WO2013064388A2 - Kosmetische formulierung - Google Patents

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phytosphingosine
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    • A61K31/688—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols both hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. sphingomyelins

Definitions

  • the invention relates to a cosmetic formulation, as well as their use.
  • a formulation is understood to mean a preparation of an active ingredient and at least one excipient.
  • the adjuvant may be, for example, a solvent.
  • a cosmetic formulation is appropriately formulated such that it may be applied to humans because of its low toxicity and physical properties (e.g., viscosity) as determined by its particular destination.
  • EP 2 051 691 B1 describes a composition comprising at least two ceramides. Ceramides consist of a long-chain sphingoid base, whose
  • Amino group is acylated with a fatty acid.
  • the alkyl chain length, the degree of desaturation and the degree of hydroxylation may each vary.
  • the composition described in the application is used to treat dry skin.
  • EP 0 994 888 B1 describes a process for the preparation of phytosphingosine-based ceramides.
  • the object of the invention was to provide a new cosmetic formulation or to use a cosmetic formulation for a new cosmetic purpose.
  • Aged skin shows, among other things, a loss of elasticity. Gravity causes deformation under the dead load. Cosmetic problems caused by this effect are manifested, for example, by sagging breasts, sloughing lips, and drooping facial skin.
  • Formulations as combinations of N-acyl-phytosphingosine and other solvents.
  • the claimed combination of N-acyl-phytosphingosine and 1,2-pentanediol eliminates existing formulation limitations.
  • N-acyl-phytosphingosine can be produced from the combination of N-acyl-phytosphingosine and 1, 2-pentanediol cosmetic formulations, which are particularly well suited for use on the skin.
  • the N-acyl phytosphingosine is N-hexanoyl-phytosphingosine.
  • a particularly good cosmetic effect on the skin could be achieved.
  • the formulation comprises no further ceramides in addition to the N-acyl-phytosphingosine. Surprisingly, it was found that very good cosmetic effects could already be achieved with N-acyl-phytosphingosine as the only ceramide.
  • the N-acyl phytosphingosine is included in the formulation at a level of from 0.02% to 2% by weight based on the total formulation.
  • the N-acyl-phytosphingosine is included in the formulation in a concentration of 0.1% to 1% by mass, based on the total formulation. For these mass concentrations could be particularly good cosmetic
  • the 1,2-pentanediol is included in the formulation in a concentration of from 0.2% to 15% by weight, based on the total formulation.
  • the 1, 2-pentanediol in a concentration of 0.5% by mass to 10% by mass based on the total formulation in the formulation.
  • Particular preference is given to containing 1,2-pentanediol in a concentration of from 1% by mass to 5% by mass, based on the total formulation, in the formulation.
  • Mass concentrations were particularly good cosmetic effects can be achieved.
  • the ratio of N-acyl phytosphingosine to 1,2-pentanediol is in the range of 1: 100 to 1: 1.
  • the ratio of N-acyl phytosphingosine to 1,2-pentanediol is in the range of 1:25 to 1: 1.
  • the ratio of N-acyl-phytosphingosine to 1,2-pentanediol is in the range of 1:15 to 1: 1.
  • the ratio of N-acyl-phytosphingosine to 1,2-pentanediol is important for the
  • the viscosity of the formulation or the ability to be absorbed by the skin to be influenced.
  • Emollients, emulsifiers and surfactants, thickeners / viscosity regulators / stabilizers, UV light protection filters, antioxidants, hydrotropes (or polyols), solids and fillers, for example, are also included as auxiliary substances contained in the cosmetic formulation.
  • Film formers pearlescing additives, deodorant and antiperspirant active ingredients, insect repellents, self-tanning agents, preservatives, conditioners, perfumes, dyes, biogenic agents, care additives, superfatting agents and other solvents.
  • the cosmetic formulation contains at least one further biogenic active substance; among biogenic agents are, for example, tocopherol, tocopherol acetate, tocopherol palmitate, ascorbic acid, polyphenols, deoxyribonucleic acid, coenzyme Q10, retinol, AHA acids, amino acids, hyaluronic acid, alpha hydroxy acids, isoflavones, polyglutamic acid, creatine (and creatine derivatives), guanidine (and guanidine derivatives), Pseudoceramides, essential oils, peptides, protein hydrolysates, plant extracts, bisabolol, allantoin, panthenol, phytantriol, idebenone, licorice extract, glycyrrhizidine and idebenone, scleroglucan, beta-glucan, santalbinic acid and vitamin complexes.
  • biogenic agents are, for example, tocopherol, tocopherol a
  • herbal extracts are chestnut extract, chamomile extract, rosemary extract, black and red currant extract, birch extract, rosehip extract, algae extracts, green tea extract, aloe extract, ginseng extract, ginko extract, grapefruit extract, calendula extract, cucumber extract, Camphor, Thymus Extract, Mangosteen Extract, Cystus Extract, Terminalia Arjuna extract, oat extract, oregano extract, raspberry extract, strawberry extract, etc.
  • the so-called barrier lipids can be counted, for example, ceramides, phytosphingosine and derivatives, sphingosine and derivatives, sphinganine and derivatives, pseudoceramides, phospholipids , Lysophospholipids, cholesterol and derivatives, cholesteryl esters, free fatty acids, lanolin and derivatives, squalane, squalene and related substances.
  • the biogenic active substances are also anti-acne such as benzyl peroxide, phytosphingosine and derivatives, niacinamide hydroxybenzoate, nicotinaldehyde, retinoic acid and derivatives, salicylic acid and derivatives, citronellic acid etc.
  • anti-acne such as benzyl peroxide, phytosphingosine and derivatives, niacinamide hydroxybenzoate, nicotinaldehyde, retinoic acid and derivatives, salicylic acid and derivatives, citronellic acid etc.
  • anti-cellulites such as xanthine compounds such as caffeine, theophylline, Theobromine and aminophylline, carnitine, carnosine, salicyloyl, phytosphingosine, phytosphingosine, santalbinic acid, etc., as well as anti-dandruff agents such as salicylic acid and derivatives, zinc pyrithione, selenium sulfide, sulfur,
  • bleaching agents such as kojic acid, arbutin, vitamin C and derivatives, hydroquinone, turmeric oil, creatinine, sphingolipids, niacinamide, etc. can be counted among the biogenic agents.
  • the cosmetic formulation comprises
  • Partition modifiers such as benzyl alcohol, alpha-bisabolol, cetyl alcohol,
  • Glycolipids medium chain triglycerides, branched chain fatty alcohols such as octyldodecanol, taurine, phospholipids, 1,2-pentylene glycol and C8 / C10 glycerol partial esters
  • the cosmetic formulation C12-15 Alkyl Benzoate, particularly TEGOSOFT ® TN comprises. Particularly good values could be achieved with this additional excipient.
  • the cosmetic formulation comprises PPG-13 myristyl ether, in particular TEGOSOFT ® APM. Particularly good values could be achieved with this additional excipient.
  • the cosmetic formulation octyl dodecanol, in particular TEGOSOFT ® G20 comprises. Particularly good values could be achieved with this additional excipient.
  • Claimed is the use of a previously described formulation for application to the skin.
  • a combination of upholstery and reduction in the creation of a lifting effect can be achieved.
  • the cosmetic formulation is applied to the face.
  • very good results could be achieved especially in the area of the eyelids as well as the cheeks.
  • the cosmetic formulation is applied to the breast. Again, very good results could be achieved.
  • shaping In addition to the lifting effect, it is also possible to achieve a more targeted shaping ("shaping") .
  • a cosmetic formulation comprising an N-acyl-phytosphingosine for reducing skin slackening is also claimed to act a solvent and thus, for example, 1, 2-pentanediol.
  • the excipient for example, be a solvent and thus, for example, 1, 2-pentanediol.
  • 1, 2-pentanediol in a preferred variant of the use of the excipient is 1, 2-pentanediol.
  • a cosmetic formulation comprising N-hexanoyl-phytosphingosine as sole ceramide for reducing skin slackening is claimed.
  • it may be the excipient contained in the cosmetic formulation, for example, a solvent and thus, for example, 1, 2-pentanediol.
