WO2012107375A1 - Gewebekleber auf basis stickstoffmodifizierter aspartate - Google Patents

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    • C08G18/73—Polyisocyanates or polyisothiocyanates acyclic

Definitions

  • the present invention relates to a polyurea system, in particular for sealing, bonding, gluing or covering of cell tissue and a metering system for the polyurea system according to the invention.
  • tissue adhesives are commercially available. These include cyanoacrylates Dermabond® ® (octyl-2-cyanoacrylate) and histoacryl Blue ® (butyl cyanoacrylate).
  • cyanoacrylates Dermabond® ® octyl-2-cyanoacrylate
  • histoacryl Blue ® butyl cyanoacrylate
  • biological adhesives such as BioGlue ® , a mixture of glutaraldehyde and bovine serum albumin, various collagen and gelatine-based systems (FloSeal ® ) and fibrin glue (Tissucol) are available. These systems are primarily used for hemostasis (haemostasis). In addition to the high costs, fibrin sealants are characterized by a relatively low adhesive strength and a rapid degradation, so that they can be used only for minor injuries on non-tensioned tissue. Collagen and gelatin based systems such as FloSeal ® are for hemostasis only.
  • WO 2009/106245 A2 discloses the production and use of polyurea systems as tissue adhesives.
  • the systems disclosed herein comprise at least two components. It is an amino-functional aspartic acid ester and an isocyanate-functional prepolymer obtainable by reacting aliphatic polyisocyanates with polyester polyols.
  • the two-component polyurea systems described can be used as tissue adhesives for the closure of wounds in human and animal cell aggregates. In this case, a very good adhesive result can be achieved.
  • the viscosity of the components at 23 ° C should be less than 10,000 mPas.
  • a correspondingly low viscosity have prepolymers with NCO functionalities of less than 3. If such prepolymers are used, it is necessary to use an aspartic acid ester with an amino functionality of more than 2 as the second component, since otherwise no polymeric network can be produced. However, this is necessary so that the polyurea system or an existing adhesive seam has the desired mechanical properties such as elasticity and strength.
  • difunctional aspartic acid ester it is disadvantageous that the curing time is up to 24 h, with the polyurea system remaining tacky in many cases even after this time, ie not being tack-free.
  • the object of the invention was therefore to provide a polyurea system which has a good miscibility and quickly reacted to form a three-dimensional polyurea network. It was to be noted as an additional condition that the cured system according to ISO 10993 when used in humans or animals has no cytotoxicity.
  • component A) isocyanate-functional prepolymers obtainable by reaction of aliphatic isocyanates AI) with
  • Polyols A2) which in particular may have a number-average molecular weight of> 400 g / mol and an average OH functionality of 2 to 6, as component B) amino-functional aspartic acid esters of the general formula (I)
  • X is an organic radical containing a secondary amino function
  • Ri, P2 are the same or different organic radicals which have no Zerewitinoff active hydrogen and
  • the components of the polyurea system according to the invention can easily be mixed with one another since they have a viscosity of less than 10,000 mPas at 23 ° C. In addition, they can quickly form a three-dimensional polyurea network after mixing. This network is characterized by high elasticity, strength, adhesive strength and a lack from cytotoxicity. In addition, the network is no longer sticky after a short time, ie tack free.
  • n in formula (I) is an integer> 2 ⁇ 4, and most preferably equal to 2.
  • X is a radical of the formula (II)
  • R3, R4 are each independently an organic radical having no Zerewitinoff active hydrogen.
  • R3, R4 each independently or simultaneously a linear or branched, optionally substituted in the chain with heteroatoms saturated organic radical, in particular a linear or branched, saturated, aliphatic C 1 to CIO, preferably C2 to C8 and most preferably C2 to C6 are hydrocarbon radical.
  • heteroatoms saturated organic radical in particular a linear or branched, saturated, aliphatic C 1 to CIO, preferably C2 to C8 and most preferably C2 to C6 are hydrocarbon radical.
  • a polyurea system comprising a compound of formula (I) in which the radicals Ri, R2 are each independently linear or branched Cl to C 10, preferably Cl to C8, more preferably C2 to C6, most preferably C2 to C4 organic radicals and in particular aliphatic hydrocarbon radicals are.
  • the radicals Ri, R2 are each independently linear or branched Cl to C 10, preferably Cl to C8, more preferably C2 to C6, most preferably C2 to C4 organic radicals and in particular aliphatic hydrocarbon radicals are.
  • particularly suitable radicals are methyl, ethyl, propyl and butyl.
  • the polyurea systems according to the invention are obtained by mixing the prepolymers A) with the amino-functional compound B) and optionally the components C), D) and / or E).
  • the ratio of free or blocked amino groups to free NCO groups is preferably 1: 1.5, particularly preferably 1: 1. Water and / or amine are thereby mixed with component B) or C b).
  • the isocyanate-functional prepolymers A) can be obtained by reacting polyisocyanates AI) with polyols A2), if appropriate with the addition of catalysts and auxiliaries and additives.
  • polyisocyanates AI for example, monomeric aliphatic or cycloaliphatic diisocyanates triisocyanates such as 1,4-butylene diisocyanate (BDI), 1,6-hexamethylene diisocyanate (HDI), isophorone diisocyanate (IPDI), 2,2,4- and / or 2,4 , 4-trimethylhexa-methylene diisocyanate, the isomeric bis (4,4'-isocyanatocyclohexyl) methanes or mixtures thereof any isomer content, 1,4-cyclohexylene diisocyanate, 4-isocyanatomethyl-l, 8-octane diisocyanate (nonane triisocyanate), and alkyl 2,6-diiso
  • polyisocyanates AI In addition to the abovementioned monomeric polyisocyanates AI), it is also possible to use their relatively high molecular weight secondary products with uretdione, isocyanurate, urethane, allophanate, biuret, iminooxadiazinedione or oxadiazinetrione structure and mixtures thereof.
  • Polyisocyanates AI) of the abovementioned type are preferred with exclusively aliphatic or cycloaliphatically bound isocyanate groups or mixtures thereof.
  • polyisocyanates AI of the above type having an average NCO functionality of from 1.5 to 2.5, preferably from 1.6 to 2.4, more preferably from 1.7 to 2.3, are very particularly preferred from 1.8 to 2.2 and especially from 2 will be used. Very particular preference is given to using hexamethylene diisocyanate as the polyisocyanate AI)
  • the polyols A2) are polyesterpolyols and / or polyester-polyetherpolyols and / or polyetherpolyols. Particular preference is given to polyester-polyether polyols and / or polyether polyols having an ethylene oxide content of between 60 and 90% by weight. It is also preferred if the polyols A2) have a number-average molecular weight of 4000 to 8500 g / mol.
  • Suitable polyetheresterpolyols are according to the prior art, preferably by polycondensation of polycarboxylic acids, anhydrides of polycarboxylic acids, and esters of polycarboxylic acids with volatile alcohols, preferably Cl to C6 monools, such as methanol, ethanol, propanol or butanol, with molar excess, low molecular weight and / or higher molecular weight polyol prepared; wherein polyols containing ether groups are optionally used in mixtures with other ether group-free polyols.
