WO2013081147A1 - 美白化粧料 - Google Patents

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WO2013081147A1
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WO
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salt
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whitening effect
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瀧野　嘉延
冬美恵 大倉
愼二 黒田
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Ajinomoto Co Inc
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Definitions

  • the present invention relates to a cosmetic containing (A) a specific cysteine derivative or a salt thereof and (B) a specific whitening agent.
  • whitening cosmetics containing various whitening agents such as kojic acid, arbutin, lucinol, and ellagic acid have been proposed in order to prevent darkening, spots and freckles in the skin and to keep the original white skin.
  • various whitening agents such as kojic acid, arbutin, lucinol, and ellagic acid
  • Patent Document 1 describes that a cysteine derivative obtained by esterifying L-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid or a salt thereof is useful as a whitening agent.
  • Patent Document 2 describes that 2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid or a derivative thereof has a whitening action.
  • these derivatives have not been put into practical use because they are easily decomposed and are not sufficiently stable. The specific cysteine derivative of the present invention is not described.
  • the subject of this invention is providing the cosmetics excellent in the whitening effect. Moreover, the subject of this invention is providing the composition for melanin production suppression (melanin production inhibitor) with high stability and safety
  • the present invention is as follows.
  • a cysteine derivative or a salt thereof is N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid, N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester, And the cosmetic according to [1] above, which is at least one selected from salts thereof.
  • the whitening agent is hydroquinone and derivatives thereof, ascorbic acid and derivatives thereof, kojic acid and derivatives thereof, nicotinic acid derivatives, serotonin derivatives, salicylic acid derivatives, astaxanthin, ⁇ -lipoic acid, calcium pantethein sulfonate, Extract having whitening effect, plant extract having whitening effect, polyphenol having whitening effect, unsaturated fatty acid having whitening effect, peptide having whitening effect, amino acid having whitening effect, nucleic acid derivative having whitening effect, and whitening effect
  • the cosmetic according to [1] or [2], wherein the cosmetic is at least one selected from alkylphenols having the formula: [4]
  • the whitening agent is at least one selected from arbutin, cetyl ether ascorbate, kojic acid, 4-methoxysalicylic acid, chamomile extract, ellagic acid, linoleic acid, glutathione, tranexamic
  • (A) The cysteine derivative or salt thereof is N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester or a salt thereof, and (B) the whitening agent is kojic acid.
  • (A) The cysteine derivative or salt thereof is N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester or a salt thereof, and (B) the whitening agent is tranexamic acid. 1] Cosmetics.
  • (A) The cysteine derivative or salt thereof is N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester or a salt thereof, and (B) the whitening agent is chamomile extract.
  • Cosmetics. [8] The above [1], wherein (A) the cysteine derivative or a salt thereof is N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester or a salt thereof, and (B) the whitening agent is arbutin. ] Cosmetics of description.
  • the cysteine derivative or a salt thereof is N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid, N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester, And the melanin production inhibitor of the above-mentioned [12], which is one or more selected from salts thereof.
  • the whitening agent is hydroquinone and derivatives thereof, ascorbic acid and derivatives thereof, kojic acid and derivatives thereof, nicotinic acid derivatives, serotonin derivatives, salicylic acid derivatives, astaxanthin, ⁇ -lipoic acid, calcium pantethein sulfonate, Extract having whitening effect, plant extract having whitening effect, polyphenol having whitening effect, unsaturated fatty acid having whitening effect, peptide having whitening effect, amino acid having whitening effect, nucleic acid derivative having whitening effect, and whitening effect
  • the melanin production inhibitor according to the above [12] or [13] which is at least one selected from alkylphenols having the following.
  • the whitening agent is at least one selected from arbutin, cetyl ether ascorbate, kojic acid, 4-methoxysalicylic acid, chamomile extract, ellagic acid, linoleic acid, glutathione, tranexamic acid, and lucinol
  • the melanin production inhibitor according to any one of the above [12] to [14].
  • (A) The cysteine derivative or salt thereof is N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester or a salt thereof, and (B) the whitening agent is kojic acid. 12] The melanin production inhibitor according to [12].
  • the cysteine derivative or salt thereof is N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester or a salt thereof, and (B) the whitening agent is tranexamic acid. 12] The melanin production inhibitor according to [12].
  • the cysteine derivative or salt thereof is N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester or a salt thereof, and (B) the whitening agent is chamomile extract. 12] The melanin production inhibitor according to [12].
  • a melanin production inhibitor having high stability and safety is provided, and as a result, a cosmetic with excellent whitening effect and high safety can be provided.
  • the present invention is a cosmetic containing (A) a specific cysteine derivative or a salt thereof and (B) a specific whitening agent. Moreover, this invention is a melanin production inhibitor containing (A) and (B), and this is applicable as cosmetics (a quasi-drugs is included), a pharmaceutical external preparation, etc.
  • the cysteine derivative of the present invention is a cysteine derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof.
  • X and Y are each independently OR 1 , NHR 2 (wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group); Z represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group; W represents a C 1-22 alkyl group, a C 1-22 alkoxy group or a C 1-22 alkylamino group. ]
  • C 1-22 alkyl group means a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 22 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a propyl group, a butyl group, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-ethylhexyl, tert-octyl, nonyl , Isononyl group, decyl group, isodecyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, isotridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, isohexadecc
  • C 1-16 alkyl group examples include methyl group, ethyl group, isopropyl group, propyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, sec-pentyl group, tert-pentyl group.
  • C 1-6 alkyl group examples include methyl group, ethyl group, isopropyl group, propyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, sec-pentyl group, tert-pentyl group. Group, isopentyl group, hexyl group and the like.
  • C 1-22 alkoxy group means a hydroxyl group substituted with the above “C 1-22 alkyl group” and includes, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, heptyloxy group, octyloxy group, nonyloxy group, decyloxy group, undecyloxy group, dodecyloxy group, tridecyloxy group, tetradecyloxy group, pentadecyloxy group Hexadecyloxy group, heptadecyloxy group, octadecyloxy group, nonadecyloxy group, eicosyloxy group, heneicosyloxy group, docosyloxy group and the like.
  • C 1-6 alkoxy group examples include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • the “C 1-22 alkylamino group” means an amino group substituted with the above “C 1-22 alkyl group” and includes, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, butyl Amino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, pentylamino group, hexylamino group, heptylamino group, octylamino group, nonylamino group, decylamino group, undecylamino group, dodecylamino group, tridecylamino group, tetra Examples include decylamino group, pentadecylamino group, hexadecylamino group, heptadecylamino group, octadecylamino group, nonadecylamino group, ei
  • C 1-6 alkylamino group examples include methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, pentylamino group, and hexylamino group. Can be mentioned.
  • Halogen atom includes chlorine atom, bromine atom, fluorine atom and iodine atom.
  • X and Y are each independently OR 1 , NHR 2 (wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group).
  • the “C 1-22 alkyl group” represented by R 1 or R 2 is preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group, still more preferably an ethyl group. is there.
  • X is preferably OR 1 (wherein R 1 is as defined above); more preferably OR 1 ′ (wherein R 1 ′ is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably Represents a methyl group, an ethyl group, or an isopropyl group); and more preferably a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, or an isopropoxy group, and even more preferably a hydroxyl group or a methoxy group.
  • Y is preferably OR 1 (wherein R 1 is as defined above), more preferably OR 1 ′ (wherein R 1 ′ is as defined above), More preferred is a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group or an isopropoxy group, and even more preferred is a hydroxyl group or a methoxy group.
  • Z represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group.
  • the “C 1-22 alkyl group” represented by Z is preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • Z is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • W represents a C 1-22 alkyl group, a C 1-22 alkoxy group or a C 1-22 alkylamino group.
  • the “C 1-22 alkyl group” represented by W is preferably a C 1-16 alkyl group, more preferably a methyl group, a nonyl group, or a pentadecyl group, and still more preferably a methyl group.
  • the “C 1-22 alkoxy group” represented by W is preferably a C 1-6 alkoxy group, more preferably a tert-butoxy group.
  • the “C 1-22 alkylamino group” represented by W is preferably a C 1-6 alkylamino group.
  • W is preferably a C 1-22 alkyl group or a C 1-22 alkoxy group, more preferably a C 1-16 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group, still more preferably a methyl group, a nonyl group, A pentadecyl group and a tert-butoxy group are preferable, and a methyl group and a tert-butoxy group are particularly preferable.
  • cysteine derivative represented by the general formula (I) include N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid, and N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid. Acid-2-ethyl ester is preferred, and N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester is more preferred.
  • the cysteine derivatives of the present invention include (2R, 4R), (2S, 4S), (2R, 4S) and (2S, 4R) isomers based on the asymmetric carbon atoms at the 2nd and 4th positions of the thiazolidine ring.
  • all of these isomers and mixtures thereof are intended to be included in the cysteine derivatives of the present invention.
  • a (2R, 4R) isomer, a (2S, 4S) isomer or a mixture thereof is referred to as a cis isomer
  • a (2R, 4S) isomer, a (2S, 4R) isomer, or a mixture thereof is trans ( (trans) body.
  • the cysteine derivative of the present invention is preferably a trans isomer from the viewpoint of stability.
  • the trans form of the cysteine derivative of the present invention is excellent in storage stability under acidic conditions (eg, pH 5 or lower (preferably pH 4 or lower)), and thus is suitable for cosmetics such as whitening agents exhibiting such pH. It is very useful when blending.
  • the cysteine derivative of the present invention is preferably a (2R, 4S) isomer, a (2S, 4R) isomer, or a mixture thereof, more preferably a (2S, 4R) isomer.
  • Examples of the salt of the cysteine derivative of the present invention include a salt with an inorganic base and a salt with an organic base.
  • Examples of the salt with an inorganic base include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, zinc salt, silver salt, ammonium salt and the like.
  • each salt can be obtained by reacting the cysteine derivative of the present invention with an inorganic base or an organic base.
  • cysteine derivatives and salts thereof of the present invention have a black melanin production inhibitory effect, they themselves have a whitening effect and should be used as a black melanin production inhibitor, a whitening agent, or a preventive or therapeutic agent for stains. Can do.
  • the whitening agent referred to in the present invention is a concept including a preventive agent and a therapeutic agent for stains. These uses are based on the property that the cysteine derivative of the present invention exhibits a stable dosage form, but is decomposed into cysteine relatively quickly by an enzyme such as acylase after absorption through the skin. It is. In human pigment cells (melanocytes) existing in the skin, melanin is produced using L-cysteine or L-tyrosine.
  • the lower limit when the cysteine derivative or a salt thereof is blended in a cosmetic is not particularly limited as long as the effect is exhibited, but 0.0001% by weight is preferably the lower limit. In view of effective effects, 0.001% by weight is more preferable, 0.01% by weight is further preferable, 0.1% by weight is still more preferable, 0.5% by weight is even more preferable, and 1. 0% by weight is particularly preferred.
  • the weight of the cysteine derivative portion (free body) is within the above range.
  • the upper limit in the case of blending the cysteine derivative or a salt thereof into the cosmetic is not particularly limited as long as the effect is exhibited, but 20% by weight is preferably the upper limit. 18% by weight is more preferred, 16% by weight is still more preferred, 12% by weight is even more preferred, 10% by weight is even more preferred, and 5% by weight is particularly preferred.
  • the weight of the cysteine derivative portion (free body) is within the above range.
  • cysteine derivative (I) is not particularly limited, and is produced by combining known methods. be able to. Specifically, it can be synthesized by the following method, but is not limited thereto.
  • Compound (IV) which is a precursor of cysteine derivative (I), can be synthesized by the following Step 1, and then cysteine derivative (I) can be synthesized by Step 2.
  • Compound (IV) may or may not be purified as necessary.
  • Step 1 Cysteine or a compound represented by general formula (II) obtained by esterification or amidation of cysteine in advance (hereinafter abbreviated as compound (II) and the same applies to compounds represented by other formulas). ) To form a ring by reacting with compound (III) to obtain compound (IV)
  • Compound (IV) can be obtained by reacting compound (II) with compound (III) in water or an alcohol such as methanol or ethanol for 5 to 24 hours.
  • an alcohol such as methanol or ethanol for 5 to 24 hours.
  • cysteine ethyl ester can be obtained, for example, by reacting cysteine in ethyl alcohol in the presence of hydrochloric acid or thionyl chloride at room temperature for about 5 to 24 hours.
  • cysteine amide is a protected cysteine and an amine in the presence of a dehydrating condensing agent such as EDCI ⁇ HCl (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride), methylene chloride,
  • a dehydrating condensing agent such as EDCI ⁇ HCl (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride
  • methylene chloride methylene chloride
  • Cysteine derivative (I) can be synthesized by reacting compound (IV) with compound (V) or compound (V ′) in the presence or absence of a solvent and in the presence or absence of a base.