  • a cosmetic formulation comprising N-hexanoyl-phytosphingosine for cosmetic breast augmentation.
  • it may be the excipient contained in the cosmetic formulation, for example, a solvent and thus, for example, 1, 2-pentanediol.
  • 1, 2-pentanediol In a preferred variant of the use of the excipient is 1, 2-pentanediol.
  • Embodiments should be limited.
  • Example 1 Investigation of the influence of N-hexanoyl-phytosphingosine on the
  • fibroblasts normal human dermal fibroblasts, NHDFs
  • primary human dermal fibroblasts human dermal fibroblasts derived from neonatal skin, HDF
  • MEM Minimum Essential Medium
  • EMEM Earle's salts
  • the medium was removed from the cells and replaced with fresh medium with N-hexanoyl-phytosphingosine.
  • Methanol was used as the vehicle, the final concentration of the vehicle in the medium being 0.05% (v / v).
  • Final concentration of N-hexanoyl-phytosphingosine in the medium was 5 ⁇ .
  • the cultivation was carried out without active ingredient, only with medium (vehicle). All cultivations were done twice (with cells of 2 different donors).
  • RNA samples were stored at -80 ° C until further processing.
  • Table 1 Selection of at least 1, 4-fold up or down regulated genes in human dermal fibroblasts 24 h after application of 5 ⁇ M N-hexanoyl-phytosphingosine. All values are based on comparison with vehicle-treated fibroblasts
  • ACAN which encodes a proteoclycan and thus a component of the extracellular matrix.
  • COL10A1 and COL11A1 encode different collagen subunits. This will be the Formation of collagen fibrils positively influenced.
  • the / 7G42 gene product is part of the receptor for laminin, collagen, fibronectin, and other important components of the extracellular matrix. It has a special significance for the organization of the newly formed extracellular matrix.
  • HAPLN1 encodes a bridging protein that stabilizes aggregates of proteoglycan monomers and hyaluronic acid in the extracellular matrix.
  • MMP3 encodes an enzyme that degrades various molecules of the extracellular matrix. Since the expression of MMP3 is reduced by N-hexanoyl-phytosphingosine, the extracellular matrix is thus protected from degradation. Finally, IGF1, LEP and FGF18 encode growth factors or hormone-like molecules which have important signal transduction functions which, in turn, positively influence the structure of the dermal matrix and thus the firmness, compactness, elasticity and elasticity of the skin.
  • Example 1 thus clearly shows that N-hexanoyl-phytosphingosine is extremely well suited for reducing skin slackening and for cushioning the skin.
  • HWP subcutaneous primary human white preadipocytes
  • the cells were further incubated with this medium for 12 days, with a media change every three days. Subsequently, the medium was removed from the cells and replaced with fresh medium with N-hexanoyl-phytosphingosine. Methanol was used as the vehicle, the final concentration of the vehicle in the medium being 0.05% (v / v). Final concentration of N-hexanoyl-phytosphingosine in Medium was 2.5 ⁇ .
  • the cultivation was carried out without active ingredient, only with medium (vehicle). All cultivations were done twice (with cells 2
  • RNA samples were stored at -80 ° C until further processing.
  • Gene expression analysis was performed using Affymetrix HGU133 plus 2.0 GeneChips (Affymetrix) using 2 ⁇ g total RNA. For this, the RNA of the two different donor cultures was pooled. Expression analyzes including standard data analysis were carried out according to the manufacturer's instructions (Affymetrix).
  • Table 2 Selection of at least 1, 4-fold up or down regulated genes in
  • Triglycerides Since the gene LIPC was down-regulated by the test substance in the present example, a buildup of subcutaneous adipose tissue can thus be postulated.
  • FAS codes for the enzyme fatty acid synthase, ACACA for the acetyl-coenzyme A
  • CEBPB PPARG and PPARG encode transcription factors known, inter alia, for regulating lipid biosynthesis. Again, the regulatory pattern indicates a stimulation of fat production (lipogenesis).
  • the expression of a number of genes encoding growth factors or hormone-like substances in the adipocytes was also regulated. These include LEP, LEPR and ADIPOQ. These all have meanings for the regulation of the new formation and strengthening of the dermal extracellular matrix. Thus, these factors produced by the adipocytes are believed to contribute to the strengthening of the skin structure in vivo via the cell-communication mechanism.
  • N-hexanoyl-phytosphingosine is extremely well suited for reducing skin slackening and for cushioning the skin.
  • Example 3 Reduction of flaccidity and roughness and increase of echogenicity of the skin by N-hexanoyl-phytosphingosine The improvement of the parameters flaccidity of the skin, skin roughness and echogenicity of the skin by topical application of N-hexanoyl-phytosphingosine in formulation was in one human study demonstrated.
  • the panel included 60 healthy female subjects of Caucasian origin up to seventy years of age in their postmenopausal phase (mean age 59.4 years). The application of the formulations took place in the face. Vehicle formulation (vehicle) and N-hexanoyl-phytosphingosine formulation (N-hexanoyl-phytosphingosine) was applied by each of 30 subjects. In the non-inventive vehicle formulation which serves as a comparative formulation, the 0.2% by mass of N-hexanoyl-phytosphingosine was replaced by an additional 0.2% by mass of water.
  • Vehicle formulation vehicle
  • N-hexanoyl-phytosphingosine N-hexanoyl-phytosphingosine
  • T4-T0 The composition of the formulations is shown in the following Table 3:
  • the roughness of the skin was determined by means of Primos Pico optical 3D sensor (GF Messtechnik GmbH).
  • Primos Pico uses a digital strip projection based on
  • Micromirrors which enable fast and highly accurate data acquisition.
  • Strips are projected onto the skin surface and the projection is recorded at a defined triangulation angle by means of a CCD camera.
  • the topography of the measured object is calculated by the position of the stripes and the grayscale of all registered pixels.
  • the measuring field is 40 x 30 mm 2 with a lateral resolution of 63 ⁇ , a height resolution of> 4 ⁇ and an accuracy of> 6 ⁇ .
  • the data acquisition takes place within ⁇ 70 ms.
  • the mean roughness Sa was determined, which represents the arithmetic mean of skin roughness in the recorded image.
  • the echogenicity of the skin was measured by means of ultrasonic scanners Dermascan ® C.
  • the device is based on the physical principle of ultrasound emission of a transducer. If an ultrasound beam strikes structurally different layers of the skin, it is partially transmitted, partially reflected. This generates echo sound waves with different amplitudes. Their intensity is detected by a microprocessor. DermaScan ® C Version 3 (Cortex Technology, Denmark) is a
  • High-resolution scanner emitting high-frequency ultrasound (20 MHz). This frequency allows the observation of tissue structures up to a depth of 15 mm with 60 ⁇ axial and 200 ⁇ lateral resolution. The echogenicity was recorded in B-scan mode and displayed in%. The instrument measures the density of the
  • Skin layers The intensity of the sound waves depends on the tissue density. Younger skin is much denser than aged skin. The effectiveness of a tissue-sealing treatment is indicated by an increase in skin density.
  • Figure 1 shows the decrease in flaccidity of the skin.
  • Figure 2 shows the skin roughness change (Sa parameter).
  • Figure 3 shows the change in echogenicity of the skin.
  • Stearin (Stearic acid (and) 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 palmitic acid)
  • Table 4 Test formulations. Figures in mass percent.
  • FIG. 4 shows the bioavailability of N-hexanoyl phytosphingosine
  • Bioavailability is an important factor in cosmetic formulations as it provides information on what proportion of the active substance in the formulation is actually absorbed by the organism. High bioavailability thus represents a clear advantage
  • Amount of active ingredient which must be introduced into the formulation can be reduced at a high bioavailability.
  • Example 5 Reduction of Skin Tear on the Upper Arm by N-Hexanoyl Phytosphingosine
  • the reduction of skin slack in the upper arm, quantifiable by the parameter of echogenicity of the skin, by topical application of N-hexanoyl-phytosphingosine in formulation was demonstrated in a human study.
