置換した。次いで室温下オキザリルクロライド１９０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を滴下し１時間攪拌した。その後加熱還流下終夜攪拌した。反応終了後を確認後、冷却し溶媒を濃縮乾固した。得られた残渣へジメチルイミダゾリジノン２０ｍＬ、フッ化ナトリウム２５０ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）を順次添加し室温下終夜攪拌した。反応終了を確認後、沈殿物をろ別しろ液を濃縮後カラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム／酢酸エチル（容積比）＝１０：１）し表題化合物３８０ｍｇ（５６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４－１．８（４Ｈ，ｍ），３．３－３．９（５Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．２－７．５（１０Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋＋１），１６７（base peak）。
　実施例３７
　６－［（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イル）ジフルオロメチル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　製造例５１で合成した６－［（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イル）ジフルオロメチル］ピリジン－２－カルボン酸メチル３８０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのナス型フラスコへ仕込み、エタノール１０ｍＬにて溶解させた。そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．７ｍＬを添加し室温にて反応させた。反応終了を確認後、系内容物を濃縮し残渣へ水を加えて希釈した。そこへ１Ｎ塩酸を用いて中和しクロロホルムを加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒濃縮後、得られた褐色油状物をカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム／メタノール（容積比）＝３：１）し表題化合物３０６ｍｇ（８３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，δ）：１．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３－３．８（５Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．２－７．５（１０Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋＋１），１６７（base peak）。
　製造例７１
　２，５－チオフェンジカルボン酸ジエチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　２，５－チオフェンジカルボン酸（８６１ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、濃硫酸（１．６ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、エタノールを減圧下留去した後、残渣に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物（１．１４ｇ，１００％）の結晶を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｓ）。
　製造例７２
　５－ヒドロキシメチルチオフェン－２－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　製造例７１で合成した２，５－チオフェンジカルボン酸ジエチル（１．１４ｇ，５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１１３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、水を加え、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム，シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝３：２）で精製し、表題化合物（４９１ｍｇ，５２．７％）を油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
　製造例７３
　５－クロロメチルチオフェン－２－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　製造例７２で合成した５－ヒドロキシメチルチオフェン－２－カルボン酸エチルのトルエン懸濁液に、塩化チオニル２１２μＬを滴加し、３０分間還流した。室温まで放冷し、１時間撹拌した。ＴＬＣにて反応の終了を確認した後、溶媒を留去した。得られた残渣を、精製することなしに次の反応に使用した。
　製造例７５
　４－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－ホルミルピロール－２－カルボン酸メチルの代わりに４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－カルボン酸エチルを用いる以外は、製造例４９と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）１．６－２．０（４Ｈ，ｍ），２．１－２．３（２Ｈ，ｍ），２．７－２．９（２Ｈ，ｍ），３．３－３．６（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．２－７．５（１１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋），１６７（base peak）。
　実施例５５
　４－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　製造例２で合成した化合物の代わりに製造例７５で合成した４－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．８－２．２（４Ｈ，ｍ），２．９－３．３（４Ｈ，ｍ），３．８－４．０（３Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｓ），７．２－７．４（１０Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋－１），１６７（base peak）。
　製造例８０
　（±）－４－［（２，４－ジフルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　４－ヒドロキシピペリジン（１．７ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液にモレキュラーシーブス、（２，４－ジフルオロフェニル）フェニルメタノール（３．６９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物（３．８４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスタークコンデンサーを用いて水を除去しながら３時間還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、不溶物を除去した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム液で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、表題化合物（２．８ｇ，５４．９％）を油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４－１．７（３Ｈ，ｍ），１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），２．５－２．７（２Ｈ，ｍ），３．０－３．６（３Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｓ），６．７－６．９（２Ｈ，ｍ），７．２－７．５（６Ｈ，ｍ）。
　実施例６３
　２－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）－６－メチルピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　５－クロロメチルフラン－２－カルボン酸メチルの代わりに２－ブロモメチル－６－メチルピリジンを用いる以外は、製造例２と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６－２．０（４Ｈ，ｍ），２．１－２．４（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７－２．９（２Ｈ，ｍ），３．３－３．５（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１－７．５（１１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋＋１），１０７（base peak）。
　実施例６４
　１－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－４－（６－メチルピリジン－２－イルメチル）ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　４－ベンズヒドリルオキシピペリジンの代わりに公知化合物である１－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］ピペラジンと５－クロロメチルフラン－２－カルボン酸メチルの代わりに２－ブロモメチル－６－メチルピリジンを用いる以外は、製造例２と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．２－２．７（１１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｓ），６．８－７．１（５Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２－７．４（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋），１０７（base peak）。
　製造例８４
　４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　ピリジン－４－イルメタノール（２．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（３．３ｇ，２２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出を行ない、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物（４．５ｇ，１００％）を油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．１２（６Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２－７．３（２Ｈ，ｍ），８．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ）。
　製造例８５
　４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン－１－オキシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　製造例８４で合成した４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン（１．１ｇ，５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ジクロロメタンに溶解し、氷冷下、ｍ－クロロ過安息香酸（１．９ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温までゆっくりと昇温した後、一夜撹拌した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、チオ硫酸ナトリウム液で過剰のｍ－クロロ過安息香酸を除去し、２Ｎ水酸化ナトリウムで３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物（１．２ｇ，１００％）を油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．１２（６Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
　製造例８６
　４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　製造例８５で合成した４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン－１－オキシド（１．２ｇ，５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、トリエチルアミンに溶解し、トリメチルシリルシアニド（７４４μＬ，６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応の終了をＨＰＬＣで確認した後、室温まで放冷し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して表題化合物（２６０ｍｇ，２０．９％）を油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．１３（６Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．４－７．５（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
　製造例８７