  • the solvent include THF (tetrahydrofuran), ethyl acetate, isopropyl acetate, acetonitrile, acetone, ethanol, methanol, dichloromethane, water, or a mixture thereof, preferably THF, ethyl acetate, isopropyl acetate, acetonitrile, acetone, Dichloromethane, water, or a mixture thereof.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and N-methylmorpholine, and inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate and potassium acetate.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and N-methylmorpholine
  • inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate and potassium acetate.
  • the amount of compound (V) or compound (V ′) to be used is 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.2 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the amount of the base used is 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.2 to 4.0 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 100 ° C., preferably 0 to 90 ° C.
  • the reaction time is 1 to 48 hours, preferably 3 to 20 hours. Further, this may be converted to other cysteine derivatives (I) by esterification, amidation, hydrolysis or acid anhydride.
  • the whitening agent that is component (B) of the present invention include hydroquinone and derivatives thereof, ascorbic acid and derivatives thereof, kojic acid and derivatives thereof, nicotinic acid derivatives, serotonin derivatives, salicylic acid derivatives, astaxanthin, ⁇ -lipoic acid, Pantethein calcium sulfonate, extract with whitening effect, plant extract with whitening effect, polyphenol with whitening effect, unsaturated fatty acid with whitening effect, peptide with whitening effect, amino acid with whitening effect, whitening effect
  • Examples thereof include one or more selected from nucleic acid derivatives and alkylphenols having a whitening effect.
  • Hydroquinone, arbutin, and hydroquinone glycoside are preferably used as hydroquinone and its derivatives.
  • hydroquinone- ⁇ -D-glucose, hydroquinone- ⁇ -D-glucose, hydroquinone- ⁇ -L-glucose, hydroquinone- ⁇ - Hexacarbon glycosides such as L-glucose, hydroquinone- ⁇ -D-galactose, hydroquinone- ⁇ -D-galactose, hydroquinone- ⁇ -L-galactose, hydroquinone- ⁇ -L-galactose; hydroquinone- ⁇ -D- Ribose, hydroquinone- ⁇ -D-ribose, hydroquinone- ⁇ -L-ribose, hydroquinone- ⁇ -L-ribose, hydroquinone- ⁇ -D-arabinose, hydroquinone- ⁇ -D-arabinose, hydroquinone- ⁇ -L-arabinose Pento
  • Ascorbic acid and its derivatives include, for example, L-ascorbic acid esters such as ascorbic acid, L-ascorbic acid-2-phosphate, L-ascorbic acid-2-sulfate; L-ascorbic acid-2-glucoside And L-ascorbic acid glucosides such as L-ascorbic acid-5-glucoside; and L-ascorbic acid ethers such as 3-O-ascorbic acid ethyl ether and 3-O-ascorbic acid cetyl ether. These may be in the form of salts.
  • L-ascorbic acid esters such as ascorbic acid, L-ascorbic acid-2-phosphate, L-ascorbic acid-2-sulfate
  • L-ascorbic acid-2-glucoside And L-ascorbic acid glucosides such as L-ascorbic acid-5-glucoside
  • L-ascorbic acid ethers such as 3-O-ascorbic acid
  • the salt examples include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; methylamine salt, diethylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt And ammonium salts such as triethanolamine salt, ethylenediamine salt, tris (hydroxymethyl) methylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, alkanolamine salt; and basic organic salt.
  • each salt such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt and triethanolamine salt is exemplified.
  • kojic acid and its derivatives examples include kojic acid and kojic acid dipalmitate.
  • nicotinic acid derivative examples include nicotinic acid amide.
  • serotonin derivatives include coumaroyl serotonin and feruloyl serotonin.
  • salicylic acid derivative examples include 3-methoxysalicylic acid, 4-methoxysalicylic acid, 5-methoxysalicylic acid and salts thereof.
  • extracts having a whitening effect include apricot extract, wheat germ extract, acerola extract, gentian extract, Atsuba cabbage extract, oil-soluble licorice extract, saicin extract, flaxseed extract, Dutch mustard extract, glaze extract, toki extract , Wallet extract, horse chestnut bark extract, Ibukitorano extract, Clara extract, Ogon extract, itadori extract, raspberry extract (raspberry ketone glucoside), white birch extract, oyster root extract and chamomile extract, yeast extract, placenta extract and the like.
  • plant extracts having a whitening effect include, for example, safflower extract, safflower seed extract, elderberry extract, cypress extract, daisy extract, brown algae extract, age extract, fire spine extract, salmon tannin extract , Ginkgo biloba extract, Cassis extract, Black tea extract, Green tea extract, Oolong tea extract, Tamarind extract, Rooibos extract, Sohakuhi extract, Koboku extract, Geoscoria compositor extract, Rice bran extract, Tonin Examples include plant extracts such as extracts and saxifrage extracts.
  • polyphenols having a whitening effect examples include polyphenols such as ellagic acid, gallic acid, pentagalloyl glucose, resveratrol, grabridine, grabrene, resorcin, and derivatives thereof.
  • Examples of unsaturated fatty acids having a whitening effect include linolenic acid and linoleic acid.
  • Examples of peptides having a whitening effect include glutathione (GSH) and collagen peptides.
  • amino acids having a whitening effect examples include tyrosine derivatives such as N-acetyl L-tyrosine, amino acids such as N-acetyl L-cysteine, ergothioneine, and tranexamic acid (t-AMCHA).
  • tyrosine derivatives such as N-acetyl L-tyrosine
  • amino acids such as N-acetyl L-cysteine
  • ergothioneine amino acids having a whitening effect
  • t-AMCHA tranexamic acid
  • alkylphenol having a whitening effect examples include lucinol (4-n-butylresorcinol), magnolignan, biphenyl compound, rhododenol, and derivatives thereof.
  • nucleic acid derivatives having a whitening effect examples include adenosine monophosphate and the like.
  • Suitable component (B) is hydroquinone and derivatives thereof, ascorbic acid and derivatives thereof, kojic acid and derivatives thereof, salicylic acid derivatives, and extracts having a whitening effect in that the whitening effect is particularly excellent or in terms of safety.
  • a plant extract having a whitening effect a polyphenol having a whitening effect, an unsaturated fatty acid having a whitening effect, a peptide having a whitening effect, an amino acid having a whitening effect, and an alkylphenol having a whitening effect It is done.
  • the whitening agent of a component may be used independently, or 2 or more types may be mixed and used for it.
  • the lower limit when blending the component (B) in the cosmetic is not particularly limited as long as the effect is exhibited, but 0.0001% by weight is preferably the lower limit. From the viewpoint that an effective effect can be exhibited, 0.001% by weight is more preferable, 0.01% by weight is further preferable, 0.1% by weight is still more preferable, 0.5% by weight is even more preferable, and 1% by weight. % Is particularly preferred.
  • the upper limit when blending the component (B) in the cosmetic is not particularly limited as long as the effect is exhibited, but is preferably 20% by weight. 18% by weight is more preferred, 16% by weight is still more preferred, 12% by weight is even more preferred, 10% by weight is even more preferred, and 5% by weight is particularly preferred.
  • A cysteine derivative or salt thereof and (B) whitening agent
  • (A) / (B) 1/20 to 5000/1 ( g / g), preferably 1/10 to 2500/1 (g / g), more preferably 1/2 to 2500/1 (g / g), and even more preferably 3/1. ⁇ 2500/1 (g / g).
  • the above ratio is calculated based on the weight of the cysteine derivative portion (free body).
  • cosmetics is a concept including quasi drugs.
  • Arbitrary forms such as liquid form, paste form, gel form, solid form, powder form, foam form, and jelly form, can be taken.
  • the cosmetics of the present invention usually do not inhibit the effects of the present invention with various components that can be used in cosmetics (including pharmaceutical external preparations and quasi drugs). You may mix
  • oil component examples include saturated or unsaturated such as heptanoic acid, octanoic acid, nonanoic acid, decanoic acid, pentadecanoic acid, heptadecanoic acid, nonadecanoic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidonic acid, and behenic acid.
  • surfactant examples include an anionic surfactant, a nonionic surfactant, a cationic surfactant, and an amphoteric surfactant.
  • anionic surfactants include N-long chain acyl acidic amino acid salts (eg, N-long chain acyl glutamate, N-long chain acyl aspartate), N-long chain acyl neutral amino acid salts (eg, N-long-chain acylglycine salts, N-long-chain acylalanine salts, N-long-chain acylthreonine salts, N-long-chain acyl sarcosine salts, etc.) (for example, manufactured by Ajinomoto Co., Inc.) “Amisoft” CT-12, LT-12, CK-22, CS-22, CS-11, CK-11, LS-11, LK-11, MS-11, MK-11, GS-11, HS-11 CA, LA-D, “amino soap” AR-12, “amylite” G
  • Type surfactant eg, glycerin ester and its alkylene oxide adduct
  • ether ester type surfactant eg, sorbitan ester and its alkylene oxide adduct
  • fatty acid alkylo Luamide eg, fatty acid monoethanolamide, fatty acid diethanolamide, etc.
  • ester type surfactant eg, polyoxyalkylene fatty acid ester, polyoxyalkylene polyhydric alcohol fatty acid ester, polyoxyalkylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyalkylene hydrogenated
  • Castor oil glyceryl monostearate, glycerin ester, fatty acid polyglycerin ester, acylamino acid polyglycerin ester, sorbitan ester, sucrose fatty acid ester, etc.
  • nitrogen-containing nonionic surfactants eg, alkyl glucosides, cured
  • amino acids examples include arginine, lysine, glutamic acid, aspartic acid, valine, leucine, isoleucine, serine, glycine, alanine, proline, hydroxyproline, threonine, histidine, phenylalanine, tryptophan, tyrosine, glutamine, asparagine, cysteine, cystine. , Pyrrolidone carboxylic acid, methionine and their salts.
  • amino acid derivatives include pyrrolidone carboxylic acid and its salt, trimethylglycine, lauroyllysine and the like.
  • Examples of the lower alcohol include ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like.
  • Examples of higher alcohols include cetyl alcohol, lauryl alcohol, isostearyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, myristyl alcohol, octyldodecanol, behenyl alcohol, lanolin alcohol, cetostearyl alcohol, decyltetradecanol, hexyldecanol, cholesterol, phytosterol, etc. Is mentioned.
  • polyhydric alcohol examples include glycerin, diglycerin, ethylene glycol, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, and isoprene glycol.
  • sugar alcohols and alkylene oxide adducts thereof include mannitol and erythritol.
  • water-soluble polymers include polyglutamic acid, polyamino acids including polyaspartic acid and salts thereof, polyethylene glycol, high-polymerization polyethylene glycol, gum arabic, alginate, xanthan gum, hyaluronic acid, hyaluronic acid salt, chitin, Chitosan, water-soluble chitin, pectin, mannan, carrageenan, gellan gum, quince seed, guar gum, carboxyvinyl polymer, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropyl starch phosphate, polyacrylamide, polyvinyl Alcohol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyltrimethylammonium chloride, poly Dimethylmethylenepiperidinium chloride, polyvinylpyrrolidone derivative quaternary ammonium, acrylic acid copolymer, cationized protein, collagen degradation product and
  • gelling agent examples include N-2-ethylhexanoyl-L-glutamic acid dibutylamide, N-lauroyl-L-glutamic acid dibutylamide (eg, GP-1, EB-21 manufactured by Ajinomoto Co., Inc.).
  • humectants include glycerin, diglycerin, dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol, hyaluronic acid, hyaluronic acid salt, chondroitin sulfate, chondroitin sulfate, honey, collagen, urea, DL-pyrrolidone carboxyl.
  • Acid sodium / L-pyrrolidone carboxylic acid mixed solution (AJIDEW NL-50), N-lauroyl-L-glutamate di (phytosteryl-2-octyldodecyl), 1,3-pentanediol, 1,3-propanediol, etc. It is done.
  • disinfectant and antibacterial agent examples include 4-hydroxybenzoic acid and salts and esters thereof, triclosan, chlorhexidine, phenoxyethanol, menthol, mint oil, glyceryl caprate, glyceryl caprylate, salicylic acid-N-alkylamide, N-coconut
  • examples include oil fatty acid acyl-L-arginine ethyl DL-pyrrolidone carboxylate, benzalkonium chloride, isopropylmethylphenol, and the like.
  • anti-inflammatory agents examples include aloe extract, lily extract, hinokitiol, hydrocortisone (V), ⁇ -aminocarboxylic acid, azulene
  • examples include allantoin, glycyrrhizic acids, glycyrrhizic acid derivatives, ⁇ -glycyrrhetinic acid, and the like.
