WO2013055258A2 - Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей - Google Patents

Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей Download PDF

Info

Publication number
WO2013055258A2
WO2013055258A2 PCT/RU2012/000821 RU2012000821W WO2013055258A2 WO 2013055258 A2 WO2013055258 A2 WO 2013055258A2 RU 2012000821 W RU2012000821 W RU 2012000821W WO 2013055258 A2 WO2013055258 A2 WO 2013055258A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
glutaryl histamine
group
dose
antibiotic therapy
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2012/000821
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2013055258A9 (ru
WO2013055258A3 (ru
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Людмила Васильевна КОЛОБУХИНА
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Valenta Intellect LLC
Original Assignee
Valenta Intellect LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to UAA201404936A priority Critical patent/UA115431C2/ru
Priority to HK15101140.0A priority patent/HK1200699B/xx
Priority to EP12839969.8A priority patent/EP2767282B8/en
Priority to JP2014535690A priority patent/JP6069331B2/ja
Priority to US14/351,352 priority patent/US20140357587A1/en
Priority to EA201490750A priority patent/EA029461B1/ru
Priority to ES12839969T priority patent/ES2792064T3/es
Priority to KR1020147012576A priority patent/KR102007280B1/ko
Priority to CN201280055495.7A priority patent/CN104023719B/zh
Priority to PL12839969T priority patent/PL2767282T3/pl
Application filed by Valenta Intellect LLC filed Critical Valenta Intellect LLC
Publication of WO2013055258A2 publication Critical patent/WO2013055258A2/ru
Publication of WO2013055258A3 publication Critical patent/WO2013055258A3/ru
Publication of WO2013055258A9 publication Critical patent/WO2013055258A9/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US15/334,636 priority patent/US20170143674A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • This invention relates to medicine and relates to the use of glutaryl histamine and its pharmaceutically acceptable salts for the treatment of respiratory diseases.
  • the inventors of the present invention unexpectedly found that glutaryl histamine is effective in treating respiratory diseases such as rhinosinusitis, sinusitis, tonsillitis, bronchiolitis, pneumonia and acute respiratory distress syndrome, while enhancing the effectiveness of antibacterial drugs, shortening the duration and decreasing the severity of the disease.
  • respiratory diseases such as rhinosinusitis, sinusitis, tonsillitis, bronchiolitis, pneumonia and acute respiratory distress syndrome.
  • the objective of the invention is the provision of a new effective tool for the treatment of diseases of the respiratory tract.
  • the object of the invention is to provide an effective agent for the treatment of respiratory diseases that enhances the effect of antibacterial agents.
  • the objective of the invention is to increase the effectiveness of antibiotic therapy of diseases of the respiratory tract caused by microorganisms with reduced sensitivity to antibacterial agents or microorganisms resistant to antibiotic therapy.
  • the invention relates to a medicinal product for the treatment of diseases of the respiratory tract, including glutaryl histamine or its pharmaceutically acceptable salt in an effective amount.
  • glutaryl histamine or its pharmaceutically acceptable salt in an effective amount.
  • the invention relates to a medicament for treating a respiratory tract disease selected from the group consisting of rhinosinusitis, sinusitis, tonsillitis, bronchiolitis, pneumonia and acute respiratory distress syndrome, wherein the medicament contains glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount .
  • the medicament increases the effectiveness of antibiotic therapy in the treatment of respiratory diseases.
  • Said antibacterial therapy may include administering at least one antibacterial agent selected from the group consisting of cefotaxime, midecamycin, azithromycin, amoxicillin, levofloxacin, oxycyllin, vancomycin and ceftriaxone.
  • antibiotic therapy is aimed at microorganisms with reduced sensitivity to antibacterial agents or microorganisms resistant to antibiotic therapy.
  • microorganisms may include at least one species selected from Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza, and Moraxella catarrhalis.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition for treating a respiratory tract disease selected from the group consisting of rhinosinusitis, sinusitis, tonsillitis, bronchiolitis, pneumonia and acute respiratory distress syndrome, wherein the pharmaceutical composition contains glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the pharmaceutical composition is intended to increase the effectiveness of antibiotic therapy in the treatment of respiratory diseases.
  • Said antibacterial therapy may include administering at least one antibacterial agent selected from the group consisting of cefotaxime, midecamycin, azithromycin, amoxicillin, levofloxacin, oxycyllin, vancomycin and ceftriaxone.
  • the antibacterial therapy is directed to microorganisms with reduced sensitivity to antibacterial agents or microorganisms resistant to antibacterial therapy, said microorganisms comprising at least one species selected from Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza and Moraxella catarrhalis catarrhalis.
  • the invention also relates to a method for treating a respiratory tract disease selected from the group consisting of rhinosinusitis, sinusitis, tonsillitis, bronchiolitis, pneumonia and acute respiratory distress syndrome, comprising administering to a subject the above drug or pharmaceutical composition.
  • a respiratory tract disease selected from the group consisting of rhinosinusitis, sinusitis, tonsillitis, bronchiolitis, pneumonia and acute respiratory distress syndrome
  • the method is aimed at increasing the effectiveness of antibiotic therapy in the treatment of respiratory diseases.
  • Said antibacterial therapy may include the administration of at least one antibacterial agent selected from the group consisting of cefotaxime, midecamycin, azithromycin, amoxicillin, levofloxacin, oxycycline, vancomycin and ceftriaxone.
  • the antibiotic therapy is directed towards microorganisms with reduced sensitivity to antibacterial agents or microorganisms resistant to antibiotic therapy.
  • said microorganisms include at least one species selected from Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza, and Moraxella catarrhalis.
  • composition or drug can be administered in such an amount that the dose of glutaryl histamine or its pharmaceutically acceptable salt is 0.1-100 mg / kg body weight.
  • the dose of glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.5-5 mg / kg body weight.
  • oral administration is performed.
  • daily administration is performed.
  • the invention further relates to the use of the aforementioned medicament or pharmaceutical composition for treating a respiratory tract disease selected from the group consisting of rhinosinusitis, sinusitis, tonsillitis, bronchiolitis, pneumonia and acute respiratory distress syndrome.
  • a respiratory tract disease selected from the group consisting of rhinosinusitis, sinusitis, tonsillitis, bronchiolitis, pneumonia and acute respiratory distress syndrome.
  • this use is intended to increase the effectiveness of antibiotic therapy in the treatment of respiratory diseases.
  • Said antibacterial therapy may include the administration of at least one antibacterial agent selected from the group consisting of cefotaxime, midecamycin, azithromycin, amoxicillin, levofloxacin, oxycycline, vancomycin and ceftriaxone.
  • antibiotic therapy is directed to microorganisms with reduced sensitivity to antibacterial agents or microorganisms resistant to antibiotic therapy.
  • these microorganisms may include at least one species, selected from Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza, and Moraxella catarrhalis.
  • the composition or drug is administered in such an amount that the dose of glutaryl histamine or its pharmaceutically acceptable salt is 0.1 to 100 mg / kg body weight.
  • the dose of glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.5-5 mg / kg body weight.
  • the present invention further relates to the use of glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a respiratory tract disease selected from the group consisting of rhinosinusitis, sinusitis, tonsillitis, bronchioles, pneumonia and acute respiratory distress syndrome.
  • a respiratory tract disease selected from the group consisting of rhinosinusitis, sinusitis, tonsillitis, bronchioles, pneumonia and acute respiratory distress syndrome.
  • Said antibacterial therapy may include administering at least one antibacterial agent selected from the group consisting of cefotaxime, midecamycin, azithromycin, amoxicillin, levofloxacin, oxycyllin, vancomycin and ceftriaxone.
  • This antibacterial therapy can also be directed to microorganisms with reduced sensitivity to antibacterial agents or microorganisms resistant to antibacterial therapy, wherein said microorganisms include at least one species selected from Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza and Moraxella catarrhalis.
  • the dose of glutaryl histamine or its pharmaceutically acceptable salt is 0.1 to 100 mg / kg body weight.
  • the dose of glutaryl histamine or its pharmaceutically acceptable salt may be
  • Glutaryl histamine can also be used in the form of pharmaceutically acceptable salts, obtained by reaction, for example, with sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium carbonate, lithium hydroxide, calcium carbonate by routine methods widely described in the literature.
  • Figure 1 The severity of interstitial edema (in points) in the dynamics with the introduction of LPS intratracheally.
  • Figure 2 The severity of alveolar infiltration (% of lung section) in dynamics with the introduction of LPS intratracheally.
  • Fig.Z The severity of erythrocyte diapedesis (in% of a lung section) in dynamics with the introduction of LPS intratracheally.
  • FIG. 1 Lung section of experimental animals (dexamethasone 5 mg / kg) 24 hours after administration of LPS. Strengthening the diapedesis of red blood cells.
  • FIG. 1 Lung section of experimental animals (dexamethasone 5 mg / kg) 72 hours after the administration of LPS. Decreased peribronchial infiltration and interstitial edema.
  • Lung section of experimental animals (glutaryl histamine 27 mg / kg) 72 hours after the administration of LPS. Decrease in peri- and intrabronchiolar infiltration, interstitial edema.
  • Fig. 8 Assessment of the severity of the clinical symptom (headache) in points in patients with angina with various types of treatment.
  • Figure 10 Assessment of the severity of a clinical symptom (sore throat) in points in patients with angina with various types of treatment.
  • Figure 1 Assessment of the severity of the clinical symptom (intensity of purulent overlay) in points in patients with angina with various types of treatment.
  • Fig.13 Assessment of the severity of the clinical symptom (rhinitis) in points in patients with angina with various types of treatment.
  • Example 1 The effectiveness of glutaryl histamine for the treatment of rhinosinusitis
  • the studied drug and comparison drugs were administered up to 7 days inclusive after administration of 7.5% formalin. Saline was used as a placebo. Animals were euthanized on the 8th day after the induction of experimental acute rhinosinusitis by air embolism. In all animals, nasal passages were isolated during necropsy. The resulting material was placed in a 10% solution of neutral buffered formalin for subsequent histological examination.
  • the material from the animals underwent standard processing for the manufacture of histological preparations with a thickness of serial paraffin sections of 3-5 microns. For microscopic examination, sections were stained with hematoxylin and eosin. Comparison and histological assessment of changes was carried out in comparison with a group of intact rats.
  • Acute rhinitis in rats was manifested as mucous and mucopurulent catarrh of the nasal passages (table 2).
  • the main processes characterizing the defeat of the nasal passages were clearly presented in rats of the control group.
  • the nasal passages of intact animals had no macroscopic and microscopic signs of damage.
  • the second comparison drug, dexamethasone showed a significantly more pronounced therapeutic effect, since nine out of ten animals showed no macroscopic changes in the mucous membrane of the nasal passages.
  • the drug When evaluating the effectiveness of glutaryl histamine in various doses, the drug had the most pronounced effect in dosages of 27 and 45 mg / kg. AT in the first case, only two out of ten animals showed mucosal changes. The nasal passages of these animals contained mucus and had a rough and full-blooded mucosa. The nasal passages of rats treated with glutaryl histamine at a dose of 45 mg / kg had no signs of damage - they were free, had a pale pink, shiny, smooth mucous membrane.
  • the data presented indicate that dexamethasone at a dose of 5 mg / kg and glutaryl histamine at doses of 27 and 45 mg / kg have a maximum effect.
  • the comparison drug diclofenac at a dose of 1 1 mg / kg showed a therapeutic effect slightly.
  • mice Microscopic evaluation of exudative forms of lesion that developed in rats with acute rhinitis estimated the number of goblet cells containing acidic mucus (Table 3).
  • goblet cells The shape and number of goblet cells depends on the functional state of the mucous membrane. With catarrhal damage to the nasal mucosa, the number of goblet cells increases, as a result of which their normal ratio with ciliated epithelial cells changes, which leads to disruption of the mucociliary transport system, which ensures the movement of secretion products of the mucous membrane and microorganisms and various foreign particles deposited on its surface towards the nasopharynx, those. its purification is clearance.
  • LPS-induced tonsillitis is one of the most appropriate models for studying pathogenesis, pathomorphological changes, and the effect of pharmacological agents on the course of this disease.
  • Rat angina was induced under anesthesia by injecting a solution of E. coli lipopolysaccharide (LPS) (Sigma) at a dose of 20 ⁇ g / kg, in physical. solution, 10 ⁇ l, into the upper lymph node on the right ⁇ Inn. Cervicales super ficiales). After administration, the lymph nodes were inserted under the superficial muscles of the neck, then the skin was sutured. The wound was treated with streptocide. The animal was placed in a postoperative cage.
  • LPS E. coli lipopolysaccharide
  • the studied drug was administered once a day at the specified dose at a strictly set time for 3 days before the induction of tonsillitis and 10 days after. Saline was used as a placebo.
  • lymph nodes after extraction were frozen in a freezer at a temperature of -25 ° C for 72 hours. Then, lyophilic drying of the lymph nodes was carried out.
  • ** - differences are statistically significant compared with the control group, at (p ⁇ 0.05).
  • lymph nodes of the control group there was a picture of acute nonspecific lymphadenitis.
  • the histological structure remained preserved, an increase in follicles in the cortical layer was observed - hyperplasia and an increase in the number of follicles with germinal centers breeding.
  • the area of the germinal centers of the lymph nodes was significantly increased almost twice as compared with the intact group.
  • ** - differences are statistically significant compared with the control group, at (p ⁇ 0.05).
  • lymphadenitis In the lymph nodes of animals, against the background of the use of diclofenac, there was a picture of lymphadenitis, expressed somewhat to a lesser extent compared with the control group, but not statistically different from it (table 6). This drug has not shown a therapeutic effect.
  • the action of glutaryl histamine was mainly manifested in a decrease in the area of the germinal centers of the secondary follicles, which was dose-dependent. From which it follows that the most pronounced effect was in glutaryl histamine at a dose of 27 mg / kg. In this case, a statistically significant decrease in the area of the germinal centers of the follicles was observed, and it did not differ from that in the intact group.
  • OB total protein
  • Example 3 The effectiveness of glutaryl histamine for the treatment of bronchiolitis and pneumonia
  • the study of the therapeutic efficacy of glutaryl histamine was carried out on an experimental model of acute bronchiolitis.
  • the therapeutic efficacy of glutaryl histamine has been experimentally studied in an experimental model of acute bronchiolitis induced by endotracheal administration of lipopolysaccharide (LSP) to laboratory rats of the Wistar breed through a probe.
  • LSP lipopolysaccharide
  • a syringe with a prepared LPS solution was attached to the probe (500 ⁇ g per 1 animal dissolved in 200 ⁇ l of a 0.9% NaCl solution [Nathens A.V. et all., 1998]).
  • After the administration of the LPS solution another 5-7 mechanical movements of the syringe piston were performed to better distribute the LPS in the airways. After the described manipulation, the animals remained under visual control for 2 hours in order to identify complications of administration.
  • the reference drug was dexamethasone at a dose of 5 mg / kg.
  • LPS LPS-induced lung damage caused both systemic and local reactions, manifested by interstitial edema.
  • glutaryl histamine With daily intragastric administration of glutaryl histamine, a decrease in the histological signs of the severity of pneumonia was observed.
  • Histology and morphometry We studied the samples of the left lung at the level of the middle third (gate of the lung) and the apexes to study both the respiratory and air-conducting parts. Sections 4-6 ⁇ m thick were prepared using paraffin blocks prepared in the standard way, stained with hematoxylin and eosin to identify typical pathological processes and studying the necessary parameters using light microscopy. To analyze the histological structure of the lungs of all animals, the material was taken at the level of the gate and apex in order to study the air-conducting and respiratory parts.
  • the lungs of intact animals had no macroscopic and microscopic signs of damage; the bronchi and bronchioles were lined with a single-layer epithelium. Around the large bronchi, peribronchial infiltration was observed, which is a variant of the norm. In the lumens of the bronchi and bronchioles, exudate and cellular detritus, characteristic of destructive processes in the tissue, were not observed. The respiratory sections looked airy, most of the alveolar walls were not thickened. There were no signs of serous or hemorrhagic exudate in the alveolar cavities.
  • Morphological changes in control animals at different times from the beginning of LPS administration were characterized by a clear tendency to damage progression in dynamics and an increase in the degree of damage, as well as its total area. So, the main pathomorphological phenomenon on the 1st day was the presence of peribronchial and bronchial infiltration of the middle and small bronchi, as well as bronchioles, which makes it possible to establish the presence of bronchiolitis in these animals. Also, in these animals, on the 1st day, interstitial edema was expressed with infiltration and thickening of the interalveolar septa. In some cases, pronounced alveolar infiltration, vasodilation and plethora, diapedesis of red blood cells, and hemorrhage were observed.
  • Figure 1 shows the severity of interstitial edema (in points) in dynamics with the introduction of LPS intratracheally.
  • the histological picture was characterized by even greater damage to the respiratory part with the formation of large foci of drain pneumonia both around the bronchi and bronchioles, and at a distance from them, occupying in some cases up to 50% of the entire lung section, dramatically reducing the area of the respiratory surface.
  • Interstitial pulmonary edema is a thickening of the interalveolar septa due to exudation, as well as infiltration by blood cells, which can later go into the interalveolar space.
  • the degree of interstitial edema With an increase in the degree of interstitial edema, the total surface area of the respiratory surface decreases due to a decrease in the volume of the alveoli, leading to respiratory failure.
  • the most pronounced degree of interstitial edema in the control was observed on the second day after the administration of LPS, although on the other days it was quite high.
  • Figure 2 presents the prevalence of alveolar infiltration, expressed in% of the total area of the lung section, in dynamics with the introduction of LPS intratracheally.
  • Fig. 3 shows the severity of erythrocyte diapedesis (in% of a lung section) in dynamics with the introduction of LPS intratracheally.
  • the remaining rats showed changes in the lungs characteristic of acute lung damage, but expressed to a much lesser extent compared to the control. So, the severity of interstitial edema (figure 1) was slightly less on the first and second days, and on the third it was half the control values. The area of alveolar infiltration (Fig. 2) was also initially smaller, while on the 2nd and 3rd day the difference with the control animals was statistically significant. At the same time, on the first day, an increased erythrocyte diapedesis was observed (Fig. 3, 4), which practically did not differ from the control, decreasing on the second day and with a minimum value on the third.
  • Figure 4 shows a section of the lungs of experimental animals (dexamethasone 5 mg / kg) 24 hours after administration of LPS. Strengthening the diapedesis of red blood cells.
  • Figure 5 shows a section of the lungs of experimental animals (dexamethasone 5 mg / kg) 72 hours after administration of LPS. Decreased peribronchial infiltration and interstitial edema.
  • Figure 6 shows a section of the lungs of experimental animals (glutaryl histamine 27 mg / kg) 24 hours after administration of LPS. Decreased peribronchial infiltration and interstitial edema.
  • FIG. 7 shows a section of the lungs of experimental animals (glutaryl histamine 27 mg / kg) 72 hours after administration of LPS. Decrease in peri- and intrabronchiolar infiltration, interstitial edema.
  • Intratracheal administration of LPS caused severe damage to various parts of the lower respiratory tract.
  • the initial stages of damage corresponded to acute bronchiolitis with characteristic signs: the presence of exudate with a cellular component inside the airways, as well as infiltration of the peribronchiolar and peribronchial regions.
  • the lesion rapidly progressed and developed into acute pneumonia of various severity: from small-focal to large-focal drainage pneumonia with decay.
  • LPS-induced lung damage caused both systemic and local reactions, manifested by interstitial edema.
  • glutaryl histamine When compared with dexamethasone, glutaryl histamine had obvious advantages, consisting in the less pronounced side effects inherent in glucocorticoid hormones.
  • the daily intragastric administration of glutaryl histamine at a dose of 27 mg / kg reduced the histological signs of interstitial edema and hemorrhagic phenomena in the lung tissue.
  • Example 4 The effectiveness of glutaryl histamine for the treatment of tonsillitis An open randomized comparative study of the therapeutic efficacy of glutaryl histamine in the treatment of patients with lacunar angina.
  • Group I patients (30 patients) received 90 mg glutaryl histamine (1 capsule) per day for 5 days (course dose was 450 mg) and standard therapy, including antibacterial (penicillin 1 g. ⁇ 4 times / m or cefazolin in 1 gr. * 3 times / m for 7 days), pathogenetic and symptomatic agents.
  • Group II patients (30 patients) received only standard therapy.
  • the criteria for the clinical effectiveness of glutaryl histamine were the timing of normalization of temperature; the timing of the disappearance of symptoms of intoxication; dynamics of inflammatory changes in the oropharynx; dynamics of changes in laboratory parameters (clinical blood test, C-reactive protein); the occurrence of complications (paratonsillitis, paratonsillar abscess); dynamics of symptoms assessed by the patient and researcher on a 4-point scale (headache, weakness, sore throat, purulent deposits on the tonsils, cough, rhinitis): 0 points - no symptom, 1 - minimal symptom, 2 - moderate symptom , 3 - the maximum severity of the symptom.
  • control points for evaluating the effectiveness of the drug were 3, 6, and 8 days of treatment. Normalization of body temperature, the absence of purulent deposits on the tonsils, leukocytosis and neutrophilic shift were the criteria for stopping antibiotic therapy.
  • Tonsils hypertrophy was determined up to 1-2 degrees, their swelling, purulent deposits in the gaps. All patients had regional lymphadenitis.
  • the microflora of the tonsils was represented by non-group A ⁇ -hemolytic streptococcus, green streptococcus, Klebsiella, neisseria and their combinations.
  • Glutaryl histamine was well tolerated by patients. Adverse events and secondary complications (paratonsillitis, abscess) were absent in patients of both groups. The treatment time in the hospital of patients of group I was one day shorter compared to group II (6.7 and 7.6 days, respectively). A study of the effectiveness of glutaryl histamine in the complex treatment of angina has shown high efficiency and clear advantages of the combined use of glutaryl histamine and ⁇ -lactam antibiotics.
  • glutaryl histamine in complex treatment led to a significant reduction in the period and level of fever compared to standard therapy, a decrease in the severity of symptoms of intoxication, and faster resolution of changes in the tonsil tissue, which contributed to a reduction in the duration of the disease and the length of hospital stay.
  • Glutaryl histamine has an excellent safety profile; no adverse events were detected in any case.
  • Example 5 The effectiveness of glutaryl histamine for the treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS)
  • LPS lipopolysaccharide
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • dexamethasone was carried out according to the following scheme: 49, 24 and 1 hour before the induction of ARDS at a dose of 5 mg / kg, 3 days after the first LPS injection in the same dose and drug withdrawal with a gradual decrease over 3 days.
  • dexamethasone was administered 9 times.
  • the mortality rate of animals treated with intravenous LPS at a dose of 7.5 mg / kg was 70% for 8 days. At the same time, most - 60% - died during the first day, namely, from 4 to 12-16 hours after LPS injection. The death of animals treated with glutaryl histamine and dexamethasone was different, but most of them also died on the 1st day, about the same time period (table 1 1).
  • the smallest death on the first day was observed in groups of rats treated with glutaryl histamine at doses of 0.5 mg / kg and 27 mg / kg.
  • the protection index was 57.1% and 71.4% for glutaryl histamine at doses of 0.5 and 27 mg / kg, respectively.
  • the mortality, survival and protection index is presented in table 12.
  • a pattern of damage typical of acute respiratory distress syndrome was observed in the lungs. It was most pronounced 4 hours after the administration of LPS. However, after 2 hours, interstitial edema was observed with thickening of the interalveolar septa, alveolar edema with exudate effusion in the alveoli, the formation of “hyaline membranes” and the presence of slight alveolar infiltration. Massive diaphedesis of red blood cells, and in some cases hemorrhages, hyperemia and stagnation in small and medium vessels, perivasal edema and perivasal infiltration was also observed. On the first day in control animals similar phenomena were also observed, expressed, however, to a lesser extent than after 4 hours.
  • Example 6 Efficacy of glutaryl histamine in combination with levofloxacin under conditions of staphylococcal sepsis and coli sepsis in mice. This example studies the activity of glutaryl histamine in combination with levofloxacin in conditions of staphylococcal sepsis and colisepsis of mice.
  • test drug was glutaryl histamine in doses of 15, 30 and 45 mg / kg. Solutions of test preparations for oral administration were prepared ex tempore. As a therapeutic drug, levofloxacin was used (with the oral route of administration), as the most experimentally studied, long-established antibiotic in clinical practice.
  • Staphylococcus aureus strain 10 adapted to mice
  • Mice were infected intravenously.
  • the lethal dose (LDi 00 ) of staphylococcus was initially determined for this line of mice of a specific weight with the intravenous route of infection. Accounting for the death of mice was carried out daily for 10 days. Lethal dose
  • mice were transplanted into cells of 10 pieces. and infected with a lethal dose of staphylococcus. After 1 hour, each group of mice was orally administered with levofloxacin at doses of 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 mg / kg. A group of mice infected with a lethal dose of staphylococcus without treatment was taken as control. Accounting for the death of mice was carried out daily for 10 days.
  • the ED 50 of levofloxacin was 2.65 mg / kg (in the experiment 2.5 mg / kg).
  • mice were transplanted into cells of 10 pieces. into the following groups:
  • mice in groups 3-8 continued to be administered glutaryl histamine for another 5 days. During the experiment, animals were monitored daily, taking into account death (see table 13).
  • mice 4300, adapted to mice, from the collection of the Institute). Mice were infected intravenously.
  • the lethal dose (LDioo) of Escherichia coli was initially determined for a given line of mice of a specific weight with the intravenous route of infection. Accounting for the death of mice was carried out daily for 10 days. The lethal dose was 4x 10 CFU / mouse. Next, an ED 50 (50% effective dose) of levofloxacin for Escherichia coli taken in a lethal dose was determined. For this purpose, mice were transplanted into cells of 10 pieces. and infected with a lethal dose of Escherichia coli. After 1 hour, each group of mice was orally administered with levofloxacin at doses of 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 mg / kg.
  • mice infected with a lethal dose of Escherichia coli without treatment were present. Accounting for the death of mice was carried out daily for 10 days.
  • ED 5 o levofloxacin was 2.97 mg / kg (in the experiment 3 mg / kg).
  • mice were transplanted into cells of 10 pieces. into the following groups:
  • mice were administered glutaryl histamine orally daily at appropriate doses. After 5 days, all groups of mice were injected intravenously with Escherichia coli in a lethal dose in a volume of 0.2 ml. 1 hour after infection, mice in groups 2, 6, 7 and 8 were injected orally with levofloxacin at a dose of 3 mg / kg in a volume of 0.2 ml. After infection and administration of levofloxacin, mice in groups 3-8 continued to be administered glutaryl histamine for another 5 days. During the experiment, animals were monitored daily, taking into account death (see table 14).
  • the survival rate was: in the St.a + Leo group. - 50%, in the St.a + Glutaryl histamine groups at a dose of 15 mg / kg - 20%; at a dose of 30 mg / kg - 30%; at a dose of 45 mg / kg - 20%.
  • St.a + Glutaryl histamine + Leo. at a dose of 15 mg / kg - 80%; at a dose of 30 mg / kg - 100%; at a dose of 45 mg / kg - 90%.
  • the survival rate was: in the group of E.coli + Leo. - 50%, in the groups of E. coli + Glutaryl histamine at a dose of 15 mg / kg - 20%; at a dose of 30 mg / kg - 20%; at a dose of 45 mg / kg - 10%.
  • Glutaryl histamine in the dose range from 15 to 45 mg / kg with complex therapy increases the effectiveness of levofloxacin with: staphylococcal sepsis - from 50% to 80-100% survival; with coli sepsis - from 50% to 80-90%, which indicates its pronounced potentiating properties.
  • Example 7 The effectiveness of the combined use of glutaryl histamine and ampicillin in a model of mouse staphylococcal sepsis
  • test drug was glutaryl histamine in doses of 15, 30 and 45 mg / kg. Solutions of test preparations for oral administration were prepared ex tempore. Ampicillin was used as a therapeutic drug (with the intravenous route of administration), as the most experimentally studied antibiotic that has long been established in clinical practice.
  • mice (strain 10 adapted to mice). Mice were infected intravenously.
  • the lethal dose (LD 10 o) of staphylococcus was initially determined for this line of mice of a specific weight with the intravenous route of infection. Accounting for the death of mice was carried out daily for 10 days. Lethal dose
  • mice were transplanted into cells of 10 pieces. and infected with a lethal dose of staphylococcus. After 1 hour, ampicillin was administered intravenously to each group of mice at doses of 10, 20, 30, 40, 50 mg / kg. As a control, a group of mice infected with a lethal dose of staphylococcus without treatment was present. Accounting for the death of mice was carried out daily for 10 days.
  • the ED 50 of ampicillin was 17.3 mg / kg (in the experiment 20 mg / kg).
  • mice were observed for 10 days, daily death was taken into account. The next stage of the work was the study of the complex use of glutaryl histamine with ampicillin on the model of staphylococcal sepsis in mice.
  • mice were transplanted into cells of 10 pieces. into the following groups:
  • mice in groups N ° 2, 6, 7 and 8 were injected with ampicillin at a dose of 20 mg / kg in a volume of 0.2 ml.
  • mice in groups 3-8 continued to administer glutaryl histamine for another 5 days. During the experiment, animals were monitored daily and death recorded.
  • ampicillin was used in the experiment at a 50% effective dose (ED 50 ), since only in this case can the positive or negative effect of glutaryl histamine be fixed.
  • the survival rate was: in the St.a + Amp group. - 50%, in the St.a + glutaryl histamine groups at a dose of 15 mg / kg - 30%; at a dose of 30 mg / kg - 30%; at a dose of 45 mg / kg - 20%.
  • St.a + glutaryl histamine + amp. at a dose of 15 mg / kg - 90%; at doses of 30 and 45 mg / kg - 100%.
  • ampicillin at a dose equal to ED50
  • glutaryl histamine used at doses of 15, 30 and 45 mg / kg resulted in 90-100% survival of the animals. This suggests that glutaryl histamine has potentiating activity against ampicillin.
  • glutaryl histamine can be used to treat respiratory diseases, in particular, to increase the effectiveness of antibiotic therapy in the treatment of respiratory diseases.
  • diseases can be rhinosinusitis, sinusitis, tonsillitis, bronchioles, pneumonia and acute respiratory distress syndrome.
  • Example 8 The effectiveness of glutaryl histamine in combination with ampicillin in staphylococcal sepsis in mice induced by MRS A (methicillin-resistant) strain.
  • test drug was glutaryl histamine in doses of 15, 30, and 45 mg / kg. Solutions of the test drugs for oral administration were prepared ex tempore in running water. Ampicillin was used as a therapeutic drug (with the intravenous route of administration), as the most experimentally studied antibiotic that has long been established in clinical practice. As a positive control, levofloxacin was used (with the oral route of administration).
  • strain 5 MRSA adapted to mice, from the collection of NIINA named after GF Gauze RAMS.
  • the lethal dose (LD 100 ) of staphylococcus was initially determined for this line of mice of a specific weight with the intravenous route of infection. Accounting for the death of mice was carried out daily for 10 days. The lethal dose was 8x 10 CFU / mouse. Next, the dose of ampicillin was determined, leading to the survival of 20% of mice infected with staphylococcus MRSA taken in a lethal dose. For this purpose, mice were transplanted into cells of 10 pieces. and infected with a lethal dose of staphylococcus. After 1 hour, ampicillin was administered intravenously to each group of mice at doses of 30, 60, 90, 120, 150, 180 mg / kg.
  • mice infected with a lethal dose of staphylococcus without treatment were present. Accounting for the death of mice was carried out daily for 10 days. Dose ampicillin, leading to the survival of 20% of mice infected with staphylococcus MRS A was 120 mg / kg.
  • levofloxacin to which the MRSA strain is sensitive was used at a dose of ED50 (4 mg / kg).
  • mice were transplanted into cells of 10 pieces. into the following groups:
  • the last death was noted in doses of 7 ⁇ 10 8 and 8 ⁇ 10 8 .
  • the death was: at a dose of 6 ⁇ 10 8 - 50%, at a dose of 7 ⁇ 10 8 - 80%, at doses of 8 and 9x 10 8 - 100%.
  • control (intact mice) animal deaths were not observed.
  • MRSA the lowest dose of St.a., accompanied by 100% mouse death.
  • the first death was observed on the 2nd day at a dose of 30 mg / kg, on the 3rd day at doses of 60, 90, 120 mg / kg and on the 4th day at doses of 150 and 180 mg / kg.
  • the last mouse fell on day 7 of the experiment.
  • the survival rate was: at doses of 30 and 60 mg / kg - 0, at a dose of 90 mg / kg - 10%, at doses of 120, 150 and 180 mg / kg - 20%. In the control of the death of animals was not observed.
  • MRSA strain as an infectious material was accompanied by a maximum survival rate of 20% of the animals (at a dose of 120 mg / kg ampicillin).
  • Example 9.1 A patient was treated with a diagnosis of bilateral polysegmental pneumonia. Upon receipt, the temperature is 38.9 ° C, a state of moderate severity. Pay attention to the pallor of the facial skin and cyanosis of the lips. Vascular injection of sclera and conjunctival hyperemia were also noted; the mucous membrane of the oropharynx is hyperemic, in the soft palate area cyanosis and granularity of the mucosa. Painful cough in the trachea, dry, NPV 20 per minute. In the lungs, breathing is weakened, moist rales are heard. Blood saturation - 96%. Heart sounds are muffled, rhythmic, pulse - 100 beats. per minute. HELL - 1 05/60 mm Hg
  • Chest X-ray on the right in S7 and 5, the intensive dimming with clear boundaries due to infiltration and the presence of effusion in the interlobar fissure, there is a pleural reaction on the right.
  • S9 against the background of increased vascular and interstitial pattern, focal draining shadows are determined. The roots are expanded, structural. Conclusion: bilateral polysegmental pleuropneumonia.
  • CRP C-reactive protein
  • the patient's condition improved, the temperature returned to normal on the 3rd day of treatment (5th day of illness), and headache, dizziness, and weakness disappeared at the same time.
  • the cough decreased significantly from the 4th day of illness, a rare cough and changes during auscultation of the lungs (single wet rales) persisted until the 9th day.
  • Clinical blood test 8 days after admission White blood cells - 3.8 * 10 9 g / l, Platelets - 373 * 10 9 g / l.
  • Example 9.2 A patient was treated with a diagnosis of “Right-sided focal-drainage pneumonia”. Upon receipt, a moderate condition. Leather pale, moderate lip cyanosis, vascular sclera injection, conjunctival hyperemia. Breathing through the nose is difficult, the mucous membrane of the oropharynx is hyperemic - in the area of the soft palate with a cyanotic tinge, granular elements are on the back of the throat. The voice is husky. Cough painful, dry, paroxysmal.
  • Chest X-ray upon admission on the right in the basal segments of the lower lobe, a thickening of the pulmonary pattern is determined, against which a focal-drainage shadow of pneumonic infiltration is visible of low intensity. The right root is expanded. Conclusion: Right focal-confluent pneumonia.
  • the disease proceeded favorably, a satisfactory condition from the 4th day of illness.
  • the temperature is steadily normal from the 3rd day of illness, the x-ray picture and blood returned to normal on the 12th day.
  • This clinical example demonstrates the successful resolution of pneumonia during treatment in accordance with the invention.
  • the use of complex therapy according to the invention allowed to obtain the optimal clinical effect.
  • the temperature is 39.5 ° C, a moderate state.
  • the patient On examination, the patient is pale, cyanosis of the lips, vascular injection of the sclera, conjunctival hyperemia, the mucous membrane of the oropharynx is diffusely hyperemic, granularity of the soft palate, on the back wall of the trays are follicular hypertrophy.
  • Nasal breathing is difficult due to nasal congestion. Cough is wet. NPV 20 per minute. In the lungs, breathing is weakened on the right, moist and dry rales are heard, hard breathing on the left. Blood saturation 90%. Heart sounds are muffled, rhythmic, pulse 90 beats per minute, blood pressure 110/70 mm Hg. Chest x-ray upon admission.
  • the disease proceeded favorably, the temperature returned to normal from the 5th day of illness.
  • the condition is satisfactory from the 8th day of illness.
  • Clinical blood test 10 days after admission White blood cells - 7.1 * 10 9 g / l, Platelets - 275 * 10 9 g / l.
  • Neutrophils stab - 2%, segmented - 44%, lymphocytes - 36%, monocytes - 16%, eosinophils - 2%, ESR - 24 mm / h, CRP - negative, procalcitonin - 0.193 ng / ml.
  • Example 9.4 A patient was treated with a diagnosis of right-sided bilobar pneumonia. Upon receipt, the temperature is 38.4 ° C, a moderate state. On this day, a dry cough appeared. When viewed from the skin of normal color, there is no cyanosis. Scleral vessels are injected, conjunctival hyperemia, the mucous membrane of the oropharynx are hyperemic, pronounced granularity in the soft palate, and follicular hypertrophy on the posterior pharyngeal wall. The nose is stuffed up, there are no inclinations. The cough is mild, without sputum. The breath is hard. Blood saturation 97%. Heart sounds are rhythmic, muffled, pulse 96 beats. in minutes
  • the temperature returned to normal on the 8th day of illness (5th day of treatment).
  • the cough decreased, a rare cough remained until the 9th day of illness.
  • X-ray of the chest on the 16th day of treatment Pathological and infiltrative shadows are not detected. Pulmonary pattern is not changed. The roots are not expanded.
  • a patient with bacterial pneumonia confirmed by the presence of bacterial infection markers was successfully treated. Normalization of blood picture, CRP, procalcitonin took place on the 10th day treatment. At the same time, a significant decrease in pneumonic infiltration in the lungs was noted.
  • glutaryl histamine can be administered orally, intramuscularly or intravenously in unit dosage forms containing non-toxic pharmaceutically acceptable carriers.
  • Glutaryl histamine can be administered to a patient in doses of 0.1 to 100 mg / kg body weight per day, preferably in doses of 0.5 to 50 mg / kg one or more times per day.
  • the specific dose for each particular patient will depend on many factors, including age, body weight, gender, general health status and diet of the patient, time and method of administering the drug, speed of its excretion from the body, specifically used combination drugs, as well as the severity of the disease in the individual being treated.
  • compositions of the present invention contain glutaryl histamine in an amount effective to achieve the desired result, and can be administered in unit dosage forms
  • glutaryl histamine as an active ingredient in admixture with a carrier or excipient suitable for intravenous and oral administration.
  • the active ingredient may be included in the composition along with commonly used non-toxic pharmaceutically acceptable carriers suitable for the manufacture of solutions, tablets, pills, capsules, dragees and any other dosage forms.
  • Various substances can be used as fillers, such as saccharides, for example glucose, lactose or sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose derivatives and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium acid phosphate
  • such binders can be used such as starch paste, for example, corn, wheat, rice, potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrating agents such as the aforementioned starches and carboxymethyl starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, can be used.
  • Optional additives can be used, for example, flow control agents and lubricants, such as silica, talc, stearic acid and its salts, such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or propylene glycol.
  • flow control agents and lubricants such as silica, talc, stearic acid and its salts, such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or propylene glycol.
  • additives As additives, stabilizers, thickeners, colorants and perfumes can also be used.
  • the amount of active ingredient used in combination with a carrier may vary depending on the recipient being treated, on the particular route of administration of the drug.
  • glutaryl histamine when using glutaryl histamine in the form of solutions for injection, the content of the active agent in them is 0.01-5 wt.%.
  • diluents 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine solution for injection, Ringer's solution, glucose solution, specific additives for dissolution can be used.
  • glutaryl histamine When glutaryl histamine is administered in tablet form, the amount of glutaryl histamine is 5.0-500 mg per unit dosage form.
  • Dosage forms of glutaryl histamine for use in accordance with the present invention are obtained according to standard procedures, such as, for example, mixing, granulating, dragee formation, dissolution and lyophilization. Tablet form
  • a tablet form is prepared using the following ingredients:
  • the components are mixed and compressed to form tablets weighing 300 mg each.
  • the powder is placed in a special device (container) or in a gelatin capsule.
  • composition of the spray is a mixture of the spray:
  • Glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof 1-50 mg

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, содержащему глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве. Изобретение также включает применение глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболевания дыхательных путей. Данное лекарственное средство позволяет повысить эффективность антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей.

Description

ПРИМЕНЕНИЕ ГЛУТАРИЛГИСТ АМИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
ОПИСАНИЕ
Область техники
Данное изобретение относится к медицине и касается применения глутарилгистамина и его фармацевтически приемлемых солей для лечения заболеваний дыхательных путей.
Уровень техники
Бактериальные инфекции дыхательных путей являются широко распространенными и зачастую требуют проведения антибактериальной терапии
(Antimicrobial Treatment Guidelines for Acute Bacterial Rhinosinusitis. Otolaryngol
Head Neck Surg 2004; 130(suppl): SI -45).
При этом в последние годы в мире отмечается значительный рост резистентности возбудителей заболеваний респираторного тракта к антибактериальным средствам, например, к бета-лактамным антибиотикам, широко применяемым в лечении инфекций дыхательных путей. Необходимы исследования, позволяющие найти пути преодоления устойчивости, в частности одним из них может быть разработка новых лекарственных средств, потенцирующих действие антимикробных препаратов, что позволит ограничить распространение устойчивых к антибиотикам возбудителей заболеваний дыхательных путей и повысить эффективность лечения.
Таким образом, существует потребность в эффективных средствах для лечения заболеваний дыхательных путей, которые, в предпочтительном варианте, усиливают действие антибактериальных средств.
Группа Ν-ацильных производных биогенных аминов, включающая соединение согласно данному изобретению (глутарилгистамин), была раскрыта в патенте RU 2141483.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было выявлено, что глутарилгистамин эффективен в лечении заболеваний дыхательных путей, таких как риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмония и острый респираторный дистресс-синдром, усиливая при этом эффективность антибактериальных лекарственных средств, сокращая длительность и уменьшая тяжесть заболевания. Такие эффекты глутарилгистамина ранее не были известны и не предполагались.
Следовательно, задачей данного изобретения является предоставление нового эффективного средства для лечения заболеваний дыхательных путей.
частности, задача изобретения состоит в предоставлении эффективного средства для лечения заболеваний дыхательных путей, которое усиливают действие антибактериальных средств.
Дополнительно, задача изобретения состоит в повышении эффективности антибактериальной терапии заболеваний дыхательных путей, вызванных микроорганизмами с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмами, резистентными к антибактериальной терапии.
Сущность изобретения
Вышеприведенные задачи изобретения решаются посредством объектов изобретения, приведенных в прилагаемой формуле.
В целом, изобретение касается лекарственного средства для лечения заболеваний дыхательных путей, включающего глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве. Структурная формула глутарилгистамина является следующей
Figure imgf000003_0001
В предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболевания дыхательных путей, выбранному из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, где лекарственное средство содержит глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве. Предпочтительно, данное лекарственное средство повышает эффективность антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей. Указанная антибактериальная терапия может включать введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон. При этом антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии. Указанные микроорганизмы могут включать по меньшей мере один вид, выбранный из Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza и Moraxella catarrhalis.
Далее, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, где фармацевтическая композиция содержит глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Предпочтительно, данная фармацевтическая композиция предназначена для повышения эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей. Указанная антибактериальная терапия может включать введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон. В предпочтительном варианте, антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии, при этом указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza и Moraxella catarrhalis.
Изобретение также относится к способу лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, включающему введение субъекту вышеприведенного лекарственного средства или фармацевтической композиции.
Предпочтительно, способ направлен на повышение эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей. Указанная антибактериальная терапия может включать введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон. Предпочтительно, антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии. В одном из вариантов, указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza и Moraxella catarrhalis. Данную композицию или лекарственное средство можно вводить в таком количестве, что доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-100 мг/кг массы тела. Предпочтительно, доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,5-5 мг/кг массы тела. В одном из вариантов осуществления изобретения, проводят пероральное введение. В предпочтительном варианте осуществления изобретения проводят ежедневное введение.
Далее, изобретение относится к применению вышеупомянутого лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром.
Предпочтительно, данное применение предназначено для повышения эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей.
Указанная антибактериальная терапия может включать введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон. В предпочтительном варианте, антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии. При этом указанные микроорганизмы могут включать по меньшей мере один вид, выбранный из Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza и Moraxella catarrhalis. Предпочтительно, композицию или лекарственное средство вводят в таком количестве, что доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1 -100 мг/кг массы тела. В одном из вариантов изобретения, доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,5-5 мг/кг массы тела.
Данное изобретение, кроме того, относится к применению глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиол ит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром. Предпочтительно, данное применение предназначено для повышения эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей. Указанная антибактериальная терапия может включать введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон. Данная антибактериальная терапия также может быть направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии, при этом указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza и Moraxella catarrhalis. В предпочтительном варианте, доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1 -100 мг/кг массы тела. Доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли может составлять
0,5-5 мг/кг массы тела.
Глутарилгистамин может также использоваться в виде фармацевтически приемлемых солей, полученных путем взаимодействия, например, с гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом магния, гидроксидом лития, карбонатом кальция рутинными способами, широко описанными в литературе.
Перечень фигур
Фиг.1. Выраженность интерстициального отека (в баллах) в динамике при введении ЛПС интратрахеально.
Фиг.2. Выраженность альвеолярной инфильтрации (в % от среза легкого) в динамике при введении ЛПС интратрахеально.
Фиг.З. Выраженность диапедеза эритроцитов (в % от среза легкого) в динамике при введении ЛПС интратрахеально.
Фиг.4. Срез легких экспериментальных животных (дексаметазон 5 мг/кг) через 24 часа после введения ЛПС. Усиление диапедеза эритроцитов.
Фиг.5. Срез легких экспериментальных животных (дексаметазон 5 мг/кг) через 72 часа после введения ЛПС. Уменьшение перибронхиальной инфильтрации и интерстициального отека.
Фиг.6. Срез легких экспериментальных животных (глутарилгистамин 27 мг/кг) через 24 часа после введения ЛПС. Уменьшение перибронхиальной инфильтрации и интерстициального отека.
Фиг.7. Срез легких экспериментальных животных (глутарилгистамин 27 мг/кг) через 72 часа после введения ЛПС. Уменьшение пери- и внутрибронхиолярной инфильтрации, интерстициального отека.
Фиг.8. Оценка выраженности клинического симптома (головная боль) в баллах у больных ангиной при различных видах лечения.
Фиг.9. Оценка выраженности клинического симптома (слабость) в баллах у больных ангиной при различных видах лечения.
Фиг.10. Оценка выраженности клинического симптома (боль в горле) в баллах у больных ангиной при различных видах лечения.
Фиг.1 1. Оценка выраженности клинического симптома (интенсивность гнойных наложений) в баллах у больных ангиной при различных видах лечения.
Фиг.12. Оценка выраженности клинического симптома (кашель) в баллах у больных ангиной при различных видах лечения.
Фиг.13. Оценка выраженности клинического симптома (ринит) в баллах у больных ангиной при различных видах лечения.
Примеры
Пример 1. Эффективность глутарилгистамина для лечения риносинусита
Изучение активности глутарилгистамина проводилось на модели экспериментального острого риносинусита (ОРС). В данном примере показана специфическая фармакологическая активность глутарилгистамина на модели экспериментального острого риносинусита у крыс, индуцированного интраназальным введением формалина. Введение 20 мкл 7,5% формалина в носовые ходы крыс приводит к развитию клинической картины, сходной с симптомами острого риносинусита у человека.
Исследуемый препарат и препараты сравнения вводились до 7 суток включительно после введения 7,5% формалина. В качестве плацебо был использован физиологический раствор. Животные подвергались эвтаназии на 8-й день после индукции экспериментального острого риносинусита методом воздушной эмболии. У всех животных в ходе некропсии выделяли носовые ходы. Полученный материал помещался в 10% раствор нейтрального забуференного формалина для последующего гистологического исследования.
С целью выявления специфической активности глутарилгистамина было произведено морфологическое исследование слизистой и подслизистой оболочки обоих носовых ходов (дыхательная и обонятельная область) экспериментальных ивотных.
После окончания клинической фазы эксперимента материал от животных проходил стандартную обработку для изготовления гистологических препаратов с толщиной серийных парафиновых срезов 3-5 мкм. Для микроскопического исследования срезы окрашивались гематоксилином и эозином. Сопоставление и гистологическая оценка изменений проводилась в сравнении с группой интактных крыс.
С целью выявления степени патологических изменений при гистологическом, гистохимическом и морфометрическом исследовании полуколичественным методом были оценены основные патологические процессы, характерные для экспериментального острого риносинусита: в слизистой оболочке - полнокровие, гиперплазия и некроз эпителия, количество бокаловидных клеток на протяжении 1 мм слизистой носовой перегородки.
На фоне введения препаратов, а также в интактной и контрольной группе наблюдалось увеличение массы тела в среднем на 6,3%, за исключением группы животных, получавших в качестве терапии дексаметазон, где масса тела животных снизилась на 34% в связи с истощением, связанным, вероятнее всего, с токсическим действием препарата (таблица 1).
03
>
m Таблица 1
Масса тела экспериментальных животных до начала исследования и после окончания введения препаратов,, г, М±т, п=10 5
о н
τι
> го
о
СП
Figure imgf000010_0001
- различия статистически значимы по сравнению с исходной массой тела, при р>0,05
Для оценки специфической фармакологической активности препарата глутарилгистамин в различных дозах в сравнении с диклофенаком и дексаметазоном была проведена гистологическая и гистохимическая оценка влияния на продукцию мукополисахаридов и количество бокаловидных клеток.
Острый ринит у крыс проявлялся как слизистый и слизисто-гнойный катар носовых ходов (таблица 2). Основные процессы, характеризующие поражение носовых ходов (полнокровие слизистой оболочки, гиперпродукция кислой слизи, очаговый некроз эпителия), были четко представлены у крыс контрольной группы. Носовые ходы интактных животных не имели макроскопических и микроскопических признаков поражения.
Таблица 2
Сравнительная макроскопическая характеристика изменений слизистой носовых ходов у крыс различных групп
Figure imgf000011_0001
На фоне применения препарата сравнения диклофенака у трех крыс из группы были выявлены макроскопические признаки слизистого катара и у четырех - более тяжелой формы поражения - слизисто-гнойного катара носовых ходов, что характеризует картину острого ринита и позволяет сделать вывод о неэффективности данного препарата.
Второй препарат сравнения дексаметазон проявил значительно более выраженное терапевтическое действие, так как у девяти из десяти животных не было выявлено макроскопических изменений слизистой оболочки носовых ходов.
При оценке эффективности глутарилгистамина в различных дозах, наиболее выраженное действие препарат оказал в дозировках 27 и 45 мг/кг. В первом случае только у двух животных из десяти были выявлены изменения слизистой оболочки. Носовые ходы этих животных содержали слизь и имели шероховатую и полнокровную слизистую. Носовые ходы крыс, получавших глутарилгистамин в дозе 45 мг/кг, не имели признаков поражения - были свободны, имели бледно-розовую, блестящую, гладкую слизистую оболочку.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что дексаметазон в дозе 5 мг/кг и глутарилгистамин в дозах 27 и 45 мг/кг обладают максимальным действием. При этом препарат сравнения диклофенак в дозе 1 1 мг/кг проявил терапевтическое действие незначительно.
При микроскопической оценке экссудативных форм поражения, которые развивались у крыс при остром рините, оценивалось количество бокаловидных клеток, содержавших кислую слизь (таблица 3).
Таблица 3 ω
> Количество бокаловидных клеток на 1 мм слизистой оболочки носовой перегородки у крыс разных групп, М±т, п=10 m
5
о
н
τι
>
го
о
Figure imgf000013_0001
Примечание:
СО
* - различия статистически значимы по сравнению с группой интактные, при (р<0,05).
** - различия статистически значимы по сравнению с группой контроль, при (р<0,05).
Форма и число бокаловидных клеток зависит от функционального состояния слизистой оболочки. При катаральном поражении слизистой носа увеличивается число бокаловидных клеток, вследствие чего изменяется их нормальное соотношение с мерцательными клетками эпителия, что приводит к нарушению работы мукоцилиарной транспортной системы, обеспечивающей перемещение продуктов секреции слизистой оболочки и оседающих на ее поверхности микроорганизмов и различных чужеродных частиц в сторону носоглотки, т.е. ее очищение - клиренс.
Представленные в таблице 3 данные свидетельствуют о наличии выраженного патологического процесса у животных контрольной группы, так как эпителий обонятельной части носовых ходов был гиперплазирован за счет увеличения рядности клеток, железы подслизистого слоя были расширены, количество бокаловидных клеток, содержащих кислую слизь, было достоверно увеличено (р<0,05) в три раза по сравнению с группой интактных животных (таблица 3).
При применении препарата сравнения диклофенака не было отмечено значительного эффекта. Количество бокаловидных клеток было достоверно увеличено почти в два раза по сравнению с интактной группой крыс, но и в сравнении с контрольной группой имело достоверные отличия (р<0,05) почти в полтора раза (таблица 3). При применении препарата сравнения дексаметазона в дозе 5 мг/кг был отмечен выраженный эффект - количество бокаловидных клеток достигло уровня интактной группы (таблица 3). Однако количество бокаловидных клеток, содержавших кислую слизь, достоверно в 1,5 раза превышало уровень интактной группы (р<0,05), но и достоверно снижалось по сравнению с группой контрольных крыс (таблица 3).
В группе животных, получавших глутарилгистамин в дозе 27 мг/кг, количество бокаловидных клеток, содержавших кислую слизь, было незначительно увеличено по сравнению с группой интактных крыс и составляло 19,6±2,4, и не имело с ней достоверных различий (р>0,05), но оно достоверно снижалось по сравнению с группой контроля (р<0,05) (таблица 3).
Таким образом, при гистологическом исследовании носовых ходов крыс при экспериментальном моделировании острого риносинусита был выявлен выраженный терапевтический эффект глутарилгистамина в дозах 27 и 45 мг/кг, что характеризовалось регенерацией эпителия, снижением количества бокаловидных клеток. Установлено, что глутарилгистамин не уступал по своему эффекту препаратам сравнения, а в дозе 45 мг/кг даже превосходил их и имел выраженное лечебное воздействие. При этом, несмотря на выраженный местный эффект, дексаметазон оказал выраженное токсическое действие, проявившееся истощением животных.
Пример 2. Эффективность глутарилгистамина для лечения тонзиллита
В соответствии с данным примером, определяли активность глутарилгистамина на модели экспериментального тонзиллита. ЛПС индуцированный тонзиллит является одной из наиболее адекватных моделей для изучения патогенеза, патоморфологических изменений и влияния фармакологических препаратов на течение данного заболевания.
Индукцию ангины крысы проводили под наркозом путем введения раствора липополисахарида Е. coli (ЛПС) (Sigma) в дозе 20 мкг/кг, в физ. растворе, по 10 мкл, в верхний лимфатический узел справа {Inn. Cervicales super ficiales). После введения лимфатические узлы заправляли под поверхностные мышцы шеи, затем ушивали кожу. Рану обрабатывали стрептоцидом. Животное помещали в послеоперационную клетку.
Исследуемый препарат вводили один раз в день в указанной дозе в строго установленное время в течение 3-х дней до индукции тонзиллита и 10-ти дней после. В качестве плацебо был использован физиологический раствор.
Непосредственно после эвтаназии была проведена некропсия животных с извлечением и взвешиванием пораженного и интактного лимфатических узлов.
У половины животных каждой группы лимфатические узлы после извлечения были заморожены в морозильной камере при температуре -25°С на протяжении 72 часов. Затем осуществлялось лиофильное высушивание лимфатических узлов.
У половины животных каждой группы (7) была проведена гистологическая оценка пораженных лимфатических узлов. После эвтаназии интактный и пораженный лимфатические узлы извлекались от каждого животного. После стандартной гистологической проводки через спирты возрастающей концентрации (70-95%) и пропитывания в хлороформе, ткань заливалась в парафин. С парафиновых блоков делались срезы толщиной 4-6 мкм, окрашивались гематоксилином и эозином для выявления типовых патологических процессов и изучения необходимых параметров при помощи светооптического микроскопа Leica DM LS при увеличении микроскопа 200 и 400.
Смертность наблюдалась в экспериментальных группах, получавших препараты сравнения (таблица 4). На фоне применения Диклофенака в течение эксперимента смертность составила 29%, а на фоне использования дексаметазона - 64%. В ходе некропсии было установлено, что смерть животных произошла в результате интоксикации. Животные были сильно истощены.
Таблица 4
Смертность в экспериментальных группах
Figure imgf000016_0001
С целью установления влияния препаратов на выраженность отека, а также адекватности модели тонзиллита, сравнивались массы интактных и пораженных лимфатических узлов, а также проведена их лиофильная сушка.
Значительно выраженный отек лимфатических узлов наблюдался в контрольной группе - разница масс пораженных и интактных лимфатических узлов была достоверно более чем в четыре раза выше, чем в интактной группе (таблица 5). Кроме того, в этой же группе животных наблюдалась значительная потеря массы пораженных лимфатических узлов после лиофилизации, что свидетельствует о выраженной предшествующей экссудации, а также об адекватно вызванном местном поражении. Таблица 5
Разница веса пораженного и интактного лимфатических узлов, ±т
Figure imgf000017_0001
Примечание:
* - различия статистически значимы по сравнению с группой "интактные", при (Р<0,05).
** - различия статистически значимы по сравнению с группой "контроль", при (р<0,05).
При применении препаратов сравнения (диклофенак и дексаметазон), не было отмечено эффекта.
На фоне применения исследуемого препарата глутарилгистамин значимый эффект по разнице масс пораженного и интактного лимфатических узлов был выявлен в группе животных, получавших глутарилгистамин в дозе 27 мг/кг (таблица 5). При этом различия были достоверны, как в сравнении с интактной, так и с контрольной группами (р<0,05).
В лимфатических узлах контрольной группы имела место картина острого неспецифического лимфаденита. Гистологическое строение оставалось сохраненным, наблюдалось увеличение фолликулов в корковом слое - гиперплазия и увеличение количества фолликулов с герминативными центрами размножения. При этом площадь герминативных центров лимфатических узлов была достоверно увеличена почти в два раза по сравнению с интактной группой.
Таблица 6
Площадь герминативных центров лимфатических фолликулов в пораженных лимфатических узлах шеи крыс различных групп, М±т
Figure imgf000018_0001
* - различия статистически значимы по сравнению с группой "интактные", при
(р<0,05).
** - различия статистически значимы по сравнению с группой "контроль", при (р<0,05).
В лимфатических узлах животных на фоне применения диклофенака имела место картина лимфаденита, выраженная несколько в меньшей степени по сравнению с контрольной группой, однако статистически не отличавшаяся от него (таблица 6). Данный препарат не проявил терапевтического действия.
При изучении лимфатических узлов на фоне применения дексаметазона наблюдалось отчетливое статистически значимое снижение обоих изучаемых показателей. При этом площадь герминативных центров лимфатических узлов была значительно и достоверно меньше таковой интактной группы.
В лимфатических узлах данных групп сохранялась картина острого неспецифического лимфаденита, что проявилось в гиперплазии лимфатических фолликулов коркового слоя за счет вторичных фолликулов. Первичные фолликулы без светлых центров размножения были единичными. Площадь герминативных центров возрастала в пораженных лимфатических узлах. Отмечалось различное влияние разных доз препарата на морфологию лимфатических узлов. В основном действие глутарилгистамина проявлялось в уменьшении площади герминативньгх центров вторичных фолликулов, носившее дозозависимый характер. Из чего следует, что наиболее выраженный эффект был у глутарилгистамина в дозе 27 мг/кг. В данном случае наблюдалось статистически значимое снижение площади герминативных центров фолликулов, и оно не отличалось от такового в интактной группе.
Для оценки белок-синтетической функции печени, а также системного влияния препаратов на организм исследовали такой показатель, как общий белок (ОБ).
Таблица 7
Оценка общего белка крови экспериментальных животных, М±щ
Группа ОБ, г/л
69,0±0,7
Интактная
п=1 1
59,1±0,5*
Контрольная
п=13
60,9±1 ,2*
Диклофенак
п=7
53,0±1 ,9***
Дексаметазон
п=5
67,2±1 ,1 **
Глутарилгистамин 9 мг/кг
п=6
65,0±0,6***
Глутарилгистамин 27 мг/кг
п=9 65,1±0,8***
Глутарилгистамин 45 мг/кг
п=10
Примечание:
* - различия статистически значимы по сравнению с группой "интактные", при
(Р<0,05)
** - различия статистически значимы по сравнению с группой "контроль", при (Р<0,05)
Во всех экспериментальных группах было отмечено снижение уровня общего белка по сравнению с интактной группой, при этом отличия были статистически значимы (р<0,05). При этом в группе животных, получавших препарат сравнения диклофенак, уровни ОБ приближались к таковым в контрольной группе, но статистически значимых отличий не имели (р>0,05). В группе животных, получавших препарат сравнения дексаметазон, отмечен выраженный катаболический эффект на белковый обмен. Уровни ОБ крови были достоверно ниже, чем в интактной и контрольной группах животных (р<0,05). Что же касается исследуемого препарата глутарилгистамин, уровень ОБ во всех группах, получавших его разные дозы, был достоверно выше уровня ОБ контрольной группы. При этом в группе "глутарилгистамин 9 мг/кг" он не отличался от интактной группы и был в пределах нормы.
Таким образом, в эксперименте на крысах-самцах линии Wistar, путем введения ЛПС (липополисахарида клеточной стенки бактерий E.coli) непосредственно в ткань одного из парных лимфатических узлов крысы, были получены выраженные патологические изменения, характеризующие развитие тонзиллита. Вызванная патология характеризовалась, прежде всего, местными изменениями лимфатических узлов - гиперплазией и увеличением количества фолликулов с герминативными центрами размножения. Препарат сравнения диклофенак в дозе 1 1 мг/кг не оказал эффекта, т.к. по всем исследуемым показателям данная группа практически не отличалась от контрольной, при этом смертность в данной группе составила 29%. Дексаметазон в дозе 5 мг/кг оказал преимущественно токсическое и иммуносупрессивное действие.
Применение исследуемого препарата глутарилгистамин в дозах 9 и 27 мг/кг сопровождалось менее выраженным отеком ткани пораженных лимфатических узлов, особенно во втором случае. Кроме того, в группе животных, получавших глутарилгистамин в дозе 27 мг/кг, наблюдалось уменьшение площади герминативных центров фолликулов, а общий белок приближался к уровню интактной группы.
Пример 3. Эффективность глутарилгистамина для лечения бронхиолита и пневмонии
Изучение терапевтической эффективности глутарилгистамина проводили на экспериментальной модели острого бронхиолита. Экспериментально изучена терапевтическая эффективность глутарилгистамина на экспериментальной модели острого бронхиолита, индуцированного эндотрахеальным введением через зонд липополисахарида (ЛСП) лабораторным крысам породы Wistar. К зонду присоединяли шприц с приготовленным раствором ЛПС (500 мкг на 1 животное, растворенный в 200 мкл 0,9% раствора NaCl [Nathens А.В. et all., 1998]). После введения раствора ЛПС осуществляли еще 5-7 механических движений поршнем шприца для лучшего распределения ЛПС в дыхательных путях. После описанной манипуляции животные оставались под визуальным контролем в течение 2-х часов с целью выявления осложнений введения.
Препаратом сравнения служил дексаметазон в дозе 5 мг/кг.
Выявлено, что введение ЛПС вызывало мощную реакцию различных отделов нижних дыхательных путей, начальные стадии которой соответствовали острому бронхиолиту с быстрым прогрессированием в дальнейшем в острую пневмонию различной степени тяжести: от мелкоочаговой до крупноочаговой сливной пневмонии с распадом. ЛПС-индуцированное повреждение легких вызывало как системную, так и местную реакции, проявляющиеся интерстициальным отеком. При ежедневном внутрижелудочном введении глутарилгистамина наблюдалось снижение гистологических признаков выраженности пневмонии.
Гистология и морфометрия. Осуществлялось изучение образцов левого легкого на уровне средней трети (ворот легкого) и верхушек для изучения как дыхательной, так и воздухопроводящей частей. С подготовленных стандартным способом парафиновых блоков делались срезы толщиной 4-6 мкм, окрашивались гематоксилином и эозином для выявления типовых патологических процессов и изучения необходимых параметров с помощью световой микроскопии. Для анализа гистологического строения легкого всех животных материал брался на уровне ворот и верхушки с целью изучения воздухопроводящей и дыхательной частей.
Легкие интактных животных не имели макроскопических и микроскопических признаков повреждения, бронхи и бронхиолы выстланы однослойным эпителием. Вокруг крупных бронхов наблюдалось перибронхиальная инфильтрация, являющаяся вариантом нормы. В просветах бронхов и бронхиол не отмечалось экссудата и клеточного детрита, характерных для деструктивных процессов в ткани. Респираторные отделы выглядели воздушными, большая часть альвеолярных стенок не утолщена. Признаков серозного или геморрагического экссудата в альвеолярных полостях не обнаруживалось.
Морфологические изменения контрольных животных на разных сроках от начала введения ЛПС характеризовались отчетливой тенденцией к прогрессированию повреждений в динамике и увеличением степени повреждения, а также его общей площади. Так, основным патоморфологическим явлением на 1- е сутки было наличие перибронхиальной и бронхиальной инфильтрации средних и мелких бронхов, а также бронхиол, что позволяет установить наличие бронхиолита у данных животных. Также у данных животных на 1 -е сутки был выражен интерстициальный отек с инфильтрацией и утолщением межальвеолярных перегородок. В некоторых случаях наблюдалась выраженная альвеолярная инфильтрация, расширение и полнокровие сосудов, диапедез эритроцитов и геморрагии.
На вторые сутки после индукции бронхиолита наблюдались признаки усиления патологического процесса. Так, выявлена большая степень интерстициальной инфильтрации, приводящая к снижению общей площади дыхательной поверхности. Эти процессы свидетельствуют о переходе в стадию повреждения легких.
На фиг.1 показана выраженность интерстициального отека (в баллах) в динамике при введении ЛПС интратрахеально.
* - различия статистически значимы по сравнению с группой контроля при p<0,05.
Через 72 часа после введения ЛПС гистологическая картина характеризовалась еще большим повреждением респираторной части с формированием крупных очагов сливной пневмонии как вокруг бронхов и бронхиол, так и на расстоянии от них, занимая в некоторых случаях до 50% всего среза легкого, резко снижая площадь дыхательной поверхности.
Динамика изменений в легких после введения ЛПС, выраженная полуколичественно (выраженность интерстициального отека в баллах) или в процентном соотношении поврежденной части среза легкого, представлена на фиг.1 , 2, 3.
Интерстициальный отек легких представляет собой утолщение межальвеолярных перегородок за счет экссудации, а также инфильтрации клетками крови, которые в дальнейшем могут переходить и в межальвеолярное пространство. При увеличении степени интерстициального отека уменьшается общая площадь дыхательной поверхности за счет уменьшения объема альвеол, приводя к дыхательной недостаточности. Наиболее выраженная степень интерстициального отека в контроле наблюдалась на вторые сутки после введения ЛПС, хотя и в другие сутки была достаточно высокой.
На фиг.2 представлена степень распространенности альвеолярной инфильтрации, выраженная в % от общей площади среза легкого, в динамике при введении ЛПС интратрахеально.
* - различия статистически значимы по сравнению с группой контроля при р<0,05.
Из данной фигуры видно, что на 1-е сутки после интратрахеального введения ЛПС выраженность повреждений в легких составляла около 30% с некоторым снижением на вторые сутки и повышением на третьи.
На фиг.З показана выраженность диапедеза эритроцитов (в % от среза легкого) в динамике при введении ЛПС интратрахеально.
* - различия статистически значимы по сравнению с группой контроля при р<0,05.
Как уже было описано выше, после интратрахеального введения ЛПС был также выявлен выход эритроцитов в просвет альвеол. В динамике этот процесс представлен на фиг.З, из которого видно постепенное снижение диапедеза с минимумом на 3-й сутки.
На 2-3 сутки после индукции введения ЛПС крысы группы препарата сравнения чувствовали себя несколько хуже по сравнению с контрольными животными. Это проявлялось в большей их вялости, меньшей реакцией на экспериментатора, неопрятности шерсти, наличии корочек под глазами. У некоторых из них, так же как и в контроле, наблюдалась сильная прогрессирующая одышка, заканчивающаяся летальным исходом. Причиной смерти таких животных, по-видимому, являлась также острая геморрагическая пневмония, осложненная шоком с соответствующими морфологическими изменениями, описанными выше.
У оставшихся крыс наблюдались изменения в легких, характерные для острого повреждения легких, однако выраженные в гораздо меньшей степени по сравнению с контролем. Так, выраженность интерстициального отека (фиг.1) была немного меньше на первые и вторые сутки, а на третьи она была вдвое меньше контрольных значений. Площадь альвеолярной инфильтрации (фиг.2) была также изначально меньшей, при этом на 2-е и 3-й сутки разница с контрольными животными была статистически значимой. Вместе с тем, на первые сутки наблюдался повышенный диапедез эритроцитов (фиг.З, 4), практически не отличающийся от контроля, снижавшийся на вторые сутки и с минимальным значением на третьи.
На фиг.4 показан срез легких экспериментальных животных (дексаметазон 5 мг/кг) через 24 часа после введения ЛПС. Усиление диапедеза эритроцитов.
На фиг.5 показан срез легких экспериментальных животных (дексаметазон 5 мг/кг) через 72 часа после введения ЛПС. Уменьшение перибронхиальной инфильтрации и интерстициального отека.
На всех сроках при применении каждой из исследованных дозировок глутарилгистамина геморрагические явления в легких были выявлены в значительно меньшей степени по сравнению с контролем и дексаметазоном.
При введении глутарилгистамина в дозе 27 мг/кг выявлено снижение интерстициального отека на 1-е и на 3-й сутки как по сравнению с контролем (фиг.6, 7). Также наблюдалось значительное снижение альвеолярной инфильтрации, начиная со вторых суток с сохранением результата вплоть до 3-их, где снижение было статистически значимым по сравнению с группой контроля.
На фиг.6 показан срез легких экспериментальных животных (глутарилгистамин 27 мг/кг) через 24 часа после введения ЛПС. Уменьшение перибронхиальной инфильтрации и интерстициального отека.
На фиг.7 показан срез легких экспериментальных животных (глутарилгистамин 27 мг/кг) через 72 часа после введения ЛПС. Уменьшение пери- и внутрибронхиолярной инфильтрации, интерстициального отека.
Таким образом, анализируя различные исследуемые показатели, было выявлено защитное действие глутарилгистамина при моделировании бронхиолита путем эндотрахеального введения липополисахарида.
Интратрахеальное введение ЛПС вызывало мощные повреждения различных отделов нижних дыхательных путей. Начальные стадии повреждения соответствовали острому бронхиолиту с характерными признаками: наличием экссудата с клеточным компонентом внутри воздухопроводящих путей, а также инфильтратом перибронхиолярной и перибронхиальной областей. В дальнейшем поражение быстро прогрессировало и перерастало в острую пневмонию различной степени тяжести: от мелкоочаговой до крупноочаговой сливной пневмонии с распадом. ЛПС-индуцированное повреждение легких вызывало как системную, так и местную реакции, проявляющиеся интерстициальным отеком.
При сравнении с дексаметазоном, глутарилгистамин обладал явными преимуществами, заключающимися в меньшей выраженности побочных эффектов, присущих глюкокортикоидным гормонам. Ежедневное внутрижелудочное применение глутарилгистамина в дозе 27 мг/кг снижало гистологические признаки интерстициального отека и геморрагические явления в ткани легких.
Пример 4. Эффективность глутарилгистамина для лечения тонзиллита Проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование терапевтической эффективности глутарилгистамина при лечении больных лакунарной ангиной.
Под наблюдением находилось 60 пациентов. Рандомизацию на две группы осуществляли методом случайной выборки по мере поступления больных в стационар. Больные I группы (30 пациентов) получали глутарилгистамин по 90 мг (1 капсула) в сутки в течение 5 дней (курсовая доза составила 450 мг) и стандартную терапию, включающую антибактериальные (пенициллин по 1 гр. χ 4 раза в/м или цефазолин по 1 гр. * 3 раза в/м в течение 7 дней), патогенетические и симптоматические средства. Больные II группы (30 пациентов) получали только стандартную терапию.
Лабораторные исследования включали: клинический анализ крови, определение С-реактивного белка, микробиологический анализ мазка с миндалин. Оценка лабораторных данных проводилась на 6-е сутки лечения.
Критериями клинической эффективности глутарилгистамина были сроки нормализации температуры; сроки исчезновения симптомов интоксикации; динамика воспалительных изменений в ротоглотке; динамика изменений лабораторных показателей (клинический анализ крови, С-реактивный белок); возникновение осложнений (паратонзиллит, паратонзиллярный абсцесс); динамика симптомов, оцениваемых пациентом и исследователем по 4-х бальной шкале (головная боль, слабость, боль в горле, гнойные наложения на миндалинах, кашель, ринит): 0 баллов - отсутствие симптома, 1 - минимальная выраженность симптома, 2 - умеренная выраженность симптома, 3 - максимальная выраженность симптома.
Контрольными точками оценки эффективности препарата являлись 3, 6 и 8 сутки лечения. Нормализация температуры тела, отсутствие гнойных наложений на миндалинах, лейкоцитоза и нейтрофильного сдвига являлись критериями для прекращения антибактериальной терапии.
Статистическая обработка полученных результатов. Значения количественных переменных представлялись в виде: M±SE, где М - среднее значение, SE - стандартная ошибка среднего. Для подтверждения достоверности различий величин использовались различные модификации теста у2; различия между параметрами считались достоверными при р<0,05. Вычисления проводились с использованием программного пакета Stat soft Statistics 6.0.
Результаты и обсуждение
В исследовании приняли участие 60-мужчин в возрасте 18-56 лет (24,6±1 ,0 лет), у которых от появления первых симптомов до начала лечения прошло не более 48 ч (34,9±1,2 ч). Заболевание у всех больных протекало в среднетяжелой форме.
Определялась гипертрофия миндалин до 1-2 степени, их отечность, гнойные наложения в лакунах. У всех пациентов имел место регионарный лимфаденит.
Микрофлора миндалин была представлена β-гемолитическим стрептококком не группы-А, зеленящим стрептококком, клебсиеллой, нейссерией и их сочетаниями.
Анализ демографических данных, продолжительности заболевания до начала лечения, этиологии респираторных заболеваний и частоты клинических симптомов показал отсутствие достоверных различий в сравниваемых группах пациентов, получавших комплексное лечение стандартной терапией и глутарилгистамином (I группа) и только стандартную терапию (II группа).
В первой группе пациентов, получавших в составе комплексного лечения глутарилгистамин, через 24 ч температура тела нормализовалась у 69,2%. Во второй группе, на фоне стандартной терапии - у 33,3%. Через 24-36 ч от начала лечения температура нормализовалась у 90,0% и 53,3%, соответственно (таблица 8). Среднее значение максимальной суточной температуры тела в контрольных точках (24 ч и 48 ч лечения) имели статистически значимые различия в сравниваемых группах (р<0,05; фиг.8-13).
Таблица 8
Сроки нормализации температуры тела у больных ангиной при различных видах лечения (п=60)
Лечение р*
Срок Стандартная терапия +
Стандартная терапия
нормализации Глутарилгистамин
(И группа; п=30)
температуры (I группа; п=30)
количество % количество %
1-1 ,5 сут. 27 90,0 16 53,3 0,002
2 сут. 1 3,3 9 30,0
3 сут. 2 6,7 4 13,3
4 сут. 0 0 1 3,3 * - для оценки наличия достоверной тенденции более поздней нормализации температуры в группе стандартной терапии в сравнении с терапией,
использующей глутарилгистамин, применялся тест 2 Мантеля-Хензеля для тенденции.
Межгрупповое сравнение количественных значений температуры тела так же показало статистически значимую более позднюю нормализацию температуры в группе стандартной терапии (р=0,002).
Анализ продолжительности симптомов интоксикации и локальных изменений в ротоглотке (таблица 9) показывает преимущество лечения глутарилгистамином в комплексе с антибиотиками в сравнении со стандартной терапией. Наблюдалось достоверное сокращение продолжительности основных симптомов ангины: сроков очищения миндалин от гнойных наложений (р=0,007) и боли в горле (р=0,003).
Таблица 9
Продолжительность основных клинических симптомов у больных ангиной при различных видах лечения
Figure imgf000028_0001
- для оценки различий средних значений продолжительности симптомов в двух группах терапии использовался t-критерий Стьюдента для
количественных данных
Период до разрешения основных симптомов ангины (лихорадки, головной боли, боли в горле, гнойных наложений в лакунах, кашля) в группе пациентов, получавших глутарилгистамин, был менее продолжительным по сравнению с группой стандартной терапии. Кроме того, в соответствие с субъективной оценкой симптомов в баллах у пациентов, получавших глутарилгистамин, были отмечены достоверные различия выраженности головной боли (фиг.8), слабости (фиг.9), боли в горле (фиг.10), интенсивности гнойных наложений (фиг.1 1), кашля (фиг.12) и ринита (фиг.13).
У всех больных в сыворотке крови до лечения определялся повышенный уровень С-реактивного белка, среднее значение концентрации которого снижалось более выражено в группе больных, получавших глутарилгистамин (на 6-ой день - контрольная точка «после лечения» - в 48 раз), по сравнению с группой стандартной терапии (в 12 раз) (таблица 10).
Таблица 10
Средние концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови у больных ангиной при различных видах лечения (п=60)
Figure imgf000029_0001
- для оценки межгрупповых различий средних значений использовался t- критерий
Глутарилгистамин хорошо переносился пациентами. Нежелательные явления и вторичные осложнения (паратонзиллит, абсцесс) отсутствовали у пациентов обеих групп. Время лечения в стационаре пациентов I группы было на сутки короче по сравнению со II группой (6,7 и 7,6 сут., соответственно). Исследование эффективности глутарилгистамина в комплексном лечении ангины показало высокую эффективность и четкие преимущества сочетанного применения глутарилгистамина и β-лактамных антибиотиков.
Применение глутарилгистамина в комплексном лечении приводило к достоверному по сравнению со стандартной терапией сокращению периода и уровня лихорадки, уменьшению выраженности симптомов интоксикации, а также более быстрому разрешению изменений в миндаликовой ткани, что способствовало сокращению сроков болезни и сроков пребывания пациентов в стационаре.
Глутарилгистамин имеет отличный профиль безопасности, нежелательные явления не выявлены ни в одном случае.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и синергических эффектах при сочетанном применении антибактериальных средств и глутарилгистамина.
Пример 5. Эффективность глутарилгистамина для лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС)
В данном примере использовалось внутривенное введение животным липополисахарида (ЛПС) как наиболее приемлемая модель острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) для изучения его патогенеза, патоморфологических изменений и последствий. Исследуемый препарат глутарилгистамин вводился до 9-х суток включительно после первого введения ЛПС, т.е., всего глутарилгистамин вводился 12 дней (3 дня до индукции ОРДС и 9 раз во время и после индукции). Исключение составило введение дексаметазона, поскольку согласно данным литературы и инструкции по применению, длительное введение стероидных противовоспалительных средств может приводить к тяжелым побочным эффектам. Вследствие этого введение дексаметазона было осуществлено по следующей схеме: за 49, 24 и 1 час до индукции ОРДС в дозе 5 мг/кг, 3 суток после первой инъекции ЛПС в той же дозе и отмена препарата с постепенным снижением в течение 3-х суток. Таким образом, дексаметазон вводился 9 раз.
Смертность животных, получавших ЛПС внутривенно в дозе 7,5 мг/кг, составила 70% за 8 дней. При этом большая часть - 60% - погибла в течение первых суток, а именно, начиная с 4 до 12-16 часов после инъекции ЛПС. Гибель животных, получавших глутарилгистамин и дексаметазон, была различной, однако большая часть из них также погибала на 1-е сутки, примерно в один промежуток времени (таблица 1 1).
Таблица 1 1
Показатели выживаемости, смертности и индекса защиты разных доз
глутарилгистамина и препарата сравнения дексаметазона
Figure imgf000031_0001
Наименьшая гибель на первые сутки наблюдалась в группах крыс, получавших глутарилгистамин в дозах 0,5 мг/кг и 27 мг/кг. Индекс защиты составил 57,1% и 71 ,4% для глутарилгистамина в дозах 0,5 и 27 мг/кг, соответственно.
Таблица 12
Показатели выживаемости, смертности и индекса защиты разных доз
глутарилгистамина и препарата сравнения дексаметазона
ОРДС
Общее Погиб-
Группа М (%) S(%) IP (%) кол-во шие
Контроль 24 8 33,3 66,7 0,0
Глутарилгистамин 0,5 мг/кг 24 3 12,5 87,5 62,5
Глутарилгистамин 27 мг/кг 24 2 8,3 91 ,7 75,0
Дексаметазон 5 мг/кг 24 3 12,5 87,5 62,5 На данном этапе животные получали ЛПС в более низкой дозе, однако более продолжительное время. На первые и вторые сутки им было внутривенно введено по 2 мг/кг, на третьи и четвертые - 3 и 4 мг/кг, соответственно. Максимальная гибель, так же как и при однократном введении LD70, приходилась на первые сутки. К восьмым суткам общая гибель составила 33%. Индекс смертности, выживаемости и защиты представлены в таблице 12.
Так, смертность животных на фоне применения глутарилгистамина в дозах 0,5 и 27 мг/кг составила 12,5 и 8,3%, а индекс защиты 62,5 и 75%, соответственно. Гибель животных, получавших дексаметазон, в течение первых трех суток составила 0%, а, начиная с 4-х суток, погибло 8% и на 4-е еще 4%, таким образом, гибель на фоне применения дексаметазона составила 12,5%, а индекс защиты 62,5%.
В легких наблюдалась типичная для острого респираторного дистресс- синдрома картина повреждения. Наиболее выражена она была через 4 часа после введения ЛПС. Однако уже через 2 часа наблюдался интерстициальный отек с утолщением межальвеолярных перегородок, альвеолярный отек с выпотом экссудата в альвеолы, формированием «гиалиновых мембран» и наличием незначительной альвеолярной инфильтрации. Также наблюдался массивный диапедез эритроцитов, а в некоторых случаях и геморрагии, гиперемия и застой в мелких и средних сосудах, перивазальный отек и перивазальная инфильтрация. На первые сутки у контрольных животных также наблюдались подобные явления, выраженные, однако, в меньшей степени, чем через 4 часа. Наибольшие микроскопические изменения в легких, соответствующие ОРДС, наблюдались у погибших и погибающих животных. Также у данных крыс наблюдалось повреждение и других органов: печени, почек, кишечника, в более или менее выраженной степени, подтверждающие развитие синдрома полиорганной недостаточности .
При оценке результатов было выявлено, что смертность была минимальной при использовании глутарилгистамина в дозе 0,5 мг/кг (30% за 8 суток) и 27 мг/кг (20%), индекс защиты при этом был 57,1 % и 71 ,4%, соответственно. Обращает на себя внимание смертность животных при применении дексаметазона в дозе 5 мг/кг. Основная гибель контрольных животных и крыс, получавших препараты, приходилась на 1-е сутки, а точнее, в первые 16 часов после внутривенной инъекции ЛПС. На фоне введения дексаметазона в течение первых 3-х суток не было зафиксировано гибели крыс данной группы. Однако после отмены дексаметазона (введение всех препаратов прекращалось на 3-й сутки после введения ЛПС) с 4-х суток наблюдалась интенсивная, практически ежедневная гибель животных. Таким образом, индекс защиты составил 28,6%. Такая же картина наблюдалась и во втором этапе эксперимента, когда гибель животных группы дексаметазона была отсроченной и наблюдалась, начиная с 4-х суток. Это, по-видимому, было связано с побочными эффектами дексаметазона, в частности, с присоединением вторичной инфекции на фоне снижения иммунитета. Присоединение вторичной инфекции проявлялось, в частности, при вскрытии таких животных, когда в их легких наблюдалось образование множественных абсцессов.
На втором этапе эксперимента оценивались как смертность животных с вычислением индекса защиты, так и более узкие показатели, направленные на установление специфической защиты глутарилгистамина при ОРДС. Как уже было описано выше, для второго этапа была взята меньшая доза ЛПС, составляющая LD30. Кроме того, ЛПС вводился ежедневно в течение 4-х дней. Данным способом введения преследовалась цель максимального повреждения именно легких для последующей оценки возможного защитного действия глутарилгистамина.
При анализе смертности животных на фоне многократного введения ЛПС было выявлено, что индекс защиты глутарилгистамина в дозе 27 мг/кг был несколько выше по сравнению с дозой 0,5 мг/кг и составлял 75% и 62,5%, соответственно. Это практически совпадало с данными первого этапа эксперимента и свидетельствует о высокой активности глутарилгистамина при данной патологии. Индекс защиты дексаметазона составил 62,5%.
Поскольку смертность на фоне приема глутарилгистамина была намного меньше по сравнению с контролем, можно утверждать, что и полиорганная недостаточность была выражена меньше. Таким образом, на основании экспериментальных данных, полученных при моделировании острого респираторного дистресс-синдрома у крыс путем однократного и многократного внутривенного введения липополисахарида, показана специфическая терапевтическая активность глутарилгистамина в шести исследуемых дозировках (0,5, 3, 9, 18, 27 и 45 мг/кг) при многократном внутривенном введении ЛПС в дозе LD30 соответственно. Эффективность применения данного средства, в сочетании с менее выраженными побочными эффектами по сравнению с дексаметазоном, позволяет сделать заключение о преимуществе его применения по сравнению со стероидными противовоспалительными средствами.
Пример 6. Эффективность глутарилгистамина в сочетании с левофлоксацином в условиях стафилококкового сепсиса и коли-сепсиса мышей В данном примере приведено исследование активности глутарилгистамина в сочетании с левофлоксацином в условиях стафилококкового сепсиса и коли- сепсиса мышей.
Испытуемым препаратом являлся глутарилгистамин в дозах 15, 30 и 45 мг/кг. Растворы испытуемых препаратов для орального введения готовили ех tempore. В качестве терапевтического препарата использовали левофлоксацин (при оральном способе введения), как наиболее экспериментально изученный, давно зарекомендовавший себя в клинической практике антибиотик.
В качестве инфекционного агента использовали Staphylococcus aureus (штамм 10, адаптированный к мышам). Мышей инфицировали внутривенно.
Первоначально определялась летальная доза (LDi00) стафилококка для данной линии мышей конкретного веса при внутривенном пути заражения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. Летальная доза
о
составляла 3x 10 КОЕ/мышь. Далее определяли ED50 (50% эффективная доза) левофлоксацина для стафилококка, взятого в летальной дозе. С этой целью мышей рассаживали в клетки по 10 шт. и заражали летальной дозой стафилококка. Через 1 час каждой группе мышей орально вводили левофлоксацин в дозах 1 , 2, 4, 6, 8, 10, 12 мг/кг. В качестве контроля взята группа мышей, зараженных летальной дозой стафилококка без лечения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. ED50 левофлоксацина составляла 2,65 мг/кг (в опыте 2,5 мг/кг).
Следующим этапом работы было изучение комплексного применения глутарилгистамина с левофлоксацином на модели стафилококкового сепсиса мышей.
Для эксперимента мышей рассаживали в клетки по 10 шт. в следующие группы:
1. Контроль летальной дозы стафилококка
2. Стафилококк + Левофлоксацин 2,5 мг/кг
3. Стафилококк + Глутарилгистамин 15 мг/кг
4. Стафилококк + Глутарилгистамин 30 мг/кг
5. Стафилококк + Глутарилгистамин 45 мг/кг
6. Стафилококк + Глутарилгистамин 15 мг/кг + Левофлоксацин 2,5 мг/кг 7. Стафилококк + Глутарилгистамин 30 мг/кг + Левофлоксацин 2,5 мг/кг
8. Стафилококк + Глутарилгистамин 45 мг/кг + Левофлоксацин 2,5 мг/кг В течение 5 дней группам Га 3, 4, 5, 6, 7, 8 вводили глутарилгистамин орально ежедневно в соответствующих дозах. Через 5 дней всем группам мышей вводили внутривенно Staphylococcus aureus в летальной дозе в объеме 0,2 мл. Через 1 час после заражения мышам в группах JN° 2, 6, 7 и 8 вводили орально левофлоксацин в дозе 2,5 мг/кг в объеме 0,2 мл. После заражения и введения левофлоксацина мышам в группах 3-8 продолжали вводить глутарилгистамин еще 5 дней. За время эксперимента за животными проводилось ежедневное наблюдение, учет гибели (см. таблицу 13).
В качестве инфекционного агента использовали Escherichia coli (штамм
4300, адаптированный к мышам, из коллекции Института). Мышей инфицировали внутривенно.
Первоначально определялась летальная доза (LDioo) Escherichia coli для данной линии мышей конкретного веса при внутривенном пути заражения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. Летальная доза составляла 4x 10 КОЕ/мышь. Далее определяли ED50 (50% эффективная доза) левофлоксацин для Escherichia coli, взятой в летальной дозе. С этой целью мышей рассаживали в клетки по 10 шт. и заражали летальной дозой Escherichia coli. Через 1 час каждой группе мышей орально вводили левофлоксацин в дозах 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 мг/кг. В качестве контроля присутствовала группа мышей, зараженных летальной дозой Escherichia coli без лечения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. ED5o левофлоксацина составляла 2,97 мг/кг (в опыте 3 мг/кг).
Следующим этапом работы было изучение комплексного применения глутарилгистамин а с левофлоксацином на модели коли-сепсиса мышей.
Для эксперимента мышей рассаживали в клетки по 10 шт. в следующие группы:
9. Контроль летальной дозы Escherichia coli
10. Escherichia coli + Левофлоксацин 3 мг/кг
1 1. Escherichia coli + Глутарилгистамин 15 мг/кг
12. Escherichia coli + Глутарилгистамин 30 мг/кг
13. Escherichia coli + Глутарилгистамин 45 мг/кг
14. Escherichia coli + Глутарилгистамин 15 мг/кг + Левофлоксацин 3 мг/кг
15. Escherichia coli + Глутарилгистамин 30 мг/кг + Левофлоксацин 3 мг/кг
16. Escherichia coli + Глутарилгистамин 45 мг/кг + Левофлоксацин 3 мг/кг В течение 5 дней группам Ns 3, 4, 5, 6, 7, 8 вводили глутарилгистамин орально ежедневно в соответствующих дозах. Через 5 дней всем группам мышей вводили внутривенно Escherichia coli в летальной дозе в объеме 0,2 мл. Через 1 час после заражения мышам в группах 2, 6, 7 и 8 вводили орально левофлоксацин в дозе 3 мг/кг в объеме 0,2 мл. После заражения и введения левофлоксацина мышам в группах 3-8 продолжали вводить глутарилгистамин еще 5 дней. За время эксперимента за животными проводилось ежедневное наблюдение, учет гибели (см. таблицу 14).
Таблица 13
Определение активности глутарилгистамина в сочетании с левофлоксацином на модели стафилококкового сепсиса мышей
Figure imgf000037_0001
При анализе данной таблицы видно, что на 3 сутки была зафиксирована первая гибель в группе контроля, в группе St.a + Глутарилгистамин 45 мг/кг и в группе St.a + Лев. На 4 сутки гибель продолжалась в контроле, а также наблюдалась в группах St.a + Глутарилгистамин и во всех дозах в группе St.a + Лев. Наибольшая гибель наблюдалась в контроле и в опытных группах на 5, 6 и 7 сутки опыта. В группах St.a + Глутарилгистамин + Лев. на 5 сутки пала 1 мышь (в дозе 45 мг/кг); в дозе 30 мг/кг гибели не отмечалось в течение всего опыта. В контроле последняя мышь пала на 8 сутки опыта. К 10 суткам опыта выживаемость составляла: в группе St.a + Лев. - 50%, в группах St.a + Глутарилгистамин в дозе 15 мг/кг - 20%; в дозе 30 мг/кг - 30%; в дозе 45 мг/кг - 20%. В группах St.a + Глутарилгистамин + Лев. в дозе 15 мг/кг - 80%; в дозе 30 мг/кг - 100%; в дозе 45 мг/кг - 90%.
Таблица 14
Определение активности глугарилгистамина в сочетании с левофлоксацином
на модели коли-сепсиса мышей
Figure imgf000039_0001
Анализ данной таблицы показывает, что первая гибель зафиксирована на 2 сутки в группе E. coli + глутарилгистамин 45 мг/кг. На 3 сутки гибель отмечалась в контроле, а также продолжалась в группе E.coli + Глутарилгистамин 45 мг/кг. На 4 сутки продолжалась гибель в группе контроля и во всех дозах в группах E.coli + Глутарилгистамин. Наибольшая гибель наблюдалась в контроле и в опытных группах на 5, 6,7 и 8 сутки опыта. В группах E. coli + Глутарилгистамин + Лев. на
6 сутки пала 1 мышь (в дозах 30 и 45 мг/кг). В контроле последняя мышь пала на
7 сутки опыта. К 10 суткам опыта выживаемость составляла: в группе E.coli + Лев. - 50%, в группах E.coli + Глутарилгистамин в дозе 15 мг/кг - 20%; в дозе 30 мг/кг - 20%; в дозе 45 мг/кг - 10%. В группах E.coli + Глутарилгистамин + Лев. в дозе 15 мг/кг - 90%; в дозах 30 и 45 мг/кг - 80%.
Глутарилгистамин в диапазоне доз от 15 до 45 мг/кг при комплексной терапии повышает эффективность левофлоксацина при: стафилококковом сепсисе - с 50% до 80-100% выживаемости; при коли-сепсисе - с 50% до 80-90%, что говорит о его выраженных потенцирующих свойствах.
Рассматривая эффект от применения различных доз глутарилгистамина в комплексной терапии, можно заключить, что оптимальной, очевидно, является доза 30 мг/кг. Наибольший эффект в сочетании с левофлоксацином - 100% выживаемости при стафилококковом сепсисе и 90% при коли-сепсисе.
Полученные результаты использования глутарилгистамина в комплексе с левофлоксацином на чувствительных штаммах дают возможность утверждать о его потенцирующем действии на штаммах с пониженной чувствительностью к антибиотикам и резистентных штаммах типа метициллин-резистентного золотистого стафиллококка (MRSA).
Пример 7. Эффективность совместного применения глутарилгистамина и ампициллина на модели стафилококкового сепсиса мышей
Лабораторные животные до начала исследования содержались 14 дней для адаптации при групповом содержании в клетках. Во время этого периода у животных каждый день контролировали клиническое состояние путем визуального осмотра. Животные с обнаруженными в ходе осмотра отклонениями в экспериментальные группы включены не были.
Перед началом исследования животные, отвечающие критериям включения в эксперимент, были распределены на группы.
В экспериментальные группы были отобраны животные без признаков отклонений внешнего вида, случайным образом, так, чтобы индивидуальное значение массы не отклонялось от среднего значения более чем на 10%.
Испытуемым препаратом являлся глутарилгистамин в дозах 15, 30 и 45 мг/кг. Растворы испытуемых препаратов для орального введения готовили ех tempore. В качестве терапевтического препарата использовали ампициллин (при внутривенном способе введения), как наиболее экспериментально изученный, давно зарекомендовавший себя в клинической практике антибиотик.
В качестве инфекционного агента использовали Staphylococcus aureus
(штамм 10, адаптированный к мышам). Мышей инфицировали внутривенно.
Первоначально определялась летальная доза (LD10o) стафилококка для данной линии мышей конкретного веса при внутривенном пути заражения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. Летальная доза
о
составляла 3x 10 КОЕ/мышь. Далее определяли ED50 (50% эффективная доза) ампициллина для стафилококка, взятого в летальной дозе. С этой целью мышей рассаживали в клетки по 10 шт. и заражали летальной дозой стафилококка. Через 1 час каждой группе мышей внутривенно вводили ампициллина в дозах 10, 20, 30, 40, 50 мг/кг. В качестве контроля присутствовала группа мышей, зараженных летальной дозой стафилококка без лечения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. ED50 ампициллина составляла 17,3 мг/кг (в опыте 20 мг/кг).
За животными наблюдали в течение 10 дней, ежедневно учитывали гибель. Следующим этапом работы было изучение комплексного применения глутарилгистамина с ампициллином на модели стафилококкового сепсиса мышей.
Для эксперимента мышей рассаживали в клетки по 10 шт. в следующие группы:
Контроль летальной дозы стафилококка
Стафилококк + Ампициллин 20 мг/кг
Стафилококк + Глутарилгистамин 15 мг/кг
Стафилококк + Глутарилгистамин 30 мг/кг
Стафилококк + Глутарилгистамин 45 мг/кг Стафилококк + Глутарилгистамин 15 мг/кг + Ампициллин 20 мг/кг
Стафилококк + Глутарилгистамин 30 мг/кг + Ампициллин 20 мг/кг
Стафилококк + Глутарилгистамин 45 мг/кг + Ампициллин 20 мг/кг
В течение 5 дней группам Ν° 3, 4, 5, 6, 7, 8 вводили глутарилгистамин орально ежедневно в соответствующих дозах. Через 5 дней всем группам мышей вводили внутривенно Staphylococcus aureus в летальной дозе в объеме 0,2 мл. Через 1 час после заражения мышам в группах N° 2, 6, 7 и 8 вводили внутривенно ампициллин в дозе 20 мг/кг в объеме 0,2 мл. После заражения и введения ампициллина мышам в группах 3-8 продолжали вводить глутарилгистамин еще 5 дней. За время эксперимента за животными проводилось ежедневное наблюдение, учет гибели.
Таблица 15
Определение активности глутарилгистамина в сочетании с ампициллином на модели стафилококкового сепсиса мышей
Figure imgf000043_0001
Следует отметить, что ампициллин в опыте использовался в 50% эффективной дозе (ЕД50), так как только при этом можно зафиксировать положительное или отрицательное действие глутарилгистамина.
При анализе данной таблицы видно, что на 3 сутки была зафиксирована первая гибель в группе контроля и в группе St.a + глутарилгистамин 45 мг/кг. На 4 сутки гибель продолжалась в контроле, а так же наблюдалась в группах St.a + Амп. и во всех дозах в группах St.a + глутарилгистамин. Наибольшая гибель наблюдалась в контроле и в опытных группах на 5, 6 и 7 сутки опыта. В группах St.a + глутарилгистамин + Амп. на 6 сутки пала 1 мышь (в дозе 15 мг/кг); в дозах 30 и 45 мг/кг гибели не отмечалось в течение всего опыта. В контроле последняя мышь пала на 7 сутки опыта. К 10 суткам опыта выживаемость составляла: в группе St.a + Амп. - 50%, в группах St.a + глутарилгистамин в дозе 15 мг/кг - 30%; в дозе 30 мг/кг - 30%; в дозе 45 мг/кг - 20%. В группах St.a + глутарилгистамин + Амп. в дозе 15 мг/кг - 90%; в дозах 30 и 45 мг/кг - 100%.
Анализ представленных результатов позволяет сделать следующие выводы:
Комбинирование ампициллина (в дозе, равной ED50) с глутарилгистамином, использованном в дозах 15, 30 и 45 мг/кг, привело к 90- 100% выживанию животных. Это свидетельствует о том, что глутарилгистамин обладает потенцирующей активностью в отношении ампициллина.
Таким образом, на основании вышеприведенных экспериментальных сведений, глутарилгистамин может применяться для лечения заболеваний дыхательных путей, в частности, для повышения эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей. При этом заболевания могут представлять собой риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиол ит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром.
Пример 8. Эффективность глутарилгистамина в сочетании с ампициллином в условиях стафилококкового сепсиса у мышей, вызванного MRS А (метициллин- резистентным) штаммом.
В данном исследовании определяли активность глутарилгистамина в сочетании с ампициллином на модели стафилококкового сепсиса мышей, вызванного MRSA штаммом. Левофлоксацин в опыте использовался в 50% эффективной дозе (ED50), в качестве положительного контроля.
Лабораторные животные до начала исследования содержались 14 дней для адаптации при групповом содержании в клетках. Во время этого периода у животных каждый день контролировали клиническое состояние путем визуального осмотра. Животные с обнаруженными в ходе осмотра отклонениями в экспериментальные группы включены не были.
Перед началом исследования животные, отвечающие критериям включения в эксперимент, были распределены на группы.
В экспериментальные группы были отобраны животные без признаков отклонений внешнего вида, случайным образом, так, чтобы индивидуальное значение массы не отклонялось от среднего значения более чем на 10%.
Испытуемым препаратом являлся глутарилгистамин в дозах 15, 30 и 45 мг/кг Растворы испытуемых препаратов для орального введения готовили ех tempore в проточной воде. В качестве терапевтического препарата использовали ампициллин (при внутривенном способе введения), как наиболее экспериментально изученный, давно зарекомендовавший себя в клинической практике антибиотик. В качестве положительного контроля использовали левофлоксацин (при пероральном способе введения).
В качестве инфекционного агента использовали Staphylococcus aureus
(штамм 5 MRSA, адаптированный к мышам, из коллекции НИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН).
Первоначально определялась летальная доза (LD100) стафилококка для данной линии мышей конкретного веса при внутривенном пути заражения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. Летальная доза составляла 8x 10 КОЕ/мышь. Далее определяли дозу ампициллина, приводящую к выживанию 20% мышей, зараженных стафилококком MRSA, взятым в летальной дозе. С этой целью мышей рассаживали в клетки по 10 шт. и заражали летальной дозой стафилококка. Через 1 час каждой группе мышей внутривенно вводили ампициллин в дозах - 30, 60, 90, 120, 150, 180 мг/кг. В качестве контроля присутствовала группа мышей, зараженных летальной дозой стафилококка без лечения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. Доза ампициллина, приводящая к выживанию 20% мышей зараженных стафилококком MRS А составляла 120 мг/кг. В качестве положительного контроля использовали левофлоксацин (к которому чувствителен штамм MRSA) в дозе ED50 (4 мг/кг).
Следующим этапом работы было изучение комплексного применения глутарилгистамина с ампициллином на модели стафилококкового сепсиса мышей, вызванного MRSA штаммом.
Для эксперимента мышей рассаживали в клетки по 10 шт. в следующие группы:
о
1. Контроль летальной дозы стафилококка MRSA 8 10 , в/в, однократно 2. Стафилококк 8>< 108, в/в, однократно + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
3. Стафилококк 8х 108, в/в, однократно + Левофлоксацин 4 мг/кг, per os, однократно
4. Стафилококк 8> 108, в/в, однократно + Глутарилгистамин 15 мг/кг, per os, 10 дней + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
5. Стафилококк 8>< 108, в/в, однократно + Глутарилгистамин 30 ит1кт, рег os, 10 дней + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
6. Стафилококк 8 108, в/в, однократно + Глутарилгистамин 45 мг/кг, per os, 10 дней + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
Определение LD m Staphylococcus aureus
Из данных таблицы 16 видно, что в опытных группах первая гибель отмечалась на 3 сутки в дозе 7χ 108, пала 1 мышь; в дозах 8 и 9х 108 пали по 2 мыши; на 5 сутки в дозе 6χ 10 отмечена последняя гибель; на 7 сутки последняя
о
мышь пала в дозе 9x 10 . На 8 сутки опыта последняя гибель отмечена в дозах 7х 108 и 8х 108. К 10 суткам гибель составила: в дозе 6х 108 - 50%, в дозе 7х 108 - 80%, в дозах 8 и 9x 108 - 100%. В контроле (интактные мыши) гибели животных не наблюдалось.
Таблица 16
Определение LD100 St.a (MRSA) на мышах SHK Дозы Дни опыта Ги- St.a. (павшие животные/выжившие) бель MRSA (%)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
(КОЕ/
мышь)
6 10" 0/10 0/10 0/10 2/4 4/6 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 50
7x 10s 0/10 0/10 1/9 2/4 3/7 5/5 6/4 7/3 8/2 8/2 80
8χ 108 0/10 0/10 2/8 3/7 5/5 6/4 8/2 9/1 10/0 10/0 100
9x 108 0/10 0/10 2/8 3/7 6/4 8/2 9/1 10/0 10/0 10/0 100 интактные 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0 мыши
Для основного опыта была выбрана LD100 St.a. (MRSA) (наименьшая доза St.a., сопровождающаяся 100% гибелью мышей).
Определение «ЕР» ампициллина на модели стафилококкового сепсиса мышей
Как видно из данных таблицы 17, первая гибель мышей зафиксирована на
2 сутки после заражения летальной дозой стафилококка. В опытных группах первая гибель отмечалась на 2 сутки в дозе 30 мг/кг, на 3 сутки в дозах 60, 90, 120 мг/кг и на 4 сутки в дозах 150 и 180 мг/кг. В контроле последняя мышь пала на 7 сутки опыта. К 10 суткам выживаемость составила: в дозах 30 и 60 мг/кг - 0, в дозе 90 мг/кг - 10%, в дозах 120, 150 и 180 мг/кг - 20%. В контроле гибели животных не наблюдалось.
Таблица 17
Определение «ED» ампициллина на модели стафилококкового сепсиса мышей
Дозы Дни опыта Выживае- ампицил- (павшие животные/выжившие) мость лина (+ (%)
1 2 3 4
LDioo 5 6 7 8 9 10
St.a) 30 мг/кг 0/10 1/9 3/7 6/4 8/2 9/1 10/0 10/0 10/0 10/0 0
60 мг/кг 0/10 0/10 2/8 4/6 6/4 8/2 9/1 10/0 10/0 10/0 0
90 мг/кг 0/10 0/10 1/9 3/7 5/5 7/3 8/2 9/1 9/1 9/1 10
120 мг/кг 0/10 0/10 1/9 4/6 6/4 7/3 8/2 8/2 8/2 8/2 20
150 мг/кг 0/10 0/10 0/10 3/7 5/5 7/3 7/3 8/2 8/2 8/2 20
180 мг/кг 0/10 0/10 0/10 2/8 4/6 6/4 7/3 7/3 8/2 8/2 20
0 мг/кг 0/10 0/10 3/7 5/5 6/4 8/2 9/1 10/0 0
Определить ED5o ампициллина в отношении штамма MRSA было невозможно, так как ни в одной из опытных групп выживаемость не превышала 50%.
Определение активности глутарилгистамина в сочетании с ампициллином на модели стафилококкового сепсиса мышей
Таблица 18
Определение активности глутарилгистамина в сочетании с ампициллином на модели стафилоккокового сепсиса мышей, вызванного MRSA штаммом
Figure imgf000048_0001
руппы к та лице 18
1. Контроль летальной дозы стафилококка MRSA 8x 108, в/в, однократно 2. Стафилококк 8χ 108, в/в, однократно + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
3. Стафилококк 8x 108, в/в, однократно + Левофлоксацин 4 мг/кг, per osf однократно
4. Стафилококк 8х 108, в/в, однократно + Глутарилгистамин 15 мг/кг, er os,
10 дней + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
5. Стафилококк 8х 108, в/в, однократно + Глутарилгистамин 30 мг/кг, er os, 10 дней + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
6. Стафилококк 8 108, в/в, однократно + Глутарилгистамин 45 мг/кг, per os, 10 дней + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
Анализ представленных результатов позволяет сделать следующие выводы:
Использование в качестве заражающего материала штамма MRSA сопровождалось максимальной выживаемостью - 20% животных (при дозе ампициллина 120 мг/кг).
Комбинирование ампициллина в дозе 120 мг/кг с глутарилгистамином, использованном в дозах 15, 30 и 45 мг/кг привело к 40-50% выживанию животных по сравнению с контролем, где была зафиксирована 100% гибель мышей.
Наблюдается повышение эффективности терапии (по % выживших мышей) при комбинированном применении ампициллина с глутарилгистамином.
Пример 9. Усиление эффективности антибактериальной терапии пневмонии при совместном применении антибиотиков и глутарилгистамина
Пример 9.1. Проводили лечение больного с диагнозом «двусторонняя полисегментарная пневмония». При поступлении температура 38,9°С, состояние средней тяжести. Обращали внимание бледность кожи лица и цианоз губ. Отмечались также инъекция сосудов склер и гиперемия конъюнктив; слизистая оболочка ротоглотки гиперемирована, в области мягкого неба цианоз и зернистость слизистой. Кашель болезненный в области трахеи, сухой, ЧДД 20 в минуту. В легких дыхание ослабленное, выслушиваются влажные хрипы. Сатурация крови - 96%. Тоны сердца приглушены, ритмичные, пульс - 100 уд. в минуту. АД - 1 05/60 мм.рт.ст.
Рентгенография грудной клетки: справа в S7 и 5 определяется интенсивное затемнение с четкими границами за счет инфильтрации и наличия выпота в междолевой щели, присутствует реакция плевры справа. Слева S9 на фоне усиления сосудистого и интерстициального рисунка определяются очагово- сливные тени. Корни расширены, структурны. Заключение: двусторонняя полисегментарная плевропневмония.
Анализ крови клинический при поступлении: Лейкоциты - 8,2* 109 г/л, Тромбоциты - 132* 109 г/л. Нейтрофилы: палочкоядерные - 19%, сегментоядерные - 59%, лимфоциты - 17%>, моноциты - 5%, СОЭ - 25 мм/ч.
С-реактивный белок (СРБ)- 96 мг/л, прокальцитонин - 0,505 нг/мл.
Проводилось следующее лечение: Глутарилгистамин 90 мг внутрь 1 раз в день - 5 дней; Цефотаксим - 2,0 г внутримышечно 3 раза в день - 8 дней.
На фоне проводимого лечения глутарилгистамином и антибиотиком (цефотаксим) состояние больного улучшилось, температура нормализовалась на 3-й день лечения (5-й день болезни), в эти же сроки исчезла головная боль, головокружение, слабость. Кашель значительно уменьшился с 4-го дня болезни, редкое покашливание и изменения при аускультации легких (единичные влажные хрипы) сохранялись до 9-го дня.
Рентгенография грудной клетки через 10 дней после поступления: справа в нижней доле остается локальное сгущение и деформация легочного рисунка, слева прозрачность полностью восстановилась.
В контрольном анализе крови патологии не выявлено, показатели СРБ и прокальцитонина после курса лечения полностью нормализовались.
Анализ крови клинический через 8 дней после поступления: Лейкоциты - 3,8* 109 г/л, Тромбоциты - 373* 109 г/л. Нейтрофилы: палочкоядерные - 2%, сегментоядерные - 49%, лимфоциты - 37%, моноциты - 10%, эозинофилы - 2%, СОЭ - 10 мм/ч, СРБ - отрицательный, прокальцитонин - 0,035 нг/мл.
В данном клиническом примере представлено успешное лечение пневмонии, имеющей маркеры активной бактериальной инфекции: палочкоядерный сдвиг в картине периферической крови, высокие показатели С- реактивного белка и прокальцитонина >0,05.
Пример 9.2. Проводили лечение больного с диагнозом «Правосторонняя очагово-сливная пневмония». При поступлении состояние средней тяжести. Кожа бледная, умеренный цианоз губ, отмечается инъекция сосудов склер, гиперемия конъюнктив. Дыхание через нос затруднено, слизистая оболочка ротоглотки гиперемирована - в области мягкого неба с цианотичным оттенком, на задней стенке глотки гранулезные элементы. Голос осиплый. Кашель болезненный сухой, приступообразный. Рентгенография грудной клетки при поступлении: справа в базальных сегментах нижней доли определяется сгущение легочного рисунка, на фоне которого видны слабой интенсивности очагово-сливные тени пневмонической инфильтрации. Правый корень расширен. Заключение: Правосторонняя очагово-сливная пневмония.
Анализ крови клинический при поступлении: Лейкоциты - 9,8* 109/л;
Тромбоциты - 174* 109/л; Нейтрофилы: палочкоядерные - 6%, сегментоядерные - 72%, лимфоциты - 10%, моноциты - 12%, СОЭ - 2 мм/ч. СРБ - 96 мг/л.
Проводилось следующее лечение: Глутарилгистамин 90 мг внутрь 1 раз в день - 5 дней. Цефотаксим 2,0 г внутримышечно 3 раза в сутки - 10 дней. Макропен (мидекамицин) 400 мг внутрь 2 раза в день - 10 дней.
Заболевание протекало благоприятно, состояние удовлетворительное с 4-го дня болезни. Температура стойко нормальная с 3-его дня болезни, рентгенологическая картина и кровь нормализовались к 12-му дню. Рентгенография грудной клетки через неделю после поступления: справа в нижней доле остается локальное сгущение и деформация легочного рисунка. В остальных отделах усилен бронхо-сосудистый рисунок. Корни не расширены.
Анализ крови через 7 дней после поступления: Лейкоциты - 6,6* 10%, Тромбоциты - 260* 109/л, Нейтрофилы: сегментоядерные - 73%, лимфоциты - 20%, моноциты - 4%, эозинофилы - 3%, СОЭ - 4 мм/ч. СРБ - отрицательный.
Данный клинический пример демонстрирует благополучное разрешение пневмонии при проведении лечения в соответствии с изобретением. Применение комплексной терапии согласно изобретению позволило получить оптимальный клинический эффект.
Пример 9.3. Правосторонняя полисегментарная пневмония
При поступлении температура 39,5°С, состояние средней тяжести. При осмотре больной бледен, цианоз губ, инъекции сосудов склер, гиперемия конъюнктив, слизистая оболочка ротоглотки диффузно гиперемирована, зернистость мягкого неба, на задней стенке лотки гипертрофия фолликул. Носовое дыхание затруднено из-за заложенности носа. Кашель влажный. ЧДД 20 в минуту. В легких справа дыхание ослаблено, выслушиваются влажные и сухие хрипы, слева дыхание жесткое. Сатурация крови 90%. Тоны сердца приглушены, ритмичные, пульс 90 уд.в мин., АД 110/70 мм.рт.ст. Рентгенография грудной клетки при поступлении. Справа в сегменте S6 нижней доли и S 1 - верхней доли определяется затемнение с достаточно четкими границами. Видна реакция плевры справа. Корни расширены, структурны. Заключение. Правосторонняя полисегментарная пневмония.
Анализ крови клинический при поступлении: Лейкоциты - 7,1 * 109 г/л,
Тромбоциты - 109* 109 г/л. Нейтрофилы: палочкоядерные - 19%, сегментоядерные - 55%, лимфоциты - 17%, моноциты - 9%, токсическая зернистость ++, СОЭ - 40 мм/ч, СРБ - 192 мг/л, прокальцитонин - 15,8 нг/мл.
Проводилось следующее лечение. Глутарилгистамин - 90 мг внутрь 1 раз в день - 5 дней. Цефотаксим 2,0 г 3 раза в день - 10 дней. Азитромицин 500,0 1 раз в день - 3 дня. Проводилась симптоматическая терапия.
Заболевание протекало благоприятно, температура нормализовалась с 5-го дня болезни. Состояние удовлетворительное с 8-го дня болезни. Рентгенография грудной клетки через 10 дней после поступления: Прозрачность в S6 полностью восстановилась. В верхней доле деформирован рисунок, подтянута междолевая плевра, плевральные наложения в области верхушки.
Анализ крови клинический через 10 дней после поступления: Лейкоциты - 7,1 * 109 г/л, Тромбоциты - 275* 109 г/л. Нейтрофилы: палочкоядерные - 2%, сегментоядерные - 44%, лимфоциты - 36%, моноциты - 16%, эозинофилы - 2%, СОЭ - 24 мм/ч, СРБ - отрицательный, прокальцитонин - 0,193 нг/мл.
Данный клинический пример демонстрирует благополучное разрешение пневмонии. Пневмония носила бактериальный характер, о чем свидетельствовали лабораторные данные: резкий нейтрофильный сдвиг, токсическая зернистость, высокие значения прокальцитонина и С-реактивного белка. Комплексная терапия с использованием глутарилгистамина и антибиотиков позволила получить лучший клинический эффект, характеризующийся быстрой (на 13-й день болезни, 10-й день лечения) нормализацией картины крови, маркеров воспаления и рентгенологической картины.
Пример 9.4. Проводили лечение больного с диагнозом «правосторонняя билобарная пневмония». При поступлении температура 38,4°С, состояние средней тяжести. В этот день появился сухой кашель. При осмотре кожные покровы обычной окраски, цианоза нет. Сосуды склер инъецированы, гиперемия конъюктив, слизистая ротоглотки гиперемирована, на мягком небе выраженная зернистость, на задней стенке глотки гипертрофия фолликул. Нос заложен, вьщелений нет. Кашель мягкий, без мокроты. Дыхание жесткое. Сатурация крови 97%. Тоны сердца ритмичные, приглушены, пульс 96 уд. в мин.
Рентгенография грудной клетки при поступлении (заключение): правосторонняя билобарная пневмония.
Анализ крови клинический при поступлении. Лейкоциты - 7,9* 109 г/л, Тромбоциты - 163* 109 г/л. Нейтрофилы: палочкоядерные - 2%, сегментоядерные - 70%, лимфоциты - 22%, моноциты - 5%, эозинофилы - 1 %, СОЭ - 31 мм/ч, СРБ - 192 мг/л , прокальцитонин - 0,124 нг/мл .
7 7
В мокроте при поступлении: рост Sir. viridans χ 10 , Hemophylus sp χ 10 .
Проводилось следующее лечение. Глутарилгистамин 90 мг внутрь 1 раз в день - 5 дней. Азитромицин 0,5 г внутрь 1 раз - 3 дня. Цефазолин по 2 г 3 раза в день - 12 дней.
На фоне проводимого лечения температура нормализовалась с 8-го дня болезни (5-й день лечения). Кашель уменьшился, редкое покашливание оставалось до 9-го дня болезни.
Рентгенография грудной клетки на 16-й день лечения: Патологических и инфильтративных теней не выявляется. Легочный рисунок не изменен. Корни не расширены.
Анализ крови клинический на 8-й день лечения. Лейкоциты - 5,9* 109 г/л, Тромбоциты - 451 * 109 г/л. Нейтрофилы: палочкоядерные - 1%, сегментоядерные - 58%, лимфоциты - 35%, моноциты - 6%, эозинофилы - 0, СОЭ - 10 мм/ч, СРБ - 6 мг/л, прокальцитонин - 0,033 нг/мл.
Согласно данному примеру, успешно лечили пациента с бактериальной пневмонией, подтвержденной наличием маркеров бактериальной инфекции. Нормализация картины крови, СРБ, прокальцитонина имели место на 10-й день лечения. В эти же сроки отмечено значительное уменьшение пневмонической инфильтрации в легких.
С учетом вышеприведенных клинических примеров, включение глутарилгистамина в комплексную терапию пневмонии способствует повышению эффективности лечения, что подтверждается не только ранним достижением клинической стабилизации, но и более быстрым обратным развитием рентгенологических изменений в легких (В книге: Пневмония, под. ред. А.Г. Чучалина и др., Москва, 2002, стр. 366-368(480)).
Пример 10. Лекарственные формы глутарилгистамина
Для лечения вышеприведенных заболеваний глутарилгистамин может быть введен перорально, внутримышечно или внутривенно в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители.
Глутарилгистамин может быть введен пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,5 до 50 мг/кг один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат глутарилгистамин в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм
(например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих глутарилгистамин в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутривенного и перорального введения.
Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже и любых других лекарственных форм. В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например, глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Могут быть использованы необязательные добавки, например, агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании глутарилгистамина в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет 0,01-5 масс.%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм глутарилгистамина в виде таблеток, количество глутарилгистамина составляет 5,0-500 мг на стандартную лекарственную форму.
Лекарственные формы глутарилгистамина для использования в соответствии с настоящим изобретением получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация. Таблетированная форма
Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:
Глутарилгистамин или его фармацевтически
приемлемая соль 1 - 100 мг
Крахмал картофельный 20-50 мг
Магния стеарат 3 мг
Аэросил 1 мг
Лактоза до 300 мг
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300 мг каждая.
Суппозитории
Пример состава суппозитория:
Глутарилгистамин или его
фармацевтически приемлемая соль 1 - 100 мг
Масло какао количество, необходимое для получения суппозитория
При необходимости возможно изготовление ректальных, вагинальных и уретральных суппозиториев с соответствующими наполнителями.
Сухой порошок для ингаляций
Пример состава порошка:
Глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемая
соль 0,2 г
Лактоза до 1 г
Порошок помещают в специальное устройство (контейнер) или в желатиновую капсулу.
Назальный спрей
Пример состава спрея:
Глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемая
соль 1,5-150 мг
Очищенная вода до 15 мл
Раствор для инъекций Пример состава раствора для инъекций:
Глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемая соль 1-50 мг
Вода для инъекций 2 мл