  • the panel included healthy female subjects of Caucasian origin, up to seventy years of age, in their postmenopausal stage.
  • the echogenicity of the skin on the upper arms of the subjects was at most 60% (DermaScan ® C, B-scan mode).
  • the formulations were applied on the upper arms.
  • Vehicle formulation (vehicle) and formulation with different concentrations of N-hexanoyl-phytosphingosine (N-hexanoyl-phytosphingosine) was applied by 16 subjects each.
  • N-hexanoyl-phytosphingosine N-hexanoyl-phytosphingosine
  • a TEGINACID ® C (ceteareth-25) 2.00 2.00 2.00
  • Stearin Stearin (Stearic acid (and) palmitic 0.50 0.50 0.50 0.50
  • Glycerol (glycerin) 2.50 2.50 2.50
  • the measurements took place in a temperature and humidity controlled room (24 + 2 ° C, 50 ⁇ 10 relative humidity). Subjects were asked not to apply any product for up to twelve hours prior to measurement and to stop their arms from being washed for three hours prior to measurement.
  • the sagging was measured by measuring the echogenicity of the skin by means of ultrasonic scanners Dermascan ® C.
  • the echogenicity was in B-scan mode
  • Figure 5 shows the increase in skin density on the upper arm.

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist eine kosmetische Formulierung, so wie ihre Verwendung.

Description

Kosmetische Formulierung Gebiet der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist eine kosmetische Formulierung, so wie ihre Verwendung.
Unter einer Formulierung ist eine Zubereitung aus einem Wirkstoff und mindestens einem Hilfsstoff zu verstehen. Bei dem Hilfsstoff kann es sich beispielsweise um ein Lösungsmittel handeln.
Eine kosmetische Formulierung ist entsprechend so zusammengesetzt, dass sie aufgrund ihrer geringen Toxizität und ihren physikalischen Eigenschaften (beispielsweise Viskosität) entsprechend ihrer jeweiligen Bestimmung am Menschen angewendet werden kann.
Stand der Technik
In EP 2 051 691 B1 wird eine Zusammensetzung beschrieben, welche mindestens zwei Ceramide umfasst. Ceramide bestehen aus einer langkettigen Sphingoid-Base, deren
Amino-Gruppe mit einer Fettsäure acyliert ist. Die Alkyl-Kettenlänge, der Desaturierungs- und der Hydroxylierungsgrad können jeweils variieren. Die in der Anmeldung beschriebene Zusammensetzung wird zur Behandlung von trockener Haut verwendet. In EP 0 994 888 B1 wird ein Verfahren zur Herstellung von Phytosphingosin-basierten Ceramiden beschrieben.
Beschreibung der Erfindung Aufgabe der Erfindung war es, eine neue kosmetische Formulierung bereitzustellen, oder eine kosmetische Formulierung für einen neuen kosmetischen Zweck zu verwenden.
Die Aufgabe wird gelöst durch eine kosmetische Formulierung gemäß Anspruch 1. Keine zuvor beschriebenen Zusammensetzungen weist die in Anspruch 1 beanspruchte Kombination auf.
Gealterte Haut zeigt unter anderem einen Verlust der Spannkraft. Durch die Gravitation kommt es zu einer Verformung unter der Eigenlast. Kosmetische Probleme durch diesen Effekt manifestieren sich zum Beispiel durch Hängebrüste, Schlupflieder sowie hängende Gesichtshaut.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die beanspruchte Kombination von N-Acyl- Phytosphingosin und 1 ,2-Pentandiol sich deutlich besser zu kosmetischen
Formulierungen verarbeiten lässt, als Kombinationen aus N-Acyl-Phytosphingosin und anderen Lösungsmitteln. Durch die beanspruchte Kombination von N-Acyl- Phytosphingosin und 1 ,2-Pentandiol kommt es zu einer Aufhebung von bestehenden Formulierungseinschränkungen.
Des Weiteren lassen sich aus der Kombination von N-Acyl-Phytosphingosin und 1 ,2- Pentandiol kosmetische Formulierungen herstellen, welche sich besonders gut für die Anwendung auf der Haut eignen. In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem N-Acyl-Phytosphingosin um N-Hexanoyl-Phytosphingosin. Hier konnte eine besonders gute kosmetische Wirkung bezüglich der Haut erzielt werden.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Formulierung neben dem N-Acyl- Phytosphingosin keine weiteren Ceramide. Überraschenderweise wurde gefunden, dass bereits nur mit N-Acyl-Phytosphingosin als einzigem Ceramid sehr gute kosmetische Wirkungen erzielt werden konnten.
In einer Ausführungsform ist das N-Acyl-Phytosphingosin in einer Konzentration von 0,02 Massen-% bis 2 Massen-% bezogen auf die Gesamtformulierung in der Formulierung enthalten. Vorzugsweise ist das N-Acyl-Phytosphingosin in einer Konzentration von 0,1 Massen-% bis 1 Massen-% bezogen auf die Gesamtformulierung in der Formulierung enthalten. Für diese Massenkonzentrationen konnten besonders gut kosmetische
Wirkungen erzielt werden. In einer Ausführungsform ist das 1 ,2-Pentandiol in einer Konzentration von 0,2 Massen-% bis 15 Massen-% bezogen auf die Gesamtformulierung in der Formulierung enthalten. Vorzugsweise ist das 1 ,2-Pentandiol in einer Konzentration von 0,5 Massen-% bis 10 Massen-% bezogen auf die Gesamtformulierung in der Formulierung enthalten. Besonders bevorzugt ist das 1 ,2-Pentandiol in einer Konzentration von 1 Massen-% bis 5 Massen-% bezogen auf die Gesamtformulierung in der Formulierung enthalten. Für diese
Massenkonzentrationen konnten besonders gut kosmetische Wirkungen erzielt werden.
In einer weiteren Ausführungsform liegt das Verhältnis von N-Acyl-Phytosphingosin zu 1 ,2- Pentandiol im Bereich von 1 :100 bis 1 :1. Vorzugsweise liegt das Verhältnis von N-Acyl- Phytosphingosin zu 1 ,2-Pentandiol im Bereich von 1 :25 bis 1 :1. Besonders bevorzugt liegt das Verhältnis von N-Acyl-Phytosphingosin zu 1 ,2-Pentandiol im Bereich von 1 :15 bis 1 :1 . Das Verhältnis von N-Acyl-Phytosphingosin zu 1 ,2-Pentandiol ist wichtig für die
Formulierung, da durch sie unter anderem die Anwendungseigenschaften, wie
beispielsweise die Viskosität der Formulierung oder das Vermögen von der Haut aufgenommen zu werden, beeinflusst werden.
Als in der kosmetischen Formulierung enthaltenen Hilfsstoffe kommen beispielsweise außerdem Emollients, Emulgatoren und Tenside, Verdicker/Viskositätsregler/Stabilisatoren, UV-Lichtschutzfilter, Antioxidantien, Hydrotrope (oder Polyole), Fest- und Füllstoffe,
Filmbildner, Perlglanzadditive, Deodorant- und Antitranspirantwirkstoffe, Insektrepellentien, Selbstbräuner, Konservierungsstoffe, Konditioniermittel, Parfüme, Farbstoffe, biogene Wirkstoffe, Pflegeadditive, Überfettungsmittel und weitere Lösungsmittel in Frage.