  • mixtures of the higher molecular weight and the low molecular weight polyols can be used for Polyetherestersynthese.
  • Such molar excess low molecular weight polyols are polyols with molecular weights of 62 to 299 daltons, with 2 to 12 carbon atoms and hydroxyl functionalities of at least 2, which continue to be used. may be branched or unbranched and their hydroxyl groups are primary or secondary. These low molecular weight polyols may also have ether groups.
  • Typical representatives are ethyleneglycol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, 1,4-butanediol, 2,3-butanediol, 2-methylpropanediol-1,3, pentanediol-1,5, hexanediol-1 , 6, 3-Methyl-pentanediol-l, 5, 1,8-octanediol, 1, 10-decanediol, 1, 12-dodecanediol, cyclohexanediol, diethylene glycol, triethylene glycol and higher homologs, dipropylene glycol, tripropylene glycol and higher homologues, glycerol , 1, 1, 1-trimethylolpropane, and oligo-tetrahydrofane with hydroxyl end groups. Of course, mixtures can be used within this group.
  • Molar excess high molecular weight polyols are polyols having molecular weights of 300 to 3000 daltons, which can be obtained by ring-opening polymerization of epoxides, preferably ethylene and / or propylene oxide, as well as by acid-catalyzed, ring-opening polymerization of tetrahydrofuran.
  • epoxides preferably ethylene and / or propylene oxide
  • acid-catalyzed, ring-opening polymerization of tetrahydrofuran for ring-opening polymerization of epoxides, either alkali metal hydroxides or double metal cyanide catalysts can be used.
  • initiators for ring-opening epoxide polymerizations it is possible to use all at least difunctional molecules from the group of amines and the above-mentioned.
  • low molecular weight polyols can be used. Typical representatives are 1, 1, 1-trimethylolpropane, glycerol, o-TDA, ethylenediamine, propylene glycol-1,2, etc., and water, including mixtures thereof. Of course, mixtures can also be used within the group of excess higher molecular weight polyols.
  • the structure of the higher molecular weight polyols as far as hydroxyl-terminated polyalkylene oxides of ethylene oxide and / or propylene oxide are concerned, may be random or blockwise, although mixed blocks may also be present.
  • Polycarboxylic acids are both aliphatic and aromatic carboxylic acids, which may be both cyclic, linear, branched or unbranched and which may have between 4 and 24 carbon atoms.
  • Examples are succinic, glutaric, adipic, azelaic, sebacic, 1, 10-decanedicarboxylic, 1, 12-dodecanedicarboxylic, phthalic, terephthalic, isophthalic, trimellitic, pyromellitic.
  • Succinic acid, glutaric acid, adipic acid, sebacic acid, lactic acid, phthalic acid, terephthalic acid, isophthalic acid, trimellitic acid, pyromellitic acid are preferred.
  • succinic acid particularly preferred are succinic acid, glutaric acid and adipic acid.
  • the group of polycarboxylic acids also hydroxycarboxylic acids, or their inner anhydrides, such as caprolactone, lactic acid, hydroxybutyric acid, ricinoleic acid, etc.
  • monocarboxylic acids especially those having more than 10 C-atoms, such as soybean oil fatty acid, Palm oil fatty acid and peanut oil fatty acid, their share of the total, the polyetherester polyol constituting reaction mixture does not exceed 10% by weight, and in addition the concomitant inferiority by the concomitant use of at least tri spantechnischel- len polyols, be balanced on the part of the low molecular weight or the high molecular weight polyols.
  • the polyetheresteroolyol is prepared according to the prior art at elevated temperature in the range from 120 to 250 ° C., first under atmospheric pressure, later under application of a vacuum of from 1 to 100 mbar, preferably but not necessarily using an esterification or transesterification catalyst, wherein the reaction is completed to such an extent that the acid number decreases to values of 0.05 to 10 mg KOH / g, preferably 0, 1 to 3 mg KOH / g and more preferably 0, 15 to 2.5 mg KOH / g.
  • an inert gas can be used.
  • liquid or gaseous entrainers may also be used.
  • the reaction water can be discharged by using nitrogen as a carrier gas as well as by using an azeotrope dragging agent such as sodium hydroxide. Benzene, toluene, xylene, dioxane, etc.
  • blends of polyether polyols with polyester polyols in any ratios can be used.
  • Polyether polyols are preferably polyalkylene oxide polyethers based on ethylene oxide and optionally propylene oxide. These polyether polyols are preferably based on di- or higher-functional starter molecules, such as di- or higher-functional alcohols or amines.
  • initiators are water (considered as a diol), ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, glycerol, TMP, sorbitol, pentaerythritol, triethanolamine, ammonia or ethylenediamine.
  • hydroxyl-containing polycarbonates preferably polycarbonatediols, having number-average molecular weights M n of from 400 to 8000 g / mol, preferably from 600 to 3000 g / mol.
  • carbonic acid derivatives such as diphenyl carbonate, dimethyl carbonate or phosgene
  • polyols preferably diols.
  • diols examples include ethylene glycol, 1,2- and 1,3-propanediol, 1,3- and 1,4-butanediol, 1,6-hexanediol, 1,8-octanediol, neopentyl glycol, 1,4-bis-hydroxymethylcyclohexane, 2- Methyl-1,3-propanediol, 2,2,4-trimethylpentanediol-1,3, dipropylene glycol, polypropylene glycols, dibutylene glycol, polybutylene glycols, bisphenol A and lactone-modified diols of the aforementioned type in question.
  • the polyisocyanate AI) can be reacted with the polyol A2) at an NCO / OH ratio of preferably 4: 1 to 12: 1, more preferably 8: 1, and then the proportion of unreacted polyisocyanate by means of suitable methods are separated.
  • the thin-film distillation is used for this, with prepolymers having residual monomer contents of less than 1 wt .-%, preferably less than 0, 1 wt .-%, most preferably less than 0.03 wt .-% are obtained.
  • stabilizers such as benzoyl chloride, isophthaloyl chloride, dibutyl phosphate, 3-chloropropionic acid or methyl tosylate may be added during the preparation.
  • the reaction temperature in the preparation of the prepolymers A) is preferably 20 to 120 ° C and more preferably 60 to 100 ° C.
  • the prepolymers produced have a measured according to DIN EN ISO 11909 average NCO content of 2 to 10 wt .-%, preferably 2.5 to 8 wt .-%.
  • the prepolymers A) can have an average NCO functionality of from 1.5 to 2.5, preferably from 1.6 to 2.4, more preferably from 1.7 to 2.3, completely more preferably from 1.8 to 2.2 and especially from 2.
  • the organic fillers of component C) may preferably be hydroxy-functional compounds, in particular polyether polyols having repeating ethylene oxide units.
  • the fillers of component C) have an average OH functionality of from 1.5 to 3, preferably from 1.8 to 2.2 and particularly preferably from 2.
  • liquid polyethylene glycols such as PEG 200 to PEG 600
  • their mono- or dialkyl ethers such as PEG 500 dimethyl ether
  • liquid polyether and polyester polyols liquid polyesters
  • Ultramoll (Lanxess AG, Leverkusen, DE) and glycerine and its liquid derivatives, such as Triacetin (Lanxess AG, Leverkusen, DE) are used.
