WO2013057905A1 - ケミカルセンサ、ケミカルセンサモジュール、生体分子検出装置及び生体分子検出方法 - Google Patents

ケミカルセンサ、ケミカルセンサモジュール、生体分子検出装置及び生体分子検出方法 Download PDF

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probe material
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松澤　伸行
兼作 前田
雄介 守屋
小澤　謙
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    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings
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    • G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
    • G01N33/582—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with fluorescent label

Definitions

  • the present technology relates to a chemical sensor for detecting a biomolecule based on fluorescence emission, a chemical sensor module equipped with the chemical sensor, a biomolecule detection apparatus, and a biomolecule detection method using the biomolecule detection apparatus.
  • RNA DNA deoxyribonucleic acid
  • RNA ribonucleic acid
  • a method of detecting fluorescence is most commonly used.
  • a target material to be detected is previously labeled with a fluorescent marker, and is adsorbed to the probe material by an optical sensor to which a probe material that specifically interacts with the target material is fixed. It detects fluorescence from the target material.
  • Patent Document 1 discloses a semiconductor element for detecting an organic molecule in which a silicon substrate on which an organic molecular probe arrangement region is formed and a solid-state imaging element are integrated.
  • the element is configured such that fluorescence generated by the combination of the organic molecular probe arranged in the organic molecular probe arrangement region and the target material is detected by the individual imaging element.
  • Patent Document 2 discloses a biopolymer analysis chip in which an on-chip lens is mounted between spots made of a double gate type transistor (photoelectric conversion element) and a probe material. In the chip, the fluorescence generated from the target material combined with the probe material is condensed by an on-chip lens and detected by a double gate transistor.
  • a double gate type transistor photoelectric conversion element
  • a light-transmissive top gate electrode is formed on the upper surface of the on-chip lens.
  • Such a top gate electrode is considered to be formed of ITO (Indium Tin Oxide), graphene, or the like, which is a light transmissive electrode material.
  • ITO Indium Tin Oxide
  • graphene or the like
  • an object of the present technology is to provide a chemical sensor, a chemical sensor module, a biomolecule detection apparatus, and a biomolecule detection method capable of detecting a biomolecule with high accuracy.
  • a chemical sensor includes a substrate, an on-chip lens, and a planarization layer.
  • the substrate has a plurality of photodiodes arranged in a plane.
  • the on-chip lens condenses incident light provided on the substrate on the photodiode.
  • the flattening layer covers and flattens the on-chip lens to form a probe holding surface for holding the probe material.
  • the light generated by the combination of the probe material held on the probe holding surface and the target material contained in the measurement object is collected by the on-chip lens and enters the photodiode. It is possible to improve the efficiency of incidence on the light source and to prevent light leakage (crosstalk) to adjacent photodiodes.
  • the incident light may be fluorescence resulting from the binding between the probe material and the target material.
  • the target material can be detected by detecting the fluorescence with the photodiode.
  • the chemical sensor may further include a spectral layer made of a spectral material, which is laminated between the substrate and the on-chip lens, or between the on-chip lens and the probe holding surface.
  • the chemical sensor may further include a surface layer that is laminated on the planarizing layer and to which the probe material is fixed.
  • the surface layer can be formed and the probe material can be fixed to the surface layer.
  • the surface layer is made of diamond and may be subjected to surface treatment by ultraviolet irradiation in an ammonia gas atmosphere.
  • Diamond can be aminated by irradiating the surface layer made of diamond with ultraviolet rays in an ammonia gas atmosphere.
  • an amino bond is generated between the probe material and diamond, and the probe material can be chemically fixed to the surface layer.
  • the surface treatment may be formed in a region facing each of the on-chip lenses.
  • the probe material is fixed to the region subjected to the surface treatment, the probe material is fixed to the surface layer so as to face each on-chip lens. That is, since the light generated from the probe material in each region is collected by the corresponding on-chip lens, the incident efficiency to the photodiode can be improved and crosstalk can be prevented.
  • One on-chip lens may be provided for each of the photodiodes, and incident light may be condensed on each of the photodiodes.
  • the chemical sensor may further include a light shielding wall provided between the on-chip lenses.
  • the crosstalk between the adjacent photodiodes can be completely prevented by the light shielding wall.
  • the planarization layer may be made of a material having a refractive index difference of 0.4 or more with respect to the on-chip lens.
  • the focal length of the on-chip lens can be set to an appropriate focal length as in the case where the planarizing layer is replaced with the atmosphere, that is, the light is effectively condensed by the on-chip lens. It becomes possible.
  • the chemical sensor may further include a probe material layer made of a probe material laminated on the planarization layer.
  • the distance between the probe material layer and the photodiode may be 10 ⁇ m or less.
  • the probe material layer may be partitioned so as to face each of the on-chip lenses.
  • the probe material may be DNA, RNA, protein or antigen.
  • the chemical sensor according to the present technology can use these biomolecules as a probe material.
  • a chemical sensor module includes a chemical sensor and an excitation light source.
  • the chemical sensor includes a substrate on which a plurality of photodiodes arranged in a plane are formed, an on-chip lens that collects incident light provided on the substrate on the photodiode, and a coating on the on-chip lens. And a flattening layer forming a probe holding surface for holding the probe material.
  • the excitation light source is integrally attached to the chemical sensor and irradiates the chemical sensor with excitation light.
  • a biomolecule detection apparatus includes a chemical sensor and a signal processing circuit.
  • the chemical sensor includes a substrate on which a plurality of photodiodes arranged in a plane are formed, an on-chip lens that collects incident light provided on the substrate on the photodiode, and a coating on the on-chip lens. And a flattening layer forming a probe holding surface for holding the probe material.
  • the signal processing circuit is connected to the chemical sensor and processes an output signal of the photodiode.
  • a biomolecule detection method includes a substrate on which a plurality of photodiodes arranged in a plane are formed, and incident light provided on the substrate on the photodiode.
  • a chemical sensor having an on-chip lens that collects light and a flattening layer that covers and flattens the on-chip lens and forms a probe holding surface for holding a probe material is prepared.
  • a probe material layer is formed by laminating the probe material on the planarization layer.
  • the measurement target substance is brought into contact with the probe material layer, and the amount of the target material contained in the measurement target substance is combined with the probe material.
  • a substance to be measured that has not bound to the probe material is removed.
  • the chemical sensor is irradiated with excitation light. Fluorescence resulting from the binding between the target material and the probe material is detected by the photodiode.
  • changes in the wavelength and brightness of the fluorescence due to the interaction between the probe material and the target material that are fluorescently labeled in advance may be detected by the photodiode.
  • the fluorescence from the target material that is preliminarily fluorescently bonded to the probe material may be detected by the photodiode.
  • a fluorescent label may be applied to a combined body of the probe material and the target material, and the fluorescence may be detected by the photodiode.
  • FIG. 1 is a schematic diagram illustrating a configuration of a biomolecule detection apparatus 1 according to the present embodiment.
  • the biomolecule detection apparatus 1 includes a chemical sensor 3 provided on a substrate 2 and a peripheral circuit for driving the chemical sensor 3.
  • the chemical sensor 3 includes a plurality of photodiodes 21 arranged on the substrate 2.
  • the number and arrangement of the photodiodes 21 are not limited and can be changed as appropriate.
  • the photodiodes 21 are arranged in a matrix on the plane of the substrate 2, and the row direction is the vertical direction and the column direction is the horizontal direction.
  • the peripheral circuit includes a vertical drive circuit 4, a column signal processing circuit 5, a horizontal drive circuit 6, and a system control circuit 7.
  • Each photodiode 21 is connected to the pixel drive line 8 for each row and to the vertical signal line 9 for each column.
  • Each pixel drive line 8 is connected to the vertical drive circuit 4, and the vertical signal line 9 is connected to the column signal processing circuit 5.
  • the column signal processing circuit 5 is connected to the horizontal driving circuit 6, and the system control circuit 7 is connected to the vertical driving circuit 4, the column signal processing circuit 5 and the horizontal driving circuit 6.
  • the peripheral circuit can be arranged at a position where it is stacked in the pixel region, on the opposite side of the substrate 2 or the like.
  • the vertical drive circuit 4 is configured by, for example, a shift register, selects the pixel drive line 8, supplies a pulse for driving the photodiode 21 to the selected pixel drive line 8, and drives the photodiode 21 in units of rows. To do. That is, the vertical drive circuit 4 selectively scans each photodiode 21 in the vertical direction sequentially in units of rows. Then, the pixel signal based on the signal charge generated according to the amount of received light in each photodiode 21 is supplied to the column signal processing circuit 5 through the vertical signal line 9 wired perpendicular to the pixel drive line 8.
  • the column signal processing circuit 5 performs signal processing such as noise removal for each pixel column on the signal output from the photodiodes 21 for one row. That is, the column signal processing circuit 5 performs signals such as correlated double sampling (CDS) for removing fixed pattern noise peculiar to pixels, signal amplification, analog / digital conversion (AD), and the like. Process.
  • CDS correlated double sampling
  • AD analog / digital conversion
  • the horizontal drive circuit 6 is configured by, for example, a shift register, and sequentially outputs horizontal scanning pulses, thereby selecting each of the column signal processing circuits 5 in order and outputting a pixel signal from each of the column signal processing circuits 5.
  • the system control circuit 7 receives the data specifying the input clock and the operation mode, and outputs data such as internal information of the chemical sensor 3. That is, the system control circuit 7 generates a clock signal and a control signal that serve as a reference for operations of the vertical drive circuit 4, the column signal processing circuit 5, and the horizontal drive circuit 6 based on the vertical synchronization signal, the horizontal synchronization signal, and the master clock. Generate. The system control circuit 7 inputs these signals to the vertical drive circuit 4, the column signal processing circuit 5, the horizontal drive circuit 6, and the like.
  • the drive circuit that drives each photodiode 21 by the vertical drive circuit 4, the column signal processing circuit 5, the horizontal drive circuit 6, the system control circuit 7, and the pixel circuit provided in the photodiode 21 described later. Is configured.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view showing the structure of the chemical sensor 3 according to the present embodiment.