Insbesondere enthält die kosmetische Formulierung mindestens einen weiteren biogenen Wirkstoff; unter biogenen Wirkstoffen sind beispielsweise Tocopherol, Tocopherolacetat, Tocopherolpalmitat, Ascorbinsäure, Polyphenole, Desoxyribonucleinsäure, Coenzym Q10, Retinol, AHA-Säuren, Aminosäuren, Hyaluronsäure, alpha-Hydroxysäuren, Isoflavone, Polyglutaminsäure, Creatin (und Creatinderivate), Guanidin (und Guanidinderivate), Pseudoceramide, essentielle Öle, Peptide, Proteinhydrolysate, Pflanzenextrakte, Bisabolol, Allantoin, Panthenol, Phytantriol, Idebenon, Lakritz Extrakt, Glycyrrhizidin und Idebenon, Skleroglucan, ß-Glucan, Santalbinsäure und Vitaminkomplexe zu verstehen. Beispiele für Pflanzenextrakte sind Kastanien Extrakt, Kamillen Extrakt, Rosmarin Extrakt, schwarze und rote Johannisbeer Extrakt, Birken Extrakt, Hagebutten Extrakt, Algen Extrakte, Grüner Tee Extrakt, Aloe Extrakt, Ginseng Extrakt, Ginko Extrakt, Grapefruit Extrakt, Calendula Extrakt, Gurken Extrakt, Kampher, Thymus Extrakt, Mangosteen Extrakt, Cystus Extrakt, Terminalia Arjuna Extrakt, Hafer Extrakt, Oregano Extrakt, Himbeer Extrakt, Erdbeer Extrakt, etc. Zu den biogenen Wirkstoffen können auch die sogenannten Barriere Lipids gezählt werden, für welche beispielhaft Ceramide, Phytosphingosin und Derivate, Sphingosin und Derivate, Sphinganin und Derivate, Pseudoceramide, Phospholipide, Lysophospholipide, Cholesterin und Derivate, Cholesteryl Ester, freie Fettsäuren, Lanolin und Derivate, Squalan, Squalen und verwandte Substanzen genannt werden. Zu den biogenen Wirkstoffen werden im Sinne der Erfindung auch anti-Akne wie z.B. Benzylperoxid, Phytosphingosin und Derivate, Niacinamid Hydroxybenzoat, Nicotinaldehyd, Retinolsäure und Derivate, Salicylsäure und Derivate, Citronellsäure etc. und anti-Cellulite wie z.B. Xanthin Verbindungen wie Coffein, Theophyllin, Theobromin und Aminophyllin, Carnitin, Carnosin, Salicyloyl Phytosphingosin, Phytosphingosine, Santalbinsäure etc. gezählt, ebenso wie Antischuppenmittel wie beispielsweise Salicylsäure und Derrivate, Zink Pyrithion, Selensulfid, Schwefel,
Ciclopiroxolamin, Bifonazol, Climbazol, Octopirox und Actirox etc, ebenso wie Adstringetien wie z.B. Alkohol, Aluminium Derivate, Gallsäure, Pyridoxinsalicylat, Zinksalze wie z.B.
Zinksulfat, -acetat, -chlorid, -lactat, Zirconiumchlorohydrate etc. Ebenso können Bleichmittel wie Kojisäure, Arbutin, Vitamin C und Derivate, Hydroquinon, Turmeric oil, Creatinin, Sphingolipide, Niacinamid, etc. zu den biogenen Wirkstoffen gezählt werden.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die kosmetische Formulierung
Partitionsmodifizierer wie beispielsweise Benzylalkohol, alpha-Bisabolol, Cetylalkohol,
Chitosan, Decanol, Decylmethylsulfoxid, Diethylenglycolmonoethylether, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, EDTA, Ethylenglykol, 2-Pyrrolidon, /V-Methyl-2- pyrrolidon, 1 -Dodecylazacycloheptan-2-on, 4-Decyloxazolidin-2-on, Ethanol, Glycerin, Laurinsäure, Laurylalkohol, Lecithin, Harnstoff, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure,
Dimethylisosorbid, Isopropylmyristat, Propylenglycol, Natriumlaurylsulfat,
Cetyltrimethylammoniumbromid, Dodecylbetain, Terpene wie d-Limonen, N- Methylformamid, Stearinsäure, Polyethoxyethylene, Limonenoxide, Hydrophobine, 3- Methoxy-3-methyl-1 -butanol, 3-Methyl-1 ,3-butandiol, 1 ,3-Propandiol, Glycerinmonopalmitat, Dodecanoylacetat, Cetyl Ethylhexanoat, Stearyl Ethylhexanoat, Ethyllactat, Isobutyllactat, Triethylacetylcitrat, Phytantriol, Salicylsäure und deren Derivate, Ascorbinsäure und deren Derivate, Butylenglykol, Thiazon, Natriumdodecylsulfat, Nerolidol und 1 ,8-Cineol,
Glycolipide, mittelkettige Triglyceride, verzweigtkettige Fettalkohole wie Octyldodecanol, Taurin, Phospholipide, 1 ,2-Pentylenglykol und C8/C10-Glycerinpartialester
(Veresterungsprodukt von Glycerin mit einer unterstöchiometrischen Mischung enthaltend n-Octansäure und n-Decansäure), insbesondere C8/C10-Glycerinpartialester, wie beispielsweise in der PCT/EP201 1/056616 beschrieben. Mit diesem zusätzlichen Hilfsstoff können besonders gute Werte erzielt werden.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die kosmetische Formulierung C12-15 Alkyl Benzoate, insbesondere TEGOSOFT® TN. Mit diesem zusätzlichen Hilfsstoff konnten besonders gute Werte erzielt werden.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die kosmetische Formulierung PPG-13 Myristyl Ether, insbesondere TEGOSOFT® APM. Mit diesem zusätzlichen Hilfsstoff konnten besonders gute Werte erzielt werden.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die kosmetische Formulierung Octyl Dodecanol, insbesondere TEGOSOFT® G20. Mit diesem zusätzlichen Hilfsstoff konnten besonders gute Werte erzielt werden.
Neben der kosmetischen Formulierung selbst, werden auch unterschiedliche
Verwendungen derselben beansprucht. Beansprucht wird die Verwendung einer zuvor beschriebenen Formulierung zum Auftragen auf die Haut.
Des Weiteren wird beansprucht die Verwendung einer zuvor beschriebenen Formulierung zur Reduzierung der Hauterschlaffung.
Es konnte gezeigt werden, dass durch die Verwendung einer zuvor beschriebenen
Formulierung die Hauterschlaffung merklich reduziert werden konnte.
Des Weiteren wird beansprucht die Verwendung einer zuvor beschriebenen Formulierung zur Aufpolsterung der Haut.
Auch in Bezug auf die Aufpolsterung konnten merkliche Besserungen erzielt werden.
Durch eine Kombination von Aufpolsterung und Reduzierung der Erschaffung kann ein Lifting-Effekt erzielt werden. In einer bevorzugten Variante der Verwendung wird die kosmetische Formulierung auf das Gesicht aufgetragen. Hier konnten vor allem im Bereich der Augenlieder sowie der Wangen sehr gut Ergebnisse erzielt werden. In einer weiteren bevorzugten Variante der Verwendung wird die kosmetische Formulierung auf die Brust aufgetragen. Auch hier konnten sehr gute Ergebnisse erzielt werden.
Neben dem Lifting-Effekt kann auch eine gezieltere Formgebung („shaping") erfolgen. Es wird auch die Verwendung einer kosmetischen Formulierung umfassend ein N-Acyl- Phytosphingosin zur Reduzierung der Hauterschlaffung beansprucht. Bei dem in der kosmetischen Formulierung enthaltenen Hilfsstoff kann es sich beispielsweise um ein Lösungsmittel und somit beispielsweise um 1 ,2-Pentandiol handeln.
In einer bevorzugten Variante der Verwendung ist der Hilfsstoff 1 ,2-Pentandiol.
Des Weiteren wird die Verwendung einer kosmetischen Formulierung umfassend N- Hexanoyl-Phytosphingosin zur Reduzierung der Hauterschlaffung beansprucht. Auch hier kann es sich bei dem in der kosmetischen Formulierung enthaltenen Hilfsstoff
beispielsweise um ein Lösungsmittel und somit beispielsweise um 1 ,2-Pentandiol handeln. In einer bevorzugten Variante der Verwendung ist der Hilfsstoff 1 ,2-Pentandiol.
Beansprucht wird des Weiteren die Verwendung einer kosmetischen Formulierung umfassend N-Hexanoyl-Phytosphingosin als einziges Ceramid zur Reduzierung der Hauterschlaffung. Auch hier kann es sich bei dem in der kosmetischen Formulierung enthaltenen Hilfsstoff beispielsweise um ein Lösungsmittel und somit beispielsweise um 1 ,2-Pentandiol handeln.