  • the viscosity of the organic fillers measured according to DIN 53019 at 23 ° C. is preferably 50 to 4000 mPas, more preferably 50 to 2000 mPas.
  • polyethylene glycols are used as organic fillers. These preferably have a number average molecular weight of 100 to 1000 g / mol, more preferably 200 to 400 g / mol.
  • component E) is a tertiary amine of the general formula (III)
  • P5 contains, in which P5, Re, P7 can be independently alkyl or heteroalkyl radicals with heteroatoms in the alkyl chain or at the end thereof, or R7 and R 'together with the supporting nitrogen atom can form an aliphatic, unsaturated or aromatic heterocycle, optionally may contain further heteroatoms.
  • R7 and R ' together with the supporting nitrogen atom can form an aliphatic, unsaturated or aromatic heterocycle, optionally may contain further heteroatoms.
  • the compounds used in component E) may very particularly preferably be tertiary amine selected from the group triethanolamine, tetrakis (2-hydroxyethyl) ethylenediamine, N, N-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethanamine, 2- ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino ⁇ ethanol, 3,3 ', 3''- (l, 3,5-triazinane-1,3,5-triyl) tris (N, N-dimethyl-propane-1-amine).
  • tertiary amine selected from the group triethanolamine, tetrakis (2-hydroxyethyl) ethylenediamine, N, N-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethanamine, 2- ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino ⁇ ethanol, 3,3 ', 3''- (l, 3,5-triazinane
  • component E) contains 0.2 to 2.0% by weight of water and / or 0.1 to 1.0% by weight of the tertiary amine.
  • pharmacologically active agents such as analgesics with and without anti-inflammatory effect, anti-inflammatory drugs, antimicrobial active substances, antimycotics, antiparasitic acting substances include.
  • the polyurea system according to the invention is particularly suitable for sealing, bonding, gluing or covering cell tissue and, in particular, for arresting the escape of blood or tissue fluids or for closing leaks in cell tissue. Most preferably, it may be used for the use or preparation of a means for sealing, bonding, adhering or covering human or animal cell tissue. With its help, fast-curing, strongly adhering to the tissue, transparent, flexible and biocompatible adhesive seams can be produced.
  • Yet another object of the invention is metering system with two chambers for a polyurea system according to the invention, in which the component A) in one chamber and the components B) and optionally the components C), D) and in the other chamber. E) of the polyurea system are included. Such a metering system is particularly suitable for applying the polyurea system as an adhesive to tissue.
  • the molecular weights were determined by gel permeation chromatography (GPC) as follows: Calibration was carried out using polystyrene standards with molecular weights of Mp 1,000,000 to 162. The eluent was tetrahydrofuran p.A. used. The following parameters were observed during the double measurement: Degassing: Online - Degasser; Flow: 1 ml / min; Analysis time: 45 minutes; Detectors: refractometer and UV detector; Injection volume: 100 ⁇ - 200 ⁇ . The calculation of the molecular weight averages Mw; Mn and Mp and the polydispersity Mw / Mn were software-based. Baseline points and evaluation limits were determined in accordance with DIN 55672 Part 1.
  • Viscosity Determined according to ISO 3219 at 23 ° C.
  • Residual monomer content according to DIN ISO 17025
  • HDI Hexamethylene diisocyanate (Bayer MaterialScience AG)
  • the corresponding polyester was prepared from 263 g (1.8 mol) of adipic acid and 1591.5 g of polyethylene glycol 600 (2.6 mol) and reacted with HDI to give the prepolymer.
  • the resulting prepolymer had an NCO content of 5.93% and a viscosity of 1450 mPas / 23 ° C.
  • the residual monomer content was ⁇ 0.03% HDI.
  • the time after which the polyurea system was no longer sticky was measured by sticking tests with a glass rod. For this, the glass rod with the layer from the po- lyurea system brought into contact. If this did not stick, the system was considered tack free.
  • the tetraethyl 2,2 '- [(2-methylpentane-1,1-diyl) diimino] dibutanedioate (6) described in EP 2 145 634 was used.
  • the processing time with prepolymer B was 8 min.
  • the adhesive was not tack free even after 30 minutes.
  • the prepolymer A was cured with an equivalent amount of 2. Cytotoxicity was measured according to ISO 10993-5: 2009 with L929 cells. There has been no reduction in cell viability. The system is therefore not classified as cytotoxic.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Polyharnstoff-System umfassend als Komponente A) isocyanatfunktionelle Prepolymere erhältlich durch Umsetzung von aliphatischen Isocyanaten A1) mit Polyolen A2), die insbesondere ein zahlenmittleres Molekulargewicht von ≥ 400 g/mol und eine mittlere OH-Funktionalität von 2 bis 6 aufweisen können, als Komponente B) aminofunktionelle Asparaginsäureester der allgemeinen Formel (I) in der X ein organischer Rest enthaltend eine sekundäre Aminofunktion ist, R1, R2 gleiche oder verschiedene organische Reste sind, die keinen Zerewitinoffaktiven Wasserstoff aufweisen und n eine ganze Zahl von mindestens 2 ist. insbesondere zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von Zellgewebe sowie ein Dosiersystem für das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System.

Description

Gewebekleber auf Basis stickstoffmodifizierter Aspartate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Polyharnstoff-System insbesondere zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von Zellgewebe sowie ein Dosiersystem für das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System. Diverse Materialien, die als Gewebekleber eingesetzt werden, sind im Handel erhältlich. Hierzu gehören die Cyanacrylate Dermabond® (Octyl-2-Cyanoacrylat) und Histoacryl Blue® (Butyl- Cyanoacrylat). Voraussetzung für eine effiziente Klebung der Cyanacrylate sind allerdings trockene Untergründe. Bei starken Blutungen versagen derartige Klebstoffe.
Als Alternative zu den Cyanacrylaten stehen biologische Klebstoffe wie zum Beispiel BioGlue®, eine Mischung aus Glutaraldehyd und Bovinem Serumalbumin, diverse kollagen- und gelatinebasierte Systeme (FloSeal®) sowie die Fibrinkleber (Tissucol) zur Verfügung. Diese Systeme dienen in erster Linie der Blutstillung (Hämostase). Neben den hohen Kosten zeichnen sich Fibrinkleber durch eine relative schwache Klebestärke und einen schnellen Abbau aus, so dass sie nur bei kleineren Verletzungen auf nicht gespanntem Gewebe verwendet werden können. Kollagen- und Gelatinebasierte Systeme wie FloSeal® dienen ausschließlich der Hämostase. Zudem besteht, da Fibrin und Thrombin aus humanem-, Collagen und Gelatine aus tierischem Material gewonnen werden, bei biologischen Systemen immer die Gefahr einer Infektion. Biologische Materialien müssen außerdem gekühlt gelagert werden, so dass ein Einsatz in der Notfallversorgung wie z. B. in Katastrophengebieten, bei militärischen Einsetzen etc. nicht möglich ist. Hier steht zur Behandlung traumatischer Wunden Qui- kClot® oder QuikClot ACS+™ zur Verfügung, welches ein mineralisches Granulat ist, das im Notfall in die Wunde gebracht wird und dort durch Wasserentzug zur Koagulation führt. Im Falle von QuikClot® ist dies eine stark exotherme Reaktion, die zu Verbrennungen führt. QuikClot ACS+™ ist eine Gaze, in die das Salz eingebettet ist. Das System muss zur Blutstillung fest auf die Wunde gedrückt werden. Aus der WO 2009/106245 A2 ist die Herstellung und Verwendung von Polyharnstoff-Systemen als Gewebekleber bekannt. Die hier offenbarten Systeme umfassen wenigstens zwei Komponenten. Dabei handelt es sich um einen aminofunktionellen Asparaginsäureester und ein isocyanatfunktionelles Prepolymer, das durch Umsetzung von aliphatischen Polyisocyanaten mit Polyesterpolyolen erhältlich ist. Die beschriebenen 2-Komponenten Polyharnstoff-Systeme können als Gewebekleber für den Verschluss von Wunden in menschlichen und tierischen Zellverbänden eingesetzt werden. Dabei kann ein sehr gutes Klebeergebnis erzielt werden.