　４－ヒドロキシメチルピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　製造例８６で合成した４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（２６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、濃硫酸（１２３μＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、一夜還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物（１１１ｍｇ，７８．８％）を黄白色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：４．８３（２Ｈ，ｓ），７．５－７．６（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
　製造例８８
　４－クロロメチルピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　製造例８７で合成した４－ヒドロキシメチルピリジン－２－カルボニトリル（１１１ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、塩化チオニル（７３μＬ）を加え、３０分間還流した。その後室温まで放冷し、１時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製することなく次の反応に使用した。
　製造例８９
　（±）－４－｛４－［（４－フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジノ－１－イルメチル｝ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　公知化合物である（±）－４－［（４－フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン（２３７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、製造例８８で合成した４－クロロメチルピリジン－２－カルボニトリル（１２７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜撹拌した。反応の終了をＨＰＬＣで確認した後、室温まで放冷し、水及びジエチルエーテルを加え、有機層を水で３回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム，シリカゲル，ヘキサン／酢酸（容積比）＝２：１）で精製し、表題化合物（１５６ｍｇ，４６．８％）を油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７－１．９（４Ｈ，ｍ），２．２－２．３（２Ｈ，ｍ），２．６－２．８（２Ｈ，ｍ），３．４－３．６（３Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２－７．４（７Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。
　実施例６５
　（±）－４－｛４－［（４－フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　製造例８９で合成した（±）－４－｛４－［（４－フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジノ－１－イルメチル｝ピリジン－２－カルボニトリル（１５６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、５０％水酸化ナトリウム液（５ｍＬ）を加え、８時間還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、溶媒を留去した。残渣を少量の水に溶解し、６Ｎ塩酸で液性を中性とした後、析出した固体を集め、温エタノールで洗浄し、表題化合物（９０ｍｇ，５４．９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，δ）：１．８－２．２（４Ｈ，ｍ），２．９－３．３（４Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｂｒ），４．４１（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），７．１－７．５（８Ｈ，ｍ），７．９－８．１（１Ｈ，ｍ），８．２－８．４（１Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ　４２１．３（Ｍ＋）
　製造例９０
　５－ブロモメチル－２－メトキシ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　窒素雰囲気下、２－メトキシ－５－メチル安息香酸メチル（９０１ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、Ｎ－ブロモこはく酸イミド（８９０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（２４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で有機層を３回、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善，ハイフラッシュカラム，シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１０：１）で精製し、表題化合物（５７０ｍｇ，４４．０％）を油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．５６（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
　製造例９２
　８－クロロ－１１－ピペリジン－４－イリデン－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　４－（８－クロロ－５，６－ジヒドロ－１１Ｈ－ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－１１－イリデン）－１－ピペリジンカルボン酸エチル（３８３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に３０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、一夜還流した。溶媒を留去し、得られた残渣を水に溶解し、濃塩酸で中和した。酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物（２９０ｍｇ，９３．３％）を黄白色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．３－２．４（４Ｈ，ｍ），２．６－２．９（４Ｈ，ｍ）３．０－３．１（２Ｈ，ｍ），３．２－３．５（２Ｈ，ｍ），７．１－７．２（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。
　製造例９３
　３－［４－（８－クロロ－５，６－ジヒドロベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－１１－イリデン）ピペリジン－１－イルメチル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　製造例９２で得られた化合物（１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、３－ブロモメチル安息香酸メチル（９９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水で３回、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善，ハイフラッシュカラム，シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル５：１）で精製し、表題化合物（１７０ｍｇ，９５．０％）を油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１－２．５（６Ｈ，ｍ），２．７－２．９（４Ｈ，ｍ），３．３－３．５（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．１－７．２（４Ｈ，ｍ），７．３－７．４（２Ｈ，ｍ）７．５－７．６（１Ｈ，ｍ），７．９－８．０（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。
　実施例６７
　３－［４－（８－クロロ－５，６－ジヒドロベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－１１－イリデン）ピペリジン－１－イルメチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　製造例９３で得られた化合物（１７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３７０μＬの混合物を２時間加熱還流した。冷後、水３ｍＬ、１Ｎ塩酸７４０μＬを加え撹拌した。析出した結晶をろ取、水洗、乾燥し表題化合物（１０４ｍｇ、６３．２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，δ）：２．７－２．９（４Ｈ，ｍ），３．３－３．４（８Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），７．１－７．４（４Ｈ，ｍ），７．６－７．７（１Ｈ，ｍ），７．８－８．２（４Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），１０．７４（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．１（Ｍ＋）
　製造例９４、９５、９７～１００、１０２～１０７、１０９～１１１、実施例６８～８２
　化合物（１２）として、製造例９２で合成した化合物の代わりに、製造例９６、１０１、１０８で合成した化合物を用いる点、及び／又は化合物（１３）として、３－ブロモメチル安息香酸メチルの代わりに他の公知化合物を用いる点を除き、製造例９３と同様にして表５８～６５に示すエステル化合物（化合物（１４））を得た。また、このエステル化合物を用いる以外、実施例６７と同様にして表５８～６５に示すカルボン酸を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
　製造例９６、１０１、１０８、１５７、１６０
　ピペリジニルエステル化合物として、４－（８－クロロ－５，６－ジヒドロ－１１Ｈ－ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－１１－イリデン）－１－ピペリジンカルボン酸エチルの代わりに他の公知化合物を用いる以外は、製造例９２と同様の操作を行い、表６６に示すピペリジン化合物（化合物（１２））を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
　製造例１１４、１２５、１２６、１２９、１３０、１３６、実施例８５、９４、９５、９８、９９、１０４
　化合物（１２）として、（±）－４－［（４－フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジンの代わりに、製造例１３２で合成した化合物又は公知化合物を用いる点、及び／又はカルボニトリル化合物として、４－クロロメチルピリジン－２－カルボニトリルの代わりに、製造例８８で合成した化合物又は公知化合物を用いる以外、製造例８９と同様にして表６７～７０に示すシアノ化合物を得た。また、このシアノ化合物を用いる以外、実施例６５と同様にして表６７～７０に示すカルボン酸を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
　製造例１３２
　（±）－１－［（４－フルオロフェニル）フェニルメチル］ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　（±）－（４－フルオロフェニル）フェニルメタノールに塩化チオニルを加え、室温で一夜撹拌した。反応の終了をＨＰＬＣで確認した後、酢酸エチルを加え、さらに水を加えた。炭酸水素ナトリウムで中和した後、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をアセトニトリルに溶解し、ピペラジン（１．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、一夜還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、不溶物を除去し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、表題化合物（３．９ｇ，７２．７％）を黄白色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．３３（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２－４．３（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１－７．４（７Ｈ，ｍ）。
　製造例１３７、１４０、１４３、１４６、１４９、１５２、２０３
　化合物（１２ａ）として、（±）－（４－フルオロフェニル）フェニルメタノールの代わりに他の公知化合物を用いる以外は、製造例１３２と同様の操作を行い、表７１に示すピペラジン化合物（化合物（１２））を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
　実施例１２２
　（±）－｛４－［（４－フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イル｝（４－メチルピリジン－２－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　公知化合物である（±）－４－［（４－フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン２．４３１ｇ、４－メチルピリジン－２－カルボン酸９７４ｍｇ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．９２２ｇ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１．９５６ｇ、ピリジン２９ｍＬ、４－ジメチルアミノピリジン２０８ｍｇの混合物を１．８時間撹拌した。塩水にあけ酢酸エチルで２回抽出した。飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（容積比）＝２０：１～１５：１）にて精製し表題化合物１．６６１ｇ（５８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６－２．０（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．２－３．４（１Ｈ，ｓ），３．５－４．１（４Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．９－７．１（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．１－７．４（７Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋）。