  • An ultraviolet absorber is, for example, an organic substance (photoprotective filter) that is liquid or crystalline at room temperature, absorbs ultraviolet rays, and can release the absorbed energy as longer wavelength radiation (for example, heat).
  • UV-B filter and UV-A filter can be oil-soluble or water-soluble.
  • oil-soluble substance examples include 3-benzylidene camphor or 3-benzylidene norcamphor and derivatives thereof (eg, 3- (4-methylbenzylidene) -camphor); 4-aminobenzoic acid derivatives (preferably 4- ( Dimethylamino) -benzoic acid-2-ethylhexyl ester, 4- (dimethylamino) -benzoic acid-2-octyl ester, 4- (dimethylamino) -benzoic acid pentyl ester); cinnamic acid ester (preferably 4-methoxycinnamic acid) Acid-2-ethylhexyl ester, 4-methoxycinnamic acid propyl ester, 4-methoxycinnamic acid isopropyl ester, 4-methoxycinnamic acid isopentyl ester, 2-cyano-3,3-phenylcinnamic acid-2-ethylhexyl ester [octo-
  • water-soluble substance examples include 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and its alkali metal salt, alkaline earth metal salt, ammonium salt, alkylammonium salt, alkanolammonium salt, and glucanmonium salt; sulfonic acid of benzophenone Derivatives (preferably 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulfonic acid and its salts); sulfonic acid derivatives of 3-benzylidene camphor (eg 4- (2-oxo-3-bornylidenemethyl) -benzene Examples thereof include sulfonic acid and 2-methyl-5- (2-oxo-3-bornylidene) -sulfonic acid and salts thereof
  • benzoylmethane derivatives are used, for example, 1- (4′-t-butylphenyl) -3 (4′-methoxyphenyl) -propane-1,3-dione, 4-t-butyl-4′
  • hair restorers include pantothenic acid and its derivatives, allantoin, biotin, mononitroguaiacol, adenosine, pentadecanoic acid glyceride, dialkyl monoamine derivatives, coleus extract, chlorophyll, photosensitizer, estradiol, ethinyl estradiol, pyridoxine hydrochloride, thioxolone, sulfur And organic sulfur substances.
  • antiperspirants and astringent active ingredients and antiperspirants include aluminum chloride, aluminum or zirconium salts such as aluminum chloride, aluminum chlorohydrate, aluminum zirconium trichlorohydrate, aluminum zirconium tetrachlorohydrate, pyrrolidone carboxylic acid Zinc etc. are mentioned.
  • vitamin agents examples include vitamins A, B1, B2, B6, E, and derivatives thereof.
  • blood flow promoting agents include, for example, assembly extract, cephalanthin, vitamin E and derivatives thereof, and salts thereof, garlic extract, carrot extract, aloe extract, gentian extract, carpronium chloride, minoxidil, yuzu extract, altea extract , ⁇ -oryzanol, zinc L-pyrrolidonecarboxylate, DL-pyrrolidonecarboxylic acid, DL-pyrrolidonecarboxylate solution, DL-pyrrolidonecarboxylate / L-pyrrolidonecarboxylate mixed solution (AJIDEW NL-50), capsaicinoid ( Examples, capsaicin, etc.), capsinoids (eg, dihydrocapsiate, etc.) and the like.
  • pH adjuster examples include citric acid, adipic acid, phosphoric acid, glutamic acid, lactic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, ammonium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, and ⁇ -oryzanol.
  • sequestering agent examples include edetic acid and its salt, diethylenetriaminepentaacetic acid and its salt, ethylenediaminehydroxyethyl triacetic acid and its salt, hydroxyethanediphosphonic acid and its salt, phosphoric acid, citric acid, succinic acid, glucone
  • examples include acid, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, sodium hexametaphosphate, phytic acid, and sodium pentetate.
  • viscosity modifier examples include agar and organically modified clay mineral.
  • the pearlizing agent examples include alkylene glycol esters, fatty acid alkanolamides, fatty acid monoglycerides, fatty ethers and the like.
  • Examples of synthetic fragrances include esters, ethers, aldehydes, ketones, alcohols, and hydrocarbon-type fragrances.
  • Examples of the dye include Cochineal Red A (C.I. 16255), Patent Blue (C.I. 42051), and Chlorophyrin (C.I.75810).
  • pigment examples include titanium oxide, mica, sericite, and N ⁇ -lauroyl-L-lysine.
  • antioxidant examples include vitamin E, vitamin E derivatives and salts thereof, and sodium sulfite.
  • preservative examples include phenoxyethanol, paraben, sorbic acid, isopropylmethylphenol, benzalkonium chloride, benzoic acid, dehydroacetic acid, hexanediol, pentanediol, chlorhexidine sulfate, N-coconut oil fatty acid acyl-L-arginine ethyl, DL-pyrrolidone carboxylate and the like.
  • the emulsifier is, for example, a nonionic surfactant, and contains a linear fatty alcohol having 8 to 22 carbon atoms, a fatty acid having 12 to 22 carbon atoms, and 8 to 15 carbon atoms in the alkyl group.
  • Ethylene oxide adducts include, for example, ethylene oxide of fatty alcohols, fatty acids, alkylphenols, or castor oil, and propylene oxide adducts include known commercial products.
  • the partial glyceride include hydroxystearic acid monoglyceride, hydroxystearic acid diglyceride, isostearic acid monoglyceride, isostearic acid diglyceride, oleic acid monoglyceride, oleic acid diglyceride, ricinoleic acid monoglyceride, ricinoleic acid diglyceride, linoleic acid monoglyceride, linoleic acid diglyceride, linolenic acid diglyceride, linolenic acid Examples include acid monoglyceride, linolenic acid diglyceride, erucic acid monoglyceride, erucic acid diglyceride, tartaric acid monoglyceride, tarta
  • sorbitan esters include sorbitan monoisostearate, sorbitan sesquiisostearate, sorbitan diisostearate, sorbitan triisostearate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan dioleate, sorbitan trioleate, sorbitan monoelketo sorbitan Elkato, sorbitan dielcate, sorbitan trielcate, sorbitan monoricinoleate, sorbitan sesquilicinolate, sorbitan diricinolate, sorbitan triricinolate, sorbitan monohydroxystearate, sorbitan sesquihydroxystearate, sorbitan dihydroxystearate hydroxy sorbitan Rate, sorbitan monotartrate, sorbitan sesquitarate,
  • an adduct of 1 to 30 mol (preferably 5 to 10 mol) of ethylene oxide of the sorbitan ester is also suitable.
  • the polyglycerol ester include polyglyceryl-2 dipolyhydroxystearate (Dehymuls (registered trademark) PGPH), polyglycerin-3-diisostearate (Lameform (registered trademark) TGI), polyglyceryl-4 isostearate ( Isolan (registered trademark) GI34), polyglyceryl-3 oleate, diisostearoyl polyglyceryl-3 diisostearate (Isolan (registered trademark) PDI), polyglyceryl-3 methylglucose distearate (Tego Care (registered trademark) 450), polyglyceryl- 3.
  • polyol esters examples include mono-, di- and triesters of trimethylolpropane or pentaerythritol with lauric acid, coconut oil fatty acid, tallow fatty acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, behenic acid, etc.
  • fats and waxes examples include 12-hydroxystearic acid, lanolin, beeswax, candelilla wax, carnauba wax, petrolatum, solid paraffin, lanolin derivatives, microcrystalline wax, ceresin, synthetic triglyceride, bees wax, and wood wax.
  • silicone compound examples include chain silicones such as dimethylpolysiloxane, methylphenylpolysiloxane, and methylhydrogenpolysiloxane; cyclic silicones such as octamethylcyclotetrasiloxane, decamethylcyclopentasiloxane, and dodecamethylcyclohexasiloxane; and Amino-modified silicone compounds, fatty acid-modified silicone compounds, alcohol-modified silicone compounds, polyether-modified silicone compounds, epoxy-modified silicone compounds, fluorine-modified silicone compounds, glycoside-modified silicone compounds and / or alkyl-modified silicone compounds Dimethicone having an average chain length of 200 to 300 dimethylsiloxane units and hydrogenated silicate (which can be liquid or resinous at room temperature) Such as simethicone is a mixture of thereof.
  • chain silicones such as dimethylpolysiloxane, methylphenylpolysiloxane, and methylhydrogen
  • Perfume oils include mixtures of natural and synthetic fragrances. Natural flavors include, for example, flowers (eg, lily, lavender, rose, jasmine, neroli, Iran-Iran, etc.), stems and leaves (eg, geranium, patchouli, petitgren, etc.), fruits (eg, anise, coriander, cara, etc.) Way, juniper, etc.), pericarp (eg, bergamot, lemon, orange, etc.), root (eg, nutmeg, angelica, celery, cardamom, costas, iris, shobu, etc.), tree (eg, pine, sandalwood, guayak, cedar, Rosewood, herbs and grass (eg, tarragon, lemongrass, sage, thyme, etc.), needles and branches (eg, spruce, fir, pine, shrub pine, etc.), resins and balsam (eg, galvanum, elemi, benzoin)
  • sage oil for example, sage oil, chamomile oil, clove oil, Melissa oil, mint oil, cinnamon leaf oil, lime flower oil, juniper berry oil, vetiver oil , Balm oil, galvanum oil, labdanum oil and lavandin oil, bergamot oil, dihydromyrsenol, lyial, ryal, citronellol, phenylethyl alcohol, ⁇ -hexylcinnamaldehyde, geraniol, benzylacetone, cyclamenaldehyde, linalool, Boisambrene Forte, Ambroxan, Indole, Hedione, Sandelice, Citrus oil, Mandarin oil, Orange oil, Allylpentyl glycolate, Cyclovertal (Cycl) vertal), lavandin oil, clary oil, ⁇ -damascone, geranium oil bourbon,
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine- Crystals of the trans form of 2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester (mixture of (2R, 4S) form and (2S, 4R) form) were obtained (81 g, yield 55%).
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid N-acetyl-cysteinylpyruvic acid; hereinafter sometimes abbreviated as N-Ac-CP
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester obtained by the same procedure as in Synthesis Example 1 was dissolved in a mixed solvent of methanol (120 ml) and water (120 ml), and 2N NaOH was added. (182.4 ml) was added. The reaction was heated with stirring at 100 ° C. for 4 hours and at 80 ° C. overnight under an argon atmosphere. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, AMBERLITE IR120B H AG (about 250 g) was added to adjust the pH of the solution to 1 to 2.
  • the culture medium was collected, and the absorbance at 450 nm of the supernatant centrifuged at 10,000 rpm for 10 minutes was measured with a spectrophotometer. After recovering the medium, the cells were rinsed once with PBS (phosphate-buffered saline). A mixed solution of 4% aqueous sodium hydroxide and dimethyl sulfoxide (9: 1) was added to the well, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 10 minutes. After lysis and recovery of the cells, the cells were centrifuged at 3500 rpm for 10 minutes, and the absorbance (450 nm) of the supernatant was measured with a spectrophotometer.
  • PBS phosphate-buffered saline
  • the total amount of melanin in the medium and in the cells was calculated using a calibration curve created using synthetic melanin.
  • the calculated value of the control (without sample addition) is defined as 100%
  • the calculated value 3 days after the addition of the predetermined concentration of each sample is set to relative%, and the amount of melanin in the control is 100%.
  • the melanin production rate of the sample was calculated.
  • a sample containing 0.1% dimethyl sulfoxide dissolved and added in dimethyl sulfoxide was used as a control (no sample added).
  • the melanin production rate was normalized from the amount of cellular protein obtained in Test Example 2.
  • the spectrophotometer used in the melanin production inhibition test is manufactured by DU800 and BECKMAN COULTER.
  • the cells were centrifuged at 3500 rpm for 10 minutes, and the supernatant was diluted 3 times with milliQ water.
  • the spectrophotometer used in the melanin production inhibition test is manufactured by DU800 and BECKMAN COULTER.
  • XX Theoretical value-actual measured value is 30% or more.
  • the degree of toxicity mitigation was defined as the cell viability (%) when the components (A) and (B) were used in combination—the cell viability (%) when the component (B) was used alone.
  • Toxicity mitigation is 9 or more.
  • Toxicity mitigation is 6 or more and less than 9.
  • the degree of toxicity mitigation is 3 or more and less than 6.
  • ⁇ : Toxicity mitigation is 0 or more and less than 3.
  • the measurement value of the control (without sample addition) is defined as 100%
  • the measurement value 3 days after the addition of the predetermined concentration of each sample is set to relative%
  • the amount of melanin in the control is 100%.
  • the melanin production rate of the sample was calculated.
  • Table 2 shows the calculated concentrations when the melanin production rate was suppressed to 50% for each of the cysteine derivatives of Synthesis Example 1 and Synthesis Example 3.
  • the microplate reader used in the melanin production inhibition test is MULTISKAN FC, manufactured by Thermo Fisher Scientific.
