WO2012144609A1 - ヒドロゲル形成材料 - Google Patents

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Definitions

  • R 8 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 9 to R 12 each independently represents a hydrogen atom, or a carbon atom number that can have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms.
  • lauroyl-Gly-His lauroyl-Ala-His
  • myristoyl-Gly-His myristoyl-Ala-His
  • palmitoyl-Gly-His palmitoyl-Ala-His
  • stearoyl-Gly-His stearoyl-Ala -His.
  • n a number of 1 to 4
  • X represents an amino group, a guanidino group, a —CONH 2 group, or a 5-membered cyclic group or a 6-membered cyclic group that may have 1 to 3 nitrogen atoms, or a 5-membered ring And a condensed heterocyclic group composed of a 6-membered ring.
  • R 5 to R 7 include the same groups as defined for R 2 and R 3 above.
  • n a number of 1 to 4
  • X represents an amino group, a guanidino group, a —CONH 2 group, or a 5-membered cyclic group or a 6-membered cyclic group that may have 1 to 3 nitrogen atoms, or a 5-membered ring And a condensed heterocyclic group composed of a 6-membered ring.
  • R 9 to R 12 include the same groups as defined for R 2 and R 3 above.

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Abstract

【課題】より簡便な方法にて、且つより温和な条件にて、ヒドロゲル形成可能なヒドロゲル形成材料を提供すること。 【解決手段】下記式（１）で表される化合物及びその類似化合物又はそれらの薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、水と、有機酸又は有機酸塩のいずれかからなる添加剤とを含有する、ヒドロゲル形成材料並びにそれより得られるヒドロゲル。 （式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ3は－（ＣＨ2）n－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）

Description

ヒドロゲル形成材料
　本発明は、ヒドロゲル形成材料、詳細には、ヒドロゲルの形成操作が容易なヒドロゲル形成材料並びにそれより得られるヒドロゲルに関する。
　水を媒質とする生体適合性の高い素材として、幅広い分野でヒドロゲルが使用されており、高分子化合物からなるヒドロゲルと、低分子化合物の自己集合化からなるヒドロゲルが種々検討されている。
　なかでも、近年、低分子化合物からなる低分子ヒドロゲル化剤の研究は、水中での低分子化合物の自己組織化する機構解明と分子設計の難しさはあるものの、その機能性に大きな興味が持たれ、近年その研究が盛んに行われている。その結果、いくつかの低分子ヒドロゲル化剤が見出されてきた［非特許文献１、２］。その多くは、疎水性部である長鎖アルキル基と親水性部を組み合わせた両親媒性化合物であり、例えば、親水性部がアミノ酸のもの［非特許文献３］、ペプチドのもの［特許文献１、２］、単多糖類［非特許文献４、５］又はポリオール［非特許文献６］であるものが挙げられる。また、バリンにより構成されたペプチドがβ－シート構造を容易に取ることを利用した低分子ゲル化剤［非特許文献７］も提案されている。
　また、他にも、低分子ヒドロゲル化剤には、アルコール水溶液や有機溶媒水溶液をゲル化したり、また水単体、有機溶媒単体でのゲル化はできないが、アルコール水溶液や有機溶媒水溶液をゲル化するものが報告されている。
　こうした低分子ヒドロゲル化剤は、該ヒドロゲル化剤と媒体である水とをおよそ１００℃の温度条件にて加熱攪拌して、ゲル化剤を水に溶解・分散させた後、この溶液を室温に放置することにより、ヒドロゲルを形成することができる。
　先に述べた通り、これまでに提案されている上記低分子ヒドロゲル化剤は、ヒドロゲル形成にあたり、ヒドロゲル化剤を媒体である水に溶解する際に１００℃という高い温度条件を必要とし、また、加熱攪拌にあたり系を密閉する必要がある他、加熱攪拌時間が長いなど、ヒドロゲルを工業スケールで製造するには、コスト面及び操作性の何れにおいて非常に不利な製造条件を要するものであった。
　本発明は、上記の事情に基づいてなされたものであり、その解決しようとする課題は、より簡便な方法にて、且つより温和な条件にて、ヒドロゲル形成可能なヒドロゲル形成材料を提供することにある。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、低分子脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と水からヒドロゲルを形成するにあたり、添加剤として特定の有機酸又は有機酸塩を加えることにより、比較的温和な温度条件にて、短時間且つ系を密閉系とすることなくヒドロゲル化剤を水に溶解・分散できることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、第１観点として、下記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、水と、有機酸又は有機酸塩のいずれかからなる添加剤とを含有する、ヒドロゲル形成材料に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ3は－（ＣＨ2）n－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）
