WO2012161116A1 - 新規アミロイド親和性化合物 - Google Patents

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啓史 眞矢
祥生 正山
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen

Definitions

  • the present invention relates to a compound used for diagnosis of head degenerative diseases. More specifically, the present invention relates to a compound useful for detecting amyloid at a lesion site in the diagnosis of a disease in which amyloid accumulates such as Alzheimer's disease.
  • amyloidosis Diseases that develop when fibrous proteins called amyloid are deposited in various organs or tissues in the body are collectively called amyloidosis.
  • a common feature of amyloidosis is that a fibrous protein called amyloid rich in ⁇ -sheet structure is deposited in various organs or regions throughout the body, causing functional abnormalities in the organs and tissues.
  • AD Alzheimer's disease
  • AD Alzheimer's disease
  • AD Alzheimer's disease
  • AD is a typical disease of amyloidosis
  • AD causing dementia Since this disease is a disease in which amyloid gradually deposits in the brain and causes death, it can be said that it is a disease with high social interest compared to other amyloidosis.
  • AD patients In recent years, in advanced countries, the number of AD patients has rapidly increased with the aging of society, which has become a social problem.
  • AD is characterized by three brain pathological findings: the appearance of senile plaques, neurofibrillary tangles and extensive neuronal loss.
  • Senile plaques are structures containing amyloid as a major component, and are considered to be pathological findings in the brain that appear in the first stage of AD onset, that is, more than 10 years before clinical symptoms appear.
  • Diagnosis of AD is performed by performing various cognitive function evaluations (for example, Hasegawa scale, ADAS-JCog, MMSE, etc.) after supplementarily combining image diagnosis such as CT and MRI.
  • various cognitive function evaluations for example, Hasegawa scale, ADAS-JCog, MMSE, etc.
  • image diagnosis such as CT and MRI.
  • Such a method based on the evaluation of cognitive function has a drawback that the diagnostic sensitivity is low in the early stage of onset, and further, the diagnosis result is easily affected by the cognitive function inherent in each individual.
  • a biopsy of a diseased part is indispensable for a definitive diagnosis, it is virtually impossible to make a definitive diagnosis of AD during the lifetime of a patient (Non-patent Document 1).
  • amyloid constituting senile plaques is an aggregate of amyloid ⁇ protein (hereinafter referred to as A ⁇ ), and the aggregate of A ⁇ may exhibit neurocytotoxicity by taking a ⁇ sheet structure. It has been reported by many studies. Based on these findings, the so-called “amyloid cascade hypothesis” has been proposed in which the deposition of A ⁇ in the brain is a trigger and the formation of neurofibrillary tangles and neuronal loss occur as downstream phenomena (non-patented). Reference 2).
  • thioflavine derivatives such as benzothiazole (hereinafter referred to as 6-OH-BTA-1) (Patent Document 1, Non-Patent Document 3), (E) -4-methylamino-4′-hydroxystilbene (hereinafter referred to as SB-13) and (E) -4-dimethylamino-4′-iodostilbene (hereinafter referred to as m-I-SB) (Patent Document 2, Non-Patent Document 4, Non-Patent Document) 5), 6-iodo-2- [4 ′-(N, N-dimethylamino) phenyl] benzoxazole (hereinafter referred to as IBOX), 6- [2- (fluoro) ethoxy] -2- [2- ( -Dimethylaminothiazol-5-yl) ethenyl] benzoxazole and other benzoxazole derivatives (Non-patent document 6, Non-patent document 7), 2- (1-
  • Non-patent Document 10 Non-patent document 11, Non-patent document 12, Non-patent document 13).
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to obtain a novel compound effective as an imaging diagnostic probe targeting amyloid and an Alzheimer's disease diagnostic agent containing the compound.
  • the inventors use a compound in which a 5-membered nitrogen-containing heterocyclic ring is bonded to the 4′-position carbon of the phenyl group in the imidazopyridine phenyl skeleton via the nitrogen atom of the nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • a diagnostic agent for amyloidosis having sufficient diagnostic performance was obtained, and the present invention was completed.
  • a salt thereof, and a diagnostic agent for Alzheimer's disease comprising the compound represented by formula (1) or a salt thereof.
  • R 1 is a radioactive halogen substituent.
  • various radioactive halogens can be used, preferably a radioactive halogen selected from the group consisting of 18 F, 76 Br, 123 I, 124 I, 125 I and 131 I can be used, and more preferably. 18 F or 123 I can be used.
  • a 1 and A 2 are each independently CH or N. Therefore, according to a preferred embodiment of the present invention, the following formula (3), (4) or (5):
  • a salt thereof, and a diagnostic agent for Alzheimer's disease comprising the compound represented by formula (3), (4) or (5) or a salt thereof.
  • R 2 represents a non-radioactive halogen substituent, a nitro group, a trialkylammonium group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain, and a trialkylstannyl substitution in which the alkyl chain has 1 to 4 carbon atoms.
  • a group selected from the group consisting of a group or a triphenylstannyl group, A 3 and A 4 are each independently CH or N.
  • the compound represented by formula (2) can be suitably used as a labeling precursor for the compound of formula (1) described above.
  • halogen that can be a target in a nucleophilic substitution reaction using radioactive fluorine or halogen that can be a target of an isotope exchange reaction with radioactive iodine can be used, preferably chlorine, iodine or Bromine can be used.
  • Various substituents can be used as the trialkylstannyl substituent, and a trimethylstannyl substituent and a tributylstannyl substituent can be preferably used. Therefore, according to a preferred embodiment of the present invention, a compound represented by the following formula (6), (7) or (8) is provided.
  • FIG. 1 A synthetic scheme of 2- [4- (1H-1,2,3, -triazol-1-yl) phenyl] -6-tributylstannylimidazo [1,2-a] pyridine is shown in FIG.
  • 2- [4- (1H-1,2,3, -triazol-1-yl) phenyl] -6-tributylstannylimidazo [1,2-a] pyridine first, 4-azidophenacyl The bromide is reacted with 2-amino-5-iodopyridine to synthesize 2- (4-azidophenyl) -6-iodoimidazo [1,2-a] pyridine (FIG. 1, step 1).