  • BG 1,3 butylene glycol
  • PG propylene glycol
  • DPG dipropylene glycol
  • PEG polyethylene glycol
  • PPG polypropylene glycol
  • the cosmetic of the present invention was found to be excellent in stability and safety and have a whitening effect. As a result, it has become possible to provide cosmetics that are more effective than conventional whitening cosmetics and are less likely to cause skin problems. Moreover, the melanin production inhibitor of the present invention suppresses the production of melanin and is effective for, for example, whitening action, prevention, improvement and treatment of stains.

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Abstract

　美白効果（しみの予防、除去を含む）に優れ、安全性の高い化粧料を提供する。また、優れたメラニン産生抑制剤を提供する。　（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：［式中、 Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）であり； Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し； Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］ および （Ｂ）美白剤 を含有する化粧料またはメラニン産生抑制剤。

Description

美白化粧料
　本発明は、（Ａ）特定のシステイン誘導体またはその塩および（Ｂ）特定の美白剤を含有する化粧料に関する。
　従来、皮膚の黒化やしみ、そばかすを防ぎ、本来の白い肌を保つために、コウジ酸、アルブチン、ルシノール、エラグ酸等さまざまな美白剤を配合した美白化粧料が提案されている。しかし、これらの物質を多量に配合すると使用感や安全性において問題を生じる場合があり、必ずしも十分な効果を期待できる濃度で配合することができなかった。
　一方、特許文献１には、Ｌ－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸をエステル化して得られるシステイン誘導体またはその塩が美白剤等として有用である旨が記載されている。さらに、特許文献２には、２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸またはその誘導体に美白作用があることが記載されている。しかしながら、これらの誘導体は、分解されやすく安定性において十分ではないため、実用化には至っていなかった。なお本発明の特定のシステイン誘導体については、記載されていない。
特開２００９－２２７６６０号公報 特開２０１０－１２３９号公報
　本発明の課題は、美白効果に優れた化粧料を提供することである。
　また、本発明の課題は、安定性および安全性の高いメラニン産生抑制用組成物（メラニン産生抑制剤）を提供することである。
　鋭意研究した結果、安定性および安全性の高い特定のシステイン誘導体と美白剤を併用することにより、特に美白効果に優れることを見出したこと、また特定のシステイン誘導体と美白剤を併用すると、相乗的にメラニン産生抑制効果が向上し、驚くべきことに、細胞生存率も改善することができることを見出したことによって本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
および
（Ｂ）美白剤
を含有する化粧料。
［２］（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種以上である、上記［１］記載の化粧料。
［３］（Ｂ）美白剤が、ハイドロキノンおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、ニコチン酸誘導体、セロトニン誘導体、サリチル酸誘導体、アスタキサンチン、α－リポ酸、パンテテインスルホン酸カルシウム、美白効果を有するエキス、美白効果を有する植物抽出物、美白効果を有するポリフェノール、美白効果を有する不飽和脂肪酸、美白効果を有するペプチド、美白効果を有するアミノ酸、美白効果を有する核酸誘導体、および美白効果を有するアルキルフェノールから選択される１種以上である上記［１］または［２］に記載の化粧料。
［４］（Ｂ）美白剤が、アルブチン、アスコルビン酸セチルエーテル、コウジ酸、４－メトキシサリチル酸、カミツレエキス、エラグ酸、リノール酸、グルタチオン、トラネキサム酸、およびルシノールから選択される１種以上である上記［１］または［２］に記載の化粧料。
［５］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がコウジ酸である上記［１］記載の化粧料。
［６］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がトラネキサム酸である上記［１］記載の化粧料。
［７］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がカミツレエキスである上記［１］記載の化粧料。
［８］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がアルブチンである上記［１］記載の化粧料。
［９］（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）美白剤との配合比が、（Ａ）／（Ｂ）＝１／２０～５０００／１（ｇ／ｇ）である上記［１］～［８］のいずれかに記載の化粧料。
［１０］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、およびそれらの混合物から選択される１種以上である、上記［１］～［９］のいずれかに記載の化粧料。
［１１］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｓ，４Ｒ）体である、上記［１］～［９］のいずれかに記載の化粧料。
［１２］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
および
（Ｂ）美白剤
を含有するメラニン産生抑制剤。
［１３］（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種以上である、上記［１２］記載のメラニン産生抑制剤。
［１４］（Ｂ）美白剤が、ハイドロキノンおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、ニコチン酸誘導体、セロトニン誘導体、サリチル酸誘導体、アスタキサンチン、α－リポ酸、パンテテインスルホン酸カルシウム、美白効果を有するエキス、美白効果を有する植物抽出物、美白効果を有するポリフェノール、美白効果を有する不飽和脂肪酸、美白効果を有するペプチド、美白効果を有するアミノ酸、美白効果を有する核酸誘導体、および美白効果を有するアルキルフェノールから選択される１種以上である上記［１２］または［１３］に記載のメラニン産生抑制剤。
［１５］（Ｂ）美白剤が、アルブチン、アスコルビン酸セチルエーテル、コウジ酸、４－メトキシサリチル酸、カミツレエキス、エラグ酸、リノール酸、グルタチオン、トラネキサム酸、およびルシノールから選択される１種以上である上記［１２］～［１４］のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。
［１６］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がコウジ酸である上記［１２］記載のメラニン産生抑制剤。
［１７］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がトラネキサム酸である上記［１２］記載のメラニン産生抑制剤。
［１８］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がカミツレエキスである上記［１２］記載のメラニン産生抑制剤。
［１９］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がアルブチンである上記［１２］記載のメラニン産生抑制剤。
［２０］（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）美白剤との配合比が、（Ａ）／（Ｂ）＝１／２０～５０００／１（ｇ／ｇ）である上記［１２］～［１９］のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。
［２１］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、およびそれらの混合物から選択される１種以上である上記［１２］～［２０］のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。
［２２］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｓ，４Ｒ）体である、上記［１２］～［２０］のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。
［２３］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
および
（Ｂ）美白剤
を含有する医薬外用剤。
　本発明により、安定性および安全性が高いメラニン産生抑制剤が提供され、延いては美白効果等に優れ、安全性の高い化粧料を提供することができる。
　本発明は、（Ａ）特定のシステイン誘導体またはその塩および（Ｂ）特定の美白剤を含有する化粧料である。また、本発明は、（Ａ）および（Ｂ）を含有するメラニン産生抑制剤であり、これは化粧料（医薬部外品を含む）、また医薬外用剤等として適用可能である。
［（Ａ）システイン誘導体］
　本発明のシステイン誘導体は一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、であり；
Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
　本明細書において使用する用語を以下に定義する。
　「Ｃ１－２２アルキル基」とは、炭素数１～２２個の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ－オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソオクタデシル基、ベヘニル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－１６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ－オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－２２アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１－２２アルキル基」で置換された水酸基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、トリデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、ペンタデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、ヘプタデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、ノナデシルオキシ基、エイコシルオキシ基、ヘンエイコシルオキシ基、ドコシルオキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－２２アルキルアミノ基」とは、上記「Ｃ１－２２アルキル基」で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、ウンデシルアミノ基、ドデシルアミノ基、トリデシルアミノ基、テトラデシルアミノ基、ペンタデシルアミノ基、ヘキサデシルアミノ基、ヘプタデシルアミノ基、オクタデシルアミノ基、ノナデシルアミノ基、エイコシルアミノ基、ヘンエイコシルアミノ基、ドコシルアミノ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基が挙げられる。
　「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）における各置換基について、以下に説明する。
　Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）である。
　Ｒ１またはＲ２で示される「Ｃ１－２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基であり、さらに好ましくはエチル基である。
　Ｘは、好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であり；より好ましくはＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。）であり；さらに好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。
　Ｙは、好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であり、より好ましくはＯＲ１’（式中、Ｒ１’は前記と同意義を示す。）であり、さらに好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。
　Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。
　Ｚで示される「Ｃ１－２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。Ｚは、好ましくは水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはメチル基である。
　Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。
　Ｗで示される「Ｃ１－２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１－１６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ノニル基、ペンタデシル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
　Ｗで示される「Ｃ１－２２アルコキシ基」としては、好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシ基である。
　Ｗで示される「Ｃ１－２２アルキルアミノ基」としては、好ましくはＣ１－６アルキルアミノ基である。
　Ｗは、好ましくはＣ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１－１６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基であり、さらに好ましくはメチル基、ノニル基、ペンタデシル基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基であり、特に好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基である。