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Лекарственное средство для лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, содержащее глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
2. Лекарственное средство по п.1 для повышения эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей.
3. Лекарственное средство по п.2, где антибактериальная терапия включает введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон.
4. Лекарственное средство по п.З, где антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии.
5. Лекарственное средство по п.4, где указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza и Moraxella catarrhalis.
6. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, содержащая глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
7. Фармацевтическая композиция по п.6 для повышения эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где антибактериальная терапия включает введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza и Moraxella catarrhalis.
1 1. Способ лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, включающий введение субъекту лекарственного средства по п.1 или фармацевтической композиции по п.6.
12. Способ по п.1 1 повышения эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей.
13. Способ по п.12, где антибактериальная терапия включает введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон.
14. Способ по п.13, где антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии.
15. Способ по п.14, где указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia,
Haemophylus influenza и Moraxella catarrhalis.
16. Способ по любому из п. п.1 1 -15, в котором композицию или лекарственное средство вводят в таком количестве, что доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0, 1 -100 мг/кг массы тела.
17. Способ по п.16, в котором доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,5-5 мг/кг массы тела.
18. Способ по любому из п. п.1 1-15, в котором осуществляют пероральное введение.
19. Способ по любому из п.п.1 1-15, в котором осуществляют ежедневное введение.
20. Применение лекарственного средства по п.1 или фармацевтической композиции по п.6 для лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром.
21. Применение по п.20 для повышения эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей.
22. Применение по п.21, где антибактериальная терапия включает введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон.
23. Применение по п.22, где антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии.
24. Применение по п.23, где указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza и Moraxella catarrhalis.
25. Применение по любому из п. п.20-24, в котором композицию или лекарственное средство вводят в таком количестве, что доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0, 1-100 мг/кг массы тела.
26. Применение по п.25, в котором доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,5-5 мг/кг массы тела.
27. Применение глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром.
28. Применение по п.27 для повышения эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей.
29. Применение по п.28, где антибактериальная терапия включает введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон.
30. Применение по п.29, где антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии.
31. Применение по п.30, где указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza и Moraxella catarrhalis.
32. Применение по любому из п.п.27-31 , в котором доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-100 мг/кг массы тела.
33. Применение по п.32, в котором доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,5-5 мг/кг массы тела.
По доверенности
PCT/RU2012/000821 2011-10-11 2012-10-09 Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей Ceased WO2013055258A2 (ru)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201404936A UA115431C2 (ru) 2011-10-11 2012-09-10 Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей
KR1020147012576A KR102007280B1 (ko) 2011-10-11 2012-10-09 글루타릴 히스타민의 기도 질환 치료 용도
JP2014535690A JP6069331B2 (ja) 2011-10-11 2012-10-09 気道疾患を治療するためのグルタリルヒスタミンの使用
US14/351,352 US20140357587A1 (en) 2011-10-11 2012-10-09 Use of Glutaryl Histamine for the Treatment of Respiratory Tract Diseases
EA201490750A EA029461B1 (ru) 2011-10-11 2012-10-09 Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей
ES12839969T ES2792064T3 (es) 2011-10-11 2012-10-09 Uso de glutaril histamina para tratar infecciones de las vías respiratorias
CN201280055495.7A CN104023719B (zh) 2011-10-11 2012-10-09 戊二酰组胺用于治疗呼吸道疾病的用途
HK15101140.0A HK1200699B (en) 2011-10-11 2012-10-09 Use of glutaryl histamine for the treatment of respiratory tract diseases
PL12839969T PL2767282T3 (pl) 2011-10-11 2012-10-09 Zastosowanie glutarylohistaminy w leczeniu infekcji dróg oddechowych
EP12839969.8A EP2767282B8 (en) 2011-10-11 2012-10-09 Use of glutaryl histamine to treat respiratory tract infections
US15/334,636 US20170143674A1 (en) 2011-10-11 2016-10-26 Use of Glutaryl Histamine for the Treatment of Respiratory Tract Diseases

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011141288 2011-10-11
RU2011141288 2011-10-11

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/351,352 A-371-Of-International US20140357587A1 (en) 2011-10-11 2012-10-09 Use of Glutaryl Histamine for the Treatment of Respiratory Tract Diseases
US15/334,636 Division US20170143674A1 (en) 2011-10-11 2016-10-26 Use of Glutaryl Histamine for the Treatment of Respiratory Tract Diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
WO2013055258A2 true WO2013055258A2 (ru) 2013-04-18
WO2013055258A3 WO2013055258A3 (ru) 2013-06-06
WO2013055258A9 WO2013055258A9 (ru) 2013-07-25

Family

ID=48082695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2012/000821 Ceased WO2013055258A2 (ru) 2011-10-11 2012-10-09 Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20140357587A1 (ru)
EP (1) EP2767282B8 (ru)
JP (1) JP6069331B2 (ru)
KR (1) KR102007280B1 (ru)
CN (1) CN104023719B (ru)
EA (1) EA029461B1 (ru)
ES (1) ES2792064T3 (ru)
PL (1) PL2767282T3 (ru)
UA (1) UA115431C2 (ru)
WO (1) WO2013055258A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103382179A (zh) * 2013-06-05 2013-11-06 四川百利药业有限责任公司 英加韦林的多晶型物及其制备方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9504673B2 (en) * 2009-05-21 2016-11-29 LTD “Valenta-Intellekt” Agent for the prophylaxis and treatment of highly pathogenic infectious diseases
RU2628800C2 (ru) * 2014-03-12 2017-08-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
KR102694423B1 (ko) * 2017-05-26 2024-08-13 엘티디 “발렌타-인텔렉트” 신규한 글루타미닐 고리화효소 억제제 및 다양한 질환의 치료에서의 이의 용도
WO2021049980A1 (ru) * 2019-09-12 2021-03-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые составы для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2746692C1 (ru) * 2020-04-14 2021-04-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2770521C2 (ru) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви
RU2770518C2 (ru) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви
CN115803026A (zh) * 2020-06-26 2023-03-14 瓦伦塔有限责任公司 戊二酰亚胺衍生物用于治疗与异常白介素-6活性相关的疾病的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141483C1 (ru) 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
RU2335495C2 (ru) * 2005-06-15 2008-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" N-ацильные производные аминокислот, их фармацевтически приемлевые соли, фармацевтическая композиция и применение в качестве гиполипидемических средств
RU2338552C2 (ru) * 2006-09-19 2008-11-20 Владимир Евгеньевич Небольсин Фармацевтическая композиция для ингаляции
US9504673B2 (en) * 2009-05-21 2016-11-29 LTD “Valenta-Intellekt” Agent for the prophylaxis and treatment of highly pathogenic infectious diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141483C1 (ru) 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Antimicrobial Treatment Guidelines for Acute Bacterial Rhinosinusitis", vol. 130, 2004, article "Otolaryngol Head Neck Surg", pages: SL-45
"Pneumonia", 2002, pages: 366 - 368
See also references of EP2767282A4

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103382179A (zh) * 2013-06-05 2013-11-06 四川百利药业有限责任公司 英加韦林的多晶型物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2767282A2 (en) 2014-08-20
US20170143674A1 (en) 2017-05-25
US20140357587A1 (en) 2014-12-04
KR20140107190A (ko) 2014-09-04
EP2767282B8 (en) 2020-06-03
EP2767282A4 (en) 2015-03-11
KR102007280B1 (ko) 2019-08-06
EA029461B1 (ru) 2018-03-30
CN104023719A (zh) 2014-09-03
HK1200699A1 (en) 2015-08-14
EA201490750A1 (ru) 2014-07-30
EP2767282B1 (en) 2020-04-15
JP2014528473A (ja) 2014-10-27
UA115431C2 (ru) 2017-11-10
CN104023719B (zh) 2017-05-24
PL2767282T3 (pl) 2021-02-08
WO2013055258A9 (ru) 2013-07-25
JP6069331B2 (ja) 2017-02-01
WO2013055258A3 (ru) 2013-06-06
ES2792064T3 (es) 2020-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013055258A2 (ru) Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей
US10751363B2 (en) Use of aliginate oligomers and CFTR modulators in treatment of conditions associated with CFTR dysfunction
US20160361342A1 (en) Use of alginate oligomers in the treatment of cystic fibrosis and other conditions associated with defective cftr ion channel function
KR102683591B1 (ko) 인 시추 겔-형성 약제학적 조성물 및 부비동 질병에 있어서 이의 용도
JP2008222682A (ja) 線維化肺疾患治療薬、気道粘液分泌細胞過形成抑制剤および気道塞栓治療薬
Mucia et al. Upper respiratory tract infections in children: From case history to management
CA2610773C (en) Clarithromycin or a salt thereof for use in the treatment or prevention of pulmonary disease induced by destruction of pulmonary alveoli
HK1200699B (en) Use of glutaryl histamine for the treatment of respiratory tract diseases
RU2784177C1 (ru) Средство и способ профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии
CN113274389A (zh) 氟非尼酮在制备治疗急性肺损伤药物中的应用
CN106309420A (zh) S-(羧甲基)-l-半胱氨酸的新用途
RU1836952C (ru) Способ лечени бронхолегочных заболеваний
KR100523825B1 (ko) 호흡기감염증 예방제
JP7570499B2 (ja) 肺炎を予防・治療する薬物におけるポリペプチドの応用
WO2008095429A1 (fr) Glycoprotéine destinée au traitement de maladies pulmonaires obstructives chroniques
CN120093754A (zh) 腔肠素在制备治疗肺部疾病药物中的应用
EP4051300A1 (en) Composition for the prevention and treatment of diseases of the respiratory system
WO2024012531A1 (zh) 一种吡啶酮衍生物的应用
CN119345184A (zh) 漆黄素在制备治疗肺部疾病药物中的应用
CN115990160A (zh) 盐酸去亚甲基小檗碱在制备预防性治疗铜绿假单胞菌肺炎药物中的应用
EA048559B1 (ru) Средство и способ профилактики интерстициальной пневмонии
CN117427064A (zh) 炎琥宁在制备预防和/或治疗矽肺疾病药物中的应用
Kh et al. Inspiron in bronchopulmonary pathologies of viral-bacterial etiology in children

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014535690

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201490750

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201404936

Country of ref document: UA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20147012576

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012839969

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12839969

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14351352

Country of ref document: US