In einer bevorzugten Variante der Verwendung ist der Hilfsstoff 1 ,2-Pentandiol.
Die in den letzten drei Absätzen beschriebene Verwendung erfolgt vorzugsweise im Bereich des Gesichts und der Brust.
Es wird auch die Verwendung einer kosmetischen Formulierung umfassend N-Hexanoyl- Phytosphingosin zur kosmetischen Brustvergrößerung beansprucht. Auch hier kann es sich bei dem in der kosmetischen Formulierung enthaltenen Hilfsstoff beispielsweise um ein Lösungsmittel und somit beispielsweise um 1 ,2-Pentandiol handeln. In einer bevorzugten Variante der Verwendung ist der Hilfsstoff 1 ,2-Pentandiol.
In den nachfolgend aufgeführten Beispielen wird die vorliegende Erfindung beispielhaft beschrieben, ohne dass die Erfindung, deren Anwendungsbreite sich aus der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen ergibt, auf die in den Beispielen genannten
Ausführungsformen beschränkt sein soll.
Beispiele: Beispiel 1: Untersuchung des Einflusses von N-Hexanoyl-Phytosphingosin auf die
Genexpression in humanen dermalen Fibroblasten
Im vorliegenden Beispiel wurde die Wirkung von N-Hexanoyl-Phytosphingosin auf die Genexpression in Fibroblasten (normal human dermal fibroblasts, NHDFs) untersucht. Dazu wurden zunächst primäre humane dermale Fibroblasten (human dermal fibroblasts derived from neonatal skin, HDF), cryokenserviert, Lifeline Cell Technology, bezogen über CellSystems® Biotechnologie Vertrieb GmbH, in Minimum Essential Medium (MEM) mit Earle's Salzen (EMEM) (PAA Laboratories GmbH) unter Zusatz von 10 % fetalem
Kälberserum (FBS - fetal bovine serum, Invitrogen Ltd, UK), 1 % nicht essentieller
Aminosäuren (NEAA) (100x) - non essential amino acids, (PAA Laboratories GmbH), 1 % L- Glutamin (100x) (Invitrogen Ltd) und 1 % Penicillin/Streptomycin (5000U/mL Penicillin und 5000 g/mL Streptomycin/mL, (Invitrogen Ltd) bei 37 °C und 5% C02 kultiviert. Für
Genexpressionsstudien wurden die Zellen in 6-Well-Platten ausgesät und bis zur
Subkonfluenz (maximal 60%) kultiviert.
Anschliessend wurde das Medium von den Zellen abgenommen und durch frisches Medium mit N-Hexanoyl-Phytosphingosin ersetzt. Als Vehikel wurde Methanol eingesetzt, wobei die Endkonzentration des Vehikels im Medium bei 0,05% (v/v) lag. Endkonzentration von N- Hexanoyl-Phytosphingosin im Medium war 5 μΜ. Als Kontrolle wurde die Kultivierung ohne Wirkstoff, nur mit Medium (Vehikel) durchgeführt. Sämtliche Kultivierungen wurden doppelt (mit Zellen 2 verschiedener Spender) vorgenommen.
Nach 24-stündiger Kultivierung wurde das Medium abgenommen und die Zellen durch Zugabe von RNeasy Lysis Buffer (Qiagen) lysiert. Die Isolation der Gesamt-RNA erfolgte nach Herstellerangaben. Zusammengefasst wurde die Gesamt-RNA mittels RNeasy Mini Kit (Qiagen) isoliert. Die RNA-Konzentration wurde spektrophotometrisch mit einem SmartSpec Plus (Biorad) bestimmt. Reinheit und Integrität der RNA wurden mittels Agilent 2100 Bioanalyzer mit einem 6000 Nano LabChip Reagenzienset (Agilent Technologies, Inc.) bestimmt. RNA-Proben wurden bis zur Weiterverarbeitung bei -80 °C gelagert.
Die Analyse der Genexpression erfolgte mittels Affymetrix HGU133 plus 2.0 GeneChips (Affymetrix), wobei 2 μg Gesamt-RNA eingesetzt wurden. Dafür wurde die RNA der beiden unterschiedlichen Spenderkulturen gepoolt. Expressionsanalysen inkl. Standard- Datenauswertung wurden nach Herstellerangaben (AFFYMETRIX, INC.) durchgeführt. Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Behandlung der Fibroblasten mit N- Hexanoyl-Phytosphingosin zur veränderten Expression einer Reihe von Genen führte, denen eine zentrale Bedeutung für die Stärkung der extrazellulären Matrix der Dermis und damit für die Straffung, die Elastizität und die Festigkeit der Haut zukommt, wodurch die Hauterschlaffung deutlich Reduziert werden kann, so wie die Haut aufgepolstert werden kann. Die Gene und das Ausmaß ihrer Regulation durch N-Hexanoyl-Phytosphingosin sind in Tabelle 1 gezeigt.
Figure imgf000009_0001
Tabelle 1 : Auswahl mindestens 1 ,4-fach hoch- oder runter-regulierter Gene in humanen dermalen Fibroblasten 24 h nach Applikation von 5 μΜ N-Hexanoyl-Phytosphingosin. Alle Werte beziehen sich auf den Vergleich mit Vehikel-behandelten Fibroblasten
Zum einen wurde eine Reihe von Genen reguliert, die eine zentrale Bedeutung für die Ausbildung und Stärkung der dermalen extrazellulären Matrix haben. Darunter ACAN, welches ein Proteoklykan und damit eine Komponente der extrazellulären Matrix kodiert. COL10A1 und COL11A1 kodieren verschiedene Kollagen-Untereinheiten. Damit wird die Ausbildung von Kollagen-Fibrillen positiv beeinflusst. Das /7G42-Genprodukt ist Bestandteil des Rezeptors für Laminin, Kollagen, Fibronektin und andere wichtige Bestandteile der extrazellulären Matrix. Ihm kommt eine besondere Bedeutung für die Organisation der neugebildeten extrazellulären Matrix zu. HAPLN1 kodiert für ein Brückenprotein, welches Aggregate von Proteoglykan-Monomeren und Hyaluronsäure in der extrazellulären Matrix stabilisiert. MMP3 kodiert ein Enzym, welches verschiedene Moleküle der extrazellulären Matrix abbaut. Da die Expression von MMP3 durch N-Hexanoyl-Phytosphingosin vermindert wird, wird somit die extrazelluläre Matrix vor Abbau geschützt. IGF1, LEP und FGF18 schließlich kodieren für Wachstumsfaktoren bzw. hormonähnliche Moleküle, welchen wichtige Signaltransduktionsfunktionen zukommen, die ihrerseits die Struktur der dermalen Matrix, und damit die Festigkeit, Kompaktheit, Spannkraft und Elastizität der Haut positiv beeinflussen.
Beispiel 1 zeigt somit deutlich, dass N-Hexanoyl-Phytosphingosin ausgesprochen gut zur Reduzierung der Hauterschlaffung und zur Aufpolsterung der Haut geeignet ist.
Beispiel 2: Untersuchung des Einflusses von N-Hexanoyl-Phytosphingosin auf die
Genexpression in Adipozyten
In diesem Beispiel wurde die Wirkung von N-Hexanoyl-Phytosphingosin auf die
Genexpression in differenzierten humanen Adipozyten untersucht.
Zellen, Medien und Reagenzien wurden von PromoCell bezogen. Die Kultivierung wurde entsprechend der Protokolle von PromoCell durchgeführt. Sofern nicht anders angegeben, wurden die Zellen bei 37 °C und 5% C02 kultiviert. Zunächst wurden proliferierende subkutane primäre humane weisse Präadipozyten (human white preadipocytes, HWP) von zwei verschiedenen Spendern in einem speziellen Präadipozyten-Wachstumsmedium (Preadipocyte Growth Medium) bis zum Erreichen der vollständigen Konfluenz kultiviert. Anschliessend wurde das Medium gegen ein spezielles Differenzierungsmedium
(Preadipocyte Differentiation Medium) ausgetauscht, die Zellen wurden mit diesem Medium 72 Stunden inkubiert. Anschliessend wurde das Medium gegen ein weiteres Medium (Adipocyte Nutrition Medium) ausgetauscht, um den Differenzierungsprozess
abzuschließen. Die Zellen wurden mit diesem Medium für 12 Tage weiterinkubiert, wobei alle drei Tage ein Medienwechsel durchgeführt wurde. Im Anschluss wurde das Medium von den Zellen abgenommen und durch frisches Medium mit N-Hexanoyl-Phytosphingosin ersetzt. Als Vehikel wurde Methanol eingesetzt, wobei die Endkonzentration des Vehikels im Medium bei 0,05% (v/v) lag. Endkonzentration von N-Hexanoyl-Phytosphingosin im Medium war 2,5 μΜ. Als Kontrolle wurde die Kultivierung ohne Wirkstoff, nur mit Medium (Vehikel) durchgeführt. Sämtliche Kultivierungen wurden doppelt (mit Zellen 2
verschiedener Spender) vorgenommen.
Nach 6-stündiger Kultivierung wurde das Medium abgenommen und die Zellen durch Zugabe von RNeasy Lysis Buffer (Qiagen) lysiert. Die Isolation der Gesamt-RNA erfolgte nach Herstellerangaben. Zusammengefasst wurde die Gesamt-RNA mittels RNeasy Mini Kit (Qiagen) isoliert. Die RNA-Konzentration wurde spektrophotometrisch mit einem SmartSpec Plus (Biorad) bestimmt. Reinheit und Integrität der RNA wurden mittels Agilent 2100 Bioanalyzer mit einem 6000 Nano LabChip Reagenzienset (Agilent Technologies, Inc.) bestimmt. RNA-Proben wurden bis zur Weiterverarbeitung bei -80 °C gelagert.
Die Analyse der Genexpression erfolgte mittels Affymetrix HGU133 plus 2.0 GeneChips (Affymetrix), wobei 2 μg Gesamt-RNA eingesetzt wurden. Dafür wurde die RNA der beiden unterschiedlichen Spenderkulturen gepoolt. Expressionsanalysen inkl. Standard- Datenauswertung wurden nach Herstellerangaben (Affymetrix) durchgeführt.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Behandlung der differenzierten Adipozyten mit N-Hexanoyl-Phytosphingosin zur veränderten Expression einer Reihe von Genen führte, denen eine zentrale Bedeutung für die Biosynthese von Speicherfetten im subkutanen Fettgewebe der Haut zukommt. Das beobachtete Regulationsmuster deutet auf eine gesteigerte Biosynthese von Speicherfett hin (Lipogenese). Ein derartiger Mechanismus kann die bei der in v/Vo-Studie (s.u.) beobachteten Effekte, d.h. die Glättung der Haut und die Reduktion der Schlaffheit der Haut, erklären. Die Haut wird gewissermassen durch neugebildetes Fett aufgepolstert.
Die Gene und das Ausmaß ihrer Regulation durch N-Hexanoyl-Phytosphingosin sind in Tabelle 2 gezeigt.
Gene Protein Regulation der
Genexpression durch N- Hexanoyl-Phytosphingosin
ADIPOQ adiponectin + 2,2
LEP leptin + 2,7
LEPR leptin receptor + 4,1
PPARG peroxisome proliferator activated receptor, + 2,5
gamma
PPARD peroxisome proliferator activated receptor, + 1 ,7
delta
CEBPB CAA T/enhancer binding protein (C/EBP), + 2,1
beta
LIPC lipase - 2,5
FAS fatty acid synthase + 1 ,4
ACACA acetyl-coenzyme Acarboxylase alpha + 1 ,5
THBS1 thrombospondin 1 + 5,9
Tabelle 2: Auswahl mindestens 1 ,4-fach hoch- oder runter-regulierter Gene in
differenzierten humanen Adipozyten 6 h nach Applikation von 2,5 μΜ N-Hexanoyl- Phytosphingosin. Alle Werte beziehen sich auf den Vergleich mit Vehikel-behandelten Adipozyten.
Hinsichtlich der Gene des Fettstoffwechsels sind vor allem LIPC, FAS und ACACA auffällig. Ersteres kodiert eine Lipase. Diese Enzyme katalysieren allgemein den Abbau von
Triglyceriden. Da das Gen LIPC im vorliegenden Beispiel durch die Testsubstanz runterreguliert wurde, kann somit ein Aufbau von Unterhaut-Fettgewebe postuliert werden. FAS kodiert für das Enzym Fettsäuresynthase, ACACA für die Acetyl-Coenzym A
Carboxylase. Beides sind Schlüsselenzyme für die Triglycerid-Biosynthese. Da beide entsprechenden Gene durch die Testsubstanz hochreguliert wurden, lässt sich auch hier ein positiver Effekt auf den Aufbau von Fettgewebe postulieren. CEBPB, PPARG und PPARG kodieren Transkriptionsfaktoren, welche unter anderem dafür bekannt sind, die Lipid-Biosynthese zu regulieren. Auch hier deutet das Regulationsmuster wieder auf eine Stimulation der Fettbildung (Lipogenese) hin. Neben diesen Genen des Fettstoffwechsels wurde auch die Expression einer Reihe von Genen kodierend für Wachstumsfaktoren bzw. Hormon-ähnliche Substanzen in den Adipozyten reguliert. Zu nennen sind hier LEP, LEPR und ADIPOQ. Diese haben allesamt Bedeutungen für die Regulation der Neubildung und Stärkung der dermalen extrazellulären Matrix. Insofern können diese durch die Adipozyten gebildeten Faktoren vermutlich in vivo über Zell-Kommunikations-Mechanismus zur Stärkung der Hautstruktur beitragen.
Somit kann auch in Beispiel 2 klar gezeigt werden, dass N-Hexanoyl-Phytosphingosin ausgesprochen gut zur Reduzierung der Hauterschlaffung und zur Aufpolsterung der Haut geeignet ist.
Beispiel 3: Reduzierung der Schlaffheit und der Rauhigkeit und Erhöhung der Echogenität der Haut durch N-Hexanoyl-Phytosphingosin Die Verbesserung der Parameter Schlaffheit der Haut, Rauhigkeit der Haut und Echogenität der Haut durch topische Applikation von N-Hexanoyl-Phytosphingosin in Formulierung wurde in einer humanen Studie demonstriert.
Das Panel umfasste 60 gesunde weibliche Probandinnen kaukasischen Ursprungs bis siebzig Jahre, die sich in ihrer postmenopausalen Phase befanden (Mittelwert des Alters 59,4 Jahre). Die Applikation der Formulierungen erfolgte im Gesicht. Vehikel-Formulierung (Vehikel) und N-Hexanoyl-Phytosphingosin-Formulierung (N-Hexanoyl-Phytosphingosin) wurde von jeweils 30 Probandinnen appliziert. Bei der nichterfindungsgemäßen Vehikel- Formulierung, welche als Vergleichsformulierung dient, wurden die 0,2 Massen-% N- Hexanoyl-Phytosphingosin durch zusätzliche 0,2 Massen-% Wasser ersetzt.
Die Applikation erfolgte zweimal täglich, morgens und abends, über einen Zeitraum von zwölf Wochen. Messpunkte waren vor Beginn der Applikation (TO), nach vier Wochen (T4), nach acht Wochen (T8) und nach zwölf Wochen (T12). Ein Zeitraum über vier Wochen wird entsprechend als T4-T0 bezeichnet. Die Zusammensetzung der Formulierungen ist in der folgenden Tabelle 3 gezeigt:
Figure imgf000014_0001
Tabelle 3. Testformulierungen. Angaben in Massenprozent. Zur Herstellung der Formulierungen wurden dem Fachmann bekannte, übliche
Formulierungsverfahren eingesetzt.
Die Messungen fanden in einem Temperatur- und Luftfeuchtigkeit-kontrollierten Raum (24+2 °C, 50±10 relative Luftfeuchtigkeit) statt. Die Probanden wurden gebeten, bis zu zwölf Stunden vor der Messung kein Produkt zu applizieren und ihr Gesicht drei Stunden vor der Messung zu waschen. Die Schlaffheit der Haut wurde durch einen Dermatologen mittels visueller und taktiler Evaluierung anhand einer 4-Punkt-Skala (0 = abwesend, 1 = minimal, 2 = moderat, 3 = maximal) bewertet.