Um eine gute Mischbarkeit der beiden Komponenten des Polyharnstoff-Systems sicher zu stellen, sollte die Viskosität der Komponenten bei 23 °C möglichst kleiner als 10.000 mPas sein. Eine entsprechend niedrige Viskosität weisen Prepolymere mit NCO-Funktionalitäten von weniger als 3 auf. Wenn derartige Prepolymere eingesetzt werden, ist es notwendig, als zweite Komponente einen Asparaginsäureester mit einer Aminofunktionalität von mehr als 2 einzusetzen, da ansonsten kein polymeres Netzwerk hergestellt werden kann. Dies ist jedoch erforderlich, damit das Polyharnstoff- System bzw. eine daraus bestehende Klebnaht die gewünschten mechanischen Eigenschaften wie Elastizität und Festigkeit aufweist. Darüber hinaus ist bei der Verwendung difunktioneller Asparaginsäureester nachteilig, dass die Aushärtungszeit bis zu 24 h beträgt, wobei das Polyharnstoff- System selbst nach dieser Zeit in vielen Fällen klebrig bleibt, also nicht tack free ist.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Polyharnstoff-System bereit zu stellen, das eine gute Mischbarkeit aufweist und schnell unter Ausbildung eines dreidimensionalen Polyharnstoff- Netzwerks ausreagiert. Dabei war als zusätzliche Bedingung zu beachten, dass das ausgehärtete System nach ISO 10993 bei der Anwendung im Menschen oder im Tier keine Zytotoxizität aufweist.
Dieses Aufgabe ist erfindungsgemäß durch ein Polyharnstoff-System, umfassend
als Komponente A) isocyanatfunktionelle Prepolymere erhältlich durch Umsetzung von aliphatischen Isocyanaten AI) mit
Polyolen A2), die insbesondere ein zahlenmittleres Molekulargewicht von > 400 g/mol und eine mittlere OH-Funktionalität von 2 bis 6 aufweisen können, als Komponente B) aminofunktionelle Asparaginsäureester der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in der
X ein organischer Rest enthaltend eine sekundäre Aminofunktion ist,
Ri, P2 gleiche oder verschiedene organische Reste sind, die keinen Zerewitinoff- aktiven Wasserstoff aufweisen und
eine ganze Zahl von mindestens 2 ist,
gelöst.
Die Komponenten des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems können leicht miteinander vermischt werden, da sie bei 23 °C eine Viskosität von weniger als 10.000 mPas aufweisen. Darüber hinaus können sie nach dem Vermischen schnell ein dreidimensionales Polyharnstoff-Netzwerk bilden. Dieses Netzwerk zeichnet sich durch hohe Elastizität, Festigkeit, Klebstärke und einen Fehlen von Zytotoxizität aus. Außerdem ist das Netzwerk bereits nach kurzer Zeit nicht mehr klebrig, d.h. tack free.
Besonders bevorzugt ist n in der Formel (I) eine ganze Zahl >2 < 4 und ganz besonders bevorzugt gleich 2.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems ist X ein Rest der Formel (II)
Figure imgf000005_0001
(Π),
in der
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen Zerewitinoff- aktiven Wasserstoff aufweist.
Besonders bevorzugt ist hier, wenn R3, R4 jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein linearer oder verzweigter, gegebenenfalls auch in der Kette mit Heteroatomen substituierter gesättigter organischer Rest, insbesondere ein linearer oder verzweigter, gesättigter, aliphatischer C 1 bis CIO, bevorzugt C2 bis C8 und ganz besonders bevorzugt C2 bis C6 Kohlenwasserstoffrest sind. Derartige Polyharnstoff-Systeme härten besonders schnell aus.
Ebenfalls vorteilhaft ist ein Polyharnstoff-System umfassend eine Verbindung der Formel (I) in der die Reste Ri, R2 jeweils unabhängig voneinander lineare oder verzweigte Cl bis C 10, bevorzugt Cl bis C8, besonders bevorzugt C2 bis C6, ganz besonders bevorzugt C2 bis C4 organische Reste und insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind. Beispiele besonders geeigneter Reste sind Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl.
Die erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systeme werden durch Mischung der Prepolymere A) mit den aminofunktionellen Verbindung B) sowie gegebenenfalls den Komponenten C), D) und/oder E) erhalten. Das Verhältnis von freien oder blockierten Aminogruppen zu freien NCO-Gruppen beträgt dabei bevorzugt 1 : 1,5, besonders bevorzugt 1 : 1. Wasser und/oder Amin werden dabei der Komponente B) bzw. C b) beigemischt.
Die isocyanatfunktionellen Prepolymere A) sind durch Umsetzung von Polyisocyanaten AI) mit Polyolen A2) gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren sowie Hilfs- und Zusatzstoffen erhältlich. Als Polyisocyanate AI) können beispielsweise monomere aliphatische oder cycloaliphatische Dioder Triisocyanate wie 1,4-Butylendiisocyanat (BDI), 1,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI), Iso- phorondiisocyanat (IPDI), 2,2,4- und/oder 2,4,4-Trimethylhexa-methylendiisocyanat, die isomeren Bis-(4,4'-isocyanatocyclohexyl)-methane oder deren Mischungen beliebigen Isomerengehalts, 1,4- Cyclohexylendiisocyanat, 4-Isocyanatomethyl-l,8-octandiisocyanat (Nonan-triisocyanat), sowie Alkyl-2,6-diisocyanatohexanoat (Lysindiisocyanat) mit Cl-C8-Alkylgruppen eingesetzt werden.
Neben den vorstehend genannten monomeren Polyisocyanaten AI) können auch deren höhermolekulare Folgeprodukte mit Uretdion-, Isocyanurat-, Urethan-, Allophanat-, Biuret-, Iminooxadiazindion- oder Oxadiazintrionstruktur sowie deren Mischungen eingesetzt werden Bevorzugt werden Polyisocyanate AI) der vorstehend genannten Art mit ausschließlich aliphatisch oder cycloaliphatisch gebundenen Isocyanatgruppen oder deren Mischungen eingesetzt.