  • the chemical sensor 3 includes a photodiode 21 formed on the substrate 2, a protective insulating layer 31, a spectral layer 32, an on-chip lens 33, an antireflection layer 34 formed on the substrate 2, A planarization layer 35, a surface layer 36, and a probe material layer 37 are provided.
  • a protective insulating layer 31 is laminated on the substrate 2, and a spectral layer 32 is laminated on the protective insulating layer 31.
  • An on-chip lens 33 is formed on the spectral layer 32, and the on-chip lens 33 is covered with an antireflection layer 34.
  • a planarizing layer 35 is laminated on the antireflection layer 34, and a surface layer 36 is laminated on the planarizing layer 35.
  • a probe material layer 37 is laminated on the surface layer 36.
  • the substrate 2 is made of, for example, single crystal silicon, and one main surface side of the substrate 2 is a light receiving surface, and a photodiode 21 made of an impurity region is formed on the surface layer on the light receiving surface side.
  • the photodiodes 21 are two-dimensionally arranged as shown in FIG.
  • the photodiode 21 may be provided only on one main surface side that is the light receiving surface side in the substrate 2 as illustrated, or may be provided from one main surface side to another main surface side.
  • the chemical sensor 3 may have a CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor) or CCD (Charge Coupled Device) type element structure, and element isolation or floating diffusion, not shown here, may be used as necessary. It is assumed that another impurity region is arranged.
  • a gate insulating film, a gate electrode, etc. may be disposed on the substrate 2 provided with the impurity region including the photodiode 21.
  • the protective insulating layer 31 is disposed so as to cover the gate insulating film and the gate electrode.
  • the pixel circuit including the gate insulating film and the gate electrode may be disposed on the surface of the substrate 2 opposite to the light receiving surface.
  • the protective insulating layer 31 is made of an insulating material and insulates the substrate 2 from the upper layer.
  • the protective insulating layer 31 needs to transmit at least the fluorescence wavelength.
  • the spectral layer 32 is made of a spectral material that attenuates the excitation light wavelength and transmits the fluorescence wavelength.
  • the spectral layer 32 may be a color filter using such a pigment or dye, or may be a color filter using multilayer film interference.
  • the spectral layer 32 may be provided at a different position, for example, between the planarization layer 35 and the surface layer 36.
  • the on-chip lens 33 condenses incident fluorescence on the photodiode 21.
  • the on-chip lens 33 is provided corresponding to each photodiode 21 and may have a hemispherical shape that is convex with respect to the light incident direction.
  • One on-chip lens 33 may be provided for a plurality of photodiodes 21, but it is more efficient that one on-chip lens 33 corresponds to one photodiode 21. can do.
  • the shape of the on-chip lens 33 is not limited to a hemispherical shape, and other lens shapes can be used.
  • the refractive index of the on-chip lens 33 is defined as a refractive index n0.
  • the on-chip lens 33 is preferably made of a material that is transparent at least in the fluorescence wavelength region to be detected, and a material having a large refractive index difference from the planarization layer 35 described later.
  • the antireflection layer 34 is a layer for preventing reflection on the surface of the on-chip lens 33, and can be formed conformally along the on-chip lens 33.
  • the antireflection layer 34 can be made of silicon nitride oxide or the like, and can have a multilayer structure as shown in the figure.
  • the planarization layer 35 covers the on-chip lens 33 and forms a probe holding surface 35 a parallel to the substrate 2.
  • the on-chip lens 33 is formed in a lens shape such as a hemispherical shape, but the planarization layer 35 forms a probe holding surface 35a for holding the probe material by embedding this shape.
  • the planarizing layer 35 is made of a material having a refractive index that is sufficiently different from the refractive index n0 of the on-chip lens 33 so that the light condensing characteristic of the on-chip lens 33 to the photodiode 21 can be maintained.
  • the refractive index of the planarization layer 35 is defined as a refractive index n1.
  • the planarizing layer 35 is formed using a material having a small refractive index, and the refractive index n0 of the on-chip lens 33 and the refractive index n1 of the planarizing layer 35 are N1 ⁇ n0.
  • the thickness of the planarizing layer 35 may be a thickness that can embed the lens shape of the on-chip lens 33.
  • a material having a focal length as small as that obtained when the flattening layer 35 is replaced with air is selected and a refractive index difference
  • the surface layer 36 is a layer to which the probe material is fixed. Since the on-chip lens 33 is flattened by the flattening layer 35, the surface layer 36 can be formed flat.
  • the surface layer 36 can be made of diamond, silicon nitride, silicon oxide, or the like. Of these, diamond is used to form a strong bond between the probe material and the surface layer 36 by a surface treatment described later. It becomes possible.
  • the surface layer 36 can be subjected to a surface treatment for improving adhesion with the probe material.
  • the surface layer 36 is made of diamond, it can be aminated by ultraviolet irradiation in an ammonia gas atmosphere.
  • the probe material is fixed to the surface layer 36, by introducing a carboxylic acid into the probe material, an amino bond is generated between the surface layer 36 and the probe material, and both are chemically fixed. Is possible.
  • the surface layer 36 is made of silicon oxide, a functional group can be introduced by silane coupling treatment and bonded to the probe material.
  • the surface treatment can be performed not only on the entire surface layer 36 but on an arbitrary region. By performing the surface treatment for each region facing the on-chip lens 33, it becomes possible to fix a probe material described later to the surface layer 36 for each on-chip lens 33.
  • the chemical sensor 3 is provided to the user in this state, and the user can use an arbitrary probe material by fixing it to the probe holding surface 35a.
  • the probe material layer 37 is made of a probe material (DNA (Deoxyribonucleic acid), RNA (ribonucleic acid), protein, or antigen) and is fixed to the probe holding surface 35a. As described above, the on-chip lens of the probe holding surface 35a. In the case where the surface treatment is applied to the region facing 33, the probe material layer 37 is formed only in the region subjected to the surface treatment, whereby one region of the probe material layer 37 is provided as one region. Corresponding to the on-chip lens 33 and the photodiode 21, it is possible to detect fluorescence with high accuracy.
  • the distance between the probe material layer 37 and the photodiode 21 is preferably 10 ⁇ m or less. If the distance is longer than this, the light emitted from the probe material layer 37 is not sufficiently condensed on the photodiode 21, and the sensitivity and accuracy may be deteriorated.
  • the chemical sensor 3 is configured as described above.
  • the fluorescence generated from the probe material layer 37 is condensed on the photodiode 21 by the on-chip lens 33 and detected. Since the probe material layer 37 is laminated on the planarization layer 35 or the surface layer 36 formed immediately above, the distance from the probe material layer 37 to the photodiode 21 can be shortened, and the fluorescence is condensed. It is possible to improve the rate.
  • a photodiode 21 made of an impurity region is formed on one main surface side of the substrate 2 made of single crystal silicon or the like by ion implantation from above the mask and heat treatment. Furthermore, another impurity region may be formed inside the substrate 2, and a gate insulating film and a gate electrode may be formed on the substrate.
  • a protective insulating layer 31 is laminated on the substrate 2 on which the photodiode 21 is formed.
  • the protective insulating layer 31 preferably has a thickness that allows the focal point of the on-chip lens 33 to be located in the photodiode 21 in consideration of the focal length of the on-chip lens 33 to be formed later.
  • the spectral layer 32 is laminated on the protective insulating layer 31.
  • the spectral layer 32 can be laminated by spin coating or the like.
  • the on-chip lens 33 is formed on the spectral layer 32.
  • the on-chip lens 33 can be formed by forming a film made of a constituent material of the on-chip lens 33 (hereinafter, a material film) and molding the film.
  • an island-shaped resist pattern corresponding to each photodiode 21 is formed on the material film. Thereafter, the resist pattern is flowed by a melt flow method, and is molded into a convex lens shape by surface tension.
  • the curved shape of the resist pattern can be transferred to the material film by etching the material film together with the resist pattern from above the resist pattern having a convex lens shape.
  • the convex on-chip lens 33 can be formed on each photodiode 21.
  • An antireflection layer 34 can be laminated on the on-chip lens 33 as necessary.
  • a planarizing layer 35 is laminated on the on-chip lens 33 (or the antireflection layer 34).
  • the planarizing layer 35 can be stacked by a spin coat method or the like.
  • material solution when the solution of the constituent material of the planarization layer 35 (hereinafter, “material solution”) has a low viscosity, there is a limit to the coating thickness of the solution by spin coating on the on-chip lens 33.
  • the material solution is applied by embedding the lens shape of the on-chip lens 33, there is no need to increase the coating film thickness. For example, a coating film of about 1 ⁇ m from the top of the on-chip lens 33.
  • the material solution can be applied in thickness.
  • the material solution has a low viscosity, the embedding property of the on-chip lens 33 is good, and it is possible to provide a good image quality with few image quality defects due to voids.
  • the material solution is cured by heat treatment or the like, and the planarization layer 35 can be formed.
  • a surface layer 36 is laminated on the planarizing layer 35 as necessary.
  • the surface layer 36 can be formed by a CVD (Chemical Vapor Deposition) method or the like.
  • the surface layer 36 can be subjected to a surface treatment that improves the bonding property with the probe material as described above. This surface treatment can be formed only in a region facing the on-chip lens 33.
  • a probe material layer 37 is laminated on the surface layer 36 or the planarization layer 35.
  • the probe material layer 37 can be formed by dropping the probe material onto the surface layer 36 or the planarizing layer 35 and bonding them.
  • the probe material layer 37 can be laminated only on the region where the surface treatment is applied.
  • the chemical sensor 3 can be manufactured as described above.
  • 5'-fluoresceinized DNA can be used. If DNA having a complementary sequence is contained in the sample with respect to this 5′-fluoresceinized DNA, a hybridization reaction occurs, and the probe material is obtained from single-stranded DNA (ss-DNA). , Double-stranded DNA (ds-DNA).
  • the photodiode 21 detects that the emission wavelength and intensity of the fluorescence change due to the change in the dielectric constant around the fluorescent molecule due to this change.
  • the probe material when DNA is used as the probe material, the probe material is exemplified by using DNA that is not fluorescently labeled and using 5′-fluoresceinized DNA on the sample side.
  • DNA having a sequence complementary to DNA as a probe material is contained in the sample, a hybridization reaction occurs and ds-DNA having a fluorescent label is obtained. Fluorescence emission from the fluorescent label is detected by the photodiode 21.
  • DNA that is not fluorescently labeled is used as the probe material, and no fluorescent dye is introduced into the sample side.
  • DNA having a sequence complementary to DNA as a probe material is contained in the sample, a hybridization reaction occurs and ds-DNA is obtained.
  • the fluorescent labeling is introduced into the ds-DNA part by selectively staining only the ds-DNA and performing the fluorescent labeling using, for example, a PicoGreen double-stranded DNA quantitative reagent manufactured by Molecular probe. Fluorescence emission from the fluorescent label is detected by the photodiode 21.
  • Fluorescence generated in the probe material layer 37 as described above and resulting from the combination of the target material and the probe material passes through the surface layer 36 and the planarization layer 35 and enters the on-chip lens 33. At this time, the reflection of fluorescence is prevented by the antireflection layer 34 formed on the surface of the on-chip lens 33.
  • the fluorescence incident on the on-chip lens 33 is collected by the on-chip lens 33, the excitation light is removed by the spectral layer 32, passes through the protective insulating layer 31, and reaches the photodiode 21.
  • the intensity of the fluorescence reaching the photodiode 21 can be improved, and crosstalk between adjacent photodiodes 21 can be prevented.
  • FIG. 3 is a schematic diagram showing the chemical sensor module 100. As shown in the figure, the chemical sensor module 100 is configured by integrally connecting an excitation light source 101 to the chemical sensor 3. In FIG. 3, the excitation light source 101 is shown in close contact with the chemical sensor 3, but this is not always necessary, and there is a certain distance between the chemical sensor 3 and the excitation light source 101. Also good.
  • a biomolecule detection apparatus according to a second embodiment of the present technology will be described.
  • the configuration of the chemical sensor is different from that of the biomolecule detection apparatus according to the first embodiment.
  • the description of the same configuration as that of the biomolecule detection apparatus according to the first embodiment is omitted.
  • FIG. 3 is a schematic diagram showing the structure of the chemical sensor 200 according to the present embodiment. As shown in the figure, the chemical sensor 3 includes a light shielding wall 201 in addition to the structure of the chemical sensor 3 according to the first embodiment.
  • the light shielding wall 201 is a structure for preventing the crosstalk in which the fluorescence generated from the probe material layer 37 corresponding to the specific photodiode 21 is detected by the adjacent photodiode 21.
  • the light shielding wall 201 can be formed between the on-chip lenses 33 from the planarization layer 35 to the protective insulating layer 31. Further, the light shielding wall 201 may be formed over a part of the layer structure such as the planarization layer 35 alone, the planarization layer 35, and the spectral layer 32.
  • the light shielding wall 201 can be created as follows. That is, after the planarization layer 35 is provided, a photoresist is applied and patterned to remove a portion of the photoresist for forming the light shielding wall 201. Next, the planarizing layer 35 and the like are removed by a dry etching method, and the photoresist is also removed. Then, a negative black resist is applied, and only a portion where the light shielding wall 201 is formed is exposed. As a result, the light shielding wall 201 made of black resist can be embedded.
  • the fluorescence generated from the probe material layer 37 corresponding to the specific photodiode 21 is shielded by the light shielding wall 201. Thereby, crosstalk between the photodiodes 21 can be prevented, and high detection accuracy can be obtained.
  • the present technology is not limited to the above embodiments, and can be changed without departing from the gist of the present technology.
  • [Chemical sensor A] A photodiode made of an impurity region is formed on one main surface side of the substrate made of single crystal silicon by ion implantation from above the mask and subsequent heat treatment, and another impurity region is formed inside the substrate. A gate insulating film and a gate electrode were formed on the substrate. Thereafter, a protective insulating layer was formed over the substrate. At this time, the protective insulating layer has a thickness adjusted so that the focal point of the on-chip lens is positioned in the photodiode in consideration of the focal length of the on-chip lens to be formed later.
  • a spectral layer made of a red color filter (transmitting a wavelength of 550 nm or more) was formed on the protective insulating layer.
  • a silicon nitride film was first formed on the spectral layer, and an island-shaped resist pattern corresponding to the photodiode to be written thereon was formed.
  • the melt flow method was applied and heat treatment was performed to cause the resist pattern to flow, and the lens was shaped into a convex lens shape by surface tension. Thereafter, the silicon nitride film was etched together with the resist pattern from above the resist pattern having a convex lens shape, and the curved shape of the resist pattern was transferred to the silicon nitride film. Thus, a convex on-chip lens made of silicon nitride was formed on each photodiode.
  • a planarizing layer was formed in a state where the lens shape of the on-chip lens was embedded.
  • a transparent material having a sufficient refractive index difference with respect to silicon nitride constituting the on-chip lens was used.
  • a planarization layer was formed by applying a spin coating method.
  • the solvent in the solution applied on the on-chip lens was dried and removed by heat treatment at 120 ° C. for 1 minute, and then the fluorine-containing polysiloxane resin was sufficiently cured by heat treatment at 230 ° C. for 5 minutes. Thereby, the lens shape of the on-chip lens was embedded, and a flattened layer made of a fluorine-containing polysiloxane resin molded flat was formed.
  • chemical sensor A a surface layer made of diamond was laminated by CVD using a mixed gas made of methane and hydrogen. Furthermore, the surface of the diamond was aminated by UV irradiation in an ammonia gas atmosphere. The distance between the photodiode of the chemical sensor thus fabricated and the surface layer surface was 7 ⁇ m.
  • the chemical sensor produced in this way is designated as chemical sensor A.
  • Chemical sensor B In the chemical sensor A, the surface layer was made of silicon oxide instead of diamond. Specifically, a silicon oxide was laminated on the planarizing layer by CVD. Further, the surface layer made of this silicon oxide was subjected to oxygen ashing treatment and treated with an amino silane coupling agent to aminate the surface. The chemical sensor produced in this way is designated as chemical sensor B.
  • Chemical sensor E In the chemical sensor A, an on-chip lens was not formed, and a transparent resin (acrylic) was formed on the on-chip lens and the flattening layer so as to have the same film thickness as the on-chip lens and the flattening layer. .
  • the chemical sensor produced in this manner is referred to as a chemical sensor E.
  • Chemical sensor F In the chemical sensor B, an on-chip lens was not formed, and a transparent resin (acrylic) was formed on the on-chip lens and the flattening layer so as to have the same film thickness as the on-chip lens and the flattening layer. .
  • the chemical sensor manufactured in this way is referred to as a chemical sensor F.
  • the chemical sensor was treated with succinic acid to generate a carboxyl group on the surface, and then reacted with an oligonucleotide (DNA) aminated at the 5'-end.
  • the oligonucleotide is 20mer, and its sequence is AAAATAAAATAAAAAATAAAT (buffer: PBS (Sodium phosphate: 10 mM; NaCl: 0.1M)).
  • the buffer solution was dropped on the chemical sensor and left at 50 ° C. for 1 hour.
  • PBS-Tween Sodium phosphate: 10 mM; NaCl: 0.1 M; 0.65% (w / v) Tween 20
  • an oligonucleotide having a 5'-terminal fluorescein was prepared as sample DNA.
  • the prepared oligonucleotide sequences are TTTTATTTTTATTTTTTTA (sequence 1) which is complementary to the above sequence and CCCCGCCCCCCCCCGCCCCG (sequence 2) which is not complementary.
  • the intensity of fluorescence from the washed chemical sensor was measured by excitation with light having a wavelength of 490 nm. Due to the characteristics of the color filter of the sensor, the intensity of the component having a wavelength of 550 nm or more in the fluorescence emitted from Fluorescein was measured. The measured intensity is shown in FIG. In the table, “ratio” is the intensity ratio between the array 1 and the array 2, and the larger the ratio, the lower the false detection rate.
  • this technique can also take the following structures.
  • a chemical sensor comprising: a flattening layer that covers and flattens the on-chip lens and forms a probe holding surface for holding a probe material.
  • the incident light is fluorescence resulting from the binding between the probe material and the target material.
  • a chemical sensor further comprising: a spectral layer made of a spectral material, which is laminated between the substrate and the on-chip lens or between the on-chip lens and the probe holding surface.
  • a chemical sensor further comprising: a surface layer laminated on the planarizing layer to which the probe material is fixed.
  • the chemical sensor according to any one of (1) to (4) above is made of diamond, and has been subjected to a surface treatment by ultraviolet irradiation in an ammonia gas atmosphere.
  • planarizing layer is made of a material having a refractive index difference of 0.4 or more with respect to the on-chip lens.
  • a chemical sensor module comprising: an excitation light source that is integrally attached to the chemical sensor and irradiates the chemical sensor with excitation light.
  • a chemical sensor having a planarization layer forming a probe holding surface for holding A biomolecule detection apparatus comprising: a signal processing circuit connected to the chemical sensor and processing an output signal of the photodiode.
  • Preparing a chemical sensor having a planarizing layer that forms a probe holding surface for holding A probe material layer is formed by laminating a probe material on the planarization layer, The measurement target substance is brought into contact with the probe material layer, and the target material amount contained in the measurement target substance is combined with the probe material, Remove the target substance that did not bind to the probe material, Irradiate the chemical sensor with excitation light, A biomolecule detection method in which fluorescence resulting from the binding between the target material and the probe material is detected by the photodiode.

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Abstract

【課題】高精度に生体分子を検出することが可能なケミカルセンサ、ケミカルセンサモジュール、生体分子検出装置及び生体分子検出方法を提供すること 【解決手段】本技術のケミカルセンサは、基板と、オンチップレンズと、平坦化層とを具備する。基板は、平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成されている。オンチップレンズは、上記基板上に設けられた、入射光を上記フォトダイオードに集光する。平坦化層は、オンチップレンズを被覆して平坦化し、プローブ材料を保持するためのプローブ保持面を形成する。

Description

ケミカルセンサ、ケミカルセンサモジュール、生体分子検出装置及び生体分子検出方法
　本技術は、蛍光発光に基づいて生体分子を検出するためのケミカルセンサ、当該ケミカルセンサを搭載するケミカルセンサモジュール、生体分子検出装置及び当該生体分子検出装置を用いる生体分子検出方法に関する。
　近年、医学、生化学、分子生物学等の分野において、蛋白質、各種抗原分子、ＤＮＡdeoxyribonucleic acid）、ＲＮＡ(ribo nucleic acid)等の生体分子の検出が重要となってきている。特に、これら生体分子のサンプル量が、場合により、ｐｍｏｌからｆｍｏｌオーダと非常に少ない為、高感度・高精度な検出方法の開発が要求されている。
　高感度な検出方法として、蛍光を検出する方法が最も一般的に用いられている。この蛍光による検出方法は、例えば、予め検出対象であるターゲット材料を蛍光マーカで標識しておき、当該ターゲット材料と特異的に相互作用するプローブ材料を固着させた光学センサによって、プローブ材料に吸着したターゲット材料からの蛍光を検出するものである。
　例えば、特許文献１には、有機分子プローブ配置領域が形成されたシリコン基板と固体撮像素子が一体化された有機分子検出用半導体素子が開示されている。当該素子は、有機分子プローブ配置領域に配置された有機分子プローブとターゲット材料の結合によって生じる蛍光が個体撮像素子によって検出される構成となっている。
　また、特許文献２には、ダブルゲート型トランジスタ（光電変換素子）とプローブ材料からなるスポットの間にオンチップレンズが搭載された生体高分子分析チップが開示されている。当該チップにおいては、プローブ材料と結合したターゲット材料から生じる蛍光がオンチップレンズによって集光され、ダブルゲート型トランジスタによって検出される構成となっている。
特開２００２－２０２３０３ 特開２００６－４９９１
　しかしながら、特許文献１に記載の構成では、有機分子プローブからの等方的な発光を、個体撮像素子に導く光学系が存在しないため、充分な光量を得ることができず、感度が低く精度に劣るという問題がある。さらに、等方的な発光は隣接する固体撮像素子にも入り、検出信号にクロストークが発生してしまうおそれがある。また、有機分子プローブを結合させる表面の材質も規定されておらず、有機分子プローブを表面に均一に結合させることによる検出精度の向上も図られていなかった。
　また、特許文献２に記載の構成では、オンチップレンズの上面に光透過性のトップゲート電極が形成されている。このようなトップゲート電極は、光透過性の電極材料であるＩＴＯ（Indium Tin Oxide）やグラフェン等によって形成されるものと考えられる。しかし、これらの材料は低い抵抗値とするためには膜厚を厚くする必要があり、それによって膜の光透過率が低下し、感度劣化を生じることが考えられる。
　以上のような事情に鑑み、本技術の目的は、高精度に生体分子を検出することが可能なケミカルセンサ、ケミカルセンサモジュール、生体分子検出装置及び生体分子検出方法を提供することにある。
　上記目的を達成するため、本技術の一形態に係るケミカルセンサは、基板と、オンチップレンズと、平坦化層とを具備する。
　上記基板は、平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成されている。
　上記オンチップレンズは、上記基板上に設けられた、入射光を上記フォトダイオードに集光する。
　上記平坦化層は、上記オンチップレンズを被覆して平坦化し、プローブ材料を保持するためのプローブ保持面を形成する。
　この構成によれば、プローブ保持面に保持されたプローブ材料と、測定対象物に含まれたターゲット材料の結合により生じる光は、オンチップレンズによって集光され、フォトダイオードに入射するため、フォトダイオードへの入射効率を向上させ、かつ隣接するフォトダイオードへの光の漏洩（クロストーク）を防止することが可能となる。
　前記入射光は、前記プローブ材料とターゲット材料の結合に起因する蛍光であってもよい。
　この構成によれば、フォトダイオードによって蛍光を検出することにより、ターゲット材料を検出することが可能となる。
　上記ケミカルセンサは、上記基板と上記オンチップレンズの間、又は上記オンチップレンズと上記プローブ保持面の間に積層された、分光材料からなる分光層をさらに具備してもよい。
　この構成によれば、検出対象外の波長を有する光、例えば蛍光を生じさせるための励起光がケミカルセンサに入射しても、分光層によって減衰されるため、フォトダイオードによって検出対象の光のみが検出され、即ち検出対象の光を高精度に検出することが可能となる。
　上記ケミカルセンサは、上記平坦化層に積層された、上記プローブ材料が固着する表面層をさらに具備してもよい。
　この構成によれば、平坦化層によってオンチップレンズが平坦化されているため、表面層の形成が可能となり、表面層にプローブ材料を固着させることが可能となる。
　上記表面層は、ダイヤモンドからなり、アンモニアガス雰囲気中での紫外線照射による表面処理が施されていてもよい。
　ダイヤモンドからなる表面層に、アンモニアガス雰囲気中で紫外線を照射することにより、ダイヤモンドをアミノ化させることができる。これにより、プローブ材料にカルボン酸を導入することによって、プローブ材料とダイヤモンドの間でアミノ結合を生成させ、プローブ材料を表面層に化学的に固着させることが可能となる。
　上記表面処理は、上記オンチップレンズのそれぞれに対向する領域に形成されていてもよい。
　この構成によれば、表面処理に施された領域にプローブ材料が固着するため、プローブ材料がそれぞれのオンチップレンズに対向して表面層に固着されることになる。即ち、各領域のプローブ材料から生じた光が、それぞれ対応するオンチップレンズによって集光されるため、フォトダイオードへの入射効率を向上させ、クロストークを防止することが可能となる。
　上記オンチップレンズは、上記フォトダイオードのそれぞれに対して一つずつ設けられ、入射光を上記フォトダイオードのそれぞれに集光してもよい。
　この構成によれば、一つのオンチップレンズによって一つのフォトダイオードに光が集光されるため、一つのオンチップレンズによって複数のフォトダイオードに光が集光される場合に比べてフォトダイオードへの入射効率を向上させ、クロストークを防止することが可能となる。
　上記ケミカルセンサは、上記オンチップレンズのそれぞれの間に設けられた遮光壁をさらに具備してもよい。
　この構成によれば、遮光壁によって、隣接するフォトダイオードとの間のクロストークを完全に防止することが可能となる。
　上記平坦化層は、上記オンチップレンズとの屈折率差が０．４以上である材料からなるものであってもよい。
　この構成によれば、オンチップレンズの焦点距離を、平坦化層を大気と置き換えた場合と同適度の焦点距離とすることが可能であり、即ち、オンチップレンズにより光を有効に集光することが可能となる。
　上記ケミカルセンサは、上記平坦化層に積層されたプローブ材料からなるプローブ材料層をさらに具備してもよい。
　この構成によれば、プローブ材料層において生じる光を、上記のように高精度に検出することが可能である。
　上記プローブ材料層と上記フォトダイオードの間の距離は１０μｍ以下であってもよい。
　この構成によれば、プローブ材料層において生じる光を充分にフォトダイオードに集光することが可能となる。
　上記プローブ材料層は、上記オンチップレンズのそれぞれに対向するように、区画されていてもよい。
　この構成によれば、区画されたプローブ材料層毎に異なるプローブ材料を用い、多種のターゲット材料を同時に検出することが可能となる。
　上記プローブ材料は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質又は抗原であってもよい。
　本技術に係るケミカルセンサは、これらの生体分子をプローブ材料として用いることが可能である。
　上記目的を達成するため、本技術の一形態に係るケミカルセンサモジュールは、ケミカルセンサと、励起光源とを具備する。
　上記ケミカルセンサは、平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板上に設けられた入射光を上記フォトダイオードに集光するオンチップレンズと、上記オンチップレンズを被覆して平坦化しプローブ材料を保持するためのプローブ保持面を形成する平坦化層とを有する。
　上記励起光源は、上記ケミカルセンサに一体的に装着され、上記ケミカルセンサに励起光を照射する。
　上記目的を達成するため、本技術の一形態に係る生体分子検出装置は、ケミカルセンサと、信号処理回路とを具備する。
　上記ケミカルセンサは、平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板上に設けられた入射光を上記フォトダイオードに集光するオンチップレンズと、上記オンチップレンズを被覆して平坦化しプローブ材料を保持するためのプローブ保持面を形成する平坦化層とを有する。
　上記信号処理回路は、上記ケミカルセンサに接続され、上記フォトダイオードの出力信号を処理する。
　上記目的を達成するため、本技術の一形態に係る生体分子検出方法は、平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板上に設けられた入射光を上記フォトダイオードに集光するオンチップレンズと、上記オンチップレンズを被覆して平坦化しプローブ材料を保持するためのプローブ保持面を形成する平坦化層とを有するケミカルセンサを準備する。
　プローブ材料を上記平坦化層に積層させてプローブ材料層を形成する。
　測定対象物質を上記プローブ材料層に接触させて、上記測定対象物質に含まれたターゲット材量を上記プローブ材料と結合させる。
　上記プローブ材料と結合しなかった測定対象物質を除去する。
　上記ケミカルセンサに励起光を照射する。
　上記ターゲット材料と上記プローブ材料の結合に起因する蛍光を上記フォトダイオードによって検出する。
