WO2012090985A1 - 水性眼科組成物 - Google Patents

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WO2012090985A1
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ophthalmic composition
aqueous ophthalmic
castor oil
polyoxyethylene castor
terpenoid
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千夏 古宮
貴之 宮野
温子 中田
江利 松本
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Rohto Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous ophthalmic composition.
  • solubilizing agents are blended in many prescriptions.
  • various solubilizing agents have been devised for the purpose of assisting dissolution of physiologically active components and additives having relatively low water solubility.
  • One of the solubilizing agents used in the ophthalmic field is a surfactant. It is known that an aqueous preparation containing a surfactant easily foams, and foam is generated by applying vibration or impact during production or distribution.
  • aqueous ophthalmic composition in order to apply an aqueous ophthalmic composition to the eye safely, emphasis is placed on dissolution confirmation during production.
  • foreign substances in the manufacturing process are indispensable for pharmaceuticals such as eye drops and eye wash agents among aqueous ophthalmic compositions.
  • bubbles are generated in the aqueous ophthalmic composition being manufactured and the rate at which the bubbles disappear is slow, it is difficult to distinguish between the blended components or the foreign material and the foam. In other words, the current situation is that manufacturing cannot be performed efficiently.
  • terpenoids are sometimes blended into ophthalmic compositions for the purpose of imparting a refreshing feeling when applied (see Patent Document 1).
  • Patent Document 1 it is known that when an ophthalmic composition containing a terpenoid is stored in a container and stored, the terpenoid concentration decreases over time. As this cause, terpenoid adsorption to the container, terpenoid volatilization, etc. are presumed, but no effective solution has been found.
  • the present invention has been made in view of the above-described state of the art, and the main purpose thereof is an aqueous ophthalmic composition, particularly an aqueous ophthalmic composition that is easy to foam, in which a solubilizing agent such as a surfactant is blended.
  • An object of the present invention is to provide an aqueous ophthalmic composition having a fast foam disappearing speed even when foam is generated by vibration or impact.
  • Another main object of the present invention is to provide a method for suppressing a decrease in terpenoid concentration over time for an aqueous ophthalmic composition containing a terpenoid.
  • Another object of the present invention is to provide an aqueous ophthalmic composition having various improved effects.
  • the present inventors conducted extensive studies to solve the above problems, and surprisingly, by mixing a specific polyoxyethylene castor oil and a terpenoid in an aqueous ophthalmic composition at the same time, vibration or impact is caused. It has been found that when bubbles are generated, the speed at which the bubbles disappear is significantly improved. Furthermore, as a result of investigations, the present inventors have found that an aqueous ophthalmic composition such as an eye drop in a state where a large amount of foam is generated has a large variation in the amount of drops per use at the time of use. Such a problem is particularly problematic for eye drops and contact lens mounting liquids that are used in a relatively small amount.
  • the variation in the amount of dripping is large, it is difficult for the user to control the amount used each time and it is difficult to handle. This may lead to a decrease in compliance, especially when the aqueous ophthalmic composition is a pharmaceutical product. There is also sex. However, according to the aqueous ophthalmic composition of the present invention, it is possible to suppress such variations in the dripping amount.
  • the present inventors have found that by blending a specific polyoxyethylene castor oil simultaneously with the terpenoid, an effect of suppressing a decrease in the terpenoid concentration in the aqueous ophthalmic composition contained in the container is exhibited.
  • polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 12 is low in water solubility and is easily separated in an aqueous solution. It was found that, by blending with a terpenoid, the separation of both components in the aqueous ophthalmic composition is both suppressed, and it can be used stably for a long period of time. That is, according to the study by the present inventors, the above-mentioned specific polyoxyethylene castor oil and terpenoid are surprisingly formulated together, although they are easily separated or precipitated in the aqueous ophthalmic composition. As a result, it was found that the polyoxyethylene castor oil and the terpenoid were both separated and suppressed.
  • the present invention has been completed as a result of further research based on these findings.
  • this invention provides the ophthalmic composition of the aspect hung up below.
  • Item 1-1 An aqueous ophthalmic composition comprising (A) polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 2 to 12, and (B) a terpenoid.
  • Item 11 The aqueous ophthalmic composition according to Item 1-1, wherein the component (A) is at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene castor oil 3 and polyoxyethylene castor oil 10.
  • Item 4. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-3, wherein the component (B) is at least one selected from the group consisting of menthol, camphor, geraniol, borneol, and eucalyptus oil.
  • Item 1-7. The aqueous ophthalmic composition according to Item 1-1 to 1-6, wherein the total amount of component (B) is 2 to 15 parts by weight per 100 parts by weight of component (A).
  • Item 11 The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-10, further comprising a nonionic surfactant other than the component (A).
  • the nonionic surfactant other than the component (A) is an average addition mole number of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene / polyoxypropylene / block copolymer, and ethylene oxide is 20 or more.
  • Item 12 The aqueous ophthalmic composition according to Item 1-11, which is at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene castor oils.
  • Item 1-13. The aqueous ophthalmologic according to Item 1-11 or 1-12, wherein the content of the nonionic surfactant other than the component (A) is 0.001 to 3 w / v% with respect to the total amount of the aqueous ophthalmic composition Composition.
  • Item 1-14 The aqueous ophthalmic composition according to Item 1-11 or 1-12, wherein the content of the nonionic surfactant other than the component (A) is 0.001 to 3 w / v% with respect to the total
  • Item 14 The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-13, which is filled in a polyethylene terephthalate container. Item 1-15. Item 15. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-14, which is filled in a container equipped with a polyethylene nozzle. Item 1-16. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-15, which is an eye drop. Item 1-17. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-15, which is an eye wash. Item 1-18. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-15, which is a contact lens mounting liquid. Item 1-19. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-15, which is a contact lens care agent.
  • this invention provides the improvement method of the speed
  • Item 2. (A) blending polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 12 and (B) a terpenoid into the aqueous ophthalmic composition; How to improve.
  • a method for suppressing variation in quantity Item 5.
  • An aqueous ophthalmic composition containing a surfactant other than the component (A) is blended with (A) polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 12, and (B) a terpenoid. A method for improving the speed of foam disappearance in the aqueous ophthalmic composition.
  • An aqueous ophthalmic composition containing a surfactant other than the component (A) is blended with (A) polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 12, and (B) a terpenoid.
  • a method for suppressing variation in dripping amount during use in the aqueous ophthalmic composition is described.
  • the present invention provides a method for enhancing the storage efficacy of an aqueous ophthalmic composition according to the embodiment described below.
  • Item 7. (A) Increasing preservative efficacy in the aqueous ophthalmic composition, comprising blending polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 2 to 12 and (B) terpenoid into the aqueous ophthalmic composition how to.
  • a preservative efficacy in the aqueous ophthalmic composition comprising (A) polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 12 is added to the aqueous ophthalmic composition containing a terpenoid. How to strengthen.
  • this invention provides the isolation
  • Item 9. A method for inhibiting separation of an aqueous ophthalmic composition, comprising blending polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 12 and (B) a terpenoid into the aqueous ophthalmic composition.
  • Item 10. A method for inhibiting separation of an aqueous ophthalmic composition, which comprises blending (B) a terpenoid with an aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 12. .
  • a method for inhibiting separation of an aqueous ophthalmic composition comprising blending an aqueous ophthalmic composition containing a terpenoid with (A) polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 12 .
  • the present invention provides a method for suppressing a decrease in terpenoid concentration over time according to the embodiment described below.
  • Item 12. (A) The aqueous ophthalmic composition contained in a container, comprising blending polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 2 to 12 and (B) terpenoid into the aqueous ophthalmic composition A method for suppressing a decrease in terpenoid concentration in a product over time. Item 13. Item 13. The method for suppressing a decrease in terpenoid concentration over time according to Item 12, wherein the container containing the aqueous ophthalmic composition is a polyethylene terephthalate container equipped with a polyethylene nozzle. Item 14.
  • Item 15. The method for imparting to the aqueous ophthalmic composition an action for suppressing a decrease in terpenoid concentration over time according to Item 14, wherein the container containing the aqueous ophthalmic composition is a polyethylene terephthalate container equipped with a polyethylene nozzle.
  • this invention provides the method of maintaining the refreshing feeling of the aqueous ophthalmic composition of the aspect hung up below.
  • Item 16 (A) Containing a polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 12 and (B) a terpenoid in the aqueous ophthalmic composition, maintaining the refreshing feeling of the aqueous ophthalmic composition How to make.
  • the present invention also provides the following uses.
  • Item 17. Use of (A) polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 2 to 12 and (B) terpenoid for the production of an aqueous ophthalmic composition.
  • Item 18. The use according to Item 17, wherein the aqueous ophthalmic composition is the composition according to any one of Items 1-1 to 1-19.
  • the present invention also provides the use of the embodiments listed below.
  • Item 19 Use of a composition comprising (A) polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 2 to 12 and (B) a terpenoid as an aqueous ophthalmic composition.
  • Item 20 The use according to Item 19, wherein the composition is the composition according to any one of Items 1-1 to 1-19.
  • this invention also provides the composition of the aspect hung up below.
  • Item 21 A composition comprising (A) polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 2 to 12, and (B) a terpenoid for use as an aqueous ophthalmic composition.
  • Item 22 The composition according to Item 21, which is described in any one of Items 1-1 to 1-19.
  • this invention also provides the manufacturing method of the aqueous ophthalmic composition of the aspect hung up below.
  • Item 23 A method for producing an aqueous ophthalmic composition, comprising adding (A) polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 12 and (B) a terpenoid to a carrier containing water. .
  • Item 24 The method according to Item 23, wherein the aqueous ophthalmic composition is the composition according to any one of Items 1-1 to 1-19.
  • the present invention the following various effects are exhibited.
  • (1) by using a polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 12 and a terpenoid in combination, the speed of disappearance of bubbles in the aqueous ophthalmic composition is improved. Can do. As a result, it is possible to perform dissolution confirmation or foreign matter confirmation during the production of the aqueous ophthalmic composition in a short time, and the production efficiency can be improved.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention has the characteristics described above, it is possible to suppress variations in the amount of dripping due to foaming during use.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention has enhanced storage efficacy. For this reason, also in the ophthalmic field where high safety is particularly required against bacterial contamination, the contamination of the aqueous ophthalmic composition during use, the risk of microbial infection caused by the contamination, and the like can be reduced.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention it is possible to suppress a decrease in terpenoid concentration over time when accommodated in a container. For this reason, the refreshing feeling by a terpenoid and the effect of this invention can be exhibited stably over a long period of time.
  • aqueous ophthalmic composition of the present invention In the aqueous ophthalmic composition of the present invention, separation of hardly soluble components such as polyoxyethylene castor oil and terpenoid having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 12 is suppressed. For this reason, the physical properties of the aqueous ophthalmic composition are kept stable for a long period of time. (6) The aqueous ophthalmic composition of the present invention maintains a refreshing feeling when used. For this reason, a user's feeling of use is good and can use an aqueous ophthalmic composition comfortably.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention has the various excellent effects described above, and can be used safely and comfortably for a long period of time.
  • the unit “%” of the blending ratio means “w / v%” and is synonymous with “g / 100 mL”.
  • POP polyoxypropylene
  • the contact lens is meant to include all types of contact lenses such as hard, oxygen permeable hard, soft (including silicone hydrogel lens), and color.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention contains polyoxyethylene castor oil (hereinafter sometimes simply referred to as “component (A)”) having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 12.
  • component (A) polyoxyethylene castor oil having such a specific number of moles of added ethylene oxide in combination with a terpenoid described later, the excellent effects of the present invention described above are exhibited.
  • Polyoxyethylene castor oil is a known compound obtained by addition polymerization of ethylene oxide to castor oil, and several types having different average addition mole numbers of ethylene oxide are known.
  • the average added mole number of ethylene oxide in the polyoxyethylene castor oil used as the component (A) of the present invention is 2 to 12 moles.
  • Specific examples include polyoxyethylene castor oil 3 having an average addition mole number of ethylene oxide of 3, polyoxyethylene castor oil 10 having an average addition mole number of ethylene oxide of 10, and the like.
  • polyoxyethylene castor oils may be used alone or in any combination of two or more.
  • the polyoxyethylene castor oil used by this invention is a compound different from the polyoxyethylene hydrogenated castor oil obtained by addition-polymerizing ethylene oxide to hydrogenated castor oil, and is distinguished from this.
  • the content ratio of the component (A) is appropriately set according to the type of the component (A), the type of the component (B) to be used together, the formulation form of the aqueous ophthalmic composition, etc.
  • the total amount of component (A) is 0.01 to 3 w / v%, preferably 0.02 to 2 w / v%, more preferably 0.02 to 1 w based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition.
  • / v% more preferably 0.05 to 1 w / v%, more preferably 0.05 to 0.6 w / v%, still more preferably 0.2 to 0.6 w / v%, particularly preferably 0.2.
  • Illustrative examples are ⁇ 0.4 w / v%, most preferably 0.2 to 0.3 w / v%.
  • aqueous ophthalmic composition of the present invention from the viewpoint of suppressing foaming of the aqueous ophthalmic composition, for example, 0.05 to 0.3 w / v% is preferable, and from the viewpoint of the storage efficacy of the aqueous ophthalmic composition. For example, 0.025 to 0.4 w / v% is preferable.
  • the content ratio of the component (A) is from the viewpoint of further improving the action of improving the speed of disappearance of bubbles in the aqueous ophthalmic composition, the action of suppressing variation in the amount of dripping during use, the action of improving storage efficacy, or the action of suppressing separation. Is preferred. Moreover, it is suitable also from a viewpoint of further improving the effect
  • the ophthalmic composition of the present invention needs to contain a terpenoid (hereinafter also referred to as component (B)) in addition to the component (A).
  • component (B) a terpenoid
  • the effects described above that is, the improvement of the defoaming speed, the dispersion of the dripping amount at the time of use, the suppression of the decrease in the terpenoid concentration over time, the storage Effects such as enhancement of efficacy and suppression of separation of hardly soluble components are exhibited.