　一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体としては、具体的には、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸、およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルが好ましく、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルがより好ましい。
　本発明のシステイン誘導体には、チアゾリジン環の２位と４位の不斉炭素原子に基づいて、（２Ｒ，４Ｒ）体、（２Ｓ，４Ｓ）体、（２Ｒ，４Ｓ）体および（２Ｓ，４Ｒ）体が存在するが、これらすべての異性体及びその混合物のいずれもが本発明のシステイン誘導体に包含されるものとする。本明細書中、（２Ｒ，４Ｒ）体、（２Ｓ，４Ｓ）体またはその混合物をシス（ｃｉｓ）体と称し、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、またはその混合物をトランス（ｔｒａｎｓ）体と称する場合がある。
　本発明のシステイン誘導体としては、安定性の観点から、トランス体が好ましい。特に、本発明のシステイン誘導体のトランス体は、酸性条件（例、ｐＨ５以下（好ましくは、ｐＨ４以下））下での保存安定性に優れているため、かかるｐＨを呈する美白剤等の化粧料に配合する場合に、大変有用である。
　本発明のシステイン誘導体としては、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、またはその混合物が好ましく、より好ましくは、（２Ｓ，４Ｒ）体である。
　本発明のシステイン誘導体の塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、銀塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン、アミノ酸（アルギニン、リジン等）等との塩が挙げられる。
　自体公知の方法に従って、本発明のシステイン誘導体と、無機塩基または有機塩基とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
　本発明のシステイン誘導体およびその塩は、黒色メラニン産生抑制作用を有するので、それ自体が美白効果を有し、黒色メラニン産生抑制剤、美白剤、または、しみの予防剤もしくは治療剤として使用することができる。本発明にいう美白剤は、しみの予防剤、治療剤を含む概念である。これらの用途は、本発明のシステイン誘導体が、安定な剤形を呈する一方で、皮膚吸収を経て、作用部位においてアシラーゼなどの酵素によって、比較的速やかにシステインへと分解される性質を利用したものである。皮膚中に存在するヒト色素細胞（メラノサイト）内では、Ｌ－システインやＬ－チロシンを利用してメラニンの産生を行っている。メラニン合成時に黒色メラニンの原料であるＬ－チロシンをより多く利用すると、黒色メラニンの産生が促進され、皮膚は黒くなる。一方、メラニン合成時にＬ－システインをより多く利用すると、黒色メラニンの産生が抑制され、皮膚は黄色に近づく。従って、メラニン合成時にＬ－システインを供給することにより黒色メラニンの生成が抑制される。
　本発明に関して、前記システイン誘導体またはその塩を化粧料に配合する場合の下限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、０．０００１重量％を下限値とするのが好ましい。有効な効果を発揮し得るという観点で、０．００１重量％がより好ましく、０．０１重量％が更に好ましく、０．１重量％が更に一層好ましく、０．５重量％が殊更好ましく、１．０重量％が特に好ましい。システイン誘導体の塩を使用する場合は、システイン誘導体部分（フリー体）の重量を上記範囲内とする。
　本発明に関して、前記システイン誘導体またはその塩を化粧料に配合する場合の上限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、２０重量％を上限値とするのが好ましい。１８重量％がより好ましく、１６重量％が更に好ましく、１２重量％が更に一層好ましく、１０重量％が殊更好ましく、５重量％が特に好ましい。システイン誘導体の塩を使用する場合は、システイン誘導体部分（フリー体）の重量を上記範囲内とする。
　上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体（以下、システイン誘導体（Ｉ）と略記する場合がある。）の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法を組み合わせることにより製造することができる。具体的には、下記方法により合成することができるが、これらに限定されるものではない。
　システイン誘導体（Ｉ）の前駆体となる化合物（ＩＶ）を以下のステップ１により合成し、その後ステップ２によりシステイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。化合物（ＩＶ）は必要に応じて精製しても良いし、しなくても良い。
ステップ１
　システイン、または、あらかじめシステインをエステル化もしくはアミド化して得た一般式（ＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略記し、他の式で表される化合物についても同様である。）を、化合物（ＩＩＩ）と反応させて環構築し、化合物（ＩＶ）を得る方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
　化合物（ＩＶ）は、水またはメタノール、エタノールなどのアルコール中で化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを５～２４時間反応させることによって得られる。化合物（ＩＩ）の内、システインエチルエステルは例えば、システインをエチルアルコール中で、塩酸または塩化チオニル存在下、室温で５～２４時間程度反応させることにより得ることができる。化合物（ＩＩ）の内、システインアミドは保護システインとアミンをＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩）のような脱水縮合剤の存在下、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、室温で５～２４時間反応して得られた化合物を、脱保護することによって得られる。
ステップ２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ａはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
　化合物（ＩＶ）を溶媒の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）と反応させて、システイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。溶媒としては、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物等が挙げられ、好ましくはＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物である。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。
　化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０～５．０モルであり、好ましくは１．２～３．０モルである。塩基を使用する場合には、塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０～５．０モルであり、好ましくは１．２～４．０モルである。反応温度は、－１０～１００℃であり、好ましくは０～９０℃である。反応時間は、１時間～４８時間であり、好ましくは３時間～２０時間である。
　更にこれをエステル化、アミド化、加水分解または酸無水物化などによって他のシステイン誘導体（Ｉ）に変換しても良い。
［（Ｂ）美白剤］
　本発明の（Ｂ）成分である美白剤としては、例えば、ハイドロキノンおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、ニコチン酸誘導体、セロトニン誘導体、サリチル酸誘導体、アスタキサンチン、α－リポ酸、パンテテインスルホン酸カルシウム、美白効果を有するエキス、美白効果を有する植物抽出物、美白効果を有するポリフェノール、美白効果を有する不飽和脂肪酸、美白効果を有するペプチド、美白効果を有するアミノ酸、美白効果を有する核酸誘導体、および美白効果を有するアルキルフェノールから選択される１種以上が挙げられる。
　ハイドロキノンおよびその誘導体としては、ハイドロキノン、アルブチン、ハイドロキノン配糖体が好ましく用いられ、例えば、ハイドロキノン－α－Ｄ－グルコース、ハイドロキノン－β－Ｄ－グルコース、ハイドロキノン－α－Ｌ－グルコース、ハイドロキノン－β－Ｌ－グルコース、ハイドロキノン－α－Ｄ－ガラクトース、ハイドロキノン－β－Ｄ－ガラクトース、ハイドロキノン－α－Ｌ－ガラクトース、ハイドロキノン－β－Ｌ－ガラクトース等の六炭糖配糖体；ハイドロキノン－α－Ｄ－リボース、ハイドロキノン－β－Ｄ－リボース、ハイドロキノン－α－Ｌ－リボース、ハイドロキノン－β－Ｌ－リボース、ハイドロキノン－α－Ｄ－アラビノース、ハイドロキノン－β－Ｄ－アラビノース、ハイドロキノン－α－Ｌ－アラビノース、ハイドロキノン－β－Ｌ－アラビノース等の五炭糖配糖体；ハイドロキノン－α－Ｄ－グルコサミン、ハイドロキノン－β－Ｄ－グルコサミン、ハイドロキノン－α－Ｌ－グルコサミン、ハイドロキノン－β－Ｌ－グルコサミン、ハイドロキノン－α－Ｄ－ガラクトサミン、ハイドロキノン－β－Ｄ－ガラクトサミン、ハイドロキノン－α－Ｌ－ガラクトサミン、ハイドロキノン－β－Ｌ－ガラクトサミン等のアミノ糖配糖体；ハイドロキノン－α－Ｄ－グルクロン酸、ハイドロキノン－β－Ｄ－グルクロン酸、ハイドロキノン－α－Ｌ－グルクロン酸、ハイドロキノン－β－Ｌ－グルクロン酸、ハイドロキノン－α－Ｄ－ガラクツロン酸、ハイドロキノン－β－Ｄ－ガラクツロン酸、ハイドロキノン－α－Ｌ－ガラクツロン酸、ハイドロキノン－β－Ｌ－ガラクツロン酸等のウロン酸配糖体等を挙げることができる。
　アスコルビン酸およびその誘導体としては、例えば、アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸エステル、Ｌ－アスコルビン酸－２－硫酸エステルなどのＬ－アスコルビン酸エステル類；Ｌ－アスコルビン酸－２－グルコシド、Ｌ－アスコルビン酸－５－グルコシドなどのＬ－アスコルビン酸グルコシド類；３－Ｏ－アスコルビン酸エチルエーテル、３－Ｏ－アスコルビン酸セチルエーテルなどのＬ－アスコルビン酸エーテル類等を挙げることができる。これらは塩の形態でもよい。塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；メチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、アルカノールアミン塩等のアンモニウム塩；および塩基性有機物塩等が挙げられる。好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、トリエタノールアミン塩などの各塩が例示される。
　コウジ酸およびその誘導体としては、例えば、コウジ酸およびコウジ酸ジパルミテート等が挙げられる。
　ニコチン酸誘導体としては、例えば、ニコチン酸アミド等が挙げられる。
　セロトニン誘導体としては、例えば、クマロイルセロトニンおよびフェルロイルセロトニン等が挙げられる。
　サリチル酸誘導体としては、例えば、３－メトキシサリチル酸、４－メトキシサリチル酸、５－メトキシサリチル酸およびその塩などが挙げられる。
　美白効果を有するエキスとしては、例えば、杏エキス、小麦胚芽エキス、アセロラエキス、リンドウエキス、厚葉岩白菜エキス、油溶性甘草エキス、サイシンエキス、亜麻仁エキス、オランダカラシエキス、芍薬エキス、当帰エキス、ワレモコウエキス、マロニエ樹皮エキス、イブキトラノオエキス、クララエキス、オウゴンエキス、イタドリエキス、ラズベリーエキス（ラズベリーケトングルコシド）、白樺エキス、キキョウ根エキスおよびカミツレエキス、酵母エキス、プラセンタエキス等が挙げられる。
　美白効果を有する植物抽出物としては、例えば、ベニバナ抽出物、ベニバナ種子抽出物、ニワトコ抽出物、ホウノキ抽出物、デイジー抽出物、褐藻抽出物、エイジツ抽出物、火棘抽出物、柿タンニン抽出物、イチョウ葉抽出物、カシス抽出物、紅茶抽出物、緑茶抽出物、ウーロン茶抽出物、タマリンド抽出物、ルイボス抽出物、ソウハクヒ抽出物、コウボク抽出物、ジオスコリア・コンポジータ抽出物、米糠抽出物、トウニン抽出物およびユキノシタ抽出物などの植物抽出物が挙げられる。
　美白効果を有するポリフェノールとしては、例えば、エラグ酸、没食子酸、ペンタガロイルグルコース、レスベラトロール、グラブリジン、グラブレン、レゾルシン及びその誘導体等のポリフェノールが挙げられる。
　美白効果を有する不飽和脂肪酸としては、例えば、リノレン酸およびリノール酸等が挙げられる。
　美白効果を有するペプチドとしては、例えば、グルタチオン（ＧＳＨ）およびコラーゲンペプタイド等が挙げられる。
　美白効果を有するアミノ酸としては、例えば、Ｎ－アセチルＬ－チロシン等のチロシン誘導体、Ｎ－アセチルＬ－システイン、エルゴチオネインおよびトラネキサム酸（ｔ－ＡＭＣＨＡ）等のアミノ酸等が挙げられる。
　美白効果を有するアルキルフェノールとしては、例えば、ルシノール（４－ｎ－ブチルレソルシノール）、マグノリグナン、ビフェニル化合物、ロドデノール、及びその誘導体等が挙げられる。
　美白効果を有する核酸誘導体としては、例えば、アデノシン一リン酸等が挙げられる。
　好適な（Ｂ）成分としては、美白効果が特に優れるという点または安全性に優れるという点で、ハイドロキノンおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、サリチル酸誘導体、美白効果を有するエキス、美白効果を有する植物抽出物、美白効果を有するポリフェノール、美白効果を有する不飽和脂肪酸、美白効果を有するペプチド、美白効果を有するアミノ酸、および美白効果を有するアルキルフェノールから選択される１種以上が挙げられる。中でも、アルブチン、アスコルビン酸セチルエーテル、コウジ酸、４－メトキシサリチル酸、カミツレエキス、エラグ酸、リノール酸、グルタチオン、トラネキサム酸、またはルシノールがより好ましい。
　（Ｂ）成分の美白剤は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
　（Ｂ）成分を化粧料に配合する場合の下限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、０．０００１重量％を下限値とするのが好ましい。有効な効果を発揮し得るという観点で、０．００１重量％がより好ましく、０．０１重量％が更に好ましく、０．１重量％が更に一層好ましく、０．５重量％が殊更好ましく、１重量％が特に好ましい。
　（Ｂ）成分を化粧料に配合する場合の上限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、２０重量％を上限値とするのが好ましい。１８重量％がより好ましく、１６重量％が更に好ましく、１２重量％が更に一層好ましく、１０重量％が殊更好ましく、５重量％が特に好ましい。