Ebenfalls bevorzugt ist, wenn Polyisocyanate AI) der vorstehenden Art mit einer mittlere NCO- Funktionalität von 1,5 bis 2,5, bevorzugt von 1,6 bis 2,4, weiter bevorzugt von 1,7 bis 2,3, ganz besonders bevorzugt von 1,8 bis 2,2 und insbesondere von 2 verwendet werde. Ganz besonders bevorzugt wird Hexamethylendiisocyanat als Polyisocyanat AI) eingesetzt
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems ist vorgesehen, dass die Polyole A2) Polyesterpolyole und/oder Polyester-Polyether-Polyole und/oder Po- lyetherpolyole sind. Insbesondere bevorzugt sind dabei Polyester-Polyether-Polyole und/oder Po- lyetherpolyole mit einem Ethylenoxidanteil zwischen 60 und 90 Gew.-%. Bevorzugt ist auch, wenn die Polyole A2) ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 4000 bis 8500 g/mol aufweisen.
Geeignete Polyetheresterpolyole werden entsprechend dem Stand der Technik vorzugsweise durch Polykondensation aus Polycarbonsäuren, Anhydriden von Polycarbonsäuren, sowie Estern von Poly- carbonsäuren mit leichtflüchtigen Alkoholen, bevorzugt Cl bis C6 Monoolen, wie Methanol, Etha- nol, Propanol oder Butanol, mit molar überschüssigem, niedermolekularem und/oder höhermolekularem Polyol hergestellt; wobei als Polyol ethergruppenhaltige Polyole gegebenenfalls in Mischungen mit anderen ethergruppenfreien Polyolen eingesetzt werden.
Selbstverständlich können zur Polyetherestersynthese auch Gemische der höhermolekularen und der niedermolekularen Polyole verwendet werden. Solche molar überschüssigen niedermolekularen Polyole sind Polyole mit Molmassen von 62 bis 299 Dalton, mit 2 bis 12 C-Atomen und Hydroxylfunktionalitäten von mindestens 2, die weiterhin ver- zweigt oder unverzweigt sein können und deren Hydroxylgruppen primär oder sekundär sind. Diese niedermolekularen Polyole können auch Ethergruppen aufweisen. Typische Vertreter sind Ethyl- englykol, Propandiol-1,2, Propandiol-1,3, Butandiol-1,4, Butandiol-2,3, 2-Methyl-propandiol-l,3, Pentandiol-1,5, Hexandiol-1,6, 3-Methyl-pentandiol-l,5, 1,8-Octandiol, 1, 10-Decandiol, 1, 12- Dodecandiol, Cyclohexandiol, Diethylenglykol, Triethylenglykol und höhere Homologe, Dipropy- lenglykol, Tripropylenglykol und höhere Homologe, Glycerin, 1, 1, 1-Trimethylolpropan, sowie Oli- go-tetrahydrof rane mit Hydroxylendgruppen. Selbstverständlich können innerhalb dieser Gruppe auch Gemische verwendet werden.
Molar überschüssige höhermolekulare Polyole sind Polyole mit Molmassen von 300 bis 3000 Dal- ton, die durch ringöffenende Polymerisation von Epoxiden, bevorzugt Ethylen- und/oder Propylen- oxid, sowie durch säurekatalysierte, ringöffhende Polymerisation von Tetrahydrofüran, erhalten werden können. Zur ringöffhenden Polymerisation von Epoxiden können entweder Alkalihydroxide oder Doppelmetallcyanidkatalysatoren verwendet werden.
Als Starter für ringöffhende Epoxidpolymerisationen können alle mindestens bif nktionellen Molekü- le aus der Gruppe der Amine und der o.g. niedermolekularen Polyole verwendet werden. Typische Vertreter sind 1, 1, 1-Trimethylolpropan, Glycerin, o-TDA, Ethylendiamin, Propylenglykol-1,2, etc. sowie Wasser, einschließlich deren Gemische. Selbstverständlich können innerhalb der Gruppe der überschüssigen höhermolekularen Polyole auch Gemische verwendet werden.
Der Aufbau der höhermolekularen Polyole, soweit es sich um Hydroxylgruppen terminierte Polyal- kylenoxide aus Ethylen- und/oder Propylenoxid handelt, kann statistisch oder blockweise erfolgen, wobei auch Mischblöcke enthalten sein können.
Polycarbonsäuren sind sowohl aliphatische als auch aromatische Carbonsäuren, die sowohl cyclisch, linear, verzweigt oder unverzweigt sein können und die zwischen 4 und 24 C-Atome aufweisen können. Beispiele sind Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, 1, 10- Decandicarbonsäure, 1, 12-Dodecandicarbonsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Isophthalsäure, Trimellitsäure, Pyromellitsäure. Bevorzugt sind Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Sebacinsäure, Milchsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Isophthalsäure, Trimellitsäure, Pyromellitsäure. Besonders bevorzugt sind Bernsteinsäure, Glutarsäure und Adipinsäure. Weiterhin umfasst die Gruppe der Polycarbonsäuren auch Hydroxycarbonsäuren, bzw. deren innere Anhydride, wie z.B. Caprolacton, Milchsäure, Hydroxybuttersäure, Ricinolsäure, usw. Mit umfasst sind weiterhin auch Monocarbonsäuren, insbesondere solche, die über mehr als 10 C-Atome verfügen, wie Sojaölfettsäure, Palmölfettsäure und Erdnussölfettsäure, wobei deren Anteil am gesamten, das Polyetheresterpolyol aufbauenden Reaktionsmischung 10 Gew.-% nicht übersteigt und zusätzlich die dadurch einhergehende Minderfünktionalität durch Mitverwendung von mindestens trifünktionel- len Polyolen, sei es auf Seiten der niedermolekularen oder der hochmolekularen Polyole ausgeglichen wird. Die Herstellung der Polyetheresteroolyol erfolgt entsprechend dem Stand der Technik bei erhöhter Temperatur im Bereich von 120 bis 250 °C, zunächst unter Normaldruck, später unter Anlegen von Vakuum von 1 bis 100 mbar, vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise unter Verwendung eines Veresterungs- oder Umesterungskatalysators, wobei die Reaktion so weit vervollständigt wird, dass die Säurezahl auf Werte von 0,05 bis 10 mg KOH/g, bevorzugt 0, 1 bis 3 mg KOH/g und besonders bevorzugt 0, 15 bis 2,5 mg KOH/g absinkt.
Weiterhin kann im Rahmen der Normaldruckphase vor dem Anlegen von Vakuum ein Inertgas verwendet werden. Selbstverständlich können alternativ oder für einzelne Phasen der Veresterung auch flüssige oder gasförmige Schleppmittel zum Einsatz kommen. Beispielsweise kann das Reaktionswasser unter Verwendung von Stickstoff als Trägergas, ebenso ausgetragen werden, wie unter Ein- satz eines Azeotropschleppmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, etc.
Selbstverständlich können auch Abmischungen von Polyetherpolyolen mit Polyesterpolyolen in beliebigen Verhältnissen eingesetzt werden.
Polyetherpolyole sind bevorzugt Polyalkylenoxid-Polyether auf Basis von Ethylenoxid und gegebenenfalls Propylenoxid. Diese Polyetherpolyole basieren bevorzugt auf di- oder höherf nktionellen Startermolekülen wie zwei- oder höherfünktionellen Alkoholen oder Aminen.
Beispiele solcher Starter sind Wasser (als Diol aufgefasst), Ethylenglykol, Propylenglykol, Buty- lenglykol, Glycerin, TMP, Sorbit, Pentaerythrit, Triethanolamin, Ammoniak oder Ethylendiamin.
Ebenfalls können Hydroxylgruppen aufweisende Polycarbonate, bevorzugt Polycarbonatdiole, mit zahlenmittleren Molekulargewichten Mn von 400 bis 8000 g/mol, bevorzugt 600 bis 3000 g/mol eingesetzt werden. Diese sind durch Reaktion von Kohlensäurederivaten, wie Diphenylcarbonat, Dimethylcarbonat oder Phosgen, mit Polyolen, bevorzugt Diolen, erhältlich.
Beispiele derartiger Diole sind Ethylenglykol, 1,2- und 1,3-Propandiol, 1,3- und 1,4-Butandiol, 1,6- Hexandiol, 1,8-Octandiol, Neopentylglykol, 1,4-Bishydroxymethylcyclohexan, 2-Methyl-l,3- propandiol, 2,2,4-Trimethylpentandiol-l,3, Dipropylenglykol, Polypropylenglykole, Dibutylen- glykol, Polybutylenglykole, Bisphenol A und lactonmodifizierte Diole der vorstehend genannten Art in Frage.
Zur Herstellung des Prepolymers A) kann das Polyisocyanat AI) mit dem Polyol A2) bei einem NCO/OH- Verhältnis von bevorzugt 4: 1 bis 12: 1, besonders bevorzugt 8: 1 umgesetzt und anschlie- ßend der Anteil an nicht umgesetzten Polyisocyanates mittels geeigneter Methoden abgetrennt werden. Üblicherweise wird hierfür die Dünnschichtdestillation verwendet, wobei Prepolymere mit Restmonomergehalten von weniger als 1 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0, 1 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt weniger als 0,03 Gew.-% erhalten werden.
Gegebenenfalls können während der Herstellung Stabilisatoren wie Benzoylchlorid, Isoph- thaloylchlorid, Dibutylphosphat, 3 -Chlorpropionsäure oder Methyltosylat zugesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur bei der Herstellung der Prepolymere A) beträgt dabei bevorzugt 20 bis 120 °C und weiter bevorzugt 60 bis 100 °C.
Die hergestellten Prepolymere haben einen nach DIN EN ISO 11909 gemessenen mittleren NCO- Gehalt von 2 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8 Gew.-%. Gemäße einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems können die Prepolymere A) eine mittlere NCO-Funktionalität von 1,5 bis 2,5, bevorzugt von 1,6 bis 2,4, weiter bevorzugt von 1,7 bis 2,3, ganz besonders bevorzugt von 1,8 bis 2,2 und insbesondere von 2 aufweisen.
Bei den organischen Füllstoffen der Komponente C) kann es sich bevorzugt um hydroxyfünktionelle Verbindungen, insbesondere um Polyetherpolyole mit sich wiederholenden Ethylenoxid Einheiten handelt.
Vorteilhaft ist auch, wenn die Füllstoffe der Komponente C) eine mittlere OH-Funktionalität von 1,5 bis 3, bevorzugt von 1,8 bis 2,2 und besonders bevorzugt von 2 aufweisen.
Beispielsweise können als organische Füllstoffe bei 23 °C flüssige Polyethylenglykole wie PEG 200 bis PEG 600, deren Mono- bzw. Dialkylether wie PEG 500 Dimethylether, flüssige Polyether- und Polyesterpolyole, flüssige Polyester wie z.B. Ultramoll (Lanxess AG, Leverkusen, DE) sowie Glyce- rin und seine flüssigen Derivate wie z.B. Triacetin (Lanxess AG, Leverkusen, DE) eingesetzt werden.
Die Viskosität der organischen Füllstoffe gemessen nach DIN 53019 bei 23 °C beträgt bevorzugt 50 bis 4000 mPas, besonders bevorzugt 50 bis 2000 mPas. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems werden als organische Füllstoffe Polyethylenglykole eingesetzt. Diese haben bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 100 bis 1000 g/mol, besonders bevorzugt 200 bis 400 g/mol.
Um das mittlere Equivalentgewicht der insgesamt zur Prepolymervernetzung eingesetzten Verbin- düngen bezogen auf die NCO-reaktiven Gruppen weiter zu reduzieren, ist es möglich zusätzlich Umsetzungsprodukte der Prepolymere A) mit der aminofünktionellen Verbindung B) und/oder den organischen Füllstoffen C), sofern diese amino- oder hydroxyfünktionell sind, in einer separaten Vorreaktion herzustellen und dann als höhermolekulare Härterkomponente einzusetzen.
Bevorzugt werden bei der Vorverlängerung Verhältnisse von isocyanatreaktiven Gruppen zu Iso- cyanatgruppen von 50 zu 1 bis 1,5 zu 1, besonders bevorzugt 15 zu 1 bis 4 zu 1 eingestellt.
Vorteil dieser Modifizierung durch Vorverlängerung ist, dass das Equivalentgewicht und das Equiva- lentvolumen der Härterkomponente in größeren Grenzen modifizierbar ist. Dadurch können zur Applikation kommerziell verfügbare 2-Kammerdosiersysteme eingesetzt werden, um ein Klebesystem zu erhalten, das bei bestehenden Verhältnissen der Kammervolumina in das gewünschte Verhältnis von NCO-reaktiven Gruppen zu NCO-Gruppen eingestellt werden kann.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems ist vorgesehen, dass die Komponente E) ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000010_0001
enthält, in der P5, Re, P7 unabhängig voneinander Alkyl- oder Heteroalkyreste mit Heteroatomen in der Alkylkette oder an deren Ende sein können, oder R7 und R« gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen aliphatischen, ungesättigten oder aromatischen Heterozyklus bilden können, der gegebenenfalls weitere Hete- roatome enthalten kann. Diese Polyharnstoff-Systeme zeichnen sich durch eine besonders schnelle Aushärtung aus.
Bei den in Komponente E) verwendeten Verbindungen kann es sich ganz besonders bevorzugt um tertiäre Amin ausgewählt aus der Gruppe Triethanolamin, Tetrakis (2-hydroxyethyl) ethylendiamin, N,N-Dimethyl-2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethanamin, 2- { [2-(Dimethylamino)ethyl] (methyl)amino} - ethanol, 3,3',3''-(l,3,5-Triazinan-l,3,5 riyl)tris(N,N-dimethyl-propan-l-amin) handeln.
Ganz besonders hohe Aushärtungsgeschwindigkeiten können auch erzielt werden, wenn die Komponente E) 0,2 bis 2,0 Gew.-% Wasser und/oder 0, 1 bis 1,0 Gew.-% des tertiäres Amin enthält. Selbstverständlich können in die Polyharnstoff-Systeme auch pharmakologisch aktive Wirkstoffe wie Analgetika mit und ohne antiinflammatorische Wirkung, Antiphlogistika, antimikrobiell wirksame Substanzen, Antimykotika, antiparasitär wirkende Stoffe umfassen.
