WO2012078070A1 - Фунгицидное средство - Google Patents

Фунгицидное средство Download PDF

Info

Publication number
WO2012078070A1
WO2012078070A1 PCT/RU2011/000140 RU2011000140W WO2012078070A1 WO 2012078070 A1 WO2012078070 A1 WO 2012078070A1 RU 2011000140 W RU2011000140 W RU 2011000140W WO 2012078070 A1 WO2012078070 A1 WO 2012078070A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substance
fungi
forms
concentration
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2011/000140
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Виктор Вениаминович ТЕЦ
Георгий Викторович ТЕЦ
Виктор Иосифович КРУТИКОВ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to ES11847307T priority Critical patent/ES2708361T3/es
Priority to EP11847307.3A priority patent/EP2650285B1/en
Priority to PL11847307T priority patent/PL2650285T3/pl
Priority to US13/991,477 priority patent/US8987277B2/en
Publication of WO2012078070A1 publication Critical patent/WO2012078070A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to means for destroying fungi and can be used to treat diseases caused by fungi, as well as to prevent spoilage of various materials and agricultural products by mushrooms.
  • fluconazole in archiving for paper processing is also known.
  • Terbinafine does not kill yeast-like fungi. This makes it extremely difficult to use these drugs to treat people with weakened immune systems.
  • Another common drug is nystatin. Its main disadvantage is low activity against multicellular fungi. The most active antifungal drug is amphotericin B, however, it is extremely toxic and poorly tolerated by patients in the treatment of various mycoses.
  • the present invention is the creation of an effective drug with antifungal activity of a wide spectrum of action.
  • fungicidal agent which is a salt of 2,4-dioxo-5- (2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidien) amino-1,3-pyrimidine of the general formula:
  • X is selected from the series: Na + , K + , Li + , NH 4 + .
  • figure 1 the average dynamics of the concentration of the claimed substance in the blood plasma of experimental animals with the introduction of the claimed substance (forms A and B) in the form of vaginal suppositories; figure 2 - averaged pharmacokinetic curves
  • Dimers of other salts of 2,4-dioxo-5- (2-hydroxy-3, 5-dichlorobenzylidien) amino-1,3-pyrimidine are similarly prepared.
  • various solutions or other forms are used, prepared on the basis of the declared fungicidal agent.
  • compositions for the treatment of diseases caused by fungi that can be made from the claimed substance include their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable excipients, adjuvants and transporters.
  • Substances that can be used in compounds with the claimed substance may include polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and some other substances: corn starch, talc, talc, kaolin, bentonites, aerosilone, sugar, tin sugar, talone, sugar, talone, sugar, talone, sugar, talone, sugar milk, sodium chloride, sodium bicarbonate, and some others.
  • Pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable excipient, adjuvant, transporter may include exchange ions, alumina, aluminum stearate, lecithin, whey proteins, buffers such as phosphates, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, a partial mixture of glycerides of saturated vegetable fatty acids, water, salts and electrolytes, such as protamine sulfate, Na 2 HP0 4 , BS2NRO4, sodium chloride, zinc salts, colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose memory of sodium, wax, polyethylene-polypropylene block polymers and lanolin.
  • Pharmaceutical preparations including the claimed substance can be administered orally, parenterally with a spray, topically, rectally, nasally, lingually, vaginally or with implants.
  • compositions based on the invention can be made in the form of a sterile preparation for injection, both in the form of an aqueous solution or in the form of an oil suspension.
  • This suspension can be created in a known manner, used for the manufacture of such dosage forms, using any suitable detergents and other excipients (tween-80).
  • any non-toxic parenterally acceptable substance for example, 1,3-butanediol, can serve as a solvent or liquid base.
  • Suitable transporters and solvents may include mannitol, water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution.
  • non-volatile vegetable oils should be used, which are traditionally used to create oil solutions or suspensions. Any neutral, non-volatile oil, including synthetic mono- and diglycerides, fatty acids, is suitable for this purpose.
  • oleic acid and glycerides olive or castor oils, especially their polyoxyethylated derivatives, can be used.
  • Long chain alcohols or other similar substances may also be included in the composition of oil solutions and suspensions as stabilizers and detergents.
  • Pharmaceutical preparations based on the invention can be administered orally in any dosage and form that is acceptable for oral use without limitation, including capsules, tablets, aqueous solutions and suspensions.
  • lactose and corn starch can be used as filler.
  • Magnesium stearate can be used as a processing aid.
  • lactose and corn starch are used as fillers.
  • emulsifiers and substances giving the preparation a sweet taste, pleasant smell and color can be added to the active substance.
  • compositions based on the invention may be administered in the form of suppositories for rectal or vaginal administration.
  • These dosage forms can be prepared by mixing the claimed substance with a suitable non-irritating excipient, solid at room temperature, but softening at rectal or vaginal temperature.
  • a suitable non-irritating excipient solid at room temperature, but softening at rectal or vaginal temperature.
  • fillers can be used cocoa butter, beeswax, polyethylene glycols.
  • the active substance should be combined with a suitable ointment base in which this substance can be in a dissolved state or in suspension.
  • the ointment base may include mineral oils, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, a mixture of polyoxyethylene and polyoxypropylene, emulsifying wax and water, as well as creams.
  • Pharmaceutical preparations based on the claimed substance may also be applicable to the lower intestine in the form of rectal suppositories or other suitable dosage form.
  • Dosage forms for external use such as a patch, nasal aerosols or inhalers can also be created on the basis of the claimed substance. Such forms can be created using existing technologies used for the production of such forms.
  • Isotonic sodium chloride solution physiological solution
  • benzyl alcohol or any suitable substance can serve as a stabilizer
  • fluorocarbons can serve as a absorption activator to increase bioavailability.
  • the drug prepared on the basis of the claimed substance, can be used in doses of from 0.01 to 25 mg of active substance per 1 kg of patient weight from 1 to 5 times a day.
  • Prolonged forms with the effect of enhancing the action of the active substance can be obtained on the basis of liposomes or complexes with polylactic acid.
  • the claimed fungicidal substance can also be used to treat animals and to control fungi that infect various materials, crops and products.
  • Example 1 Determination of the minimum inhibitory concentration of the claimed substance (forms A and B) on unicellular fungi.
  • Mushrooms were grown in Saburo medium. The action of the substance was evaluated by serial dilution.
  • Example 2 Determination of the minimum inhibitory concentration of the claimed funds for multicellular fungi.
  • Forms A and B were dissolved in sterile distilled water.
  • the dissolved substance was titrated in a nutrient medium, then test microorganisms were introduced and, at certain intervals of the disinfection time, a neutralizer, a 0.1% citric acid solution, was added. After exposure of 1-2 minutes, seeding was carried out from each well on solid nutrient media. The concentration of the substance was studied: 0.1 - 0.05 - 0.025 - 0.0125% for the drug with a duration of 1, 3, 5, 10, 20, 30 minutes and 1.0 - 1.5 - 3.0 and 24 hours .
  • the fungicidal effect was evaluated by the presence or absence of growth of microorganisms on nutrient media.
  • comparison drug under these conditions did not cause the death of microbes. This is consistent with evidence that the comparison drug has only a fungistatic effect.
  • Example 4 The study of the concentration of the claimed substance in the blood plasma of experimental animals with the introduction of the claimed substance (forms A and B) in the form of vaginal suppositories.
  • Example 5 The concentration of the claimed substance in the blood plasma of experimental animals upon enteral administration in the form of capsules.
  • the substance After administration, the substance began to penetrate into the systemic circulation after about 15 minutes, reached its maximum level after 2 hours (about 160 ⁇ g / ml), after which it was gradually eliminated from the body and, after 24 hours after administration, it was detected in the blood plasma in minimal quantities (about 20 ⁇ g / ml).
  • the scatter of individual values is moderate: the coefficient of variation of CV was 8-22%.
  • Example 6 The effect of the claimed fungicidal agent on fungi that cause plant diseases, as well as spoilage of agricultural products.
  • Example 7 The effect of the claimed fungicidal agent on fungi causing damage to paper, wood and their dyes.
  • various fungi were used - vegetative forms and spores of Aspergillis niger, Penicillium ochro-chloron, causing damage to paper, wood and their dyes.
  • the results of a study of the claimed substance showed that it has a wide spectrum of antifungal activity, acts on unicellular and multicellular fungi and their spores (trichophyton and aspergillus), acts on disinfectant resistant strains, and has a fungicidal effect.
  • the substance provides not only a local effect, but also its entry into the systemic circulation when using various forms of administration.
  • Mucor 64 1 1 The effect of the declared fungicidal agent on fungi that cause plant diseases, as well as spoilage of agricultural products
  • IPC Minimum inhibitory (biocidal) concentration
  • Mushroom spores (mixture) of the substance ( ⁇ g / ml).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к средствам для уничтожения грибов и может быть использовано для лечения заболеваний, вызванных грибами, а также предотвращения порчи грибами различных материалов и сельскохозяйственных продуктов. Фунгицидное средство представляет собой соль 2,4-диоксо-5-(2- гидрокси-3,5-дихлорбензилидиен)амино- 1,3-пиримидина общей формулы: (А) или ее димер: (Б) где X выбран из ряда: Na+, К+, Li+, NH4 +. Создан эффективный препарат с противогрибковой активностью широкого спектра действия.

Description

Фунгицидное средство Область техники
Изобретение относится к средствам для уничтожения грибов и может быть использовано для лечения заболеваний, вызванных грибами, а также предотвращения порчи грибами различных материалов и сельскохозяйственных продуктов.
Предшествующий уровень техники
Как известно, одну из наиболее серьезных проблем современной медицины, ветеринарии и растениеводства представляют грибковые, а также бактериальные и вирусные заболевания, многие из которых крайне плохо поддаются лечению. Это связано как с недостаточной эффективностью существующих препаратов, так и их быстрой изменчивостью микробов, приводящей к появлению устойчивых форм, Fidel P.L. Jr, Vazquez J.A., Sobel J.D. Candida glabrata: review of epidemiology, pathogenesis and clinical disease with comparison to C.albicans 1999, 1 :80-96. White T. Antifungal drug resistance in Candida albicans ASM News 8:427- 433.
Схожие проблемы актуальны для ветеринарии и промышленности, где широко распространена порча продуктов, связанная с развитием и распространением микроорганизмов. Наиболее известными препаратами для лечения грибковых заболеваний являются нистатин, амфотерицин В, флюконазол и тербинафин (Энциклопедия лекарств РЛС-2009, РЛС, 2009, Москва стр. 928). Вместе с тем, каждый из препаратов имеет определенные недостатки. Флюконазол, несмотря на широкий спектр действия, проявляет, главным образом, фунгистатический эффект [Pharmaceutical microbiology. Ed. by W.B.Hugo and A.D.Russel Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1987, 511 р]. Флюконазол также применяется для предотвращения порчи грибами растений и сельскохозяйственных продуктов. Известно также применение флюконазола в архивном деле для обработки бумаги. Тербинафин не убивает дрожжеподобные грибы. Это крайне затрудняет использование этих препаратов для лечения людей с ослабленной иммунной системой. Другим распространенным препаратом является нистатин. Его главным недостатком следует считать низкую активность против многоклеточных грибов. Наиболее активным противогрибковым препаратом является амфотерицин В, однако он является крайне токсичным и плохо переносимым пациентами при лечении различных микозов.
В качестве прототипа настоящего изобретения принят препарат флюконазол - 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1Н- 1,2,4- триазол-1-ил)-2-пропанол)
(http://m.wikipedia.org/wiki/0/oD00/oA40/oD00/oBB0/oDl0/o83°/oD00/o BA%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D0%B7%D0%BE%D0%BB).
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание эффективного препарата с противогрибковой активностью широкого спектра действия.
Согласно изобретению поставленная задача решается путем синтеза фунгицидного средства, которое представляет собой соль 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилидиен)амино- 1 ,3- пиримидин общей формулы:
Figure imgf000005_0001
или ее димер:
Figure imgf000006_0001
где X выбран из ряда: Na+, К+, Li+, NH4 +.
Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, идентичных настоящему изобретению, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «Новизна» («N»).
Заявителем не обнаружены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии заявленных отличительных признаков на достигаемый вследствие их реализации технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения критерию «изобретательский уровень» («IS»).
Краткое описание чертежей
В дальнейшем изобретение поясняется подробным описанием примеров его осуществления со ссылками на чертежи, на которых представлены: на фиг.1 - усредненная динамика концентрации заявленного вещества в плазме крови экспериментальных животных при введении заявленного вещества (формы А и Б) в виде вагинальных суппозиториев; на фиг.2 - усредненные фармакокинетические кривые
концентрации заявленного вещества в плазме крови экспериментальных животных при
энтеральном введении в виде капсул. Лучший вариант осуществления изобретения
Синтез заявленного вещества.
К 21,5 г 5-аминоурацила (0.17 моль) прибавили 7 г едкого натра (0.175 моль), растворенного в 350 мл воды. Смесь нагрели на кипящей водяной бане до полного растворения 5-аминоурацила. Затем к реакционной массе при температуре кипящей водяной бани порциями при перемешивании добавили 32 г 3,5- дихлорсалицилового альдегида (0.17 моль), растворенного в 150 мл горячего этанола. Для количественного перенесения альдегида в реакционную колбу посуду, в которой его растворяли, обмыли 50 мл этанола. При этом в колбе выпадал осадок оранжево-красного цвета. Затем реакционную массу перемешивали еще в течение 30 минут на водяной бане, охлаждали постепенно до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровали, промыли последний 300 мл этанола и высушили. Из фильтрата на роторном испарителе отогнали 600 мл водного этанола. Из оставшейся смеси отфильтровали на фильтре Шотта 75,5 г целевого соединения. Выход целевого продукта, от теоретически возможного, составил 98 %.
Аналогично получают калиевую, литиевую и алюминиевую соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3 ,5-дихлорбензилидиен)амино- 1,3- пиримидина.
Получение димера натриевой соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси- 3,5-дихлорбензилидиен)амино- 1 ,3-пиримидина осуществляется следующим образом.
В колбу помещали 0,4 г едкого натра и 100 мл 90%-ного этанола. Смесь нагревали при 40°С до полного растворения едкого натра. Для удаления нерастворенных карбоната и хлорида натрия реакционную массу очищали фильтрованием. К полученному раствору добавляли порциями 12.7 г 5-аминоурацила при температуре 40°С. Полученную реакционную массу перемешивали на кипящей водяной бане до полного растворения аминоурацила. Параллельно в 400 мл 90%-ного этанола растворяли 19.1 г 3.5- дихлорсалицилового альдегида. Полученный раствор по каплям при перемешивании и температуре кипящей водяной бани добавляли к раствору натриевой соли 5-аминоурацила. Практически сразу начинал выпадать осадок оранжево-красного цвета. После прибавления всего спиртового раствора альдегида реакционную массу продолжали нагревать на кипящей водяной бане в течение 0.5 ч. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры осадок отфильтровывали, промывали 100 мл 96%-ного этанола и высушивали. Выход целевого продукта составлял 98 %.
Аналогично получают димеры других солей 2,4-диоксо-5-(2- гидрокси-3 ,5-дихлорбензилидиен)амино- 1 ,3-пиримидина. Для воздействия на грибы используют различные растворы или другие формы, приготовленные на основе заявленного фунгицидного средства.
Фармацевтические соединения для лечения заболеваний, вызываемых грибами, которые можно изготовить из заявленного вещества, включают их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые наполнители, адъюванты и транспортеры. Вещества, которые можно использовать в соединениях с заявленным веществом, могут включать поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, оксипропилметил целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и некоторые другие вещества: кукурузный крахмал, тальк, каолин, бентониты, аэросил, тальк, каолин, бентониты, сахар свекловичный, сахар молочный, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, и некоторые другие.
Фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемый наполнитель, адъювант, транспортер могут включать обменные ионы, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, буферные растворы, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичную смесь глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли и электролиты, такие как сульфат протамина, Na2HP04, БС2НРО4, хлорид натрия, соли цинка, коллоидную двуокись кремния, трисиликат магния, поливинила пирролидон, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, воск, полиэтилен-полипропилен блок-полимеры и ланолин. Фармацевтические препараты, включающие заявленное вщество, можно применять перорально, парэнтерально при помощи спрея, местно, ректально, назально, лингвально, вагинально или при помощи имплантатов.
Фармацевтические средства на основе изобретения могут быть изготовлены в виде стерильного препарата для инъекций, как в виде водного раствора, так и в виде масляной суспензии. Эта суспензия может быть создана известным способом, применяющимся для изготовления подобных лекарственных форм, с использованием любых подходящих детергентов и других вспомогательных веществ (твин-80). Для стерильного препарата, как в виде раствора, так и в виде суспензии, растворителем или жидкой основой может служить любое нетоксичное парэнтерально приемлемое вещество, например, 1,3-бутанедиол. Приемлемыми транспортерами и растворителями могут быть маннитол, вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Для создания масляного раствора вещества нужно использовать нелетучие растительные масла, которые традиционно применяют для создания масляных растворов или суспензий. Для этой цели подходит любое нейтральное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды, жирные кислоты. Для создания инъекционных препаратов можно использовать олеиновую кислоту и глицериды, оливковое или