WO2013043009A2 - 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 - Google Patents

1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing 1-palmitoyl-3-acetylglycerol and a method for preparing 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol using the same, and more specifically, purification by column chromatography. Without process, a method for preparing 1-palmitoyl-3-acetylglycerol in high purity and high yield and using this as a key intermediate to prepare 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol in high purity and high yield It is about how to.
  • rac-1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol is derived from hematopoietic stem cells and platelets obtained from chloroform extract of antler. It is known as one of the strongest ingredients among the active ingredients showing the proliferation promoting activity (see Republic of Korea Patent No. 10-0283010).
  • Korean Patent No. 10-0291743 discloses two synthetic compounds obtained by (a) synthesizing rac-1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol from (a) glycerol or (b) hydrolysis of phosphatidylcholine. A method is disclosed.
  • 1-palmitoylglycerol is separated through column chromatography in the product generated from the reaction of glycerol and palmitic acid without any position selectivity, and the separated 1-palmitoylglycerol is sequentially acetylated.
  • a target compound rac-1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol through a process such as separation using column chromatography after the reaction and separation using column chromatography after linoleylation.
  • the method has a disadvantage in that the yield is very low (about 3.21% from glycerol) because there is no position selectivity and the compound must be separated and purified through column chromatography at each step.
  • the method (a) is a steglich esterification using N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), and an adduct of DCC and carboxylic acid.
  • DCC N, N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • the glycerol derivatives having ester groups of different fatty acids at positions 1 and 2 of the glycerol and the glycerol derivatives containing an acetyl group at position 3 are selectively synthesized, various known methods may be used at positions 1 of glycerol. After the position-selective introduction of the ester group, the hydroxyl group at position 3, which is more reactive than the hydroxyl group at position 2, must be protected, and the ester group must be introduced at position 2.
  • the method can introduce an ester group selectively at positions 1, 2 and 3 of glycerol, but the ester group at position 2 is removed when the protecting group is removed to introduce a derivative at position 3 of glycerol.
  • the present invention by reacting the 1- palmitoylglycerol represented by the formula (2) with an acetylating agent to form a reaction mixture containing 1- palmitoyl-3-acetylglycerol represented by the formula (1) Doing; And crystallizing the reaction mixture in a saturated hydrocarbon solvent having 5 to 7 carbon atoms to separate the optically active 1-palmitoyl-3-acetylglycerol.
  • Formulas 1 and 2 are racemic or optically active agents.
  • the present invention also provides a process for preparing mixed anhydride by reacting linoleic acid with pivaloyl chloride in a nonpolar organic solvent in the presence of an organic base; And reacting the 1-palmitoyl-3-acetylglycerol and the hybrid anhydride in the presence of 4-dimethylaminopyridine to prepare 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol represented by the following formula (3): It provides a method for producing 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol comprising the step.
  • Formula 3 is a racemic or optically active substance.
  • the method for producing 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol using the 1- palmitoyl-3-acetylglycerol as an intermediate, coupling reagent (pivaloyl chloride ), 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol (racemic or optically active) can be separated and purified by column chromatography, with high purity (more than 98%) and high yield. It can be manufactured in the production process, and is suitable for mass production.
  • 1-palmitoyl-3-acetylglycerol represented by the following Chemical Formula 1 first, 1-palmitoylglycerol represented by the following Chemical Formula 2 as a starting material (1-palmitoylglycerol) is reacted with an acetylating agent (acetylation reaction) to form a reaction mixture comprising the 1-palmitoyl-3-acetylglycerol.
  • Formulas 1 and 2 are racemic or optically active agents.
  • the hydroxyl group at position 3 of the by-product 1-palmitoyl-2-acetylglycerol produced by the reaction is in competition with the hydroxyl group at position 3 of the starting material 1-palmitoylglycerol and is acetylated.
  • the present inventors adjusted the amount of the acetylating agent in the acetylation reaction to remove the by-product 1-palmitoyl-2-acetylglycerol.
  • acetylating agent used in the present invention acetyl chloride, acetyl bromide, a mixture thereof, and the like can be used, and the content of the acetylating agent is 1.3 to 1.4 equivalents, preferably 1.31 to 1.35 equivalents to the 1-palmitoylglycerol to be.
  • the content of the acetylating agent is less than 1.3 equivalents to the 1-palmitoylglycerol, there is a fear that unreacted 1-palmitoylglycerol and 1-palmitoyl-2-acetylglycerol may be present in the reaction mixture, and if it exceeds 1.4 equivalents ,
  • the produced 1-palmitoyl-3-acetylglycerol is further subjected to acetylation reaction to produce 1-palmitoyl-2,3-acetylglycerol, so that the yield of 1-palmitoyl-3-acetylglycerol may be lowered There is.