　製造例１６３
　（±）－２－｛４－［（４－メトキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝イソニコチン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　公知化合物である（±）－４－［（４－メトキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン２９７ｍｇ、公知化合物である２－クロロメチルイソニコチン酸エチル２４０ｍｇ、アセトニトリル２．３ｍＬ、トリエチルアミン０．２８ｍＬの混合物を一晩撹拌した。塩水にあけ酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去の後、ｐ－ＴＬＣにて精製し表題化合物３０９ｍｇ（６７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６－２．０（４Ｈ，ｍ），２．１－２．４（２Ｈ，ｍ），２．７－２．９（２Ｈ，ｍ），３．３－３．６（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．７－６．９（２Ｈ，ｍ），７．１－７．４（７Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋＋１）。
　実施例１２３
　（±）－２－｛４－［（４－メトキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝イソニコチン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　製造例２で合成した化合物の代わりに製造例１６３で合成した（±）－２－｛４－［（４－メトキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝イソニコチン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，δ）：１．５－２．０（４Ｈ，ｍ），２．１－２．４（２Ｈ，ｍ），２．７－２．９（２Ｈ，ｍ），３．３－３．５（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．８－７．０（２Ｈ，ｍ），７．１－７．４（７Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋－１）。
　製造例１６４～１６７、１７６、１７７、１８０、１８３～１８６、２０９、２１０、２１２、２１３、２１５、２１６、２１８、２１９、実施例１２４～１２７、１３２～１３８、１５０～１５７
　化合物（１２）として、（±）－４－［（４－メトキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジンの代わりに、製造例１７５、１７９、１８２、２０８、２１１、２１４、２１７で合成した化合物又は公知化合物を用いる点、及び／又は化合物（１３）として、２－クロロメチルイソニコチン酸エチルの代わりに他の公知化合物を用いる以外、製造例１６３と同様にして表７２～８１に示すエステル化合物（化合物（１４））を得た。また、このエステル化合物を用いる以外、実施例１と同様にして表７２～８１に示すカルボン酸を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
　製造例１６９
　６－（（Ｒ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　製造例１６８で合成した（Ｒ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジン８．１４４ｇ、公知化合物である６－クロロメチルピリジン－２－カルボン酸エチル７．７０１ｇ、アセトニトリル６９ｍＬ、トリエチルアミン９．０ｍＬの混合物を３時間加熱還流した。放冷の後、酢酸エチルで希釈した。飽和食塩水にあけ有機層を分取した。飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン（容積比）＝１５：１～１０：１）にて精製し表題化合物７．２２ｇ（５４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８－２．２（２Ｈ，ｍ），２．５－２．９（４Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．１－４．２（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．１－７．４（１０Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋）。
　実施例１２８
　６－（（Ｒ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　製造例２で合成した化合物の代わりに製造例１６９で合成した６－（（Ｒ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，δ）：１．７－２．２（２Ｈ，ｍ），２．４－２．９（４Ｈ，ｍ），３．７－４．２（３Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．１－７．７（１１Ｈ，ｍ），７．８－８．０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋－１）。
　製造例１７１
　６－（（Ｓ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　（Ｒ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジンの代わりに製造例１７０で合成した（Ｓ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジンを用いる以外は、製造例１６９と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８－２．２（２Ｈ，ｍ），２．５－２．９（４Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．１－４．２（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．１－７．４（１０Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋）。
　実施例１２９
　６－（（Ｓ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　製造例２で合成した化合物の代わりに製造例１７１で合成した６－（（Ｓ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，δ）：１．７－２．２（２Ｈ，ｍ），２．４－２．９（４Ｈ，ｍ），３．７－３．９（２Ｈ，ｍ），４．０－４．２（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｓ），７．１－７．７（１１Ｈ，ｍ），７．８－８．０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋－１）。
　製造例１７２
　２－（（Ｒ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）イソニコチン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　６－クロロメチルピリジン－２－カルボン酸エチルの代わりに公知化合物である２－クロロメチルイソニコチン酸エチルを用いる以外は、製造例１６９と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８－２．２（２Ｈ，ｍ），２．５－３．０（４Ｈ，ｍ），３．７－４．０（２Ｈ，ｍ），４．０－４．３（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．１－７．４（１０Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋）。
　実施例１３０
　２－（（Ｒ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）イソニコチン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　製造例２で合成した化合物の代わりに製造例１７２で合成した２－（（Ｒ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）イソニコチン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，δ）：１．７－２．１（２Ｈ，ｍ），２．４－２．９（４Ｈ，ｍ），３．７－３．９（２Ｈ，ｍ），４．０－４．２（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．１－７．４（１０Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．５－８．７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋－１）。
　製造例１７３
　２－（（Ｓ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）イソニコチン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　６－クロロメチルピリジン－２－カルボン酸エチルの代わりに公知化合物である２－クロロメチルイソニコチン酸エチルを、（Ｒ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジンの代わりに製造例１７０で合成した（Ｓ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジンを用いる以外は、製造例１６９と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８－２．２（２Ｈ，ｍ），２．５－３．０（４Ｈ，ｍ），３．７－４．０（２Ｈ，ｍ），４．０－４．３（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．１－７．４（１０Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋＋１）。
　実施例１３１
　２－（（Ｓ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）イソニコチン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　製造例２で合成した化合物の代わりに製造例１７３で合成した２－（（Ｓ）－３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）イソニコチン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，δ）：１．７－２．１（２Ｈ，ｍ），２．４－２．９（４Ｈ，ｍ），３．７－３．９（２Ｈ，ｍ），４．０－４．２（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．１－７．４（１０Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋－１）。
　製造例１７４
　（±）－（４－クロロフェニル）（２－メチル－２Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　１－メチルピラゾール６．６０ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍＬの溶液を－６０℃に冷却し、窒素雰囲気下、１．６Ｍ　ｎ－ブチルリチウム／ｎ－ヘキサン溶液６０ｍＬを滴下した。１時間撹拌した後、４－クロロベンズアルデヒド１１．２８８ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬの溶液を滴下した。７時間かけて室温に戻し、１Ｎ塩化アンモニウム水溶液１２５ｍＬを加えた。酢酸エチルで２回抽出し飽和食塩水で洗った。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１：２＝１：３）にて精製し、表題化合物７．８９８ｇ（４４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２－７．５（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋）。
　製造例１７５
　（±）－４－［（４－クロロフェニル）（２－メチル－２Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ］ピペリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　製造例１７４で合成した（±）－（４－クロロフェニル）（２－メチル－２Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール２．０７４ｇ、４－ヒドロキシピペリジン９４２ｍｇ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物１．９４９ｇ、トルエン１００ｍＬの混合物をディーンスタークで水を除きながら４０分間加熱還流した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物１．９４９ｇを追加し、さらに４．３時間、水を除きながら加熱還流した。放冷の後、トルエン、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２２ｍＬを加え、有機層を分取した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２２ｍＬ、飽和食塩水で順に洗った。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、表題化合物２．４８７ｇ（８７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４－１．６（２Ｈ，ｍ），１．８－２．０（２Ｈ，ｍ），２．４－２．７（２Ｈ，ｍ），２．９－３．２（２Ｈ，ｍ），３．３－３．６（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１－７．５（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋）。