　上記蛍光を検出するステップでは、予め蛍光標識されている上記プローブ材料と上記ターゲット材料の相互作用による蛍光の波長及び輝度の変化を上記フォトダイオードによって検出してもよい。
　上記蛍光を検出するステップでは、上記プローブ材料と結合した予め蛍光標識されているターゲット材料による蛍光を上記フォトダイオードによって検出してもよい。
　上記蛍光を検出するステップでは、上記プローブ材料と上記ターゲット材料の結合体に対して蛍光標識を実施し、その蛍光を上記フォトダイオードによって検出してもよい。
　以上のように、本技術によれば、高精度に生体分子を検出することが可能なケミカルセンサ、ケミカルセンサモジュール、生体分子検出装置及び生体分子検出方法を提供することが可能となる。
本技術の第１の実施形態に係る生体分子検出装置の構成を示す模式図である。 本技術の第１の実施形態に係るケミカルセンサの構成を示す断面図である。 本技術の第１の実施形態に係るケミカルセンサモジュールの構成を示す模式図である。 本技術の第２の実施形態に係るケミカルセンサの構成を示す断面図である。 実施例の結果を示す表である。
　（第１の実施形態）
　本技術の第１の実施形態に係る生体分子検出装置について説明する。
　［生体分子検出装置の全体構成］
　図１は、本実施形態に係る生体分子検出装置１の構成を示す模式図である。同図に示すように、生体分子検出装置１は、基板２上に設けられたケミカルセンサ３と、ケミカルセンサ３を駆動するための周辺回路から構成されている。詳細は後述するが、ケミカルセンサ３は、基板２上に配列された複数のフォトダイオード２１を有する。
　フォトダイオード２１の数や配列については限定されず、適宜変更することが可能である。ここでは、フォトダイオード２１は基板２の平面上において行列状に配列されているものとし、行の方向を垂直方向、列の方向を水平方向とする。
　周辺回路は、垂直駆動回路４、カラム信号処理回路５、水平駆動回路６及びシステム制御回路７から構成されている。また、各フォトダイオード２１は行毎に画素駆動線８に接続され、かつ列毎に垂直信号線９に接続されている。各画素駆動線８は垂直駆動回路４に接続され、垂直信号線９はカラム信号処理回路５に接続されている。
　カラム信号処理回路５は、水平駆動回路６に接続され、システム制御回路７は、垂直駆動回路４、カラム信号処理回路５及び水平駆動回路６に接続されている。なお、周辺回路は画素領域に積層される位置、あるいは基板２の反対側等に配置することも可能である。
　垂直駆動回路４は、例えばシフトレジスタによって構成され、画素駆動線８を選択し、選択された画素駆動線８にフォトダイオード２１を駆動するためのパルスを供給し、フォトダイオード２１を行単位で駆動する。即ち、垂直駆動回路４は、各フォトダイオード２１を行単位で順次垂直方向に選択走査する。そして、画素駆動線８に対して垂直に配線された垂直信号線９を通して、各フォトダイオード２１において受光量に応じて生成した信号電荷に基づく画素信号をカラム信号処理回路５に供給する。
　カラム信号処理回路５は、１行分のフォトダイオード２１から出力される信号に対して画素列ごとにノイズ除去等の信号処理を行う。即ちカラム信号処理回路５は、画素固有の固定パターンノイズを除去するための相関二重サンプリング（ＣＤＳ：Correlated Double Sampling)や、信号増幅、アナログ／デジタル変換（ＡＤ：Anlog/Digital Conversion）等の信号処理を行う。
　水平駆動回路６は、例えばシフトレジスタによって構成され、水平走査パルスを順次出力することによって、カラム信号処理回路５の各々を順番に選択し、カラム信号処理回路５の各々から画素信号を出力させる。
　システム制御回路７は、入力クロックと、動作モード等を指定するデータを受け取り、またケミカルセンサ３の内部情報等のデータを出力する。即ち、システム制御回路７は、垂直同期信号、水平同期信号及びマスタクロックに基づいて、垂直駆動回路４、カラム信号処理回路５及び水平駆動回路６などの動作の基準となるクロック信号や制御信号を生成する。そして、システム制御回路７は、これらの信号を垂直駆動回路４、カラム信号処理回路５及び水平駆動回路６等に入力する。
　以上のように、垂直駆動回路４、カラム信号処理回路５、水平駆動回路６及びシステム制御回路７と、後述するフォトダイオード２１に設けられた画素回路とによって、各フォトダイオード２１を駆動する駆動回路が構成されている。
　［ケミカルセンサの構造］
　上記ケミカルセンサ３の構造について説明する。
　図２は、本実施形態に係るケミカルセンサ３の構造を示す断面図である。同図に示すようにケミカルセンサ３は、基板２上に形成されたフォトダイオード２１と、当該基板２上に形成された保護絶縁層３１、分光層３２、オンチップレンズ３３、反射防止層３４、平坦化層３５、表面層３６及びプローブ材料層３７を有する。
　基板２上に保護絶縁層３１が積層され、保護絶縁層３１上に分光層３２が積層されている。分光層３２上にオンチップレンズ３３が形成され、オンチップレンズ３３は反射防止層３４によって被覆されている。反射防止層３４上には平坦化層３５が積層され、平坦化層３５には表面層３６が積層されている。表面層３６にはプローブ材料層３７が積層されている。
　基板２は例えば単結晶シリコンからなり、基板２の一主面側を受光面とし、受光面側の表面層には、不純物領域からなるフォトダイオード２１が形成されている。フォトダイオード２１は、図１に示すように、二次元的に配列形成されている。
　なお、フォトダイオード２１は、図示したように基板２における受光面側となる一主面側のみに設けられるか、または一主面側から他の主面側にかけて設けられていても良い。ケミカルセンサ３は、ＣＭＯＳ（Complementary Metal Oxide Semiconductor）やＣＣＤ(Charge Coupled Device）型の素子構造であるものとすることができ、必要に応じてここでの図示を省略した素子分離やフローティングディフュージョンなどの他の不純物領域が配置されていることとする。
　また、フォトダイオード２１を含む不純物領域が設けられた基板２上には、ここでの図示を省略したゲート絶縁膜やゲート電極等が配置されていても良い。この場合、ゲート絶縁膜やゲート電極を覆う状態で、保護絶縁層３１が配置されているものとする。また、ゲート絶縁膜やゲート電極を含む画素回路は、基板２における受光面とは反対側の面に配置されていても良い。
　保護絶縁層３１は、絶縁性材料からなり、基板２を上層から絶縁する。保護絶縁層３１は、少なくとも蛍光波長を透過させるものとする必要がある。
　分光層３２は、励起光波長を減衰させ、蛍光波長を透過させる分光材料からなる。分光層３２は、このような顔料や染料を用いたカラーフィルタでもよく、多層膜干渉を用いたカラーフィルタでもよい。なお、分光層３２は異なる位置、例えば、平坦化層３５と表面層３６の間に設けられてもよい。
　オンチップレンズ３３は、入射する蛍光をフォトダイオード２１に集光する。オンチップレンズ３３は、各フォトダイオード２１に対応して設けられ、光入射方向に対して凸となる半球形状を有するものとすることができる。なお、オンチップレンズ３３は複数のフォトダイオード２１に対して一つが設けられてもよいが、一つのフォトダイオード２１に対して一つのオンチップレンズ３３が対応している方が効率的に集光することができる。
　また、オンチップレンズ３３の形状も半球形状には限られず、他のレンズ形状とすることも可能である。以下、オンチップレンズ３３の屈折率を屈折率ｎ０とする。なお、屈折率ｎ０及び以下で示す屈折率は、撮像波長である可視光の中心付近の波長λ＝５５０ｎｍに対する屈折率であるものとする。
　オンチップレンズ３３は、少なくとも検出対象の蛍光波長域に透過性を有する材料からなり、後述する平坦化層３５との屈折率差が大きい材料が好適である。このような材料としては、窒化シリコン（屈折率ｎ０＝１．９）、窒化酸化シリコン（屈折率ｎ０＝１．８５）、酸化チタン分散ポリシロキサン樹脂（屈折率ｎ０＝１．８）、酸化チタン分散アクリル樹脂（屈折率ｎ０＝１．８）等が挙げられる。
　反射防止層３４は、オンチップレンズ３３表面での反射を防止するための層であり、オンチップレンズ３３に沿ってコンフォーマルに形成されるものとすることができる。反射防止層３４は、窒化酸化シリコン等からなるものとすることができ、図に示すように多層構造とすることも可能である。
　平坦化層３５は、オンチップレンズ３３を被覆して、基板２に平行なプローブ保持面３５ａを形成する。オンチップレンズ３３は半球形状等のレンズ形状に形成されているが、平坦化層３５はこの形状を埋め込むことによって、プローブ材料を保持するためのプローブ保持面３５ａを形成するものである。平坦化層３５は、は、オンチップレンズ３３によるフォトダイオード２１への集光特性が維持できる程度に、オンチップレンズ３３の屈折率ｎ０との差が十分に大きい屈折率を有する材料によって構成される。以下、平坦化層３５の屈折率を屈折率ｎ１とする。
　ここでは、オンチップレンズ３３が凸型のレンズであるため、平坦化層３５は屈折率が小さい材料を用いて形成され、オンチップレンズ３３の屈折率ｎ０と平坦化層３５の屈折率ｎ１とはｎ１＜ｎ０である。平坦化層３５の厚さは、オンチップレンズ３３のレンズ形状を埋め込むことができる程度の厚さであればよい。
　オンチップレンズ３３には、平坦化層３５を大気と置き換えた場合と同程度に小さい焦点距離が求められ、屈折率差｜ｎ０－ｎ１｜≧０．４となるような材料が選択される。平坦化層３５を構成する材料の選択に際しては、平坦化層３５の厚膜化を考慮する必要はない。
　具体的には、オンチップレンズ３３が窒化シリコン（屈折率ｎ０＝１．９）を用いて構成されている場合であれば、平坦化層３５は、屈折率ｎ１＝１．５以下の材料を用いることが好ましい。このような材料としては、フッ素含有ポリシロキサン樹脂（屈折率ｎ１＝１．４２）、フッ素含有アクリル樹脂（屈折率ｎ１＝１．４２）、中空シリカ粒子含有ポリシロキサン樹脂（屈折率ｎ１＝１．３５）が例示される。
　表面層３６は、プローブ材料が固着される層である。表面層３６は、上記オンチップレンズ３３が平坦化層３５によって平坦化されているため、平坦に形成することが可能となる。表面層３６はダイヤモンド、窒化シリコン、酸化シリコン等からなるものとすることができ、このうち、ダイヤモンドとすることにより、後述する表面処理によってプローブ材料と表面層３６の間に強固な結合を形成することが可能となる。
　表面層３６には、プローブ材料との密着性を向上させるための表面処理を施すことができる。表面層３６がダイヤモンドからなる場合、アンモニアガス雰囲気中での紫外線照射によりアミノ化させることができる。これにより、プローブ材料を表面層３６に固着させる際、プローブ材料にカルボン酸を導入しておくことにより、表面層３６とプローブ材料の間でアミノ結合を生成させ、両者を化学的に固着させることが可能となる。また、表面層３６が酸化シリコンからなる場合には、シランカップリング処理により官能基を導入し、プローブ材料と結合させることが可能となる。
　なお、上記表面処理は、表面層３６の全体ではなく、任意の領域に限って施すことが可能である。表面処理をオンチップレンズ３３に対向する領域毎に施すことによって、後述するプローブ材料をオンチップレンズ３３毎に表面層３６に固着させることが可能となる。
　ケミカルセンサ３は、この状態でユーザに提供され、ユーザが任意のプローブ材料をプローブ保持面３５ａに固着させて用いることも可能である。
　プローブ材料層３７は、プローブ材料（ＤＮＡ（Deoxyribonucleic acid）、ＲＮＡ（ribo nucleic acid）、タンパク質又は抗原からなり、プローブ保持面３５ａに固着されている。上記のようにプローブ保持面３５ａのオンチップレンズ３３に対向する領域に表面処理が施されている場合には、プローブ材料層３７は表面処理が施された領域のみに形成される。これにより、プローブ材料層３７の一つの領域がそれぞれ一つのオンチップレンズ３３及びフォトダイオード２１に対応し、高精度な蛍光の検出を可能とする。
　プローブ材料層３７とフォトダイオード２１の間の距離は、１０μｍ以下とするのが好適である。これ以上の距離となってしまうと、プローブ材料層３７からの発光がフォトダイオード２１に充分に集光されず、感度及び精度の劣化するおそれがある。
　ケミカルセンサ３は以上のように構成される。プローブ材料層３７から生じた蛍光は、オンチップレンズ３３によってフォトダイオード２１に集光され、検出される。平坦化層３５又はその直上に形成される表面層３６上にプローブ材料層３７が積層されるため、プローブ材料層３７からフォトダイオード２１までの距離を短くすることが可能であり、蛍光の集光率を向上させることが可能である。
　［ケミカルセンサの作製方法］
　上記ケミカルセンサ３の作製方法について説明する。
　まず単結晶シリコン等からなる基板２の一主面側に、マスク上からのイオン注入と熱処理によって不純物領域からなるフォトダイオード２１を形成する。さらに基板２の内部に他の不純物領域を形成し、さらに該基板上にゲート絶縁膜およびゲート電極を形成してもよい。
　次にフォトダイオード２１が形成された基板２上に保護絶縁層３１を積層する。この際、保護絶縁層３１は、この後に形成するオンチップレンズ３３の焦点距離を考慮し、オンチップレンズ３３の焦点がフォトダイオード２１内に位置する程度の膜厚が好適である。
　さらに、保護絶縁層３１上に、分光層３２を積層する。分光層３２はスピンコート法等により積層することができる。次に、分光層３２上にオンチップレンズ３３を形成する。オンチップレンズ３３は、オンチップレンズ３３の構成材料からなる膜（以下、材料膜）を成膜し、それを成型することによって形成することができる。
　具体的には、材料膜上に、各フォトダイオード２１に対応した島状のレジストパターンを形成する。その後、メルト・フロー法によりレジストパターンを流動させ、表面張力によって凸型のレンズ形状に成型する。
　凸型のレンズ形状を有するレジストパターンの上部から、レジストパターンと共に材料膜をエッチングすることにより、レジストパターンの曲面形状を材料膜に転写することができる。これにより、凸型のオンチップレンズ３３を、各フォトダイオード２１上に形成させることができる。オンチップレンズ３３上には、必要に応じて反射防止層３４を積層することができる。
　次に、オンチップレンズ３３（又は反射防止層３４）上に、平坦化層３５を積層する。平坦化層３５は、スピンコート法等により積層することができる。ここで、平坦化層３５の構成材料の溶液（以下、材料溶液）が低粘度である場合、オンチップレンズ３３上へのスピンコートによる溶液の塗布膜厚には限界がある。
　しかしながら、オンチップレンズ３３のレンズ形状を埋め込んで材料溶液が塗布されれば良いため、塗布膜厚の厚膜化が要求されることはなく、例えばオンチップレンズ３３の頂部から１μｍ程度の塗布膜厚で材料溶液を塗布することができる。むしろ、材料溶液が低粘度である場合、オンチップレンズ３３の埋め込み性が良好となり、ボイド起因による画質欠陥が少ない良好な画質を提供することが可能となる。その後、熱処理等によって、材料溶液を硬化させ、平坦化層３５を形成させることができる。
　さらに、必要に応じて、平坦化層３５上に表面層３６を積層する。表面層３６は、ＣＶＤ(Chemical Vapor Deposition）法等によって形成することができる。表面層３６は、上記のようにプローブ材料との結合性を向上させる表面処理を施すことができる。なお、この表面処理は、オンチップレンズ３３に対向する領域のみに形成することができる。
　最後に、表面層３６又は平坦化層３５上にプローブ材料層３７を積層する。プローブ材料層３７は、プローブ材料を表面層３６又は平坦化層３５上に滴下等して結合させることにより形成させることができる。表面層３６に上記表面処理が施されている場合には、表面処理が施された領域のみにプローブ材料層３７を積層することが可能である。
　ケミカルセンサ３は以上のようにして作製することが可能である。
［ケミカルセンサを用いた生体分子検出方法］
　上述したケミカルセンサ３を用いた生体分子検出方法について説明する。
　ターゲット材料の検出においては、たとえば、プローブ材料としてＤＮＡを用いる場合は、５’－ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ化されたＤＮＡを用いることができる。この５’－ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ化されたＤＮＡに対し、サンプル中に、相補的な配列を有するＤＮＡが含有されていると、ハイブリダイゼーション反応がおき、プローブ材料は、ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ　ＤＮＡ（ｓｓ－ＤＮＡ）から、ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ　ＤＮＡ（ｄｓ－ＤＮＡ）となる。この変化により、蛍光分子の周囲の誘電率が変化することにより、蛍光の発光波長・強度が変化することを、フォトダイオード２１によって検出する。
　又は、プローブ材料としてＤＮＡを用いる場合は、プローブ材料としては、蛍光標識をしていないＤＮＡを用い、サンプル側に、５’－ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ化されたＤＮＡを用いることが例示される。この場合は、プローブ材料としてのＤＮＡに、相補的な配列を有するＤＮＡが、サンプルに含有されていると、ハイブリダイゼーション反応がおき、蛍光標識を有するｄｓ－ＤＮＡとなる。この蛍光標識からの蛍光の発光をフォトダイオード２１によって検出する。
　もしくは、プローブ材料としてＤＮＡを用いる場合は、プローブ材料としては、蛍光標識をしていないＤＮＡを用い、サンプル側にも蛍光色素を導入しない。この場合は、プローブ材料としてのＤＮＡに、相補的な配列を有するＤＮＡが、サンプルに含有されていると、ハイブリダイゼーション反応がおき、ｄｓ－ＤＮＡとなる。ついで、ｄｓ－ＤＮＡのみを選択的に染色し蛍光標識を行う処理を、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｐｒｏｂｅ社のＰｉｃｏＧｒｅｅｎ　２本鎖ＤＮＡ定量試薬をもって行うことにより、ｄｓ－ＤＮＡ部に蛍光標識を導入する。この蛍光標識からの蛍光の発光をフォトダイオード２１によって検出する。
　上記のようにプローブ材料層３７において生じた、ターゲット材料とプローブ材料の結合に起因する蛍光は、表面層３６及び平坦化層３５を透過して、オンチップレンズ３３に入射する。この際、オンチップレンズ３３の表面に形成された反射防止層３４により、蛍光の反射が防止される。オンチップレンズ３３に入射した蛍光は、オンチップレンズ３３により集光され、分光層３２によって励起光が除去され、保護絶縁層３１を透過してフォトダイオード２１に到達する。
　オンチップレンズ３３によって蛍光を集光させることにより、フォトダイオード２１に到達する蛍光の強度を向上させ、かつ隣接するフォトダイオード２１との間でのクロストークを防止することが可能となる。
　［ケミカルセンサモジュール］
　上記ケミカルセンサ３は、ケミカルセンサ３に励起光を照射する励起光源とモジュール化をすることが可能である。図３は、ケミカルセンサモジュール１００を示す模式図である。同図に示すように、ケミカルセンサモジュール１００は、ケミカルセンサ３に励起光源１０１が一体的に接続されて構成されている。なお、図３においては、ケミカルセンサ３に励起光源１０１が密着している形で記載しているが、必ずしも、その必要はなく、ケミカルセンサ３と励起光源１０１の間にある程度の距離があってもよい。
　（第２の実施形態）
　本技術の第２の実施形態に係る生体分子検出装置について説明する。本実施形態に係る生体分子検出装置においては、ケミカルセンサの構成が第１の実施形態に係る生体分子検出装置と異なる。以下、本実施形態において、第１の実施形態に係る生体分子検出装置と同一の構成については説明を省略する。
　［ケミカルセンサの構造］
　本実施形態に係る生体分子検出装置のケミカルセンサの構造について説明する。図３は本実施形態に係るケミカルセンサ２００の構造を示す模式図である。同図に示すように、ケミカルセンサ３は、第１の実施形態に係るケミカルセンサ３の構造に加え、遮光壁２０１を有する。
　遮光壁２０１は、特定のフォトダイオード２１に対応するプローブ材料層３７から生じた蛍光が、隣接するフォトダイオード２１によって検出されるクロストークを防止するための構造である。遮光壁２０１は、各オンチップレンズ３３の間に、平坦化層３５から保護絶縁層３１に渡って形成されたものとすることができる。又、遮光壁２０１は、平坦化層３５のみや、平坦化層３５及び分光層３２等、層構造の一部に渡って形成されたものとしてもよい。
　遮光壁２０１は、次のようにして作成することができる。即ち、平坦化層３５を設けた後、フォトレジストを塗布し、パターニングをすることで、遮光壁２０１を作製する部分のフォトレジストを除去する。次に、ドライエッチング法により平坦化層３５等を除去し、フォトレジストも除去した後、ネガ型の黒色レジストを塗布し、遮光壁２０１を作成する部分のみに露光する。これにより、黒色レジストからなる遮光壁２０１を埋め込むことが可能となる。
　本実施形態に係るケミカルセンサ２００においては、特定のフォトダイオード２１に対応するプローブ材料層３７から生じた蛍光が遮光壁２０１によって遮光される。これにより、フォトダイオード２１間のクロストークを防止することができ、高い検出精度を得ることが可能である。
　本技術は上記各実施形態にのみ限定されるものではなく、本技術の要旨を逸脱しない範囲内において変更することが可能である。
　下記の実施例又は比較例に示すケミカルセンサを作成し、蛍光強度を測定した。その測定結果を図４に示す。
　［ケミカルセンサＡ］
　単結晶シリコンからなる基板の一主面側に、マスク上からのイオン注入とその後の熱処理によって不純物領域からなるフォトダイオードを形成し、更に、基板の内部に他の不純物領域を形成し、さらに該基板上にゲート絶縁膜およびゲート電極を形成した。その後、基板上に保護絶縁層を成膜した。この際、保護絶縁層は、以降に形成するオンチップレンズの焦点距離を考慮し、オンチップレンズの焦点がフォトダイオード内に位置するように調整された膜厚とした。
　その後、保護絶縁層上に、赤色のカラーフィルタ（波長５５０ｎｍ以上を透過）からなる分光層を形成した。次に、分光層上に、窒化シリコン（屈折率ｎ０＝１．９）からなるオンチップレンズを形成した。この際、まず分光層上に窒化シリコン膜を成膜し、その上に書くフォトダイオードに対応した島状のレジストパターンを形成した。
　次に、メルト・フロー法を適用し、熱処理を行うことによりレジストパターンを流動させ、表面張力によって凸型のレンズ形状に整形した。その後、凸型のレンズ形状を有するレジストパターンの上部から、レジストパターンと共に窒化シリコン膜をエッチングし、レジストパターンの曲面形状を窒化シリコン膜に転写した。これにより、窒化シリコンからなる凸型のオンチップレンズを、各フォトダイオード上に形成させた。
　次いでオンチップレンズのレンズ形状を埋め込む状態で、平坦化層を成膜した。ここでは、オンチップレンズを構成する窒化シリコンに対して、十分な屈折率差を有する透明材料を用いた。このような材料として、ここではフッ素含有ポリシロキサン樹脂（屈折率ｎ１＝１．４２）を用い、スピンコート法を適用して平坦化層を成膜した。
　この際、溶媒としてプロプレングリコールモノメチルエーテルアセテ－ト（ＰＥＧＭＥＡ）にフッ素含有ポリシロキサン樹脂を溶解させた溶液を、オンチップレンズ上にスピンコートした。ＰＥＧＭＥＡに対するフッ素含有ポリシロキサン樹脂の飽和溶解量は小さく、溶液は極めて低粘度であるが、オンチップレンズの頂部から１μｍ程度の塗布膜厚で溶液を塗布した。
　その後、１２０℃、１分間の熱処理によって、オンチップレンズ上に塗布した溶液中の溶媒を乾燥除去し、引き続き２３０℃、５分間の熱処理によってフッ素含有ポリシロキサン樹脂を十分に硬化させた。これにより、オンチップレンズのレンズ形状が埋め込まれ、平坦に成型されたフッ素含有ポリシロキサン樹脂からなる平坦化層を形成した。
　次に、ダイヤモンドからなる表面層を、メタンと水素からなる混合ガスを用いたＣＶＤにより積層した。更に、アンモニアガス雰囲気中でのＵＶ照射により、ダイヤモンドの表面をアミノ化した。このようにして作製したケミカルセンサのフォトダイオードと表面層表面の間の距離は７μｍとなった。このようにして作製したケミカルセンサをケミカルセンサＡとする。
　［ケミカルセンサＢ］
　上記ケミカルセンサＡにおいて、表面層をダイヤモンドに替えてケイ素酸化物からなるものとした。具体的には、平坦化層上に、ＣＶＤによりケイ素酸化物を積層した。更に、このケイ素酸化物からなる表面層の酸素アッシング処理し、アミノ系シランカップリング剤にて処理を行い、表面をアミノ化した。このようにして作製したケミカルセンサをケミカルセンサＢとする。
　［ケミカルセンサＣ］
　上記ケミカルセンサＡにおいて、平坦化層を形成する際、スピンコートの膜厚を変え、更に、平坦化層の塗布を４回行うことで平坦化層の膜厚を厚くし、フォトダイオードと表面層表面の間の距離を１１μｍとした。このようにして作製したケミカルセンサをケミカルセンサＣとする。
　［ケミカルセンサＤ］
　上記ケミカルセンサＢにおいて、平坦化層を形成する際、スピンコートの膜厚を変え、更に、平坦化層の塗布を４回行うことで平坦化層の膜厚を厚くし、フォトダイオードと表面層表面の間の距離を１１μｍとした。このようにして作製したケミカルセンサをケミカルセンサＤとする。
　［ケミカルセンサＥ］
　上記ケミカルセンサＡにおいて、オンチップレンズを形成せず、オンチップレンズ及び平坦化層の部分に、透明樹脂（アクリル系）をオンチップレンズ及び平坦化層の膜厚と同じになるように形成した。このようにして作製したケミカルセンサをケミカルセンサＥとする。
　［ケミカルセンサＦ］
　上記ケミカルセンサＢにおいて、オンチップレンズを形成せず、オンチップレンズ及び平坦化層の部分に、透明樹脂（アクリル系）をオンチップレンズ及び平坦化層の膜厚と同じになるように形成した。このようにして作製したケミカルセンサをケミカルセンサＦとする。
　［ケミカルセンサＧ］
　上記ケミカルセンサＡにおいて、平坦化層を形成する際、スピンコートの膜厚を変え、更に、平坦化層の塗布を４回行うことで平坦化層の膜厚を厚くし、フォトダイオードと表面層表面の間の距離を１０μｍとした。このようにして作製したケミカルセンサをケミカルセンサＧとする。
　［ケミカルセンサＨ］
　上記ケミカルセンサＢにおいて、平坦化層を形成する際、スピンコートの膜厚を変え、更に、平坦化層の塗布を４回行うことで平坦化層の膜厚を厚くし、フォトダイオードと表面層表面の間の距離を１０μｍとした。このようにして作製したケミカルセンサをケミカルセンサＨとする。
　［蛍光強度測定］
　上記のようにしてそれぞれ作製したケミカルセンサＡ～Ｈについて、次のようにして蛍光強度測定を実施した。
　ケミカルセンサにコハク酸による処理を行い、表面にカルボキシル基を生成させ、ついで、５‘－末端をアミノ化したオリゴヌクレオチド（ＤＮＡ）を反応させた。該オリゴヌクレオチドは、２０ｍｅｒであり、その配列は、ＡＡＡＡＴＡＡＡＡＴＡＡＡＡＴＡＡＡＡＴである（緩衝液：ＰＢＳ（Ｓｏｄｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：１０ｍＭ；ＮａＣｌ：０．１Ｍ））。緩衝溶液を、ケミカルセンサに滴下し、５０℃で、１時間放置した。
　反応後の洗浄には、ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（Ｓｏｄｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：１０ｍＭ；ＮａＣｌ：０．１Ｍ；０．６５％（ｗ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ　２０）を用いた。
　これに対して、サンプルＤＮＡとして、５‘－末端が、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ化されたオリゴヌクレオチドを準備した。尚、準備したオリゴヌクレオチドの配列は、上記配列の相補的な配列であるＴＴＴＴＡＴＴＴＴＡＴＴＴＴＡＴＴＴＴＡ（配列１）と、相補的ではない、ＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧ（配列２）である。
　これらのサンプルＤＮＡのＰＢＳ緩衝液を、ケミカルセンサ上に滴下し、ハイブリダイゼーション反応（１時間）を起こさせたのち、ケミカルセンサを、ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎにて洗浄した。
　洗浄後のケミカルセンサからの蛍光の強度を、波長：４９０ｎｍの光で励起して計測した。センサのカラーフィルタの特性により、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎから出る蛍光のうち、波長：５５０ｎｍ以上の成分の強度を計測する形となった。計測された強度を図４に示す。尚、表中で、「比」とあるのは、配列１と配列２での強度比であり、この比が大きいほど、誤検出の割合を減らすことができる。
　［測定結果について］
　サンプルＤＮＡを充分な信頼性を持って検出するためには、今回用いた計測システムでは、強度として、約２００以上の輝度を必要とする。図４より明らかなように、ケミカルセンサのフォトダイオードと表面層の表面の距離が１０μｍを超えると、充分な強度を得ることができなくなる。又、オンチップレンズを除いても同様で、充分な強度を得ることができなくなってしまう。さらに、配列１と配列２での強度比を見ると、表面層がダイヤモンドである場合の方がケイ素酸化物の場合よりも値が大きくなることが分かる。即ち、表面層の材質としてダイヤモンドを用いることにより、誤検出の少ないより精度のよい検出が可能となる。
　なお、本技術は以下のような構成も採ることができる。
　（１）
　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、
　上記基板上に設けられた、入射光を上記フォトダイオードに集光するオンチップレンズと、
　上記オンチップレンズを被覆して平坦化し、プローブ材料を保持するためのプローブ保持面を形成する平坦化層と
　を具備するケミカルセンサ。
　（２）
　上記（１）に記載のケミカルセンサであって、
　前記入射光は、前記プローブ材料とターゲット材料の結合に起因する蛍光である
　ケミカルセンサ。
　（３）
　上記（１）又は（２）に記載のケミカルセンサであって、
　上記基板と上記オンチップレンズの間、又は上記オンチップレンズと上記プローブ保持面の間に積層された、分光材料からなる分光層
　をさらに具備するケミカルセンサ。
　（４）
　上記（１）から（３）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記平坦化層に積層された、上記プローブ材料が固着する表面層
　をさらに具備する
　ケミカルセンサ。
　（５）
　上記（１）から（４）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記表面層は、ダイヤモンドからなり、アンモニアガス雰囲気中での紫外線照射による表面処理が施されている
　ケミカルセンサ。
　（６）
　上記（１）から（５）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記表面処理は、上記オンチップレンズのそれぞれに対向する領域に形成されている
　ケミカルセンサ。
　（７）
　上記（１）から（６）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって
　上記オンチップレンズは、上記フォトダイオードのそれぞれに対して一つずつ設けられ、入射光を上記フォトダイオードのそれぞれに集光する
　ケミカルセンサ。
　（８）
　上記（１）から（７）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって
　上記オンチップレンズのそれぞれの間に設けられた遮光壁
　をさらに具備するケミカルセンサ。
　（９）
　上記（１）から（８）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって
　上記平坦化層は、上記オンチップレンズとの屈折率差が０．４以上である材料からなる
　ケミカルセンサ。
　（１０）
　上記（１）から（９）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって
　上記平坦化層に積層されたプローブ材料からなるプローブ材料層
　をさらに具備するケミカルセンサ。
　（１１）
　上記（１）から（１０）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって
　上記プローブ材料層と上記フォトダイオードの間の距離は１０μｍ以下である
　ケミカルセンサ。
　（１２）
　上記（１）から（１１）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記プローブ材料層は、上記オンチップレンズのそれぞれに対向するように、区画されている
　ケミカルセンサ。
　（１３）
　上記（１）から（１２）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記プローブ材料は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質又は抗原である
　ケミカルセンサ。
　（１４）
　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板上に設けられた入射光を上記フォトダイオードに集光するオンチップレンズと、上記オンチップレンズを被覆して平坦化しプローブ材料を保持するためのプローブ保持面を形成する平坦化層とを有するケミカルセンサと、
　上記ケミカルセンサに一体的に装着され、上記ケミカルセンサに励起光を照射する励起光源と
　を具備するケミカルセンサモジュール。
　（１５）
　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板上に設けられた入射光を上記フォトダイオードに集光するオンチップレンズと、上記オンチップレンズを被覆して平坦化しプローブ材料を保持するためのプローブ保持面を形成する平坦化層とを有するケミカルセンサと、
　上記ケミカルセンサに接続され、上記フォトダイオードの出力信号を処理する信号処理回路と
　を具備する生体分子検出装置。
　（１６）
　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板上に設けられた入射光を上記フォトダイオードに集光するオンチップレンズと、上記オンチップレンズを被覆して平坦化しプローブ材料を保持するためのプローブ保持面を形成する平坦化層とを有するケミカルセンサを準備し、
　プローブ材料を上記平坦化層に積層させてプローブ材料層を形成し、
　測定対象物質を上記プローブ材料層に接触させて、上記測定対象物質に含まれたターゲット材量を上記プローブ材料と結合させ、
　上記プローブ材料と結合しなかった測定対象物質を除去し、
　上記ケミカルセンサに励起光を照射し、
　上記ターゲット材料と上記プローブ材料の結合に起因する蛍光を上記フォトダイオードによって検出する
　生体分子検出方法。
　（１７）
　上記（１６）に記載の生体分子検出方法であって、
　上記蛍光を検出するステップでは、予め蛍光標識されている上記プローブ材料と上記ターゲット材料の相互作用による蛍光の波長及び輝度の変化を上記フォトダイオードによって検出する
　生体分子検出方法。
　（１８）
　上記（１６）又は（１７）に記載の生体分子検出方法であって、
　上記蛍光を検出するステップでは、上記プローブ材料と結合した予め蛍光標識されているターゲット材料による蛍光を上記フォトダイオードによって検出する
　生体分子検出方法。
　（１９）
　上記（１６）から（１８）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記蛍光を検出するステップでは、上記プローブ材料と上記ターゲット材料の結合体に対して蛍光標識を実施し、その蛍光を上記フォトダイオードによって検出する
　生体分子検出方法。
　１…生体分子検出装置
　２…基板
　３…ケミカルセンサ
　２１…フォトダイオード
　３１…保護絶縁層
　３２…分光層
　３３…オンチップレンズ
　３４…反射防止層
　３５…平坦化層
　３５ａ…プローブ保持面
　３６…表面層
　３７…プローブ材料層
　１００…ケミカルセンサモジュール
　１０１…励起光源
　２００…ケミカルセンサ
　２０１…遮光壁

Claims (19)

  1. 　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、
    　前記基板上に設けられた、入射光を前記フォトダイオードに集光するオンチップレンズと、
    　前記オンチップレンズを被覆して平坦化し、プローブ材料を保持するためのプローブ保持面を形成する平坦化層と
    　を具備するケミカルセンサ。
  2. 　請求項１に記載のケミカルセンサであって、
    　前記入射光は、前記プローブ材料とターゲット材料の結合に起因する蛍光である
    　ケミカルセンサ。
  3. 　請求項１に記載のケミカルセンサであって、
    　前記基板と前記オンチップレンズの間、又は前記オンチップレンズと前記プローブ保持面の間に積層された分光材料からなる分光層
    　をさらに具備するケミカルセンサ。
  4. 　請求項１に記載のケミカルセンサであって、
    　前記平坦化層に積層された、前記プローブ材料が固着する表面層
    　をさらに具備する
    　ケミカルセンサ。
  5. 　請求項４に記載のケミカルセンサであって、
    　前記表面層は、ダイヤモンドからなり、アンモニアガス雰囲気中での紫外線照射による表面処理が施されている
    　ケミカルセンサ。
  6. 　請求項５に記載のケミカルセンサであって、
    　前記表面処理は、前記オンチップレンズのそれぞれに対向する領域に形成されている
    　ケミカルセンサ。
  7. 　請求項１に記載のケミカルセンサであって、
    　前記オンチップレンズは、前記フォトダイオードのそれぞれに対して一つずつ設けられ、入射光を前記フォトダイオードのそれぞれに集光する
    　ケミカルセンサ。
  8. 　請求項１に記載のケミカルセンサであって、
    　前記オンチップレンズのそれぞれの間に設けられた遮光壁
    　をさらに具備するケミカルセンサ。
  9. 　請求項１に記載のケミカルセンサであって、
    　前記平坦化層は、前記オンチップレンズとの屈折率差が０．４以上である材料からなる
    　ケミカルセンサ。
  10. 　請求項１に記載のケミカルセンサであって、
    　前記平坦化層に積層されたプローブ材料からなるプローブ材料層
    　をさらに具備するケミカルセンサ。
  11. 　請求項１０に記載のケミカルセンサであって、
    　前記プローブ材料層と前記フォトダイオードの間の距離は１０μｍ以下である
    　ケミカルセンサ。
  12. 　請求項１０に記載のケミカルセンサであって、
    　前記プローブ材料層は、前記オンチップレンズのそれぞれに対向するように、区画されている
    　ケミカルセンサ。
  13. 　請求項１に記載のケミカルセンサであって、
    　前記プローブ材料は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質又は抗原である
    　ケミカルセンサ。
  14. 　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、前記基板上に設けられた入射光を前記フォトダイオードに集光するオンチップレンズと、前記オンチップレンズを被覆して平坦化しプローブ材料を保持するためのプローブ保持面を形成する平坦化層とを有するケミカルセンサと、
    　前記ケミカルセンサに一体的に装着され、前記ケミカルセンサに励起光を照射する励起光源と
    　を具備するケミカルセンサモジュール。
  15. 　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、前記基板上に設けられた入射光を前記フォトダイオードに集光するオンチップレンズと、前記オンチップレンズを被覆して平坦化しプローブ材料を保持するためのプローブ保持面を形成する平坦化層とを有するケミカルセンサと、
    　前記ケミカルセンサに接続され、前記フォトダイオードの出力信号を処理する信号処理回路と
    　を具備する生体分子検出装置。
  16. 　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、前記基板上に設けられた入射光を前記フォトダイオードに集光するオンチップレンズと、前記オンチップレンズを被覆して平坦化しプローブ材料を保持するためのプローブ保持面を形成する平坦化層とを有するケミカルセンサを準備し、
    　プローブ材料を前記平坦化層に積層させてプローブ材料層を形成し、
    　測定対象物質を前記プローブ材料層に接触させて、前記測定対象物質に含まれたターゲット材量を前記プローブ材料と結合させ、
    　前記プローブ材料と結合しなかった測定対象物質を除去し、
    　前記ケミカルセンサに励起光を照射し、
    　前記ターゲット材料と前記プローブ材料の結合に起因する蛍光を前記フォトダイオードによって検出する
    　生体分子検出方法。
  17. 　請求項１６に記載の生体分子検出方法であって、
    　前記蛍光を検出するステップでは、予め蛍光標識されている前記プローブ材料と前記ターゲット材料の相互作用による蛍光の波長及び輝度の変化を前記フォトダイオードによって検出する
    　生体分子検出方法。
  18. 　請求項１６に記載の生体分子検出方法であって、
    　前記蛍光を検出するステップでは、前記プローブ材料と結合した予め蛍光標識されているターゲット材料による蛍光を前記フォトダイオードによって検出する
    　生体分子検出方法。
  19. 　請求項１６に記載の生体分子検出方法であって、
    　前記蛍光を検出するステップでは、前記プローブ材料と前記ターゲット材料の結合体に対して蛍光標識を実施し、その蛍光を前記フォトダイオードによって検出する
    　生体分子検出方法。
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