  • the acetylation reaction can be carried out in the presence of an organic base in a solvent.
  • an organic base pyridine or the like may be used, and the content of the organic base is 1.3 to 5 equivalents, preferably 2 to 4.5 equivalents, and more preferably 3 to 4 equivalents based on the 1-palmitoylglycerol. If the content of the organic base is less than 1.3 equivalents to the 1-palmitoylglycerol, there is a fear that the acid produced during the acetylation reaction may not be neutralized, and even if it exceeds 5 equivalents, there is no particular advantage.
  • non-polar aprotic solvents such as dichloromethane, acetone, ethyl acetate, and mixtures thereof, preferably dichloromethane
  • the content of the solvent is 5 as the volume ratio to the weight of 1-palmitoylglycerol.
  • To 10 times preferably 8 to 10 times. If the content of the solvent is too small, there is a fear that the stirring is not smooth by the salt precipitated during the reaction, even if there is too much there is no particular advantage.
  • reaction mixture is crystallized in a saturated hydrocarbon solvent having 5 to 7 carbon atoms to separate the 1-palmitoyl-3-acetylglycerol.
  • the reaction mixture containing 1-palmitoyl-3-acetylglycerol and by-product 1-palmitoyl-2,3-acetylglycerol is added to a saturated hydrocarbon solvent having 5 to 7 carbon atoms, preferably hexane, such as pentane, hexane and heptane.
  • Palmitoyl-3-acetylglycerol could be obtained simply in relatively high yields (eg 60-65%) and in high purity.
  • the content of the saturated hydrocarbon solvent is 2.5 to 5 times, preferably 3 to 4 times as volume ratio to the weight of the reaction mixture. If the content of the solvent is too small, it is difficult to stir the reaction mixture during the crystallization process, if too large, there is a fear that the yield of crystallized 1-palmitoyl-3-acetylglycerol is lowered.
  • 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol represented by the following formula (3) (a) the 1- According to the method for preparing palmitoyl-3-acetylglycerol, 1-palmitoyl-3-acetylglycerol represented by Formula 1 is prepared, and (b) linoleic acid is converted to pivaloyl chloride in the presence of an organic base.
  • Formula 3 is a racemic or optically active substance.
  • the step (b) of the reaction of linoleic acid and pivaloyl chloride proceeds well in a conventional non-polar organic solvent, but in consideration of the ease of purification of the product and the residual solvent in the development of the product, pentane, hexane, heptane It is preferable to make it react in saturated hydrocarbon solvents, such as C5-7, and these mixtures.
  • the organic base is hydrochloric acid (HCl) generated in the reaction of linoleic acid and pivaloyl chloride, and pivalic acid (pivalic acid) generated when the prepared hybrid anhydride reacts with the 1-palmitoyl-3-acetylglycerol.
  • the neutralizer triethylamine or the like can be used.
  • the amount of linoleic acid used is 1 to 1.05 equivalents, preferably 1.01 to 1.04 equivalents, relative to the 1-palmitoyl-3-acetylglycerol,
  • the pivaloyl chloride should be used in an amount less than or equal to linoleic acid, for example, the content of the pivaloyl chloride is 0.97 to 1 equivalent, preferably 0.98 to 0.99 equivalents relative to the linoleic acid.
  • the content of the linoleic acid is less than 1 equivalent to the 1-palmitoyl-3-acetylglycerol, unreacted 1-palmitoyl-3-acetyl when preparing 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol Glycerol may be present, and if it exceeds 1.05 equivalent, there is no advantage and there is a fear that removal of residual (unreacted) linoleic acid becomes difficult.
  • the content of the organic base is 2 to 3 equivalents, preferably 2.1 to 2.3 equivalents based on the 1-palmitoylglycerol.
  • HCl hydrochloric acid
  • pivalic acid pivalic acid
  • the content of the non-polar organic solvent is 10 to 15 times, preferably 11 to 12 times, as a volume ratio to the weight of 1-palmitoyl-3-acetylglycerol. If the content of the non-polar organic solvent is less than 10 times as a volume ratio to the weight of 1-palmitoyl-3-acetylglycerol, there is a fear that the agitation of the reactants becomes difficult, and even more than 15 times, there is no particular advantage.