　製造例１７８
　（±）－（４－クロロフェニル）（チアゾール－２－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　１．６Ｍ　ｎ－ブチルリチウム／ｎ－ヘキサン溶液２３ｍＬのジエチルエーテル２０ｍＬの溶液を－３０℃に冷却下、２－ブロモチアゾール５．００３ｇのジエチルエーテル２０ｍＬの溶液を滴下した。１．１時間撹拌の後、４－クロロベンズアルデヒド５．５３８ｇのジエチルエーテル２０ｍＬの溶液を滴下した。１．２時間かけて室温に戻し、１Ｎ塩酸７２ｍＬと氷の混合液へ反応液をあけた。不溶物をろ過で除去した後、有機層を分取した。飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝２：１～３：２）にて精製し、表題化合物４．４２５ｇ（６４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２－７．５（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５（Ｍ＋）。
　製造例１７９、１８２、２０８、２１１
　（±）－（４－クロロフェニル）（２－メチル－２Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノールの代わりに、製造例１７８、１８１で合成した化合物又は公知化合物を用いる以外は、製造例１７５と同様の操作を行い、表８２に示す化合物（１２）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
　製造例１８１
　（±）－（４－クロロフェニル）（４－メチルチアゾール－２－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　１．６Ｍ　ｎ－ブチルリチウム／ｎ－ヘキサン溶液３８ｍＬのテトラヒドロフラン６ｍＬの溶液を－６０℃に冷却下、４－メチルチアゾール５．９４９ｇのテトラヒドロフラン５ｍＬの溶液を滴下した。１．５時間撹拌の後、４－クロロベンズアルデヒド８．４３４ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬの溶液を滴下した。同温度で１．８時間撹拌の後、２時間かけて室温に戻し、５０％エタノール水１５ｍＬを加えた。反応液を水にあけジエチルエーテルを加え抽出した。飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝２：１～１：１）にて精製し、表題化合物１０．６０２ｇ（７４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．４０（３Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．２－７．５（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ＋）。
　製造例１８７
　４－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　製造例１で合成した４－ベンズヒドリルオキシピペリジン（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピラゾ－ル－３－カルボン酸エチル（６３０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を仕込み、アルゴン置換し氷冷した。０℃にてトリアセトキシホウ素ナトリウム（１．２ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温した。ＴＬＣにて原料消失を確認後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えクエンチした。分液し水層を再びジクロロメタンにて抽出し、先の有機層と合一した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物（１．３ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），１．８－２．０（２Ｈ，ｍ），２．１－２．３（２Ｈ，ｍ），２．７－２．９（２Ｈ，ｍ），３．３－３．５（１Ｈ，ｍ），３．６－３．８（２Ｈ，ｍ），４．３７（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．２－７．４（１０Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋）。
　実施例１３９
　４－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　製造例２で合成した化合物の代わりに製造例１８７で合成した４－（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－カルボン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７－２．２（６Ｈ，ｍ），２．９－３．３（４Ｈ，ｍ），３．７－４．０（３Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｓ），７．２－７．４（１０Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋－１）。
　製造例１９１
　１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　ベンズヒドリルアミン（１２ｇ，６４ｍｍｏｌ）、エピクロロヒドリン（５．９ｇ，６４ｍｍｏｌ）、メタノール３０ｍＬをアルゴン下３日間遮光保存した。ついで油浴上３日間加熱還流した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、溶媒を留去し得られた残渣にアセトンを加えてろ過した。ろ取物にエーテルを加えて溶解し、６規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、表題化合物（１．３ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８－３．０（２Ｈ，ｍ），３．４－３．７（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｓ），４．３－４．５（１Ｈ，ｍ），７．１－７．５（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋－１）。
　製造例１９２
　１－ベンズヒドリル－３－ベンズヒドリルオキシアゼチジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　４－ヒドロキシピペリジンの代わりに製造例１９１で合成した１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－オールを用いる以外は、製造例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．８－３．０（２Ｈ，ｍ），３．３－３．５（２Ｈ，ｍ），４．１－４．３（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｓ），７．１－７．５（２０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）。
　製造例１９３
　３－ベンズヒドリルオキシアゼチジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　製造例１９２で得られた１－ベンズヒドリル－３－ベンズヒドリルオキシアゼチジン（１．８ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し氷冷した。ついで１－クロロギ酸－１－クロロエチル（１．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を０℃にて滴下した。滴下終了後室温にて一夜攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を濃縮し、得られた残渣へメタノールを加えて室温にて攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（容積比）＝１０：１）にて精製し、表題化合物（０．７９ｇ，７４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．８－４．０（４Ｈ，ｍ），４．５－４．７（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），７．１－７．４（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ＋＋１）。
　製造例１９５
　（±）－（４－フルオロフェニル）フェニルメタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　ベンズアルデヒド（８．５ｇ，８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し氷浴上で冷却した。ついで４－フルオロフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン１．０Ｍ溶液（８８ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、ＴＬＣで反応の終了を確認した。反応終了後、５％塩酸に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／エタノール（容積比）＝１０：１）にて精製し、表題化合物（１３ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．２７（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２－７．５（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２（Ｍ＋）。
　製造例１９６
　（±）－１－（クロロフェニルメチル）－４－フルオロベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　製造例１９５で合成した（±）－（４－フルオロフェニル）フェニルメタノール（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し室温にて塩化チオニル（５．１ｇ，４２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後加熱還流し、ＴＬＣにて反応の終了を確認した。反応終了後濃縮し酢酸エチルを加えて希釈し、水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を留去し表題化合物（２．１ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：６．１３（１Ｈ，ｓ），６．９－７．１（２Ｈ，ｍ），７．２－７．５（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋）。
　製造例１９９
　（±）－４－（シクロへキシルフェニルメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　シクロヘキシルフェニルケトン（５．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し氷冷した。０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（５１０ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。終了後室温まで昇温し、ＴＬＣにて原料消失を確認した。反応液を濃縮後、水を加えて希釈し、１規定塩酸水溶液にて中和した。そこへ酢酸エチルを添加し、抽出後硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、精製をせず次ステップへ用いた。得られた粘性オイルをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて塩化チオニル（１０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、ＴＬＣにて反応の終了を確認した。反応終了後、トルエンを加えて未反応の塩化チオニルを留去した。得られた淡黄色オイルと１－カルボエトキシ－４－ヒドロキシピペリジン（２．１ｇ，１２ｍｍｏｌ）を混和し、油浴温１３０℃にて一夜攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認後、放冷した。得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し褐色オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１０：１）にて精製し、表題化合物（５．１ｇ，５１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８－１．４（３Ｈ，ｍ），１．４－２．２（１４Ｈ，ｍ），３．０－３．３（３Ｈ，ｍ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．５－３．８（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１－７．４（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋）。
　製造例２００