  • the reaction at this time can be performed according to a conventional method, for example, a method described in literature (Zhi-Ping Zhuang et al.,. J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243).
  • 6-iodo-2- (4-azidophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine synthesized above is converted into a known method (for example, James James T. Fletcher Ket et al., Tetrahedron Lett, 2008, 49, p.7030-7032) and 6-iodo-2- [4- (4-trimethylsilyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] by reacting with trimethylsilylacetylene
  • the trimethylsilyl group was removed (FIG. 1, step 3), and 6-iodo-2- [4- (1H-1,2,3, -Triazol-1-yl) phenyl] imidazo [1,2-a] pyridine is obtained.
  • 6-iodo-2- [4- (1H-1,2,3, -triazol-1-yl) phenyl] imidazo [1,2-a] pyridine is then purified by known methods (eg, literature Zhi-Ping Zhuang et al., J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243)) (reaction with bistributyltin) (Fig. 1, step 4) 2- [4- (1H-1,2,3, -triazol-1-yl) phenyl] -6-tributylstannylimidazo [1,2-a] pyridine is obtained.
  • the substituent at the 6-position in the imidazopyridine ring is a trialkylstannyl substituent other than the tributylstannyl substituent
  • the bistrialkyltin may be used.
  • a reaction similar to the above may be performed using bistrimethyltin in step 4 of FIG.
  • the compound in which A 3 is CH and A 4 is N in the above formula (2) can be obtained by using 4- (1H-imidazol-1-yl) phena instead of 4-azidophenacyl bromide in step 1 of FIG.
  • 4-azidophenacyl bromide in step 1 of FIG. 1
  • sylbromide and omitting step 3 in FIG. 1 it can be synthesized according to the process in FIG.
  • the radioiodine labeled compound was synthesized by dissolving the labeled precursor compound synthesized as described above in an inert organic solvent, and adding a [ 123I ] sodium iodide solution obtained by a known method to this.
  • the reaction can be performed by adding an acid and an oxidizing agent.
  • the inert organic solvent for dissolving the labeled precursor compound various solvents having no reactivity between the labeled precursor and [ 123 I] sodium iodide can be used, and preferably acetonitrile is used. Can do.
  • the oxidizing agent is not particularly limited as long as it can oxidize iodine in the reaction solution, and preferably hydrogen peroxide or peracetic acid can be used.
  • the addition amount of the oxidizing agent may be an amount sufficient to oxidize iodine in the reaction solution.
  • Radiolabeled substances other than iodine can be synthesized by labeling a labeling precursor according to the purpose of synthesis with a radiohalogen according to the purpose.
  • a labeling precursor for example, when synthesizing [ 19 F] -6-fluoro-2- [4- (1H-1,2,3, -triazol-1-yl) phenyl] imidazo [1,2-a] pyridine, Precursor 6-nitro-2- [4- (1H-1,2,3, -triazol-1-yl) phenyl] imidazo [1,2-a] pyridine is transformed into a phase transfer catalyst and the presence of potassium carbonate. The reaction may be performed with [ 18 F] fluoride ion below.
  • the diagnostic agent according to the present invention is blended with water or physiological saline adjusted to an appropriate pH or Ringer's solution, if necessary, in the same manner as other generally known radioactive diagnostic agents. It can be prepared as a liquid.
  • the concentration of the present compound needs to be not more than the concentration at which the stability of the blended present compound is obtained.
  • the dose of the compound is not particularly limited as long as it is a concentration sufficient to image the distribution of the administered drug. For example, in the case of 123 I-labeled compound and 18 F-labeled compound, about 50 to 600 MBq per adult with a body weight of 60 kg can be used by intravenous administration or local administration.
  • the distribution of the administered drug can be imaged by a known method.
  • a known method for example, in the case of 123 I-labeled compound, it can be imaged using a SPECT apparatus, and in the case of 18 F-labeled compound, it can be imaged using a PET apparatus.
  • 6-iodo-2- [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] imidazo [1,2-a] pyridine 50 mg, equivalent to 0.129 mmol was dissolved in dioxane (2.0 mL). After adding 0.5 mL of triethylamine, 0.129 mL (corresponding to 0.258 mmol) of bistributyltin and 14.9 mg (catalytic amount) of tetrakistriphenylphosphine palladium were added. After stirring the reaction mixture at 100 ° C.
  • a solution obtained by adding 10 mL of water to the fraction was passed through a Sep-Pak C18 column (trade name: Sep-Pak (registered trademark) Light C18 Cartridges, manufactured by Waters, packing amount of filler 130 mg), and [ 123 I ] -6-iodo-2- [4- (1H-1,2,3, -triazol-1-yl) phenyl] imidazo [1,2-a] pyridine was adsorbed and collected on the column.
  • Sep-Pak C18 column trade name: Sep-Pak (registered trademark) Light C18 Cartridges, manufactured by Waters, packing amount of filler 130 mg
  • the column was washed with 1 mL of water, and then 1 mL of diethyl ether was passed through and [ 123 I] -6-iodo-2- [4- (1H-1,2,3, -triazol-1-yl) phenyl] Imidazo [1,2-a] pyridine was eluted.
  • the amount of radioactivity obtained was 134.5 MBq immediately after synthesis.
  • the radiochemical purity was 99.5%.
  • [ 123 I] -IMPY was synthesized according to the following steps for use in a comparative example in the study of logP octanol measurement and brain accumulation.
  • a solution obtained by adding 10 mL of water to the fraction was added to a Sep-Pak C18 column (trade name: Sep-Pak (registered trademark)).
  • the solution was passed through Light C18 Cartridges, manufactured by Waters, and the packing amount of the filler was 130 mg), and [ 123 I] -IMPY was adsorbed and collected on the column.
  • the amount of radioactivity obtained was 170 MBq immediately after synthesis.
  • the radiochemical purity was 98.5%.