  • the reaction temperature of the step (b) of reacting linoleic acid and pivaloyl chloride is 15 to 25 °C, preferably 20 to 24 °C, the reaction time is 30 to 60 minutes, preferably 40 to 50 minutes to be.
  • the reaction temperature and reaction time are out of the range, there is a fear that the reaction progresses slowly or unreacted substances remain, and there is no particular advantage.
  • Reacting the hybrid anhydride and 1-palmitoyl-3-acetylglycerol comprises reacting the 1-palmitoyl-3-acetylglycerol and 4-dimethyl as a catalyst to the reaction mixture comprising the hybrid anhydride. After addition of aminopyridine (DMAP), the hybrid anhydride and 1-palmitoyl-3- at a temperature of 20-40 ° C., preferably 25-35 ° C., for 4-10 hours, preferably 5-6 hours. It is a step of reacting acetylglycerol.
  • DMAP aminopyridine
  • 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol prepared by the above formula (3) prepared in this step is a slight purification step, for example, conventional extraction and adsorption step without purification using column chromatography Through this, high purity of 98% or higher and high yield of 70% or higher can be obtained.
  • the content of 4-dimethylaminopyridine is 1 to 10 moles, preferably 1.1 to 5 moles, relative to 100 moles of 1-palmitoyl-3-acetylglycerol.
  • the reaction may not proceed or may be slow, and even if it exceeds 10 mole parts, there is no particular advantage.
  • the reaction temperature is less than 20 °C, there is a fear that the progress of the reaction is slow, if it exceeds 40 °C, there is a fear that by-products are generated, there is no particular advantage.
  • the reaction time is less than 4 hours, there is a fear that the reaction is not fully progressed and the unreacted substance remains, even if more than 10 hours, there is no particular advantage.
  • rac-1-palmitoylglycerol 250.0 g was added to 2,500 ml of dichloromethane, 183.4 ml of pyridine was added, and the temperature was heated to 34 to 35 ° C. to dissolve all of the rac-1- palmitoylglycerol, and then the temperature was again 25 ° C. Cooled to. 77.2 g of acetyl chloride was slowly added dropwise to the reaction at 20 to 25 ° C., followed by stirring for about 1 hour. After completion of the reaction, 1250 ml of water (H 2 O) and 125.8 ml of concentrated hydrochloric acid (c-HCl) were added to adjust the pH to 2 to 3 to separate the layers.
  • H 2 O water
  • c-HCl concentrated hydrochloric acid

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Abstract

컬럼크로마토그래피에 의한 정제 과정 없이, 고순도 및 고수율로 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 제조하는 방법 및 이를 핵심 중간체로 사용하여 고순도 및 고수율로 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤을 제조하는 방법이 개시된다. 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 제조방법은 라세믹체 또는 광학활성체인 명세서의 화학식 2로 표시되는 1-팔미토일글리세롤을 아세틸화제와 반응시켜 라세믹체 또는 광학활성체인 명세서의 화학식 1로 표시되는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 반응 혼합물을 탄소수 5 내지 7의 포화탄화수소 용매 중에서 결정화시켜 상기 광학활성 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 분리하는 단계를 포함한다.

Description

1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법
본 발명은 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 컬럼크로마토그래피에 의한 정제 과정 없이, 고순도 및 고수율로 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 제조하는 방법 및 이를 핵심 중간체로 사용하여 고순도 및 고수율로 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤을 제조하는 방법에 관한 것이다.
녹용의 한 성분인 rac-1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(rac-1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol)은 녹용의 클로로포름 추출물로부터 얻을 수 있는 조혈모세포 및 혈소판 전구세포 증식 촉진활성을 나타내는 활성성분 중 가장 활성이 강한 성분의 하나로 알려져 있다(대한민국 등록특허 제10-0283010호 참조). 대한민국 등록특허 제10-0291743호에는 상기 rac-1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤을 (a) 글리세롤로부터 합성하거나, (b) 포스파티딜콜린의 가아세트산 분해반응으로부터 얻는 두 가지 합성방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 (a) 방법은 위치 선택성이 전혀 없이 글리세롤과 팔미틱산의 반응으로부터 생성된 생성물 중에서 1-팔미토일글리세롤을 컬럼크로마토그래피를 통하여 분리하고, 분리한 1-팔미토일글리세롤을 다시 순차적으로 아세틸화 반응 후 컬럼크로마토그래피를 이용한 분리, 리놀레오일화 반응 후 컬럼크로마토그래피를 이용한 분리 등의 과정을 거쳐 목적화합물인 rac-1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤을 얻는 것으로서, 상기 방법은 위치 선택성이 없어 매 단계마다 컬럼크로마토그래피를 통하여 화합물을 분리 및 정제하여야 하므로 수율이 대단히 낮다는 단점이 있다(글리세롤로부터 약 3.21%). 더욱이, 상기 (a) 방법은 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide: DCC)를 이용한 에스테르화 반응(Steglich esterification)으로서, DCC와 카르복실산의 부가체(adduct)에서 아실기가 이동하는 부반응이 일어나므로, 이를 억제하기 위하여 촉매로서 값비싼 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine: DMAP)을 1 당량 이상으로 다량 사용하여야 한다. 그러나, 이러한 부반응을 완전히 없앨 수는 없고, 반응의 부생성물로 디사이클로헥실우레아(dicyclohexylurea)가 생성되어 여과 및 추출로도 완전히 제거하기 어렵다는 단점이 있다.
통상적으로, 글리세롤의 1번, 2번 위치에 서로 다른 지방산의 에스테르기를 갖고 있으며 3번 위치에 아세틸기를 포함하는 글리세롤 유도체를 위치 선택적으로 합성하는 경우, 여러 가지 공지의 방법으로 글리세롤의 1번 위치에 위치 선택적으로 에스테르기를 도입한 후, 2번 위치의 히드록실기보다 반응성이 더 우수한 3번 위치의 히드록실기를 보호하고, 2번 위치에 에스테르기를 도입하여야 한다. 그러나, 상기 방법은 글리세롤의 1, 2 및 3번 위치에 위치 선택적으로 에스테르기를 도입할 수는 있으나, 글리세롤의 3번 위치에 유도체를 도입하기 위하여 보호기를 제거할 때 2번 위치의 에스테르기가 3번 위치로 전이되는 현상이 매우 심각하게 일어나게 된다(J. Org. Chem., 52(22), 4973 ~ 4977, 1987 참조). 또한, 보호기의 도입과 탈보호 반응 등을 거쳐야 하므로 합성단계가 길어지는 단점이 있다.
다만, 글리세롤의 1번 위치에 지방산의 에스테르기를 포함하며, 3번 위치에 아세틸기를 포함하는 글리세롤 유도체, 예를 들면, 하기 화학식 1로 표시되는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤(1-palmitoyl-3-acetylglycerol)로부터 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol)을 합성할 경우, 상기 단점들을 극복할 수 있으므로, 라세믹(racemic) 또는 광학활성 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 순수한 형태로 합성할 수 있는 방법이 요구되고 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2012007644-appb-I000001
따라서, 본 발명의 목적은, 컬럼크로마토그래피에 의한 분리 및 정제과정 없이, 라세믹(racemic) 또는 광학활성 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 새로운 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 1-팔미토일-3-아세틸글레세롤을 중간체로 사용하여, 컬럼크로마토그래피에 의한 분리 및 정제과정 없이, 라세믹(racemic) 또는 광학활성 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 새로운 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 하기 화학식 2로 표시되는 1-팔미토일글리세롤을 아세틸화제와 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 반응 혼합물을 탄소수 5 내지 7의 포화탄화수소 용매 중에서 결정화시켜 상기 광학활성 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 분리하는 단계를 포함하는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2012007644-appb-I000002
[화학식 2]
Figure PCTKR2012007644-appb-I000003
상기 화학식 1 및 2는 라세믹체 또는 광학활성체이다.
본 발명은, 또한, 유기 염기의 존재 하에, 리놀레산을 피발로일클로라이드와 비극성 유기용매 중에서 반응시켜 혼성 무수물(mixed anhydride)을 제조하는 단계; 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에, 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 및 혼성 무수물을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤을 제조하는 단계를 포함하는 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤 제조방법을 제공한다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2012007644-appb-I000004
상기 화학식 3은 라세믹체 또는 광학활성체이다.
본 발명에 따른 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법은, 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤(라세믹체 또는 광학활성체)을 컬럼크로마토그래피에 의한 분리 및 정제 과정이 없이, 고순도 및 고수율로 간단한 공정(아세틸화 단계 및 결정화 단계)을 통하여 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법은, 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 중간체로 사용하고, 커플링 시약(피발로일클로라이드)을 사용하여, 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(라세믹체 또는 광학활성체)을 컬럼크로마토그래피에 의한 분리 및 정제 과정이 없이, 고순도(98% 이상) 및 고수율로 제조할 수 있어, 대량생산에 적합하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법은 컬럼크로마토그래피에 의한 분리 및 정제 과정이 없이, 고순도 및 고수율로 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(라세믹체 또는 광학활성체) 및 그의 중간체인 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤(라세믹체 또는 광학활성체)을 제조하는 방법이다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤(1-palmitoyl-3-acetylglycerol)을 제조하기 위해서는, 먼저, 출발물질로서 하기 화학식 2로 표시되는 1-팔미토일글리세롤(1-palmitoylglycerol)을 아세틸화제와 반응(아세틸화 반응)시켜 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 포함하는 반응 혼합물을 형성한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2012007644-appb-I000005
[화학식 2]
Figure PCTKR2012007644-appb-I000006
상기 화학식 1 및 2는 라세믹체 또는 광학활성체이다.
상기 아세틸화 반응 수행 시 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤(1-palmitoyl-3-acetylglycerol) 외에도 부반응 생성물로서 1-팔미토일-2-아세틸글리세롤(1-palmitoyl-2-acetylglycerol) 및 1-팔미토일-2,3-디아세틸글리세롤(1-palmitoyl-2,3-diacetylglycerol)이 생성되게 된다. 이에 본 연구진은 자세한 반응 메카니즘 연구를 통하여, 아세틸화 반응 시 1-팔미토일-2-아세틸글리세롤은 아세틸화 반응 초기 1-팔미토일글리세롤의 2번과 3번 위치의 히드록실(hydroxyl)기의 경쟁반응에 의하여 생성되며, 생성된 부산물인 1-팔미토일-2-아세틸글리세롤의 3번 위치의 히드록실기는 출발물질인 1-팔미토일글리세롤의 3번 위치의 히드록실기와 경쟁반응하며 아세틸화되어 부산물인 1-팔미토일-2,3-아세틸글리세롤을 생성한다는 것을 알아내었다. 따라서, 본 연구진은 이러한 반응 메카니즘을 이용하여 반응완결 시 반응 혼합물 중에 존재하는 화합물의 종류를 단순화시키기 위하여, 아세틸화 반응 시 아세틸화제의 양을 조절하여 부산물인 1-팔미토일-2-아세틸글리세롤을 모두 1-팔미토일-2,3-디아세틸글리세롤로 전환시키고, 또한, 출발물질(1-팔미토일글리세롤)도 전혀 존재하지 않는 정도로 사용하여, 통상의 방법으로 반응시킬 때 4종류의 화합물(1-팔미토일-3-아세틸글리세롤, 1-팔미토일-2-아세틸글리세롤, 1-팔미토일-2,3-디아세틸글리세롤 및 미반응 1-팔미토일글리세롤)이 존재하는 반응 혼합물을 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 및 부산물인 1-팔미토일-2,3-디아세틸글리세롤의 단 두 가지 화합물만 존재하도록 단순화시키는 데 성공하였다. 본 발명에 따른 아세틸화 반응에 있어서 출발물질 및 부산물인 1-팔미토일-2-아세틸글리세롤을 최대한 없애는 것은 매우 중요한 사항으로서, 만일 이들이 남아 있게 되면, 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤만을 순수하게 정제하는 정제방법(결정화 단계)에서 제거되지 않고 잔류하게 되며, 최종적으로 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol)을 합성하는 데 있어서, 부생성물인 1-팔미토일-2,3-리놀레오일글리세롤(1-palmitoyl-2,3-linoleoylglycerol) 또는 1-팔미토일-2-아세틸-3-리놀레오일글리세롤(1-palmitoyl-2-acetyl-3-linoleoyl glycerol)의 생성의 원인이 되고, 이를 컬럼크로마토그래피를 사용하여 제거해야 하기 때문에 정제가 매우 힘들게 된다.
본 발명에 사용되는 아세틸화제로는 아세틸클로라이드, 아세틸브로마이드, 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 상기 아세틸화제의 함량은 상기 1-팔미토일글리세롤에 대하여 1.3 내지 1.4 당량, 바람직하게는 1.31 내지 1.35 당량이다. 상기 아세틸화제의 함량이 상기 1-팔미토일글리세롤에 대하여 1.3 당량 미만이면, 반응 혼합물에 미반응 1-팔미토일글리세롤 및 1-팔미토일-2-아세틸글리세롤이 존재할 우려가 있으며, 1.4 당량을 초과하면, 생성된 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤이 더욱 아세틸화 반응을 수행하여 1-팔미토일-2,3-아세틸글리세롤을 생성하므로, 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 수율이 저하될 우려가 있다.
상기 아세틸화 반응은, 용매 중에서 유기 염기 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 유기 염기로는 피리딘 등을 사용할 수 있으며, 상기 유기 염기의 함량은 상기 1-팔미토일글리세롤에 대하여 1.3 내지 5 당량, 바람직하게는 2 내지 4.5 당량, 더욱 바람직하게는 3 내지 4 당량이다. 상기 유기 염기의 함량이 상기 1-팔미토일글리세롤에 대하여 1.3 당량 미만이면, 아세틸화 반응 시 생성되는 산을 전부 중화시키지 못할 우려가 있고, 5 당량을 초과하여도, 별다른 이점은 없다. 상기 용매로는 디클로로메탄, 아세톤, 에틸아세테이트, 이들의 혼합물 등의 비극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있으며, 상기 용매의 함량은 상기 1-팔미토일글리세롤 중량에 대한 부피비로서 5 내지 10배, 바람직하게는 8 내지 10배이다. 상기 용매의 함량이 너무 적으면, 반응 시 석출되는 염에 의하여 교반이 원활하지 않을 우려가 있고, 너무 많아도 별다른 이점은 없다.
다음으로, 상기 반응 혼합물을 탄소수 5 내지 7의 포화탄화수소 용매 중에서 결정화시켜 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 분리하는 단계를 수행한다. 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 및 부산물인 1-팔미토일-2,3-아세틸글리세롤이 포함된 반응 혼합물을 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 탄소수 5 내지 7의 포화탄화수소 용매, 바람직하게는 헥산 중에서 용해시킨 후, 0 내지 15℃, 바람직하게는 5 내지 10℃의 결정화 온도로 냉각하면, 상기 용매에 대하여 높은 용해도를 갖는 1-팔미토일-2,3-아세틸글리세롤은 계속 용해되어 있는 반면, 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤은 순수하게 결정화된다. 결정화된 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 여과하여, 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 합성 시 부산물을 발생시키는 불순물이 없는, 상온에서 고체상태의 화합물인 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 간단하게 비교적 높은 수율(예를 들어, 60 내지 65%) 및 고순도로 얻을 수 있었다. 상기 포화탄화수소 용매의 함량은 상기 반응 혼합물 중량에 대한 부피비로서 2.5 내지 5배, 바람직하게는 3 내지 4배이다. 상기 용매의 함량이 너무 적으면, 결정화 과정에서 반응 혼합물의 교반이 어려워지며, 너무 많으면, 결정화된 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 수율이 저하될 우려가 있다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 3으로 표시되는 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol)을 제조하기 위해서는, (a) 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법에 따라 상기 화학식 1로 표시되는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 제조하고, (b) 유기 염기의 존재 하에, 리놀레산(linoleic acid)을 피발로일클로라이드(pivaloyl chloride)와 비극성 유기용매 중에서 반응시켜, 리놀레산의 활성화된 형태인 혼성 무수물(mixed anhydride,
Figure PCTKR2012007644-appb-I000007
)을 제조한 다음, (c) 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylamino pyridine: DMAP)의 존재 하에, 상기 화학식 1로 표시되는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 및 상기 혼성 무수물을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤을 제조한다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2012007644-appb-I000008
상기 화학식 3은 라세믹체 또는 광학활성체이다.
상기 리놀레산 및 피발로일클로라이드를 반응시키는 단계((b) 단계)은, 통상적인 비극성 유기용매 중에서 잘 진행되지만 생성물의 정제의 용이성 및 제품으로의 개발 시 잔류용매 등을 고려하여 펜탄, 헥산, 헵탄 등의 탄소수 5 내지 7의 포화탄화수소 용매, 이들의 혼합물 중에서 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 상기 유기 염기는 리놀레산과 피발로일클로라이드의 반응에서 발생하는 염산(HCl), 및 제조된 혼성 무수물과 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤이 반응 시 발생하는 피발산(pivalic acid)을 중화키기 위한 것으로서, 트리에틸아민 등을 사용할 수 있다.
상기 리놀레산 및 피발로일클로라이드를 반응시키는 단계((b) 단계)에서, 상기 리놀레산의 사용량은 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤에 대하여 1 내지 1.05 당량, 바람직하게는 1.01 내지 1.04 당량이고, 상기 피발로일클로라이드는 리놀레산보다 적거나 같은 양을 사용하여야 하며, 예를 들어, 상기 피발로일클로라이드의 함량은 상기 리놀레산에 대하여 0.97 내지 1 당량, 바람직하게는 0.98 내지 0.99 당량이다. 상기 리놀레산의 함량이 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤에 대하여 1 당량 미만이면, 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤 제조 시, 미반응 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤이 존재할 우려가 있으며, 1.05 당량을 초과하면, 별다른 장점은 없고 잔류(미반응) 리놀레산의 제거가 어려워질 우려가 있다. 상기 피발로일클로라이드의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우, 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤과 반응하여 부생성물을 형성하거나, 미반응 리놀레산의 제거가 어려워질 우려가 있다. 상기 유기 염기의 함량은 상기 1-팔미토일글리세롤에 대하여 2 내지 3 당량, 바람직하게는 2.1 내지 2.3 당량이다. 상기 유기 염기의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우, 반응 시 발생하는 염산(HCl) 및 피발산(pivalic acid)을 중화시키지 못하거나, 별다른 장점이 없을 수 있다. 또한, 상기 비극성 유기용매의 함량은 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 중량에 대한 부피비로서 10 내지 15배, 바람직하게는 11 내지 12배이다. 상기 비극성 유기용매의 함량이 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 중량에 대한 부피비로서 10배 미만이면, 반응물들의 교반이 어려워질 우려가 있고, 15배를 초과하여도, 특별한 장점은 없다.
상기 리놀레산 및 피발로일클로라이드를 반응시키는 단계((b) 단계)의 반응 온도는 15 내지 25℃, 바람직하게는 20 내지 24℃이고, 반응 시간은 30 내지 60분, 바람직하게는 40 내지 50분이다. 상기 반응 온도 및 반응 시간이 상기 범위를 벗어날 경우, 반응 진행이 느려지거나, 미반응물이 잔류할 우려가 있으며, 별다른 장점은 없다.
상기 혼성 무수물 및 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 반응시키는 단계((c) 단계)는, 상기 혼성 무수물을 포함하는 반응 혼합물에 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 및 촉매로서 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가한 후, 20 내지 40℃, 바람직하게는 25 내지 35℃의 온도에서, 4 내지 10시간, 바람직하게는 5 내지 6시간동안, 혼성 무수물 및 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 반응시키는 단계이다. 상기 단계에서 제조되는 상기 화학식 3으로 표시되는 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤은, 컬럼크로마토그래피를 이용한 정제과정 없이도 약간의 정제공정, 예를 들면 통상의 추출 및 흡착 공정을 거치면 98% 이상의 고순도와 70% 이상의 고수율로 얻을 수 있다.
상기 4-디메틸아미노피리딘의 함량은 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 100몰부에 대하여 1 내지 10몰부, 바람직하게는 1.1 내지 5몰부이다. 상기 4-디메틸아미노피리딘의 함량이 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 100몰부에 대하여 1몰부 미만이면, 반응이 진행되지 않거나 느려질 우려가 있고, 10몰부를 초과하여도, 특별한 장점은 없다. 상기 반응 온도가 20℃ 미만이면, 반응 진행이 느려질 우려가 있고, 40℃를 초과하면, 부생성물이 생성될 우려가 있을 뿐 별다른 장점은 없다. 또한, 상기 반응 시간이 4시간 미만이면, 반응이 완전히 진행되지 못하여 미 반응물이 잔류할 우려가 있으며, 10시간을 초과하여도, 별다른 장점은 없다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위한 바람직한 실시예를 제시한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1] rac-1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조
rac-1-팔미토일글리세롤 250.0g을 디클로로메탄 2,500ml에 넣고 피리딘 183.4ml를 가한 후, 온도를 34 내지 35℃까지 가열하여 rac-1-팔미토일글리세롤을 모두 용해시킨 후, 다시 온도를 25℃까지 냉각하였다. 상기 반응물에 아세틸클로라이드 77.2g을 20 내지 25℃에서 천천히 적가하고, 약 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 종결 후, 물(H2O) 1,250ml 및 진한 염산(c-HCl) 125.8ml를 가하여 pH를 2 내지 3 정도로 조정하여 층분리 시켰다. 유기층을 분리한 후, 유기층에 무수 황산마그네슘(MgSO4) 28g을 가하여 10분간 교반한 후, 황산마그네슘을 여과하여 제거하고, 여액을 감압농축시켰다. 잔류물에 헥산 845ml를 가한 후 교반하면서 0 내지 5℃로 냉각하여 결정을 석출시켰다. 약 30분간 결정을 숙성시킨 후, 여과하고 30℃에서 건조하여 rac-1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 172.25g을 얻었다{수율: 61%, mp: 42 ~ 43.5, 1H NMR (250MHz, CDCl3): 0.88(t, J=7.5Hz, 3H), 1.16 - 1.25(m, 24H), 1.62(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.37(t, J=7.5Hz, 2H), 2.43(d, J=4.25Hz, 1H), 4.03 - 4.21(m, 5H)}.