　（±）－４－（シクロへキシルフェニルメトキシ）ピペリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　製造例１９９で得られた（±）－４－（シクロへキシルフェニルメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸エチル（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えて加熱還流した。ＴＬＣで反応の終了を確認後、放冷した。反応液を濃縮後水にて希釈し、１規定塩酸で中和した。得られた残渣へ酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水にて洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８－２．０（１４Ｈ，ｍ），２．０－２．２（１Ｈ，ｍ），２．４－２．６（１Ｈ，ｍ），２．９－３．１（２Ｈ，ｍ），３．１－３．３（１Ｈ，ｍ），３．１－３．３（１Ｈ，ｍ），３．９－４．２（２Ｈ，ｍ）， ７．１－７．４（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋）。
　薬理試験方法及び試験結果
　以下に、本発明の複素環化合物又はその塩の有効性及び安全性に関する薬理試験の方法及び結果について説明する。
　試験例１（ラットＨ 1 受容体親和性試験）
　Ｈ１受容体膜標品をラット大脳より調製した。ラットＨ1受容体膜標品１００μＬにインキュベーション緩衝液、プロメタジン８００μｍｏｌ／Ｌ溶液（SIGMA-ALDRICH社製）又はインキュベーション緩衝液に溶解した各試験化合物をそれぞれ５０μＬずつ添加した。ここで、インキュベーション緩衝液の組成（ｐＨ７．４）は、リン酸一水素二ナトリウム（５０ｍｍｏｌ／Ｌ；和光純薬工業社製）及びリン酸二水素カリウム（５０ｍｍｏｌ／Ｌ；和光純薬工業社製）である。これに８ｎｍｏｌ／Ｌ[３Ｈ]－ピリラミン（パーキンエルマー社製）を５０μＬ（最終濃度２ｎｍｏｌ／Ｌ）加えて混合した。室温にて３０分間インキュベーションした後、反応液を、セルハーベスター（モレキュラーデバイス社製）を用いてガラスフィルター上に捕集し、さらにインキュベーション緩衝液によるフィルターの洗浄を行った。ガラスフィルターを切り取り、バイアルに移してシンチレーター（ナショナルダイアグノスティクス社製）５ｍＬを加えて1時間以上振とうした後、放射能濃度を液体シンチレーションカウンターにて測定した。コントロールに対する試験化合物のヒスタミンＨ１受容体結合阻害率（％）を算出し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の値を求めた。結果を表Ａ及び表Ｂに示す。
　試験例２（ヒトＨ １ 受容体親和性試験）
　Ｈ１受容体膜標品はチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）にヒトＨ１受容体を強制発現させたものを購入し、使用した。ヒトＨ１受容体膜標品１００μＬにインキュベーション緩衝液、プロメタジン８００μｍｏｌ／Ｌ溶液又はインキュベーション緩衝液に溶解した各試験化合物をそれぞれ５０μＬずつ添加した。ここで、インキュベーション緩衝液の組成（ｐＨ７．４）は、トリス－塩酸（５０ｍｍｏｌ／Ｌ；和光純薬工業社製）及び塩化マグネシウム（５ｍｍｏｌ／Ｌ；和光純薬工業社製）である。これに８ｎｍｏｌ／Ｌ[３Ｈ]－ピリラミンを５０μＬ（最終濃度２ｎｍｏｌ／Ｌ）加えて混合した。室温にて３時間インキュベーションした後、反応液をセルハーベスターを用いて０．３％ポリエチレンイミン処理したガラスフィルター上に捕集し、さらに洗浄用緩衝液によるフィルターの洗浄を行った。ここで、洗浄用緩衝液の組成（ｐＨ７．４）は、トリス－塩酸（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）である。ガラスフィルターを切り取り、バイアルに移してシンチレーター（ナショナルダイアグノスティクス社製）５ｍＬを加えて1時間以上振とうした後、放射能濃度を液体シンチレーションカウンターにて測定した。コントロールに対する試験化合物のヒスタミンＨ１受容体結合阻害率（％）を算出し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の値を求めた。結果を表Ａ及び表Ｂに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
　表Ａ及びＢから明らかなように、本発明の化合物は、ラットヒスタミンＨ１受容体及びヒトヒスタミンＨ１受容体に対して優れた結合阻害作用を示した。
　試験例３（ラットヒスタミン誘発皮膚反応試験）
　試験前日に剪毛し、一夜絶食したラットに、０．５％（Ｗ／Ｖ）のＣＭＣ－Ｎａ水溶液に懸濁した試験化合物を３ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。投与１時間後に１％エバンスブルー生理食塩液（東京化成工業）を５ｍＬ／ｋｇの容量で尾静脈内投与し、直ちにヒスタミン１０μｇ／０．１ｍＬ／ｓｉｔｅ（和光純薬工業社製）を背部皮内に投与した。その３０分後にジエチルエーテルにて麻酔後、頚椎脱臼により安楽死させた。皮膚を剥離し、皮内に滲出した色素斑の長径及び短径を測定し、色素面積を算出した。なお、３ｍｇ／ｋｇの経口投与により約４０％以上の抑制効果を示した試験化合物については、更に低、中、高用量を設定し、５０％抑制用量（ＩＤ５０値）を求めた。結果を表Ｃに示す。
　試験例４（マウス皮膚反応試験）
　試験前日に剪毛し、一夜絶食したマウスに０．５％（Ｗ／Ｖ）のＣＭＣ－Ｎａ水溶液に懸濁した試験化合物の低、中、高用量を経口投与した。投与１時間後に１％エバンスブルー生理食塩液を１０ｍＬ／ｋｇの容量で尾静脈内投与し、直ちにヒスタミン３μｇ／５０μＬ／ｓｉｔｅを背部皮内に投与した。その３０分後にジエチルエーテルにて麻酔後、頚椎脱臼により安楽死させた。皮膚を剥離し、皮内に滲出した色素斑の長径及び短径を測定し、色素面積を算出した。色素面積を基に５０％抑制用量（ＩＤ５０値）を求めた。結果を表Ｃに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
　表Ｃから明らかなように、本発明の化合物について、ラット及びマウスにおけるヒスタミン誘発血管透過性亢進の抑制作用が認められたことから、本発明の化合物が、優れた抗ヒスタミン作用を示すことは明らかである。
　試験例５（マウスＩｇＥ依存性耳介浮腫モデルに対する抑制効果）
　マウスに抗ＤＮＰ－ＩｇＥ抗体（SIGMA-ALDRICH社製）を０．２５ｍＬ静脈内投与し、受動感作した。その翌日、抗原（ＤＮＦＢ液；和光純薬工業社製）を右耳介に塗布することにより皮膚炎（耳介の腫脹）を惹起した。抗原塗布の１時間後、２４時間後及び７日後に、右耳介の厚さを厚み測定装置（dial thickness gauge）を用いて測定した。なお、試験化合物の投与用量はラットヒスタミン皮膚反応試験で得られたそれぞれのＩＤ５０値の１／３倍量とし、１日２回、抗原塗布の１時間前及び６時間後に経口投与した。感作前の右耳介の厚さを予め測定しておき、即時相、遅発相及び超遅発相での腫脹の抑制率を算出した。結果を表Ｄに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
　表Ｄから明らかなように、本発明の化合物は、即時相、遅発相、超遅発相に見られる耳介浮腫に対して抑制作用を示したことから、本発明の化合物が、優れた抗炎症作用を示すことは明らかである。
　　試験例６（マウス抗原誘発肺好酸球浸潤モデルに対する効果）
　マウスにオボアルブミン（ＯＶＡ）８μｇ（SIGMA-ALDLICH社製）及び水酸化アルミニウムゲル２ｍｇを含む生理食塩液０．５ｍＬを２回腹腔内投与した（ｄａｙ０（１日目）及びｄａｙ５（６日目）に投与）。最終感作１週間後に午前・午後の２回に０．５％ＯＶＡ生理食塩溶液をネブライザーを用いて１回あたり１時間吸入させた。なお、試験化合物の投与用量はラット皮膚反応試験で得られたそれぞれのＩＤ５０値の５倍量とし、１日２回、午前・午後の各抗原チャレンジの３０分前に経口投与した。抗原チャレンジから約４８時間後にペントバルビタール深麻酔により安楽死させ、肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）採取を行った。ＢＡＬＦ中の総細胞数を測定した後、スメア標本を作製してメイグリュンワルド・ギムザ染色を行い、単核球、好酸球及び好中球数を測定することにより基礎データとしての細胞構成比を算出し、更に好酸球数を算出した。結果を図１～図３に示す。
　図１～図３から明らかなように、本発明の化合物は、抗原誘発による肺好酸球浸潤に対して抑制作用を示したことから、本発明の化合物が、優れた抗炎症作用を示すことは明らかである。なお、図１～３において、非チャレンジ群は、０．５％ＯＶＡ生理食塩溶液を吸入させない群（抗原チャレンジを行わない群）を示し、コントロール群は、試験化合物として０．５％ＣＭＣナトリウム溶液を投与した群を示す。また、非チャレンジ群の好酸球数は殆ど０である。
　試験例７（マウス自発運動量に及ぼす影響）
　一夜絶食したマウスに０．５％（Ｗ／Ｖ）のＣＭＣ－Ｎａ水溶液に懸濁した試験化合物を経口投与した。直ちにポリカーボネートケージに１群３匹ずつ収容し、自発運動量測定装置にて、投与直後から投与２時間後まで５分毎に累積的な自発運動量を測定した。なお、試験化合物の投与用量はラットヒスタミン皮膚反応試験で得られたそれぞれのＩＤ５０値の５０倍量とした。結果を図４～図６に示す。
　図４～図６から明らかなように、本発明の化合物はラットヒスタミン皮膚反応試験で得られたＩＤ５０値の５０倍量を投与してもマウス自発運動量に影響を及ぼさなかった。従って、本発明の化合物は、中枢神経作用が明らかに軽減されており、眠気等の副作用のない安全性に優れた化合物である。
　試験例８（マウスＩｇＥ依存性耳介浮腫モデルに対する抑制効果）
　マウスに抗ＤＮＰ－ＩｇＥ抗体（SIGMA-ALDRICH社製）を０．２５ｍＬ静脈内投与し、受動感作した。その翌日、抗原（ＤＮＦＢ液；和光純薬工業社製）を右耳介に塗布することにより皮膚炎（耳介の腫脹）を惹起した。抗原塗布の１時間後、２４時間後及び７日後に、右耳介の厚さを厚み測定装置（dial thickness gauge）を用いて測定した。なお、試験化合物の投与用量はマウスヒスタミン皮膚反応試験で得られたそれぞれのＩＤ５０値の５又は１０倍量とし、１日２回、抗原塗布の１時間前及び６時間後に経口投与した。感作前の右耳介の厚さを予め測定しておき、即時相、遅発相及び超遅発相での腫脹の抑制率を算出した。結果を表Ｅに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
　表Ｅから明らかなように、本発明の化合物は、低用量において、即時相、遅発相、超遅発相に見られる耳介浮腫に対して明らかな抑制作用を示したことから、本発明の化合物が、優れた抗炎症作用を示すことは明らかである。
　　試験例９（マウス抗原誘発肺好酸球浸潤モデルに対する効果）
　マウスにオボアルブミン（ＯＶＡ）８μｇ（SIGMA-ALDLICH社製）及び水酸化アルミニウムゲル２ｍｇを含む生理食塩液０．５ｍＬを２回腹腔内投与した（ｄａｙ０（１日目）及びｄａｙ５（６日目）に投与）。最終感作１週間後に午前・午後の２回に０．５％ＯＶＡ生理食塩溶液をネブライザーを用いて１回あたり１時間吸入させた。なお、試験化合物の投与用量はマウス皮膚反応試験で得られたそれぞれのＩＤ５０値の３０～１７０倍量とし、１日２回、午前・午後の各抗原チャレンジの３０分前に経口投与した。抗原チャレンジから約４８時間後にペントバルビタール深麻酔により安楽死させ、肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）採取を行った。ＢＡＬＦ中の総細胞数を測定した後、スメア標本を作製してメイグリュンワルド・ギムザ染色を行い、単核球、好酸球及び好中球数を測定することにより基礎データとしての細胞構成比を算出し、更に好酸球数を算出した。結果を図７～図９に示す。
　図７～図９から明らかなように、本発明の化合物は、抗原誘発による肺好酸球浸潤に対して抑制作用を示すことから、本発明の化合物が、優れた抗炎症作用を示すことは明らかである。なお、図７～９において、非チャレンジ群は、０．５％ＯＶＡ生理食塩溶液を吸入させない群（抗原チャレンジを行わない群）を示し、コントロール群は、試験化合物として０．５％ＣＭＣナトリウム溶液を投与した群を示す。また、非チャレンジ群の好酸球数は０である。
　試験例１０（マウス自発運動量に及ぼす影響）
　一夜絶食したマウスに０．５％（Ｗ／Ｖ）のＣＭＣ－Ｎａ水溶液に懸濁した試験化合物（実施例１、２、１０、１１、２２、３０、３９、４０、４１、４３、５２、８７、１２４、１３１、１３４、１３５及び１３６）を経口投与した。直ちにポリカーボネートケージに１群３匹ずつ収容し、自発運動量測定装置にて、投与直後から投与２時間後まで５分毎に累積的な自発運動量を測定した。なお、試験化合物の投与用量はマウスヒスタミン皮膚反応試験で得られたそれぞれのＩＤ５０値の３００～２５００倍量とした。
　試験例７と同様に、本発明の化合物はラットヒスタミン皮膚反応試験で得られたＩＤ５０値の３００倍量以上を投与してもマウス自発運動量に影響を及ぼさなかった。従って、本発明の化合物は、中枢神経作用が明らかに軽減されており、眠気等の副作用のない安全性に優れた化合物である。
　製剤例１
　下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。
　　錠剤１錠中の処方例（全量１５０ｍｇ）：
　　実施例２の化合物　　　　　　　３０ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　６７ｍｇ
　　トウモロコシデンプン　　　　　２８ｍｇ
　　結晶セルロース　　　　　　　　１５ｍｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　８ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　２ｍｇ
　製剤例２
　下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。
　　カプセル剤１カプセル中の処方例（全量１８０ｍｇ）：
　　実施例２の化合物　　　　　　　５０ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　トウモロコシデンプン　　　　　２８ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　２ｍｇ
　製剤例３
　実施例２の化合物１０ｍｇを生理食塩水３ｍｌに溶解し、０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した後、さらに生理食塩水を加えて５ｍｌとした。アンプルに分注した後、加熱滅菌し注射剤を得た。
　本発明の医薬組成物は、アレルギー性疾患（例えば、気管支喘息、鼻炎、鼻閉、皮膚炎など）の予防及び／又は治療剤として有効である。

