WO2012084855A2 - Verfahren zur herstellung von triazinylsubstituierten oxindolen - Google Patents

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Definitions

  • Oxindoie substituted in the 3-position represents an important structural motif in a number of natural products and pharmaceutically active substances. Some of these compounds exhibit biological activity against various clinical pictures and have e.g. Antitumor or anti-HIV properties (Ding et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 3432; Jiang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 2105).
  • Oxindoies are the 3-triazinyloxindoles (3- (1,3,5-triazin-2-yl) -1,3-dihydro-2H-indole-2-ones.)
  • the preparation of these, trivially designated "3-triazinyloxindoles" designated compounds, is the subject of the present invention.
  • Substituents which may also be aromatic, heteroaromatic or aliphatic, can be replaced.
  • 3-triazinyloxindoles can be prepared by replacing a
  • the triazine-containing component used in the reaction according to Scheme 2 is a substituted 4-chloro-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amine.
  • the reaction was carried out by deprotonation of the oxindole used in DMF / THF with
  • the disadvantages of the method described relate, in addition to the very low Yields, including the use of strong bases such as sodium hydride, which lead to the formation of equimolar amounts of elemental hydrogen, which are technically difficult to handle. Therefore, the method described is not a viable solution for the technical (industrial) scale.
  • Example 1 variant F 7-fluoro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
  • Example 2 variant B 1, 3-dihydro-2H -indol-2-one
  • 3-phenyloxindole is used as starting material in the arylation reactions described in Table 4, ie an oxindole which carries a phenyl substituent in the 3-position.
  • This 3-phenyloxindole is arylated with electron-poor chlorobenzene derivatives and 5-halooxazoles in the presence of cesium carbonate in the 3-position.
  • the acidity of methyl groups or methylene groups is generally greatly increased by replacing a hydrogen substituent with a phenyl substituent. This leads to a pKa value of the remaining hydrogen substituent on the methyl group or methylene group which is lowered by several orders of magnitude.
  • Oxindole which carry a substituent in the 3-position, which reduces the acidity in non-aqueous solvents by several orders of magnitude, to
  • the object of the invention is to provide an improved process which, on an industrial scale, makes it possible to produce 3-triazinyloxindoles in a simplified manner compared to the known processes while at the same time improving the overall yield.
  • Potassium phosphate (K3PO4), K2HPO4 or sodium phosphate or mixtures consisting of at least two of the abovementioned bases are suitable for the solution of the problem.
  • the abovementioned bases have the advantage that they are suitable for use on an industrial scale, since they are not decomposable, in particular in the presence of water, and do not produce equimolar amounts of hydrogen and at the same time lead to a significantly improved overall yield.
  • n R 1a to R 1d are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine and from
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl where the alkyl radical is branched or unbranched and is unsubstituted or by one or more substituents selected from among fluorine, chlorine, (CrC.i) -alkoxy or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl existing group, is substituted,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl wherein the cycloalkyl is unsubstituted or by one or more substituents selected from among fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 -alkoxy existing group, is substituted,
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl where the alkyl radical is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (CC 4 ) -alkoxy or (C 3 -C 7) -cycloalkyl , or
  • Benzyl wherein the benzyl is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, (CC 4 ) alkyl, (CC 4 ) alkoxy or (C 3 - C 7 ) - cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkylthio and also COOR a , wherein R a is a (C 1 -C 4 ) -alkyl, and -CONR 0 R ° or -CONHR where R and R b "are each independently each represent a (C 1 -C 4 ) -alkyl, where in each case two substituents on the N-atom together optionally one
  • R 4 and R 5 are each independently
  • alkoxy radical is branched or unbranched and is unsubstituted or by one or more substituents selected from the group consisting of fluoro, chloro, (CC 4 ) alkoxy or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl , is substituted,
  • R 1a to R 1d and R 2 and R 3 are as defined in formula (3), in one
  • R 4 and R 5 are as defined in formula (3), and
  • X is a leaving group for Cl, Br, I, alkoxy, alkylsulfonyl, (alkylsulfonyl) oxy, haloalkylsulfonyl, phenylsulfonyl or toluene-4-sulfonyl,
  • oxindole As far as reference is made in this application to an “oxindole”, it is meant one of the compounds encompassed by the general formula (1).
  • the oxindoles used as starting materials (1) (1)
  • R 1a to R 1d , R 2 and R 3 are as defined above are known or can be prepared by the methods known to those skilled in the art. As far as in this application to a "triazine" or a
  • Triazine component is meant one of the compounds encompassed by the general formula (2).
  • the triazines (2) also used as starting materials
  • R 4 , R 5 and X are as defined above are also known or can be prepared using methods known to those skilled in the art.
  • halogen means, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • halogen means, for example, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • Alkyl is a straight-chain or branched, open-chain, saturated hydrocarbon radical.
  • (C 1 -C 4 ) alkyl means a short notation for alkyl of one to 4 carbon atoms corresponding to the range for C atoms, ie, the groups include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl , 2-methylpropyl or tert-butyl.
  • General alkyl radicals having a larger specified range of carbon atoms eg. B.
  • (d-Ce alkyl) accordingly also include straight-chain or branched alkyl radicals having a larger number of C atoms, ie, according to the example, also the alkyl radicals having 5 and 6 carbon atoms
  • substituents having a double bond on the cycloalkyl radical for example an alkylidene group such as methylidene, are also included ,
  • optionally substituted cycioalkyl it also encompasses polycyclic aliphatic systems such as, for example, bicyclo [1.1.0] butan-1-yl, bicyclo [1-1.0] butan-2-yl, bicyclo [2.1.0] pentan-1-yl , Bicyclo [2.1.0] pentan-2-yl, bicyclo [2.1.0] pentan-5-yl, bicyclo [2.2.1] hept-2-yl (norbornyl), adamantan-1-yl and adamantan-2 yl.
  • polycyclic aliphatic systems such as, for example, bicyclo [1.1.0] butan-1-yl, bicyclo [1-1.0] butan-2-yl, bicyclo [2.1.0] pentan-1-yl , Bicyclo [2.1.0] pentan-2-yl, bicyclo [2.1.0] pentan-5-yl, bicyclo [2.2.1] hept-2-yl (
  • Aryl is a mono-, bi- or polycyclic aromatic system having preferably 6 to 14, in particular 6 to 10 ring C atoms, for example phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthrenyl, and the like, preferably phenyl.
  • optionally substituted aryl also includes polycyclic systems, such as tetrahydronaphthyl, indenyl, indanyl, fluorenyl, biphenylyl, where the binding site is on the aromatic system.
  • Aryl as a rule, is also encompassed by the term "optionally substituted phenyl.”
  • Alkoxy is an alkyl radical bonded via an oxygen atom
  • alkenyloxy is an acyl radical bonded via an oxygen atom
  • alkynyloxy is an alkyne radical bonded via an oxygen atom
  • cycloalkyloxy is a Cycloalkyl radical bonded via an oxygen atom
  • cycloalkenyloxy means a cycloalkenyl radical bonded via an oxygen atom.
  • Alkylthio represents an alkyl radical bonded via a sulfur atom
  • alkenylthio represents an alkyne radical bonded via a sulfur atom
  • alkynylthio represents an alkyne radical bonded via a sulfur atom
  • cycloalkylthio denotes a cycloalkyl radical bonded via a sulfur atom
  • cycloalkenylthio denotes a cycloalkenyl radical bonded via a sulfur atom.
  • Haloalkyl, alkenyl and alkynyl mean the same or different
  • monohaloalkyl such as CH 2 CH 2 Cl, CH 2 CH 2 F, CHCICH 3 , CHFCH 3 , CH 2 Cl
  • radicals means different radicals, wherein two or more radicals can form one or more rings on a cycle as a base body.
  • Substituted radicals such as a substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, phenyl, benzyl, heterocyclyl and heteroaryl radical, mean, for example, a substituted radical derived from the unsubstituted radical, where the Substituents, for example, one or more, preferably 1, 2 or 3 radicals from the group halogen, alkoxy, alkylthio, hydroxy, amino, nitro, carboxy or a carboxy group equivalent group, cyano, isocyano, azido,
  • Alkoxycarbonyl alkylcarbonyl, formyl, carbamoyl, mono- and
  • optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, wherein each of the latter cyclic groups may also be bonded through heteroatoms or divalent functional groups as in said alkyl radicals, and alkylsulfinyl, both enantiomers of the alkylsulfinyl group being included, alkylsulfonyl, aikylphosphinyl, alkylphosphonyi and, in the case cyclic radicals ( "cyclic body”), also alkyl, haloalkyl, alkylthioalkyl, alkoxyalkyl, optionally substituted mono- and dialkylaminoalkyl and hydroxyalkyl.
  • substituted radicals such as substituted alkyl etc. as substituents in addition to the saturated hydrocarbon radicals mentioned corresponding unsaturated aliphatic and aromatic radicals such as optionally substituted alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alkynyloxy, alkenylthio, alkynylthio, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, alkenyl carbonyl, alkynylcarbonyl , Mono and
  • Dialkenylaminocarbonyl mono- and Dialkinylaminocarbonyl, mono- and
  • Cycloalkynyl, phenyl, phenoxy, etc. included.
  • substituted cyclic moieties having aliphatic moieties in the ring cyclic systems are also included having those substituents attached to the ring with a double bond, e.g. B. substituted with an alkylidene group such as methylidene or ethylidene or an oxo group, imino group or substituted imino group.
  • the respectively unsubstituted or substituted radicals may be branched and unbranched.
  • a group designated "C 4 alkyl" includes in addition to the unbranched butyl radical all other C 4 -l sort including tert-butyl.
  • the core of the process according to the invention is the reaction of the starting materials of the formula (1) and (2) in the presence of bases, which are not decomposed in the presence of water and, in addition, no hydrogen (H 2 ) release.
  • bases which are not decomposed in the presence of water and, in addition, no hydrogen (H 2 ) release.
  • Some very strong to medium strong bases such as sodium hydride (NaH), react in water with decomposition and are therefore not suitable for industrial application. Bases with these disadvantages are safe only on a laboratory scale
  • the said carbonates, hydroxides and phosphates have opposite strong bases, such.
  • Sodium hydride the main advantage that they are technical
  • Particularly preferred bases are potassium carbonate, sodium carbonate,
  • Mixture consisting of at least one of the two carbonates: potassium carbonate and sodium carbonate and at least one of the two hydroxides:
  • Potassium hydroxide or sodium hydroxide The four particularly preferred two-component mixtures thus relate to the mixtures consisting of potassium carbonate and potassium hydroxide,
  • radicals R 1a to R 1d in the compounds of the formulas (3) and (1) are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine and also
  • (d-CeJ-alkyl wherein the alkyl radical is branched or unbranched and is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine, and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, wherein the cycloalkyl radical is unsubstituted or by one or more substituents selected from among fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) ) Alkoxy existing group, is substituted.
  • radicals R 1a to R 1d in the compounds of the formulas (3) and (1) are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine and trifluoromethyl (CF 3 ), trifluoromethoxy (O-CF 3 ) and methoxy (O-Me).
  • the radical R 1a is fluorine or chlorine, ie the compounds of the formulas (3) and (1) are substituted in the 7-position by fluorine (7-fluoro) or chlorine (7-chloro). Also very particularly preferred are compounds of the formulas (3) and (1) which are substituted in the 5-position by fluorine (5-fluoro), ie the radical R 1c is fluorine (see Example 5).
  • radical R 2 in the formulas (3) and (1) stands for
  • the nitrogen in the 1-position of the compounds of the formulas (3) and (1) is unsubstituted, ie the radical R 2 is hydrogen.
  • a suitable amount of defoamer is added to reduce undesirable foaming of the reaction mixture.
  • radicals R 4 and R 5 in the formulas (2) and (3) are each independently unsubstituted (CC 4) - alkyl, and unsubstituted (dC 4) alkoxy.
  • Haloalkane especially dichloromethane or dichloroethane
  • Flavorings in particular toluene, xylene or chlorobenzene,
  • Ketones in particular acetone, butanone, 2-methylbutanone
  • - nitriles in particular acetonitrile, butyronitrile, isobutylnitrile;
  • Sulfoxides and sulfones for example dimethyl sulfoxide, dimethly sulphone, sulfolane;
  • Ethers in particular dioxane, 2-methyltetrahydrofuran,
  • - Are used, in particular ethyl acetate, n-butyl acetate or isopropyl acetate.
  • polar solvents mentioned can be used either alone or in mixtures with other solvents, preferably with other polar organic solvents
  • Solvents or with water are used. It is not
  • reaction also takes place in water as the sole solvent. It is particularly preferred to carry out the process without the use of water as solvent.
  • the triazine component is preferably used in excess (1.1 to 1.4 equivalents, preferably 1.1 to 1.25 equivalents).
  • the base is used equimolar or in excess.