　（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）美白剤との配合比は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、（Ａ）／（Ｂ）＝１／２０～５０００／１（ｇ／ｇ）であり、好ましくは、１／１０～２５００／１（ｇ／ｇ）であり、より好ましくは１／２～２５００／１（ｇ／ｇ）であり、さらにより好ましくは３／１～２５００／１（ｇ／ｇ）である。システイン誘導体の塩を使用する場合は、システイン誘導体部分（フリー体）の重量で上記の比を計算する。
　本発明において、化粧料は医薬部外品も含む概念である。その形態には特に制限はなく、液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状、泡状、ジェリー状等の任意の形態をとることができる。具体的には、例えば、化粧水、ローション、クリーム、乳液、美容液、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアムース、ヘアジェル、ヘアワックス、ファンデーション、アイライナー、アイブロウペンシル、マスカラ、アイシャドウ、チーク、リップスティック、口紅、おしろい、パウダー、パック、パックマスク、香水、オーデコロン、洗顔フォーム、洗顔料、クレンジングフォーム、クレンジングオイル、クレンジングジェル、クレンジングミルク、歯磨、石鹸、エアゾル、浴用剤、養毛剤、日焼け防止剤（日焼け止め）等が挙げられる。
　本発明の化粧料には、上記（Ａ）および（Ｂ）に加え、通常、化粧料（医薬外用剤、医薬部外品を含む）に使用し得る各種成分を、本発明の効果を阻害しない範囲で配合しても良い。例えば、油性成分、界面活性剤、アミノ酸類、アミノ酸誘導体類、低級アルコール、高級アルコール、多価アルコール、糖アルコールおよびそのアルキレンオキシド付加物、水溶性高分子、ゲル化剤、保湿剤、殺菌剤および抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、角質軟化剥離剤、皮膚着色剤、ホルモン剤、紫外線吸収剤、育毛剤、発汗防止剤および収斂活性成分、汗防臭剤、ビタミン剤、血流促進剤（血管拡張剤、血行促進剤）、生薬、ｐＨ調整剤、金属イオン封鎖剤、粘度調整剤、パール化剤、天然香料、合成香料、色素、顔料、酸化防止剤、防腐剤、乳化剤、脂肪及びワックス、シリコーン化合物、香油等が挙げられる。
　油性成分としては、例えば、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸等の飽和または不飽和脂肪酸；当該飽和または不飽和脂肪酸から得られる高級アルコール類；乳酸オクチルドデシル、リシノール酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ミリスチル、イソステアリン酸ミリスチル、オレイン酸ミリスチル、ベヘン酸ミリスチル、エルカ酸ミリスチル、エチルヘキサン酸セチル、カプリン酸セチル、ミリスチン酸セチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸セチル、イソステアリン酸セチル、オレイン酸セチル、ベヘン酸セチル、エルカ酸セチル、ミリスチン酸ステアリル、パルミチン酸ステアリル、ステアリン酸ステアリル、ヒドロキシステアリン酸ステアリル、イソステアリン酸ステアリル、オレイン酸ステアリル、ベヘン酸ステアリル、エルカ酸ステアリル、ミリスチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソステアリル、ステアリン酸イソステアリル、ヒドロキシステアリン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸イソステアリル、ベヘン酸イソステアリル、エルカ酸イソステアリル、ミリスチン酸ベヘニル、パルミチン酸ベヘニル、ステアリン酸ベヘニル、イソステアリン酸ベヘニル、オレイン酸ベヘニル、ベヘン酸ベヘニル、エルカ酸ベヘニル、ミリスチン酸エルシル、パルミチン酸エルシル、ステアリン酸エルシル、イソステアリン酸エルシル、オレイン酸エルシル、ベヘン酸エルシル、エルカ酸エルシル、ノナン酸コレステリル、ノナン酸セテアリル等の直鎖または分岐鎖の脂肪アルコールのエステル；ラウロイルグルタミン酸ジ（コレステリル／ベヘニル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（コレステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）、ラウロイルサルコシンイソプロピル、ミリストイルメチルβアラニン（フィトステリル／デシルテトラデシル）等のアミノ酸類のエステル（例えば、味の素（株）社製、「エルデュウ」ＰＳ－２０３，ＰＳ－３０４，ＰＳ－３０６、ＡＰＳ－３０７、ＳＬ－２０５）；ダイマージリノール酸（フィトステリル／イソステアリル／セチル／ステアリル／ベヘニル）、ダイマージリノール酸ダイマージリノレイルビス（ベヘニル／イソステアリル／フィトステリル）、ダイマージリノレイル水添ロジン縮合物、ジイソステアリン酸ダイマージリノレイル、ビス（ラウロイルグルタミン酸／ラウロイルサルコシン）ダイマージリノレイル等のダイマー酸のエステル；スクワラン、スクワレン、ヒマシ油および／または水添ヒマシ油とその誘導体；ヒドロキシステアリン酸モノグリセリド、ヒドロキシステアリン酸ジグリセリド、イソステアリン酸モノグリセリド、イソステアリン酸ジグリセリド、オレイン酸モノグリセリド、オレイン酸ジグリセリド、リシノール酸モノグリセリド、リシノール酸ジグリセリド、リノール酸モノグリセリド、リノール酸ジグリセリド、リノレン酸モノグリセリド、リノレン酸ジグリセリド、酒石酸モノグリセリド、酒石酸ジグリセリド、クエン酸モノグリセリド、クエン酸ジグリセリド、リンゴ酸モノグリセリド、リンゴ酸ジグリセリドおよびこれらのグリセリドのエチレンオキシド１～３０モル付加物等のグリセリド類；ミツロウ、液状および精製ラノリンを含むラノリン類およびその誘導体；シア脂、アマニ油、ツバキ油、アーモンド油、アボカド油、オリーブ油、菜種油、サフラワー油、大豆油、落花生油、ココナッツ油、マカデミアナッツ油、ホホバ油、シナモン油、ブドウ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、サザンカ油、米ヌカ油、米胚芽油、小麦胚芽油、キョウニン油、茶実油、カルナバロウ、ゴマ油、綿実油、カカオ油、ナタネ油、月見草油、ヤシ油、パーム油、パーム核油、硬化パーム油、ミンク油、牛脂、豚脂、木ロウ、キャンデリラロウ、鯨ロウなどの動植物由来の油性原料；パラフィン、イソパラフィン、オクタン、デカン、ドデカン、イソドデカン、ヘキサデカン、イソヘキサデカン、マイクロクリスタリンワックス、流動パラフィン、ワセリン、セレシンなどの石油および鉱物由来の油性原料；メチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン、シクロメチコン、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン、ポリオキシプロピレン・メチルポリオキシシロキサン、ポリ（オキシエチレン、オキシプロピレン）・メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、脂肪酸変性ポリシロキサン、脂肪族アルコール変性ポリシロキサン、アミノ酸変性ポリシロキサンなどのシリコーンポリマー等のシリコーン類；樹脂酸、脂肪酸エステル、ケトン類等を挙げることができる。
　界面活性剤としては、例えば、アニオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン界面活性剤および両性界面活性剤等が挙げられる。アニオン界面活性剤としては、例えば、Ｎ－長鎖アシル酸性アミノ酸塩（例、Ｎ－長鎖アシルグルタミン酸塩、Ｎ－長鎖アシルアスパラギン酸塩など）、Ｎ－長鎖アシル中性アミノ酸塩（例、Ｎ－長鎖アシルグリシン塩、Ｎ－長鎖アシルアラニン塩、Ｎ－長鎖アシルスレオニン塩および、Ｎ－長鎖アシルサルコシン塩など）等のＮ－長鎖アシルアミノ酸塩（例えば、味の素社製「アミソフト」ＣＴ－１２、ＬＴ－１２、ＣＫ－２２、ＣＳ－２２、ＣＳ－１１、ＣＫ－１１、ＬＳ－１１、ＬＫ－１１、ＭＳ－１１、ＭＫ－１１、ＧＳ－１１、ＨＳ－１１、ＣＡ、ＬＡ－Ｄ、「アミノソープ」ＡＲ－１２、「アミライト」ＧＣＫ－１２、ＧＣＫ－１１、ＧＣＳ－１１、ＡＣＴ－１２）、Ｎ－長鎖脂肪酸アシル－Ｎ－メチルタウリン塩、アルキルサルフェートおよびそのアルキレンオキシド付加物、脂肪酸アミドエーテルサルフェート、脂肪酸の金属塩、弱塩基およびアミノ酸塩、スルホコハク酸系界面活性剤、アルキルフォスフェートおよびそのアルキレンオキシド付加物、高級アルキル硫酸エステル塩、アルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルヒドロキシエーテルカルボン酸塩、アルキルエーテルカルボン酸などが挙げられ；非イオン性界面活性剤としては、例えば、エーテル型界面活性剤（例、グリセリンエーテルおよびそのアルキレンオキシド付加物など）、エステル型界面活性剤（例、グリセリンエステルおよびそのアルキレンオキシド付加物など）、エーテルエステル型界面活性剤（例、ソルビタンエステルおよびそのアルキレンオキシド付加物など）、脂肪酸アルキロールアミド（例、脂肪酸モノエタノールアミド、脂肪酸ジエタノールアミドなど）、エステル型界面活性剤（例、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレン水添ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、グリセリンエステル、脂肪酸ポリグリセリンエステル、アシルアミノ酸ポリグリセリンエステル、ソルビタンエステル、ショ糖脂肪酸エステルなど）、含窒素型の非イオン性界面活性剤（例、アルキルグルコシド類、硬化ヒマシ油ピログルタミン酸ジエステルおよびそのエチレンオキシド付加物、ならびに脂肪酸アルカノールアミドなど）などが挙げられ；カチオン界面活性剤としては、例えば、脂肪族アミン塩（例、アルキルアンモニウムクロライド、ジアルキルアンモニウムクロライド、塩化アルキルトリメチルアンモニウム（Ｃ１６－Ｃ２２）、ジアルキルジメチルアンモニウムメトサルフェート塩など）、芳香族４級アンモニウム塩（例、前記脂肪族アミン塩の４級アンモニウム塩、ベンザルコニウム塩など）、脂肪酸アシルアルギニンエステル、Ｎ－長鎖アシルアルギニンエチルピロリドンカルボン酸塩、アミドアミン類、ステアラミドプロピルジメチルアミングルタミン酸塩、ステアラミドプロピルジメチルアミン乳酸塩、ステアラミドプロピルジメチルアミンピロリドンカルボン酸塩、ベヘナミドプロピルジメチルアミングルタミン酸塩ベヘナミドプロピルジメチルアミン乳酸塩、ベヘナミドプロピルジメチルアミンピロリドンカルボン酸塩等が挙げられ；両性界面活性剤としては、例えば、ベタイン型界面活性剤（例、アルキルベタイン、アルキルアミドベタイン、スルホベタイン、イミダゾリニウムベタイン、アミノプロピオネート、カルボキシベタインなど）、Ｎ－長鎖アシルアルギニン、Ｎ－（３－アルキル（１２，１４）オキシ－２－ヒドロキシプロピル）アルギニン塩酸塩、アミノカルボン酸型界面活性剤、イミダゾリン型界面活性剤等が挙げられる。
　アミノ酸類としては、例えば、アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、グリシン、アラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、グルタミン、アスパラギン、システイン、シスチン、ピロリドンカルボン酸、メチオニン及びおよびこれらの塩が挙げられる。
　アミノ酸誘導体類としては、例えば、ピロリドンカルボン酸およびその塩、トリメチルグリシン、ラウロイルリジンなどが挙げられる。
　低級アルコールとしては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどが挙げられる。
　高級アルコールとしては、例えば、セチルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、ベヘニルアルコール、ラノリンアルコール、セトステアリルアルコール、デシルテトラデカノール、ヘキシルデカノール、コレステロール、フィトステロールなどが挙げられる。
　多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコールなどが挙げられる。
　糖アルコールおよびそのアルキレンオキシド付加物としては、例えば、マンニトール、エリスリトールなどが挙げられる。
　水溶性高分子としては、例えば、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸を含むポリアミノ酸およびその塩、ポリエチレングリコール、高重合度ポリエチレングリコール、アラビアゴム類、アルギン酸塩、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、キチン、キトサン、水溶性キチン、ペクチン、マンナン、カラギーナン、ジェランガム、クインスシード、グアガム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプンリン酸、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド、ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジウム、ポリビニルピロリドン誘導体四級アンモニウム、アクリル酸コポリマー、カチオン化プロテイン、コラーゲン分解物およびその誘導体、アシル化タンパク、デキストリンパルミチン酸エステル、ステアリン酸アルミニウム、ポリグリセリン、ジベンジリデンソルビトール、１２－ヒドロキシステアリン酸などが挙げられる。
　ゲル化剤としては、例えば、Ｎ－２－エチルヘキサノイル－Ｌ－グルタミン酸ジブチルアミド、Ｎ－ラウロイル－Ｌ－グルタミン酸ジブチルアミド（例えば味の素社製ＧＰ－１、ＥＢ－２１）などが挙げられる。
　保湿剤としては、例えば、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩、ハチミツ、コラーゲン、尿素、ＤＬ－ピロリドンカルボン酸ナトリウム・Ｌ－ピロリドンカルボン酸混合溶液（ＡＪＩＤＥＷ　ＮＬ－５０）、Ｎ－ラウロイル－Ｌ－グルタミン酸ジ（フィトステリル・２－オクチルドデシル）、１，３－ペンタンジオール、１，３－プロパンジオールなどが挙げられる。
　殺菌剤及び抗菌剤としては、例えば、４－ヒドロキシ安息香酸並びにその塩及びエステル、トリクロサン、クロルヘキシジン、フェノキシエタノール、メントール、ミント油、カプリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、サリチル酸－Ｎ－アルキルアミド、Ｎ－ヤシ油脂肪酸アシル－Ｌ－アルギニンエチル・ＤＬ－ピロリドンカルボン酸塩、塩化ベンザルコニウム、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。
　抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、角質軟化剥離剤、皮膚着色剤、ホルモン剤としては、例えば、アロエ抽出物、ユリ抽出物、ヒノキチオール、ヒドロコルチゾン（Ｖ）、ε－アミノカルボン酸、アズレン、アラントイン、グリチルリチン酸類、グリチルリチン酸誘導体、β－グリチルレチン酸等が挙げられる。
　紫外線吸収剤は、例えば、室温で液状または結晶であり、紫外線を吸収して、その吸収したエネルギーをより長波長の放射線（例えば熱）として放出することのできる有機物質（光保護フィルター）である、ＵＶ－ＢフィルターとＵＶ－Ａフィルターが挙げられる。ＵＶ－Ｂフィルターは、油溶性または水溶性であり得る。該油溶性物質としては、例えば、３－ベンジリデンカンファーまたは３－ベンジリデンノルカンファーおよびそれらの誘導体（例えば、３－（４－メチルベンジリデン）－カンファー）；４－アミノ安息香酸誘導体（好ましくは４－（ジメチルアミノ）－安息香酸－２－エチルヘキシルエステル、４－（ジメチルアミノ）－安息香酸－２－オクチルエステル、４－（ジメチルアミノ）－安息香酸ペンチルエステル）；桂皮酸エステル（好ましくは４－メトキシ桂皮酸－２－エチルヘキシルエステル、４－メトキシ桂皮酸プロピルエステル、４－メトキシ桂皮酸イソプロピルエステル、４－メトキシ桂皮酸イソペンチルエステル、２－シアノ－３，３－フェニル桂皮酸－２－エチルヘキシルエステル［オクトクリレン（Ｏｃｔｏｃｒｙｌｅｎｅ）］）；サリチル酸エステル（好ましくは、サリチル酸－２－エチルヘキシルエステル、サリチル酸－４－イソプロピルベンジルエステル、サリチル酸ホモメンチルエステル）；ベンゾフェノン誘導体（好ましくは、２－ヒドロキシ－４－メトキシベンゾフェノン、２－ヒドロキシ－４－メトキシ－４’－メチルベンゾフェノン、２，２’－ジヒドロキシ－４－メトキシベンゾフェノン）；ベンザルマロン酸エステル（好ましくは、４－メトキシベンザルマロン酸ジ－２－エチルヘキシルエステル）；トリアジン誘導体（例えば、２，４，６－トリアニリノ－（ｐ－カルボ－２’－エチル－１’－ヘキシルオキシ）－１，３，５－トリアジン、オクチル・トリアゾン、ジオクチル・ブタミド・トリアゾン［Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標）ＨＥＢ］）；プロパン－１，３－ジオン（例えば、１－（４－ｔ－ブチルフェニル）－３－（４’－メトキシフェニル）－プロパン－１，３－ジオン）；ケトトリシクロ（５．２．１．０）デカン誘導体などが挙げられる。該水溶性物質としては、例えば、２－フェニルベンズイミダゾール－５－スルホン酸およびそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、アルカノールアンモニウム塩およびグルカンモニウム塩；ベンゾフェノンのスルホン酸誘導体（好ましくは、２－ヒドロキシ－４－メトキシベンゾフェノン－５－スルホン酸およびその塩）；３－ベンジリデンカンファーのスルホン酸誘導体（例えば、４－（２－オキソ－３－ボルニリデンメチル）－ベンゼンスルホン酸および２－メチル－５－（２－オキソ－３－ボルニリデン）－スルホン酸並びにそれらの塩などが挙げられる。ＵＶ－Ａフィルターとしては、とりわけ、ベンゾイルメタン誘導体が用いられ、例えば、１－（４’－ｔ－ブチルフェニル）－３－（４’－メトキシフェニル）－プロパン－１，３－ジオン、４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン（Ｐａｒｓｏｌ（登録商標）１７８９）、１－フェニル－３－（４’－イソプロピルフェニル）－プロパン－１，３－ジオン、およびエナミン化合物、４－メトキシジベンゾイルメタン、４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタンが挙げられる。その他、酸化チタン、酸化亜鉛、オクチルメトキシシンナメート、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシル等が挙げられる。
　育毛剤としては、例えば、パントテン酸およびその誘導体、アラントイン、ビオチン、モノニトログアヤコール、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、ジアルキルモノアミン誘導体、コレウスエキス、クロロフィル、感光素、エストラジオール、エチニルエストラジオール、塩酸ピリドキシン、チオキソロン、硫黄、有機硫黄物質等が挙げられる。
　発汗防止剤及び収斂活性成分、汗防臭剤としては、例えば、アルミニウム、ジルコニウムまたは亜鉛の塩である、アルミニウムクロリド、アルミニウムクロロヒドレート、アルミニウムジルコニウムトリクロロヒドレート、アルミニウムジルコニウムテトラクロロヒドレート、ピロリドンカルボン酸亜鉛等が挙げられる。
　ビタミン剤としては、例えば、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｅおよびその誘導体等が挙げられる。
　血流促進剤としては、例えば、センブリエキス、セファランチン、ビタミンＥ及びその誘導体並びにその塩、ニンニク抽出物、人参抽出物、アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、塩化カルプロニウム、ミノキシジル、ユズ抽出物、アルテア抽出物、γ－オリザノール、Ｌ－ピロリドンカルボン酸亜鉛、ＤＬ－ピロリドンカルボン酸、ＤＬ－ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、ＤＬ－ピロリドンカルボン酸ナトリウム・Ｌ－ピロリドンカルボン酸混合溶液（ＡＪＩＤＥＷ　ＮＬ－５０）、カプサイシノイド（例、カプサイシン等）、カプシノイド（例、ジヒドロカプシエイト等）等が挙げられる。
　ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、アジピン酸、リン酸、グルタミン酸、乳酸、硫酸、塩酸、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、γ－オリザノール等が挙げられる。
　金属イオン封鎖剤としては、例えば、エデト酸及びその塩、ジエチレントリアミン５酢酸およびその塩、エチレンジアミンヒドロキシエチル３酢酸およびその塩、ヒドロキシエタンジホスホン酸およびその塩、リン酸、クエン酸、コハク酸、グルコン酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸Ｎａ、フィチン酸、ペンテト酸ナトリウム等が挙げられる。
　粘度調整剤としては、例えば、寒天、有機変性粘土鉱物等が挙げられる。
　パール化剤としては、例えば、アルキレングリコールエステル、脂肪酸アルカノールアミド、脂肪酸モノグリセリド、脂肪エーテル等が挙げられる。
　合成香料としては、例えば、エステル、エーテル、アルデヒド、ケトン、アルコール及び炭化水素型の香料などが挙げられる。
　色素としては、例えば、コチニールレッドＡ（Ｃ．Ｉ．１６２５５）、パテントブルー（Ｃ．Ｉ．４２０５１）、クロロフィリン（Ｃ．Ｉ．７５８１０）等が挙げられる。
　顔料としては、例えば、酸化チタン、マイカ、セリサイト、Ｎε－ラウロイル－Ｌ－リジンなどが挙げられる。
　酸化防止剤としては、例えば、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体ならびにその塩、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、フェノキシエタノール、パラベン、ソルビン酸、イソプロピルメチルフェノール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、デヒドロ酢酸、ヘキサンジオール、ペンタンジオール、硫酸クロルヘキシジン、Ｎ－ヤシ油脂肪酸アシル－Ｌ－アルギニンエチル・ＤＬ－ピロリドンカルボン酸塩等が挙げられる。
　乳化剤は、例えば、ノニオン性界面活性剤であり、８～２２個の炭素原子を有する直鎖脂肪アルコール、１２～２２個の炭素原子を有する脂肪酸、アルキル基に８～１５個の炭素原子を含むアルキルフェノール、およびアルキル基に８～２２個の炭素原子を含むアルキルアミンへの、２～３０モルのエチレンオキシドおよび／または０～５モルのプロピレンオキシドの付加生成物；アルキル（アルケニル）基に８～２２個の炭素原子を含むアルキルおよび／またはアルケニルオリゴグリコシド、およびそれらのエトキシル化物；ヒマシ油および／または水素化ヒマシ油のエチレンオキシド１～１５モル付加物；ヒマシ油および／または水素化ヒマシ油のエチレンオキシド１５～６０モル付加物；１２～２２個の炭素原子を含む不飽和直鎖または飽和分枝状の脂肪酸および／または３～１８個の炭素原子を含むヒドロキシカルボン酸と、グリセリンおよび／またはソルビタンとの部分エステル、並びにそれらと１～３０モルのエチレンオキシドの付加物；ポリグリセリン（２～８の平均自己縮合度）、ポリエチレングリコール（分子量４００～５０００）、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、糖アルコール（例えばソルビトール）、アルキルグルコシド（例えばメチルグルコシド、ブチルグルコシド、ラウリルグルコシド及びＣ１６－Ｃ１８アルキルグルコシド）およびポリグルコシド（例えばセルロース）と、１２～２２個の炭素原子を含む飽和および／または不飽和の直鎖または分枝状の脂肪酸および／または３～１８個の炭素原子を含むヒドロキシカルボン酸との部分エステル、並びにそれらとエチレンオキシド１～３０モルの付加物；ペンタエリトリトール、脂肪酸、クエン酸と脂肪アルコールとの混合エステル、および／または６～２２個の炭素原子を含む脂肪酸と、メチルグルコースおよびポリオール（好ましくは、グリセロールまたはポリグリセロール）との混合エステル；モノ－、ジ－、トリアルキルホスフェート、およびモノ－、ジ－および／またはトリＰＥＧ－アルキルホスフェート並びにそれらの塩；羊毛ろうアルコール；ポリシロキサン／ポリアルキル／ポリエーテルコポリマーおよび相当する誘導体；ブロックコポリマー（例えば、ポリエチレングリコール－３０ジポリヒドロキシステアレート）；ポリマー乳化剤（例えば、ＧｏｏｄｒｉｃｈのＰｅｍｕｌｅｎ型（ＴＲ－１、ＴＲ－２））；ポリアルキレングリコール、およびグリセロールカーボネートなどが挙げられる。エチレンオキシド付加物としては、例えば、脂肪アルコール、脂肪酸、アルキルフェノール、またはヒマシ油の、エチレンオキシドが挙げられ、プロピレンオキシド付加物としては、既知の市販生成物が挙げられる。部分グリセリドとしては、例えば、ヒドロキシステアリン酸モノグリセリド、ヒドロキシステアリン酸ジグリセリド、イソステアリン酸モノグリセリド、イソステアリン酸ジグリセリド、オレイン酸モノグリセリド、オレイン酸ジグリセリド、リシノール酸モノグリセリド、リシノール酸ジグリセリド、リノール酸モノグリセリド、リノール酸ジグリセリド、リノレン酸モノグリセリド、リノレン酸ジグリセリド、エルカ酸モノグリセリド、エルカ酸ジグリセリド、酒石酸モノグリセリド、酒石酸ジグリセリド、クエン酸モノグリセリド、クエン酸ジグリセリド、リンゴ酸モノグリセリド、リンゴ酸ジグリセリドなどが挙げられる。さらに、上記部分グリセリドのエチレンオキシド１～３０モル（好ましくは、５～１０モル）付加物も適当である。ソルビタンエステルとしては、例えば、ソルビタン　モノイソステアレート、ソルビタン　セスキイソステアレート、ソルビタン　ジイソステアレート、ソルビタン　トリイソステアレート、ソルビタン　モノオレエート、ソルビタン　セスキオレエート、ソルビタン　ジオレエート、ソルビタン　トリオレエート、ソルビタン　モノエルケート、ソルビタン　セスキエルケート、ソルビタン　ジエルケート、ソルビタン　トリエルケート、ソルビタン　モノリシノレート、ソルビタン　セスキリシノレート、ソルビタン　ジリシノレート、ソルビタン　トリリシノレート、ソルビタン　モノヒドロキシステアレート、ソルビタン　セスキヒドロキシステアレート、ソルビタン　ジヒドロキシステアレート、ソルビタン　トリヒドロキシステアレート、ソルビタン　モノタートレート、ソルビタン　セスキタートレート、ソルビタン　ジタートレート、ソルビタン　トリタートレート、ソルビタン　モノシトレート、ソルビタン　セスキシトレート、ソルビタン　ジシトレート、ソルビタン　トリシトレート、ソルビタン　モノマレエート、ソルビタン　セスキマレエート、ソルビタン　ジマレエート、ソルビタン　トリマレエート、およびそれらの工業用混合物が挙げられる。さらに、上記ソルビタンエステルのエチレンオキシド１～３０モル（好ましくは、５～１０モル）付加物も適当である。ポリグリセロールエステルとしては、例えば、ポリグリセリル－２　ジポリヒドロキシステアレート（Ｄｅｈｙｍｕｌｓ（登録商標）　ＰＧＰＨ）、ポリグリセリン－３－ジイソステアレート（Ｌａｍｅｆｏｒｍ（登録商標）　ＴＧＩ）、ポリグリセリル－４　イソステアレート（Ｉｓｏｌａｎ（登録商標）　ＧＩ３４）、ポリグリセリル－３　オレエート、ジイソステアロイル　ポリグリセリル－３ジイソステアレート（Ｉｓｏｌａｎ（登録商標）　ＰＤＩ）、ポリグリセリル－３　メチルグルコース　ジステアレート（Ｔｅｇｏ　Ｃａｒｅ（登録商標）　４５０）、ポリグリセリル－３　蜜蝋（Ｃｅｒａ　Ｂｅｌｌｉｎａ（登録商標））、ポリグリセリル－４　カプレート（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ　Ｃａｐｒａｔｅ　Ｔ２０１０／９０）、ポリグリセリル－３　セチルエーテル（Ｃｈｉｍｅｘａｎｅ（登録商標）　ＮＬ）、ポリグリセリル－３　ジステアレート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）　ＧＳ　３２）およびポリグリセリル　ポリリシノレート（Ａｄｍｕｌ（登録商標）　ＷＯＬ　１４０３）、ポリグリセリル　ダイメレート　イソステアレート、並びにそれらの混合物などが挙げられる。ポリオールエステルとしては、例えば、トリメチロールプロパンまたはペンタエリスリトールと、ラウリン酸、ヤシ油脂肪酸、獣脂脂肪酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸などとのモノ、ジおよびトリエステルであって、場合によりエチレンオキシド１～３０モルと反応したもの、ステアリン酸塩、ＰＯＥ脂肪酸グリセリンエステル、ＰＯＥ水添ヒマシ油エステル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、Ｎ－ステアロイル－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、ピログルタミン酸イソステアリン酸ＰＥＧ－４０水添ヒマシ油、ピログルタミン酸イソステアリン酸ＰＥＧ－３０水添ヒマシ油、ピログルタミン酸イソステアリン酸ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油、ピログルタミン酸イソステアリン酸グリセレス－２５等を挙げることができる。
　脂肪及びワックスとしては、例えば、１２－ヒドロキシステアリン酸、ラノリン、蜜蝋、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、ワセリン、固形パラフィン、ラノリン誘導体、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、合成トリグリセライド、ビーズワックス、木ロウなどが挙げられる。
　シリコーン化合物としては、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン等の鎖状シリコーン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン等の環状シリコーン；並びにアミノ－修飾シリコーン化合物、脂肪酸－修飾シリコーン化合物、アルコール－修飾シリコーン化合物、ポリエーテル－修飾シリコーン化合物、エポキシ－修飾シリコーン化合物、フッ素－修飾シリコーン化合物、グリコシド－修飾シリコーン化合物および／またはアルキル－修飾シリコーン化合物（室温で液状または樹脂様であり得るもの）、ジメチルシロキサン単位数２００～３００の平均鎖長を有するジメチコンと水素化シリケートとの混合物であるシメチコンなどが挙げられる。