（式中、Ｒ4は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ5乃至Ｒ7はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ2）n－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ8は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ9乃至Ｒ12はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ2）n－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）
　第２観点として、前記添加剤が、ｐＨ６．５～９．３を有するか、又はｐＨ１．８～２．５を有する有機酸又は有機酸塩のいずれかからなる添加剤である、第１観点に記載のヒドロゲル形成材料に関する。
　第３観点として、前記添加剤が、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、トリメリット酸、リンゴ酸、リン酸からなる群から選択される少なくとも一種の有機酸であるか、又は酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリメリット酸塩、リンゴ酸塩、リン酸塩からなる群から選択される少なくとも一種の有機酸塩のいずれかである、第２観点に記載のヒドロゲル形成材料に関する。
　第４観点として、第１観点乃至第３観点のうち何れか一項に記載のヒドロゲル形成材料よりなるゲルに関する。
　本発明のヒドロゲル形成材料は、系を密封することなく、８０℃という比較的温和な温度条件にて攪拌することによって、比較的短い時間でゲル化剤を溶解・分散して溶液の状態とすることができ、容易にヒドロゲルを得ることができる。
　また本発明のヒドロゲル形成材料に含まれる脂質ペプチド型ゲル化剤は、脂質とペプチドのみから構成される非常に安全性の高い人工低分子化合物である。また該ゲル化剤は、例えば従来提案されている合成高分子型のゲルを形成時に必要とされた架橋剤等を用いずに、水をゲル化させてゲルを形成することができるため、得られるヒドロゲルにおいて未反応の架橋剤などの未反応物質の残存といった問題が起こらない。しかも該ゲル化剤は、わずか１質量％程度の添加量にてヒドロゲルを形成でき、環境や生体内で取り込まれた際に負荷が少ない。
　さらに本発明のヒドロゲル形成材料において添加剤として含まれる有機酸又はそれらの塩は、食品や化粧品、医薬品の添加剤として汎用の添加剤である。
　すなわち、本発明のヒドロゲル形成材料は生体安全性が高く、特に、細胞培養の基材や医用材料、或いは化粧品用材料等において要求される高い安全性の観点からみて、上記用途において非常に有用である。
　そして本発明のゲルは、上述のように従来に比べて少量のゲル化剤の添加により得ることができるため、生体面・環境面の何れにおいても安全性の高いゲルといえる。
　さらに上述のように、低分子化合物である脂質ペプチドから得られたゲルは、外部環境中で、例えば土中で使用する場合、土壌細菌などによって容易に分解され、また生体内で使用する場合には代謝酵素によって容易に分解されるため、環境・生体に対する負荷が少ない。
　本発明は、下記式（１）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、水と、有機酸又は有機酸塩のいずれかからなる添加剤とを含有する、ヒドロゲル形成材料に関する。
　以下、各構成成分について説明する。
［脂質ペプチド型ゲル化剤］
　本発明において用いる脂質ペプチド型ゲル化剤としては、下記式（１）乃至式（３）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的に使用可能な塩（疎水性部位である脂質部と親水性部位であるペプチド部とを有する低分子化合物）を用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記式（１）において、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましくは、Ｒ1は不飽和結合を０乃至２個有し得る炭素原子数１１乃至２３の直鎖状脂肪族基であることが望ましい。
　Ｒ1は及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部（アシル基）の具体例としては、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドイル基、エイコシルカルボニル基、ベヘノイル基、エルカノイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセイル基、ネルボノイル基等を挙げることができ、特に好ましいものとして、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、マルガロイル基、ステアロイル基、オレオイル基、エライドイル基及びベヘノイル基が挙げられる。
　上記式（１）において、ペプチド部に含まれるＲ2は、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。
　上記炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至４であり、かつ炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられる。
　上記Ｒ2は好ましくは、水素原子、又は炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
　炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至３であり、かつ炭素原子数１の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基又はｓｅｃ－ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基又はｓｅｃ－ブチル基である。
　上記式（１）において、Ｒ3は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表す。上記－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基において、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環式基若しくは６員環式基、又は５員環と６員環から構成される縮合複素環式基を表す。
　上記Ｒ3を表す－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基において、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ2基）、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基であり、より好ましくはイミダゾール基である。また、上記－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基において、ｎは好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
　従って、上記－（ＣＨ2）ｎ－基は、好ましくはアミノメチル基、２－アミノエチル基、３－アミノプロピル基、４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－カルバモイルブチル基、２－グアニジノエチル基、３－グアニジノブチル基、ピロールメチル基、４－イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は３－インドールメチル基を表し、より好ましくは４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－グアニジノブチル基、４－イミダゾールメチル基又は３－インドールメチル基を表し、さらに好ましくは４－イミダゾールメチル基である。
　上記式（１）で表される化合物において、脂質ペプチド型ゲル化剤として特に好適な脂質ペプチドとしては、以下の脂質部とペプチド部（アミノ酸集合部）から形成される化合物である。なおアミノ酸の略称としては、アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、バリン（Ｖａｌ）を表す。：ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ラウロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ；ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ；パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ；ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ。
　最も好ましいものとして、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ；ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ；パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ；ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上記式（２）において、Ｒ4は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましい具体例としては、前出のＲ1で定義したものと同じ基が挙げられる。
　上記式（２）において、Ｒ5乃至Ｒ7は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つＲ5乃至Ｒ7のうち少なくとも一つ以上が－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表す。ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環式基若しくは６員環式基、又は５員環と６員環から構成される縮合複素環式基を表す。ここでＲ5乃至Ｒ7の好ましい具体例としては、前出のＲ2及びＲ3で定義したものと同じ基が挙げられる。
　上記式（２）で表される化合物において、好適な脂質ペプチドとしては、以下の脂質部とペプチド部（アミノ酸集合部）から形成される化合物である。ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｔｒｐ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ、ミリストイル－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｔｒｐ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ，パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ、パルミトイル－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ。
　これらのうち、最も好ましいものとして、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ、パルミトイル－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　上記式（３）において、Ｒ8は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましい具体例としては、前出のＲ1で定義したものと同じ基が挙げられる。
　上記式（３）において、Ｒ9乃至Ｒ12は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つＲ9乃至Ｒ12のうち少なくとも一つ以上が－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表す。ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環式基若しくは６員環式基、又は５員環と６員環から構成される縮合複素環式基を表す。ここでＲ9乃至Ｒ12の好ましい具体例としては、前出のＲ2及びＲ3で定義したものと同じ基が挙げられる。
　したがって上記式（３）で表される化合物において、好適な脂質ペプチド型ゲル化剤として、特に好適な脂質ペプチドとしては、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、パルミトイル－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ等が挙げられる。
　本発明によるヒドロゲル形成材料において、脂質ペプチド型ゲル化剤の配合割合は、ヒドロゲル形成材料の総質量に対して、例えば０．０１乃至３０質量％、好ましくは、０．０５乃至１０質量％、より好ましくは０．１乃至５質量％である。
　なお本発明において用いられる脂質ペプチド型ゲル化剤は、上記式（１）乃至式（３）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的な使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなり、ヒドロゲル化剤としてこれら化合物を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
［添加剤］
　本発明において用いる添加剤としては、食品や化粧品、医薬品の添加剤として汎用の有機酸又は有機酸塩のいずれかを使用することができる。
　上記添加剤の中でも、本発明においては、ｐＨ６．５～９．３を有するか、又はｐＨ１．８～２．５を有する有機酸又は有機酸塩のいずれかを使用することができる。
　本発明の添加剤としては、上述のｐＨ範囲（６．５～９．３又は１．８～２．５）に該当する有機酸又は有機酸塩であれば特に限定されないが、例えば、有機酸としては酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、トリメリット酸、リンゴ酸、リン酸を、有機酸塩としては酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリメリット酸塩、リンゴ酸塩、リン酸塩を挙げることができる。中でも、ヒドロゲル調製の観点からは酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸が、工業性・汎用性の観点からは、クエン酸、クエン酸３ナトリウム、コハク酸、コハク酸２ナトリウム、リン酸水素２ナトリウムが好ましい。
　これら添加剤は、有機酸単独、有機酸塩単独、二種以上の混合酸、又は二種以上の混合酸塩の形態にて、使用することができる。
　また上記有機酸塩の種類としては、例えばナトリウム塩又はカリウム塩が挙げられ、特にナトリウム塩が好ましい。
　本発明によるヒドロゲル形成材料において、添加剤の配合割合は、ヒドロゲル形成材料の総質量に対して、例えば０．０１乃至１０質量％、好ましくは、０．０５乃至５質量％、より好ましくは０．０５乃至１質量％である。
［ゲル形成材料］
　本発明のゲル形成材料は、前記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、水と、添加剤とを含有するものである。
　ゲル形成材料は、上記成分を配合した後、およそ８０℃の温度条件下で攪拌することにより、脂質ペプチド型ゲル化剤を媒体である水に容易に溶解、分散させることができる。
　このとき加熱攪拌の時間は、用いる脂質ペプチド型ゲル化剤や添加剤の種類、そしてそれらの配合量によって異なるが、通常５分から５０分程度で溶解・分散可能である。
　こうして、脂質ペプチド型ゲル化剤が溶解・分散状態にある溶液形態のゲル形成材料を、およそ室温（約２５℃）で冷却し、静置することにより、ヒドロゲルが得られる。
［ヒドロゲル形成メカニズム］
　本発明のゲル形成材料、特に前記式（１）乃至式（３）で表される低分子化合物（脂質ペプチド）は、水に投入され、溶解・分散されると、式（１）乃至式（３）におけるペプチド部が水素結合により分子間非共有結合を形成し、一方、式（１）乃至式（３）における脂質部が疎水的にパッキングするように自己集合化（或いは自己組織化ともいう）し、ファイバーが形成される。ファイバーの形状は限定されないが、筒状又は板状の形状が挙げられる。
　上記ファイバーが水中で形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し、さらに、ファイバー表面の親水性部分（ペプチド部）と水性溶媒間で非共有結合を形成して膨潤することにより、水溶液全体がゲル化し、ヒドロゲルが形成されることとなる。
　前述した通り、本発明のヒドロゲル形成材料（及びそれより得られるゲル）は、ゲル化剤として脂肪酸やアミノ酸といった天然由来原料により構成された低分子ゲル化剤を用い、また、添加剤として食品や化粧品、医薬品の添加剤として汎用の有機酸又はそれらの塩を用いていることから、生体安全性に優れた材料である。
　また、本発明のヒドロゲル形成材料は、およそ８０℃という温和な温度条件で、系を密閉することなく、開放系における短時間の攪拌によって、媒体である水に上記低分子ゲル化剤を容易に溶解・分散させてヒドロゲルを得ることができる。
　このため、本発明のヒドロゲル形成材料は、ヒドロゲルの工業スケールでの製造において非常に有利であり、そして、細胞培養基材、細胞やタンパク質などの生体分子保存材、外用基材、医療用材料、生化学用材料、化粧品材料、食品用材料、コンタクトレンズ、紙おむつ、人工アクチュエーター、乾燥地農業用材など、様々な分野における材料に使用することができる。
　以下、本発明を実施例及び試験例を例に挙げて詳しく説明するが、本発明がこれらの例に限定されるものではない。
［合成例１：脂質ペプチド（Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ）の合成］
　本実施例において、ゲル化剤として用いた脂質ペプチドは、以下に示す方法で合成した
　５００ｍＬの４つ口フラスコに、ヒスチジン１４．２ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－メチル３０．０ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、トルエン３００ｇを投入し、塩基であるナトリウムメトキサイド　２８％メタノール溶液３５．３ｇ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加え、油浴で６０℃に加熱し１時間攪拌を続けた。その後、油浴を外し、２５℃まで放冷し、この溶液をアセトン６００ｇで再沈殿させ、濾取した。ここで得られた固体を、水６００ｇとメタノール７５０ｇの混合溶液に溶解し、ここに６規定塩酸３０．５ｍｌ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加えて中和し固体を析出させ、ろ過した。次に、得られた固体をテトラヒドロフラン１２０ｇと水３０ｇの混合液に６０℃で溶解させ、酢酸エチル１５０ｇを加え、６０℃から３０℃まで冷却した。その後、析出した固体をろ過した。さらに得られた固体を、テトラヒドロフラン１２０ｇとアセトニトリル６０ｇ溶剤中に溶解し、６０℃に加熱し、１時間攪拌した後に冷却し、ろ過した。ここで得られた固体を水１２０ｇで洗浄し、ろ過後に減圧乾燥を行いＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓフリー体（以下、単にＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓとも称する）の白色の結晶、２６．９ｇ（収率６５％）を得た。
［実施例１乃至実施例１４：添加剤別　Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの溶解性試験及びヒドロゲル化能評価試験］
　上記合成例で合成されたＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓを、スクリュー管（（株）マルエム製）中で、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの濃度が１．０ｗｔ％（ｗ／ｗ）、種々の添加剤（有機酸又は有機酸塩）の濃度が１．０～０．０５ｗｔ％（ｗ／ｗ）となるように加え、攪拌子（アズワン（株）製　４ｍｍ×１０ｍｍ）を入れた。続いてスクリュー管の蓋を開けた状態（すなわち開放系）でウォーターバス（（株）日伸理化製　ＮＷＢ－１８０Ｎ）中、８０℃で透明な分散状態が確認できるまで、最大６０分間加熱攪拌した。溶解性の評価として、加熱攪拌後の外観が目視により透明な場合は○、溶け残りがある場合には×と判定した。
　その後、室温にて一晩放冷した。ヒドロゲル化能の評価として、一晩放冷後、溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」と判定した。ヒドロゲル化試験後の最終的な組成と、得られた試験結果を下表に示す。
［実施例１：酢酸］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
［実施例２：酢酸ナトリウム］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
［実施例３：リン酸］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
［実施例４：リン酸水素２ナトリウム］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
［実施例５：クエン酸］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
［実施例６：クエン酸３ナトリウム］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
［実施例７：コハク酸］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
［実施例８：コハク酸２ナトリウム］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
［実施例９：酒石酸］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
［実施例１０：酒石酸２ナトリウム］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
［実施例１１：乳酸］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
［実施例１２：乳酸ナトリウム］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
［実施例１３：トリメリット酸、実施例１４：トリメリット酸３ナトリウム］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　上記実施例１乃至実施例１４に示すように、添加剤として酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸を０．０５％（ｗ／ｗ）以上、リン酸水素２ナトリウム、クエン酸３ナトリウムを０．１％（ｗ／ｗ）以上、クエン酸、コハク酸、コハク酸２ナトリウム、酒石酸、酒石酸２ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウムを０．５％（ｗ／ｗ）以上、トリメリット酸又はトリメリット酸３ナトリウムを１．０ｗｔ％（ｗ／ｗ）以上、それぞれ添加することにより、８０℃の温和な温度条件にて、開放系にて攪拌することにより、容易にＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓフリー体を媒体である水に溶解させて透明な液体を得ることができ、ヒドロゲルを得ることができた。
［比較例１：Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの溶解性試験及びヒドロゲル化能評価試験］
　上記合成例で合成されたＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓを、スクリュー管（（株）マルエム製）中で、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの濃度が１．０ｗｔ％（ｗ／ｗ）となるように加え、攪拌子（アズワン（株）製　４ｍｍ×１０ｍｍ）を入れた。続いてスクリュー管の蓋を開けた状態でウォーターバス（（株）日伸理化製　ＮＷＢ－１８０Ｎ）中、８０℃で６０分間加熱攪拌した。加熱攪拌後、目視によって溶け残りが確認された。
　その後、室温にて一晩放冷したが、ゲル化（溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態）は起こらなかった。
［比較例１］
［比較例２及び比較例３：添加剤別　Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの溶解性試験及びヒドロゲル化能評価試験］
　上記合成例で合成されたＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓを、スクリュー管（（株）マルエム製）中で、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの濃度が１．０ｗｔ％（ｗ／ｗ）、本発明の対象外（ｐＨ範囲：６．５～９．３又は１．８～２．５の範囲外）となる添加剤（エチレンジアミン二酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム）をその濃度が１．０ｗｔ％（ｗ／ｗ）となるように加え、攪拌子（アズワン（株）製　４ｍｍ×１０ｍｍ）を入れた。続いてスクリュー管の蓋を開けた状態でウォーターバス（（株）日伸理化製　ＮＷＢ－１８０Ｎ）中、８０℃で透明な分散状態が確認できるまで、最大６０分間加熱攪拌した。加熱攪拌後、エチレンジアミン四酢酸ナトリウムのみ溶解したが、他は目視によって溶け残りが確認された。
　その後、室温にて一晩放冷したが、いずれの比較例においても、一晩放冷後にゲル化（溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態）は起こらなかった。
［比較例２及び比較例３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
［比較例４：添加剤別　Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの溶解性試験及びヒドロゲル化能評価試験］
　上記合成例で合成されたＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓを、スクリュー管（（株）マルエム製）中で、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの濃度が１．０ｗｔ％（ｗ／ｗ）、本発明の対象外（ｐＨ範囲：６．５～９．３又は１．８～２．５の範囲外）となる添加剤（リン酸２水素ナトリウム）をその濃度が１．０ｗｔ％（ｗ／ｗ）となるように加え、攪拌子（アズワン（株）製　４ｍｍ×１０ｍｍ）を入れた。続いてスクリュー管の蓋を開けた状態でウォーターバス（（株）日伸理化製　ＮＷＢ－１８０Ｎ）中、８０℃で透明な分散状態が確認できるまで、最大６０分間加熱攪拌した。加熱攪拌後、エチレンジアミン四酢酸ナトリウムのみ溶解したが、他は目視によって溶け残りが確認された。
　その後、室温にて一晩放冷したが、いずれの比較例においても、一晩放冷後にゲル化（溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態）は起こらなかった。
［比較例４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
国際公開第２００９／００５１５１号パンフレット 国際公開第２００９／００５１５２号パンフレット
松本真治，濱地格，ドージンニュース　Ｎｏ．１１８，１－１６（２００６） Lara A.Estroff and Andrew D. Hamilton Chemical Review．2004, 104, 1201-1217. Suzuki, Masahiro. Yumoto, Mariko. Mutsumi, Shirai. Hirofusa, Hanabusa, Kenji. Chemistry Letters, 33(11), 1496-1497． Jong Hwa Jung, Georeg John, Mitsutosish Mausda, Kaname Yoshida, Seiji Shinnkai, and Toshimi Shimizu Langumir 2001, 17, 7229-7232 I. Hamachi, S. Kiyonaka, S. Shinkai, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 6141． I. Hamachi, S. Kiyonaka, S, Shinaki, Chem. Commun., 2000, 1281. Masahiro Suzuki, Sanae Owa, Hirofusa Shirai and Kenji Hanabusa, Tetrahedron 2007 63 7302-7308. Yoko Matsuzawa、Katsuyuki Ueki, Masaru Yoshida, Nobuyuki Tamaoki, Tohru Nakamura, Hideki Sakai, and Masahiko Abe，Adv. Funct. Mater．2007，17, 1507-1514

Claims (4)

  1. 下記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、水と、有機酸又は有機酸塩のいずれかからなる添加剤とを含有する、ヒドロゲル形成材料。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ3は－（ＣＨ2）n－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）
    （式中、Ｒ4は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ5乃至Ｒ7はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ2）n－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ8は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ9乃至Ｒ12はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ2）n－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）
  2. 前記添加剤が、ｐＨ６．５～９．３を有するか、又はｐＨ１．８～２．５を有する有機酸又は有機酸塩のいずれかからなる添加剤である、請求項１に記載のヒドロゲル形成材料。
  3. 前記添加剤が、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、トリメリット酸、リンゴ酸、リン酸からなる群から選択される少なくとも一種の有機酸であるか、又は酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリメリット酸塩、リンゴ酸塩、リン酸塩からなる群から選択される少なくとも一種の有機酸塩のいずれかである、請求項２に記載のヒドロゲル形成材料。
  4. 請求項１乃至請求項３のうち何れか一項に記載のヒドロゲル形成材料よりなるゲル。
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