  • All reactants may be premixed either in pure form or with each other or dissolved or suspended in a solvent or solvent mixture to the reaction mixture.
  • Triazine are initially charged in a suitable solvent and the base, or the mixture of different bases added in portions.
  • the addition of the reactants can take place in one portion or in several portions over a period of up to 24 hours, preferably up to 6 hours, in particular 0.05 to 6 hours.
  • the reaction temperature is in the range of -20 ° C to 150 ° C, preferably in
  • reaction can be carried out under pressure.
  • Additional solvent may be added during the reaction to allow for better mixing of the reactants.
  • the stirring time after addition of all the reactants is in the range up to 48 hours, preferably 0.05 to 24 hours.
  • Solvent is used or if the product is a solid or a liquid.
  • the invention also relates to the compounds of the formula (3),
  • R 1a to R 1d are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine and from
  • (Ci-C 6 ) -alkyl wherein the Aikyirest is branched or unbranched and is unsubstituted or by one or more substituents selected from among fluorine, chlorine, (CC 4 ) alkoxy or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl existing group, is substituted,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl wherein the cycloalkyl radical is unsubstituted or by one or more substituents selected from among fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (dC 4 ) Alkoxy group is substituted,
  • Benzyl wherein the benzyl is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, (CC 4 ) alkyl, (CC 4 ) alkoxy or (C 3 - C 7) - cycloalkyl or (dC 4) alkylthio and from COOR a wherein R a stands for a (Cr C4) alkyl, and -CONR b R b or -CONHR wherein R and R b "are each independently a (CC 4 ) - alkyl, wherein in each case two
  • R 4 and R 5 are each independently
  • Alkoxy or (C 3 -C 7 ) -Cycloalkyl existing group is substituted, (CC 6 ) alkoxy wherein the alkoxy radical is branched or unbranched and is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluoro, chloro, (C 1 -C 4 ) alkoxy or (C 3 -C 7) cycloalkyl is
  • the formulas (3) and (3 ") also include, as appropriate, all stereoisomers, tautomers and / or polymorphic forms and salts thereof.
  • Compounds of the general formula (3) prepared according to the invention are suitable as intermediates for the preparation of fine chemicals and active ingredients from agriculture.
  • the multi-step process for the preparation of N-alkyl-N- [2- (1, 3,5-triazin-2-ylcarbonyl) phenyl] alkanesulfonamides (4-1) consists of the following substeps: reduction of substituted or unsubstituted 3- (alkylsulfanyl ) -1, 3-dihydro-2H-indol-2-ones (7-1) to substituted or unsubstituted 1,3-dihydro-2H-indol-2-ones (6-1).
  • This method is possible on an industrial scale and is in the patent application with the application number
  • EP 10162381 .7 described. Arylation of substituted or unsubstituted 1,3-dihydro-2H-indol-2-ones (6-1) to triazine-substituted oxindoles (5-1). This method is possible on an industrial scale and is described in the present patent application.
  • Triazinylcarbonyl) sulfonaniliden (1 -1) characterized in that oxindole compounds are used as starting materials or as intermediates. This has the advantage that it can be carried out in comparison to the previously known methods on an industrial scale and at the same time high yields can be obtained.
  • R 1a to R 1d are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine and from
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl where the alkyl radical is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or (C 3 -C 7) -cycloalkyl,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl wherein the cycloalkyl radical is unsubstituted or by one or more substituents selected from among fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (CC 4 ) Alkoxy group is substituted,
  • (C3-C7) -cycloalkylthio wherein the cycloalkylthio radical is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluoro, chloro, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, and phenyl or 1 -naphthyl or 2-naphthyl or a five- or six-membered heteroaromatic ring having 1 to 2 heteroatoms, wherein the heteroatoms are independently selected from the group consisting of O or N and wherein the aryl or heteroaryl is unsubstituted or by a or a plurality of substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, (CC 4 ) alkyl, (CC 4 ) alkoxy or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or (CC 4 ) alkylthio is
  • R 4 and R 5 are each independently
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl where the alkyl radical is unsubstituted or by one or more substituents selected from among fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -
  • R 1a to R 1d are as defined for formula (4-1),
  • R 3 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen, in a first step by arylation to a triazinyl-substituted oxindole of the formula (5-1)
  • R 1a to R 10 , R 2 " and R 4 and R 5 are as defined in formula (4-1) and R 3 as defined for the formula (5-1), and the sulfonylation products of the formula (2-1 ) in a third step by oxidative ring opening to a 2- (triazinylcarbonyl) sulfonanilide of
  • R 1a to R 1d , R 2 " and R 4 and R 5 are as defined for formula (4-1) are reacted, and the oxidation products of formula (1 -1) in a fourth step by alkylation to an N-alkyl -N- [2- (1, 3,5-triazin-2-ylcarbonyl) phenyl] alkanesulfonamide of the formula (4-1)
  • R 1a to R 1d , R 2 " , R 4 , R 5 and R 8 are as defined above for formula (4-1), being reacted as alkylating reagent
  • (4-1) is defined, or - (R) 2 S0 4 , wherein R is as defined above for formula (4-1) is used.
  • imidazole bases are 1-ethyl-1H-imidazole, 1-butyl-1H-imidazole or 1-benzyl-1H-imidazole, which can be used individually or in a mixture, the use of 1-methyl 1 H-imidazole is very particularly preferred.
  • R 1a to R 1d are as defined for formula (4-1),
  • R 3 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen
  • R 6 is an unsubstituted or substituted (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, benzyl or is a CH 2 -C (O) O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, by reduction to a 1, 3-dihydro-2H-indol-2-one (6-1)
  • R 1a to R 1c1 , R 3 and R 7 are as defined for formula (7-1).
  • Boiling the polar solvent corresponds is heated to reflux.
  • sulfur-containing salts are sodium salts selected from the group consisting of sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium thionite,
  • triazinyl-substituted oxindoles of the formula (3) are suitable as intermediates for the preparation of crop protection agents, in particular of herbicides and fungicides.
  • the invention therefore also relates to the use of the compounds according to the invention of the formulas (3) or salts thereof (3 ") for the production of active compounds from agriculture or from intermediates for
  • the solid is filtered off, washed twice with 100 ml of water / acetone (3: 1) and dried in vacuo at 50 ° C.
  • the title compound is obtained as a solid in a purity of 96.2% (80.09 g, 81% of theory).
  • the NMR signals of the product are in agreement with the signals of the product obtained according to Variant A.
  • Variant A obtained product match.
  • Variant D obtained product match.
  • Example 1 variant F 7-fluoro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one (10 g; 1 eq.) And 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (14.1 g; 2 eq.) are implemented analogously to Example 1 variant F.
  • the title compound is obtained as a solid in an HPLC purity of 97% area (7.65 g, 39% of theory based on the 7-fluoro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one used).
  • the NMR signals of the product are in agreement with the signals of the product obtained according to Variant A.
  • the reaction is cooled to room temperature and added to 200 ml of saturated ammonium chloride solution. Ethyl acetate is added until two clear phases are formed (Total 2900 ml), the phases were separated, the organic phase washed with water (2 times 150 ml) and 150 ml of sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent is removed in vacuo, precipitating a solid. The solid is filtered off and washed with a little ethyl acetate.
  • Example 1 variant C 1, 3-dihydro-2H-indol-2-one (3.0 g) and 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (7.52 g) are reacted analogously to Example 1 variant C.
  • the title compound is obtained as a solid in an HPLC purity of 91% area (4.79 g, 73% of theory).
  • Example 1 variant F 1, 3-dihydro-2H-indol-2-one (0.80 g, 1 eq.) And 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (1, 27 g; 1, 2 eq. ) are implemented analogously to Example 1 variant F.
  • the title compound is obtained as a solid in an HPLC purity of 78% area (0.59 g, 30% of theory based on the 1, 3-dihydro-2H-indol-2-one used).
  • the NMR signals of the product are in agreement with the signals of the product obtained according to Variant A.
  • Example 1 7-ethoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-one (1, 24g) and 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (1, 84g) are analogous to Example 1 Variant A implemented.
  • the title compound is obtained as a solid in an HPLC purity of 87% area (1, 04 g, 43% of theory).
  • the reaction is stirred at room temperature and additional 2-chloro-4,6-diethoxy-1,3,5-triazine (1 g, about 50% purity) is added in two portions after 2 and 18 hours, respectively.
  • the mixture is stirred for 3 hours at 30 ° C, 10 ml of toluene, adjusted with hydrochloric acid (10%) to pH 1-2 and stirred for 30 min.
  • the solid is filtered off, washed twice alternately with water and heptane and dried.
  • the title compound is obtained as a solid in an HPLC purity of 99% area (1.53 g, 72% of theory).
  • HPLC analysis shows 3% of 3-phenyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, 1.5% of 2-chloro-4, 6-dimethoxy-1, 3,5-triazine, 68% of one

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von triazinylsubstituierten Oxindolen der Formel (3) und deren Salzen durch Umsetzung eines Oxindols (1) mit einem Triazin (2) in Gegenwart eines Carbonates, eines Hydroxids, eines Phosphats oder eines Gemischs mehrerer der vorgenannten Verbindungen, sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) und deren Salze (3'') und die Verwendung beider zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln.

Description

Verfahren zur Herstellung von tnazinylsubstituierten Oxindolen
Beschreibung
Die vorliegende Anmeldung betrifft verbesserte Verfahren zur Herstellung von tnazinylsubstituierten Oxindolen und deren Verwendung als Zwischenprodukte für die Synthese von Feinchemikalien und von Wirkstoffen im Bereich der
Landwirtschaft.
In 3-Position substituierte Oxindoie stellen ein wichtiges Strukturmotiv bei einer Reihe von Naturstoffen und pharmazeutisch wirksamen Substanzen dar. Einige dieser Verbindungen zeigen biologische Aktivität gegen verschiedene Krankheitsbilder und haben z.B. Antitumor- oder Anti-HIV-Eigenschaften (Ding et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 3432; Jiang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2105).
Eine weitere Untergruppe der in 3-Position heteroaromatisch substituierten
Oxindoie sind die 3-Triazinyloxindole (3-(1 ,3,5-Triazin-2-yl)-1 ,3-dihydro-2H-indol-2- one. Die Herstellung dieser, mit der Trivialbezeichnung als„3-Triazinyloxindole" bezeichneten Verbindungen, ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Es ist bekannt, dass ein an ein aromatisches, heteroaromatisches oder an ein aliphatisches Kohlenstoffgerüst gebundener Wasserstoff gegen funktionelle
Substituenten, die ebenfalls aromatisch, heteroaromatisch oder aliphatisch sein können, ausgetauscht werden kann.
Interessant ist dabei, dass die Reaktionsbedingungen für die Substitution des Wasserstoffs in 3-Position von Oxindolen, abhängig von der Natur der
Substituenten, verschieden sind. Entsprechend wurden die Reaktionsbedingungen für den Austausch gegen aliphatische, aromatische und heteroaromatische Reste unabhängig voneinander erforscht und entwickelt. Zu den Standardreaktionen der Substitution von Oxindolen in 3-Position gehört der Austausch von Wasserstoff gegen aliphatische Substituenten (Science of Synthesis, 10 (2000), p.600).
Der Austausch gegen aromatische Substituenten in Gegenwart von Palladium wurde von Taylor et al. (J. Am. Chem. Soc , 2009, 131, 9900-9901 ), sowie von Altman et al. (J. Am. Chem. Soc. 2008, 130 (29), 9613 - 9620) sowie von Durbin et al. (Org. Lett., 2008, 10 (7), 1413-1415) beschrieben.
Die Synthese von substituierten Oxindolen, bei welchen der Wasserstoff gegen heteroaromatische 6-Ring-Substituenten ausgetauscht wurde, ist ebenfalls beschrieben. Beispielhaft genannt werden hier die Substitution in 3-Position von N- Methyloxindol mit einem substituierten Pyridazin (Shen et al., Org. Lett., 2006, 8, 1447 - 1450), die Herstellung von substituierten 3-(Chinazolin-4-yl )-oxindolen (US 626541 1 ), die Substitution in 3-Position von Oxindol mit substituierten Chinazolinen an einer festen Phase (Hennequin et al., Tetrahedron Lett., 1999 , 40, 3881 - 3884), die Substitution mit substituierten Pyridinen oder Pyridin-N-oxiden (z. B.
US 2009/291982, WO 2007/89193, WO 2005/27823, WO 2003/82853), die
Herstellung von substituierten 3-(Pyrimidin-4-yl)-oxindolen (WO 2006/136606,
WO 2003/82853, US 2007/281949) oder die Herstellung von substituierten 3-(2H- Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-oxindolen (US 2007/281949).
Gemäß Schema 1 können 3-Triazinyloxindole durch Austausch eines
Wasserstoffatoms in 3-Position eines wahlweise substituierten Oxindols (1 ) mit einem wahlweise substituierten Triazin (2), welches eine geeignete Abgangsgruppe X trägt, in Gegenwart einer "geeigneten" Base erhalten werden. Schema 1 - Synthese von 3-Triazinyloxindolen:
Figure imgf000005_0001
Dabei ist bekannt, dass der für den Austausch des Wasserstoffs wichtige Schritt der Deprotonierung des Oxindols, durch die Wahl des Substituenten R3 gezielt beeinflusst werden kann.
Den im vorgenannten Stand der Technik offenbarten Reaktionen ist gemeinsam, dass das eingesetzte Oxindol zuerst mit einer starken Base deprotoniert wird und anschließend die heterocyclische Komponente, typischerweise als Chlor- Verbindung, zugegeben wird.
Zur Deprotonierung werden im Stand der Technik starke, wasserempfindliche Basen, wie Natriumhexamethyldilsilazan oder Lithiumdiisopropylamid (LDA), Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, eingesetzt.
Nachteiligerweise führt der Einsatz der Basen Natriumhydrid und Lithiumhydrid zur Entstehung von äquimolaren Mengen elementaren Wasserstoffs. Außerdem müssen die im Zusammenhang mit diesen Basen eingesetzten Lösungsmittel vor ihrem Einsatz aufwendig getrocknet werden.
Eine analoge Kupplung - analog zu der in WO 2005/061519 beschriebenen
Kupplung von Oxindolen mit Chinolinen, bei der Chinolin-N-Oxide in Gegenwart von Essigsäureanhydrid eingesetzt werden - mit Triazinen der Formel (2) ist nicht bekannt.
In Schema 2 zusammengefasst ist ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Triazinyloxindolen. Diese sind dadurch gekennzeichnet, dass sie am Triazinring Stickstoff-Substituent tragen. Die Synthese ist in US 2004/1 16388, WO 2002/083654 und WO 2001/025220 offenbart.
Schema 2 - Synthese von N-substituierten 3-Triazinyloxindolen
Figure imgf000006_0001
Als triazinhaltige Komponente wurde in der Reaktion gemäß Schema 2 ein substituiertes 4-Chlor-N-phenyl-1 ,3,5-triazin-2-amin verwendet. Die Reaktion erfolgte durch Deprotonierung des eingesetzten Oxindols in DMF/THF mit
Natriumhydrid, gefolgt von der Zugabe der Triazinkomponente und anschließendem Rühren der Reaktionsmischung bei 80°C.
Nachteiligerweise liegen die erzielten Ausbeuten bei dieser bekannten Synthese nur bei 2.5%, bzw. 7% für die am Stickstoff unsubstituierten Oxindole (R2 = H) und bei 29% für das N-Methyloxindol (R2 = Me).
Die Nachteile des beschriebenen Verfahrens betreffen, neben den sehr niedrigen Ausbeuten, auch die Verwendung von starken Basen wie Natriumhydrid, die zur Entstehung von äquimoiaren Mengen elementaren Wasserstoffs führen, welche technisch schwer handhabbar sind. Daher ist das beschriebene Verfahren keine gangbare Lösung für den technischen (industriellen) Maßstab.
In dem in US 2004/1 16388 für die Verbindung mit der Nummer 380 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Triazinyloxindolen werden auf ein Äquivalent der Oxindol-Komponente nur 0,4 Äquivalente der Triazinkomponente eingesetzt. Bezogen auf die Oxindol-Komponente kann dies lediglich zu einer maximalen theoretischen Ausbeute von 40 % führen. Eine Erhöhung der Ausbeute kann durch den Einsatz eines Überschusses an Oxindol erreicht werden. Da die Oxindol-Komponente, abhängig vom Substitutionsmuster, das eher wertvollere Edukt sein kann, ist diese Reaktionsführung unter Verwendung eines 2.5-fachen Überschusses an Oxindol im technischen Maßstab als nachteilig anzusehen.
Es wurde bereits darauf hingewiesen, dass die Reaktionsbedingungen für den Austausch des Wasserstoff in 3-Position von Oxindolen gegen aliphatische, aromatische und heteroaromatische Substituenten jeweils unabhängig voneinander etabliert werden mussten, weil die Art der einzuführenden Substituenten die Reaktion stark beeinflussen kann.
Das Gleiche scheint wiederum für die weitere Verzweigung, d.h. die weitere Substitution dieser Substituenten, insbesondere für die weitere Substitution der heteroaromatischen Substituenten, zu gelten.
So ist im Stand der Technik keine technisch geeignete Synthese von 3- Triazinyloxindolen, welche am Triazinring Alkyl- oder Alkoxysubstituenten tragen, beschrieben. Die Anwendung der bislang bekannten Herstellungsverfahren in der Synthese von 3-Triazinyloxindolen, welche am Triazinring Alkyl- oder Alkoxysubstituenten tragen, liefert im technischen (industriellen) Maßstab keine befriedigenden Ergebnisse.
Zu Vergleichszwecken wurden die im Dokument US 2004/1 16388 beschriebenen Bedingungen in der Umsetzung von 7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (Beispiel 1 Variante F), bzw. 1 ,3-Dihydro-2H-indol-2-on (Beispiel 2 Variante B) mit 2-Chlor-4,6- dimethoxy-1 ,3,5-triazin angewendet.
Dabei zeigte sich, dass die erzielten Ausbeuten, jeweils bezogen auf die Oxindol- Komponente nur bei 39% (Beispiel 1 Variante F), bzw. nur bei 34% (Beispiel 2 Variante B) liegen. Werden diese Bedingungen bei der Umsetzung der Edukte in einem technisch vorteilhaften Verhältnis, nämlich 1 Äquivalent der Oxindol- Komponente mit 1.2 Äquivalenten der Triazinkomponente, angewandt, dann liegen die erzielten Ausbeuten bei 39% (Beispiel 1 Variante G) bzw. 30% (Beispiel 2 Variante C).
In Organic Letters (2010) 2306-2309 wird in den in Tabelle 4 beschriebenen Arylierungsreaktionen als Edukt jeweils 3-Phenyloxindol eingesetzt, also ein Oxindol, welches in 3-Position einen Phenylsubstituenten trägt. Dieses 3- Phenyloxindol wird mit elektronenarmen Chlorbenzolderivaten und 5-Halooxazolen in Gegenwart von Cäsiumcarbonat in 3-Position aryliert.
Bekanntermaßen wird die Acidität von Methylgruppen oder Methylengruppen durch Austausch eines Wasserstoffsubstituenten gegen einen Phenylsubstituenten in der Regel stark erhöht. Dies führt zu einem um mehrere Größenordnungen erniedrigten pKa-Wert des oder der verbliebenen Wasserstoffsubstituenten an Methylgruppe oder Methylengruppe.
In einer Reihe von Publikationen finden sich entsprechende Beispiele, in denen pKa-Werte von organischen oder anorganischen Verbindungen in Wasser oder in organischen Lösemitteln wie Dimethylsulfoxid beschrieben werden. Die pKa-Werte in organischen Lösemitteln wurden entweder direkt gemessen oder über andere Methoden extrapoliert. So ist in Acc. Chem. Res. 1988, 21 , 456 in Tabelle II für 4- Methylpyridin ein pKa-Wert von 35 (extrapoliert für DMSO) und für 4-Benzylpyridin ein pKa-Wert von 26.7 (in DMSO) angegeben. Ebenfalls in Acc. Chem. Res. 1988, 21 , 456 in Tabelle II ist für (Methylsulfanyl)benzol ein pKa-Wert von 42 (extrapoliert für DMSO), für (Benzylsulfanyl)benzol ein pKa-Wert von 30.8 (in DMSO) und für Diphenylmethyl-phenylsulfid ein pKa-Wert von 26.8 (in DMSO) angegeben. Für Oxindol ist in Acc. Chem. Res. 1988, 21 , 456 in Tabelle II ein pKa-Wert von 18.2 (in DMSO) angegeben. An den genannten Beispielen wird die Erhöhung der Acidität von Methylgruppen oder Methylengruppen um mehrere Größenordnungen durch Austausch eines Wasserstoffsubstituenten gegen einen Phenylsubstituenten sehr deutlich.
In den Beispielen der vorliegenden Anmeldung wurden als Edukte nur Oxindole eingesetzt, welche in 3-Position zwei Wasserstoffatome tragen. In Organic Letters (2010) 2306-2309 werden dagegen 3-Phenyloxindole als Edukte eingesetzt. Die Edukte unterscheiden sich somit in ihrer Acidität. Oxindole, welche in 3-Position zwei Wasserstoffatome tragen, sind weniger acide als das in Organic Letters (2010) 2306-2309 in den Reaktionen der Tabelle 4 eingesetzte 3-Phenyloxindol.
Es überrascht daher nicht, dass in den Literaturbeispielen, in denen
Arylierungsreaktionen an in 3-Position unsubstituierten Oxindolen beschrieben werden, starke Basen wie Natriumhydrid verwendet werden. Dass auch für
Oxindole, die in 3-Position einen Substituenten tragen, welcher die Acidität in nicht- wässrigen Lösungsmitteln um mehrere Größenordnungen verringert, zur
Deprotonierung schwächere Basen wie Cäsiumcarbonat verwendet werden können war für den Fachmann zu erwarten und wurde in Organic Letters (2010) 2306-2309 bestätigt. Jedoch ist für den Fachmann überraschend, dass entsprechend der Lehre der Erfindung eine Arylierungsreaktionen an in 3-Position unsubstituierten Oxindolen (Oxindole die in 3-Position zwei Wasserstoffe aufweisen) wider Erwarten auch mit schwächeren Basen wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid in guten Ausbeuten möglich ist. Um die Anwendbarkeit der in Organic Letters (2010) 2306 (Supplement Seite S-12 General Procedure) beschriebenen Bedingungen zur Arylierung von 3- Aryloxindolen mit elektronenarmen Chlorbenzolderivaten und 5-Halooxazolen (Tabelle 4 in Organic Letters (2010) 2306) auch bei Verwendung von Chlortriazinen zu prüfen, wurde 3-Phenyl-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on mit 2-Chlor-4,6-dimethoxy- 1 ,3,5-triazin in Gegenwart von Cäsiumcarbonat in Ν,Ν-Dimethylformamid umgesetzt (siehe Beispiel 10). Da die Reaktion sehr schnell auch bei Raumtemperatur ablief, wurde auf eine erhöhte Temperatur und eine verlängerte Reaktionszeit verzichtet. Das in der Reaktionsmischung enthaltene Produkt wurde durch
Säulenchromatographie gereinigt. Eine Strukturaufklärung mittels 2D-NMR belegt, dass es sich bei dem erhaltenen Produkt allerdings nicht um das gewünschte in 3- Position arylierte Produkt (3-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-3-phenyl-1 ,3-dihydro- 2H-indol-2-on), sondern um das O-arylierte Produkt (2-[(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin- 2-yl)oxy]-3-phenyl-1 H-indol) handelt. In der Folge wurden, wiederum zu Vergleichszwecken, die in Organic Letters (2010) 2306 (Supplement Seite S-12 General Procedure) beschriebenen Bedingungen zur Arylierung ebenfalls unter Verwendung von Chlortriazinen angewendet, und zwar zur Arylierung von einem in 3-Position unsubstituierten Oxindol. Dazu wurde 7- Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on mit 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin in
Gegenwart von Cäsiumcarbonat in Ν,Ν-Dimethylformamid umgesetzt (Beispiel 1 Variante H). Jedoch wurde als Reaktionsprodukt die in 3-Position arylierte
Titelverbindung mit nur 22% Ausbeute erhalten. Als Hauptprodukte wurden im isolierten Feststoff sowie in der eingeengten Mutterlauge mehrfach arylierte
Produkte erhalten. Auch konnte durch HPLC-Analytik gezeigt werden, dass das als Edukt eingesetzte Oxindol nicht vollständig abreagiert hatte. Somit ist das in Organic Letters (2010) 2306 (Supplement Seite S-12 General Procedure) beschriebene Verfahren nicht geeignet, 3-Triazinyloxindole im technischen Maßstab herzustellen, zumindest dann, wenn 2-Chlor-4,6-dimethoxy- 1 ,3,5-triazin als Arylierungsreagenz verwendet wird.
Die Aufgabe der Erfindung besteht vor diesem Hintergrund in der Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens, das im technischen Maßstab eine im Vergleich zu den bekannten Verfahren vereinfachte Herstellung von 3-Triazinyloxindolen, bei zugleich verbesserter Gesamtausbeute, ermöglicht.
Überraschend wurde nun gefunden, dass sich die schwächeren Basen
Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat sowie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Tertalkylammoniumhydroxid, sowie
Kaliumphosphat (K3PO4), K2HPO4 oder Natriumphosphat oder Mischungen bestehend aus mindestens zwei der vorgenannten Basen zur Lösung der Aufgabe eignen.
Die genannten Basen haben den Vorteil, dass sie für den Einsatz im technischen Maßstab geeignet sind, da sie insbesondere in Gegenwart von Wasser nicht zersetzlich sind sowie keine äquimolaren Mengen Wasserstoff erzeugen und zugleich zu einer deutlich verbesserten Gesamtausbeute führen.
Somit wird die Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (3)
Figure imgf000011_0001
(3) , wo n R1a bis R1d unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod sowie aus
(Ci-C6)-Alkyl, wobei der Alkylrest verzweigt oder unverzweigt ist und unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (CrC.i)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkyl, wobei der Cycioalkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (CrC^-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(CrC6)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt ist und
unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkoxy oder (C;rC7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkoxy, wobei der Cycloalkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C1-C4)- Alkyl oder (d-C^-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(Ci-C6)-Alkylthio, wobei der Alkylthiorest verzweigt oder unverzweigt ist und
unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (CrC4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkylthio, wobei der Cycloalkylthiorest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Fluor, Chlor, (C C4)- Alkyl oder (d-G -Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist, und
Phenyl oder 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, wobei die Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt sind, aus der Gruppe bestehend aus O oder N und wobei der Aryl- oder Heteroarylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, Brom, lod, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C C4)- Alkylthio bestehenden Gruppe, substituiert ist, und
R2 für
Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C4)- Alkoxy oder (C.3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist, oder
Benzyl, wobei das Benzyl unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Nitro, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy oder (C3-C7)- Cycloalkyl oder (d-C4)-Alkylthio sowie aus COORa, worin Ra für ein (Ci- C4)-Alkyl steht, und -CONR0 R° oder -CONHR worin R und Rb" jeweils unabhängig voneinander für ein (CrC4)-Alkyl steht, wobei jeweils zwei Substituenten am N-Atom zusammen gegebenenfalls einen
unsubstituierten oder substituierten Ring bilden,
steht,
R3 für
Wasserstoff,
steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander jeweils für
Wasserstoff,
(d-Cc -Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C4)- Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C C6)- Alkoxy, wobei der Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt ist und unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C4)-Alkoxy oder (C3-C7)- Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
stehen,
wobei ein Oxindol (1 )
Figure imgf000014_0001
(1 ) , worin
R1a bis R1d sowie R2 und R3 wie in Formel (3) definiert sind, in einem
Lösungsmittel umgesetzt wird mit einem Triazin (2)
Figure imgf000014_0002
(2) , worin
R4 und R5 wie in Formel (3) definiert sind, und
X als Abgangsgruppe für Cl, Br, I, Alkoxy, Alkylsulfonyl, (Alkylsulfonyl )oxy, Haloalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Toluol-4-Sulfonyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von
- Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat,
- Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Tertalkylammoniumhydroxid,
- Kaliumphosphat (K3P04), Kaliumhydrogenphosphate (K2HP04 ) oder
Natriumphosphat, oder
- in einer mindestens zwei der vorgenannten Basen umfassenden Mischung erfolgt.
Soweit in dieser Anmeldung auf ein "Oxindol" verwiesen wird, ist eine der von der allgemeinen Formel (1 ) umfassten Verbindungen gemeint. Die als Edukte eingesetzten Oxindole (1 )
Figure imgf000015_0001
(1 ) worin die Reste R1a bis R1d, R2 und R3 wie oben definiert sind, sind bekannt oder können unter Anwendung der dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Soweit in dieser Anmeldung auf ein "Triazin" oder eine
"Triazinkomponente" verwiesen wird, ist eine der von der allgemeinen Formel (2) umfassten Verbindungen gemeint. Die ebenfalls als Edukte eingesetzten Triazine (2)
Figure imgf000015_0002
worin R4, R5 und X wie oben definiert sind, sind ebenfalls bekannt oder können unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Im Hinblick auf die erfindungsgemäßen Verbindungen werden die vorstehend und weiter unten verwendeten Bezeichnungen zusammenfassend erläutert. Diese sind dem Fachmann geläufig und haben insbesondere die im Folgenden erläuterten Bedeutungen:
Die Bezeichnung "Halogen" bedeutet beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod. Wird die Bezeichnung für einen Rest verwendet, dann bedeutet "Halogen" beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom.
Alkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten offenkettigen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest. Der Ausdruck "(CrC4)Alkyl" bedeutet eine Kurzschreibweise für Alkyl mit einem bis 4 Kohlenstoffatomen entsprechend der Bereichsangabe für C-Atome, d. h. umfasst die Reste Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methylpropyl oder tert-Butyl. Allgemeine Alkylreste mit einem größeren angegebenen Bereich von C- Atomen, z. B. "(d-Ce Alkyl", umfassen entsprechend auch gradkettige oder verzweigte Alkylreste mit einer größeren Zahl von C-Atomen, d. h. gemäß Beispiel auch die Alkylreste mit 5 und 6 C-Atomen. Cycioalkyl bedeutet ein carbocyciisches, gesättigtes Ringsystem mit vorzugsweise 3-8 Ring-C-Atomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Im Falle von gegebenenfalls substituiertem Cycioalkyl werden cyclische Systeme mit Substituenten umfasst, wobei auch Substituenten mit einer Doppelbindung am Cycloalkylrest, z. B. eine Alkylidengruppe wie Methyliden, umfasst sind.
Im Falle von gegebenenfalls substituiertem Cycioalkyl werden auch mehrcyclische aliphatische Systeme umfasst, wie beispielsweise Bicyclo[1.1.0]butan-1 -yl, Bicyclo[1 .1.0]butan-2-yl, Bicyclo[2.1.0]pentan-1-yl, Bicyclo[2.1 .0]pentan-2-yl, Bicyclo[2.1.0]pentan-5-yl, Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl (Norbornyl), Adamantan-1-yl und Adamantan-2-yl.
Im Falle von substituiertem Cycioalkyl werden auch spirocyclische aliphatische Systeme umfasst, wie beispielsweise Spiro[2.2]pent-1-yl,
Spiro[2.3]hex-1-yl, Spiro[2.3]hex-4-yl, 3-Spiro[2.3]hex-5-yl. Aryl bedeutet ein mono-, bi- oder polycyclisches aromatisches System mit vorzugsweise 6 bis 14, insbesondere 6 bis 10 Ring-C-Atomen, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthrenyl, und ähnliches, vorzugsweise Phenyl.
Vom Begriff„gegebenenfalls substituierte Aryl" sind auch mehrcyclische Systeme, wie Tetrahydronaphtyl, Indenyl, Indanyl, Fluorenyl, Biphenylyl, umfasst, wobei die Bindungsstelle am aromatischen System ist. Von der Systematik her ist Aryl in der Regel auch von dem Begriff„gegebenenfalls substituiertes Phenyl" umfasst. Alkoxy bedeutet ein über ein Sauerstoffatom gebundenen Alkylrest, Alkenyloxy bedeutet ein über ein Sauerstoffatom gebundenen Aikenyirest, Alkinyioxy bedeutet ein über ein Sauerstoffatom gebundenen Alkinyirest, Cycloalkyloxy bedeutet ein über ein Sauerstoffatom gebundenen Cycloalkylrest und Cycloalkenyloxy bedeutet ein über ein Sauerstoffatom gebundenen Cycloalkenylrest.
Alkylthio bedeutet ein über ein Schwefelatom gebundenen Alkylrest, Alkenylthio bedeutet ein über ein Schwefelatom gebundenen Aikenyirest, Alkinylthio bedeutet ein über ein Schwefelatom gebundenen Alkinyirest, Cycioalkylthio bedeutet ein über ein Schwefelatom gebundenen Cycloalkylrest und Cycloalkenylthio bedeutet ein über ein Schwefelatom gebundenen Cycloalkenylrest.
Haloalkyl, -alkenyl und -alkinyl bedeuten durch gleiche oder verschiedene
Halogenatome, teilweise oder vollständig substituiertes Alkyl, Alkenyl bzw. Alkinyl, z.B. Monohaloalkyl (= Monohalogenalkyl) wie CH2CH2CI, CH2CH2F, CHCICH3, CHFCH3, CH2CI, CH2F; Perhaloalkyl wie CCI3 oder CF3 oder CF2CF3; Polyhaloalkyl wie CHF2, CH2F, CH2CHFCI, CHCI2, CF2CF2H, CH2CF3,; Haloalkoxy ist z.B. OCF3, OCHF2, OCH2F, OCF2CF3, OCH2CF3 und OCH2CH2CI; Entsprechendes gilt für Haloalkenyl und andere durch Halogen substituierten Reste.
Mit der Definition„mit einem oder mehreren Resten substituiert ist" sind, wenn nicht anders definiert, unabhängig voneinander ein oder mehrere gleiche oder
verschiedene Reste gemeint, wobei zwei oder mehrere Reste an einem Cyclus als Grundkörper einen oder mehrere Ringe bilden können.
Substituierte Reste, wie ein substituierter Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Phenyl-, Benzyl-, Heterocyclyl- und Heteroarylrest, bedeuten beispielsweise einen vom unsubstituierten Grundkörper abgeleiteten substituierten Rest, wobei die Substituenten beispielsweise einen oder mehrere, vorzugsweise 1 , 2 oder 3 Reste aus der Gruppe Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy oder eine der Carboxygruppe äquivalente Gruppe, Cyano, Isocyano, Azido,
Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Formyl, Carbamoyl, Mono- und
Dialkylaminocarbonyl, substituiertes Amino, wie Acylamino, Mono- und
Dialkylamino, Trialkylsilyl und gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl,
gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, wobei jeder der letztgenannten cyclischen Gruppen auch über Heteroatome oder divalente funktionelle Gruppen wie bei den genannten Alkylresten gebunden sein kann, und Alkylsulfinyl, wobei beide Enantiomere der Alkylsulfinylgruppe umfasst sind, Alkyisulfonyl, Aikylphosphinyl, Alkylphosphonyi und, im Falle cyclischer Reste (= "cyclischer Grundkörper"), auch Alkyl, Haloalkyl, Alkylthioalkyl, Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Mono- und Dialkylaminoalkyl und Hydroxyalkyl bedeuten.
Im Begriff "substituierte Reste" wie substituiertes Alkyl etc. sind als Substituenten neben den genannten gesättigten kohlenwasserstoffhaltigen Resten entsprechende ungesättigte aliphatische und aromatische Reste, wie gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkenylthio, Alkinylthio, Alkenyloxycarbonyl, Alkinyloxycarbonyl, Alkenyl carbonyl, Alkinylcarbonyl, Mono- und
Dialkenylaminocarbonyl, Mono- und Dialkinylaminocarbonyl, Mono- und
Dialkenylamino, Mono- und Dialkinylamino, Trialkenylsilyl, Trialkinylsilyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes
Cycloalkinyl, Phenyl, Phenoxy etc. eingeschlossen. Im Falle von substituierten cyclischen Resten mit aliphatischen Anteilen im Ring sind auch cyclische Systeme mit jenen Substituenten umfasst, die mit einer Doppelbindung am Ring gebunden sind, z. B. mit einer Alkylidengruppe wie Methyliden oder Ethyliden oder einer Oxogruppe, Iminogruppe oder substituierten Iminogruppe substituiert sind. Die jeweils unsubstitutierten oder substituierten Reste können verzweigt und unverzweigt sein. So umfasst zum Beispiel ein mit„C4-Alkyl" bezeichneter Rest neben dem unverzweigten Butyl-Rest alle weiteren C4-l sortiere darunter auch tert- Butyl.
Wenn zwei oder mehrere Reste einen oder mehrere Ringe bilden, so können diese carbocyclisch, heterocyclisch, gesättigt, teilgesättigt, ungesättigt, beispielsweise auch aromatisch und gegebenenfalls weiter substituiert sein. Die anneliierten Ringe sind vorzugsweise 5- oder 6-Ringe, besonders bevorzugt sind benzokondensierte Cyclen. Der Kern des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Umsetzung der Edukte der Formel (1 ) und (2) in der Gegenwart von Basen, welche sich dadurch auszeichnen, dass sie sich in Gegenwart von Wasser nicht zersetzen und außerdem während der Reaktion keinen Wasserstoff (H2) freisetzen. Einige sehr starke bis mittelstarke Basen, wie z.B. Natriumhydrid (NaH), reagieren in Wasser unter Zersetzung und sind daher für die technische Anwendung nicht geeignet. Basen mit diesen Nachteilen sind nur im Labormaßstab sicher
handhabbar. Für die technische, d.h. industrielle, Anwendung sind starke Basen, wie NaH, daher nicht geeignet.
Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung als Base bevorzugt eingesetzt werden
- Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, sowie
- Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Tertalkylammoniumhydroxid, sowie
- Kaliumphosphat (K3P04), K2HPO4 oder Natriumphosphat, oder
- Mischungen aus mindestens zwei der vorgenannten Basen.
Die genannten Carbonate, Hydroxide und Phosphate haben gegenüber starken Basen, wie z.B. Natriumhydrid, den wesentlichen Vorteil, dass sie technisch
(industriell) geeigneter sind, da bei ihrer Verwendung keine äquimolaren Mengen an Wasserstoff entstehen und die genannten schwächeren Basen sich auch nicht in Gegenwart von Wasser zersetzen.
Besonders bevorzugte Basen sind Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder eine mindestens zwei-komponentige
Mischung bestehend aus mindestens einem der beiden Carbonate: Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat sowie aus mindestens einem der beiden Hydroxide:
Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid. Die vier besonders bevorzugten zwei-komponentigen Mischungen betreffen somit die Mischungen bestehend aus Kaliumcarbonat und Kaliumhydroxid,
Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumhydroxid sowie die Mischung bestehend aus Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid. Daneben sind natürlich weitere Mischungen denkbar, die jeweils mehr als zwei der oben als für die Umsetzung besonders bevorzugt genannten Basen enthalten.
Da die erfindungsgemäß eingesetzten Basen Wasser enthalten, bzw. erzeugen oder freisetzen können, Triazine (2) in Gegenwart von Wasser jedoch leicht hydrolysieren, muss es als überraschend angesehen werden, dass die
erfindungsgemäß eingesetzten Basen sich überhaupt als zur Lösung der Aufgabe geeignet erweisen konnten.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Reste R1a bis R1d in den Verbindungen der Formeln (3) und (1 ) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, iod sowie aus
(d-CeJ-Alkyl, wobei der Alkylrest verzweigt oder unverzweigt ist und unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Chlor substituiert ist, und (C3-C7)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (d-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Reste R1a bis R1d in den Verbindungen der Formeln (3) und (1 ) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl (CF3), Trifluormethoxy (O- CF3) und Methoxy (O-Me).
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R1a für Fluor oder Chlor, d.h. die Verbindungen der Formeln (3) und (1 ) sind in 7-Position durch Fluor (7-Fluor) oder Chlor (7-Chlor) substituiert. Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formeln (3) und (1 ), welche in 5-Position durch Fluor (5-Fluor) substituiert sind, d.h. der Rest R1c steht für Fluor (siehe Beispiel 5).
Ganz besonders bevorzugt sind weiterhin auch Verbindungen der Formeln (3) und (1 ), welche in 7-Position durch Fluor (7-Fluor) und zugleich in 5-Position durch Fluor (5-Fluor) substituiert sind, d.h. die Reste R1a und R1c stehen für Fluor (siehe Beispiel 3).
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R2 in den Formeln (3) und (1 ) für
- Wasserstoff, oder für jeweils
- unsubstituiertes Methyl, Ethyl und Benzyl.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Stickstoff in 1- Position der Verbindungen der Formeln (3) und (1 ) unsubstituiert, d.h. der Rest R2 ist Wasserstoff. Im Rahmen der Erfindung ist es bevorzugt, dass die Reaktionsmischung, aus der das Produkt der Formel (3) mit R3 = H gewonnen werden kann, durch Zugabe von Säure oder einem Gemisch von Säuren, insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Ameisensäure, in einer technisch relevanten Konzentration, sauer gestellt, anschließend das organische Lösungsmittel ganz oder teilweise
abdestilliert und der Rückstand filtriert wird. Das so erhaltene feste Produkt kann mit geeigneten Lösungsmitteln gewaschen werden. Weiterhin ist es besonders bevorzugt, dass die Reaktionsmischung aus der das Produkt der Formel (3) mit R3 = H gewonnen werden kann, durch Zugabe von Salzsäure oder Schwefelsäure einer technisch relevanten Konzentration,
Essigsäure oder Ameisensäure sauer gestellt, und zusätzlich ein weiteres organisches Lösungsmittel zugeben und der Rückstand filtriert wird. Das so erhaltene feste Produkt kann mit geeigneten Lösungsmitteln gewaschen werden.
Es liegt im Rahmen der Erfindung, dass zur Reaktionsmischung, welche Produkte der Formel (3) enthält, vor oder beim Ansäuern eine geeignete Menge Entschäumer zugegeben wird, um unerwünschtes Aufschäumen der Reaktionsmischung zu vermindern.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stehen die Reste R4 und R5 in den Formeln (2) und (3) unabhängig voneinander jeweils für unsubstituiertes (C C4)- Alkyl, und unsubstituiertes (d-C4)-Alkoxy.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formeln (2) und (3), in welchen die Reste R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl stehen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Abgangsgruppe X ein Chlor. Ein wichtiger Aspekt betrifft die Auswahl des Lösungsmittels in dem die Umsetzung durchgeführt wird. Die Umsetzung kann in
- einem polaren, oder
- einem unpolaren Lösungsmittel, oder in
- einem Gemisch aus einem polaren oder unpolaren Lösungsmittel durchgeführt werden.
Als unpolare Lösungsmittel können
- Haloalkane, insbesondere Dichlormethan oder Dichlorethan; oder
- Aroma ten, insbesondere Toluol, Xylol oder Chlorbenzol,
verwendet werden.
Als polare organische Lösungsmittel können
- Ketone, insbesondere Aceton, Butanon, 2-Methylbutanon;
- Nitrile, insbesondere Acetonitril, Butyronitril, Isobutylnitril;
- Amide, insbesondere Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid,
Formamid, N-Methylformamid, N-Methylpyrrolidon;
- Sulfoxide und Sulfone, zum Beispiel Dimethylsulfoxid, Dimethlysulphone, Sulfolan;
- Ether, insbesondere Dioxan, 2-Methyltetrahydrofuran,
Methylcyclopentylether, tert-Butylmethylether oder Tetrahydrofuran; oder
- Ester, insbesondere Ethylacetat, n-Butylacetat oder Isopropylacetat verwendet werden.
Die genannten polaren Lösungsmittel können entweder allein oder in Mischungen mit anderen Lösungsmitteln, bevorzugt mit weiteren polaren organischen
Lösungsmitteln oder mit Wasser, eingesetzt werden. Dabei ist nicht
ausgeschlossen, dass die Umsetzung auch in Wasser als einzigem Lösungsmittel erfolgt. Besonders bevorzugt ist die Durchführung des Verfahrens ohne die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3), basiert darauf, dass das Oxindol (1 Äquivalent) in einem geeigneten
Lösungsmittel mit der Triazinkomponente und der Base umgesetzt wird. Dabei wird die Triazinkomponente bevorzugt im Überschuss (1.1 bis 1.4 Äquivalente, bevorzugt 1.1 bis 1.25 Äquivalente) eingesetzt. Die Base wird äquimolar oder im Überschuss eingesetzt. Wenn R2 = H wird die Base mit 2 bis 3 Äquivalenten bevorzugt mit 2.2 bis 2.6 Äquivalenten eingesetzt.
Alle Reaktanden können entweder in reiner Form oder miteinander vorgemischt oder in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch gelöst oder suspendiert zur Reaktionsmischung gegeben werden.
Für gute Produktausbeuten hat sich gezeigt, dass es vorteilhaft sein kann, zuerst das Oxindol mit der Base (Gesamtmenge oder Teilmenge) in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion zu bringen, und anschließend die Triazinkomponente und gegebenenfalls eine weitere Menge derselben oder einer anderen Base oder einer Mischung verschiedener Basen in einer oder mehreren Portionen
zuzugegeben
Eine andere Zugabevariante besteht darin, dass das Oxindol und die
Triazinkomponente in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt werden und die Base, bzw. die Mischung verschiedener Basen portionsweise zugegeben wird.
Die Zugabe der Reaktanden kann in einer Portion oder in mehreren Portionen über einen Zeitraum von bis zu 24 Stunden, bevorzugt bis zu 6 Stunden, insbesondere 0,05 bis 6 Stunden, erfolgen. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -20°C bis 150°C, bevorzugt im
Bereich -10°C bis 90°C.
Gegebenenfalls kann die Reaktion unter Druck durchgeführt werden.
Im Verlauf der Reaktion kann weiteres Lösungsmittel zugegeben werden, um eine bessere Durchmischung der Reaktanden zu ermöglichen.
Abhängig von den verwendeten Reaktionsbedingungen liegt die Nachrührzeit nach Zugabe aller Reaktanden im Bereich bis zu 48 Stunden, bevorzugt 0,05 bis 24 Stunden.
Aufarbeitung und Isolierung des gewünschten Produktes der Formel (3) kann auf verschiedene Weisen erfolgen, beispielsweise abhängig davon, welches
Lösungsmittel verwendet wird oder ob es sich bei dem Produkt um einen Feststoff oder um eine Flüssigkeit handelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel (3),
Figure imgf000025_0001
(3)
welche beispielsweise durch das oben beschriebene erfindungsgemäße Verfahren erhältlich sind, und deren Salze (3"),
Figure imgf000026_0001
(3")
worin jeweils
R1a bis R1d unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod sowie aus
(Ci-C6)-Alkyl, wobei der Aikyirest verzweigt oder unverzweigt ist und unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (d-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(CrC6)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt ist und
unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkoxy, wobei der Cycloalkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C4)- Alkyl oder (C C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(CrC6)-Alkylthio, wobei der Alkylthiorest verzweigt oder unverzweigt ist und
unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C4)-Alkyl oder (C C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkylthio, wobei der Cycloalkylthiorest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Fluor, Chlor, (C C4)- Alkyl oder (C C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist, und
Phenyi oder 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, wobei die Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt sind, aus der Gruppe bestehend aus O oder N und wobei der Aryl- oder Heteroarylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, Brom, lod, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C C4)- Alkylthio bestehenden Gruppe, substituiert ist, und
R2 für
Wasserstoff,
(CrC6)-Alkyl, wobei der Alkylrest verzweigt oder unverzweigt ist und
unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkoxy oder (C3-C7)- Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist, oder
Benzyl, wobei das Benzyl unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Nitro, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy oder (C3-C7)- Cycloalkyl oder (d-C4)-Alkylthio sowie aus COORa, worin Ra für ein (Cr C4)-Alkyl steht, und -CONRb Rb oder -CONHR worin R und Rb" jeweils unabhängig voneinander für ein (C C4)- Alkyl steht, wobei jeweils zwei
Substituenten am N-Atom zusammen gegebenenfalls einen
unsubstituierten oder substituierten Ring bilden,
steht,
R3 für
Wasserstoff
steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander jeweils für
Wasserstoff,
(d-CeJ-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C4)-
Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist, (C C6)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt ist und unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (CrC4)-Alkoxy oder (C3-C7)- Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
stehen, wobei in den Salzen der allgemeinen Formel (3")
M für Li, Na, K, N(RC)4, mit Rc = H oder C C6 Alkyl, Cs, Ba, Mg, Ca und Zn steht und die Anzahl der Gegenionen M+ sich nach der jeweiligen Ladung richtet, so dass eine insgesamt neutrale Verbindung der allgemeinen Formel (3") entsteht.
Von den Formeln (3) und (3") sind, soweit zutreffend, auch alle Stereoisomeren, Tautomeren und/oder polymorphe Formen sowie deren Salze umfasst.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (3), in denen R3 für H oder Methyl steht. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (3), in denen R3 für H steht.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (3) und (3") sowie die nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (3) eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Feinchemikalien und Wirkstoffen aus der Landwirtschaft.
Verbindungen der Formel (3) und (3") sind triazinylsubstituierte Oxindole. Im nachfolgenden Schema 3 sind triazinylsubstituierte Oxindole mit der Formel (5-1 ) bezeichnet. Schema 3 zeigt ein neues mehrstufiges Syntheseverfahren, gemäß dem, ausgehend von einem 3-(Alkylsulfanyi)-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on der Formel (7-1 ) in einer insgesamt fünfstufigen Reaktion ein N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2- ylcarbonyl)phenyl]alkansulfonamid der Formel (4-1 ), dessen herbizide (siehe WO 2007/031208 A2) und fungizide (siehe WO 2006/008159 A1 ) Aktivität bereits seit längerem bekannt ist, hergestellt werden kann.
Schema 3: Mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von für den Pflanzenschutz geeigneten, insbesondere herbiziden, N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2- ylcarbonyl)phenyl]-alkansulfonamiden (4-1 )
Arylierung
Oxidation
Figure imgf000030_0001
(1 -1 ) (4-1 )
Das mehrstufige Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2- ylcarbonyl)phenyl]alkansulfonamiden (4-1 ) besteht aus folgenden Teilschritten: Reduktion von substituierten oder unsubstituierten 3-(Alkylsulfanyl)-1 ,3- dihydro-2H-indol-2-onen (7-1 ) zu substituierten oder unsubstituierten 1 ,3- Dihydro-2H-indol-2-onen (6-1 ). Dieses Verfahren ist im technischen Maßstab möglich und ist in der Patentanmeldung mit der Anmeldenummer
EP 10162381 .7 beschrieben. Arylierung von substituierten oder unsubstituierten 1 ,3-Dihydro-2H-indol-2- onen (6-1 ) zu triazinyisubstituierten Oxindolen (5-1 ). Dieses Verfahren ist im technischen Maßstab möglich und ist in der vorliegenden Patentanmeldung beschrieben.
Sulfonylierung von triazinyisubstituierten Oxindolen (5-1 ) zu N- sulfonylsubstituierten 3-Triazinyloxindolen (2-1 ). Dieses Verfahren ist im technischen Maßstab möglich und ist in der Patentanmeldung mit der Anmeldenummer EP 1 1 1598751 beschrieben.
Oxidative Ringöffnung von N-sulfonylsubstituierten 3-Triazinyloxindolen (2-1 ) zu 2-(Triazinylcarbonyl)sulfonaniliden (1 -1 ). Dieses Verfahren ist im technischen Maßstab möglich und ist in der Patentanmeldung mit der Anmeldenummer DE 10201 1086382.6 beschrieben.
Alkylierung von 2-(Triazinylcarbonyl)sulfonaniliden (1-1 ) zu N-Alkyl-N-[2- (1 ,3,5-triazin-2-ylcarbonyl)phenyl]alkansulfonamiden (4-1 ). Dieses Verfahren ist in der Patentanmeldung mit der Anmeldenummer WO 2006/008159 beschrieben.
Das in Schema 3 dargestellte neue mehrstufige Verfahren zeichnet sich gegenüber den vorbekannten Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2- ylcarbonyl)phenyl]-alkansulfonamiden (4-1 ) sowie 2-
(Triazinylcarbonyl)sulfonaniliden (1 -1 ) dadurch aus, dass Oxindolverbindungen als Edukte bzw. als Intermediate eingesetzt werden. Dies bringt den Vorteil, dass es im Vergleich zu den vorbekannten Verfahren im technischen Maßstab durchgeführt werden kann und zugleich hohe Ausbeuten erhalten werden können.
Die Ausführbarkeit des in Schema 3 zusammengefassten Verfahrens ist im Detail nachfolgend offenbart. Die Reduktion, die in Schema 3 den ersten Reaktionsschritt des insgesamt fünfstufigen Verfahrens betrifft, wurde nachfolgend als eigenständige Vorstufe B) behandelt. Das nachfolgend im Detail beschriebene Verfahren A) umfasst somit die Schritte der Arylierung, der Sulfonylierung, der Oxidation und der Alkylierung.
A)Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2- ylcarbonyl)phenyl]alkansulfonamiden der Formel (4-1 )
Figure imgf000032_0001
(4-1 ) , worin
R1a bis R1d unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod sowie aus
(CrC6)-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkoxy oder (C3- C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(CrC6)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkoxy, wobei der Cycloalkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C4)- Alkyl oder (C C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C CeJ-Alkylthio, wobei der Alkylthiorest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkylthio, wobei der Cycloalkylthiorest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Cr C4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist, und Phenyl oder 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, wobei die Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt sind, aus der Gruppe bestehend aus O oder N und wobei der Aryl- oder Heteroarylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, Brom, lod, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C C4)~ Alkylthio bestehenden Gruppe, substituiert ist, und
R2" für
(d-Ce -Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder ganz oder teilweise mit Fluor substituiert ist, oder
(C3-C7)-Cycloalkyl, wobei der Cydoalkylrest unsubstituiert ist oder ganz oder teilweise mit Fluor substituiert ist,
R4 und R5 unabhängig voneinander jeweils für
Wasserstoff,
(CrC6)-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)-
Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist, (Ci-C6)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt ist und unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkoxy oder (C3-C7)- Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
stehen, und R8 für
(C C6)-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder ganz oder teilweise mit Fluor substituiert ist,
(CrC6)-Cycloalkyl, (CrC6)-Alkenyl oder (CrC6)-Alkoxyalkyl, wobei jeder der genannten Reste unsubstituiert ist oder ganz oder teilweise mit Fluor substituiert ist,
steht, wobei ein 1 ,3-Dihydro-2H-indol-2-on der Formel (6-1 )
Figure imgf000034_0001
(6"1 ) , worin
R1a bis R1d wie für Formel (4-1 ) definiert sind,
R3 für Wasserstoff steht, und
R7 für Wasserstoff steht, in einem ersten Schritt durch Arylierung zu einem triazinylsubstituierten Oxindol der Formel (5-1 )
Figure imgf000034_0002
(5~1 ) , worin R1a bis R1d und R4 und R5 wie für die Formel (4-1 ) und R3 und R7 wie für die Formel (5-1 ) definiert sind, umgesetzt wird, und die Arylierungsprodukte der Formel (5-1 ) in einem zweiten Schritt durch
Suifonyiierung zu N-sulfonylsubstituierten 3-Triazinyloxindolen der Formel
(2-1 )
Figure imgf000035_0001
(2-1 ) , wo n
R1a bis R10, R2" sowie R4 und R5 wie in Formel (4-1 ) und R3 wie für die Formel (5-1 )definiert sind, umgesetzt werden, und die Sulfonylierungsprodukte der Formel (2-1 ) in einem dritten Schritt durch oxidative Ringöffnung zu einem 2-(Triazinylcarbonyl)sulfonanilid der
Formel (1-1 )
Figure imgf000036_0001
(1-1 ) , worin
R1a bis R1d, R2" sowie R4 und R5 wie für Formel (4-1 ) definiert sind, umgesetzt werden, und die Oxidationsprodukte der Formel (1 -1 ) in einem vierten Schritt durch Alkylierung zu einem N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2-ylcarbonyl)phenyl] alkansulfonamid der Formel (4-1 )
Figure imgf000036_0002
(4-1 ) , worin
R1a bis R1d, R2 ", R4, R5 und R8 wie oben für Formel (4-1 ) definiert sind, umgesetzt werden, wobei als Alkylierungsreagenz
X- R8 , wobei X für Chlor, Brom oder lod steht und R8 wie oben für Formel
(4-1 ) definiert ist, oder - (R )2S04 , worin R wie oben für Formel (4-1 ) definiert ist, eingesetzt wird.
Die Sulfonylierung erfolgt in Gegenwart
- einer in 1-Position substituierten Imidazol-Base, oder
- eines Basen-Gemischs, das mindestens eine in 1 -Position substituierte Imidazol- Base enthält.
Besonders bevorzugte Imidazol-Basen sind 1 - ethyl-1 H-Imidazol, 1-Butyl-1 H- Imidazol oder 1-Benzyl-1 H-Imidazol, die einzeln oder im Gemisch eingesetzt werden können, wobei die Verwendung von 1-Methyl-1 H-Imidazol ganz besonders bevorzugt ist.
B) Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2-ylcarbonyl)phenyl] alkansulfonamiden der Formel (4-1 ) bei dem die als Edukt eingesetzten
Verbindungen der Formel (6-1 ) in einem dem Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (4-1 ) vorhergehenden Verfahrensschritt hergestellt werden, wobei ausgehend von einem 3-(Alkylsulfanyl)-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on der Formel (7-1 ),
Figure imgf000037_0001
(7_1 ) , worin
R1a bis R1d wie für Formel (4-1 ) definiert sind,
R3 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff steht, und
R6 ein unsubstituiertes oder substituiertes (CrCi4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Benzyl oder ein CH2-C(0)0-(CrC6)-Alkyl ist, durch Reduktion zu einem 1 ,3-Dihydro-2H-indol-2-on (6-1 )
Figure imgf000038_0001
(6"1 ) , worin
R1a bis R1c1, R3 und R7 wie für Formel (7-1 ) definiert sind, umgewandelt wird. Bei der Reduktion wird
a) eine Verbindung der Formel (7-1 ) in einem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert wird,
b) der Lösung oder der Suspension ein schwefelhaltiges Salz zugesetzt wird, und
c) das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur, die maximal der
Siedetemparatur des polaren Lösungsmittels entspricht, unter Rückfluss erwärmt wird.
Als schwefelhaltige Salze besonders bevorzugt sind Natriumsalze, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Natriumthionit,
Natriumdithionit und Natriumthiosulfat.
Die herbizide (siehe WO 2007/031208 A2) und fungizide (siehe WO 2006/008159 A1 ) Wirkung von N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2-ylcarbonyl)phenyl]alkansulfonamiden der Formel (4-1 ) ist, wie bereits erwähnt, seit längerem bekannt.
Somit wird durch Schema 3 und die Verfahren A) und B) belegt, dass
triazinylsubstituierte Oxindole der Formel (3) als Intermediate zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln, insbesondere von Herbiziden und Fungiziden, geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formeln (3) oder deren Salze (3") zur Herstellung von Wirkstoffen aus der Landwirtschaft oder von Zwischenprodukten zur
Herstellung von Feinchemikalien und Wirkstoffen aus der Landwirtschaft, besonders Pflanzenschutzmitteln.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formeln (3) oder deren Salze (3") als Zwischenprodukte zur Herstellung von N-[2-(1 ,3,5-Triazin-2- ylcarbonyl)phenyl]alkylsulfonamiden.
BEISP!ELE
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, jedoch ohne deren Gegenstand auf diese Beispiele einzuschränken.
In den nachfolgenden Beispielen beziehen sich Mengenangaben auf das Gewicht, sofern nichts anderes speziell definiert ist (in der Beschreibung wurde hierfür analog Gew.% = Gewichtsprozent verwendet). Für Maßeinheiten, physikalische Größen und ähnliches werden übliche Abkürzungen verwendet, beispielsweise h =
Stunde(n), mpt = Schmelzpunkt (Smp.), I = Liter, ml = Milliliter, g = Gramm, min = Minute(n), in vacuo = "im Vakuum" = unter reduziertem Druck, d. Th. = Prozent Ausbeute nach der Theorie.
Beispiel 1 :
Herstellung von 3-(4,6-Dimethoxy- -triazin-2-yl)-7-fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on
Figure imgf000040_0001
Variante A:
7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (100g) wird in 600 ml N,N-Dimethylacetamid vorgelegt und unter Eis/Methanol-Kühlung auf ca. 0°C gekühlt. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (43,2g) und Kaliumcarbonat (143g) in 600 ml Wasser wird zugegeben und kurz nachgerührt. Anschließend wird 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5- triazin (140,8g) zugegeben und mit je 100 ml Wasser und N,N-Dimethylacetamid nachgespült. Das Kühlbad wird entfernt, der Ansatz erwärmt sich auf ca. 30°C. Es wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe 150 ml Toluol wird mit verdünnter Salzsäure (ca. 700 ml) wird auf pH 3-4 gestellt und dabei etwas
Entschäumer (Fluowet PL 80) zugegeben. Der Feststoff wird abgesaugt, dreimal mit je 250 ml Wasser und zweimall mit je 250 ml Heptan gewaschen und im Vakuum bei 55°C getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer Reinheit von 96,6% (187,5g, 95% d. Th).
LC-MS: M+H = 291 (100%).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 1 1 .37 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 6.97 (dt, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 4.05 (s, 6H).
Variante B:
7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (50g) wird in 400 ml Aceton vorgelegt und
Kaliumhydroxid (21 ,5g) zugegeben. Anschließend gibt man 2-Chlor-4,6-dimethoxy- 1 ,3,5-triazin (70,06g) hinzu spült mit 100 ml Aceton nach. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei Rückfluss gerührt, das Wärmebad entfernt und Kaliumhydroxid (21 ,5g) portionsweise zugegeben. Anschließend wird noch 2 Stunden bei Rückfluss gerührt. Der Ansatz auf 25°C abgekühlt, zehnprozentige Salzsäure (140 ml) zugegeben, mit 250 ml Wasser verdünnt und eine Stunde nachgerührt. Der
Feststoff wird abgesaugt, zweimal mit je 100 ml Wasser/Aceton (3:1 ) gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer Reinheit von 96,2% (80,09g, 81 % d. Th). Die NMR-Signale des Produktes stimmen mit den Signalen des nach Variante A erhaltenen Produktes überein.
Variante C:
7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (12g) und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (16,5g) werden bei Raumtemperatur in 160ml Formamid vorgelegt und
Kaliumcarbonat (24,3g) in drei gleichen Portionen innerhalb 1 ,5 Stunden
zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 - 5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird auf 500 ml Wasser gegeben und mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 gestellt. Der Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser, anschließend mit Acetonitril, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 98 % Fläche (93,0g, 80% d. Th). Die NMR-Signale des Produktes stimmen mit den Signalen des nach
Variante A erhaltenen Produktes überein. Variante D:
7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (60g) und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (94,6g) werden in 315 ml THF vorgelegt und auf 5°C gekühlt. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von Kaliumhydroxid (58,1 g) in 105 ml Wasser innerhalb 2 Stunden bei einer Innentemperatur von 0-15°C zugegeben und 4 Stunden nachgerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser (zweimal 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer Reinheit von 98,2 % (21 ,1 g, 91 % d. Th). Die NMR-Signale des Produktes stimmen mit den Signalen des nach Variante A erhaltenen Produktes überein.
Variante E:
7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (30 g) und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (43,9 g) werden bei 60°C in Acetonitril vorgelegt und Natriumhydroxid (16,8 g) in vier gleichen Portionen innerhalb 40 min zugegeben. Es wurde noch 90 min bei dieser Temperatur nachgerührt und dann auf 40°C abgekühlt. Man gab Salzsäure (20%ig, 42 g) und Wasser (160 g) zu. Nach weiteren 30 min wurde die entstandene Suspension filtriert und der Filterrückstand mit Acetonitril gewaschen. Nach
Trocknen im Vakuum (50°C, <200 mbar) erhielt man die Titelverbindung als Feststoff mit einer HPLC-Reinheit von 96,9% (48,0 g; 85% d. Th). Die NMR-Signale des Produktes stimmen mit den Signalen des nach Variante A erhaltenen Produktes überein.
Variante F:
7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (10g; 1 eq.) wird in 100 ml THF und 100 ml N,N- Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter Stickstoff vorgelegt und Natriumhydrid (2,63g; 60% in Mineralöl, 1 eq.) zugegeben. Man rührt 30 min nach und gibt 2- Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (4,72g; 0,4 eq.) in einer Portion zu. Es wird 10 min bei 35°C und 2 Stunden bei 80°C nachgerührt. Der Ansatz wird abgekühlt und im Vakuum eingeengt (50°C Badtemperatur, 10 mbar). Zum Rückstand wird 200 ml Wasser gegeben und mit Salzsäure auf pH 3-4 gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat enthält nach HPLC praktisch kein Produkt. Der
Filterrückstand wird mit Wasser (50 ml) gewaschen, wasserfeucht mit 75 ml Acetonitril ausgerührt, abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 97 % Fläche (7,62g; 39% d. Th. bezogen auf das eingesetzte 7-Fluor-1 ,3-dihydro- 2H-indol-2-on bzw. 97% d.Th. bezogen auf das eingesetzte 2-Chlor-4,6-dimethoxy- 1 ,3,5-triazin). Die NMR-Signale des Produktes stimmen mit den Signalen des nach Variante A erhaltenen Produktes überein. Variante G:
7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (10g; 1 eq.) und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5- triazin (14,1 g; 1 ,2 eq.) werden analog zu Beispiel 1 Variante F umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 97 % Fläche (7,65g; 39% d. Th. bezogen auf das eingesetzte 7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on). Die NMR-Signale des Produktes stimmen mit den Signalen des nach Variante A erhaltenen Produktes überein.
Variante H (Durchführung analog zu Organic Letters (2010) 2306 Beispiele in Table 4 (Supplement Seite S-12 General Procedure):
7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (2,5g; 1 eq.), 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (3,5g; 1 ,2 eq.) und Cäsiumcarbonat (5,6g, 1 eq.) werden unter Stickstoff vorgelegt und 95 ml Ν,Ν-Dimethylformamid (Wassergehalt < 0,1 %) hinzugegeben. Der Ansatz wird auf 65°C erwärmt und 5 Stunden bei 65°C unter Stickstoff gerührt. Eine HPLC- Analytik (Detektion bei 210 nm, Angaben in Flächenprozent, Lösungsmittelsignal wird nicht integriert) zeigt 16% 7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on, 19% der
Titelverbindung (3-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-7-fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2- on), 57% einer Hauptnebenkomponente (oder einer Mischung mehrerer
Hauptnebenkomponenten) und weitere kleine Nebenkomponenten. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur gekühlt und auf 200 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben. Es wird Ethylacetat zugegeben, bis sich zwei klare Phasen bilden (insgesamt 2900 ml), die Phasen getrennt, die organische Phase mit Wasser (2 mal 150 ml) und 150 ml Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei ein Feststoff ausfällt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit etwas Ethylacetat gewaschen. Man erhält 1 ,92 g einer Mischung, welche nach HPLC-Analytik (Detektion bei 210 nm, Angaben in Flächenprozent) zu 56% (22% d. Th.) aus der Titelverbindung und zu 43% aus einer Nebenkomponente besteht. Ein LC-MS der Mischung zeigt das
Vorhandensein der Titelverbindung (M+H = 291 ) und einer Nebenkomponente der Masse von 429 (M+H = 430), bei der es sich wahrscheinlich um ein zweifach aryliertes Produkt handelt. Die Identität der in der Produktmischung enthaltenen Titelverbindung kann durch Aufstocken der Reaktionsmischung mit authentischem Material, hergestellt nach Beispiel 1 Variante A, und Vergleich der UV- Absorptionen, sowie durch NMR-Spektroskopie der Mischung bestätigt werden. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, man erhält 3.6 g Rückstand, welcher noch DMF enthält. Eine HPLC-Analytik (Detektion bei 210 nm, Angaben in
Flächenprozent, Lösungsmittelsignal wird nicht integriert) des Rückstandes zeigt 19% 7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on, 1 % der Titelverbindung, 68% einer
Mischung aus zwei Hauptnebenkomponenten und weitere kleine
Nebenkomponenten. Ein LC-MS des Rückstandes zeigt das Vorhandensein der Titelverbindung (M+H = 291 , 4%) und zwei Nebenkomponente der Masse von 429 (M+H ~ 430, 19% und 49%), bei denen es sich vermutlich um zweifach arylierte Produkte handelt.
Beispiel 2:
Herstellung von 3-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on
Figure imgf000045_0001
Variante A:
1 ,3-Dihydro-2H-indol-2-on (3,0g) und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (7,52g) werden analog zu Beispiel 1 Variante C umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 91 % Fläche (4,79g, 73% d. Th).
LC-MS: M+H = 273 (91 ,8%).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 10.96 (s, 1 H), 7.78-7.84 (m, 1 H), 6.95- 7.04 (m, 3H), 4.04 (s, 6H).
Variante B:
1 ,3-Dihydro-2H-indol-2-on (0,80g; 1 eq.) wird in 8 ml THF und 8 ml N,N- Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter Stickstoff vorgelegt und Natriumhydrid (0,24g; 60% in Mineralöl, 1 eq.) zugegeben. Man rührt 30 min nach und gibt 2- Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (0,42g; 0,4 eq.) in einer Portion zu. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird abgekühlt und im Vakuum eingeengt (40°C Badtemperatur). Zum Rückstand wird 25 ml Wasser gegeben und mit Salzsäure auf pH 3-4 gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat enthält nach HPLC praktisch kein Produkt. Der
Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen, wasserfeucht mit 10 ml Aceton itril ausgerührt und abgesaugt. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 90 % Fläche (0,61 g; 34% d. Th. bezogen auf das eingesetzte 1 ,3-Dihydro-2H-indol-2-on bzw. 84% d.Th. bezogen auf das eingesetzte 2-Chlor- 4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin). Die NMR-Signale des Produktes stimmen mit den Signalen des nach Variante A erhaltenen Produktes überein. Variante C:
1 ,3-Dihydro-2H-indol-2-on (0,80g; 1 eq.) und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (1 ,27g; 1 ,2 eq.) werden analog zu Beispiel 1 Variante F umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 78% Fläche (0,59g; 30% d. Th. bezogen auf das eingesetzte 1 ,3-Dihydro-2H-indol-2-on). Die NMR-Signale des Produktes stimmen mit den Signalen des nach Variante A erhaltenen Produktes überein.
Beispiel 3:
Herstellung von 3-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-5,7-difluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2- on
Figure imgf000046_0001
5,7-Difluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (1 ,69g) und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5- triazin (2,13g) werden analog zu Beispiel 1 Variante A umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 93 % Fläche (2,82g, 85% d. Th).
LC-MS: M+H = 309 (97%).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 1 1 .42 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 6.86 (dt, 1 H), 4.04 (s, 6H). Beispiel 4:
Herstellung von 3-(4,6-Dimethoxy- -triazin-2-yl)-7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on
Figure imgf000047_0001
7-Chlor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (101 ,5g) und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (152g) werden analog zu Beispiel 1 Variante A umgesetzt. Man erhält die
Titeiverbindung als Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 99 % Fläche (181 ,9g, 97% d. Th).
LC-MS: M+H = 307 (96,7%).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 1 1.39 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 6.98-7.06 (m, 2H), 4.05 (s, 6H).
Beispiel 5:
Herstellung von 3-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-5-fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on
Figure imgf000047_0002
5-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (10g) und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (15,5g) werden analog zu Beispiel 1 Variante A umgesetzt. Man erhält die
Titelverbindung als Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 92 % Fläche (19g, 91 % d. Th).
LC-MS: M+H = 291 (90%).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 1 1.06 (s, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.82 (dt, 1 H), 4.06 (s, 6H). Beispiel 6:
Herstellung von 3-(4,6-Dimethoxy-1 , 3 , 5-tri azi η-2-y I )-7-meth oxy- 1 ,3-dihydro-2H-indol-2- on
Figure imgf000048_0001
7- ethoxy-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (1 ,24g) und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5- triazin (1 ,84g) werden analog zu Beispiel 1 Variante A umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 87 % Fläche (1 ,04g, 43% d. Th).
LC-MS: M-H = 301 (84%).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 1 1 .36 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.04 (s, 6H), 3.85 (s, 3H).
Beispiel 7:
Herstellung von 3-(4,6-Dimethoxy-1 , 3 , 5-triazi η-2-yl )-5-methoxy- 1 ,3-dihydro-2H-indol-2- on
Figure imgf000048_0002
5-Methoxy-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (1 ,59g) und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5- triazin (1 ,97g) werden analog zu Beispiel 1 Variante A umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 92 % Fläche (1 ,39g, 53% d. Th).
LC-MS: M+H = 303 (94%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 10.89 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 4.06 (s, 6H), 3.74 (s, 3H).
Beispiel 8:
Herstellung von 7-Fluor-3-(4-methoxy-6-methyl-1 , 3, 5-triazi η-2-y l )- 1 ,3-dihydro-2H-indol-
2-on
Figure imgf000049_0001
7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (3,05g) und 2-Chlor-4-methoxy-6-methyl-1 ,3,5- triazin (6,59g) werden analog zu Beispiel 1 Variante A umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 85 % Fläche (4,73g, 73% d. Th).
LC-MS: M+H = 275 (72%).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 1 1 .02 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 6.91-6.98 (m, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 4.06 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
Beispiel 9:
Herstellung von 3-(4,6-Diethoxy- -triazin-2-yl)-7-fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on
Figure imgf000049_0002
7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (1 ,0g) wird in 10 ml N,N-Dimethylacetamid vorgelegt. Eine Lösung von Kaliumcarbonat (1 ,8g) und Kaliumhydroxid (0,3g) in 10 ml Wasser wird zugegeben und der Ansatz kurz nachgerührt. Anschließend werden eine Lösung von 2-Chlor-4,6-diethoxy-1 ,3,5-triazin (3,0g, ca. 50% Reinheit) in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid sowie 10 ml Wasser zugegeben. Aus der klaren gelbe Lösung scheidet sich ein Feststoff ab. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt und weiteres 2-Chlor-4,6-diethoxy-1 ,3,5-triazin (1 g, ca. 50% Reinheit) in zwei Portionen nach 2 bzw. 18 Stunden zugegeben. Man rührt noch 3 Stunden bei 30°C, versetzt mit 10 ml Toluol, stellt mit Salzsäure (10%) auf pH 1-2 und rührt 30 min nach. Der Feststoff wird abgesaugt, zweimal abwechselnd mit Wasser und Heptan gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 99 % Fläche (1 ,53g, 72% d. Th).
LC-MS: M+H = 319 (86%).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 1 1 .3 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.93-7.00 (m, 1 H), 4.50 (q, 4H), 1.37 (t, 6H).
Beispiel 10:
Herstellung von 2-[(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)oxy]-3-phenyl-1 H-indol
(Durchführung analog zu Organic Letters (2010) 2306 Beispiele in Table 4
(Supplement Seite S-12 General Procedure):
Figure imgf000050_0001
3-Phenyl-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (0,25g; 1 eq.), 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5- triazin (0,20g; 1 eq.) und Cäsiumcarbonat (0,37g, 1 eq.) werden vorgelegt und 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid (Wassergehalt < 0,1 %) hinzugegeben. Der Ansatz wird 90 min bei 23°C gerührt. Eine HPLC-Analytik (Detektion bei 210 nm, Angaben in Flächenprozent, Lösungsmittelsignal wird nicht integriert) zeigt 3% 3-Phenyl-1 ,3- dihydro-2H-indol-2-on, 1 ,5% 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin, 68% eines
Hauptproduktes und kleine Nebenkomponenten. Der Ansatz wird auf 100 ml Wasser gegeben und mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält eine Mischung, welche nach HPLC-Analytik (Detektion bei 210 nm, Angaben in Flächenprozent) zu 71 % aus einem Hauptprodukt besteht (0,37g, 66% d. Th.). 100 mg der Mischung werden durch Säulenchromatographie (Eluent Essigsäureethylester und n-Heptan 1 :1 ) gereinigt und die vereinigten Produktfraktionen im Vakuum eingeengt. Man erhält das Reaktionsprodukt als farblosen Feststoff in einer HPLC-Reinheit von 93% Fläche. Eine Strukturaufklärung per 2D-NMR belegt, dass es sich nicht um das in 3- Position arylierte Produkt (3-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-3-phenyl-1 ,3-dihydro- 2H-indol-2-on), sondern um das O-arylierte Produkt (2-[(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin- 2-yl)oxy]-3-phenyl-1 H-indol) handelt.
LC-MS: M+H = 349 (96%).
1 H-NMR (600 MHz, CDCI3): δ (ppm) = 8.95 (s, breit, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.65 (dd, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.37 (d, 1 H), 7.24 (q, 2H), 7.19 (t, 1 H), 3.98 (s, 6H).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3)
Figure imgf000052_0001
(3) , worin
R1a bis R1d unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod sowie aus
(d-Ce -Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkoxy oder (C3- C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(CrC6)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkoxy, wobei der Cycloaikoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)- Alkyl oder (C C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C C6)-Alkylthio, wobei der Alkylthiorest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (CrC4)-Alkyl oder (d-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist, sowie aus
(C3-C7)-Cycloalkylthio, wobei der Cycloalkylthiorest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C4)-Alkyl oder (d-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist, sowie aus
Phenyl oder 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, wobei die Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt sind, aus der Gruppe bestehend aus O oder N und wobei der Aryl- oder Heteroarylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, Brom, lod, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C C4)-Alkylthio bestehenden Gruppe, substituiert ist, und
R2 für
Wasserstoff,
(CrC6)-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (CrC4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist, oder
Benzyl, wobei das Benzyl unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Nitro, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy oder (C3-C7)- Cycloalkyl oder (C C4)-Alkylthio sowie aus COORa, worin Ra für ein (C C4)-Alkyl steht, und -CONR0 R oder -CONHR0 worin Rö und Rb" jeweils unabhängig voneinander für ein (d-C4)-Alkyl steht, wobei jeweils zwei Substituenten am N-Atom zusammen gegebenenfalls einen
unsubstituierten oder substituierten Ring bilden,
steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander jeweils für
Wasserstoff,
(d-Cc -Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C )- Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(CrCf,)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)- Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist, stehen, wobei ein Oxindol (1 )
Figure imgf000054_0001
(1 ) , worin
R1a bis R1d sowie R2 und R3 wie in Formel (3) definiert sind, in einem
Lösungsmittel umgesetzt wird mit einem Triazin (2)
Figure imgf000054_0002
(z> , worin
R4 und R5 wie in Formel (3) definiert sind, und
X als Abgangsgruppe für Cl, Br, I, Alkoxy, Alkylsulfonyl, (Alkylsulfonyl)oxy, Haloalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Toluol-4-Sulfonyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von
- Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat,
- Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Tertalkylammoniumhydroxid,
- Kaliumphosphat (K3P04), Kaliumhydrogenphosphate (K2HP04 ) oder
Natriumphosphat, oder
- in einer mindestens zwei der vorgenannten Basen umfassenden Mischung erfolgt.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3) nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1a bis R1d unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod sowie aus (CrC6)-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Chlor substituiert ist, und
(C3-C7)-Cycioalkyl, wobei der Cycloalkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor und Chlor, (C1-C4)- Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (d-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3) nach Anspruch
2, dadurch gekennzeichnet, dass R1a bis R1d unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methoxy.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3) nach Anspruch
3, dadurch gekennzeichnet, dass R1a für Fluor oder Chlor steht.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 für
- Wasserstoff, oder für jeweils
- unsubstituiertes Methyl, Ethyl und Benzyl
steht.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3) nach Anspruch
5. dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Wasserstoff steht.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5
unabhängig voneinander für
- unsubstituiertes (CrC4)-Alkyl, und
- unsubstituiertes (CrC.i)-Alkoxy
stehen.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X für Chlor steht.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der
Edukte in
- einem polaren, oder
- einem unpolaren Lösungsmittel, oder
- einem Gemisch aus einem polaren oder unpolaren Lösungsmittel
durchgeführt wird.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung wasserfrei in Gegenwart der in Anspruch 1 genannten Basen erfolgt.
1 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zu einem Äquivalent des Oxindols (1 ) 1.1 bis 1.4 Äquivalente des Triazins (2) gegeben werden.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zugabe der Edukte in einer Portion oder gleichmäßig dosiert über einen Zeitraum von bis zu 24
Stunden erfolgt.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Edukte bei einer Temperatur in dem Bereich von - 20° bis 150° C durchgeführt wird.
14. Verbindungen der Form
Figure imgf000057_0001
(3)
und deren Salze (3")
Figure imgf000057_0002
(3")
worin
R1a bis R1d unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod sowie aus
(CrC6)-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C4)-Alkoxy oder (C3- CrJ-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (d-C^-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(CrC6)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkoxy oder (C.3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkoxy, wobei der Cycloalkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)- Alkyl oder (C C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist, (C,-C6)-Alkylthio, wobei der Alkylthiorest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (CrC4)-Alkyl oder (d-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkylthio, wobei der Cycloalkylthiorest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Fluor, Chlor, (Ci-C4)-
Alkyl oder (d-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
sowie aus
Phenyl oder 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, wobei die Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt sind, aus der Gruppe bestehend aus O oder N und wobei der Aryl- oder Heteroarylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, Brom, lod, (Ci-C4)- Alkyl, (C C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C C4)-Alkylthio bestehenden Gruppe, substituiert ist, und
R2 für
Wasserstoff,
(CrCf,)-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)- Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist, oder Benzyl, wobei das Benzyl unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Nitro, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy oder (C3-C7)- Cycloalkyl oder (C C4)-Alkylihio sowie aus COORa, worin Ra für ein (C C4)-Alkyl steht, und -CONR0 RD oder -CONHRb worin Rö und Rb" jeweils unabhängig voneinander für ein (d-C4)-Alkyl steht, wobei jeweils zwei
Substituenten am N-Atom zusammen gegebenenfalls einen
unsubstituierten oder substituierten Ring bilden,
steht,
R3 für
Wasserstoff
steht, R4 und R5 unabhängig voneinander jeweils für
Wasserstoff,
(CrC6)-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C C4)- Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(CrCö)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (d-C4)- Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist, stehen, wobei in den Salzen der allgemeinen Formel (3")
M für Li, Na, K, N(RC)4, mit Rc = H oder C C6 Alkyl, Cs, Ba, Mg, Ca und Zn steht und die Anzahl der Gegenionen M+ sich nach der jeweiligen Ladung richtet, so dass eine insgesamt neutrale Verbindung der allgemeinen Formel
(3") entsteht.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel (3) oder deren Salze (3") nach Anspruch 14 zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln.
16. Verwendung einer Verbindung der Formel (3) oder deren Salze nach Anspruch 14 zur Herstellung von Herbiziden oder von Intermediaten zur Herstellung von Herbiziden.
17. Verwendung einer Verbindung der Formel (3) oder deren Salzen- nach Anspruch 14 zur Herstellung von N-[2-(1 ,3,5-Triazin-2-ylcarbonyl)phenyl]alkyl- sulfonamiden.
18. Verwendung einer Verbindung der Formel (3) oder deren Salzeft nach Anspruch 14 zur Herstellung von N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2-ylcarbonyl)phenyl] alkylsulfonamiden.
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ES11802378T ES2571553T3 (es) 2010-12-21 2011-12-19 Procedimiento para la preparación de oxindoles sustituidos con triazinilo
BR112013016028-4A BR112013016028B1 (pt) 2010-12-21 2011-12-19 Oxindóis substituídos por triazinila, seus usos e seu processo de produção
CN201180068006.7A CN103380125B (zh) 2010-12-21 2011-12-19 制备三嗪基取代的羟吲哚的方法
IL226866A IL226866A (en) 2010-12-21 2013-06-11 A method for the production of oxindulins is produced in triazinyl
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3360417A1 (de) 2017-11-02 2018-08-15 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Verwendung von sulfonylindol als herbizid

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2013006694A (es) * 2010-12-21 2013-07-29 Bayer Ip Gmbh Procedimiento para producir oxindoles sustituidos con triazinilo.
CN103380127B (zh) * 2010-12-21 2016-08-10 拜耳知识产权有限责任公司 制备n-磺酰基取代的羟吲哚的方法
EP3592747A1 (de) 2017-03-10 2020-01-15 Council of Scientific and Industrial Research Spirooxindolverbindungen als gsk3-inhibitoren und verfahren zur herstellung davon
KR102214988B1 (ko) * 2019-06-20 2021-02-10 영남대학교 산학협력단 신규한 옥시인돌 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균용 조성물

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001025220A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Amgen Inc. Triazine kinase inhibitors
US6265411B1 (en) 1996-05-06 2001-07-24 Zeneca Limited Oxindole derivatives
WO2002083654A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Amgen Inc. Triazinyl amide derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2003082853A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005027823A2 (en) 2003-09-24 2005-03-31 Astrazeneca Ab 3-heterocyclyl-indole derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3)
WO2005061519A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2006008159A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Bayer Cropscience Ag A use of sulfonanilides as agricultural and horticultural fungicide
WO2006136606A2 (en) 2005-06-24 2006-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxindole derivatives
WO2007031208A2 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Bayer Cropscience Ag A use of sulfonanilides as herbicide
WO2007089193A1 (en) 2006-02-02 2007-08-09 Astrazeneca Ab A process for preparing 2-hydroxy-3- [5- (morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl] lh-indole-5-carbonitrile as a free base or salts thereof
US20070281949A1 (en) 2006-05-15 2007-12-06 Cephalon, Inc. Substituted pyrazolopyrimidines
US20090291982A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Astrazeneca Ab New Substituted Oxindole Derivative 352

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3632947B2 (ja) * 1998-07-29 2005-03-30 クミアイ化学工業株式会社 ジフルオロメタンスルホニルアニリド誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする除草剤
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
DE102006040915A1 (de) 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
FR2909668B1 (fr) 2006-12-12 2009-01-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-alkyloxy-indolin-2-one,leur preparation et leurs applications en therapeutique
EP2655346B1 (de) 2010-12-21 2015-01-21 Bayer Intellectual Property GmbH Verfahren zur herstellung von 2-(triazinylcarbonyl)sulfonaniliden
MX2013006694A (es) * 2010-12-21 2013-07-29 Bayer Ip Gmbh Procedimiento para producir oxindoles sustituidos con triazinilo.
CN103380127B (zh) * 2010-12-21 2016-08-10 拜耳知识产权有限责任公司 制备n-磺酰基取代的羟吲哚的方法

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6265411B1 (en) 1996-05-06 2001-07-24 Zeneca Limited Oxindole derivatives
WO2001025220A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Amgen Inc. Triazine kinase inhibitors
US20040116388A1 (en) 1999-10-07 2004-06-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
WO2002083654A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Amgen Inc. Triazinyl amide derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2003082853A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005027823A2 (en) 2003-09-24 2005-03-31 Astrazeneca Ab 3-heterocyclyl-indole derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3)
WO2005061519A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2006008159A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Bayer Cropscience Ag A use of sulfonanilides as agricultural and horticultural fungicide
WO2006136606A2 (en) 2005-06-24 2006-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxindole derivatives
WO2007031208A2 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Bayer Cropscience Ag A use of sulfonanilides as herbicide
WO2007089193A1 (en) 2006-02-02 2007-08-09 Astrazeneca Ab A process for preparing 2-hydroxy-3- [5- (morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl] lh-indole-5-carbonitrile as a free base or salts thereof
US20070281949A1 (en) 2006-05-15 2007-12-06 Cephalon, Inc. Substituted pyrazolopyrimidines
US20090291982A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Astrazeneca Ab New Substituted Oxindole Derivative 352

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACC. CHEM. RES., vol. 21, 1988, pages 456
ALTMAN ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 130, no. 29, 2008, pages 9613 - 9620
DING ET AL., J. MED. CHEM., vol. 49, 2006, pages 3432
DURBIN ET AL., ORG. LETT., vol. 10, no. 7, 2008, pages 1413 - 1415
HENNEQUIN ET AL., TETRAHEDRON LETT., vol. 40, 1999, pages 3881 - 3884
JIANG ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 16, 2006, pages 2105
ORGANIC LETTERS, 2010, pages 2306
ORGANIC LETTERS, 2010, pages 2306 - 2309
SCIENCE OF SYNTHESIS, vol. 10, 2000, pages 600
SHEN ET AL., ORG. LETT., vol. 8, 2006, pages 1447 - 1450
TAYLOR ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 131, 2009, pages 9900 - 9901

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3360417A1 (de) 2017-11-02 2018-08-15 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Verwendung von sulfonylindol als herbizid

Also Published As

Publication number Publication date
US8962828B2 (en) 2015-02-24
BR112013016028B1 (pt) 2019-05-07
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KR20140005921A (ko) 2014-01-15
US20130345422A1 (en) 2013-12-26
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EP2655361A2 (de) 2013-10-30

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