Claims (12)

  1. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、環Ａは置換基を有していてもよい同素環又は複素環を示し；環ＢはＧ及び窒素原子Ｎを環の構成原子として含み、置換基を有していてもよい複素環を示し、環ＢのＧはＣＨ又はＮを示し；Ｒ１はカルボニル基又は置換基を有していてもよいアルキレン基を示し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、これらの環の置換基は互いに結合して炭化水素環又は複素環を形成してもよく、この炭化水素環又は複素環は置換基を有してもよく；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し；Ｚはヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、Ｎ－置換アミノ基を示し；ｎは０又は１を示す。但し、環Ａがベンゼン環であるとき、又は環Ｂがピペラジン環であるとき、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキレン基である）
    で表される複素環化合物又はその塩。
  2. 　環Ａが、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基およびハロアルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよい芳香族環であり、
    　環Ｂが脂肪族又は芳香族複素環であり、
    　Ｒ１がハロゲン原子を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基であり、
    　Ｒ２ａ及びＲ２ｂが同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基およびハロアルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいＣ６－１０アレーン環又は芳香族５員又は６員複素環であるか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂは下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、環Ｃ１及び環Ｃ２は同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基およびハロアルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいＣ６－１０アレーン環又は芳香族５員又は６員複素環を示し；環Ｃ３は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基およびカルボニル基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよい４～１０員の炭化水素環又は複素環を示し；下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で表される結合手は単結合又は二重結合を示し、ｎが０であり、かつＧがＣＨであるとき、前記結合手は二重結合を示す）
    で表される三環式基を形成し、
    　Ｚがヒドロキシル基；Ｃ１－６アルコキシ基；アミノ基；又はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基が窒素原子に置換したＮ－置換アミノ基であり、
    　ＧがＣＨであるときｎは１であり、ＧがＮであるときｎは０である
    請求項１記載の複素環化合物又はその塩。
  3. 　環Ａがベンゼン環又は芳香族５員又は６員複素環であり、
    　環Ｂが脂肪族４～１０員複素環であり、
    　Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキレン基であり、
    　Ｒ２ａ及びＲ２ｂが同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびハロＣ１－６アルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいベンゼン環であり、
    　Ｚがヒドロキシル基；Ｃ１－４アルコキシ基；アミノ基；又はＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－カルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基が窒素原子に置換したＮ－置換アミノ基であり、
    　ＧがＣＨであるとき、Ｘが酸素原子であるとともにｎが１であり、ＧがＮであるとき、ｎは０である
    請求項１又は２記載の複素環化合物又はその塩。
  4. 　環Ａが、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を含む芳香族複素環であり、
    　環Ｂが脂肪族５又は６員複素環であり、
    　Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－３アルキレン基であり、
    　Ｒ２ａ及びＲ２ｂが同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－３アルキル基、ハロＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基およびハロＣ１－３アルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいベンゼン環であり、
    　Ｚがヒドロキシル基；Ｃ１－３アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキル－カルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基が窒素原子に置換したＮ－置換アミノ基である
    請求項１～３のいずれかに記載の複素環化合物又はその塩。
  5. 　環Ａがピリジン環であり、
    　環Ｂがピペリジン環又はピペラジン環であり、
    　Ｒ１がＣ１－２アルキレン基であり、
    　Ｒ２ａ及びＲ２ｂが同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－３アルキル基、フルオロＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基およびフルオロＣ１－３アルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいベンゼン環であり、
    　Ｚがヒドロキシル基；Ｃ１－２アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１－２アルキル基、Ｃ１－２アルキル－カルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基が窒素原子に置換したＮ－置換アミノ基である
    請求項１～４のいずれかに記載の複素環化合物又はその塩。
  6. 　（４－ベンズヒドリルオキシピペリジン－１－イルメチル）ピリジンカルボン酸、
    　｛４－［（ハロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
    　｛４－［（Ｃ１－４アルキルフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
    　｛４－［（フルオロＣ１－４アルキルフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
    　｛４－［（Ｃ１－４アルコキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
    　｛４－［（フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
    　｛４－［ビス（ハロフェニル）メトキシ］ピペリジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
    　｛４－［ビス（ハロフェニル）メチル］ピペラジン－１－イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
    　（３－ベンズヒドリルオキシピロリジン－１－イルメチル）ピリジンカルボン酸、
    　［４－（１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５－イリデン）ピペリジン－１－イルメチル］ピリジンカルボン酸、及び
    　［４－（６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－イリデン）ピペリジン－１－イルメチル］ピリジンカルボン酸
    又はこれらの塩、プロドラッグ、活性代謝物から選択された請求項１記載の複素環化合物又はその塩。
  7. 　（Ｉ）下記式（１２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、環Ｂ，Ｒ１，Ｇ，Ｘ，ｎ，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂは前記に同じ）
    で表される化合物と、下記式（１３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｙ１はハロゲン原子を示し、Ｚ１はアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基を示し、環Ａ，Ｒ１は前記に同じ）
    で表される化合物との反応、又は
    （II）下記式（１５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｙ２はハロゲン原子を示し、環Ａ，環Ｂ，Ｒ１，Ｇ，Ｘ，ｎ，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂは前記に同じ）
    で表される化合物と、下記式（１６）