  • a distribution coefficient (hereinafter referred to as logP octanol ) using an octanol extraction method generally known as an indicator of the blood-brain barrier (hereinafter referred to as BBB) permeability of the compound was measured.
  • Each mixed solution is centrifuged (23 ° C., 3000 g ⁇ 20 minutes) with a centrifuge (model: T2-MC, manufactured by BECKMAN), and 50 ⁇ L of water-saturated 1-octanol and 1-octanol-saturated water is collected.
  • the radioactivity was measured with an autowell gamma system (model: ARC-7001, manufactured by Aroka). Using the obtained count, logP octanol was calculated from the following formula (1).
  • Example 6 Calculation of dissociation constant (hereinafter referred to as K d ) and maximum number of bonds (hereinafter referred to as B max ) by binding experiments using Alzheimer's disease (hereinafter referred to as AD) patient brain tissue
  • AD patient gray matter brain homogenate prepared from AD patient brain tissue (Frontal lobe) commercially available from Analytical Biological Services (USA).
  • the filtered filter was washed with 5 mmol / L phosphate buffered saline containing 0.1% BSA (200 ⁇ L x 3 times), and the remaining radioactivity of the filter was determined by the Autowell Gamma System (Type: ARC-7001, Aloka) Manufactured).
  • Non-specific binding is described in 6-OH-BTA-1 (literature (CA Mathis et al., J. Med. Cem., (2003), 46, p. 2740) so that the concentration is 1 ⁇ mol / L in the reaction solution. It was set as the count when the same operation was carried out with the addition of synthesis according to the method. The obtained count was analyzed with GraphPad Prism Ver.5 (manufactured by GraphPad Software), and the binding parameters (K d , B max ) were calculated.
  • the mass of the brain was measured, and the radioactivity of the brain was further measured using a single channel analyzer (detector model number: SP-20, manufactured by Applied Koken Kogyo Co., Ltd.) (hereinafter referred to as A in this example). . Further, the remaining whole body radioactivity including blood was measured in the same manner (hereinafter referred to as B in this example). Using these measurement results, the amount of radioactivity accumulated in the brain per unit weight (% ID / g) at each dissection time point was calculated from the following mathematical formula (2).
  • AD patient brain sections with a thickness of 5 ⁇ m were prepared using AD patient brain tissue commercially available from Analytical Biological Services (USA).
  • FIG. 3 After the brain section after washing was sufficiently dried, it was exposed on an imaging plate for 16 hours, and autoradiogram image analysis was performed using a bioimaging analyzer (form: BAS-2500, manufactured by Fuji Photo Film Co., Ltd.).
  • FIG. 3, FIG. 4, FIG. (3) Using the adjacent section, immunostaining of the amyloid deposition site with anti-amyloid antibody was performed.
  • Anti-Human Amyloid ⁇ (N) (82E1) Mouse IgG MoAb (Immuno-Biological Laboratories) is used as the anti-amyloid antibody, and Anti-Mouse IgG (H + L) Goat IgG Fab'-HRP (stock) as the secondary antibody Immune Biological Laboratories).
  • DAB + (3,3′-diaminobenzidine tetrahydrochloride) / substrate kit (Dako)
  • the compound according to the present invention can be used in the field of diagnostic agents.

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Abstract

【課題】アミロイドを標的とした画像診断プローブとして有効な化合物及び該化合物を配合したアルツハイマー病診断剤を得る。 【解決手段】下記式（１）：（式中、Ｒ１は放射性ハロゲン置換基、A1及びA2はそれぞれ独立にCH又はNである。）で表される化合物又はその塩、及び前記式で表される化合物又はその塩を配合してなるアルツハイマー病診断剤。本化合物及び本アルツハイマー病診断剤は、投与後脳内に移行し、脳に沈着したアミロイドへの良好な集積性を示す。

Description

新規アミロイド親和性化合物
本発明は頭部変性疾患の診断に用いる化合物に関する。より詳しくは、アルツハイマー病を初めとするアミロイドが蓄積する疾患の診断において、病巣部位におけるアミロイドの検出に有用な化合物に関する。
アミロイドと呼ばれる繊維状蛋白質が体内の種々の器官あるいは組織に沈着することにより発症する疾患は、アミロイドーシスと総称されている。アミロイドーシスに共通しているのはアミロイドと呼ばれるβシート構造に富んだ繊維状蛋白質が全身の諸臓器あるいは局所に沈着し、その臓器や組織における機能異常を生じる点である。
アミロイドーシスの代表的疾患であるアルツハイマー病（以下、ＡＤという）は、認知症の原因となる疾患として知られている。この病気は、漸次進行性にアミロイドが脳に沈着して死に至る疾患であるため、他のアミロイドーシスと比較しても社会的関心の高い疾患であるといえる。近年、先進各国では社会の高齢化に伴いＡＤ患者数が急激に増加しており、社会的な問題となっている。
病理組織学的見地によると、ＡＤは、老人斑（senile plaques）の出現、神経原繊維変化（neurofibrillary tangles）及び広範な神経脱落の３つの脳内病理所見によって特徴付けられる。老人斑はアミロイドを主要構成成分とする構造物であり、ＡＤ発症における最初期、すなわち臨床症状が出現する１０年以上前に出現する脳内の病理所見とされる。