  • the terpenoid used as the component (B) is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • Specific examples of such terpenoids include menthol, camphor, borneol, geraniol, cineole, citronellol, menthone, carvone, anethole, eugenol, limonene, linalool, linalyl acetate, and derivatives thereof. These compounds may be d-form, l-form or dl-form.
  • an essential oil containing the above compound may be used as a terpenoid.
  • terpenoids examples include eucalyptus oil, bergamot oil, peppermint oil, cool mint oil, spearmint oil, peppermint oil, fennel oil, cinnamon oil, and rose oil. These terpenoids may be used alone or in any combination of two or more.
  • menthol, camphor, geraniol, borneol, and the like are preferable from the viewpoint of more suitably exerting the effects of the present invention, and preferred essential oils containing these include cool mint oil and peppermint.
  • preferred essential oils containing these include cool mint oil and peppermint. Examples include oil, mint oil, camphor oil, eucalyptus oil and the like. More preferred are menthol, camphor, geraniol, borneol and eucalyptus oil, and still more preferred are l-menthol, d-camphor, dl-camphor, geraniol, d-borneol and eucalyptus oil.
  • the component (B) is a total amount with respect to the total amount of the aqueous ophthalmic composition from the viewpoint of more suitably exhibiting the effects of the present invention. 0.0001 to 1 w / v%, preferably 0.001 to 0.1 w / v%, more preferably 0.003 to 0.06 w / v%, and still more preferably 0.003 to 0.02 w / v%.
  • the essential oil containing a terpenoid as said (B) component, it sets so that the total amount of terpenoid content in the essential oil mix
  • the ratio of the component (B) to the component (A) is not particularly limited as long as the content ratio described above is satisfied.
  • component (A) The total amount of component (B) is 0.01 to 1000 parts by weight, preferably 0.1 to 500 parts by weight, more preferably 0.5 to 100 parts by weight, still more preferably 0.5 to 80 parts by weight, and particularly preferably 0.5 parts per 100 parts by weight of the total amount of It is desirable to satisfy a ratio of ⁇ 50 parts by weight, most preferably 1 to 25 parts by weight.
  • the ratio of the total amount of the component (B) is 2 to 15 parts by weight per 100 parts by weight of the total amount of the component (A), the above-described effects are exhibited extremely well.
  • aqueous ophthalmic composition of the present invention various pharmacologically active ingredients, physiologically active ingredients and the like can be blended according to the purpose of use, and various additives can be blended. .
  • foaming usually increases.
  • the aqueous ophthalmic composition that is easily foamed by blending a surfactant other than the component (A) is also described above.
  • the speed at which the bubbles disappear can be improved, the production efficiency can be improved, and the variation in the dripping amount can be suppressed.
  • the effects of the present invention can be further enhanced, such as suppression of a decrease in terpenoid concentration over time.
  • the surfactant other than the component (A) that can be blended in the aqueous ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • any of nonionic surfactants, amphoteric surfactants, anionic surfactants, and cationic surfactants may be used.
  • Lopylene block copolymer polyoxyethylene castor oil 20, polyoxyethylene castor oil 35, polyoxyethylene castor oil 40, polyoxyethylene castor oil 50, polyoxyethylene castor oil 60, and the like. And polyoxyethylene castor oil.
  • the numbers in parentheses indicate the number of added moles.
  • it is a nonionic surfactant, more preferably POE sorbitan fatty acid ester, POE hydrogenated castor oil, POE / POP block copolymer, polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 20 or more.
  • polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, poloxamer 407, and polyoxyethylene castor oil 35 are particularly preferable.
  • surfactants other than the component (A) may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of the surfactant is the type of the surfactant, the type and content of other ingredients, the formulation of the aqueous ophthalmic composition, etc. It can be set accordingly.
  • the content ratio of the surfactant the total amount of the surfactant other than the component (A) is 0.001 to 3 w / v%, preferably 0.01 to 2 w /% with respect to the total amount of the aqueous ophthalmic composition. Examples are v%, more preferably 0.05 to 1 w / v%, and still more preferably 0.1 to 1 w / v%.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention preferably further contains a buffer. Thereby, pH of the aqueous ophthalmic composition of this invention can be adjusted.
  • the buffer that can be incorporated into the aqueous ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Examples of such buffers include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, acetate buffer, aspartate, aspartate and the like. These buffering agents may be used in combination.
  • the boric acid buffer include boric acid or boric acid salts such as alkali metal borate and alkaline earth metal borate.
  • Examples of the phosphate buffer include phosphoric acid or phosphates such as alkali metal phosphates and alkaline earth metal phosphates.
  • Examples of the carbonate buffer include carbonates or carbonates such as alkali metal carbonates and alkaline earth metal carbonates.
  • Examples of the citrate buffer include citric acid, alkali metal citrate, and alkaline earth metal citrate. Moreover, you may use the borate or the hydrate of a phosphate as a borate buffer or a phosphate buffer.
  • boric acid or a salt thereof sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.
  • a phosphate buffer phosphoric acid or a salt thereof Salt (disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.);
  • a salt thereof sodium bicarbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium bicarbonate, magnesium carbonate, etc.
  • citric acid or a salt thereof sodium citrate, potassium citrate, citric acid, etc.
  • acetic acid or a salt thereof ammonium acetate, potassium acetate, calcium acetate, sodium acetate
  • the content of the buffering agent is the type of buffering agent used, the type and content of other ingredients, the formulation of the aqueous ophthalmic composition, etc.
  • the total amount of the buffer is 0.01 to 10 w / v%, preferably 0.05 to 5 w / Examples are v%, more preferably 0.1 to 2.5 w / v%, and still more preferably 0.1 to 1 w / v%.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention may further contain an isotonic agent.
  • the isotonic agent that can be incorporated into the aqueous ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • isotonic agents include, for example, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride Potassium acetate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, glycerin, propylene glycol and the like.
  • isotonic agents preferably, glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride are mentioned, more preferably sodium chloride or glycerin is mentioned, and sodium chloride is particularly preferred. Can be mentioned.
  • These isotonic agents may be used alone or in any combination of two or more.
  • the content of the tonicity agent varies depending on the type of tonicity agent used and cannot be uniformly defined.
  • the total amount of the tonicity agent is 0.01 to 10 w / v%, preferably 0.05 to 5 w / v%, more preferably 0.1 to 3 w / v with respect to the total amount of the aqueous ophthalmic composition.
  • the ratio of v% is exemplified.
  • the pH of the aqueous ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable range.
  • a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable range As an example of the pH of the aqueous ophthalmic composition of the present invention, 4.0 to 9.5, preferably 5.0 to 9.0, more preferably 6.2 to 8.5, and still more preferably 6.5 to 8.
  • the range is particularly preferably, for example, about 6.5 to 7.5.
  • the osmotic pressure of the aqueous ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is within a range acceptable for a living body.
  • An example of the osmotic pressure ratio of the aqueous ophthalmic composition of the present invention is preferably in the range of 0.5 to 5.0, more preferably 0.6 to 3.0, particularly preferably 0.7 to 2.0. It is done.
  • the adjustment of the osmotic pressure can be performed by a method known in the technical field using inorganic salt, polyhydric alcohol, sugar alcohol, sugar or the like.
  • the osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) based on the 15th revised Japanese pharmacopoeia. Measure with reference to the descent method.
  • the standard solution for measuring the osmotic pressure ratio (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) was dried in sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500 to 650 ° C for 40 to 50 minutes and then released in a desiccator (silica gel). Cool and accurately measure 0.900 g and dissolve in purified water to make exactly 100 mL, or use a commercially available standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution).
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention may contain an appropriate amount of various pharmacologically active ingredients and / or physiologically active ingredients in addition to the above ingredients, as long as the effects of the present invention are exhibited.
  • Such an ingredient is not particularly limited, and examples thereof include an active ingredient in an ophthalmic drug described in the over-the-counter drug manufacturing (import) approval standard 2000 version (supervised by the Pharmaceutical Affairs Research Committee). Specifically, the following components are listed as components used in ophthalmic drugs.
  • Antihistamine For example, iproheptin, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, ketotifen fumarate, pemirolast potassium and the like.
  • Decongestant for example, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, naphazoline sulfate, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, etc.
  • Bactericides for example, cetylpyridinium, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, polyhexanide hydrochloride, etc.
  • Vitamin For example, flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, panthenol, calcium pantothenate, tocopherol acetate, etc.
  • Amino acids For example, potassium aspartate, magnesium aspartate and the like.
  • Anti-inflammatory agents for example, dipotassium glycyrrhizinate, pranoprofen, allantoin, azulene, sodium azulenesulfonate, guaiazulene, berberine chloride, berberine sulfate, lysozyme chloride, licorice, etc.
  • sodium cromoglycate sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, sulfamethoxazole, sodium sulfamethoxazole and the like.
  • additives are appropriately selected according to conventional methods depending on the use, formulation form, etc., as long as the effects of the invention are exerted, and one type or An appropriate amount may be added in combination.
  • additives include various additives described in Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2007 (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association). Typical additives include the following additives.
  • Carrier Aqueous carrier such as water or hydrous ethanol.
  • Sugar For example, cyclodextrin and the like.
  • Sugar alcohol For example, xylitol, sorbitol, mannitol and the like. These may be d-form, l-form or dl-form.
  • Preservatives, bactericides or antibacterials for example, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, paraoxy Methyl benzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, glowkill (trade name, Rhodia), etc.
  • alkyldiaminoethylglycine hydrochloride sodium benzoate
  • ethanol benzalkonium chloride
  • benzethonium chloride chlorhexidine gluconate
  • chlorobutanol chlorobutanol
  • sorbic acid potassium sorbate
  • sodium dehydroacetate
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention is prepared by adding a desired amount of the above-mentioned components (A) and (B) and, if necessary, other compounding components to a carrier at a desired concentration.
  • a desired concentration for example, in the case of eye drops, contact lens mounting solution, eye wash or contact lens care agent, the above components are dissolved or suspended in purified water, adjusted to a predetermined pH and osmotic pressure, and sterilized by filtration sterilization or the like.
  • Regarding the dissolution of the above components (A) and (B) and other highly hydrophobic components stir in advance with a component having a solubilizing action such as a surfactant, and then add purified water. It may be dissolved or suspended.
  • the present invention provides a method for producing an aqueous ophthalmic composition comprising adding (A) polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxalate of 2 to 12 and (B) terpenoid to a carrier containing water.
  • a method comprising:
  • the aqueous ophthalmic composition means an ophthalmic composition having a water content of 85 w / v% or more based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition.
  • the water content in the aqueous ophthalmic composition is preferably 90 w / v% or more, more preferably 92 w / v% or more, still more preferably 95 w / v% or more, and particularly preferably 97 w / v% or more.
  • water used in the aqueous ophthalmic composition of the present invention water that is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable may be used, and as such water, specifically, Examples include distilled water, ordinary water, purified water, sterilized purified water, water for injection, distilled water for injection, and the like.
  • the dosage form of the aqueous ophthalmic composition in the present invention is not particularly limited as long as it can be used in the ophthalmic field, but a liquid form is preferable. These definitions are based on the 15th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • aqueous ophthalmic composition of the present invention include eye drops (also referred to as eye drops or eye drops) [however, eye drops include eye drops that can be applied while wearing contact lenses], eye wash (eye wash or eye drops) (It is also called eye wash) [However, eye wash includes eye wash that can be washed while wearing contact lenses], contact lens mounting solution, contact lens care products (contact lens disinfectant, contact lens preservative, contact lens use) Cleaning agents, contact lens cleaning preservatives, contact lens disinfecting / preserving / cleaning agents (multipurpose solutions for contact lenses)) and the like.
  • eye drops also referred to as eye drops or eye drops
  • eye wash eye wash or eye drops
  • eye wash includes eye wash that can be washed while wearing contact lenses
  • contact lens mounting solution contact lens care products (contact lens disinfectant, contact lens preservative, contact lens use) Cleaning agents, contact lens cleaning preservatives, contact lens disinfecting / preserving / cleaning agents (multipurpose solutions for contact lenses)
  • contact lens care products contact lens disinfectant, contact
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention is suitably used for eye drops and contact lens mounting liquids that require a small amount of use at one time because the speed at which bubbles disappear and the variation in the amount of dripping during use is small. Eye drops are particularly preferable.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention has an excellent antiseptic action due to improved storage efficacy, and also has an excellent inhibitory action on the decrease in terpenoid concentration over time, so that it is a multi-dose type aqueous ophthalmic ophthalmic composition. It is preferably used for an aqueous ophthalmic composition that is used several times after the composition is opened, and the aqueous ophthalmic composition is stably stored for several days or weeks. be able to.
  • a container usually used as a container for containing the aqueous ophthalmic composition can be used, and it may be made of glass or plastic.
  • the constituent material of the plastic container is not particularly limited.
  • polyethylene naphthalate, polyarylate, polyethylene terephthalate, polypropylene, polyethylene, Any one of polyimides, a copolymer thereof, or a mixture of two or more types can be given.
  • the copolymer is mainly composed of any one of ethylene-2,6-naphthalate units, arylate units, ethylene terephthalate units, propylene units, ethylene units, and imide units, and other polyester units and imide units.
  • Examples of the copolymer include.
  • a container made of polyethylene terephthalate means that the polyethylene terephthalate is 50 w / w% or more based on the weight of the entire material constituting the container.
  • the polyethylene terephthalate container is excellent in terms of durability and cost, but when stored in a polyethylene terephthalate container, a decrease in the concentration of terpenoids over time may be observed. is there. Even when the aqueous ophthalmic composition of the present invention is housed in a polyethylene terephthalate container, the use of a specific polyoxyethylene castor oil and a terpenoid suppresses a decrease in terpenoid concentration over time. A terephthalate container can be used effectively.
  • the concentration of terpenoids is greatly reduced over time. It can be used effectively without any problems.
  • the structure, constituent materials and the like of the peripheral portion of the container inlet such as a nozzle provided in the container for storing the aqueous ophthalmic composition of the present invention are not particularly limited.