касторовое масла, особенно их полиоксиэтилированные производные. В состав масляных растворов и суспензий могут также входить в качестве стабилизаторов и детергентов длинноцепочечные спирты или другие схожие с ними вещества. Фармацевтические препараты на основе изобретения могут назначаться пероорально в любой без ограничения приемлемой для перорального применения дозировке и форме, включая капсулы, таблетки, водные растворы и суспензии. В случае таблеток в качестве наполнителя можно использовать лактозу и кукурузный крахмал. В качестве технологической добавки можно использовать стеарат магния. Если препарат для перорального применения производится в виде капсулы, то в качестве наполнителей применяют лактозу и кукурузный крахмал. Если лекарственная форма производится в виде водной суспензии, то к действующему веществу можно добавить эмульгаторы и вещества, придающие препарату сладкий вкус, приятный запах и цвет.
Фармацевтические препараты на основе изобретения могут назначаться в форме суппозиториев для ректального или вагинального применения. Эти лекарственные формы могут быть приготовлены путем смешивания заявленного вещества с подходящим нераздражающим наполнителем, твердым при комнатной температуре, но размягчающимся при ректальной или вагинальной температуре. В качестве наполнителей могут быть использованы масло какао, пчелиный воск, полиэтиленгликоли.
В фармацевтических препаратах для нанесения на кожу действующее вещество следует сочетать с подходящей мазевой основой, в которой это вещество может находиться в растворенном состоянии или в виде суспензии. Мазевая основа может включать минеральные масла, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, смесь полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду, а также кремы. Фармацевтические препараты на основе заявленного вещества могут также быть применимы к нижним отделам кишечника в виде ректальных суппозиториев или другой подходящей лекарственной формы.
На основе заявленного вещества могут также быть созданы такие лекарственные формы для наружного применения, как пластырь, назальные аэрозоли или ингаляторы. Такие формы можно создать, используя уже существующие технологии, применяемые для производства подобных форм. В качестве жидкой фазы для растворения заявленного вещества можно использовать изотонический раствор хлорида натрия (физиологический раствор), при этом стабилизатором может служить бензиловый спирт или любое подходящее для этого вещество, активатором всасывания, чтобы увеличить биодоступность, могут служить фторкарбоны.
Препарат, приготовленный на основе заявленного вещества, может быть использован в дозах от 0,01 до 25 мг активного вещества на 1 кг веса пациента от 1 до 5 раз в сутки.
Пролонгированные формы с эффектом усиления действия активного вещества могут быть получены на основе липосом или комплексов с полимолочной кислотой.
Заявленное фунгицидное вещество может также использоваться для лечения животных и борьбы с грибами, поражающими различные материалы, сельскохозяйственные культуры и продукты.
Примеры изучения биологической активности препаратов, приготовленных на основе заявленного фунгицидного вещества. Пример 1. Определение минимальной подавляющей концентрации заявленного вещества (формы А и Б) на одноклеточные грибы.
Грибы выращивали на среде Сабуро. Действие вещества оценивали методом серийных разведений.
Полученные данные указывают, что заявляемое средство превосходит по активности препарат сравнения.
Пример 2. Определение минимальной подавляющей концентрации заявляемого средства на многоклеточные грибы.
Показанные данные свидетельствуют о высокой активности заявленного средства, значительно превосходящей активность препарата сравнения.
Пример 3. Оценка фунгицидного действия.
В качестве тест-микроорганизмов использовали устойчивые к дезинфицирующим средствам штаммы грибов рода кандида (Candida albicans штамм 15) и трихофитон (Trichophiton gypseum), которые выращивали на среде Сабуро.
Формы А и Б растворяли в стерильной дистиллированной воде.
Использовали метод серийных разведений в микропланшетах.
Растворенное вещество титровали в питательной среде, затем вносили тест-микроорганизмы и через определенные промежутки времени обеззараживания добавляли нейтрализатор - 0,1%-ный раствор лимонной кислоты. После экспозиции 1-2 мин проводили высевы из каждой лунки на твердые питательные среды. Изучены концентрации вещества: 0,1 - 0,05 - 0,025 - 0,0125% по препарату при времени действия 1, 3, 5, 10, 20, 30 минут и 1,0 - 1,5 - 3,0 и 24 ч.
Все посевы инкубировали при оптимальной температуре в течение 24 часов.
Фунгицидный эффект оценивали по наличию или отсутствию роста микроорганизмов на питательных средах.
Установлено, что заявленное вещество в формах А и Б обеспечивает гибель грибов рода трихофитон в концентрации 0,1% и кандида в концентрации 0,025% при времени воздействия 24 ч.
Препарат сравнения в указанных условиях не вызывал гибели микробов. Это соответствует данным о том, что препарат сравнения обладает только фунгистатическим эффектом.
Пример 4. Исследование концентрации заявленного вещества в плазме крови экспериментальных животных при введении заявленного вещества (формы А и Б) в виде вагинальных суппозиториев.
Усредненная динамика концентрации «С» заявленного вещества как в форме А, так и Б в плазме крови экспериментальных животных при вагинальном введении препарата (в линейных координатах) не зависит от формы (А или Б).
Разброс индивидуальных значений умеренный: коэффициент вариации CV составил 18—42%.
Таким образом при вагинальном введении вещества можно достичь не только местного действия препарата, но и его поступления в системный кровоток. Пример 5. Концентрация заявленного вещества в плазме крови экспериментальных животных при энтеральном введении в виде капсул.
Результаты измерения концентрации «С» вещества в плазме крови кроликов при его пероральном введении, (капсулы 0.15 г) в виде усредненных фармакокинетических кривых отображены на рисунке и не зависят от формы заявленного вещества.
После введения вещество начинало проникать в системный кровоток примерно через 15 минут, достигало максимального уровня через 2 часа (около 160 мкг/мл), после чего постепенно выводилось из организма и через 24 часа после введения определялось в плазме крови в минимальных количествах (около 20 мкг/мл). Разброс индивидуальных значений умеренный: коэффициент вариации CV составил 8-22%.
Пример 6. Действие заявленного фунгицидного средства на грибы, вызывающие болезни растений, а также порчу сельскохозяйственных продуктов.
В экспериментах использованы различные грибы - вегетативные формы и споры Alternaria alternata, Fusarium moniliforme, Botrytis spp. вызывающие заболевания растений, a также порчу сельскохозяйственных продуктов.
Биоцидные свойства испытаны на спорах культур грибов, Оптическая плотность посевной дозы - р Е=0,310.
Пример 7. Действие заявленного фунгоцидного средства на грибы, вызывающие порчу бумаги, древесины и их красителей. В экспериментах использованы различные грибы - вегетативные формы и споры Aspergillis niger, Penicillium ochro- chloron, вызывающие порчу бумаги, древесины и их красителей.
Биоцидные свойства испытаны на спорах культур грибов, Оптическая плотность посевной дозы - р Е=0,310.
Приведенные выше примеры подтверждают высокую активность заявленного фунгицидного средства в обеих формах (соль 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилидиен)амино- 1 ,3- пиримидина или ее димер) в отношении грибов, вызывающих заболевания животных, растений, а также порчу сельскохозяйственных продуктов и различных материалов.
Таким образом, результаты изучения заявленного вещества показали, что оно обладает широким спектром противогрибковой активности, действует на одно- и многоклеточные грибы и их споры (трихофитоны и аспергиллы), действуют на штаммы, устойчивые к дезинфектантам, оказывает фунгицидное действие. Вещество обеспечивает не только местное действие, но и поступление его в системный кровоток при использовании разных форм введения.
Промышленная применимость
Для реализации изобретения используются известные материалы и оборудование, что обусловливает, по мнению заявителя, соответствие изобретения критерию «промышленная применимость» (IA). Результаты определения минимальной подавляющей концентрации заявленного вещества (формы А и Б) на одноклеточные грибы
Таблица 1
Figure imgf000017_0001
Результаты определения минимальной подавляющей концентрации заявляемого средства на многоклеточные грибы
Таблица 2
Минимальная подавляющая
Вид многоклеточных
концентрация (МПК) (мкг/мл) грибов
Флюконазол А Б
Aspergillus 64 2 2
Mucor 64 1 1 Действие заявленного фунгицидного средства на грибы, вызывающие болезни растений, а также порчу сельскохозяйственных продуктов
Таблица 3
Figure imgf000018_0001
Действие заявленного фунгицидного средства на грибы, вызывающие порчу бумаги, древесины и их красителей
Таблица 4
Минимальная подавляющая (биоцидная) концентация (МПК)
Споры грибов (смесь) вещества (мкг/мл).
А Б Флюконазол
Aspergillis niger 2,0 1.0 64
Penicillium ochro-chloron 8.0 4.0 64

Claims

Формула изобретения
Фунгицидное средство, отличающееся тем, что представляет собой соль 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси- 3,5-дихлорбензилидиен)амино- 1 ,3 -пиримидина:
или ее
Figure imgf000019_0001
где X выбран из ряда: Na+, К+, Li+, NH .
PCT/RU2011/000140 2010-12-06 2011-03-03 Фунгицидное средство Ceased WO2012078070A1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES11847307T ES2708361T3 (es) 2010-12-06 2011-03-03 Fungicida
EP11847307.3A EP2650285B1 (en) 2010-12-06 2011-03-03 Fungicide
PL11847307T PL2650285T3 (pl) 2010-12-06 2011-03-03 Fungicyd
US13/991,477 US8987277B2 (en) 2010-12-06 2011-03-03 Fungicide

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010149979 2010-12-06
RU2010149979/04A RU2448960C1 (ru) 2010-12-06 2010-12-06 Фунгицидное средство

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012078070A1 true WO2012078070A1 (ru) 2012-06-14

Family

ID=46207377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000140 Ceased WO2012078070A1 (ru) 2010-12-06 2011-03-03 Фунгицидное средство

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8987277B2 (ru)
EP (1) EP2650285B1 (ru)
ES (1) ES2708361T3 (ru)
PL (1) PL2650285T3 (ru)
RU (1) RU2448960C1 (ru)
WO (1) WO2012078070A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ587490A (en) * 2010-08-20 2013-03-28 Greentide Ltd Anti-Microbial Compounds containing compounds with a sugar substituent
WO2015199572A1 (ru) * 2014-06-24 2015-12-30 Виктор Вениаминович ТЕЦ Фунгицидное средство
RU2595870C1 (ru) * 2015-08-04 2016-08-27 Виктор Вениаминович Тец Средство против грибковых инфекций

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361745A (en) * 1964-10-14 1968-01-02 Searle & Co 1-alkenyl-3-alkyl-6-amino-5-(substituted-methyleneamino)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidinediones
RU2198166C2 (ru) * 1998-12-04 2003-02-10 Ашкинази Римма Ильинична 2,4-диоксо-5-арилиденимино-1,3-пиримидины
RU2260590C1 (ru) * 2004-04-20 2005-09-20 Тец Виктор Вениаминович Соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361745A (en) * 1964-10-14 1968-01-02 Searle & Co 1-alkenyl-3-alkyl-6-amino-5-(substituted-methyleneamino)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidinediones
RU2198166C2 (ru) * 1998-12-04 2003-02-10 Ашкинази Римма Ильинична 2,4-диоксо-5-арилиденимино-1,3-пиримидины
RU2260590C1 (ru) * 2004-04-20 2005-09-20 Тец Виктор Вениаминович Соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Pharmaceutical microbiology", 1987, BLACKWELL SCIENTIFIC PUBLICATIONS, pages: 511
FIDEL P.L. JR; VAZQUEZ J.A., J.D. CANDIDA GLABRATA: REVIEW OF PATHOGENESIS AND CLINICAL DISEASE WITH COMPARISON, vol. 1, 1999, pages 80 - 96
KRUTIKOV V.I. ET AL.: "5-Arilidenaminouratsily. . Sintez, vliyanie fiziko-khimicheskikh parametrov na uroven biologicheskoy aktivnosti.", ZHURNAL OBSCHEY KHIMII, vol. 79, no. 141, 2009, ST.PETERSBURG, pages 813 - 818, XP008169536 *
See also references of EP2650285A4 *
TYUKABKINA N.A. ET AL., BIOOGRANICHESKAYA KHIMIYA MOSCOW, 2005, pages 304 - 305, XP008169516 *
WHITE T., ASM NEWS, vol. 8, pages 427 - 433

Also Published As

Publication number Publication date
EP2650285A4 (en) 2014-07-09
RU2448960C1 (ru) 2012-04-27
PL2650285T3 (pl) 2019-07-31
EP2650285A1 (en) 2013-10-16
ES2708361T3 (es) 2019-04-09
US20130261301A1 (en) 2013-10-03
EP2650285B1 (en) 2018-11-07
US8987277B2 (en) 2015-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1725295B1 (en) Compositions and use of tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
US9896442B2 (en) Antifungal treatment
EP1689416A1 (en) Disinfecting composition and methods of making and using same
WO2017153958A1 (en) Novel polymorphic forms and amorphous form of olaparib
RU2448960C1 (ru) Фунгицидное средство
CN115768517B (zh) 非人类动物用抗菌剂
JP2013539466A5 (ru)
US10154996B2 (en) Fungicidal agent
Sahoo Cocrystallizing and codelivering complementary drugs to multidrugresistant tuberculosis bacteria in perfecting multidrug therapy
RU2427373C1 (ru) Средство для индукции эндогенного интерферона
JP7780095B2 (ja) ヒト用抗真菌剤
US10624892B2 (en) Agent against fungal infections
US9439876B2 (en) Method of treating microbial infections
MX2010011678A (es) Metodos de tratamiento de infecciones micoticas.
US12030908B2 (en) Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
US11970466B1 (en) 4-((5-(3-fluorophenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)methyl)benzoic acid as an antimicrobial compound
RU2859458C2 (ru) Фунгицидное средство для человека
US20090298940A1 (en) All Natural Antifungal And Antimicrobial Composition And Method Thereof
RU2264396C2 (ru) 6-алкил-5-(2-изоникотиноилсульфогидразоил)урацилгидрохлорид и фармацевтическая композиция на его основе
CN102329326B (zh) 吡咯衍生物、其制备方法和用途
WO2020209215A1 (ja) 抗真菌剤
US20140301979A1 (en) Anti-arenaviral compounds
CN104510755A (zh) 一种抗病毒的药物组合物
HU203732B (en) Process for producing new azol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11847307

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13991477

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011847307

Country of ref document: EP