ＡＤの診断は、ＣＴ及びＭＲＩ等の画像診断を補助的に組み合わせた上で、種々の認知機能評価（例えば、長谷川式スケール、ADAS-JCog、MMSE等）を行うことにより実施されている。しかし、このような認知機能評価に基づく方法は、発症初期における診断感度が低く、さらに、各個人が生来有する認識機能により診断結果が影響を受けやすいという欠点がある。また、確定診断には疾患部の生検が不可欠であるため、患者の存命中にＡＤの確定診断を行うことは、現状では事実上不可能である（非特許文献１）。
一方、老人斑を構成するアミロイドはアミロイドβ蛋白質（以下、Ａβという）の凝集体であることが報告されており、さらにＡβの凝集体がβシート構造をとることで神経細胞毒性を示すことが多くの研究より報告されている。これらの知見に基づき、Ａβの脳内への沈着が引き金となり、その下流の現象として神経原繊維変化の形成及び神経脱落が起こるとする、いわゆる「アミロイドカスケード仮説」が提唱されている（非特許文献２）。
このような事実に基づき、近年、アミロイドに高い親和性を有する化合物をマーカーとして用い、ＡＤをインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）で検出する試みがなされている。
このような脳内アミロイド画像診断用プローブの多くは、アミロイドに対する親和性が高く、かつ脳移行性の高い疎水性の低分子化合物を、種々の放射性核種、例えば１１Ｃ、１８Ｆ及び１２３Ｉ等で標識した化合物である。具体例として、６－ヨード－２－［４’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ベンゾチアゾール（以下、ＴＺＤＭという）や６－ヒドロキシ－２－［４’－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル］ベンゾチアゾール（以下、６－ＯＨ－ＢＴＡ－１という）を始めとする種々のチオフラビン誘導体（特許文献１、非特許文献３）、（Ｅ）－４－メチルアミノ－４’―ヒドロキシスチルベン（以下、ＳＢ－１３という）や（Ｅ）－４－ジメチルアミノ－４’―ヨードスチルベン（以下、ｍ－Ｉ－ＳＢという）を初めとするスチルベン化合物（特許文献２、非特許文献４，非特許文献５）、６－ヨード－２－［４’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール（以下、ＩＢＯＸという），６－［２－（フルオロ）エトキシ］－２－［２－（２－ジメチルアミノチアゾール－５－イル）エテニル］ベンゾオキサゾールを初めとするベンゾオキサゾール誘導体（非特許文献６，非特許文献７）、２－（１－｛６－［（２－フルオロエチル）（メチル）アミノ］－２－ナフチル｝エチリデン）マロノニトリル（以下、ＦＤＤＮＰという）を初めとするＤＤＮＰ誘導体（特許文献４、非特許文献８）及び６－ヨード－２－［４’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、ＩＭＰＹという）を初めとするイミダゾピリジン誘導体（特許文献３、非特許文献９）等を１１Ｃや放射性ハロゲンで標識した化合物、イミダゾピリジン－フェニルに炭素を介して窒素含有５員芳香族複素環式基を結合した化合物を放射性ハロゲン等で標識した化合物（特許文献５、特許文献６）が報告されている。さらに、これらの画像診断用プローブの一部については、ヒトイメージング研究が実施され、ＡＤ患者において健常例とは明らかに異なる脳への放射能集積を示すことが報告されている（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。
特表２００４－５０６７２３号公報 特表２００５－５０４０５５号公報 特表２００５－５１２９４５号公報 特表２００２－５２３３８３号公報 国際公開第２００７／０６３９４６号パンフレット 国際公開第２０１０／１２８５９５号パンフレット
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 上記の様に、アミロイドを対象とした画像診断プローブとして、種々の化合物が開示され、臨床応用に向けて検討が進められている。しかし、臨床使用に耐え得る性能を有することが確認された化合物は、未だ存在していない。また、幅広い臨床応用を考えると、ＰＥＴ核種のみならず、ＳＰＥＣＴ核種にて標識した場合においても十分な診断性能を有する化合物が望まれる。
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、アミロイドを標的とした画像診断プローブとして有効な新規化合物及び該化合物を配合したアルツハイマー病診断剤を得ることを目的とした。
発明者等は検討を重ねた結果、イミダゾピリジンフェニル骨格におけるフェニル基の４’位炭素に、５員の窒素含有複素環を、該窒素含有複素環の窒素原子を介して結合させた化合物を用いることによって、十分な診断性能を有するアミロイドーシス診断剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、その一側面によると、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表される化合物又はその塩、及び前記式（１）で表される化合物又はその塩を配合してなるアルツハイマー病診断剤を提供する。
式（１）中、Ｒ１は放射性ハロゲン置換基である。Ｒ１としては種々の放射性ハロゲンを用いることができ、好ましくは１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉからなる群より選択される放射性ハロゲンを用いることができ、より好ましくは１８Ｆ又は１２３Ｉを用いることができる。
A1及びA2は、それぞれ独立に、CH又はNである。
従って、本発明の好ましい実施形態によれば、下記式（３）、（４）若しくは（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で表される化合物又はその塩、及び前記式（３）、（４）若しくは（５）で表される化合物又はその塩を配合してなるアルツハイマー病診断剤が提供される。
本発明は、その別の一側面によると、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で表される化合物又はその塩を提供する。
式（２）中、Ｒ２は非放射性ハロゲン置換基、ニトロ基、アルキル鎖の炭素数が１～４であるトリアルキルアンモニウム基、アルキル鎖の炭素数が１～４であるトリアルキルスタニル置換基又はトリフェニルスタニル基からなる群より選ばれる基、A3及びA4はそれぞれ独立にCH又はNである。
式（２）で表される化合物は、上述した式（１）の化合物に対する標識前駆体として、好適に用いる事ができる。
非放射性ハロゲン置換基としては、放射性フッ素を用いた求核置換反応における標的となりうるハロゲン又は放射性ヨウ素との間の同位体交換反応の標的となりうるハロゲンを用いることができ、好ましくは塩素、ヨウ素又は臭素を用いることができる。トリアルキルスタニル置換基としては種々の置換基を用いることができ、トリメチルスタニル置換基及びトリブチルスタニル置換基を好ましく用いることができる。
従って、本発明の好ましい実施形態によれば、下記式（６）、（７）又は（８）で表される化合物が提供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
本発明により、生体内における良好なアミロイド描出能を有する、新規なアミロイド親和性化合物及びアルツハイマー病診断剤を得ることが可能となった。
２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－トリブチルスタニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成スキーム ２－［４－（１H－ピロール－１－イル）フェニル］－６－トリブチルスタニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成スキーム ［１２３Ｉ］－６－ヨード－２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いたAD患者脳切片のオートラジオグラフィー ［１２３Ｉ］－６－ヨード－２－［４－（１H－ピロール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いたAD患者脳切片のオートラジオグラフィー ［１２３Ｉ］－ＩＭＰＹを用いたAD患者脳切片のオートラジオグラフィー 抗アミロイド抗体を用いたAD患者脳切片の免疫染色
（放射性ハロゲン標識化合物の前駆体化合物の合成方法）
以下、２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－トリブチルスタニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを例にとり、本発明の一つの実施形態に係る、放射性ハロゲン標識化合物の前駆体化合物の合成方法を説明する。本化合物は、本発明に係る放射性ヨウ素標識化合物の前駆体化合物として、好適に用いられる化合物である。