  • the structure around the container inlet such as a nozzle, may be any structure that is generally employed as a spout (e.g., a nozzle) for an ophthalmic composition container (e.g., an eye drop container), and is integrated with the container body. Or may be molded separately from the container body.
  • a spout e.g., a nozzle
  • the constituent material of the spout peripheral portion or the spout for example, the same material as that of the plastic container is exemplified.
  • a spout containing polyethylene or polypropylene as a constituent material is suitable.
  • these materials are used as nozzles, the concentration of terpenoids tends to decrease over time. This is probably because terpenoids are easily adsorbed to these materials.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention by using a specific polyoxyethylene castor oil and a terpenoid in combination, even if the terpenoid is contained in a container serving as a spout containing polyethylene or polypropylene as a constituent material, The decrease in concentration over time is suppressed. For this reason, the container used as the spout which contains polyethylene or a polypropylene as a constituent material can be used effectively.
  • polyethylene examples include high-density polyethylene and low-density polyethylene, among which a spout containing low-density polyethylene as a constituent material is suitable. Moreover, as a spout, the nozzle used for an eye drop container is suitable.
  • a combination of a polyethylene terephthalate container and a peripheral part of the polyethylene container spout more preferably a polyethylene terephthalate eye drop container and a polyethylene nozzle
  • This combination is particularly preferably a combination of a polyethylene terephthalate eye drop container and a low density polyethylene nozzle, and by using such a combination, the effect of suppressing variation in the amount of dripping in the present invention can be exhibited well.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention has an action of suppressing a decrease in the terpenoid concentration over time, even when a container having a container body portion and a container spout peripheral portion made of the above-described materials is used, it will last for a long time.
  • the refreshing sensation by the terpenoid can be kept stable, and furthermore, the effect of simultaneously blending the specific polyoxyethylene castor oil and the terpenoid can be stably exhibited over a long period of time.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention improves the speed of disappearance of bubbles, suppresses variations in the amount of dripping during use, and allows a constant amount to be instilled with each use. It is preferable to use it as an eye drop containing an active ingredient. Examples of the use of such eye drops include eye drops for suppressing itchiness and eye drops for suppressing fatigue eyes.
  • the present invention also provides the use of (A) polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxalate of 2 to 12 and coconut (B) terpenoid for the production of an aqueous ophthalmic composition. provide.
  • the present invention provides an aqueous ophthalmic composition
  • a aqueous ophthalmic composition comprising (A) a polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxalate of 2 to 12, and (B) a composition comprising a terpenoid. Also provides use.
  • the present invention provides (A) polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxalate of 2 to 12 and (B) terpenoid for use as an aqueous ophthalmic composition.
  • a composition comprising is provided.
  • the present invention comprises blending (A) polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxalate of 2 to 12 and (B) terpenoid into an aqueous ophthalmic composition.
  • a method for improving the rate of foam disappearance in the aqueous ophthalmic composition comprises blending (A) polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxalate of 2 to 12 and (B) terpenoid into an aqueous ophthalmic composition.
  • the present invention also provides (A) an aqueous ophthalmic composition containing (B) a terpenoid in an aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 2 to 12. Also provided is a method of improving the rate of foam disappearance in the composition.
  • the present invention also includes (A) a polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxalate of 2 to 12 and (B) a terpenoid in an aqueous ophthalmic composition.
  • A a polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxalate of 2 to 12 and (B) a terpenoid in an aqueous ophthalmic composition.
  • the present invention provides an aqueous ophthalmic composition containing a surfactant other than the component (A), (A) polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxalate of 2 to 12, and (B) Provided is a method for improving the speed of disappearance of bubbles in the aqueous ophthalmic composition, or a method for suppressing variation in the amount of dripping during use in the aqueous ophthalmic composition, which comprises blending a terpenoid.
  • aqueous ophthalmic composition the types of components (A) and (B) to be used, their content (or blending ratio), their ratio, other types of ingredients, content (or blending ratio), aqueous About the formulation form of an ophthalmic composition, the kind of container, a combination, an implementation method, etc., it is the same as that of said "1. aqueous ophthalmic composition”.
  • aqueous ophthalmic composition is an eye drop or a contact lens mounting solution.
  • the storage efficacy of the aqueous ophthalmic composition can be enhanced by using the components (A) and (B) in combination.
  • the present invention comprises blending (A) polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxalate of 2 to 12 and (B) terpenoid into an aqueous ophthalmic composition.
  • a method of enhancing storage efficacy in the aqueous ophthalmic composition is provided.
  • the present invention also includes (B) an aqueous ophthalmic composition containing a terpenoid and (A) a polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxalate of 2 to 12, which is added to the aqueous ophthalmic composition. Also provided is a method of enhancing the storage efficacy in a composition.
  • aqueous ophthalmic composition the types of components (A) and (B) to be used, their content (or blending ratio), their ratio, other types of ingredients, content (or blending ratio), aqueous About the formulation form of an ophthalmic composition, the kind of container, a combination, an implementation method, etc., it is the same as that of said "1. aqueous ophthalmic composition”.
  • aqueous ophthalmic compositions that are used several times after the aqueous ophthalmic composition is a multi-dose type aqueous ophthalmic composition, that is, once the product is opened.
  • aqueous ophthalmic composition examples include multi-dose type eye drops, multi-dose type eye wash, multi-dose type contact lens mounting solution, and multi-dose type contact lens care products.
  • the present invention comprises blending (A) polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxalate of 2 to 12 and (B) terpenoid into an aqueous ophthalmic composition.
  • a method for suppressing separation of the aqueous ophthalmic composition is provided.
  • the present invention also provides (A) an aqueous ophthalmic composition containing (B) a terpenoid in an aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxalate of 2 to 12.
  • a method for inhibiting separation of the composition is also provided.
  • the present invention also includes (B) an aqueous ophthalmic composition containing a terpenoid and (A) a polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxalate of 2 to 12, which is added to the aqueous ophthalmic composition.
  • a method for inhibiting separation of the composition is also provided.
  • aqueous ophthalmic composition the types of components (A) and (B) to be used, their content (or blending ratio), their ratio, other types of ingredients, content (or blending ratio), aqueous About the formulation form of an ophthalmic composition, the kind of container, a combination, an implementation method, etc., it is the same as that of said "1. aqueous ophthalmic composition”.
  • the present invention comprises blending (A) polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxalate of 2 to 12 and (B) terpenoid in an aqueous ophthalmic composition. And a method for suppressing a decrease in terpenoid concentration over time in the aqueous ophthalmic composition contained in a container.
  • the present invention provides a method for suppressing the above-described decrease in terpenoid concentration over time, wherein the container containing the aqueous ophthalmic composition is a polyethylene terephthalate container equipped with a polyethylene nozzle.
  • the present invention provides that (B) terpenoid-containing aqueous ophthalmic composition is blended with (A) polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxalate of 2 to 12. And a method for imparting to the aqueous ophthalmic composition an action of suppressing a decrease in terpenoid concentration over time in the aqueous ophthalmic composition contained in a container.
  • the present invention provides the aqueous ophthalmic composition having an action of suppressing the above-described decrease in the terpenoid concentration over time, wherein the container containing the aqueous ophthalmic composition is a polyethylene terephthalate container equipped with a polyethylene nozzle. Provide a way to do it.
  • aqueous ophthalmic composition the types of components (A) and (B) to be used, their content (or blending ratio), their ratio, other types of ingredients, content (or blending ratio), aqueous About the formulation form of an ophthalmic composition, the kind of container, a combination, an implementation method, etc., it is the same as that of said "1. aqueous ophthalmic composition”.
  • aqueous ophthalmic composition is an eye drop or a contact lens mounting solution.
  • the refreshing feeling of the aqueous ophthalmic composition can be maintained by using the components (A) and (B) in combination with the aqueous ophthalmic composition. For this reason, the refreshing feeling of the aqueous ophthalmic composition at the time of instillation or the like can be maintained.
  • the present invention comprises blending (A) polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxalate of 2 to 12 and (B) terpenoid in an aqueous ophthalmic composition.
  • a method of sustaining the refreshing sensation of the aqueous ophthalmic composition comprises blending (A) polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxalate of 2 to 12 and (B) terpenoid in an aqueous ophthalmic composition.
  • aqueous ophthalmic composition the types of components (A) and (B) to be used, their content (or blending ratio), their ratio, other types of ingredients, content (or blending ratio), aqueous About the formulation form of an ophthalmic composition, the kind of container, a combination, an implementation method, etc., it is the same as that of said "1. aqueous ophthalmic composition”.
  • aqueous ophthalmic composition is an eye drop or a contact lens mounting solution.
  • Test Example 1 Test on speed of disappearance of foam (1) An aqueous ophthalmic composition (Example 1-1, Comparative Example 1-1) having the composition shown in Table 1 below was prepared by a conventional method, and the rate at which the foam disappeared was evaluated using these. Specifically, in the aqueous ophthalmic composition containing various surfactants and the aqueous ophthalmic composition in which terpenoids were added thereto, the foaming at the time of shaking and the rate at which the foam disappeared after a lapse of a certain time were evaluated.
  • each aqueous ophthalmic composition (Comparative Example 1-1 and Example 1-1) shown in Table 1 was prepared.
  • l-menthol conforms to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard
  • polyoxyethylene castor oil 10 conforms to the standard of polyoxyethylene castor oil of the pharmaceutical additive standard 2003, and ethylene oxide The average number of moles added was 10.
  • each aqueous ophthalmic composition was filled in a 50 mL glass centrifuge tube, and these were shaken 1500 times using RECIPAD SHAKER SR-2w (TAITEC). Immediately after the end of shaking, the foam part and the aqueous solution part were visually confirmed, and the volume of the foam part was measured. Next, they were allowed to stand, the volume of the foam portion was measured over time, and the speed at which the foam disappeared was evaluated by the time required until the foam completely disappeared. The results are also shown in Table 1.
  • Example 1-1 and Comparative Example 1-1 were comparable. However, after 1 minute, the foam volume of Example 1-1 decreased to about 1/8 of Comparative Example 1-1. Further, in the time required until the foam completely disappeared, as shown in Table 1, in the aqueous ophthalmic composition (Comparative Example 1-1) containing polyoxyethylene castor oil 10 and not containing terpenoid (menthol) 165 minutes, whereas the aqueous ophthalmic composition (Example 1-1) containing both polyoxyethylene castor oil 10 and terpenoid (menthol) completely disappeared in 15 minutes.
  • Test Example 2 Test on speed of disappearance of foam (2) As shown in Table 2 below, aqueous ophthalmic compositions (Example 1-2 and Comparative Examples 1-2 to 1-4) containing a surfactant (polysorbate 80) other than the component (A) were prepared by a conventional method. . Note that l-menthol and polysorbate 80 conform to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard, and polyoxyethylene castor oil 10 and polyoxyethylene castor oil 35 are those of polyoxyethylene castor oil of the pharmaceutical additive standard 2003. The average added moles of ethylene oxide were 10 and 35, respectively.
  • Example 1-2 In the measurement of the volume of the foam part immediately after stirring in Example 1-2 and Comparative Examples 1-2 to 1-4, the volume of the foam part in Comparative Example 1-2 was about 30% larger than the other three preparations. However, the foam volume of Comparative Examples 1-3 and 1-4 and Example 1-2 was similar. However, in the time required until the foam is halved, as shown in Table 2, the aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil 10 and polysorbate 80 (Comparative Example 1-2) requires 120 minutes, The aqueous ophthalmic composition containing menthol and polysorbate 80 (Comparative Example 1-3) required 450 minutes.
  • aqueous ophthalmic composition (Example 1-2) containing polyoxyethylene castor oil 10, menthol and polysorbate 80, the foam was halved in only 50 minutes.
  • the aqueous ophthalmic composition (Comparative Example 1-4) using the polyoxyethylene castor oil 35 instead of the polyoxyethylene castor oil 10 required 380 minutes.
  • each aqueous ophthalmic composition containing a surfactant (polysorbate 80) other than the component (A) (Examples 1-3 to 1-12 and Comparative Examples 1-5 to 1-6) ) was prepared by conventional methods.
  • a surfactant polysorbate 80
  • l-menthol, eucalyptus oil, and polysorbate 80 conform to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard, and geraniol conforms to the standard of the pharmaceutical additive standard 2003.
  • the polyoxyethylene castor oil 3 conforms to the standard of polyoxyethylene castor oil of the pharmaceutical additive standard 2003, and the average added mole number of ethylene oxide was 3.
  • each aqueous ophthalmic composition containing a surfactant (polyoxyethylene castor oil 35) other than the component (A) was prepared by a conventional method.
  • borax was added in such an amount that the pH of the aqueous ophthalmic composition was 7.
  • d-camphor was in conformity with the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard, and d-borneol was in conformity with the standard of the pharmaceutical additive standard 2003.
  • Polyoxyethylene castor oil 3, polyoxyethylene castor oil 10 and polyoxyethylene castor oil 35 conform to the standard of polyoxyethylene castor oil of the Pharmaceutical Additives Standard 2003, and the average added moles of ethylene oxide are respectively 3, 10 and 35.
  • the formulation containing the polyoxyethylene castor oil 3 and the polyoxyethylene castor oil 35 (Comparative Example 1-7) requires 300 minutes.
  • the aqueous ophthalmic composition containing the oxyethylene castor oil 10 and the polyoxyethylene castor oil 35 (Comparative Example 1-8) required 390 minutes.
  • Test Example 5 Test on foam disappearing speed (5)
  • aqueous ophthalmic composition Examples 1-15 to 1-17 and Comparative Examples 1-9 and 1-10 containing a surfactant (polysorbate 80) other than the component (A) was added.
  • a surfactant polysorbate 80
  • l-menthol and polysorbate 80 conform to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard
  • polyoxyethylene castor oil 3 and polyoxyethylene castor oil 10 are those of polyoxyethylene castor oil of the pharmaceutical additive standard 2003. It was in conformity with the standard, and the average added moles of ethylene oxide were 3 and 10, respectively.