    （式中、Ｒ５はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基を示す）
    で表される化合物と、一酸化炭素との反応
    により、請求項１記載の式（１）においてＺがアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基である複素環化合物を製造し、
    　Ｚがアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基である複素環化合物を加水分解又はアミド結合形成反応に供し、Ｚがヒドロキシル基、アミノ基又はＮ－置換アミノ基である複素環化合物を製造し、又は
    　Ｚがアミノ基である複素環化合物をアルキル化又はアシル化反応に供し、ＺがＮ－アルキルアミノ基又はＮ－アシルアミノ基である複素環化合物を製造する方法。
  8. 　請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗アレルギー剤。
  9. 　請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗ヒスタミン剤。
  10. 　請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗炎症剤。
  11. 　請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、アレルギー疾患の予防及び／又は治療剤。
  12. 　請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と担体とを含む医薬組成物。
PCT/JP2011/061734 2010-05-27 2011-05-23 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤 Ceased WO2011148888A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012517249A JP5841529B2 (ja) 2010-05-27 2011-05-23 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤
EP11786587.3A EP2578569B1 (en) 2010-05-27 2011-05-23 Heterocyclic ring compound and h1 receptor antagonist
US13/699,892 US9365553B2 (en) 2010-05-27 2011-05-23 Heterocyclic compound and H1 receptor antagonist