２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－トリブチルスタニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成スキームを、図１に示す。２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－トリブチルスタニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成にあたっては、まず、４－アジドフェナシルブロミドを、２－アミノ－５－ヨードピリジンと反応させ、２－（４－アジドフェニル）－６－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを合成する（図１、step1）。このときの反応は、定法、例えば文献（Zhi-Ping Zhuang et al., J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243）記載の方法に従って行うことができる。
次に、上記で合成した６－ヨード－２－（４－アジドフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを、公知の方法（例えば、文献James T. Fletcher et al., Tetrahedron Lett, 2008, 49, p.7030-7032記載の方法）にてトリメチルシリルアセチレンと反応させて６－ヨード－２－［４－（４－トリメチルシリル－１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを得た後（図１、step2）、トリメチルシリル基を除去し（図１、step3）、６－ヨード－２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを得る。
次いで、得られた６－ヨード－２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを、公知の方法（たとえば、文献Zhi-Ping Zhuang et al., J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243記載の方法）にてビストリブチルスズと反応させ（図１、step4）、精製することにより、目的物である２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－トリブチルスタニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンが得られる。
なお、イミダゾピリジン環における６位の置換基をトリブチルスタニル置換基以外のトリアルキルスタニル置換基とした化合物を得る場合は、図1のstep4でビストリブチルスズを用いる代わりに、目的に応じた種々のビストリアルキルスズを用いればよい。例えば、６位の置換基をトリメチルスタニル置換基とした化合物を合成する場合は、図1のstep4においてビストリメチルスズを用いて上記と同様の反応を行えばよい。
また、本発明に係るその他の前駆体化合物についても、一般に入手可能な原料を用い、当業者に公知の反応を組み合わせることにより、合成する事ができる。例えば、イミダゾピリジン環における６位の置換基をニトロ基とした化合物は、図１のstep1で、2-アミノ-5-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-5-ニトロピリジンを用い、公知の方法にて合成する事ができる。また、上記式（２）でA3及びA4が何れもCHである化合物は、図１のstep 1で、４－アジドフェナシルブロミドの代わりに４－（１H－ピロール－１－イル）フェナシルブロミドを用い、図１のstep 3を省略することにより、上記図１の工程に準じて合成することができる。また、上記式（２）でA3がCHでA4がNである化合物は、図１のstep 1で、４－アジドフェナシルブロミドの代わりに４－（１H－イミダゾール－１－イル）フェナシルブロミドを用い、図１のstep 3を省略することにより、上記図１の工程に準じて合成することができる。
（放射性ハロゲン標識化合物の合成方法）
次に、放射性ヨード標識体化合物を例にとり、本発明の別の一側面に係る、放射性ハロゲン標識化合物の製造方法について説明する。
放射性ヨード標識体化合物の合成は、上記の要領にて合成した標識前駆体化合物を不活性有機溶媒に溶解し、これに公知の方法にて得られた［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液等を加え、酸及び酸化剤を加えて反応させることによって行うことができる。標識前駆体化合物を溶解させる不活性有機溶媒としては標識前駆体及び［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム等との間で反応性を有さない種々の溶媒を用いることができ、好ましくはアセトニトリルを用いることができる。
酸は種々のものを用いることができ、好ましくは塩酸を用いることができる。
酸化剤は、反応液中のヨウ素を酸化させることができるものであれば特に限定する必要はなく、好ましくは過酸化水素又は過酢酸を用いることができる。酸化剤の添加量は、反応溶液中のヨウ素を酸化させるのに十分な量であれば良い。
ヨウ素以外の放射性ハロゲン標識体は、合成目的に応じた標識前駆体を、目的に応じた放射性ハロゲンで標識することによって合成することができる。例えば、［１９F］－６－フルオロ－２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを合成する場合は、標識前駆体である６－ニトロ－２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを、相間移動触媒と炭酸カリウムの存在下で［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させれば良い。
（本発明に係る診断剤の調製方法及び使用方法）
本発明に係る診断剤は、他の一般に知られている放射性診断剤と同様、本発明に係る放射性ハロゲン標識化合物を所望により適当なｐＨに調整された水又は生理食塩水、あるいはリンゲル液等に配合させた液として調製することができる。この場合における本化合物の濃度は、配合された本化合物の安定性が得られる濃度以下とする必要がある。本化合物の投与量は、投与された薬剤の分布を画像化するために十分な濃度であれば特に限定する必要はない。例えば、１２３Ｉ標識化合物及び１８Ｆ標識化合物の場合は、体重６０ｋｇの成人一人当り５０～６００ＭＢｑ程度、静脈投与又は局所投与して使用することができる。投与された薬剤の分布は、公知の方法にて画像化することができ、例えば１２３Ｉ標識化合物の場合はＳＰＥＣＴ装置、１８Ｆ標識化合物の場合はＰＥＴ装置を用いて画像化することができる。
以下、実施例、比較例及び参考例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。なお、下記実施例において、実験に供する各化合物の名称を、表１の様に定義した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
（実施例１）２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－トリブチルスタニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成（図１）
４－アジドフェナシルブロミド２１８ｍｇ（０．９０９ｍｍｏｌ相当）と２－アミノ－５－ヨードピリジン２００ｍｇ（０．９０９ｍｍｏｌ相当）をアセトニトリル１．０ｍＬに溶解し、８０℃の油浴にて３時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別したのち、アセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水３ｍＬ－メタノール３ｍＬ混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約４ｍＬ加え、超音波洗浄器で５分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、２－（４－アジドフェニル）－６－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン２１４ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ相当）を得た（図１、step1）。
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ－ＥＣＰ－５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ8.89 ( s, 1H ), 8.31 ( s, 1H), 7.99 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 ( s, 1H), 7.42 ( s, 1H), 7.19 ( d, J = 8.7 Hz, 2H)。
得られた２－（４－アジドフェニル）－６－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン２１４ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ相当）をジメチルホルムアミド３．０mＬに溶解し、トリメチルシリルアセチレン０．１６４mＬ（１．１８ｍｍｏｌ相当）を加えた後、硫酸銅５水和物２９．６ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ相当）を加え，８０℃で３時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水５ｍＬを加えて析出した固形物をろ別し、水でよく洗浄した。得られた固形物を減圧乾燥させ６－ヨード－２－［４－（４－トリメチルシリル－１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの粗結晶１３７ｍｇを得た（図２、step2）。
得られた６－ヨード－２－［４－（４－トリメチルシリル－１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの粗結晶１３７ｍｇをテトラヒドロフラン３．０ｍＬに懸濁し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液０．３ｍLを加えた。加熱還流下で４時間攪拌したのち、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別し、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルで洗浄して減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、メタノール２．０ｍＬ混液に懸濁させたのち、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約３．０ｍＬ加え、超音波洗浄器で１５分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、６－ヨード－２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（4）９７．４ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ相当）を得た（図１、step3）。
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ－ＥＣＰ－５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ8.92 ( s, 1H ), 8.84 ( d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.98 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96( d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.45 ( s, 1H)。
６－ヨード－２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン５０ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ相当）をジオキサン２．０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．５ｍＬを加えた後、ビストリブチルスズ０．１２９ｍＬ（０．２５８ｍｍｏｌ相当）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１４．９ｍｇ（触媒量）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製を行い、目的物である２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－トリブチルスタニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを収量４３ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ相当）で得た（図１、step4）。
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ－ＥＣＰ－５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ8.12 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 ( d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 ( s, 1H), 7.90 ( s, 1H), 7.87 ( d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61( d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 ( d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.64-1.49 ( m, 6H), 1.36 ( tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 6H), 1.20-1.06 ( m, 6H), 0.91( t, J = 7.3 Hz, 9H )。
（実施例２）［１２３Ｉ］－６－ヨード－２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（化合物１）の合成
実施例１にて合成した２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－トリブチルスタニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンのアセトニトリル溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ）９０μＬに、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸　１７０μＬ、６７４ＭＢｑの［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム６０μＬ、３０％（Ｗ／Ｖ）過酸化水素１０μＬを添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して［１２３Ｉ］－６－ヨード－２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン画分を分取した。
ＨＰＬＣ条件：
　カラム：ＹＭＣ　ＰａｃｋＰｒｏ　Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．６×１５０ｍｍ）
　移動相：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝２０／８０→０／１００（２０分）
　流速：１．０　ｍＬ／分
　検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器　　（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１２３Ｉ］－６－ヨード－２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１ｍＬで洗浄した後、ジエチルエーテル１ｍＬを通液して［１２３Ｉ］－６－ヨード－２－［４－（１H－１，２，３，－トリアゾール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において１３４．５ＭＢｑであった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９９．５％であった。
ＴＬＣ分析条件：
ＴＬＣプレート：ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０　Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：クロロホルム／メタノール／ジエチルアミン＝１００／１／２
検出器：Ｒｉｔａ　Ｓｔａｒ（製品名、ｒａｙｔｅｓｔ社製）
（実施例３）２－［４－（１H－ピロール－１－イル）フェニル］－６－トリブチルスタニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
４－（１H－ピロール－１－イル）アセトフェノン１１０ｍｇ（０．５９４ｍｍｏｌ相当）をジクロロメタン３mＬおよびトリエチルアミン２４８μＬに溶解したのち、氷冷下、ブロモトリメチルシラン１５４μＬ（１．１９ｍｍｏｌ相当）を滴下した。アルゴンガス雰囲気下、室温で一晩攪拌したのち、反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン３．０mＬに溶解し、N-ブロモこはく酸イミド１０６mg（０．５９４ｍｍｏｌ相当）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）にて精製を行い、４－（１H－ピロール－１－イル）フェナシルブロミド１２０ｍｇ（０．４５４ｍｍｏｌ相当）を得た（図２、step1）。
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ－ＥＣＰ－５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ8.07 ( d, J = 8.5 Hz, 2H ), 7.70 ( d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19-7.18 ( m, 2H), 6.41-6.40 ( m, 1H), 4.44 ( s, 2H)。
４－（１H－ピロール－１－イル）フェナシルブロミド１２０ｍｇ（０．４５４ｍｍｏｌ相当）と２－アミノ－５－ヨードピリジン９９．９ｍｇ（０．４５４ｍｍｏｌ相当）をアセトニトリル２．０ｍＬに溶解し、２時間加熱乾留した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別したのち、アセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水１０ｍＬ－メタノール１０ｍＬ混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約２０ｍＬ加え、超音波洗浄器で２０分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、６－ヨード－２－［４－（１H－ピロール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン１２０ｍｇ（０．３１２ｍｍｏｌ相当）を得た（図２、step2）。
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ－ＥＣＰ－５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ8.90 ( s, 1H ), 8.34 ( s, 1H), 8.02 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45-7.41 ( m, 3H), 6.19 ( brs, 1H)。
６－ヨード－２－［４－（１H－ピロール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン５０ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ相当）をジオキサン２．０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．５ｍＬを加えた後、ビストリブチルスズ０．１３０ｍＬ（０．２５８ｍｍｏｌ相当）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１５．０ｍｇ（触媒量）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製を行い、２－［４－（１H－ピロール－１－イル）フェニル］－６－トリブチルスタニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン５２ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ相当）を得た（図２、step3）。
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ－ＥＣＰ－５００（日本電子株式会社製）
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ8.02-8.00 ( m, 3H), 7.83 ( s, 1H), 7.60 ( d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18-7.14( m, 3H), 6.37-6.36 ( m, 2H), 1.62-1.50 ( m, 6H), 1.36 ( tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 6H), 1.19-1.06 ( m, 6H), 0.91( t, J = 7.3 Hz, 9H )。
（実施例４）［１２３Ｉ］－６－ヨード－２－［４－（１H－ピロール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（化合物２）の合成
実施例３にて合成した２－［４－（１H－ピロール－１－イル）フェニル］－６－トリブチルスタニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンのアセトニトリル溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ）２００μＬに、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸２００μＬ、１ｍｍｏｌ／Ｌヨウ化ナトリウム水溶液１２μＬ、１２４３ＭＢｑの［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム１７０μＬ、３０％（Ｗ／Ｖ）過酸化水素２０μＬを添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して［１２３Ｉ］－６－ヨード－２－［４－（１H－ピロール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン画分を分取した。
ＨＰＬＣ条件：
　カラム：ＹＭＣ　ＰａｃｋＰｒｏ　Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．６×１５０ｍｍ）
　移動相：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝２０／８０→０／１００（２０分）
　流速：１．０　ｍＬ／分
　検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器　　（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１２３Ｉ］－６－ヨード－２－［４－（１H－ピロール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１ｍＬで洗浄した後、ジエチルエーテル１ｍＬを通液して［１２３Ｉ］－６－ヨード－２－［４－（１H－ピロール－１－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において２３５ＭＢｑであった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．４％であった。
ＴＬＣ分析条件：
ＴＬＣプレート：ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０　Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：クロロホルム／メタノール／ジエチルアミン＝１００／１／２
検出器：Ｒｉｔａ　Ｓｔａｒ（製品名、ｒａｙｔｅｓｔ社製）
（参考例１）［１２３Ｉ］－ＩＭＰＹの合成
ｌｏｇＰｏｃｔａｎｏｌの測定並びに脳集積性に関する検討における比較例に用いるため、下記の工程に従い、［１２３Ｉ］－ＩＭＰＹを合成した。
文献（Zhi-Ping Zhuang et al., J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243）記載の方法に従い、２－［４’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］－６－トリブチルスタニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを合成し、アセトニトリルに溶解した（濃度：１ｍｇ／ｍＬ）。当該溶液５０μＬに、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸　５０μＬ、１０７５ＭＢｑの［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム８０μＬ、１ｍｍｏｌ／Ｌ ヨウ化ナトリウム溶液 ２３μＬ、３０％（Ｗ／Ｖ）過酸化水素１５μＬを添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、実施例２と同様の条件によるＨＰＬＣに付して［１２３Ｉ］－ＩＭＰＹ画分を分取した。
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１２３Ｉ］－ＩＭＰＹを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１ｍＬで洗浄した後、ジエチルエーテル１ｍＬを通液して［１２３Ｉ］－ＩＭＰＹを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において１７０ＭＢｑであった。また、実施例2と同様の条件にてＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．５％であった。
（実施例５）オクタノール抽出法を用いた分配係数の測定
化合物の血液脳関門（以下、BBBとする）透過性の指標として一般に知られているオクタノール抽出法を用いた分配係数（以下、logPoctanolとする）を測定した。
（方法）
水飽和1-オクタノール溶液を用いて化合物１及び化合物２を約１ＭＢｑ／ｍＬに調製し、３０μＬを平衡容器に添加した。水飽和1-オクタノール及び1-オクタノール飽和水をそれぞれ２００μＬ、４００μＬ又は８００μＬになるよう平衡容器に添加した。平衡容器を攪拌した後、5分間振とうした（２０～２５±２℃，回転数２０回／分）。それぞれの混合液を遠心機（形式：T2-MC、BECKMAN社製）で遠心分離（２３℃、３０００ｇ×２０分）した後、水飽和1-オクタノール及び1-オクタノール飽和水をそれぞれ５０μＬ分取し、放射能をオートウェル・ガンマシステム（形式：ARC-7001，アロカ社製）にて計測した。得られたカウントを用い、下記数式（1）よりlogPoctanolを算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000013
（結果）
結果を表２に示す。化合物１及び化合物２のlogPoctanolの値は、それぞれ１．９８及び２．４５であった。BBB透過性における化合物の最適なlogPoctanol値の範囲は１～３であることが知られている（Douglas D. Dischino et al., J.Nucl.Med., (1983), 24, p.1030-1038）。以上の結果より、化合物１及び化合物２は、BBB透過性を有することが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
（実施例６）アルツハイマー病（以下、ADとする）患者脳組織を用いた結合実験による解離定数（以下、Kdとする）及び最大結合数（以下、Bmaxとする）の算出
Analytical Biological Services社（米国）より市販されているAD患者脳組織（Frontal lobe）より調製したAD患者灰白質脳ホモジネートを用いて実施した。
（方法）
化合物１（約３５ｋＢｑ／１００μＬ）と化合物３（６２．５ｎｍｏｌ／Ｌ）の混合溶液を０．１% ウシ血清アルブミン（以下、BSAとする）含有５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝生理食塩液を用いて希釈していき、反応溶液中で０．２ｎｍｏｌ／Ｌから２５ｎｍｏｌ／Ｌになるよう調製した。９６穴マイクロプレートの各ウェルに０．１％BSA含有５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝生理食塩液を１００μＬ、調製した化合物１と化合物３の混合溶液を１００μＬ加えた後、０．５μｇ／μＬ のAD患者脳灰白質ホモジネートを５０μＬ添加し反応を開始した。反応溶液を３時間振とうした後（２２℃、４００ｒｐｍ）、グラスファイバーフィルター（マルチスクリーンHTS FB、ミリポア社製）を用いて反応溶液をろ過した。ろ過後のフィルターを０．１% BSA含有５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝生理食塩液で洗浄した後（２００μＬ×３回）、フィルター残存放射能をオートウェル・ガンマシステム（形式：ARC-7001、アロカ社製）にて測定した。非特異的結合は反応溶液中１μｍｏｌ／Ｌになるように６－ＯＨ－ＢＴＡ－１（文献（C. A. Mathis et al., J. Med. Cem., (2003), 46, p.2740）記載の方法に従って合成）を添加して同様に操作したときのカウントとした。得られたカウントをGraphPad Prism Ver.5（GraphPad Software社製）で解析し、結合パラメータ（Kd、Bmax）を算出した。
（結果）
化合物１はKd：４．９４ｎｍｏｌ／Ｌ、Bmax：２２４２ｆｍｏｌ／ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎを示した。この結果より、化合物１がAD患者脳内のアミロイド凝集体に対し高い結合活性を持つことが示された。
（実施例７）脳内移行性及びクリアランスの測定
化合物１及び化合物２を用い、雄性のＷｉｓｔａｒ系ラット（８週齢）における脳への放射能集積の経時的変化を測定した。
（方法）
化合物１及び化合物２を５０ｍｍｏｌ／ＬのL－システイン塩酸塩を含む生理食塩液に溶解した液をそれぞれ調製し、試料溶液とした（放射能濃度共に３７ＭＢｑ／ｍＬ）。この試料溶液を、無麻酔下で尾静脈より雄性のＷｉｓｔａｒ系ラット（８週齢）に投与した（投与量：０．２ｍＬ、投与した放射能：７．４ＭＢｑ相当）。投与後２分、５分、１５分、３０分、６０分に無麻酔下で断頭し、血液及び脳を採取した。脳の質量を測定し、さらに脳の放射能をシングルチャネルアナライザー（検出器型番：ＳＰ－２０、応用光研工業株式会社製）を用いて計測した（以下、本実施例にてＡとする）。また、血液を含む残り全身の放射能量を同様に測定した（以下、本実施例にてＢとする）。これらの測定結果を用い、下記数式（２）より、各解剖時間点における、脳への単位重量当たりの放射能集積量（％ＩＤ／ｇ）を算出した。
別に、［１２３Ｉ］－ＩＭＰＹを５０ｍｍｏｌ／ＬのL－システイン塩酸塩を含む生理食塩液に溶解した液（放射能濃度３７ＭＢｑ／ｍＬ）を調製し、上記と同様の操作を行って、各解剖時間点における、脳への単位重量当たりの放射能集積量（％ＩＤ／ｇ）を算出した。
なお、本実施例においては、各時間点において、それぞれ３匹の動物を用いて実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000015
（結果）
結果を表３に示す。表３に示すように、化合物１及び化合物２は、投与後２分点において、１２３Ｉ－ＩＭＰＹ同様、高い放射能集積が認められ、その後６０分にかけて速やかに消失する傾向を示していた。この結果より、化合物１及び化合物２は、１２３Ｉ－ＩＭＰＹと同様、高い脳移行性及び速やかな脳からのクリアランスを有することが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
（実施例８）オートラジオグラフィーによるAD患者脳切片への化合物結合性確認
本発明に係る化合物がAD患者脳内のアミロイドを描出し得るかを評価するため、下記の実験を行った。
（方法）
（1）Analytical Biological Services社（米国）より市販されているAD患者脳組織を用いて、厚さ5μmのAD患者脳切片を作製した。
（2）脳切片をPBSに１５分間、５分間、５分間ずつ浸漬し、次に1%BSA含有PBSに30分間浸漬した後、化合物１、化合物２および［１２３Ｉ］－ＩＭＰＹを含む１%BSA含有PBS（放射能濃度１０ｋＢｑ／ｍＬ）をそれぞれ調製し、脳切片を室温下で３０分間浸漬した。その後、１%BSA含有PBS、PBS、PBSの各溶液に５分間ずつ浸漬し、脳切片の洗浄を行った。洗浄後の脳切片を十分に乾燥した後、イメージングプレート上で１６時間露光させ、バイオイメージングアナライザー（形式：BAS-2500、富士写真フィルム株式会社製）を用いてオートラジオグラム画像解析を行った（図３、図４、図５）。
（3）隣接切片を用いて抗アミロイド抗体によるアミロイド沈着部位の免疫染色を行った。抗アミロイド抗体にAnti-Human Amyloidβ（N）（82E1）Mouse IgG MoAb（株式会社免疫生物研究所）を用い、二次抗体にはAnti-Mouse IgG（H+L）Goat IgG Fab’-HRP（株式会社免疫生物研究所）を用いた。二次抗体に結合するHRPに対してDAB+（3、3'－ジアミノベンジジンテトラヒドロクロライド）・基質キット（Dako）を適用することで、アミロイド沈着部位を検出した（図６）。
（結果）
化合物１、化合物２及び［１２３Ｉ］－ＩＭＰＹを使用した溶液に浸漬させた切片におけるオートラジオグラムをそれぞれ図３、図４及び図５に示す。本実験に使用したAD患者脳凍結切片の灰白質部分には、免疫染色によってアミロイドの沈着が確認でき（図６）、いずれのオートラジオグラム上でも、免疫染色によって確認したアミロイド沈着部位への化合物の結合が確認できた。以上の結果より、本発明に係る化合物１及び化合物２は、［１２３Ｉ］－ＩＭＰＹと同様に脳内におけるアミロイド沈着部位を画像化し得ることが示された。
本発明に係る化合物は、診断薬分野において利用することができる。

Claims (5)

  1. 下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１は放射性ハロゲン置換基、A1及びA2はそれぞれ独立にCH又はNである。）で表される化合物又はその塩。
  2. Ｒ１が、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉからなる群より選択される、請求項１記載の化合物並びにその塩。
  3. 下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ2は非放射性ハロゲン置換基、ニトロ基、アルキル鎖の炭素数が１～４であるトリアルキルアンモニウム基、アルキル鎖の炭素数が１～４であるトリアルキルスタニル置換基又はトリフェニルスタニル基からなる群より選ばれる基、A3及びA4はそれぞれ独立にCH又はNである。）で表される化合物又はその塩。
  4. 下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ１は放射性ハロゲン置換基、A1及びA2はそれぞれ独立にCH又はNである。）で表される化合物を配合してなる、アルツハイマー病診断剤。
  5. Ｒ１が、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉからなる群より選択される、請求項４記載のアルツハイマー病診断剤。
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