  • each aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil 3 and polyoxyethylene castor oil 10 as component (A) and containing a surfactant (polysorbate 80) other than component (A) was prepared by a conventional method. Note that l-menthol and polysorbate 80 conform to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard, and polyoxyethylene castor oil 3 and polyoxyethylene castor oil 10 are those of polyoxyethylene castor oil of the pharmaceutical additive standard 2003. It was in conformity with the standard, and the average added moles of ethylene oxide were 3 and 10, respectively.
  • Test Example 7 Test for disappearance of foam and amount of dripping .
  • Aqueous ophthalmic compositions (Examples 2-1 to 2-3 and Comparative Examples 2-1 and 2-2) shown in Table 9 below were prepared according to a conventional method, and evaluations regarding the speed at which bubbles disappeared and the amount of dripping were performed.
  • l-menthol and polysorbate 80 conform to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard
  • geraniol and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 conform to the standard of pharmaceutical additive standard 2003.
  • the polyoxyethylene castor oil 10 conforms to the standard of polyoxyethylene castor oil of the pharmaceutical additive standard 2003, and the average number of moles of ethylene oxide added was 10.
  • aqueous ophthalmic composition 6.5 mL was filled into a 13 mL polyethylene terephthalate eye drop container, and a low density polyethylene nozzle was attached to make an eye drop.
  • the filter paper was accommodated in the measurement container, the lid was closed and sealed, and the total weight (initial value) of the filter paper and the measurement container was measured.
  • One drop of the aqueous ophthalmic composition was dropped into the measurement container with the angle of the nozzle of the eye drop container being horizontal (container turned sideways).
  • the lid of the measurement container was closed and sealed.
  • the total weight of the filter paper from which the liquid had been sucked up and the container for measurement was measured, and the initial value was subtracted to measure the drop amount (weight) of one drop. This was repeated 10 times, and the variation occurring between 10 drops was calculated as the SD value (SD value of the drop amount before shaking).
  • the SD value of the dripping amount after shaking was about twice that before shaking in Comparative Example 2-1, but it was about 1.3 times that before shaking in Example 2-1. That is, it was revealed that the variation rate of the variation was significantly smaller in Example 2-1 than that of Comparative Example 2-1, and the variation in the dripping amount was suppressed even after shaking. In addition, the same tendency was observed in the comparison between Comparative Example 2-2 and Examples 2-2 and 2-3.
  • Test Example 8 Separation suppression test Aqueous ophthalmic compositions (Example 3-1 and Comparative Example 3-1) shown in Table 10 below were prepared according to a conventional method, and the presence or absence of separation was evaluated visually.
  • l-menthol conforms to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard
  • polyoxyethylene castor oil 10 conforms to the standard of polyoxyethylene castor oil of the Pharmaceutical Additives Standard 2003.
  • the average number of moles added was 10.
  • 1 mL of each aqueous ophthalmic composition was sampled and filled into an Eppendorf tube in order to separate those having a specific gravity difference.
  • the mixture was centrifuged at 6000 G for 3 minutes using a centrifuge (MX-100 TOMY), and the properties of the aqueous ophthalmic composition after centrifugation were visually confirmed again.
  • the results are also shown in Table 10.
  • polyoxyethylene castor oil 10 is surprisingly difficult to separate in water-based ophthalmic compositions when used in combination with l-menthol, which is also low in water solubility, despite its relatively low water solubility. It became clear.
  • Test Example 9 Particle Size Measurement Test Aqueous ophthalmic compositions (Example 3-2 and Comparative Example 3-2) shown in Table 11 below were prepared according to a conventional method, and an aqueous ophthalmic composition was prepared using a particle size measuring device (FPAR-1000 (Otsuka Electronics)). Measurement of the inside particle diameter was carried out. Note that l-menthol was in conformity with the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 was in conformity with the standard of pharmaceutical additive standard 2003. The polyoxyethylene castor oil 10 conforms to the standard of polyoxyethylene castor oil of the pharmaceutical additive standard 2003, and the average number of moles of ethylene oxide added was 10. The results are also shown in Table 11.
  • Measurement condition Temperature 25 °C ND value AUTO (10% or 25%) Probe for thick Measurement time 180 seconds Repeat once Dust cut 10 times (upper10%, lower1000%) Light intensity adjustment Homodyne light quantity optimum 30000cps MAX 50000cps MIN 10000cps Analytical method Marquardt (Lambda1000, interaction1000)
  • the average particle size of Comparative Example 3-2 was about 1.4 times the average particle size of Example 3-2.
  • This test is based on an aqueous ophthalmic composition having a solubility improved by adding a nonionic surfactant (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60) in addition to polyoxyethylene castor oil 10. It is measured. It can be said that Example 3-2 is more difficult to separate than Comparative Example 3-2 because the micelles are less likely to coalesce and are difficult to separate if the particle size is small.
  • Aqueous ophthalmic compositions (Example 4-1 and Comparative Examples 4-1 and 4-2) shown in Table 12 below were prepared according to a conventional method, filled in an eye drop container made of polyethylene terephthalate (hereinafter referred to as PET), and menthol.
  • PET polyethylene terephthalate
  • the confirmation test of the concentration change was conducted.
  • l-menthol was in conformity with the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 was in conformity with the standard of pharmaceutical additive standard 2003.
  • the polyoxyethylene castor oil 10 and the polyoxyethylene castor oil 35 conformed to the standard of polyoxyethylene castor oil of the pharmaceutical additive standard 2003, and the average added moles of ethylene oxide were 10 and 35.
  • 10 mL of a PET eye drop container is filled with 10 mL of each aqueous ophthalmic composition (Example 4-1 and Comparative Examples 4-1 and 4-2), and a low-density polyethylene nozzle is attached and sealed. did.
  • 10 mL of each aqueous ophthalmic composition was filled into a 10 mL glass ampule tube (glass container) and sealed.
  • the aqueous ophthalmic composition contained in a glass container was used as a control because it hardly adsorbs menthol and the loss of menthol due to volatilization or the like is small.
  • Test Example 11 Preservative Efficacy Test (1)
  • Aqueous ophthalmic compositions (Example 5-1 and Comparative Examples 5-1 to 5-3) shown in Table 13 below were prepared according to a conventional method, and the storage efficacy test of each aqueous ophthalmic composition was performed. Specifically, Staphylococcus aureus (ATCC6538) was inoculated on the surface of soy bean / casein / digest slant medium and cultured at 33 ° C. for 24 hours. The cultured cells were aseptically collected with a platinum loop and suspended in an appropriate amount of sterile physiological saline to prepare a bacterial suspension containing about 1 ⁇ 10 5 CFU / mL viable bacteria.
  • the number of viable bacteria in the suspension was measured by separately culturing.
  • 10 mL of each aqueous ophthalmic composition sterilized by filtration was filled into a 15 mL CORNIA conical tube (PET). Inoculate this aqueous ophthalmic composition with Staphylococcus aureus bacterial solution (suspended in physiological saline) so that the viable count (final concentration) is about 10 3 CFU / mL (3Log) did.
  • Samples were stored for 3 days at 23 ° C. in the dark. Three days later, a sample containing bacteria was prepared to have an appropriate concentration for counting, and the bacteria were counted by a membrane filter filtration method.
  • the number of viable bacteria immediately after inoculation was compared with the number of viable bacteria in the sample after storage for 3 days, and the reduction amount of the number of bacteria was calculated as Log Reduction.
  • cultivation of the microbe for a count was implemented at 33 degreeC for 3 days.
  • l-menthol was in conformity with the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 was in conformity with the standard of pharmaceutical additive standard 2003.
  • the polyoxyethylene castor oil 10 and the polyoxyethylene castor oil 35 conformed to the standard of polyoxyethylene castor oil of the pharmaceutical additive standard 2003, and the average added moles of ethylene oxide were 10 and 35. The results are also shown in Table 13.
  • Comparative Example 5-1 In Comparative Example 5-1 containing only menthol, there was almost no reduction in bacteria. In Comparative Example 5-2 in which only polyoxyethylene castor oil 10 was blended, the bacterial reduction was 1.6 logs. On the other hand, Example 5-1 in which both menthol and polyoxyethylene castor oil 10 were blended had a preservative effect that killed the fungus. In Comparative Example 5-3 in which polyoxyethylene castor oil 35 was blended in place of polyoxyethylene castor oil 10, such high storage efficacy was not observed.
  • Test Example 12 Storage efficacy test (2)
  • Aqueous ophthalmic compositions (Examples 5-2, 5-3 and Comparative Examples 5-4, 5-5) shown in Table 14 below were prepared according to a conventional method, and these aqueous ophthalmic compositions were used to test Example 11.
  • the number of viable bacteria immediately after inoculation with Staphylococcus aureus was compared with the number of viable bacteria in the sample after storage for 7 days, and the decrease in the number of bacteria was calculated as Log Reduction.
  • cultivation of the microbe for a count was implemented at 33 degreeC.
  • D-Camphor was compliant with the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard, and geraniol and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 were compliant with the standard of pharmaceutical additive standard 2003.
  • the polyoxyethylene castor oil 10 and the polyoxyethylene castor oil 35 conformed to the standard of polyoxyethylene castor oil of the pharmaceutical additive standard 2003, and the average added moles of ethylene oxide were 10 and 35. The results are also shown in Table 14.
  • Example 5-4 in which only geraniol was blended, a significant decrease in the number of bacteria was observed and high Preservative efficacy was observed. Further, compared to Comparative Example 5-5 in which polyoxyethylene castor oil 35 and d-camphor were blended, in Example 5-3 in which polyoxyethylene castor oil 10 and d-camphor were blended, there was a significant decrease in the number of bacteria. A high storage efficacy was observed.
  • Test Example 13 Preservation Efficacy Test (3) Aqueous ophthalmic compositions (Example 5-4 and Comparative Example 5-6) shown in Table 15 below were prepared according to a conventional method, and these aqueous ophthalmic compositions were used in the same manner as in Test Example 11 to prepare Staphylococcus aureus. The number of viable bacteria immediately after inoculation with E. Coli was compared with the number of viable bacteria in the sample after storage, and the amount of decrease in the number of bacteria was calculated as Log Reduction. The culture of the bacteria for counting was performed at 33 ° C. for 3 days for Staphylococcus aureus and 7 days for E. Coli.
  • Eucalyptus oil conforms to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 conforms to the standard of Pharmaceutical Additive Standard 2003.
  • the polyoxyethylene castor oil 10 conforms to the standard of polyoxyethylene castor oil of the pharmaceutical additive standard 2003, and the average number of moles of ethylene oxide added was 10. The results are also shown in Table 15 below.
  • Example 5-4 in which polyoxyethylene castor oil 10 and eucalyptus oil were blended, compared to Comparative Example 5-6 in which only eucalyptus oil was blended, a significant decrease in the number of Staphylococcus aureus bacteria was observed. And a high preservation effect was observed.
  • Comparative Example 5-6 containing only eucalyptus oil there was no effect on the number of E. coli bacteria, whereas in Example 5-4 containing polyoxyethylene castor oil 10 and eucalyptus oil, E. There was a decrease in the number of Coli bacteria.
  • Test Example 14 Sensory test Aqueous ophthalmic compositions (Example 6-1 and Comparative Example 6-1) having the compositions shown in Table 16 were prepared, and using these aqueous ophthalmic compositions, a refreshing sensation was achieved according to the visual analog scale (VAS). Evaluation was performed. Specifically, the degree of symptom felt by the panelist was described on the subjective symptom survey sheet regarding “coolness” felt immediately after and 5 minutes after instilling the aqueous ophthalmic composition to 6 panelists. Then, from the subjective symptom survey sheet, measure the strength of the subjective symptom as a length (cm). If you feel no refreshing feeling, it is 0 cm, if you feel it is 5 cm, if you feel strong, it is 10 cm. The thickness (cm) was calculated as a coolness score. The cool feeling was evaluated by calculating the average score of 6 panelists immediately after instillation and 5 minutes later. The results are shown in Table 16.
  • the refreshing score was almost the same immediately after instillation, but the aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil 10 had a clear refreshing feeling even 5 minutes after instillation. confirmed.
  • aqueous ophthalmic composition of the present invention using polyoxyethylene castor oil 10 and a terpenoid in combination has an effect of maintaining the refreshing feeling of terpenoid.