Die Rauhigkeit der Haut wurde mittels Primos Pico optischer 3D-Sensor (GF Messtechnik GmbH) bestimmt. Primos Pico nutzt eine digitale Streifen projektion basierend auf
Mikrospiegeln, welche eine schnelle und hoch präzise Datenaufnahme ermöglichen.
Streifen werden auf die Hautoberfläche projiziert und die Projektion wird unter einem definierten Triangulationswinkel mittels einer CCD-Kamera aufgenommen. Die Topographie des vermessenen Objekts wird durch die Position der Streifen und der Graustufen aller registrierten Bildpunkte berechnet. Das Messfeld beträgt 40 x 30 mm2 mit einer lateralen Auflösung von 63 μηη, einer Höhenauflösung von > 4 μηη und einer Genauigkeit von > 6 μηη. Die Datenaufnahme erfolgt innerhalb von < 70 ms. Bestimmt wurde die mittlere Rauhigkeit Sa, welche das arithmetische Mittel der Hautrauhigkeit im aufgenommenen Bild wiedergibt.
Die Echogenität der Haut wurde mittels Ultraschall-Scanner DermaScan® C gemessen. Das Gerät basiert auf dem physikalischen Prinzip der Ultraschall-Emission eines Transducers. Trifft ein Ultraschall-Strahl auf strukturell unterschiedliche Schichten der Haut wird dieser teilweise transmittiert, teilweise reflektiert. Dadurch werden Echoschallwellen mit unterschiedlicher Amplitude generiert. Ihre Intensität wird durch einen Mikroprozessor detektiert. DermaScan® C Version 3 (Cortex Technology, Dänemark) ist ein
hochauflösender Scanner, der Hochfrequenz-Ultraschall (20 MHz) emittiert. Diese Frequenz erlaubt die Beobachtung von Gewebestrukturen bis zu einer Tiefe von 15 mm mit 60 μηη axialer und 200 μηη lateraler Auflösung. Die Echogenität wurde im B-Scan-Modus aufgenommen und in % wiedergegeben. Das Instrument misst die Dichte der
Hautschichten. Die Intensität der Schallwellen ist abhängig von der Gewebedichte. Jüngere Haut ist wesentlich dichter als gealterte Haut. Die Wirksamkeit einer gewebeverdichtenden Behandlung wird durch einen Anstieg der Hautdichte angezeigt.
In Abbildung 1 ist die Abnahme der Schlaffheit der Haut dargestellt.
Über einen Zeitraum von zwölf Wochen (T12-T0) wurde eine stetige Reduktion der
Schlaffheit der Haut sowohl in der Vehikel-Gruppe, als auch in der N-Hexanoyl- Phytosphingosin-Gruppe beobachtet, wobei die Abnahme der Schlaffheit der Haut in der N- Hexanoyl-Phytosphingosin-Gruppe zu allen Zeitpunkten jeweils stärker ausgeprägt war.
In Abbildung 2 ist die Änderung der Hautrauhigkeit (Sa-Parameter) dargestellt.
Die Hautrauhigkeit in der N-Hexanoyl-Phytosphingosin-Gruppe wurde stetig über den gesamten Studienzeitraum weiter reduziert, während in der Vehikel-Gruppe keine
Verbesserung der Hautrauhigkeit erzielt wurde. In Abbildung 3 ist die Änderung der Echogenität der Haut dargestellt.
Sowohl in der Vehikel-Gruppe als auch in der N-Hexanoyl-Phytosphingosin-Gruppe wurde eine leichte Abnahme der Echogenität nach 4 Wochen (T4-T0) detektiert. Während die Behandlung mit Vehikel-Formulierung im weiteren Verlauf der Studie keine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert zeigte, wurde die Echogenität in der N-Hexanoyl- Phytosphingosin-Gruppe stetig verbessert.
Diese Ergebnisse, welche in den Abbildungen 1 bis 3 zeigen, dass durch den Einsatz von N-Hexanoyl-Phytosphingosin in Formulierung eine Abnahme der Schlaffheit der Haut, eine Abnahme der Hautrauhigkeit und eine Zunahme der Echogenität der Haut erzielt werden kann.
Beispiel 4: Erhöhung der Bioverfügbarkeit von N-Hexanoyl-Phytosphingosin durch
Formulierung mit 1,2-Pentandiol
Die Erhöhung der Hautpenetration von N-Hexanoyl-Phytosphingosin aus einer
kosmetischen Formulierung durch Zugabe von 1 ,2-Pentandiol wurde im Rahmen einer perkutanen Absorptionsstudie am Schweinehaut-Modell gezeigt. Die praktische
Durchführung der Studie erfolge nach einem gängigen Protokoll, wie zum Beispiel in S. Richert, A. Schräder, K. Schräder, Int. J. Cosmet. Sei. 2003, 25, 5-13 beschrieben.
Die untersuchten Formulierungen sind in folgender Tabelle 4 zusammengefasst. Rohstoff TN/ CT ParafTN/G2 CT+ 1 ,2- Paraffin
G20/ fin Oil 0/ Pentan- Oil+ 1 ,2-
APM APM diol Pentan-
1 :1 :1 1 :1 :1 + diol
1 ,2- Penta
n-diol
TEGINACID® C 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00
(Ceteareth-25)
ABIL® Care 85 (Bis-PEG/ 1 ,00 1 ,00 1 ,00 1 ,00 1 ,00 1 ,00
PPG-16/16 PEG/PPG16/
16 Dimethicone;Caprylic/
Capric Triglyceride)
TEGO® Alkanol 1618 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00
(Cetearyl Alcohol)
Stearin (Stearic acid (and) 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 palmitic acid)
TEGOSOFT® TN (C12-15 4,83 4,83
Alkyl Benzoate)
TEGOSOFT® APM (PPG- 4,83 4,83
13 Myristyl Ether)
TEGOSOFT® G20 (Octyl 4,83 4,83
Dodecanol)
TEGOSOFT® CT 14,5 14,5
(Caprylic/Capric
Triglycerides)
Paraffinum Liquidum (30 14,5 14,5 mPa*s)
N-Hexanoyl- 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Phytosphingosin
Wasser (Water) 72,26 72,25 72,25 70,46 70,45 70,45
Glycerol (Glycerin) 3 3 3 3 3 3
TEGO® Carbomer 134 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
(Carbomer)
TEGOSOFT® Emollient 0,80 0,80 0,80 0,80 0,80 0,80 {viele supra)
D 1 ,2-Pentandiol (Pentylene - - - 1 ,80 1 ,80 1 ,80
Glycol)
Z Euxyl K220 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12
(Methylisothiazolinone,
Ethylhexylglycerin, Water)
NaOH 10% (Sodium 0,43 0,43 0,43 0,43 0,43 0,43
Hydroxide)
Tabelle 4: Testformulierungen. Angaben in Massen prozent.
Zur Herstellung der Formulierungen wurden dem Fachmann bekannte, übliche
Formulierungsverfahren eingesetzt.
In Abbildung 4 ist die Bioverfügbarkeit von N-Hexanoyl-Phytosphingosin aus
unterschiedlichen Formulierungen dargestellt. Diese Ergebnisse zeigen, dass durch den Einsatz von N-Hexanoyl-Phytosphingosin in
Kombination mit 1 ,2-Pentandiol in Formulierung eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit erzielt werden kann. Die Bioverfügbarkeit ist für kosmetische Formulierungen ein wichtiger Faktor, da sie Auskunft darüber gibt, zu welchem Anteil der in der Formulierung vorhandene Wirkstoff auch dann tatsächlich durch den Organismus aufgenommen wird. Eine hohe Bioverfügbarkeit stellt somit einen klaren Vorteil dar. Beispielsweise kann hierdurch die
Menge an Wirkstoff, welcher in die Formulierung eingebracht werden muss, bei einer hohen Bioverfügbarkeit reduziert werden.