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-122125 2010-05-27
JP2010122125 2010-05-27
JP2010-165134 2010-07-22
JP2010165134 2010-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011148888A1 true WO2011148888A1 (ja) 2011-12-01

Family

ID=45003878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/061734 Ceased WO2011148888A1 (ja) 2010-05-27 2011-05-23 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9365553B2 (ja)
EP (1) EP2578569B1 (ja)
JP (1) JP5841529B2 (ja)
WO (1) WO2011148888A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150063517A (ko) * 2012-10-02 2015-06-09 에피테라퓨틱스 에이피에스 히스톤 탈메틸효소의 저해제
JP2017512804A (ja) * 2014-03-31 2017-05-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
EP4333821A4 (en) * 2021-05-04 2025-07-09 Texas A & M Univ Sys SARS-COV-2 INHIBITORS
EP4508043A4 (en) * 2022-04-14 2026-04-01 Mayo Found Medical Education & Res TREATMENT METHODS FOR OCULAR FIBROSIS DISEASES

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2901022C (en) 2013-02-27 2021-05-04 Epitherapeutics Aps Substituted pyridine compounds as inhibitors of histone demethylases
SG11201701182VA (en) * 2014-08-27 2017-03-30 Gilead Sciences Inc Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
CN113880808B (zh) * 2020-07-03 2024-12-31 合肥医工医药股份有限公司 一类三唑类化合物、制备方法及其医药用途

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61282359A (ja) * 1985-06-05 1986-12-12 ジ−．デイ．サ−ル　アンド　コンパニ− Ｎ−ベンジル−ピペリジン化合物およびそれを含有する医薬組成物
JPH05345765A (ja) * 1992-04-16 1993-12-27 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ジベンズアゼピン誘導体
JPH07224038A (ja) * 1994-02-14 1995-08-22 Mitsui Toatsu Chem Inc ピコリン酸誘導体
WO2001046166A2 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
WO2003057223A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
JP2004051600A (ja) 2002-07-24 2004-02-19 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤
JP2006516281A (ja) * 2003-01-02 2006-06-29 アーデント ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 心臓保護的デルタオピオイド受容体アゴニストおよびその使用法
JP2007534696A (ja) 2004-04-23 2007-11-29 ヒプニオン， インコーポレイテッド Ｃｎｓ標的モジュレーターを使用する処置またはｃｎｓ診断
JP2009504637A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療薬

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002629A (en) 1970-11-11 1977-01-11 A. Christiaens Societe Anonyme Certain pyridine carboxamide derivatives
GB8816365D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP2664238B2 (ja) * 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US4994456A (en) * 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP2843632B2 (ja) * 1989-03-01 1999-01-06 日清製粉株式会社 ピリジンカルボン酸アミド誘導体
US4992629A (en) * 1990-03-15 1991-02-12 Morais Fortunato R Cable shock absorbing apparatus
US5877177A (en) * 1997-06-17 1999-03-02 Schering Corporation Carboxy piperidylacetamide tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
WO1999038515A1 (en) * 1998-01-29 1999-08-05 Akzo Nobel N.V. Optic papillary circulation improving agents

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61282359A (ja) * 1985-06-05 1986-12-12 ジ−．デイ．サ−ル　アンド　コンパニ− Ｎ−ベンジル−ピペリジン化合物およびそれを含有する医薬組成物
JPH05345765A (ja) * 1992-04-16 1993-12-27 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ジベンズアゼピン誘導体
JPH07224038A (ja) * 1994-02-14 1995-08-22 Mitsui Toatsu Chem Inc ピコリン酸誘導体
WO2001046166A2 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
JP2003518107A (ja) 1999-12-20 2003-06-03 ニューロメド テクノロジーズ， インコーポレイテッド 部分飽和カルシウムチャネルブロッカー
WO2003057223A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
JP2004051600A (ja) 2002-07-24 2004-02-19 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤
JP2006516281A (ja) * 2003-01-02 2006-06-29 アーデント ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 心臓保護的デルタオピオイド受容体アゴニストおよびその使用法
JP2007534696A (ja) 2004-04-23 2007-11-29 ヒプニオン， インコーポレイテッド Ｃｎｓ標的モジュレーターを使用する処置またはｃｎｓ診断
JP2009504637A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療薬

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 1989, MARUZEN COMPANY, LTD.
"Japanese Pharmaceutical Excipients Dictionary 2007", July 2007, YAKUJI NIPPO LTD.
"Japanese Pharmaceutical Excipients", August 2003, YAKUJI NIPPO LTD.
"Pharmaceutics", 1997, NANKODO, CO., LTD.
CARCELLER, E. ET AL.: "[(3-Pyridylalkyl) piperidylidene]benzocycloheptapyridine Derivatives as Dual Antagonists of PAF and Histamine", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 37, no. 17, 1994, pages 2697 - 2703, XP003005099 *
See also references of EP2578569A4

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150063517A (ko) * 2012-10-02 2015-06-09 에피테라퓨틱스 에이피에스 히스톤 탈메틸효소의 저해제
CN104981458A (zh) * 2012-10-02 2015-10-14 Epi生物医疗有限公司 组蛋白去甲基化酶抑制剂
JP2015532295A (ja) * 2012-10-02 2015-11-09 エピセラピューティックス・エイ・ピー・エス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
CN104981458B (zh) * 2012-10-02 2017-07-21 吉利德科学公司 组蛋白去甲基化酶抑制剂
US10189787B2 (en) 2012-10-02 2019-01-29 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
US10221139B2 (en) 2012-10-02 2019-03-05 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
KR102160320B1 (ko) * 2012-10-02 2020-09-28 에피테라퓨틱스 에이피에스 히스톤 탈메틸효소의 저해제
JP2017512804A (ja) * 2014-03-31 2017-05-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
EP4333821A4 (en) * 2021-05-04 2025-07-09 Texas A & M Univ Sys SARS-COV-2 INHIBITORS
EP4508043A4 (en) * 2022-04-14 2026-04-01 Mayo Found Medical Education & Res TREATMENT METHODS FOR OCULAR FIBROSIS DISEASES

Also Published As

Publication number Publication date
EP2578569A1 (en) 2013-04-10
US20130085127A1 (en) 2013-04-04
EP2578569B1 (en) 2015-10-28
US9365553B2 (en) 2016-06-14
JPWO2011148888A1 (ja) 2013-07-25
EP2578569A4 (en) 2014-01-15
JP5841529B2 (ja) 2016-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5841529B2 (ja) 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤
AU2012305212B2 (en) Piperazine- substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents
RU2167152C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления
DE69132827T2 (de) Ringamide-Derivate
JP5932779B2 (ja) シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール化合物
DE69330823T2 (de) Thiacyclische piperidinylderivate
US4791112A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
WO1997013766A1 (en) Substituted heteroaromatic derivatives
TWI775723B (zh) 嗎啡喃衍生物
JPH05279357A (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン類
WO2000053600A1 (en) Novel piperidine derivatives
JPWO2013129622A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
US9745323B2 (en) Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor
AU2005335298A1 (en) N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
JP2008535782A (ja) ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとして使用するための、ピロリジンおよびピペリジンアセチレン誘導体
JP3162523B2 (ja) ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体
US20100168099A1 (en) 1h-quinolin-4-one compounds, with affinity for the gaba receptor, processes, uses and compositions
EP0719773B1 (en) Imidazolidinone derivative, acid-addition salt thereof, and remedy for senile dementia
JP3306827B2 (ja) 新規ニコチン酸エステル
EP2064185B1 (en) 1h-quinolin-4-one compounds, with affinity for the gaba receptor, processes, uses and compositions
JP5442711B2 (ja) Ｈｄｌ−コレステロール上昇剤としての２−トリフルオロメチルニコチンアミド誘導体
JPWO2000023436A1 (ja) キナゾリノン誘導体
JP5165578B2 (ja) イソキノリンおよびベンゾ［ｈ］イソキノリン誘導体、調製およびヒスタミンｈ３受容体のアンタゴニストとしてのこの治療上の使用
JPH1171350A (ja) ヒドロキシピペリジン化合物およびその剤
KR102607510B1 (ko) 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서의 피롤로-피리다진 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11786587

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012517249

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011786587

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13699892

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE