WO2013035864A1 - 弁付きステント、弁付きステント形成用基材、及び弁付きステントの生産方法 - Google Patents

弁付きステント、弁付きステント形成用基材、及び弁付きステントの生産方法 Download PDF

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中山泰秀
大家智憲
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National Cerebral and Cardiovascular Center
SHINKAN KOGYO KK
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    • Y10T428/2933—Coated or with bond, impregnation or core

Definitions

  • the present invention relates to a valved stent that is placed in a blood vessel and imparts a valve function to the blood vessel, a valved stent forming base material for forming the valved stent, and a method for producing the valved stent. is there.
  • Patent Document 4 discloses a stent in which, for example, a biocompatible metal mesh-like tubular stent body is entirely covered with a connective tissue layer and an artificial valve is formed integrally with the connective tissue layer. It is disclosed. This stent is covered with a connective tissue membrane formed in vivo, and since this tissue membrane contains abundant matrix such as collagen, the vascular endothelium can be rapidly reorganized and reconstructed.
  • JP 2007-312821 A JP 2008-237896 A JP 2010-094476 A JP 2007-037763 A (Claim 1, paragraph numbers 0029, 0037 to 0039)
  • an aortic sinus (valsalva sinus) of the aorta has an enormous portion in which the blood vessel wall bulges outward in the radial direction.
  • Such a prosthetic valve provided in the enormous part of the blood vessel is required, and it is conceivable to place the stent of Patent Document 4 in the enormous part to provide the valve function.
  • the coronary artery that affects the heart branches off from the aortic sinus of the aorta.
  • the connective tissue layer covering the entire stent blocks the coronary artery. May cause myocardial infarction.
  • the stent of Patent Document 4 can rapidly reorganize and reconstruct the vascular endothelium as much as it is covered with the connective tissue membrane, in some cases, the connective tissue membrane that covers the stent body is the stent placement portion. By covering the vascular tissue, there is a possibility that the thrombogenicity of the blood vessel is increased and healing is delayed.
  • the present invention provides a valve-equipped stent that can provide a valve function without blocking a branching blood vessel and that can provide a valve function without covering the blood vessel tissue of the stent placement portion as much as possible. It is an object of the present invention to provide a substrate and a production method of a valved stent.
  • a stent with a valve according to the present invention is placed in a blood vessel to give a valve function to the blood vessel, and a tubular stent body and a radial inward direction from the stent body. And a leaflet made of a connective tissue body that protrudes and can open and close the blood vessel in the blood flow direction, and the stent body communicates inward and outward in the radial direction.
  • the stent body communicates inward and outward in the radial direction, even when the stent is placed in the aortic sinus of the aorta where the coronary artery branches, for example, the aorta is not blocked by the stent.
  • An artificial valve as a valve can be provided to provide a valve function.
  • the area of the blood vessel covered by the stent can be reduced as much as possible by communicating the stent body inward and outward in the radial direction, so that the blood vessel tissue of the stent placement portion can be left almost as it is. Reduces thrombosis and accelerates healing.
  • a mesh-like metal member can be exemplified. According to this configuration, while obtaining sufficient strength as a stent, the area that hinders the communication between the inside and outside of the stent body can be made as small as possible, and the stent body can be easily expanded to have a desired diameter. be able to.
  • the stent main body is not limited to a mesh-like metal member as long as the inside and the outside communicate with each other in the radial direction, and may be anything such as a synthetic resin cylinder having a communication hole.
  • the blood vessel wall of the blood vessel can be placed in the enormous portion that bulges in the radially outward direction, and the stent body is set to a length that can be held on both sides across the enormous portion in the blood flow direction. .
  • the stent can be held on both sides of the vascular enormous portion, a gap between the enormous portion of the blood vessel wall and the stent can be opened, and a straight stent can be placed in the enormous portion.
  • the valve closes, the blood in the stent flows into a gap between the enormous blood vessel wall and the stent through a wide range of the cylindrical wall of the stent, and then flows into the branch vessel from this gap. Therefore, blood can be smoothly sent to the branch blood vessel.
  • a plurality of leaflets are arranged side by side in the circumferential direction of the stent body, and to integrate the plurality of leaflets at the proximal end.
  • a plurality of leaflets are arranged in the circumferential direction, and the leaflets are integrated at the base end portion to constitute an artificial valve. Therefore, the configuration is almost the same as that of a three-leaf aortic valve or pulmonary valve. can do.
  • a perspective view of a base material for forming a stent with a valve Longitudinal sectional view of a base material for forming a stent with a valve (first embodiment) Perspective view of substrate body (first embodiment) Perspective view of inner cover (first embodiment) Perspective view of outer cover (first embodiment)
  • Perspective view of base material for forming stent with valve (second embodiment) Perspective view of substrate body (second embodiment) Perspective view of substrate cover (second embodiment) A photograph explaining a procedure for forming a stent with a valve (second embodiment)
  • the perspective view of the base material for stent formation with a valve (3rd Embodiment) Perspective view of base material body (third embodiment) Perspective view of substrate cover (third embodiment) Perspective view of base material for forming stent with valve (fourth embodiment) Perspective view of base material body (fourth embodiment) Perspective view of substrate cover (fourth embodiment)
  • Cross-sectional photograph of tissue (bulge height 0mm) Cross-sectional photograph of tissue (bulge height 2mm)
  • Cross-sectional photograph of tissue (bulge height 3mm)
  • Perspective view of base material for forming stent with valve (fifth embodiment) Perspective view of substrate body (fifth embodiment) Perspective view of substrate cover (fifth embodiment)
  • valved stent a valved stent forming base material
  • valved stent production method a valved stent production method according to the present invention
  • the valved stent 1 is placed in the blood vessel 2 by being placed inside the enormous portion 3 of the blood vessel 2 in which the blood vessel wall bulges radially outward, such as the aortic sinus of the aorta.
  • a tubular stent body 4 For providing a valve function, a tubular stent body 4, a leaflet 5 made of a connective tissue body projecting radially inward from the stent body 4 and capable of opening and closing the blood vessel 2 in the blood flow direction, and a stent A contact portion 6 made of a connective tissue that covers the main body 4 and contacts the blood vessel wall.
  • the stent body 4 is, for example, a mesh-like metal member having a shape in which thin metal wires are arranged in an oblique lattice shape, and the exposed portion 7 between the plurality of contact portions 6 communicates with the inside and outside in the radial direction. 3 is set to a length that can be held on both sides across the blood flow direction.
  • the metal constituting the stent body 4 is preferably a biocompatible metal, and examples thereof include stainless steel, titanium, tantalum, aluminum, tungsten, nickel / titanium alloy, cobalt chrome alloy, titanium / aluminum / vanadium alloy, and the like. Furthermore, biodegradable magnesium alloys and hydrolyzable polymers such as polylactic acid can also be employed.
  • the stent body 4 can be placed in the enormous portion 3 without blocking the branching blood vessel 8 such as the coronary artery branching from the aortic sinus by communicating with the inside and outside of the exposed portion 7. And the area covering the blood vessel wall of the blood vessel 2 is made as small as possible. Further, since the stent body 4 straddles the enormous portion 3 in the blood flow direction, there is a gap 9 between the blood vessel wall of the enormous portion 3 and the stent 1 with valve, and when the valve is closed, the blood is once exposed to the exposed portion 7. It flows into the gap 9 from a wide range and then flows into the branch blood vessel 8. Thereby, while the blood inside the stent 1 with a valve can be smoothly flowed into the branch blood vessel 8, exact position alignment to the branch blood vessel 8 of the exposed part 7 can be made unnecessary.
  • branching blood vessel 8 such as the coronary artery branching from the aortic sinus
  • a plurality of leaflets 5 are juxtaposed in the circumferential direction of the stent body 4 and reciprocate radially outward and inward, for example, having three leaflets 5 to open and close the aorta in the blood flow direction. Functions as an aortic valve.
  • the plurality of leaflets 5 are integrated at the proximal end portion to form an annular leaflet proximal end portion 10, and the leaflet proximal end portion 10 is formed to cover the vicinity of one end of the stent body 4. Further, both side portions of each leaflet 5 are fixed to the stent body 4 via the connection portion 6, and each of the plurality of leaflets 5 is integrated with the stent body 4 at the base end portion and the both side portions.
  • a two-dot chain line is an imaginary line indicating a state in which the leaflets 5 are closed.
  • the contact portion 6 is formed continuously in the blood flow direction from the leaflet proximal end portion 10 near one end of the stent body 4 to the vicinity of the other end of the stent body 4.
  • the plurality of contact portions 6 are spaced apart from each other in the circumferential direction of the stent body 4, and the positions in the circumferential direction of the stent body 4 are formed so as to match the boundaries between the plurality of leaflets 5. Both sides of the leaf 5 are continuous. Between the contact portions 6, an exposed portion 7 that exposes the stent body 4 and communicates the inside and the outside is used.
  • valved stent forming substrate 11 for forming the valved stent 1 as described above will be described.
  • the base body 12 includes a cylindrical portion 18 having a plurality of recesses 13 formed on the peripheral surface and a disk-shaped flange 17 having a larger diameter than the cylindrical portion 18, and the flange 17 is provided at one end of the cylindrical portion 18. As a whole, it is formed in a columnar shape. A small-diameter portion 18 a and a plurality of protrusions 19 are formed at the tip of the cylindrical portion 18, and the inner cover 15 is attached by engaging the small-diameter portion 18 a and the protrusions 19 with the flange 20 of the inner cover 15.
  • the flange 17 is formed with an air hole 21 for escaping air from the inside or the inside of the cylindrical portion 18 when the inner cover 15 is attached and detached.
  • the material of the base body 12 has strength (hardness) that does not greatly deform when implanted in a living body, has chemical stability, is resistant to loads such as sterilization, and stimulates the living body. Resins that have no or little eluate are preferred, and examples include, but are not limited to, silicone resins and acrylic resins.
  • bulb is determined by the outer diameter of the cylinder part 18, the diameter can be changed with the target thickness.
  • the concave portion 13 is set to a depth at which the cylindrical surface including the bottom surface is slightly larger in diameter than the small-diameter portion 18a, and at a plurality of locations with the substantially triangular boundary portion 22 of the cylindrical portion 18 sandwiched in the circumferential direction. It is formed over the entire length excluding the small diameter portion 18a.
  • a taper 23 is formed in the vicinity of the flange 17 in the recess 13 to facilitate entry of connective tissue into the leaflet formation space 14 when the leaflet 5 is formed.
  • the inner cover 15 is made of, for example, acrylic resin, and includes a plurality of substantially semi-elliptical cover pieces 24, a flange 20 having a diameter substantially the same as the cylindrical portion 18 of the base body 12, and a peripheral portion of the flange 20. A cover piece 24 protrudes on one side.
  • the cover piece 24 covers a portion excluding the peripheral portion of the recess 13 of the base body 12 to form the leaflet forming space 14, and the connective tissue body to the leaflet forming space 14 near the taper 23. Form an entrance.
  • the distal end surface of the leaflet forming space 14 is constituted by one surface and a peripheral portion of the flange 20, and a groove 25 that forms the distal end shape of the leaflet 5 is formed on the one surface and the peripheral portion of the flange 20.
  • an open portion 26 that exposes the boundary portion 22 of the base body 12 is formed, and the outer surfaces of the boundary portion 22 and the cover piece 24 are set to be included in a common cylindrical surface.
  • a fitting recess 27 into which the small diameter portion 18a of the cylindrical portion 18 of the base body 12 is fitted and a fitting hole 28 into which the projection 19 is fitted are formed.
  • the small diameter portion 18 a and the fitting concave portion 27 constitute a radial positioning portion that positions the inner cover 15 in the radial direction with respect to the base body 12.
  • the protrusion 19 and the fitting hole 28 constitute a circumferential positioning portion that positions the inner cover 15 in the circumferential direction with respect to the base body 12.
  • the outer cover 16 is made of, for example, acrylic resin, and has a plurality of substantially semi-elliptical cover pieces 31 and a cylindrical portion that is substantially the same diameter as the flange 17 of the base body 12 and covers the outer peripheral side of the flange 20 of the inner cover 15. 32 and a flange 33 having substantially the same diameter as the flange 17 of the base body 12.
  • the cylinder part 32 protrudes in the one surface side from the peripheral part of the flange 33, and the cover piece 31 protrudes from the end of the cylinder part 32 further.
  • the cover piece 31 has substantially the same shape as the cover piece 24 of the inner cover 15 and covers the outer surface of the cover piece 24 with the stent 4 interposed therebetween.
  • the cover piece 31 prevents the connective tissue from entering the cover piece 24 of the inner cover 15 and forms an exposed portion 7 at a portion of the stent 4 sandwiched between the cover pieces 24 and 31. To do.
  • a fitting hole 35 for fitting the fitting shaft 29 of the inner cover 15 is formed at the center of the flange 33, and a fitting hole 36 for fitting the protrusion 30 of the inner cover 15 is fitted around the fitting hole 35. Is formed.
  • the fitting shaft 29 and the fitting hole 35 constitute a radial positioning portion that positions the outer cover 16 in the radial direction with respect to the inner cover 15.
  • the protrusion 30 and the fitting hole 36 constitute a circumferential positioning portion that positions the outer cover 16 in the circumferential direction with respect to the inner cover 15.
  • the base cover 12 is covered with the inner cover 15 in the central axis direction, and the small diameter portion 18a and the protrusion 19 at the tip of the base body 12 are fitted into the fitting recess 27 and the fitting hole 28 of the inner cover 15, respectively. Then, the inner cover 15 is attached to the substrate body 12 (FIGS. 14A and 14B). Accordingly, the inner cover 15 is positioned in the radial direction and the circumferential direction with respect to the base body 12, the recess 13 of the base body 12 is covered with the cover piece 24 of the inner cover 15, and the leaflet forming space 14 is configured. Is done.
  • the stent-forming base material 11 with a valve When implanting the stent-forming base material 11 with a valve into an animal, it is performed with a minimum of incision under sufficient anesthesia, and the wound is sutured after implantation.
  • part of the base material 11 for valve-formed stent formation the intraperitoneal cavity which has the volume which receives the base material 11 for valve-formed stent formation, or subcutaneous, such as an extremity part, a smart part or a back part, an abdomen, is preferable.
  • the implantation is performed by a minimally invasive method and the spirit of animal welfare is respected, and is performed with a minimum of incision under sufficient anesthesia.
  • a membrane-like tissue body 37 is formed around the valve-formed stent-forming base material 11 (FIG. 15B).
  • the tissue body 37 is composed of an extracellular matrix such as fibroblasts and collagen.
  • the extraction process of taking out the valve-formed stent-forming base material 11 from the environment where the biological tissue material exists is performed.
  • the valve-formed stent-forming base material 11 taken out from the environment in which the biological tissue material exists is entirely covered with a membrane made of biological tissue.
  • the tissue body 37 does not enter between the cover pieces 24 and 31 of the inner cover 15 and the outer cover 16, and the exposed portion 7 is located at a portion of the stent body 4 sandwiched between the cover pieces 24 and 31. Is formed.
  • valved stent 1 can be placed in the aortic sinus and function as an aortic valve, but can also be placed in the pulmonary artery and function as a pulmonary valve.
  • the opening 49 exposes the stent body 4 interposed between the base body 40 and the base cover 41 and exposes the intrusion groove 45 of the base body 40 through the stent body 4.
  • the connective tissue formed around the base material 39 for forming a valved stent passes through the stent body 4 from the open portion 49 and constitutes the intrusion groove while constituting the leaflets 5 on the outer surface side of the cover piece 46. 45, and is integrated with the stent body 4 inside and outside thereof to constitute the contact portion 6.
  • the shape of the intrusion groove 45 may be formed in a substantially triangular shape, and the stent body 4 and the contact part 6 may be integrated more firmly in a wide range.
  • the stent main body 4 in the valve-formed stent forming base material 39 in an inverted state, the stent main body 4 is returned to the original state when the back-facing valve-mounted stent 38 is inverted and the valve-equipped stent 1 is obtained. Can be returned.
  • valve-equipped stent-forming base material 39 is placed in an environment where biological tissue material exists.
  • a membrane-like tissue body 37 is formed around the valve-forming stent-forming base material 39 after a predetermined time has elapsed after the installation step (FIG. 19B).
  • the tissue body 37 covers the outer surface of the base material cover 41 to form the leaflet 5, and covers the portion exposed from the tip of the cover piece 46 in the cylindrical portion 43 of the base body main body 40 to cover the leaflet base end portion. 10 and covers the outside of the stent body 4 exposed from the opening 49. Further, a part of the tissue body 37 passes through the stent body 4 and enters the intrusion groove 45 to form a contact portion 6 integrated with the stent body 4, and the contact portion 6 and the leaflet proximal end portion 10 The leaflet 5 is integrated with the stent main body 4 via.
  • the base body 53 includes a cylindrical tube portion 55 having a plurality of intrusion grooves 54 formed on the outer peripheral surface thereof parallel to the stop shaft, and a disk-shaped base portion 56 having substantially the same diameter as the tube portion 55.
  • a base portion 56 is provided at one end of the portion 55 via a circumferential groove 57 and is formed in a columnar shape as a whole.
  • the intrusion groove 54 of the base body 53 is formed in a range from the circumferential groove 57 to the vicinity of the center of the cylindrical portion 55.
  • the circumferential groove 57 is set wider than the circumferential groove 45 in the second embodiment, and the stent body 4 is disposed so as to be hung on the circumferential groove 57, and the connective tissue body is invaded into the circumferential groove 57 so as to be valved.
  • a leaf base end portion 10 is formed.
  • the force for integrating the contact 6 formed in the opening 52 with the stent body 4 is weakened, but the contact 6 is a stent. It is difficult to inhibit deformation of the main body 4 such as a reduced diameter, and insertion of the valved stent 1 into a blood vessel or the like is facilitated.
  • Other configurations are the same as those of the second embodiment.
  • the bulging portion 62 is formed between the slit-shaped open portions 64 of the cylindrical portion 63 of the base material cover 61, and the outer surfaces at both end portions in the circumferential direction coincide with the outer surfaces of the cylindrical portion 63, and in the circumferential direction.
  • the outer surface of the central portion bulges out in a crescent-shaped cross section so that the outer surface of the cylindrical portion 63 protrudes outward in the radial direction.
  • the bulging height of the bulging portion 62 from the outer surface of the cylindrical portion 63 is set to be larger toward the proximal end side in the central axis direction of the base material cover 61 so that the valve leaf 5 is formed in a shape bulging toward the distal end. It has become.
  • the leaflets 5 can be formed in a shape swelled to a sufficient size, and when the leaflets 5 of the valved stent 1 are closed, the leaflets 5 Can be closed reliably by contacting them within a sufficient range. Moreover, since the thin tissue body 37 having a sufficient elastic modulus is formed on the surface of the bulging portion 62, the leaflets 5 of the valved stent 1 constituted by the tissue body 37 are stretched and damaged. And easily open and close without resisting flow.
  • FIG. 26 is a cross-sectional photograph of the tissue formed on the surface of the cylindrical portion where no bulging portion is provided, and it can be seen that a thick tissue having a sparse tissue is formed.
  • FIG. 27 is a cross-sectional photograph of a tissue body formed on the surface of the bulge portion having a bulge height of 2 mm, and it can be seen that a thin tissue body with a dense tissue is formed.
  • FIG. 28 is a cross-sectional photograph of a tissue body formed on the surface of a bulge portion having a bulge height of 3 mm. The tissue body having a dense tissue is formed thinner than the tissue body shown in FIG. I understand.
  • the elastic modulus of the tissue body was measured, it was 2762 ⁇ 589 (kPa) at a bulge height of 0 mm (FIG. 26), 2055 ⁇ 329 (kPa) at a bulge height of 2 mm (FIG. 27), and the bulge height. It is 1908 ⁇ 162 (kPa) at 3 mm (FIG. 28), both greatly increasing the elastic modulus of the goat aorta 494 ⁇ 169 (kPa) and the elastic modulus of the goat leaflets 1097 ⁇ 389 (kPa). It was over.
  • the tissue body formed on the surface thereof becomes thinner, and the elastic modulus of the tissue body does not extremely decrease. Compared with the elastic modulus of the leaflet, a tissue body having a sufficient elastic modulus can be obtained.
  • Other configurations are the same as those of the third embodiment.
  • the lateral groove 68 is set shorter than the intrusion groove 67 with substantially the same groove width and depth as the intrusion groove 67, and is an end opposite to the circumferential groove 73 in the central axis direction of the cylindrical portion 72 of the base body 66. Is formed perpendicular to the intrusion groove 67.
  • the lateral opening portion 71 is set to be substantially the same width as the opening portion 70 and shorter than the opening portion 70, and is orthogonal to the opening portion 70 at a portion adjacent to the flange 75 at the base end of the cylindrical portion 74 of the base material cover 69. Is formed.
  • the lateral groove 68 and the lateral opening portion 71 overlap with each other, and the connective tissue invades into the lateral groove 68 and the lateral opening portion 71.
  • a T-shaped reinforcing portion is formed at the tip of the contact portion 6 formed in 70, and the contact portion 6 and the stent body 4 are more firmly integrated.
  • Other configurations are the same as those in the fourth embodiment.

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Abstract

　本発明は、分岐する血管を塞ぐことなく弁機能を付与することができ、しかも、ステント留置部の血管組織を極力覆うことなく弁機能を付与することのできる弁付きステントを提供するものである。具体的には、筒状のステント本体４を設ける。血管２を血流方向に開閉可能な弁葉５を設ける。弁葉５を結合組織体から形成してステント本体４から半径内方向に突出させる。ステント本体４を半径方向で内外に連通させる。分岐血管８をステントで塞ぐことがない。ステントが覆う血管の面積が小さくなる。

Description

弁付きステント、弁付きステント形成用基材、及び弁付きステントの生産方法
　本発明は、血管内に留置して前記血管に弁機能を付与する弁付きステント、さらに、弁付きステントを形成するための弁付きステント形成用基材、及び弁付きステントの生産方法に関するものである。
　病気や事故で失われた細胞、組織、器官を、人工素材や細胞により再び蘇らせる再生医療の研究が数多くなされている。通常、身体には自己防衛機能があり、体内の浅い位置にトゲ等の異物が侵入した場合には体外へ押し出そうとするが、体内の深い位置に異物が侵入した場合にはその周りに繊維芽細胞が集まってきて、主に繊維芽細胞とコラーゲンからなる結合組織体のカプセルを形成し異物を覆うことにより、体内において隔離することが知られている。このような後者の自己防衛反応を利用して、生体内において生細胞を用いた管状の生体由来組織を形成する方法が複数報告されている（特許文献１～３参照）。
　また、特許文献４には、例えば生体適合性のある金属製のメッシュ状で管状のステント本体の全体を結合組織体層で覆うと共に、その結合組織体層と一体に人工弁を形成したステントが開示されている。このステントは、生体内で形成された結合組織膜で被覆されており、該組織膜はコラーゲンなどのマトリックスを豊富に含有しているため、迅速に血管内皮を組織化再構築させることができる。
特開２００７－３１２８２１号公報 特開２００８－２３７８９６号公報 特開２０１０－０９４４７６号公報 特開２００７－０３７７６３号公報（請求項１、段落番号００２９、００３７～００３９）
　ところで、血管の一部には、例えば大動脈の大動脈洞（バルサルバ洞）のように、血管壁が半径外方向に膨出した膨大部が存在し、その血流方向上流側の内部において、半径方向内側に突出する複数の弁葉が血流方向に開閉している。この膨大部は、弁が開く際には血液の逃げ道となり、閉じた時には血液の溜まり場として機能して、弁の開閉を行いやすくすると共に血液の逆流を防ぐ働きをしている。
　このような血管の膨大部に設ける人工弁が求められており、膨大部に特許文献４のステントを留置して弁機能を付与することが考えられる。
　しかしながら、大動脈の大動脈洞からは心臓に影響を与える冠動脈が分岐しており、大動脈洞に、大動脈弁として特許文献４のステントを留置すると、ステントの全体を覆う結合組織体層が冠動脈を塞いで心筋梗塞を起こすおそれがある。
　また、特許文献４のステントは、結合組織膜で被覆されている分、迅速に血管内皮を組織化再構築させることができるものの、場合によっては、ステント本体を被覆する結合組織膜がステント留置部の血管組織を覆うことにより、血管の血栓性を高めて治癒を遅らせるおそれがある。
　本発明は、分岐する血管を塞ぐことなく弁機能を付与することができ、しかも、ステント留置部の血管組織を極力覆うことなく弁機能を付与することのできる弁付きステント、弁付きステント形成用基材、及び弁付きステントの生産方法の提供を目的とする。
　上記目的を達成するために、本発明に係る弁付きステントは、血管内に留置して前記血管に弁機能を付与するものであり、筒状のステント本体と、このステント本体から半径内方向に突出して血管を血流方向に開閉可能な結合組織体からなる弁葉とを備え、そのステント本体を半径方向で内外に連通させたものである。
　上記構成によれば、ステント本体を半径方向で内外に連通させるので、冠動脈が分岐する大動脈の大動脈洞などにステントを留置する場合であっても、その分岐血管をステントで塞ぐことなく、例えば大動脈弁としての人工弁を設けて弁機能を付与することができる。しかも、ステント本体を半径方向で内外に連通させる分、ステントが覆う血管の面積を極力小さくして、ステント留置部の血管組織をほぼそのまま残すことができるので、大動脈や肺動脈に人工弁を設けつつ、血栓性を少なくして治癒を早めることができる。
　また、ステント本体としては、メッシュ状の金属部材を例示することができる。この構成によれば、ステントとして十分な強度を得つつ、ステント本体の内外の連通を阻害する面積を極力小さくすることができ、しかも、ステント本体を容易に拡径して所望の径に設定することができる。なお、ステント本体は、半径方向で内外が連通するものであればよく、メッシュ状の金属部材に限らず、連通孔を有する合成樹脂製の筒体など、どのようなものであってもよい。
　また、血管のうちの血管壁が半径外方向に膨出する膨大部に留置可能とし、そのステント本体を、膨大部を血流方向に跨いで両側で保持可能な長さに設定するのがよい。この構成によれば、血管の膨大部を跨いだ両側でステントを保持できるので、膨大部の血管壁とステントとの間に隙間を空けて、膨大部に直状のステントを留置することができる。このステント内の血液は、弁が閉じた際、ステントの筒壁の広い範囲を通って、一旦、膨大部の血管壁とステントとの間の隙間に流れ込み、この隙間から分岐血管に流れることになるので、分岐血管にスムーズに血液を送ることができる。
　また、弁葉の複数をステント本体の周方向に並設し、この複数の弁葉を基端部で一体化するのがよい。この構成によれば、複数の弁葉を周方向に並べると共に、その弁葉を基端部で一体化して人工弁を構成するので、３葉弁からなる大動脈弁や肺動脈弁とほぼ同じ構成にすることができる。
　また、ステント本体を覆って血管壁に接触する接触部を結合組織体により形成し、その接触部の複数をステント本体の周方向に間隔を空けて血流方向に連続して形成し、複数の接触部の間でステント本体を露出させるのがよい。
　この構成によれば、結合組織体により接触部を形成するので、ステント本体が異物として血管壁に直接接触するのを阻止することができ、しかも、複数の接触部の間でステント本体を露出させるので、このステント本体の露出部分で内外を十分に連通させることができる。なお、結合組織体で接触部を形成することなく、ステント本体に弁葉を設けただけの構造を採用することもできる。この場合、例えば、ステント本体をステンレスやチタン、タンタル、アルミニウム、タングステン、ニッケル・チタン合金、コバルトクローム合金、チタン・アルミニウム・バナジウム合金などの生体適合性のある金属や、生体内分解性のあるマグネシウム合金、ポリ乳酸などの加水分解性高分子から構成すればよい。
　また、接触部は、ステント本体の周方向における位置を複数の弁葉間の境界と合わせて形成するのがよい。この構成によれば、弁葉の両側部を接触部に連続させることができ、弁葉を基端部及び両側部の３方でステント本体と強固に一体化することができる。しかも、ステントの内外を連通させる露出部と弁葉の周方向の位置を合わせることができるので、弁葉と分岐血管の周方向の位置が合っている大動脈弁や肺動脈弁とほぼ同じ構成にすることができる。
　また、本発明は、生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の組織体を形成して、ステント本体から半径内方向に突出する弁葉を有する弁付きステントを形成するための基材であって、柱状の基材本体と、該基材本体の外周面に形成された複数の凹部と、該凹部を覆って前記弁葉を形成する弁葉形成空間を構成する内カバーと、該内カバーの外面側にステント本体を介在させて配置される外カバーとを備えたことを特徴とする弁付きステント形成用基材を提供する。
　上記構成によれば、基材本体の凹部を内カバーで覆って弁葉形成空間を構成するので、基材の表面に膜状の組織体を形成する際、その組織体を弁葉形成空間に侵入させて弁葉を形成することができ、しかも、各弁葉形成部が個々の弁葉を形成するので、弁葉の切断作業を不要にすることができる。さらに、内カバーの外面側にステント本体を介在させて外カバーを配置するので、ステント本体のうちの内カバーと外カバーとで挟んだ部位に組織体が形成されるのを阻止して、内外に連通する露出部分を形成することができ、内カバーを弁葉及び露出部分の形成用部材として兼用することができる。なお、弁葉は、組織体が弁葉形成空間に侵入する部位において、ステント本体と一体化させればよい。
　ここで、「生体組織材料」とは、所望の生体由来組織を形成するうえで必要な物質のことであり、例えば、線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、幹細胞、ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞等の動物細胞、各種たんぱく質類（コラーゲン、エラスチン）、ヒアルロン酸等の糖類、その他、細胞成長因子、サイトカイン等の生体内に存在する各種の生理活性物質が挙げられる。この「生体組織材料」には、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物に由来するもの、又はこれと同等の人工材料が含まれる。
　また、「生体組織材料の存在する環境下」とは、動物（ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物）の生体内（例えば、四肢部、腰部、背部又は腹部などの皮下、もしくは腹腔内への埋入）、又は、動物の生体外において、生体組織材料を含有する人工環境内を表す。また、動物へ埋入の方法をとる場合には低侵襲な方法で行うことと、動物愛護の精神を尊重し、十分な麻酔下で最小限の切開術で行うことが好ましい。
　また、内カバー及び外カバーに、ステント本体を介して基材本体の外周面のうちの複数の凹部間の境界部を露出させる開放部を形成するのがよい。この構成によれば、内カバー及び外カバーに開放部を形成するので、基材本体の凹部間の境界部表面にステント本体を覆う組織体を形成して、血管壁に接触する接触部とすると共に、この接触部に弁葉の両側部を連続させることができ、弁葉を基端部及び両側部の３方でステント本体と強固に一体化することができる。しかも、基材本体の凹部を内カバー及び外カバーで覆うので、内カバー及び外カバーでステント本体を挟んで露出部分を形成することができ、ステント本体の露出部分と弁葉の周方向の位置を合わせて、大動脈弁や肺動脈弁とほぼ同じ構成にすることができる。
　また、基材本体、内カバー及び外カバーを互いに周方向に位置決めする位置決め部を設けるのがよい。この構成によれば、基材本体、内カバー及び外カバーを位置決めすることができるので、これらの位置ずれを阻止して、弁葉及びステント本体の露出部分を確実に形成することができる。
　また、本発明は、上記の弁付きステント形成用基材をその内カバー及び外カバー間にステント本体を組み込んで組み立てる組立工程と、前記弁付きステント形成用基材を生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記弁付きステント形成用基材の周囲に膜状の組織体を形成する形成工程と、前記環境下から組織体で被覆された前記弁付きステント形成用基材を取り出す取り出し工程と、前記弁付きステント形成用基材から前記弁葉を含む組織体及び前記ステント本体を一体に剥離して弁付きステントとして取り出す分離工程とからなり、前記分離工程は、弁付きステント形成用基材の両端部及び外カバーの表面の組織体を除去して、外カバーを取り外した後、前記基材本体と内カバーとを中心軸方向に分解して、弁付きステントの内腔より取り出すことを特徴とする弁付きステントの生産方法を提供する。なお、本発明において、移植対象者に対して、自家移植、同種移植、異種移植のいずれでもよいが、拒絶反応を避ける観点からなるべく自家移植か同種移植が好ましい。また、異種移植の場合には、拒絶反応を避けるため公知の脱細胞化処理などの免疫源除去処理を施すのが好ましい。
　また、本発明は、生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の組織体を形成して、ステント本体から半径内方向に突出する弁葉を有する弁付きステントの内外を裏返した形状の裏向き弁付きステントを形成するための基材であって、柱状の基材本体と、該基材本体の外周側にステント本体を介在させて配置される基材カバーとを備えたことを特徴とする弁付きステント形成用基材を提供する。
　上記構成によれば、基材本体の外周側にステント本体を介在させて基材カバーを配置するので、基材の表面に膜状の組織体を形成することにより、ステント本体よりも外側の基材カバーの外面に弁葉を形成することができる。これにより、ステント本体を組織体で覆うことなく、ステント本体の外周側に弁葉を有する裏向き弁付きステントを形成することができ、この裏向き弁付きステントの内外を裏返すことによって弁付きステントを得ることができる。
　しかも、裏向き弁付きステントを形成する際、外周側に配置した基材カバーの外面に弁葉を形成するので、組織体を狭い空間の奥にまで侵入させて弁葉を形成する必要がなく、弁葉を薄く形成することができると共に、弁葉を短時間でかつ確実に形成することができる。なお、弁葉は、基材カバーから基材本体が露出した部位に形成される組織体、あるいは基材カバーと基材本体との隙間にわずかに侵入した組織体を介して、ステント本体と一体化させればよい。
　また、基材カバーに、ステント本体を介して基材本体の外周面を露出させる開放部を形成するのがよい。この構成によれば、基材カバーに開放部を形成するので、基材本体の表面に、ステント本体の一部を覆う組織体を形成し、この組織体を介して弁葉とステント本体とを一体化することができる。
　さらに、基材本体の外周面に、結合組織体を侵入させる侵入溝を形成し、この侵入溝と開放部の位置を合わせて基材カバーを配置するのがよい。この構成によれば、組織体が侵入溝に侵入してステント本体の一部を内外から覆うように形成されるので、この組織体を介して弁葉とステント本体とをより強固に一体化することができる。
　また、基材カバーに、外面側を膨出させてなる膨出部を形成するようにしてもよい。この構成によれば、血液などの逆流をより確実に阻止することのできるよう、弁葉を膨らませて十分な大きさに形成することができる。しかも、基材カバーに膨出部を形成することにより、基材カバーの表面に形成される組織体を薄くかつ十分な弾性率の組織体にすることができる。
　また、本発明は、上記の弁付きステント形成用基材をその基材本体及び基材カバー間にステント本体を組み込んで組み立てる組立工程と、前記弁付きステント形成用基材を生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記弁付きステント形成用基材の周囲に膜状の組織体を形成する形成工程と、前記環境下から組織体で被覆された前記弁付きステント形成用基材を取り出す取り出し工程と、前記弁付きステント形成用基材から前記弁葉を含む組織体及び前記ステント本体を一体に剥離して前記裏向き弁付きステントとして取り出す分離工程とを備え、前記分離工程は、弁付きステント形成用基材の両端部の組織体を除去した後、前記基材本体と基材カバーとを中心軸方向に分解して、基材カバーを弁葉とステント本体との間から取り出すと共に、基材本体を裏向き弁付きステントの内腔より取り出す工程とされ、前記分離工程の後に、前記裏向き弁付きステントの内外を裏返して弁付きステントとする裏返し工程が設けられたことを特徴とする弁付きステントの生産方法を提供する。
　上記のとおり、本発明によると、ステント本体を半径方向で内外に連通させるので、冠動脈などの分岐血管を塞ぐことなく大動脈洞などに弁機能を付与することができる。しかも、ステント本体を連通させることにより、血管のうちのステントで覆われる面積を極力小さくして、ステント留置部の血管組織をほぼそのまま残すことができるので、大動脈や肺動脈に弁機能を付与しつつ、血栓性を少なくして治癒を早めることができる。
本発明に係る弁付きステントの斜視図 弁付きステントの平面図 図２のＡ－Ａ断面図で、弁が開いた状態を示す 図２のＡ－Ａ断面図で、弁が閉じた状態を示す ステント本体の斜視図 血管の膨大部に留置した弁付きステントの縦断面図 図６のＢ－Ｂ断面図 図６のＣ－Ｃ断面図 弁付きステント形成用基材の斜視図（第１実施形態） 弁付きステント形成用基材の縦断面図（第１実施形態） 基材本体の斜視図（第１実施形態） 内カバーの斜視図（第１実施形態） 外カバーの斜視図（第１実施形態） 弁付きステント形成用基材を組み立てる手順を説明する図（第１実施形態） 弁付きステントを形成する手順を説明する図（第１実施形態） 弁付きステント形成用基材の斜視図（第２実施形態） 基材本体の斜視図（第２実施形態） 基材カバーの斜視図（第２実施形態） 弁付きステントを形成する手順を説明する写真（第２実施形態） 弁付きステント形成用基材の斜視図（第３実施形態） 基材本体の斜視図（第３実施形態） 基材カバーの斜視図（第３実施形態） 弁付きステント形成用基材の斜視図（第４実施形態） 基材本体の斜視図（第４実施形態） 基材カバーの斜視図（第４実施形態） 組織体の断面写真（膨出高さ０ｍｍ） 組織体の断面写真（膨出高さ２ｍｍ） 組織体の断面写真（膨出高さ３ｍｍ） 弁付きステント形成用基材の斜視図（第５実施形態） 基材本体の斜視図（第５実施形態） 基材カバーの斜視図（第５実施形態）
　以下、本発明に係る弁付きステント、弁付きステント形成用基材、及び弁付きステントの生産方法の第１実施形態～第５実施形態について、図面を用いて説明する。
　［第１実施形態］
　図１～図８に示すように、弁付きステント１は、例えば、大動脈の大動脈洞など、血管壁が半径外方向に膨出する血管２の膨大部３の内部に留置して、血管２に弁機能を付与するためのものであり、筒状のステント本体４と、ステント本体４から半径内方向に突出して血管２を血流方向に開閉可能な結合組織体からなる弁葉５と、ステント本体４を覆って血管壁に接触する結合組織体からなる接触部６と、を備えている。
　ステント本体４は、例えば細い金属線を斜め格子状に配置した形状のメッシュ状の金属部材とされ、複数の接触部６の間の露出部分７で半径方向の内外が連通されると共に、膨大部３を血流方向に跨いで両側で保持可能な長さに設定される。ステント本体４を構成する金属としては、生体適合性のある金属が好適であり、ステンレスやチタン、タンタル、アルミニウム、タングステン、ニッケル・チタン合金、コバルトクローム合金、チタン・アルミニウム・バナジウム合金などを例示することができ、さらに、生体内分解性のあるマグネシウム合金や、ポリ乳酸などの加水分解性高分子を採用することもできる。
　図６～図８に示すように、ステント本体４は、露出部分７で内外に連通されることにより、大動脈洞から分岐する冠動脈などの分岐血管８を塞ぐことなく、膨大部３に留置可能とされ、かつ血管２の血管壁を覆う面積が極力小さくされる。また、ステント本体４が膨大部３を血流方向に跨ぐことにより、膨大部３の血管壁と弁付きステント１との間に隙間９が空き、閉弁時には、一旦、血液が露出部分７の広い範囲から隙間９に流れ出して、その後、分岐血管８に流れ込む。これにより、弁付きステント１の内部の血液をスムーズに分岐血管８に流すことができると共に、露出部分７の分岐血管８への正確な位置合わせを不要にすることができる。
　弁葉５は、その複数がステント本体４の周方向に並設され、半径外内方向へ往復動することにより、例えば、３葉の弁葉５を有して大動脈を血流方向に開閉する大動脈弁として機能する。複数の弁葉５は、基端部で一体化されて環状の弁葉基端部１０を構成し、この弁葉基端部１０がステント本体４の一端付近を覆うように形成されている。さらに、各弁葉５の両側部がステント本体４に接続部６を介して固着され、複数の弁葉５のそれぞれが基端部及び両側部の３方でステント本体４と一体化されている。なお、図２において、２点鎖線は弁葉５が閉じた状態を示す仮想線である。
　接触部６は、ステント本体４の一端付近の弁葉基端部１０からステント本体４の他端付近まで血流方向に連続して形成されている。この接触部６は、複数がステント本体４の周方向に間隔を空けると共に、ステント本体４の周方向における位置を複数の弁葉５の間の境界と合わせて形成され、各接触部６に弁葉５の両側部が連続している。複数の接触部６の間は、ステント本体４を露出させて内外を連通させる露出部分７とされる。
　次に、上記のような弁付きステント１を形成するための弁付きステント形成用基材１１について説明する。
　図９～図１３に示すように、弁付きステント形成用基材１１は、生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の組織体を形成して弁付きステント１を形成するためのものであり、柱状の基材本体１２と、基材本体１２の外周面に形成された複数の凹部１３と、凹部１３を覆って弁葉５を形成する弁葉形成空間１４を構成する内カバー１５と、内カバー１５の外面側にステント本体４を介在させて配置される外カバー１６とを備えている。
　基材本体１２は、周面に複数の凹部１３が形成された筒部１８と、筒部１８よりも大径で円盤状のフランジ１７とからなり、筒部１８の一端にフランジ１７が設けられて、全体として柱状に形成されている。筒部１８の先端には、小径部１８ａ及び複数の突起１９が形成され、小径部１８ａ及び突起１９を内カバー１５のフランジ２０に係合させて、内カバー１５を取り付けるようになっている。フランジ１７には、内カバー１５を着脱する際に筒部１８の内側から又は内側に空気を逃がすための空気孔２１が形成されている。
　基材本体１２の材料は、生体に埋入した際に大きく変形することが無い強度（硬度）を有しており、化学的安定性があり、滅菌などの負荷に耐性があり、生体を刺激する溶出物が無いまたは少ない樹脂が好ましく、例えばシリコーン樹脂、アクリル樹脂等が挙げられるがこれに限定されるものではない。なお、筒部１８の外径により弁付きステント１の太さが決定されるため、目的の太さによってその直径を変更可能である。
　凹部１３は、その底面を含む円筒面が小径部１８ａよりもわずかに大径となる深さに設定され、筒部１８のうちの略三角形状の境界部２２を周方向に挟んで複数箇所に、小径部１８ａを除く全長に渡って形成されている。凹部１３のうちのフランジ１７の近傍には、テーパー２３が形成され、弁葉５を形成する際に、弁葉形成空間１４に結合組織体を侵入させやすくしている。
　内カバー１５は、例えばアクリル樹脂製とされ、複数枚の略半楕円状のカバー片２４と、基材本体１２の筒部１８と略同径のフランジ２０とからなり、フランジ２０の周縁部から一面側にカバー片２４が突出している。
　カバー片２４は、基材本体１２の凹部１３のうちの周縁部を除く部位を覆って、弁葉形成空間１４を構成すると共に、テーパー２３の付近に弁葉形成空間１４への結合組織体の侵入口を形成する。弁葉形成空間１４の先端面は、フランジ２０の一面かつ周縁部によって構成され、このフランジ２０の一面かつ周縁部に、弁葉５の先端形状を形成する溝２５が形成されている。
　互いに隣接するカバー片２４の間には、基材本体１２の境界部２２を露出させる開放部２６が形成され、境界部２２及びカバー片２４の外面が共通の円筒面に含まれるように設定される。
　フランジ２０の一面中央には、基材本体１２の筒部１８の小径部１８ａが嵌合する嵌合凹部２７と、突起１９が嵌合する嵌合孔２８とが形成されている。このうち、小径部１８ａ及び嵌合凹部２７は、基材本体１２に対して内カバー１５を径方向に位置決めする径方向位置決め部を構成する。また、突起１９及び嵌合孔２８は、基材本体１２に対して内カバー１５を周方向に位置決めする周方向位置決め部を構成する。
　フランジ２０の他面中央には、嵌合軸２９が突出形成されると共に、嵌合軸２９の基端部周囲に複数の突起３０が形成され、嵌合軸２９及び突起３０を外カバー１６に係合させて、内カバー１５に外カバー１６を取り付けるようになっている。
　外カバー１６は、例えばアクリル樹脂製とされ、複数枚の略半楕円状のカバー片３１と、基材本体１２のフランジ１７と略同径で内カバー１５のフランジ２０の外周側を覆う筒部３２と、基材本体１２のフランジ１７と略同径のフランジ３３とからなる。この外カバー１６は、フランジ３３の周縁部から一面側に筒部３２が突出し、さらに、筒部３２の一端からカバー片３１が突出している。
　カバー片３１は、内カバー１５のカバー片２４と略同一形状とされ、ステント４を介在させてカバー片２４の外面を覆う。このカバー片３１は、内カバー１５のカバー片２４との間への結合組織体の侵入を阻止して、ステント４のうちの両カバー片２４、３１に挟まれた部位に露出部分７を形成する。
　互いに隣接するカバー片３１の間には、基材本体１２の境界部２２を露出させる開放部３４が形成されている。内カバー１５及び外カバー１６の開放部２６、３４は、ステント本体４を介して基材本体１２の境界部２２を露出させ、境界部２２の外面側に結合組織体を侵入させて、弁付きステント１の接触部６を形成するようになっている。
　フランジ３３の中央には、内カバー１５の嵌合軸２９が嵌合する嵌合穴３５が形成され、嵌合穴３５の周囲に、内カバー１５の突起３０が嵌合する嵌合孔３６が形成されている。このうち、嵌合軸２９及び嵌合穴３５は、内カバー１５に対して外カバー１６を径方向に位置決めする径方向位置決め部を構成する。また、突起３０及び嵌合孔３６は、内カバー１５に対して外カバー１６を周方向に位置決めする周方向位置決め部を構成する。
　次に、上記のような弁付きステント形成用基材１１を用いて弁付きステント１を生産する方法について説明する。
　この生産方法は、弁付きステント形成用基材１１をその内カバー１５及び外カバー１６間にステント本体４を組み込んで組み立てる「組立工程」と、弁付きステント形成用基材１１を生体組織材料の存在する環境下におく「設置工程」と、弁付きステント形成用基材１１の周囲に膜状の組織体３７を形成する「形成工程」と、環境下から組織体３７で被覆された弁付きステント形成用基材１１を取り出す「取り出し工程」と、弁付きステント形成用基材１１から弁葉５を含む組織体３７及びステント本体４を一体に剥離して弁付きステント１として取り出す「分離工程」とからなる。
＜組立工程＞
　基材本体１２に対して中心軸方向に内カバー１５を被せ、基材本体１２の先端の小径部１８ａ及び突起１９を内カバー１５の嵌合凹部２７及び嵌合孔２８にそれぞれ嵌合させて、基材本体１２に内カバー１５を取り付ける（図１４（ａ）、（ｂ））。これにより、基材本体１２に対して内カバー１５が径方向及び周方向に位置決めされ、基材本体１２の凹部１３が内カバー１５のカバー片２４で覆われて、弁葉形成空間１４が構成される。
　次いで、内カバー１５の外側にステント本体４を配置し（図１４（ｃ））、さらに、その外側に外カバー１６を被せて、内カバー１５の嵌合軸２９及び突起３０を外カバー１６の嵌合穴３５及び嵌合孔３６にそれぞれ嵌合させ、内カバー１５に外カバー１６を取り付ける（図１４（ｄ））。これにより、内カバー１５に対して外カバー１６が径方向及び周方向に位置決めされて、内カバー１５のカバー片２４が外カバー１６のカバー片３１で覆われ、両カバー片２４、３１がステント本体４を挟むと共に、内カバー１５及び外カバー１６の開放部２６、３４がステント本体４を介して基材本体１２の境界部２２を露出させる。
＜設置工程＞
　弁付きステント形成用基材１１を生体組織材料の存在する環境下へ置く（図１５（ａ））。生体組織材料の存在する環境下とは、動物の生体内（例えば、皮下や腹腔内への埋入）、又は、動物の生体外において生体組織材料が浮遊する溶液中等の人工環境内が挙げられる。生体組織材料としては、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ヒツジなどの他の哺乳類動物由来のものや、鳥類、魚類、その他の動物由来のもの、又は人工材料を用いることもできる。
　弁付きステント形成用基材１１を動物に埋入する場合には、十分な麻酔下で最小限の切開術で行い、埋入後は傷口を縫合する。弁付きステント形成用基材１１の埋入部位としては例えば、弁付きステント形成用基材１１を受け入れる容積を有する腹腔内、あるいは四肢部、賢部又は背部、腹部などの皮下が好ましい。また、埋入には低侵襲な方法で行うことと動物愛護の精神を尊重し、十分な麻酔下で最小限の切開術で行うことが好ましい。
　また、弁付き人工血管形成用基材１を生体組織材料の存在する環境下へ置く場合には、種々の培養条件を整えてクリーンな環境下で公知の方法に従って細胞培養を行えばよい。
＜形成工程＞
　設置工程の後、所定時間が経過することにより、弁付きステント形成用基材１１の周囲に膜状の組織体３７が形成される（図１５（ｂ））。組織体３７は、繊維芽細胞とコラーゲンなどの細胞外マトリックスで構成される。
　組織体３７の一部は、内カバー１５のカバー片２４の先端と凹部１３のテーパー２３との間の侵入口から、弁葉形成空間１４に侵入して弁葉５を構成し、この弁葉５が、接触部６、及び侵入口に形成される弁葉基端部１０を介してステント本体４と一体化される。また、組織体３７の他の一部は、内カバー１５及び外カバー１６の開放部２６、３４から露出する境界部２２を覆って、ステント本体４と一体化された接触部６を構成し、この接触部６と弁葉５の両側縁部とがカバー片２４及び凹部１３の両側部の間を通って連続する。
＜取り出し工程＞
　所定時間の形成工程を経て、組織体３７が十分に形成された後、弁付きステント形成用基材１１を生体組織材料の存在する環境下から取り出す取り出し工程を行う。生体組織材料の存在する環境下から取り出された弁付きステント形成用基材１１は、全体を生体組織による膜に覆われている。しかし、内カバー１５及び外カバー１６のカバー片２４、３１の間には組織体３７が侵入しておらず、ステント本体４のうちのカバー片２４、３１で挟まれた部位に露出部分７が形成されている。
＜分離工程＞
　弁付きステント形成用基材１１の両端部及び外カバー１６の表面の組織体３７を除去して（図１５（ｃ））、外カバー１６を取り外し（図１５（ｄ））、その後、基材本体１２と内カバー１５とを中心軸方向に分解して弁付きステント１の内腔より取り出し、弁付きステント１を得る（図１５（ｅ））。
　生産された弁付きステント１を異種移植する場合には、移植後の拒絶反応を防ぐため、脱細胞処理、脱水処理、固定処理などの免疫源除去処理を施すのが好ましい。脱細胞処理としては、超音波処理や界面活性剤処理、コラゲナーゼなどの酵素処理によって細胞外マトリックスを溶出させて洗浄する等の方法があり、脱水処理の方法としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の水溶性有機溶媒で洗浄する方法があり、固定処理する方法としては、グルタアルデヒドやホルムアルデヒドなどのアルデヒド化合物で処理する方法がある。
　なお、本実施形態は、上記形態に限定されるものではなく、本発明の範囲内において、適宜変更を加えることができる。例えば、上記形態のように、ステント本体４の両端を弁葉５及び接触部６の両端と合わせる必要はなく、ステント本体４の一端及び／又は他端を血流方向に弁葉５及び接触部６よりも突出させるようにしてもよい。特に、ステント本体４の他端側を弁葉５及び接触部６の先端よりも突出させることにより、その分、血管壁と広い範囲で接触させることができ、弁付きステント１のずれをより生じにくくすることができる。さらに、ステント本体４のうちの突出させた部位を拡径することにより、弁付きステント１をより確実に血管２に留め付けることができる。
　また、弁付きステント１を大動脈洞に留置して大動脈弁として機能させるだけでなく、肺動脈に留置して肺動脈弁として機能させることもできる。
　［第２実施形態］
　本実施形態は、第１実施形態とほぼ同じであるが、一旦、弁付きステント１の内外を裏返した形状の裏向き弁付きステント３８を形成し、これを裏返して弁付きステント１とするようにしている。まず、弁付きステント形成用基材３９について説明する。
　図１６～図１８に示すように、弁付きステント形成用基材３９は、生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の組織体３７を形成して裏向き弁付きステント３９を形成するためのものであり、柱状の基材本体４０と、基材本体４０の外周側にステント本体４を介在させて配置される基材カバー４１とを備えている。
　基材本体４０は、外周面に中止軸と平行な複数の侵入溝４２が全長に渡って形成された円筒状の筒部４３と、この筒部４３と略同径の円盤状の基部４４とからなり、筒部４３の一端に周溝４５を介して基部４４が設けられ、全体として柱状に形成されている。
　基材カバー４１は、複数枚の略半楕円状のカバー片４６と、基材本体４０の筒部４３にステント本体４を介在させて外嵌される大きさの筒部４７と、筒部４７と略同径のフランジ４８とからなる。この基材カバー４１は、筒部４７の一端にフランジ４８が設けられると共に、筒部４７の他端からカバー片４６が突出して形成され、カバー片４６と筒部４７との合計長さが基材本体４０の筒部４３よりもわずかに短く設定される。
　互いに隣接するカバー片４６の間には、ステント本体４を介して基材本体４０の外周面を露出させる略三角形の開放部４９が形成され、この開放部４９と侵入溝４５の位置を周方向で合わせるようにして、基材本体４０の外側に基材カバー４１が配置される。
　開放部４９は、基材本体４０と基材カバー４１との間に介在するステント本体４を露出させると共に、ステント本体４を介して基材本体４０の侵入溝４５を露出させる。これにより、弁付きステント形成用基材３９の周囲に形成される結合組織体が、カバー片４６の外面側に弁葉５を構成しつつ、開放部４９からステント本体４を通過して侵入溝４５に侵入し、ステント本体４とその内外で一体化されて接触部６を構成する。なお、開放部４９の形状に合わせて、侵入溝４５の形状を略三角形に形成し、ステント本体４と接触部６とを広い範囲でより強固に一体化するようにしてもよい。
　次に、上記のような弁付きステント形成用基材３９を用いて弁付きステント１を生産する方法について説明する。
　この生産方法は、第１実施形態とほぼ同じであり、「組立工程」、「設置工程」、「形成工程」、「取り出し工程」及び「分離工程」を備えているが、「組立工程」から「分離工程」に至る工程が裏向き弁付きステント３８を形成する工程とされ、「分離工程」の後に、裏向き弁付きステント３８から弁付きステント１を得る「裏返し工程」が設けられている。
＜組立工程＞
　基材本体４０の筒部４３の外側にステント本体４を配置して、ステント本体４が基材本体４０の周溝４５に掛からないよう中心軸方向に位置決めし、その外側に基材本体４０の先端側から基材カバー４１を被せて、基材本体４０の侵入溝４５と基材カバー４１の開放部４９の位置を周方向で合わせる。これにより、開放部４９からステント本体４の一部を露出させると共に、ステント本体４を介して侵入溝４５を露出させつつ、基材本体４０及び基材カバー４１間にステント本体４を組み込んだ弁付きステント形成用基材３９が組み立てられる（図１９（ａ））。
　なお、ステント本体４を裏返した状態で弁付きステント形成用基材３９に組み込むことにより、裏向き弁付きステント３８を裏返して弁付きステント１を得た段階で、ステント本体４を元の状態に戻すことができる。
＜設置工程＞
　第１実施形態と同様、弁付きステント形成用基材３９を生体組織材料の存在する環境下におく。
＜形成工程＞
　第１実施形態と同様、設置工程の後、所定時間が経過することにより、弁付きステント形成用基材３９の周囲に膜状の組織体３７が形成される（図１９（ｂ））。
　組織体３７は、基材カバー４１の外面を覆って弁葉５を構成しつつ、基材本体４０の筒部４３のうちのカバー片４６の先端から露出した部分を覆って弁葉基端部１０を構成すると共に、開放部４９から露出するステント本体４の外側を覆う。さらに、組織体３７の一部がステント本体４を通過して侵入溝４５に侵入し、ステント本体４と一体化された接触部６を構成し、この接触部６と弁葉基端部１０とを介して弁葉５がステント本体４と一体化される。
＜取り出し工程＞
　第１実施形態と同様、組織体３７が十分に形成された後、組織体３７で被覆された弁付きステント形成用基材３９を生体組織材料の存在する環境下から取り出す。
＜分離工程＞
　弁付きステント形成用基材３９の両端部の表面の組織体３７を除去する（図１９（ｃ））。その際、一端側は、周溝４５を露出させる分だけ組織体３７を除去し、他端側は、弁葉５の先端を所定の形状に形成するよう組織体３７を除去する。
　その後、基材本体４０と基材カバー４１とを中心軸方向に分解して、基材カバー４１を弁葉５とステント本体４との間から取り出すと共に、基材本体４０を裏向き弁付きステント３８の内腔より取り出す。これにより、弁付きステント形成用基材３９から弁葉５を含む組織体３７及びステント本体４が一体に剥離され、ステント本体４の外周側に弁葉５を有する裏向き弁付きステント３８が得られる（図１９（ｄ））。
＜裏返し工程＞
　取り出した裏向き弁付きステント３８の内外を裏返すことにより、ステント本体４の内周側に弁葉５を有する弁付きステント１が得られる（図１９（ｅ））。その際、裏向き弁付きステント３８を適度に冷やすことにより、ステント本体４の弾性を低下させて、裏向き弁付きステント３８の裏返し作業を容易にすることができる。
　なお、他の構成は、第１実施形態と同じである。
　［第３実施形態］
　本実施形態は、第２実施形態とほぼ同じであるが、弁付きステント形成用基材３９の基材カバー４１に略三角形の開放部４９を形成する代わりに、図２０～図２２に示すように、弁付きステント形成用基材５０の基材カバー５１にスリット状の開放部５２を形成したものである。
　基材本体５３は、外周面に中止軸と平行な複数の侵入溝５４が形成された円筒状の筒部５５と、この筒部５５と略同径の円盤状の基部５６とからなり、筒部５５の一端に周溝５７を介して基部５６が設けられ、全体として柱状に形成されている。この基材本体５３の侵入溝５４は、周溝５７から筒部５５の中央付近に至る範囲に形成されている。また、周溝５７は、第２実施形態における周溝４５よりも幅広に設定され、この周溝５７に掛けるようにステント本体４を配置して、周溝５７に結合組織体を侵入させて弁葉基端部１０を形成するようになっている。
　基材カバー５１は、筒部５８の一端にフランジ５９を設けると共に、筒部５８の他端から中央付近に至る範囲にスリット状の開放部５２を形成してなり、その開放部５２が侵入溝５４とほぼ同じ大きさに設定されている。基材カバー５１の筒部５８は、基材本体５３の筒部５５よりも長く設定され、基材本体５３の筒部５５に基材カバー５１の筒部５８を被せた状態で、基材カバー５１の筒部５８の先端部によって基材本体５３の周溝５７の一部が覆われるようになっている。
　略三角形の開放部４９に代えてスリット状の開放部５２を形成することにより、開放部５２に形成される接触部６をステント本体４と一体化させる力が弱くなるものの、接触部６がステント本体４の縮径などの変形を阻害しにくく、血管などへの弁付きステント１の挿入が容易になる。なお、他の構成は、第２実施形態と同じである。
　［第４実施形態］
　本実施形態は、第３実施形態とほぼ同じであるが、図２３～図２５に示すように、弁付きステント形成用基材６０の基材カバー６１に、外面側を膨出させてなる膨出部６２を形成したものである。
　膨出部６２は、基材カバー６１の筒部６３のうちのスリット状の開放部６４の間に形成され、周方向で両端部における外面が筒部６３の外面と一致して、周方向で中央部における外面が筒部６３の外面よりも径方向で外側に突出するよう、断面三日月状に膨出している。この膨出部６２の筒部６３の外面からの膨出高さは、基材カバー６１の中心軸方向で基端側ほど大きく設定され、弁葉５をその先端ほど膨らんだ形状に形成するようになっている。
　基材カバー６１に膨出部６２を設けることにより、弁葉５を十分な大きさに膨らんだ形状に形成することができ、弁付きステント１の弁葉５が閉じたとき、弁葉５同士を十分な範囲で接触させて確実に閉弁することができる。また、膨出部６２の表面には、十分な弾性率でかつ薄い組織体３７が形成されるので、この組織体３７で構成される弁付きステント１の弁葉５は、引き伸ばされて損傷することがなく、かつ流れに抵抗することなく容易に開閉する。
　次に、膨出部６２の膨出高さが組織体に与える影響について説明する。図２６～図２８は、膨出部６２の表面に形成された組織体の断面写真であり、ヤギの皮下に直径１７ｍｍの弁付きステント形成用基材６０を埋入して、１ヶ月が経過した時点で、膨出部６２の表面に形成されている組織体を剥がして切断し、その断面を撮影したものである。図中、矢印で示した範囲が、弁葉５として用いられる組織体の厚さを示す。
　図２６は、膨出部を設けない筒部の表面に形成された組織体の断面写真であり、組織が疎な厚い組織体が形成されていることがわかる。図２７は、膨出高さが２ｍｍの膨出部の表面に形成された組織体の断面写真であり、組織が密な薄い組織体が形成されていることがわかる。図２８は、膨出高さが３ｍｍの膨出部の表面に形成された組織体の断面写真であり、組織が密な組織体が図２７に示す組織体よりもさらに薄く形成されていることがわかる。
　これらの組織体の厚さを測定したところ、膨出高さ０ｍｍ（図２６）で３５６±１０５（μｍ）、膨出高さ２ｍｍ（図２７）で１４３±６２（μｍ）、膨出高さ３ｍｍ（図２８）で７２±３４（μｍ）であった。
　また、組織体の弾性率を測定したところ、膨出高さ０ｍｍ（図２６）で２７６２±５８９（ｋＰａ）、膨出高さ２ｍｍ（図２７）で２０５５±３２９（ｋＰａ）、膨出高さ３ｍｍ（図２８）で１９０８±１６２（ｋＰａ）であり、いずれもヤギの大動脈の弾性率である４９４±１６９（ｋＰａ）や、ヤギの弁葉の弾性率である１０９７±３８９（ｋＰａ）を大幅に上回っていた。