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Abstract

　本発明は、(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、 (B)テルペノイドを含む、水性眼科組成物を提供するものである。本発明によれば、泡の消える速度を向上させた水性眼科組成物を得ることができる。

Description

水性眼科組成物
　本発明は、水性眼科組成物に関する。
　眼科分野において、溶解補助剤は、多くの処方に配合されている。特に水性眼科組成物においては、水溶性の比較的低い生理活性成分、添加物等の溶解補助を目的に、様々な溶解補助剤の配合が工夫されている。眼科分野において用いられる溶解補助剤の一つとして、界面活性剤が挙げられる。界面活性剤を配合した水性製剤は泡立ちやすいことが知られており、製造時又は流通時において、振動又は衝撃を与えることにより泡が発生する。
　一般に、水性眼科組成物は、眼に対して安全に適用するために、製造時の溶解確認が重視される。また、水性眼科組成物の中でも点眼剤、洗眼剤などの医薬品においては、製造工程での異物検査が必須である。しかしながら、製造中の水性眼科組成物において泡が発生し、泡の消える速度が遅い場合、配合成分又は異物と泡との見分けがつき難いために、溶解確認、異物検査の工程などで長時間を要し、製造が効率的に行えないのが現状であった。
　一方、テルペノイドは、適用時の清涼感の付与等の目的で、眼科組成物に配合されることがある（特許文献１参照）。しかしながら、テルペノイドを含有する眼科組成物を容器中に収容して保存すると、経時的にテルペノイド濃度が低下することが知られている。この原因としては、容器へのテルペノイドの吸着、テルペノイドの揮発などが推測されるが、有効な解決策は見出されていない。
特開2004-315517号公報
　本発明は、上記した従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、その主な目的は、水性眼科組成物、特に、界面活性剤などの溶解補助剤が配合された泡立ちし易い水性眼科組成物について、振動又は衝撃により泡が発生しても、泡の消える速度が速い水性眼科組成物を提供することである。
　本発明のその他の主な目的は、テルペノイドを含有する水性眼科組成物について、テルペノイド濃度の経時的低下を抑制する方法を提供することである。
　更に、本発明のその他の目的は、より改善された各種の作用を有する水性眼科組成物を提供することである。
　本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、驚くべきことに、水性眼科組成物中に特定のポリオキシエチレンヒマシ油とテルペノイドを同時に配合することによって、振動又は衝撃により泡が発生した場合に、泡の消える速度が顕著に向上することを見出した。更に、本発明者等は検討を進めたところ、多量に泡が発生した状態の点眼剤等の水性眼科組成物は、使用時に１回ごとの滴下量のバラツキが大きいと言う課題を見出した。このような課題は、特に１回の使用量が比較的少ない点眼剤、コンタクトレンズ装着液において特に問題となる。滴下量のバラツキが大きいと、１回毎の使用量を使用者自身がコントロールし難く、扱いづらいなどの不都合が生じるため、特に水性眼科組成物が医薬品の場合などはコンプライアンスの低下等に繋がる可能性もある。しかしながら、本発明の水性眼科組成物によれば、このような滴下量のバラツキをも抑制することが可能となる。
　更に、本発明者らは、テルペノイドと同時に特定のポリオキシエチレンヒマシ油を配合することによって、容器に収容した水性眼科組成物におけるテルペノイド濃度の低下を抑制する効果が奏されることを見出した。
　更に、本発明者らの研究によれば、このような特定のポリオキシエチレンヒマシ油とテルペノイドを併用した水性眼科組成物では、保存効力が増強されることが見出された。一般に、非イオン性界面活性剤は、防腐剤を不活性化し、防腐力を低下させる作用を有することが知られている。このため、非イオン性界面活性剤である特定のポリオキシエチレンヒマシ油をテルペノイドと組み合わせて用いる場合に、保存効力が増強されることは、全く予想外の効果といえる。
　また、本発明者らは、酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油は水溶性が低く水溶液中で分離しやすいが、研究を重ねた結果、同じく水溶性の低いテルペノイドと共に配合することによって、意外にも両成分の水性眼科組成物中での分離が共に抑制され、長期間安定に使用することが可能となることを見出した。すなわち、本発明者らの研究により、上記特定のポリオキシエチレンヒマシ油とテルペノイドは、それぞれ水性眼科組成物中において分離又は析出し易いにも拘わらず、驚くべきことに両成分を共に配合することにより、ポリオキシエチレンヒマシ油とテルペノイドが共に分離抑制されるという効果が奏されることが見出された。
　本発明は、これらの知見に基づいて更に研究を重ねた結果、完成されたものである。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の眼科組成物を提供する。
項1-1．(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを含む、水性眼科組成物。
項1-2．(A)成分が、 ポリオキシエチレンヒマシ油３及びポリオキシエチレンヒマシ油１０からなる群より選択される少なくとも１種である、項1-1に記載の水性眼科組成物。
項1-3．水性眼科組成物の総量に対して、(A)成分の含有割合が０．０１～３w/v％である、項1-1又は1-2に記載の水性眼科組成物。
項1-4．(B)成分が、メントール、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、及びユーカリ油からなる群より選択される少なくとも１種である、項1-1乃至1-3のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-5．水性眼科組成物の総量に対して、(B)成分の含有割合が０．０００１～１w/v％である、項1-1乃至1-4のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-6．(A)成分の総量100重量部当たり、(B)成分の総量が0.01～1000重量部である、項1-1乃至1-5に記載の水性眼科組成物。
項1-7．(A)成分の総量100重量部当たり、(B)成分の総量が2～15重量部である、項1-1乃至1-6に記載の水性眼科組成物。
項1-8. さらに緩衝剤を含有する、項1-1乃至1-7のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-9．緩衝剤がホウ酸緩衝剤である、項1-1乃至1-8のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-10．水性眼科組成物の総量に対して、緩衝剤の含有割合が０．０１～１０w/v％である、項1-8又は1-9に記載の水性眼科組成物。
項1-11．さらに(A)成分以外の非イオン性界面活性剤を含有する、項1-1乃至1-10のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-12．(A)成分以外の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマー、及び酸化エチレンの平均付加モル数が２０以上であるポリオキシエチレンヒマシ油からなる群より選択される少なくとも１種である、項1-11に記載の水性眼科組成物。
項1-13．水性眼科組成物の総量に対して、(A)成分以外の非イオン性界面活性剤の含有割合が０．００１～３w/v％である、項1-11又は1-12に記載の水性眼科組成物。
項1-14．ポリエチレンテレフタレート製容器に充填されてなる、項1-1乃至1-13のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-15．ポリエチレン製ノズルが装着された容器に充填されてなる、項1-1乃至1-14のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-16．点眼剤である項1-1乃至1-15のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-17．洗眼剤である項1-1乃至1-15のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-18．コンタクトレンズ装着液である項1-1乃至1-15のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-19．コンタクトレンズケア用剤である項1-1乃至1-15のいずれかに記載の水性眼科組成物。
　また、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物における泡の消える速度の向上方法、及び使用時の滴下量のバラツキ抑制方法を提供する。
項２．(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における泡の消える速度を向上させる方法。
項３．(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、(B)テルペノイドを配合することを含む、該水性眼科組成物における泡の消える速度を向上させる方法。
項４．(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における使用時の滴下量のバラツキを抑制する方法。
項５．(A)成分以外の界面活性剤を含有する水性眼科組成物に、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを配合することを含む、該水性眼科組成物における泡の消える速度を向上させる方法。
項６．(A)成分以外の界面活性剤を含有する水性眼科組成物に、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを配合することを含む、該水性眼科組成物における使用時の滴下量のバラツキを抑制する方法。
　また、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物における保存効力の増強方法を提供する。
項７．(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における保存効力を増強する方法。
項８．(B)テルペノイドを含有する水性眼科組成物に、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、該水性眼科組成物における保存効力を増強する方法。
　また、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物の分離抑制方法を提供する。
項９．(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物の分離抑制方法。
項10．(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、(B)テルペノイドを配合することを含む、該水性眼科組成物の分離抑制方法。
項11．(B)テルペノイドを含有する水性眼科組成物に、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、該水性眼科組成物の分離抑制方法。
　また、本発明は、下記に掲げる態様の、テルペノイドの経時的濃度低下抑制方法を提供する。
項12．(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドとを、水性眼科組成物に配合することを含む、容器に収容された該水性眼科組成物におけるテルペノイド濃度の経時的低下を抑制する方法。
項13．水性眼科組成物を収容した容器が、ポリエチレン製ノズルが装着されたポリエチレンテレフタレート製容器である、項１２に記載のテルペノイド濃度の経時的低下を抑制する方法。
項14．　(B)テルペノイドを含有する水性眼科組成物に、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、容器に収容された該水性眼科組成物におけるテルペノイド濃度の経時的低下を抑制する作用を該水性眼科組成物に付与する方法。
項15．　水性眼科組成物を収容した容器が、ポリエチレン製ノズルが装着されたポリエチレンテレフタレート製容器である、項１４に記載のテルペノイド濃度の経時的低下を抑制する作用を該水性眼科組成物に付与する方法。
　また、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物の清涼感を持続させる方法を提供する。
項16．(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物の清涼感を持続させる方法。
　更に、本発明は、下記の掲げる使用も提供する。
項17.　水性眼科組成物の製造のための、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と (B)テルペノイドの使用。
項18.  水性眼科組成物が、上記項1-1乃至1-19のいずれかに記載の組成物である、項17に記載の使用。
　更に、本発明は、下記に掲げる態様の使用も提供する。
項19.　水性眼科組成物としての、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油、及び(B)テルペノイドを含む組成物の使用。
項20.　組成物が、上記項1-1乃至1-19のいずれかに記載の組成物である、項19に記載の使用。
　更に、本発明は、下記に掲げる態様の組成物も提供する。
項21.　水性眼科組成物としての使用のための、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油、及び(B)テルペノイドを含む組成物。
項22.　上記項1-1乃至1-19のいずれかに記載されたものである、項21に記載の組成物。
　更に、本発明は、下記に掲げる態様の水性眼科組成物の製造方法も提供する。
項23.  水を含む担体に、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油、及び(B)テルペノイドを添加することを含む、水性眼科組成物の製造方法。
項24.　 水性眼科組成物が、上記項1-1乃至1-19のいずれかに記載の組成物である、項23に記載の製造方法。
　本発明によれば、以下に示す各種の効果が奏される。
（１）本発明によれば、酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、テルペノイドとを併用することによって、水性眼科組成物における泡の消える速度を向上させることができる。その結果、水性眼科組成物の製造時の溶解確認又は異物確認を短時間で行うことが可能となり、製造効率を改善することができる。
（２）本発明の水性眼科組成物は、上記した特徴を有することによって、使用時においては、泡立ちによる滴下量のバラツキを抑制できる。このため、使用量をコントロールし易く、使用者にとって扱いやすく、コンプライアンスの向上に繋がる。
（３）本発明の水性眼科組成物は、保存効力が増強されている。このため、菌汚染に対して特に高い安全性が要求される眼科分野においても、使用時の水性眼科組成物の汚染、それによる微生物感染症のリスク等を低減できる。
（４）本発明の水性眼科組成物によれば、容器に収容した際に、経時的なテルペノイド濃度の低下を抑制できる。このため、長期に亘り、テルペノイドによる清涼感、及び本発明の効果を安定に発揮することができる。
（５）本発明の水性眼科組成物は、酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油、テルペノイド等の難溶性成分の分離が抑制されている。このため、水性眼科組成物の物性が長期間安定に保たれる。
（６）本発明の水性眼科組成物は、使用時に清涼感が持続する。このため、使用者の使用感がよく、水性眼科組成物を快適に使用することができる。
　本発明の水性眼科組成物は、上述した各種の優れた効果を有するものであり、より安全且つ快適に、長期に亘って有効に使用することができる。
　本明細書において配合割合の単位「％」は「w/v％」を意味し、「g/100mL」と同義である。
　本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを意味する。
　本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを意味する。
　本明細書中、特に記載の無い限り、コンタクトレンズとは、ハード、酸素透過性ハード、ソフト（シリコーンハイドロゲルレンズを含む）、カラー等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味とする。
　［１．水性眼科組成物］
　本発明の水性眼科組成物は、酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有するものである。このような特定の酸化エチレンの付加モル数のポリオキシエチレンヒマシ油を用い、これを後述するテルペノイドと併用することによって、上記した本発明の優れた効果が発揮される。
　ポリオキシエチレンヒマシ油は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる公知の化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。本発明の(A)成分として用いられるポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数は、２～１２モルである。具体的には酸化エチレンの平均付加モル数が３であるポリオキシエチレンヒマシ油３、酸化エチレンの平均付加モル数が１０であるポリオキシエチレンヒマシ油１０などが挙げられる。
　これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。尚、本発明で用いるポリオキシエチレンヒマシ油は、硬化ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することにより得られるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは異なる化合物であり、これとは区別される。
　本発明の水性眼科組成物において、(A)成分の含有割合は、(A)成分の種類、併用する(B)成分の種類、該水性眼科組成物の製剤形態等に応じて適宜設定されるが、一例として、水性眼科組成物の総量に対して、(A)成分が総量で０．０１～３w/v％、好ましくは０．０２～２w/v％、より好ましくは０．０２～１w/v％、更に好ましくは０．０５～１w/v％、更に好ましくは０．０５～０．６w/v％、更に好ましくは０．２～０．６w/v％、特に好ましくは０．２～０．４w/v％、最も好ましくは０．２～０．３w/v％が例示される。
 また、本発明の水性眼科組成物において、水性眼科組成物の泡立ちを抑制する点からは、例えば、０．０５～０．３w/v％が好ましく、水性眼科組成物の保存効力の点からは、例えば、０．０２５～０．４w/v％が好ましい。
　上記(A)成分の含有割合は、水性眼科組成物において泡の消える速度を向上させる作用、使用時の滴下量のバラツキ抑制作用、保存効力の向上作用、或いは分離抑制作用を一層高めるという観点から好適である。また容器を収容した際のテルペノイドの経時的濃度低下を抑制する作用を一層高めるという観点からも好適である。
　本発明の眼科組成物は、上記(A)成分に加えて、テルペノイド（以下、(B)成分と表記することもある）を含有することが必要である。このように、(A)成分と(B)成分を併用することによって、上記した効果、即ち、消泡速度の向上、使用時の滴下量のバラツキ抑制、テルペノイドの経時的濃度低下の抑制、保存効力の増強、難溶性成分などの分離抑制等の効果が発揮される。
　(B)成分として使用されるテルペノイドについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される限り、特に制限されない。このようなテルペノイドとして、具体的には、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、メントン、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、これらの誘導体等が挙げられる。これらの化合物はｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。また、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油等が挙げられる。これらのテルペノイドは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　これらの(B)成分の内、本発明の効果をより好適に発揮すると言う観点から、好ましくは、メントール、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール等が挙げられ、これらを含有する好ましい精油としてクールミント油、ペパーミント油、ハッカ油、樟脳油、ユーカリ油等が例示される。より好ましくは、メントール、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール及びユーカリ油が挙げられ、更に好ましくは、l-メントール、d-カンフル、dl-カンフル、ゲラニオール、d-ボルネオール及びユーカリ油が挙げられる。
　本発明の水性眼科組成物において、(B)成分の含有割合については、本発明の効果をより好適に発揮すると言う観点から、水性眼科組成物の総量に対して、(B)成分が総量で0.0001～1w/v％、好ましくは0.001～0.1w/v％、より好ましくは0.003～0.06w/v％、更に好ましくは0.003～0.02w/v％が挙げられる。なお、上記(B)成分として、テルペノイドを含む精油を使用する場合は、配合される精油中のテルペノイド含有量の総量が上記含有割合を満たすように設定される。
　本発明の眼科組成物において、(A)成分に対する(B)成分の比率については、前述する含有割合を満たす限り特に制限されるものではないが、上記した本発明の効果、即ち、消泡速度の向上、使用時の滴下量のバラツキ抑制、テルペノイドの経時的濃度低下の抑制、保存効力の増強、難溶性成分などの分離抑制等の効果が十分に発揮されるためには、(A)成分の総量100重量部当たり、(B)成分の総量が0.01～1000重量部、好ましくは0.1～500重量部、より好ましくは0.5～100重量部、更に好ましくは0.5～80重量部、特に好ましくは0.5～50重量部、最も好ましくは1～25重量部となる比率を充足することが望ましい。特に、(A)成分の総量100重量部当たり、(B)成分の総量が2～15重量部となる比率の場合に、上記した効果が極めて良好に発揮される。
　本発明の水性眼科組成物には、後述する通り、その使用目的に応じて、種々の薬理活性成分、生理活性成分等を配合することができ、更に、各種の添加剤も配合することができる。この場合、生理活性成分、添加物等の溶解性を向上させるために、溶解補助剤として、(A)成分以外に、更に、その他の界面活性剤を配合することが好ましい。このような界面活性剤を配合すると通常泡立ちが多くなるが、本発明によれば、(A)成分以外の界面活性剤を配合することによって泡立ちし易くなった水性眼科組成物についても、上述した基準に基づいて(A)成分と（B）成分を同時に配合することによって、泡の消える速度を向上させることができ、製造効率を改善し、更に、滴下量のバラツキを抑制することができる。また、テルペノイドの経時的濃度低下抑制など、本発明の効果をさらに高めることが可能となる。
　本発明の水性眼科組成物に配合することができる、(A)成分以外の界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
　本発明の水性眼科組成物に配合可能な非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)等のPOEソルビタン脂肪酸エステル；POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル；POE（196）POP（67）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、POE（200）POP（70）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリオキシエチレンヒマシ油２０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０等の酸化エチレンの平均付加モル数が２０以上であるポリオキシエチレンヒマシ油等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、括弧内の数字は付加モル数を示す。
　また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン又はその塩（例えば、塩酸塩等）等が例示される。
　また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。
　また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α－スルホメチルエステル、α－オレフィンスルホン酸等が例示される。
　好ましくは、非イオン性界面活性剤であり、さらに好ましくは、POEソルビタン脂肪酸エステル、POE硬化ヒマシ油、POE・POPブロックコポリマー、酸化エチレンの平均付加モル数が２０以上であるポリオキシエチレンヒマシ油であり、特に好ましくは、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー４０７、ポリオキシエチレンヒマシ油３５である。
　本発明の水性眼科組成物において、上記(A)成分以外の界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水性眼科組成物に上記界面活性剤を配合する場合、その含有割合については、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類、含有割合、該水性眼科組成物の製剤形態等に応じて適宜設定できる。界面活性剤の含有割合の一例として、水性眼科組成物の総量に対して、(A)成分以外の界面活性剤が総量で、０．００１～３w/v％、好ましくは０．０１～２w/v％、より好ましくは０．０５～１w/v％、更に好ましくは０．１～１w/v％が例示される。
　本発明の水性眼科組成物は、更に緩衝剤を含有することが好ましい。これにより、本発明の水性眼科組成物のｐＨを調整できる。本発明の水性眼科組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用してもよい。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等)；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝剤（特に、ホウ酸とホウ砂の組合せ）が好ましい。
　本発明の水性眼科組成物に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の含有割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類、含有割合、該水性眼科組成物の製剤形態等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該水性眼科組成物の総量に対して、該緩衝剤が総量で０．０１～１０w/v％、好ましくは０．０５～５w/v％、より好ましくは０．１～２．５w/v％、更に好ましくは０．１～１w/v％となる割合が例示される。
　また、本発明の水性眼科組成物は、更に等張化剤を含有していてもよい。本発明の水性眼科組成物に配合できる等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような等張化剤の具体例として、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムが挙げられ、更に好ましくは塩化ナトリウム又はグリセリンが挙げられ、特に好ましくは塩化ナトリウムが挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水性眼科組成物に等張化剤を配合する場合、該等張化剤の含有割合については、使用する等張化剤の種類等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、水性眼科組成物の総量に対して、該等張化剤が総量で０．０１～１０w/v％、好ましくは０．０５～５w/v％、更に好ましくは０．１～３w/v％となる割合が例示される。
　本発明の水性眼科組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明の水性眼科組成物のｐＨの一例として、４．０～９．５、好ましくは５．０～９．０、より好ましくは６．２～８．５、更に好ましくは６．５～８となる範囲が挙げられ、特に好ましくは、例えば、約６．５～７．５である。
　また、本発明の水性眼科組成物の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明の水性眼科組成物の浸透圧比の一例として、好ましくは０．５～５．０、更に好ましくは０．６～３．０、特に好ましくは０．７～２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方に基づき286ｍOsm（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500～650℃で40～50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に100ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
　本発明の水性眼科組成物は、本発明の効果が奏される限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分及び／又は生理活性成分を単独又は適宜組み合わせて適当量含有してもよい。このような成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。具体的には、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
　抗ヒスタミン剤：例えば、イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム等。
  充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硫酸ナファゾリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等。
　殺菌剤：例えば、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサニド等。
　ビタミン：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
　アミノ酸：例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム等。
　消炎剤：例えば、グリチルリチン酸二カリウム、プラノプロフェン、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グアイアズレン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、甘草等。
　その他：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム等。
　また、本発明の水性眼科組成物には、発明の効果が奏される範囲であれば、その用途、製剤形態等に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
　担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
　糖：例えば、シクロデキストリン等。
　糖アルコール：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
　防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、グローキル（商品名、ローディア社）等。
　本発明の水性眼科組成物は、所望量の上記(A)及び(B)成分、及び必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように担体に添加することにより調製される。例えば、点眼剤、コンタクトレンズ装着液、洗眼剤又はコンタクトレンズケア用剤の場合、精製水で前記成分を溶解又は懸濁させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。上記(A)及び(B)成分の溶解及びその他疎水性の高い成分の溶解に関しては、予め界面活性剤などの溶解補助作用のある成分とあわせて攪拌を行なってから、さらに精製水を加えて溶解又は懸濁させてもよい。
　本発明は、水性眼科組成物の製造方法として、水を含む担体に、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油、及び(B)テルペノイドを添加することを含む、方法を提供するものである。
　本発明において水性眼科組成物とは、水の含有割合が、該水性眼科組成物の総量に対して、８５w/v％以上の眼科組成物を意味する。該水性眼科組成物における水の含有割合は、好ましくは９０w/v％以上、より好ましくは９２w/v％以上、さらに好ましくは９５w/v％以上、特に好ましくは９７w/v％以上である。　本発明の水性眼科組成物に用いられる水としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される水を使用すればよく、このような水として、具体的には、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等が例示される。また本発明における水性眼科組成物の剤型については、眼科分野で使用可能である限り特に制限されないが、液状が好ましい。これらの定義は第十五改正日本薬局方に基づく。
　本発明の水性眼科組成物の具体例として、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう）［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む］、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう）［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む］、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用品（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤、コンタクトレンズ用消毒・保存・洗浄剤（コンタクトレンズ用マルチパーパスソリューション））等が挙げられる。本発明の水性眼科組成物は、泡の消える速度が向上し、使用時の滴下量のバラツキが少ないため、特に一回の使用量が少ない点眼剤、コンタクトレンズ装着液に好適に用いられる。特に点眼剤が好ましい。
　また、本発明の水性眼科組成物は、保存効力が向上しているために優れた防腐作用を有し、またテルペノイドの経時的濃度低下の抑制作用に優れているため、マルチドーズ型の水性眼科組成物、即ち製品を一旦開封した後、数回以上に亘り使用される水性眼科組成物に対して好適に用いられ、該水性眼科組成物を数日、あるいは数週間以上、安定して保存することができる。
　本発明の水性眼科組成物を収容する容器としては、水性眼科組成物を収容する容器として通常用いられる容器を用いることができ、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。本発明の水性眼科組成物を収容する容器として、プラスチック製を使用する場合、該プラスチック容器の構成材質については、特に制限されないが、例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリイミドのいずれか１種、これらの共重合体、または２種以上の混合体が挙げられる。また、上記共重合体としては、エチレン－２，６－ナフタレート単位、アリレート単位、エチレンテレフタレート単位、プロピレン単位、エチレン単位、イミド単位のいずれか１種を主体として、他のポリエステル単位、イミド単位を含む共重合体が挙げられる。尚、本発明において例えばポリエチレンテレフタレート製容器と記載する場合は、容器の構成材質全体の重量に対し、ポリエチレンテレフタレートが５０w/w％以上であるものを意味する。
　尚、これらの容器の内で、ポリエチレンンテレフタレート容器は、耐久性及びコストの点で優れたものであるが、ポリエチレンテレフタレート製容器に収容した場合にテルペノイドの経時的濃度低下が観察されることがある。本発明の水性眼科組成物は、ポリエチレンテレフタレート製容器に収容した場合であっても、特定のポリオキシエチレンヒマシ油とテルペノイドを併用することによってテルペノイドの経時的濃度低下が抑制されているため、ポリエチレンテレフタレート製容器を有効に用いることができる。特に、容器の構成材質全体の重量に対しポリエチレンテレフタレートを７５w/w％以上、特に、９５w/w％以上含有するポリエチレンテレフタレート含有率の高い容器であっても、テルペノイドの経時的濃度低下を大きく生じることなく有効に使用できる。
　また、本発明の水性眼科組成物を収容する容器に備えられているノズルなどの容器注口周辺部についても、その構造、構成素材等については特に制限されるものではない。ノズルなどの容器注口周辺部の構造については、眼科用組成物用容器(例えば点眼剤容器)の注出口(例えばノズル)として一般的に採用されている構造であればよく、容器本体と一体に成形されていてもよく、容器本体とは別に成形されていても良い。注口周辺部また注出口(例えばノズル)の構成素材については、例えば、上記プラスチック容器の構成素材と同様のものが例示される。
　特に、柔軟性、コスト面、及び／又は滴下量のバラツキ抑制効果を一層良好にさせるという観点からは、ポリエチレン又はポリプロピレンを構成素材として含む注出口が好適である。但し、これらの材料をノズルとする場合には、テルペノイドの経時的濃度低下が生じやすくなる。これは、これらの材料にテルペノイドが吸着し易いことが一因と考えられる。本発明の水性眼科組成物によれば、特定のポリオキシエチレンヒマシ油とテルペノイドを併用することによって、ポリエチレン又はポリプロピレンを構成素材として含む注出口とする容器に収容した場合であっても、テルペノイドの経時的濃度低下が抑制されている。このため、ポリエチレン又はポリプロピレンを構成素材として含む注出口とする容器を有効に使用できる。
　ポリエチレンの種類としては、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン等が挙げられるが、中でも低密度ポリエチレンを構成素材として含む注出口が好適である。また、注出口としては、点眼剤容器に用いられるノズルが好適である。
　本発明の水性眼科組成物を収容する容器及び容器注口周辺部の好ましい組み合わせとしては、ポリエチレンテレフタレート製容器とポリエチレン製容器注口周辺部の組み合わせ、より好ましくはポリエチレンテレフタレート製点眼容器とポリエチレン製ノズルの組み合わせ、特に好ましくはポリエチレンテレフタレート製点眼容器と低密度ポリエチレン製ノズルの組み合わせであり、このような組み合わせとすることで、本発明における滴下量のバラツキ抑制効果を良好に発揮することができる。
　本発明の水性眼科組成物は、テルペノイドの経時的濃度低下の抑制作用を有するために、上記した材質の容器本体部及び容器注口周辺部を有する容器を用いる場合であっても、長期に亘りテルペノイドによる清涼感を安定に保つことができ、更に、特定のポリオキシエチレンヒマシ油とテルペノイドを同時に配合することによる効果を長期間に亘って安定に発揮することができる。
　本発明の水性眼科組成物は、泡の消える速度を向上させ、使用時の滴下量のバラツキを抑制し、毎回の使用で一定量を点眼することができるので、特に薬理活性成分及び／又は生理活性成分を含有する点眼剤として使用することが好ましい。このような点眼剤の用途として、痒み抑制用点眼剤、疲れ目抑制用点眼剤などが挙げられる。
　また、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物の製造のための、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と (B)テルペノイドの使用も提供する。
　更に、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物としての、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油、及び(B)テルペノイドを含む組成物の使用も提供する。
　更に、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物としての使用のための、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油、及び(B)テルペノイドを含む組成物を提供する。
　［２．泡の消える速度の向上方法及び使用時の滴下量のバラツキ抑制方法］
　前述したように、本発明の水性眼科組成物では、(A)及び(B)成分を併用することによって、水性眼科組成物において泡の消える速度を向上させ、使用時の滴下量のバラツキを抑制することができる。
　従って、本発明は、更に別の観点から、 (A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における泡の消える速度を向上させる方法を提供する。
　また、本発明は、(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、(B)テルペノイドを配合することを含む、該水性眼科組成物における泡の消える速度を向上させる方法をも提供する。
　また、本発明は、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における使用時の滴下量のバラツキを抑制する方法を提供する。
　更に、本発明は、(A)成分以外の界面活性剤を含有する水性眼科組成物に、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを配合することを含む、該水性眼科組成物における泡の消える速度を向上させる方法、乃至は該水性眼科組成物における使用時の滴下量のバラツキを抑制する方法を提供する。
　これらの方法において、使用する(A)及び(B)成分の種類、それらの含有割合（または配合割合）、それらの比率、その他に配合される成分の種類、含有割合（または配合割合）、水性眼科組成物の製剤形態、容器の種類、組み合わせ、実施方法等については、前記「１．水性眼科組成物」と同様である。
　なかでも、これらの方法は、水性眼科組成物が、点眼剤、コンタクトレンズ装着液の場合に好適に適用される。
　［３．保存効力の増強方法］
　また、前述したように、(A)及び(B)成分を併用することによって、水性眼科組成物において保存効力を増強させることができる。
　従って、本発明は、更に別の観点から、 (A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における保存効力を増強する方法を提供する。
　また、本発明は、(B)テルペノイドを含有する水性眼科組成物に、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、該水性眼科組成物における保存効力を増強する方法をも提供する。
　これらの方法において、使用する(A)及び(B)成分の種類、それらの含有割合（または配合割合）、それらの比率、その他に配合される成分の種類、含有割合（または配合割合）、水性眼科組成物の製剤形態、容器の種類、組み合わせ、実施方法等については、前記「１．水性眼科組成物」と同様である。
　なかでも、これらの方法は、水性眼科組成物が、マルチドーズ型の水性眼科組成物、即ち製品を一旦開封した後、数回以上に亘り使用される水性眼科組成物に対して好適に用いられ、このような水性眼科組成物としてはマルチドーズ型の点眼剤、マルチドーズ型の洗眼剤、マルチドーズ型のコンタクトレンズ装着液、マルチドーズ型のコンタクトレンズケア用品が挙げられる。
　［４．分離抑制方法］
　また、前述したように、(A)及び(B)成分を併用することによって、水性眼科組成物からの(A)成分、（B）成分などの難溶性成分の分離を抑制し、製剤物性を安定化させることができる。
　従って、本発明は、更に別の観点から、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物の分離抑制方法を提供する。また、本発明は、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、(B)テルペノイドを配合することを含む、該水性眼科組成物の分離抑制方法をも提供する。また、本発明は、(B)テルペノイドを含有する水性眼科組成物に、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、該水性眼科組成物の分離抑制方法をも提供する。
　これらの方法において、使用する(A)及び(B)成分の種類、それらの含有割合（または配合割合）、それらの比率、その他に配合される成分の種類、含有割合（または配合割合）、水性眼科組成物の製剤形態、容器の種類、組み合わせ、実施方法等については、前記「１．水性眼科組成物」と同様である。
　［５．テルペノイドの経時的濃度低下抑制方法］
　また、前述したように、(A)及び(B)成分を併用することによって、これらの成分を含む水性眼科組成物を容器に収容した際に、経時的な(B)成分の濃度低下を抑制することができる。これは、(A)成分と（B）成分を併用することによって、該水性眼科組成物中の(B)成分の容器への吸着、容器からの揮発などが抑制されることによるものと推測される。このため、長期にわたり水性眼科組成物の清涼感を維持すること、及び本発明の効果を長期間にわたり維持することが可能となる。
　従って、本発明は、更に別の観点から、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを、水性眼科組成物の配合することを含む、容器に収容された該水性眼科組成物におけるテルペノイド濃度の経時的低下を抑制する方法を提供する。
　更に、本発明は、水性眼科組成物を収容した容器が、ポリエチレン製ノズルが装着されたポリエチレンテレフタレート製容器である、上記したテルペノイド濃度の経時的低下を抑制する方法を提供する。
　また、別の観点から、本発明は、(B)テルペノイドを含有する水性眼科組成物に、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、容器に収容された該水性眼科組成物におけるテルペノイド濃度の経時的低下を抑制する作用を該水性眼科組成物に付与する方法を提供する。
　更に、本発明は、水性眼科組成物を収容した容器が、ポリエチレン製ノズルが装着されたポリエチレンテレフタレート製容器である、上記したテルペノイド濃度の経時的低下を抑制する作用を該水性眼科組成物に付与する方法を提供する。
　これらの方法において、使用する(A)及び(B)成分の種類、それらの含有割合（または配合割合）、それらの比率、その他に配合される成分の種類、含有割合（または配合割合）、水性眼科組成物の製剤形態、容器の種類、組み合わせ、実施方法等については、前記「１．水性眼科組成物」と同様である。
　なかでも、これらの方法は、水性眼科組成物が、点眼剤、コンタクトレンズ装着液の場合に好適に適用される。
　［６．清涼感の持続方法］
　また、前述したように、水性眼科組成物に(A)及び(B)成分を併用することによって、水性眼科組成物の清涼感を持続させることができる。このため、点眼時等における水性眼科組成物の清涼感を持続させることが可能となる。
　従って、本発明は、更に別の観点から、(A) 酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)テルペノイドを、水性眼科組成物の配合することを含む、該水性眼科組成物の清涼感を持続させる方法を提供する。
　これらの方法において、使用する(A)及び(B)成分の種類、それらの含有割合（または配合割合）、それらの比率、その他に配合される成分の種類、含有割合（または配合割合）、水性眼科組成物の製剤形態、容器の種類、組み合わせ、実施方法等については、前記「１．水性眼科組成物」と同様である。
　なかでも、これらの方法は、水性眼科組成物が、点眼剤、コンタクトレンズ装着液の場合に好適に適用される。
　以下に、試験例及び実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
　［試験例１　泡の消える速度に関する試験（１）］
　下記表１に示す組成の水性眼科組成物（実施例１-１、比較例１-１）を常法により調製し、これらを用いて、泡の消える速度を評価した。具体的には、各種界面活性剤を含む水性眼科組成物及びそれらにテルペノイドを加えた水性眼科組成物における振とう時の泡立ち及び一定時間経過後の泡の消える速度について評価した。
　まず、表1に示される各水性眼科組成物（比較例１-1及び実施例1-１）を調製した。なお、l-メントールは第１５改正日本薬局方の規格に適合するものであり、ポリオキシエチレンヒマシ油１０は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数が10であった。
　次いで、50mL容量のガラス製遠沈管に各水性眼科組成物を30ｍＬずつ充填し、それらをＲＥＣＩＰＡＤ　ＳＨＡＫＥＲ　ＳＲ－２ｗ（ＴＡＩＴＥＣ）を用いて、1500回振とうした。振とう終了直後、目視により、泡部分と水溶液部分を確認し、泡部分の容積を測定した。次に、それらを静置し、経時的に泡部分の容積を測定し、泡の消える速度を泡が完全に消失するまでの所要時間で評価した。結果を表１に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　攪拌直後の泡部分の容積測定においては、実施例1-1と比較例1-1は同程度であった。しかしながら、１分後には、実施例１-1の泡部容積は、比較例１-1の８分の１程度まで減少した。さらに、泡が完全に消失するまでの所要時間においては、表１に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有し、テルペノイド（メントール）を含有しない水性眼科組成物（比較例1-1）では、165分を要したのに対し、ポリオキシエチレンヒマシ油１０とテルペノイド（メントール）を共に含有する水性眼科組成物（実施例１-1）では、わずか15分で泡が完全に消失した。
　［試験例２　泡の消える速度に関する試験（２）］
　下記表２に示す通り、(A)成分以外の界面活性剤（ポリソルベート８０）を含有する水性眼科組成物（実施例1-2及び比較例1-2～1-4）を常法により調製した。なお、l-メントール及びポリソルベート80は第１５改正日本薬局方の規格に適合するものであり、ポリオキシエチレンヒマシ油１０及びポリオキシエチレンヒマシ油３５は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数はそれぞれ10及び35であった。
　これらの水性眼科組成物を用い、試験例1と同様の方法で、泡の消える速度に関する試験を実施した。尚、泡の消える速度は、当初の泡が半減するまでの所要時間で評価した。結果を表２に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　実施例1-2および比較例1-２～1-4の攪拌直後の泡部分の容積測定においては、比較例1-2における泡部分の容積が他の３つの製剤よりも約３割程度大きかったものの、比較例1-3、1-4、及び実施例1-2の泡部容積は同程度であった。しかし、泡が半減するまでの所要時間においては、表２に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油１０とポリソルベート８０を含有する水性眼科組成物（比較例1-2）では、120分を要し、メントールとポリソルベート８０を含有する水性眼科組成物（比較例1-3）では、450分を要した。
　これに対して、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、メントール及びポリソルベート８０を含有する水性眼科組成物（実施例1-2）では、わずか５０分で泡が半減した。なお、ポリオキシエチレンヒマシ油１０の代わりにポリオキシエチレンヒマシ油35を用いた水性眼科組成物（比較例1-4）では、３８０分を要した。
　以上のことから、ポリオキシエチレンヒマシ油１０とテルペノイドとの併用により、他の界面活性剤（例えばポリソルベート８０）の存在下で発生した泡が消える速度をも顕著に向上できることが明らかになった。なお、この効果については、ポリオキシエチレンヒマシ油１０に換えてポリオキシエチレンヒマシ油３５を用いた場合は非常に低かった。
　［試験例３　泡の消える速度に関する試験（３）］
　下記表３～５に示す通り、 (A)成分以外の界面活性剤（ポリソルベート８０）を含有する各水性眼科組成物（実施例1-3～1-12及び比較例1-5～1-6）を常法により調製した。なお、l-メントール、ユーカリ油及びポリソルベート80は第15改正日本薬局方の規格に適合するものであり、ゲラニオールは医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものであった。ポリオキシエチレンヒマシ油３は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数は3であった。
　これらの水性眼科組成物を用い、試験例1と同様の方法で、泡の消える速度に関する試験を実施した。尚、泡の消える速度は、当初の泡が半減するまでの所要時間で評価した。結果を表３～５に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表３及び表４から明らかなように、ポリオキシエチレンヒマシ油3のみを含有する水性眼科組成物に比べ、ポリオキシエチレンヒマシ油3と共に、l－メントール、ゲラニオール又はユーカリ油を含有する水性眼科組成物では、泡が半減するまでの所要時間は顕著に短くなった(比較例1-5及び実施例1-3～1-10)。
　同様に、表５から明らかなように、ポリオキシエチレンヒマシ油10のみを含有する水性眼科組成物に比べ、ポリオキシエチレンヒマシ油10と共に、l－メントール、又はゲラニオールを含有する水性眼科組成物では、泡が半減するまでの所要時間は顕著に短くなった(比較例1-6及び実施例1-11, 1-12)。
　［試験例４　泡の消える速度に関する試験（４）］
　下記表６に示す通り、(A)成分以外の界面活性剤（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）を含有する各水性眼科組成物（実施例1-13、1-14及び比較例1-7、1-8）を常法により調製した。なお、水性眼科組成物の調製において、ホウ砂は、水性眼科組成物のｐＨが７になる量で添加した。なお、d-カンフルは第１５改正日本薬局方の規格に適合するものであり、d-ボルネオールは医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものであった。ポリオキシエチレンヒマシ油3、ポリオキシエチレンヒマシ油１０及びポリオキシエチレンヒマシ油３５は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数はそれぞれ３、10及び35であった。
　これらの水性眼科組成物を用い、充填液量を20ｍＬとした以外は試験例1と同様の方法で、泡の消える速度に関する試験を実施した。尚、泡の消える速度は、当初の泡が半減するまでの所要時間で評価した。結果を表６に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　泡が半減するまでの所要時間においては、表６に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油３とポリオキシエチレンヒマシ油３５を含有する処方（比較例1-7）では、３００分を要し、ポリオキシエチレンヒマシ油１０とポリオキシエチレンヒマシ油３５を含有する水性眼科組成物（比較例1-8）では、３９０分を要した。
　これに対して、ポリオキシエチレンヒマシ油３、ポリオキシエチレンヒマシ油３５及びカンフルを含有する水性眼科組成物（実施例1-13）では、わずか１６０分で泡が半減し、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５及びボルネオールを含有する水性眼科組成物（実施例1-1４）では、わずか１００分で泡が半減した。
　［試験例5　泡の消える速度に関する試験（5）］
　下記表7に示す通り、 (A)成分以外の界面活性剤（ポリソルベート８０）を含有する各水性眼科組成物（実施例1－15～1－17及び比較例1－9、1-10）を常法により調製した。なお、l-メントール及びポリソルベート80は第15改正日本薬局方の規格に適合するものであり、ポリオキシエチレンヒマシ油3及びポリオキシエチレンヒマシ油１０は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数はそれぞれ３及び10であった。
　これらの水性眼科組成物を用い、試験例1と同様の方法で、泡の消える速度に関する試験を実施した。尚、泡の消える速度は、当初の泡が半減するまでの所要時間で評価した。結果を表7に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表7から明らかなように、ポリオキシエチレンヒマシ油３又はポリオキシエチレンヒマシ油１０のみを含有する水性眼科組成物に比べ、ポリオキシエチレンヒマシ油３又はポリオキシエチレンヒマシ油１０と共に、l－メントールを含有する水性眼科組成物では、泡が半減するまでの所要時間は顕著に短くなった(比較例1－9、1-10及び実施例1－15～1－17)。