Das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System ist besonders zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von Zellgewebe und insbesondere zur Stillung des Austritts von Blut oder Gewebe- flüssigkeiten oder dem Verschluss von Leckagen in Zellgewebe geeignet. Ganz besonders bevorzugt kann es zur Verwendung oder zur Herstellung eines Mittels zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von menschliches oder tierisches Zellgewebe verwendet werden. Mit seiner Hilfe können schnell aushärtende, stark am Gewebe anhaftende, transparente, flexible und biokompatible Klebnähte hergestellt werden. Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist Dosiersystem mit zwei Kammern für ein erfindungsgemäßes Polyharnstoff-System, bei dem in der einen Kammer die Komponente A) und in der anderen Kammer die Komponenten B) und gegebenenfalls die Komponenten C), D) und. E) des Polyharn- stoff-Systems enthalten sind. Ein derartiges Dosiersystem eignet sich insbesondere dafür das Polyharnstoff-System als Kleber auf Gewebe zu applizieren.
Beispiele:
Methoden:
Molekulargewicht: Die Molekulargewichte wurden mittels Gelpermeationschromato- graphie (GPC) wie folgt bestimmt: Die Kalibrierung erfolgt mit Polystyrol-Standards mit Moleku- largewichten von Mp 1.000.000 bis 162. Als Eluent wurde Tetrahydrofuran p.A. verwendet. Die folgenden Parameter wurden bei der Doppelmessung eingehalten: Entgasung: Online - Degasser; Durchfluß: 1 ml/Min; Analysenzeit: 45 Minuten; Detektoren: Refraktometer und UV-Detektor; Injektionsvolumen: 100 μΐ - 200 μΐ. Die Berechnung der Molmassenmittelwerte Mw; Mn und Mp sowie der Polydispersität Mw/Mn erfolgte softwaregestützt. Basislinienpunkte und Auswertegrenzen wurden entsprechend der DIN 55672 Teil 1 festgelegt.
NCO-Gehalt: wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt, volumetrisch gemäß DIN-EN
ISO 11909 bestimmt.
Viskosität: Wurde nach ISO 3219 bei 23°C bestimmt.
Restmonomergehalt: erfolgte nach DIN ISO 17025
NMR: Wurde mit einem Bruker DRX 700 Gerät bestimmt.
Substanzen:
HDI: Hexamethylendiisocyanat (Bayer MaterialScience AG)
Polyethylenglykol 600 (Aldri
Polyethylenglykol 400 (Aldrich)
Polyethylenglykol 200 (Aldrich)
Synthese von Triethyl-4-oxo-3-oxa-7,ll,16-triazaoctadecan-6,17,18-tricarboxylat (Spermidi- naspartat)(l)
Figure imgf000013_0001
Zu einer Lösung von 5 g (34,5 mmol) Spermidin in 5 ml THF wurden 11,9 g (69 mmol) Maleinsäu- rediethylester gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage bei 60 °C gerührt. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde das Produkt quantitativ als gelbe Flüssigkeit erhalten. Ή-NMR (CDC13, 700 MHz): δ = 1.27 (t, 6H), 1,29 (t, 6H), 1.49 (br, 3NH), 1.62 (m, 6H) 2,62 (m, 12H), 3.60 (t, 2H), 4.13 (q, 4H), 4.2 (q, 4H).
1 C-NMR (CDC13, 700 MHz): 13.7, 27.3, 27.4, 29.8, 37.6, 46.1, 47.4, 47.7, 49.3, 57.3, 59.9, 60.1, 170.9, 173.1.
Synthese von Triethyl-4-oxo-3-oxa-7,14,21-triazatricosan-6,22,23-tricarboxylat (2)
Figure imgf000013_0002
Analog zu (1) wurden aus 154 g (0,72 Mol) Bis(hexamethylen)-triamin und 246 g (1,42 Mol) Mal- einsäurediethylester 400 g des Produktes als gelbe Flüssigkeit erhalten.
Ti-NMR (CDCI3, 700 MHz): δ = 1.27 (t, 6H), 1,29 (t, 6H), 1.34 (m, 8H), 1.49 (br, 3NH), 2,59 (m, 12H), 3.70 (t, 2H), 4.11 (q, 4H), 4.2 (q, 4H).
1 C-NMR (CDC13, 700 MHz): 14.1, 26.8, 27.1 , 30.0, 30.1, 38.1, 47.9, 50.1 , 57.8, 60.3, 60.8, 170.7, 172.7. Triethyl-4-oxo-3-oxa-7,ll,15-triazaheptadecan-6,16,17-tricarboxylat (3)
Figure imgf000014_0001
Analog zu (1) wurden aus 3,9 g (0,03 Mol) Bis(3-Aminopropyl)amin und 10,33 g (0,06 Mol) Mal- einsäurediethylester 14,23 g des Produktes als gelbe Flüssigkeit erhalten.
Ή-NMR (CDC13, 700 MHz): δ = 1.26 (t, 6H), 1,27 (t, 6H), 1.49 (br, 3NH), 1.62 (m, 4H), 2,61 (m, 12H), 3.60 (t, 2H), 4.15 (q, 4H), 4.19 (q, 4H).
1 C-NMR (CDC13, 700 MHz): 14.2, 14.4, 27.9, 30.3, 38.1, 46.5, 48.1 , 49.9, 57.8, 60.4, 61.0, 170.8, 173.2.
Synthese von Prepolymer A
212,5 g (1,8 mol) Bersteinsäure wurden mit 1591,5 g Polyethylenglykol 600 (2,6 mol) unter Rühren auf 235 °C erhitzt. Dabei wurde über 8,5 h das entstehende Wasser abdestilliert. Anschließend wurden 100 ppm Zinn(II)chlorid hinzugegeben und für weitere 9 h unter Vakuum (15 mbar) am Wasserabscheider auf 235 °C erhitzt.
672 g HDI (4 mol) wurden mit 0, 1 Gew% Benzoylchlorid vorgelegt und auf 80 °C erhitzt. Anschließend wurden unter Rühren 788 g des zuvor hergestellten Polyesters über lh zudosiert und bis zum Erreichen eines konstanten NCO-Gehalts bei 80 °C weiter gerührt. Das überschüssige HDI wurde bei 140°C und 0, 13 mbar mittels Dünnschichtverdampfer entfernt. Das erhaltene Prepolymer hatte einen NCO-Gehalt von 3,5 % und eine Viskosität von 4700 mPas/23°C. Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 % HDI. Synthese von Prepolymer B
Analog zu Prepolymer A wurde aus 263 g (1,8 mol) Adipinsäure und 1591,5 g Polyethylenglykol 600 (2,6 mol) der entsprechende Polyester hergestellt und mit HDI zum Prepolymer umgesetzt. Das erhaltene Prepolymer hatte einen NCO-Gehalt von 5,93 % und eine Viskosität von 1450 mPas/23°C. Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 % HDI.