　ここで、弾性率の測定方法について説明する。弾性率は、アクシオム社製精密計測システムを用いて測定した。具体的には、長方形のシート状の組織体を、中心に直径５ｍｍの穴が開いた試料台に固定し、穴の中心位において、直径１ｍｍの円柱プローブをサンプルが破断するまで秒速０．１ｍｍで下方に押し下げた。さらに、その間のプローブの移動距離とプローブにかかる荷重を連続的に計測し、プローブの移動距離と荷重の関係から弾性率を求めた。
　１回の測定が終了するごとに試料の位置をずらして測定を繰り返し、計５回の測定を行って、各サンプルにおける弾性率を５回測定の平均値から算出した。この操作を６個の評価用サンプルで繰り返し行い、最終的に６サンプルの平均値（ｎ＝５）から平均を求め、これを「弾性率」の値とした。
　また、弾性率は、下記式（１）～（４）を用いて算出し、５回の測定値の平均値を求めた。
　ｋ＝Ｐ／δ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…（１）
　Ｇ＝ｋ（１－ν）／（４ｒ0）　　　　　　　　　　　　　　　…（２）
　Ｅ＝２Ｇ（１＋ν）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…（３）
　Ｅ＝ｋ（１－ν2）／（２ｒ0）＝Ｐ（１－ν2）／（２δｒ0）　…（４）
なお、上記数式中の記号は、次のものを表わす。
　ν：ポアソン比（０．５として計算）
　ｒ0：プローブ半径（ｍ）
　Ｐ：荷重（ｇ）
　δ：プローブ進入量（ｍ）
　ｋ：バネ定数
　Ｇ：すれ弾性率
　Ｅ：弾性率（ｋＰａ）
　上記の通り、膨出部６２の膨出高さが高くなるほど、その表面に形成される組織体が薄くなり、しかも、組織体の弾性率が極端に低下することはなく、ヤギの大動脈やヤギの弁葉の弾性率と比較しても、十分な弾性率の組織体が得られる。なお、他の構成は、第３実施形態と同じである。
　［第５実施形態］
　本実施形態は、第４実施形態とほぼ同じであるが、図２９～図３１に示すように、弁付きステント形成用基材６５の基材本体６６に侵入溝６７と交差する横溝６８を形成し、基材カバー６９に開放部７０と交差する横開放部７１を形成したものである。
　横溝６８は、侵入溝６７とほぼ同じ溝幅かつ溝深さで侵入溝６７よりも短く設定され、基材本体６６の筒部７２のうちの中心軸方向で周溝７３とは反対側の端部に、侵入溝６７と直交して形成されている。
　横開放部７１は、開放部７０とほぼ同じ幅で開放部７０よりも短く設定され、基材カバー６９の筒部７４の基端のフランジ７５に隣接する部位に、開放部７０と直交して形成されている。
　基材本体６６に基材カバー６９を被せた状態で、横溝６８と横開放部７１とが重なり、この横溝６８及び横開放部７１に結合組織体が侵入することにより、侵入溝６７及び開放部７０に形成される接触部６の先端にＴ字形の補強部が形成され、接触部６とステント本体４とがより強固に一体化される。なお、他の構成は、第４実施形態と同じである。
　　１　　弁付きステント（第１実施形態～第５実施形態）
　　２　　血管
　　３　　膨大部
　　４　　ステント本体
　　５　　弁葉
　　６　　接触部
　　７　　露出部分
　　８　　分岐血管
　　１０　弁葉基端部
　　１１　弁付きステント形成用基材（第１実施形態）
　　１２　基材本体
　　１３　凹部
　　１４　弁葉形成空間
　　１５　内カバー
　　１６　外カバー
　　２２　境界部
　　２３　テーパー
　　２４　カバー片
　　２６　開放部
　　３１　カバー片
　　３４　開放部
　　３７　組織体
　　３８　裏向き弁付きステント（第２実施形態～第５実施形態）
　　３９　弁付きステント形成用基材（第２実施形態）
　　４０　基材本体
　　４１　基材カバー
　　４２　侵入溝
　　４６　カバー片
　　４９　開放部
　　５０　弁付きステント形成用基材（第３実施形態）
　　５１　基材カバー
　　５２　開放部
　　５３　基材本体
　　５４　侵入溝
　　６０　弁付きステント形成用基材（第４実施形態）
　　６１　基材カバー
　　６２　膨出部
　　６４　開放部
　　６５　弁付きステント形成用基材（第５実施形態）
　　６６　基材本体
　　６７　侵入溝
　　６８　横溝
　　６９　基材カバー
　　７０　開放部
　　７１　横開放部

Claims (15)

  1. 　血管内に留置して前記血管に弁機能を付与する弁付きステントであって、筒状のステント本体と、該ステント本体から半径内方向に突出して前記血管を血流方向に開閉可能な結合組織体からなる弁葉とを備え、前記ステント本体は、半径方向で内外に連通されたことを特徴とする弁付きステント。
  2. 　前記ステント本体は、メッシュ状の金属部材とされたことを特徴とする請求項１に記載の弁付きステント。
  3. 　血管のうちの血管壁が半径外方向に膨出する膨大部に留置可能とされ、前記ステント本体は、前記膨大部を血流方向に跨いで両側で保持可能な長さに設定されたことを特徴とする請求項１に記載の弁付きステント。
  4. 　前記弁葉は、その複数がステント本体の周方向に並設され、該複数の弁葉が基端部で一体化されたことを特徴とする請求項１に記載の弁付きステント。
  5. 　ステント本体を覆って血管壁に接触する接触部が結合組織体により形成され、前記接触部は、その複数がステント本体の周方向に間隔を空けて血流方向に連続して形成され、複数の前記接触部の間でステント本体が露出することを特徴とする請求項１に記載の弁付きステント。
  6. 　前記接触部は、ステント本体の周方向における位置を複数の前記弁葉間の境界と合わせて形成されたことを特徴とする請求項５に記載の弁付きステント。
  7. 　生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の組織体を形成して、ステント本体から半径内方向に突出する弁葉を有する弁付きステントを形成するための基材であって、
    　柱状の基材本体と、該基材本体の外周面に形成された複数の凹部と、該凹部を覆って前記弁葉を形成する弁葉形成空間を構成する内カバーと、該内カバーの外面側にステント本体を介在させて配置される外カバーとを備えたことを特徴とする弁付きステント形成用基材。
  8. 　前記内カバー及び外カバーに、前記ステント本体を介して基材本体の外周面のうちの複数の前記凹部間の境界部を露出させる開放部が形成されたことを特徴とする請求項７に記載の弁付きステント形成用基材。
  9. 　前記基材本体、内カバー及び外カバーを互いに周方向に位置決めする位置決め部が設けられたことを特徴とする請求項７に記載の弁付きステント形成用基材。
  10. 　請求項７に記載の弁付きステント形成用基材をその内カバー及び外カバー間にステント本体を組み込んで組み立てる組立工程と、前記弁付きステント形成用基材を生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記弁付きステント形成用基材の周囲に膜状の組織体を形成する形成工程と、前記環境下から組織体で被覆された前記弁付きステント形成用基材を取り出す取り出し工程と、前記弁付きステント形成用基材から前記弁葉を含む組織体及び前記ステント本体を一体に剥離して弁付きステントとして取り出す分離工程とからなり、
    　前記分離工程は、弁付きステント形成用基材の両端部及び外カバーの表面の組織体を除去して、外カバーを取り外した後、前記基材本体と内カバーとを中心軸方向に分解して、弁付きステントの内腔より取り出すことを特徴とする弁付きステントの生産方法。
  11. 　生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の組織体を形成して、ステント本体から半径内方向に突出する弁葉を有する弁付きステントの内外を裏返した形状の裏向き弁付きステントを形成するための基材であって、
    　柱状の基材本体と、該基材本体の外周側にステント本体を介在させて配置される基材カバーとを備えたことを特徴とする弁付きステント形成用基材。
  12. 　前記基材カバーに、前記ステント本体を介して基材本体の外周面を露出させる開放部が形成されたことを特徴とする請求項１１に記載の弁付きステント形成用基材。
  13. 　前記基材本体の外周面に、結合組織体を侵入させる侵入溝が形成され、該侵入溝と前記開放部の位置を合わせて基材カバーが配置されることを特徴とする請求項１２に記載の弁付きステント形成用基材。
  14. 　前記基材カバーに、外面側を膨出させてなる膨出部が形成されたことを特徴とする請求項１１に記載の弁付きステント形成用基材。
  15. 　請求項１１に記載の弁付きステント形成用基材をその基材本体及び基材カバー間にステント本体を組み込んで組み立てる組立工程と、前記弁付きステント形成用基材を生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記弁付きステント形成用基材の周囲に膜状の組織体を形成する形成工程と、前記環境下から組織体で被覆された前記弁付きステント形成用基材を取り出す取り出し工程と、前記弁付きステント形成用基材から前記弁葉を含む組織体及び前記ステント本体を一体に剥離して前記裏向き弁付きステントとして取り出す分離工程とを備え、
    　前記分離工程は、弁付きステント形成用基材の両端部の組織体を除去した後、前記基材本体と基材カバーとを中心軸方向に分解して、基材カバーを弁葉とステント本体との間から取り出すと共に、基材本体を裏向き弁付きステントの内腔より取り出す工程とされ、
    　前記分離工程の後に、前記裏向き弁付きステントの内外を裏返して弁付きステントとする裏返し工程が設けられたことを特徴とする弁付きステントの生産方法。
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