　［試験例6　泡の消える速度に関する試験（6）］
下記表8に示す通り、(A)成分として、ポリオキシエチレンヒマシ油３とポリオキシエチレンヒマシ油１０を併用し、(A)成分以外の界面活性剤（ポリソルベート８０）を含有する各水性眼科組成物（実施例1-18、1－19）を常法により調製した。なお、l-メントール及びポリソルベート80は第15改正日本薬局方の規格に適合するものであり、ポリオキシエチレンヒマシ油3及びポリオキシエチレンヒマシ油１０は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数はそれぞれ３及び10であった。
　これらの水性眼科組成物を用い、試験例1と同様の方法で、泡の消える速度に関する試験を実施した。尚、泡の消える速度は、当初の泡が半減するまでの所要時間で評価した。結果を下記表8に示す
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表8に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油３とポリオキシエチレンヒマシ油１０を併用し、l－メントールを併用することによって、泡が半減するまでの所要時間は顕著に短くなったことがわかった。
　以上の結果から、酸化エチレンの平均付加モル数が2～12のポリオキシエチレンヒマシ油を併用する水性眼科組成物でも、テルペノイドを含有させることによって、発生した泡が消える速度が顕著に向上することが明らかになった。
　［試験例7　泡の消える速度と滴下量に関する試験］
　下記表9に示す水性眼科組成物（実施例2-1～2-3及び比較例2-1、2-2）を常法に従って調製し、泡の消える速度と滴下量に関する評価を実施した。なお、l-メントール及びポリソルベート80は第15改正日本薬局方の規格に適合するものであり、ゲラニオール及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60は、医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものであった。ポリオキシエチレンヒマシ油１０は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数は10であった。
　まず、13ｍL容量のポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に水性眼科組成物を6.5ｍＬずつ充填し、低密度ポリエチレン製ノズルを装着し、点眼剤とした。別途、測定用容器にろ紙を収容して蓋を閉めて密閉し、ろ紙と測定用容器の合計重量（初期値）を測定した。点眼容器のノズルの角度を水平（容器を横向き）にして水性眼科組成物を測定用容器に一滴滴下した。次いで、測定用容器の蓋を閉めて密閉した。液を吸い取ったろ紙と測定用容器の合計重量を測定し、初期値を差し引いて、1滴の滴下量（重量）を測定した。それを10回繰り返し、更に10滴の間に生じるバラツキをSD値として算出した（振とう前の滴下量のSD値）。
　それらの点眼容器を上下に20回ずつ激しく振とうした後、10分間静置した。その後、上記と同様の方法で、1滴の滴下量（重量）を測定し、10滴の間に生じるバラツキをSD値として算出した（振とう後の滴下量のSD値）。
　振とう前後のSD値の変化率を下記式にて求め、バラツキの変化率（倍）として算出した。結果を表9に併せて示す。
バラツキの変化率(倍)＝振とう後のSD値／振とう前のSD値
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　振とう後の滴下量のSD値は、比較例2-1においては振とう前の約２倍程度であったが、実施例2-1においては振とう前の約1.3倍に留まった。すなわち、比較例2-1と比較し、実施例2-1において顕著にバラツキの変化率が小さく、振とう後でも滴下量のバラツキが抑制されている事が明らかとなった。また、比較例2-2と、実施例2-2、2-3との比較においても、同様の傾向が見られた。
　以上の結果より、ポリオキシエチレンヒマシ油10とテルペノイドを併用した本発明の水性眼科組成物によれば、流通時、使用者の下での運搬等により製剤が泡立った場合であっても、使用時の滴下量が安定することが明らかとなった。
　［試験例8　分離抑制試験］
　下記表10に示す水性眼科組成物（実施例3-1及び比較例3-1）を常法に従って調製し、目視によって分離の有無を評価した。なお、l-メントールは第15改正日本薬局方の規格に適合するものであり、ポリオキシエチレンヒマシ油１０は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数は10であった。具体的には、調製直後に水性眼科組成物の性状を目視にて確認した後、比重差のあるものを分離するため、各水性眼科組成物を1ｍＬずつ採取し、エッペンチューブに充填したものを、遠心機（MX-100　TOMY）を用いて6000Ｇで３分間遠心し、遠心後の水性眼科組成物の性状を再度目視確認した。結果を表10に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　各水性眼科組成物の調製直後（遠心前）の性状を目視確認したところ、いずれも均一に白濁した液体であった。しかしながら、各水性眼科組成物の遠心後の性状を目視で確認したところ、比較例3-1においては、澄明な水溶液の部分と、ポリオキシエチレンヒマシ油10と推測される白い固体とに分離していることが確認できた。一方、実施例3-1については、遠心後も遠心前と同様に均一に白濁した液体であり、沈殿物は見られなかったことから、分離が抑制されており、水性眼科組成物中において各成分が均一に存在していることが確認できた。
　以上の結果より、ポリオキシエチレンヒマシ油10は水溶性が比較的低いにも拘らず、同じく水溶性の低いｌ－メントールと併用することで、意外にも水水性眼科組成物中において分離しにくくなるが明らかとなった。
　［試験例9　粒子径測定試験］
　下記表11に示す水性眼科組成物（実施例3-2及び比較例3-2）を常法に従って調製し、粒子径測定装置（FPAR-1000（大塚電子））を用いて、水性眼科組成物中の粒子径の測定を実施した。なお、l-メントールは第15改正日本薬局方の規格に適合するものであり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60は医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものであった。ポリオキシエチレンヒマシ油１０は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数は10であった。結果を表11に併せて示す。
　詳細な測定条件は以下の通りである。
測定条件 
　温度　25℃ 
　ND値　AUTO（10% or 25%） 
　プローブ　濃厚用 
　測定時間　180秒間 
　繰り返し回数　1回 
　ダストカット　10回（upper10%、lower1000%）
光量調整 
　ホモダイン光量最適　30000cps 
　MAX　50000cps 
　MIN　10000cps 
解析手法 
　Marquardt（Lambda1000、interation1000） 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　比較例3-2の平均粒子径は、実施例3-2の平均粒子径の約1.4倍であった。この試験は、ポリオキシエチレンヒマシ油10の他に、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）を添加して溶解性を向上させた水性眼科組成物について、ミセルの粒子径を測定したものである。粒子径が小さいとミセルが合一しにくく、分離し難いと考えられることから、実施例3-2は、比較例3-2よりも分離し難いと言える。
　［試験例10　テルペノイドの経時的濃度低下試験］
　下記表12に示す水性眼科組成物（実施例4-1及び比較例4-1、4-2）を常法に従って調製して、ポリエチレンテレフタレート（以下ＰＥＴ）製の点眼容器に充填して、メントールの濃度変化の確認試験を行った。なお、l-メントールは第15改正日本薬局方の規格に適合するものであり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60は医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものであった。ポリオキシエチレンヒマシ油１０及びポリオキシエチレンヒマシ油３５は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数は10及び35であった。
　まず、１０ｍL容量のＰＥＴ製の点眼容器に、各水性眼科組成物（実施例4-1及び比較例4-1、4-2）を１０ｍＬずつ充填し、低密度ポリエチレン製ノズルを装着して密封した。同様に、１０ｍＬ容量のガラスアンプル管（ガラス容器）に、各水性眼科組成物を１０mLずつ充填し、封入した。尚、ガラス容器に入れた水性眼科組成物においては、メントールの吸着が殆ど無く、また揮発等によるメントールの損失も少ないと考えられるため、コントロールとした。
　各サンプルを60℃で３日間静置（ガラス容器は正立、点眼容器は倒立）した状態で保管したのち、各水性眼科組成物中のメントール濃度を、ガスクロマトグラフィーを用いて測定した。同一組成の水性眼科組成物において、ガラス容器（コントロール）におけるメントール濃度から点眼容器におけるメントール濃度を差し引き、コントロールに対するメントールの損失量を算出した。その後、比較例4-1におけるメントール損失量を１００とした場合の、実施例4-1、比較例4-2のメントール損失率を算出した。結果を表12に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60のみを用いた水性眼科組成物（比較例4-1）と比較して、界面活性剤としてポリオキシエチレンヒマシ油10とポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を併用した水性眼科組成物（実施例4-1）については、点眼容器に充填して保存した際に、メントールの損失が顕著に少なかった。また、ポリオキシエチレンヒマシ油10に代えて、ポリオキシエチレンヒマシ油35を用いた水性眼科組成物（比較例4-2）については、点眼容器に充填して保存した際に、メントールの経時的濃度低下抑制効果はポリオキシエチレンヒマシ油10を用いた実施例4-1ほど高くなかった。
　［試験例11　保存効力試験（１）］
　下記表13に示す水性眼科組成物（実施例5-1及び比較例5-1～5-3）を常法に従って調製して、各水性眼科組成物の保存効力試験を実施した。具体的には、Staphylococcus aureus（ATCC6538）を、ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト斜面培地の表面に接種して、33℃で、24時間培養した。培養菌体を白金耳で無菌的に採取し、適量の滅菌生理食塩水に浮遊させて、約1×105CFU／ｍＬの生菌を含む細菌浮遊液を調製した。なお、浮遊液の生菌数は、別途培養して計測した。次に、15ｍＬCORNIAコニカルチューブ（PET）に、ろ過滅菌した各水性眼科組成物を10mLずつ充填した。この水性眼科組成物に、生菌数（最終濃度）が約103CFU/ｍL（3Log）となるよう、Staphylococcus aureus菌液（生理食塩水で懸濁）を接種し、よく攪拌して試料とした。試料を3日間、遮光下23℃で保存した。3日後に菌を含む試料を計数に適切な濃度となるよう調製し、メンブランフィルターろ過法によって菌の計数を行った。接種直後の生菌数と、3日間保存後の試料中の生菌数を比較し、菌数の減少量をLog Reductionとして算出した。尚、計数の為の菌の培養は、33℃にて3日間実施した。なお、l-メントールは第15改正日本薬局方の規格に適合するものであり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60は医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものであった。ポリオキシエチレンヒマシ油１０及びポリオキシエチレンヒマシ油３５は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数は10及び35であった。結果を表13に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　メントールのみを配合した比較例5-1では菌の減少が殆ど見られなかった。また、ポリオキシエチレンヒマシ油10のみを配合した比較例5-2では、菌の減少は1.6logであった。一方、メントールとポリオキシエチレンヒマシ油10の両方を配合した実施例5-1では、菌が死滅するほどの保存効力を有していた。なお、ポリオキシエチレンヒマシ油10に代えてポリオキシエチレンヒマシ油35を配合した比較例5-3においては、このような高い保存効力は認められなかった。
　［試験例12　保存効力試験（２）］
　下記表14に示す水性眼科組成物（実施例5-2, 5-3及び比較例5-4, 5-5）を常法に従って調製して、これらの水性眼科組成物を用い、試験例１１と同様の方法で、Staphylococcus aureusの接種直後の生菌数と、７日間保存後の試料中の生菌数を比較し、菌数の減少量をLog Reductionとして算出した。尚、計数の為の菌の培養は、33℃にて実施した。なお、d-カンフルは第15改正日本薬局方の規格に適合するものであり、ゲラニオール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60は医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものであった。ポリオキシエチレンヒマシ油１０及びポリオキシエチレンヒマシ油３５は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数は10及び35であった。結果を表14に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　表14から明らかなように、ゲラニオールのみを配合した比較例5-4に比べ、ポリオキシエチレンヒマシ油10とゲラニオールを配合した実施例5-2では、顕著な菌数の減少が見られ、高い保存効力が認められた。また、ポリオキシエチレンヒマシ油35とd-カンフルを配合した比較例5-5に比べ、ポリオキシエチレンヒマシ油10とd-カンフルを配合した実施例5-3では、顕著な菌数の減少が見られ、高い保存効力が認められた。
　以上のことから、酸化エチレンの平均付加モル数が2～12であるポリオキシエチレンヒマシ油と共に、テルペノイドを含有させることによって、Staphylococcus aureusに対する、高い保存効力を示すことが認められた。
　［試験例13　保存効力試験（３）］
　下記表15に示す水性眼科組成物（実施例5-4及び比較例5-6）を常法に従って調製して、これらの水性眼科組成物を用い、試験例１１と同様の方法で、Staphylococcus aureus及びE.Coliの接種直後の生菌数と、保存後の試料中の生菌数を比較し、菌数の減少量をLog Reductionとして算出した。尚、計数の為の菌の培養は、Staphylococcus aureus については３日間、E.Coli については７日間33℃にて実施した。なお、ユーカリ油は第15改正日本薬局方の規格に適合するものであり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60は医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものであった。ポリオキシエチレンヒマシ油１０は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数は10であった。結果を下記表15に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　表15から明らかなように、ユーカリ油のみを配合した比較例5-6に比べ、ポリオキシエチレンヒマシ油10とユーカリ油を配合した実施例5-4では、Staphylococcus aureusの顕著な菌数の減少が見られ、高い保存効力が認められた。また、ユーカリ油のみを配合した比較例5-6では、E.Coliの菌数に対する影響がないのに対し、ポリオキシエチレンヒマシ油10とユーカリ油を配合した実施例5-4では、E.Coliの菌数の減少が見られた。
　以上のことから、酸化エチレンの平均付加モル数が2～12であるポリオキシエチレンヒマシ油と共に、テルペノイドを含有させることによって、Staphylococcus aureusのみならず、E.Coliに対する、高い保存効力を示すことが明らかになった。
　［試験例14　官能試験］
　表16に示す組成の水性眼科組成物(実施例6-1及び比較例6-1)を調製して、これらの水性眼科組成物を用いてビジュアルアナログスケール(ＶＡＳ)に準じて、清涼感の評価を行った。具体的には、6人のパネラーに水性眼科組成物を点眼して、その直後及び5分後に感じられる「清涼感」について、自覚症状調査シートにパネラーが感じた症状の程度を記載した。その後、自覚症状調査シートから、自覚症状の強さを長さ(cm)として測定して、清涼感が感じられない場合を0cm、感じられる場合を5cm、強く感じられる場合を10ｃｍとして、この長さ(cm)を清涼感スコアとして算出した。点眼直後、5分後における6人のパネラーのスコア平均値を算出することにより、清涼感の評価を行った。結果を表１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　表16に示す通り、点眼直後では清涼感スコアはほぼ同等であったが、ポリオキシエチレンヒマシ油10を含有する水性眼科組成物では点眼5分後においてもはっきりと清涼感を感じられたことが確認された。
　以上の結果より、ポリオキシエチレンヒマシ油10とテルペノイドを併用した本発明の水性眼科組成物によれば、テルペノイドの清涼感を持続させる効果があることが明らかとなった。
　[製剤例]
表17及び表18に記載の処方で、常法により、点眼剤（製剤例１～７）、洗眼剤（製剤例８）、コンタクトレンズ装着液（製剤例９）コンタクトレンズ用マルチパーパスソリューション（製剤例１０）を調製する。尚、浸透圧の単位は、ｍＯｓｍ（ミリオスモル）である。　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018

Claims (5)

  1. (A)酸化エチレンの平均付加モル数が２～１２であるポリオキシエチレンヒマシ油と、 (B)テルペノイドを含む、水性眼科組成物。
  2. (A)成分が、 ポリオキシエチレンヒマシ油３及びポリオキシエチレンヒマシ油１０からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の水性眼科組成物。
  3. (A)成分の総量100重量部当たり、(B)成分の総量が0.01～1000重量部である、請求項１又は２に記載の水性眼科組成物。
  4. さらに(A)成分以外の非イオン性界面活性剤を含有する、請求項１又は２に記載の水性眼科組成物。
  5. さらに(A)成分以外の非イオン性界面活性剤を含有する、請求項３に記載の水性眼科組成物。
     
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