Vergleichsbeispiel trifunktioneller Ester: Synthese von Prepolymer C Analog zu Prepolymer A wurden 236,2 g (2 mol) Bernsteinsäure, 800 g Polyethylenglykol 400 (2 mol) und 29,84 g Glycerin (0,324 mol) zu dem entsprechenden Ester umgesetzt. Das daraus erhaltene HDI-Prepolymer hatte einen NCO-Gehalt von 3,2 % und eine Viskosität von 50.100 mPas/23°C. Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 % HDI.
Vergleichsbeispiel trifunktioneller Ester: Synthese von Prepolymer D
Analog zu Prepolymer A wurden 141,7 g (1,2 mol) Bernsteinsäure, 720 g Polyethylenglykol 200 (1,2 mol) und 25,42 g Glycerin (0,276 mol) zu dem entsprechenden Ester umgesetzt. Das daraus erhaltene HDI-Prepolymer hatte einen NCO-Gehalt von 2,7 % und eine Viskosität von 42.500 mPas/23°C. Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 % HDI.
Herstellung des Gewebeklebers
4 g des jeweiligen Prepolymers wurden mit einer equivalenten Menge der hergestellten aminofunktio- nellen Verbindung 3 in einem Becher gut verrührt. Das Polyharnstoff-System wurde unmittelbar danach auf das zu klebende Muskelgewebe als dünne Schicht aufgetragen. Als Verarbeitungszeit wurde dabei die Zeit bestimmt, innerhalb der das Polyharnstoff-System noch eine so niedrige Viskosität besaß, dass es problemlos auf das Gewebe aufgetragen werden könnte.
Die Zeit, nach der das Polyharnstoff-System nicht mehr klebrig war (tack free time) wurde durch Haftversuche mit einem Glasstab gemessen. Dazu wurde der Glasstab mit der Schicht aus dem Po- lyhamstoff-System in Kontakt gebracht. Blieb dieser nicht mehr haften, wurde die System als tack free angesehen. Zusätzlich wurde die Klebekraft bestimmt, indem zwei Stücke Muskelgewebe (1 = 4 cm, h = 0.3 cm, b = 1 cm) an den Enden 1 cm weit mit dem Polyharnstoff-System bestrichen und überlappend geklebt wurden. Die Klebkraft des Polyharnstoff-Systems wurde jeweils durch Zug überprüft.
Figure imgf000016_0001
++: sehr gut; +: gut
Vergleichsbeispiel: Difunktionelles Prepolymer + difunktioneller Härter
Anstelle des beschriebenen Härters 2 wurde das in EP 2 145 634 beschriebene Tetraethyl-2,2'-[(2- methylpentan-l,5-diyl)diimino]dibutandioat (6) eingesetzt. Die Verarbeitungszeit mit Prepolymer B lag bei 8 min. Der Klebstoff war auch nach 30 min nicht tack free.
Messung der Zytotoxizität eines mit (2) hergestellten Klebstoffs
Das Prepolymer A wurde mit einer äquivalenten Menge 2 ausgehärtet. Die Zytotoxizität wurde gemäß ISO 10993-5 :2009 mit L929 Zellen gemessen. Es hat keine Herabsetzung der Zellviabilität stattgefunden. Das System ist damit nicht als zytotoxisch einzustufen.

Claims

Patentansprüche:
1. Polyharnstoff-System, umfassend
als Komponente A) isocyanatfunktionelle Prepolymere erhältlich durch Umsetzung von aliphatischen Isocyanaten AI) mit
Polyolen A2), die insbesondere ein zahlenmittleres Molekulargewicht von > 400 g/mol und eine mittlere OH-Funktionalität von 2 bis 6 aufweisen können, als Komponente B) aminofunktionelle Asparaginsäureester der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000017_0001
(I)
in der
X ein organischer Rest enthaltend eine sekundäre Aminofunktion ist,
Ri, R2 gleiche oder verschiedene organische Reste sind, die keinen Zerewitinoff- aktiven Wasserstoff aufweisen und
n eine ganze Zahl von mindestens 2 ist.
2. Polyharnstoff-System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Rest der Formel (II)
H
\ N
(II)
ist, in der
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen Zere- witinoff-aktiven Wasserstoff aufweist.
Polyharnstoff-System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3, R4 jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein linearer oder verzweigter, gegebenenfalls auch in der Kette mit Heteroatomen substituierter gesättigter organischer Rest, insbesondere ein linearer oder verzweigter, gesättigter, aliphatischer Cl bis CIO, bevorzugt C2 bis C8 und besonders bevorzugt C2 bis C6 Kohlenwasserstoffrest sind.
4. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste Ri, R2 jeweils unabhängig voneinander lineare oder verzweigte Cl bis C 10, bevorzugt Cl bis C8, besonders bevorzugt C2 bis C6, ganz besonders bevorzugt C2 bis C4 organische Reste und insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind
5. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Po- lyole A2) Polyesterpolyole und/oder Polyester-Polyether-Polyole und/oder Polyetherpolyole und insbesondere Polyester-Polyether-Polyole und/oder Polyetherpolyole mit einem Ethylenoxidanteil zwischen 60 und 90 Gew.-%, enthalten.
6. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Po- lyole A2) ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 4000 bis 8500 g/mol aufweisen.
7. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente C) organische Füllstoffe umfasst, die insbesondere eine nach DIN 53019 gemessenen Viskosität bei 23 °C im Bereich von 10 bis 20.000 mPas aufweisen können.
8. Polyhamstoff-System nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die organischen Füllstoffe hydroxyfunktionelle Verbindungen sind.
9. Polyhamstoff-System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die hydroxyfunktionellen Verbindungen Polyetherpolyole sind.
10. Polyhamstoff-System nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die die hydroxyfunktionellen Verbindungen eine mittlere OH-Funktionalität von 1,5 bis 3, bevorzugt von 1,8 bis 2,2 und insbesondere bevorzugt von 2 aufweisen.
11. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente D) Wasser und/oder ein tertiäres Amin enthält, wobei das tertiäre Amin insbesondere aus der Gruppe Triethanolamin, Tetrakis (2-hydroxyethyl) ethylendiamin, N,N-Dimethyl-2- (4-methylpiperazin- 1 -yl)ethanamin, 2- { [2-(Dimethylamino)ethyl] (methyl)amino} ethanol, 3 ,3 ',3 "- (l,3,5-Triazinan-l,3,5-triyl)tris(N,N-dimethyl-propan-l-amin) ausgewählt ist.
12. Polyhamstoff-System nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,2 bis 2,0 Gew.-% Wasser und/oder 0, 1 bis 1,0 Gew.-% des tertiären Amins enthält.
13. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente E) pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere Analgetika mit oder ohne antiinflammatorische Wirkung, Antiphlogistika, antimikrobiell wirksame Substanzen oder An- timykotika umfasst. 14. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von Zellgewebe, insbesondere zur Stillung des Austritts von Blut oder Gewebeflüssigkeiten oder dem Verschluss von Leckagen in Zellgewebe.
15. Dosiersystem mit zwei Kammern für ein Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass in der einen Kammer die Komponente A) und in der anderen
Kammer die Komponenten B) sowie gegebenenfalls die Komponenten C), D) und E) des Po- lyharnstoff-Systems enthalten sind.
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