Die Ergebnisse aus Beispiel 4 zeigen, dass die Kombination aus N-Hexanoyl- Phytosphingosin und 1 ,2-Pentandiol einen deutlichen Vorteil verglichen mit den
entsprechenden Formulierungen ohne 1 ,2-Pentandiol aufweist.
Beispiel 5: Reduzierung der Hauterschlaffung am Oberarm durch N-Hexanoyl- Phytosphingosin Die Reduzierung der Hauterschlaffung am Oberarm, quantifizierbar durch den Parameter der Echogenität der Haut, durch topische Applikation von N-Hexanoyl-Phytosphingosin in Formulierung wurde in einer humanen Studie demonstriert. Das Panel umfasste gesunde weibliche Probandinnen kaukasischen Ursprungs bis siebzig Jahre, die sich in ihrer postmenopausalen Phase befanden. Die Echogenität der Haut an den Oberarmen der Probandinnen betrug höchstens 60% (DermaScan® C, B-Scan-Modus). Die Applikation der Formulierungen erfolgte auf den Oberarmen. Vehikel-Formulierung (Vehikel) und Formulierung mit unterschiedlichen Konzentrationen N-Hexanoyl- Phytosphingosin (N-Hexanoyl-Phytosphingosin) wurde von jeweils 16 Probandinnen appliziert. Bei der nichterfindungsgemäßen Vehikel-Formulierung, welche als
Vergleichsformulierung dient, wurden die entsprechenden Massen-% N-Hexanoyl- Phytosphingosin durch zusätzliche Massen-% Wasser ersetzt. Die Applikation erfolgte zweimal täglich, morgens und abends, über einen Zeitraum von zwölf Wochen. Messpunkte waren vor Beginn der Applikation (TO), nach vier Wochen (T4), nach acht Wochen (T8) und nach zwölf Wochen (T12). Ein Zeitraum über vier Wochen wird entsprechend als T4-T0 bezeichnet. Die Zusammensetzung der Formulierungen ist in der folgenden Tabelle 3 gezeigt:
Phase Rohstoff Vehikel 0.02 %N- 0.05 %N-
Hexanoyl- Hexanoyl-
Phytosphingosin Phytosphingosin
A TEGINACID® C (Ceteareth-25) 2,00 2,00 2,00
AB IL® Care 85 (Bis-PEG/PPG- 1 ,00 1 ,00 1 ,00
16/16 PEG/PPG16/16
Dimethicone; Caprylic/Capric
Triglyceride)
TEGO® Alkanol 1618 (Cetearyl 5,00 5,00 5,00
Alcohol)
Stearin (Stearic acid (and) palmitic 0,50 0,50 0,50
acid)
TEGOSOFT® APM (PPG-13 4,83 4,83 4,83
Myristyl Ether) TEGOSOFT® G20 (Octyl 4,83 4,83 4,83
Dodecanol)
TEGOSOFT® TN (C12-15 Alkyl 4,83 4,83 4,83
Benzoate)
B Wasser (Water) 69,84 69,82 69,79
Glycerol (Glycerin) 2,50 2,50 2,50
TEGO® Carbomer 134 (Carbomer) 0,15 0,15 0,15
TEGOSOFT® APIW G20/ TN 1 :1 :1 0,60 0,60 0,60
D N-Hexanoyl-Phytosphingosin 0.02 0.05
1 ,2-Pentandiol (Pentylene Glycol) 3,80 3,80 3,80
Euxyl K220 (Methylisothiazolinone, 0,12 0,12 0,12
Ethylhexylglycerin, Water)
Sodium Hydroxide (10% in water) pH 5,5 pH 5,5 pH 5,5
Tabelle 5. Testformulierungen. Angaben in Massen prozent.
Zur Herstellung der Formulierungen wurden dem Fachmann bekannte, übliche
Formulierungsverfahren eingesetzt.
Die Messungen fanden in einem Temperatur- und Luftfeuchtigkeit-kontrollierten Raum (24+2 °C, 50±10 relative Luftfeuchtigkeit) statt. Die Probanden wurden gebeten, bis zu zwölf Stunden vor der Messung kein Produkt zu applizieren und ihre Arme ab drei Stunden vor der Messung nicht mehr zu waschen.
Die Hauterschlaffung wurde durch Messung der Echogenität der Haut mittels Ultraschall- Scanner DermaScan® C gemessen. Die Echogenität wurde im B-Scan-Modus
aufgenommen und in % wiedergegeben. Die Wirksamkeit einer Hauterschlaffung reduzierenden Behandlung wird durch einen Anstieg der Echogenität in [%], und damit einhergehend einem Anstieg der Hautdichte, angezeigt.
In Abbildung 5 ist die Zunahme der Hautdichte am Oberarm dargestellt.
Über einen Zeitraum von vier, acht und zwölf Wochen wurde jeweils eine Zunahme der Echogenität der Haut durch Behandlung mit 0.05% N-Hexanoyl-Phytosphingosin, verglichen gegenüber dem Ausgangswert, beobachtet. Diese Zunahme war im Fall einer Behandlung mit 0.02% N-Hexanoyl-Phytosphingosin weniger stark ausgeprägt und erst ab einer Behandlungsdauer von acht Wochen messbar. Durch die Behandlung mit Vehikel- Formulierung wurde keine Zunahme der Echogenität der Haut, sondern zu sämtlichen Zeitpunkten jeweils eine Abnahme der Echogenität der Haut, erzielt. Dieses Ergebnis zeigt, dass durch den Einsatz von 0.02% als auch 0.05% N-Hexanoyl- Phytosphingosin in Formulierung eine Zunahme der Echogenität am Oberarm, im Vergleich zur eingesetzten Vehikel-Formulierung, erzielt werden kann. Die Zunahme der Echogenität am Oberarm ist gleichbedeutend mit einer Abnahme der Hauterschlaffung am Oberarm.

Claims

Ansprüche
1 . Kosmetische Formulierung umfassend:
- ein N-Acyl-Phytosphingosin und
- 1 ,2-Pentandiol.
2. Kosmetische Formulierung nach Anspruch 1 ,
wobei das N-Acyl-Phytosphingosin N-Hexanoyl-Phytosphingosin ist.
3. Kosmetische Formulierung nach Anspruch 1 oder 2,
wobei die Formulierung neben dem N-Acyl-Phytosphingosin keine weiteren Ceramide umfasst.
4. Kosmetische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
wobei das N-Acyl-Phytosphingosin in einer Konzentration von 0,02 Massen-% bis 2 Massen-% bezogen auf die Gesamtformulierung in der Formulierung enthalten ist.
5. Kosmetische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei das 1 ,2-Pentandiol in einer Konzentration von 0,2 Massen-% bis 15 Massen-% bezogen auf die Gesamtformulierung in der Formulierung enthalten ist.
6. Kosmetische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
wobei das Verhältnis von N-Acyl-Phytosphingosin zu 1 ,2-Pentandiol im Bereich von 1 :100 bis 1 :1 liegt.
7. Kosmetische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei sie zusätzlich C8/C10-Glycerinpartialester enthält.
8. Verwendung einer kosmetischen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zum Auftragen auf die Haut.
9. Verwendung einer kosmetischen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Reduzierung der Hauterschlaffung.
10. Verwendung einer kosmetischen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Aufpolsterung der Haut.
1 1 . Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 10 im Gesicht.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 10 auf der Brust.
13. Verwendung einer kosmetischen Formulierung umfassend ein N-Acyl- Phytosphingosin zur Reduzierung der Hauterschlaffung.
14. Verwendung einer kosmetischen Formulierung umfassend N-Hexanoyl- Phytosphingosin zur Reduzierung der Hauterschlaffung.
15. Verwendung einer kosmetischen Formulierung umfassend N-Hexanoyl- Phytosphingosin als einziges Ceramid zur Reduzierung der Hauterschlaffung.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 15 im Gesicht.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 15 auf der Brust.
18. Verwendung einer kosmetischen Formulierung umfassend N-Hexanoyl- Phytosphingosin zur kosmetischen Brustvergrößerung.
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