[실시예 2] (R)-1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조
상기 rac-1-팔미토일글리세롤 대신 (R)-1-팔미토일글리세롤을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 (R)-1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 170.14g을 얻었다{수율: 60%, mp: 37 ~ 37.5, []D = -0.83 (c=0.65, EtOH), 1H NMR (250MHz, CDCl3): 0.88(t, J=7.5Hz, 3H), 1.17 - 1.25(m, 24H), 1.62(m, 2H), 2.07(s, 3H), 2.37(t, J=7.5Hz, 2H), 2.43(d, J=4.25Hz, 1H), 4.03 - 4.22(m, 5H)}.
[실시예 3] rac-1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조
리놀레산(linoleic acid, 99%) 2.89g 및 1.262ml의 피발로일클로라이드(pivaloyl chloride)를 헥산(hexane) 28.9ml에 넣고, 트리에틸아민(triethylamine) 2.857ml를 용액의 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서 천천히 적가하여 넣은 후, 30분간 교반하여 혼성 무수물을 제조하였다. 상기 혼성 무수물이 포함된 반응 혼합물에 상기 실시예 1에서 제조된 rac-1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 3.726g 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 61mg를 넣은 후, 25~35℃에서 6시간 동안 교반하고, 추출 및 흡착 공정 등으로 정제하여 rac-1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤 4.63g을 얻었다(수율: 72.9%).
[실시예 4] (R)-1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조
상기 rac-1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 대신 상기 실시예 2에서 제조된 (R)-1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 (R)-1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤 4.47g을 얻었다(수율: 70.39%).

Claims (8)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 1-팔미토일글리세롤을 아세틸화제와 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
    상기 반응 혼합물을 탄소수 5 내지 7의 포화탄화수소 용매 중에서 결정화시켜 상기 광학활성 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 분리하는 단계를 포함하는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2012007644-appb-I000009
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2012007644-appb-I000010
    상기 화학식 1 및 2는 라세믹체 또는 광학활성체이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아세틸화제는 아세틸클로라이드, 아세틸브로마이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이며, 상기 아세틸화제의 함량은 상기 1-팔미토일글리세롤에 대하여 1.3 내지 1.4 당량인 것인 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 포화탄화수소 용매의 함량은 상기 반응 혼합물 중량에 대한 부피비로서 2.5 내지 5배이며, 상기 결정화 온도는 0 내지 15℃인 것인 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 제조방법.
  4. 하기 화학식 2로 표시되는 1-팔미토일글리세롤을 아세틸화제와 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 반응 혼합물을 탄소수 5 내지 7의 포화탄화수소 용매 중에서 결정화시켜 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 분리하는 단계;
    유기 염기의 존재 하에, 리놀레산을 피발로일클로라이드와 비극성 유기용매 중에서 반응시켜 혼성 무수물(mixed anhydride)을 제조하는 단계; 및
    4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에, 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 및 혼성 무수물을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤을 제조하는 단계를 포함하는 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2012007644-appb-I000011
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2012007644-appb-I000012
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2012007644-appb-I000013
    상기 화학식 1 내지 3은 라세믹체 또는 광학활성체이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 아세틸화제는 아세틸클로라이드, 아세틸브로마이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이며, 상기 아세틸화제의 함량은 상기 1-팔미토일글리세롤에 대하여 1.3 내지 1.4 당량인 것인 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 포화탄화수소 용매의 함량은 상기 반응 혼합물 중량에 대한 부피비로서 2.5 내지 5배이며, 상기 결정화 온도는 0 내지 15℃인 것인 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤 제조방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 리놀레산의 함량은 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤에 대하여 1 내지 1.05 당량이고, 상기 피발로일클로라이드의 함량은 상기 리놀레산에 대하여 0.97 내지 1 당량이고, 상기 유기 염기의 함량은 상기 1-팔미토일글리세롤에 대하여 2 내지 3 당량이고, 상기 비극성 유기용매의 함량은 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 중량에 대한 부피비로서 10 내지 15배이며, 상기 4-디메틸아미노피리딘의 함량은 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 100몰부에 대하여 1 내지 10몰부인 것인 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤 제조방법.
  8. 제4항에 있어서, 상기 유기 염기는 트리에틸아민이고, 상기 비극성 유기용매는 탄소수 5 내지 7의 포화탄화수소 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤 제조방법.
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