　香油としては、天然および合成香料の混合物が挙げられる。天然香料としては、例えば、花（例、ユリ、ラベンダー、バラ、ジャスミン、ネロリ、イラン－イラン等）、茎および葉（例、ゼラニウム、パチョリ、プチグレン等）、果実（例、アニス、コリアンダー、キャラウェー、ビャクシン等）、果皮（例、ベルガモット、レモン、オレンジ等）、根（例、ナツメグ、アンゼリカ、セロリ、カルダモン、コスタス、アヤメ、ショウブ等）、木（例、マツ、ビャクダン、グアヤク、シーダー、シタン等）、ハーブおよび草（例、タラゴン、レモングラス、セージ、タイム等）、針葉および枝（例、トウヒ、モミ、マツ、低木マツ等）、樹脂およびバルサム（例、ガルバヌム、エレミ、ベンゾイン、ミルラ、乳香、オポパナクス等）などの植物性原料、並びに、シベット、ビーバーなどの動物性原料が挙げられる。さらに、芳香成分として用いられることの多い比較的揮発性の低い精油として、例えば、セージ油、カモミール油、丁子油、メリッサ油、ミント油、シナモン葉油、ライム花油、ジュニパーベリー油、ベチベル油、乳香油、ガルバヌム油、ラブダヌム油およびラバンジン油、ベルガモット油、ジヒドロミルセノール、リリアール、ライラール、シトロネロール、フェニルエチルアルコール、α－ヘキシルシンナムアルデヒド、ゲラニオール、ベンジルアセトン、シクラメンアルデヒド、リナロール、Ｂｏｉｓａｍｂｒｅｎｅ　Ｆｏｒｔｅ、Ａｍｂｒｏｘａｎ、インドール、ヘジオン（Ｈｅｄｉｏｎｅ）、サンデリス（Ｓａｎｄｅｌｉｃｅ）、シトラス油、マンダリン油、オレンジ油、アリルペンチルグリコレート、シクロバータル（Ｃｙｃｌｏｖｅｒｔａｌ）、ラバンジン油、クラリー油、β－ダマスコン、ゼラニウム油バーボン、シクロヘキシルサリチレート、Ｖｅｒｔｏｆｉｘ　Ｃｏｅｕｒ、Ｉｓｏ－Ｅ－Ｓｕｐｅｒ、Ｆｉｘｏｌｉｄｅ　ＮＰ、エバニル、イラルデイン（Ｉｒａｌｄｅｉｎ）ガンマ、フェニル酢酸、ゲラニルアセテート、ベンジルアセテート、ローズオキシド、ロミラート（Ｒｏｍｉｌａｔ）、イロチル（Ｉｒｏｔｙｌ）およびフロラマート（Ｆｌｏｒａｍａｔ）、ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、ダイウイキョウ油、キャラウェー油、ユーカリ油、ウイキョウ油、シトラス油、ウィンターグリーン油、メントールなどが挙げられる。
　以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［成分Ａの合成］
［合成例１］Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（本明細書中、Ｎ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔと略記する場合がある。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　Ｌ－システイン塩酸塩一水和物（１００ｇ、５６９ｍｍｏｌ）を水（２００ｍｌ）に溶解後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを５．０３に調整した。反応混合物を４０℃に加熱し、ピルビン酸エチルエステル（７６ｍｌ、６８４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、４０℃にて３．５時間撹拌し、２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルを得た（反応液中の生成物のＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体：シス体の比率が約５５：４５であった）。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液にアルゴン下にてトリエチルアミン（１５９ｍｌ、１１４１ｍｍｏｌ）を加え、塩化アセチル（６１ｍｌ、８５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下後、反応混合物を４時間加熱還流し、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルを得た（反応液中の生成物のＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体：シス体の比率が約９５：５であった）。反応終了後、水（３００ｍｌ）を加え、さらにＨＣｌでｐＨを１．０に調整した。水層を分離後、有機層を水（３００ｍｌ）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液を約５００ｇ濃縮し、ヘプタンを加えて再結晶し、ヘプタン／酢酸エチル＝２／１で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥し、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルのトランス体（（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体の混合物）の結晶を得た（８１ｇ、収率５５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（合成例１及び下記合成例３におけるＨＰＬＣ分析条件）
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－Ａ（粒子径５μｍ、細孔径１２ｍｍ、内径６．０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）
溶離液；５０ｍＭ　ＮａＨ２ＰＯ４（８５％Ｈ３ＰＯ４でｐＨ２に調整）：ＭｅＯＨ＝６０：４０
流速；１．０ｍＬ／分
カラム温度；４０℃
注入量；１０μＬ
保持時間（分）；２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（シス体）：９．０、（トランス体）：８．６、Ｎ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔ（シス体）：７．５、（トランス体）：９．２
［合成例２］Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（Ｎ－アセチル－システイニルピルビン酸；以下、Ｎ－Ａｃ－ＣＰと略記する場合がある。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　合成例１と同様の操作により得られたＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルをメタノール（１２０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ　ＮａＯＨ（１８２．４ｍｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下に、反応液を１００℃で４時間、８０℃で一夜攪拌しながら加熱した。反応液を放冷して室温にした後に、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ　ＩＲ１２０Ｂ　Ｈ　ＡＧ（約２５０ｇ）を加えて溶液のｐＨを１～２になるように調整した。ＡＭＢＥＲＬＩＴＥを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１時間攪拌した後に白色結晶を濾取して、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸を得た（１５．９９ｇ、７５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ；１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
ＭＳスペクトルｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０、［Ｍ－Ｈ］－＝２３２．０．
［合成例３］（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（本明細書中、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔと略記する場合がある。）
　Ｌ－システイン塩酸塩一水和物（５０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を水（１００ｍｌ）に溶解後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを５．１５に調整した。反応混合物を４０℃に加熱し、ピルビン酸エチルエステル（３８ｍｌ、３４２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、４０℃にて４時間撹拌した。水を加え、室温まで冷却し結晶を析出させろ過した。得られた結晶を水で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥し２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（トランス体：シス体＝８８：１２、１２．１ｇ、収率１９％）を得た。合成した２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解後、アルゴン下にてトリエチルアミン（６．４ｍｌ、４５．９ｍｍｏｌ）を加え、塩化アセチル（２．４ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下後、室温で終夜撹拌した。反応終了後、水（１５ｍｌ）を加え、さらにＨＣｌでｐＨを１．０に調整した。水層を分離後、有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液を濃縮し、結晶を析出させ、ろ過後、ヘプタン／酢酸エチル＝１／１（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥し、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルの結晶を得た（３．３ｇ、収率５５％）。
（ＨＰＬＣ分析条件）
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２５０ｎｍ）
カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ　ＱＮ－ＡＸ（０．４６ｃｍ＊１５ｃｍ）
溶離液；ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：ＡｃＯＮＨ４＝９８：２：０．５（Ｖ／Ｖ／Ｗ）
流速；１．０ｍＬ／分
カラム温度；３０℃
注入量；１０μＬ
保持時間（分）；（２Ｓ，４Ｒ）体：４．５、(２Ｒ，４Ｓ)体：５．０
［試験例１］メラニン産生率測定
　Ｂ１６メラノーマをＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ）（高グルコース、血清１０％含有）にて培養した。コンフルエント後、６ウェルプレートに播種した。翌日、各評価サンプルを所定評価濃度（表１）にて添加したＤＭＥＭ（チロシンを３００μＭ添加）にて各ウェル培地を交換し、３日間培養した。培地にて溶解しないものはジメチルスルホキシドにて溶解し、培地に添加した（培地中のジメチルスルホキシドは０．１％）。培地を回収し、１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離した上清の４５０ｎｍにおける吸光度を分光光度計にて測定した。培地を回収した後、細胞をＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｉｎｅ）で１回リンスした。ウェルに４％水酸化ナトリウム水溶液とジメチルスルホキシド（９：１）の混和溶液を加え、１０分間室温で静置した。細胞を溶解及び回収後、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清の吸光度（４５０ｎｍ）を分光光度計にて測定した。培地中及び細胞内のメラニン量の合計を、合成メラニンを用いて作成した検量線により算出した。コントロール（サンプル添加なし）の算出値を１００％と規定した場合の、各サンプル所定濃度添加３日後の算出値を相対％にすることにより、コントロール中のメラニン量を１００％とした場合の、各サンプルのメラニン産生率を算出した。ジメチルスルホキシドにて溶解し添加したサンプルは、０．１％ジメチルスルホキシド含有したものをコントロール（サンプル添加なし）とした。また、メラニン産生率は試験例２で得られた細胞蛋白量より規格化した。
　尚、本メラニン産生抑制試験にて使用した分光光度計は、ＤＵ８００、ＢＥＣＫＭＡＮ　ＣＯＵＬＴＥＲ社製である。
［試験例２］細胞生存率測定
　Ｂ１６メラノーマをＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ）（高グルコース、血清１０％含有）にて培養した。コンフルエント後、６ウェルプレートに播種した。翌日、各評価サンプルを所定評価濃度（表１）にて添加したＤＭＥＭ（チロシンを３００μＭ添加）にて各ウェル培地を交換し、３日間培養した。培地を回収した後、細胞をＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｉｎｅ）で１回リンスした。ウェルに４％水酸化ナトリウム水溶液とジメチルスルホキシド（９：１）の混和溶液を加え、１０分間室温で静置した。細胞を溶解及び回収後、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清をミリＱ水にて３倍に希釈した。希釈溶液（２０μｌ）にＡ溶液（ＤＣ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａｓｓａｙ；ＢＩＯ　ＲＡＤ社）１００μｌを添加しボルテックスにて混合後、Ｂ溶液（ＤＣ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａｓｓａｙ；ＢＩＯ　ＲＡＤ社）８００μｌを添加及び混合後、室温にて１５分間静置した。静置後、吸光度（７５０ｎｍ）を分光光度計にて測定した。また、アルブミンにて検量線を求め、上記溶液の蛋白量を算出し、相対比率を生存率とした。
　尚、本メラニン産生抑制試験にて使用した分光光度計は、ＤＵ８００、ＢＥＣＫＭＡＮ　ＣＯＵＬＴＥＲ社製である。
　評価したサンプルは以下のように入手した。
コウジ酸：ＳＩＧＭＡ社製、Ｋ３１２５－５Ｇ
アルブチン：ＳＩＧＭＡ社製、Ａ４２５６－１０Ｇ
ルシノール：東京化成工業社製、４－ヘキシルレソルシノール、Ｈ０１３９
ＧＳＨ：ナカライテスク社製、グルタチオン（還元型）、０８７８６－３２
トラネキサム酸：ＳＩＧＭＡ社製、トランス－４－（アミノメチル）－シクロヘキサンカルボン酸、８５７６５３－１０Ｇ
４－ＭＳ：東京化成工業社製、４－メトキシサリチル酸、Ｍ１７９５
カミツレエキス：一丸ファルコス社製、ビオセルアクト　カモミラ　Ｂ
エラグ酸：Ｆｕｌｋａ社製、４５１４０
アスコルビン酸セチルエーテル：日光ケミカルズ社製、ＶＣ　セチルエーテル（３－Ｏ－アスコルビン酸セチルエーテル）
リノール酸：和光純薬工業社製、リノール酸、植物由来、１２５－０５８２１
［評価］
＜メラニン産生率：美白併用効果、しみ改善＞
　各サンプルについて、単独で使用した場合および併用して使用した場合のメラニン産生率を測定し、その併用効果を、理論値を使用して以下の基準で評価した。
　なお、理論値は、単独で（Ａ）成分を使用した場合のメラニン産生率（％）×単独で成分（Ｂ）を使用した場合のメラニン産生率（％）／１００、とした。
○○○：理論値－実測値が３０％以上。
○○：理論値－実測値が１０％以上３０％未満。
○：理論値－実測値が－１０％以上１０％未満。
△：理論値－実測値が－１０％未満であるが、併用した場合、それぞれ単独で使用した場合より優れている。
×：理論値－実測値が－１０％未満であり、かつ併用しても単独で使用した場合より劣っている。
＜安全性＞
　各サンプルについて、単独で使用した場合および併用して使用した場合の細胞生存率を測定し、その併用効果を、毒性緩和度を使用して以下の基準で評価した。
　なお、毒性緩和度は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を併用した場合の細胞生存率（％）－単独で（Ｂ）成分を使用した場合の細胞生存率（％）、とした。
○○○：毒性緩和度が、９以上。
○○：毒性緩和度が、６以上９未満。
○：毒性緩和度が、３以上６未満。
△：毒性緩和度が、０以上３未満。
×：毒性緩和度が、０未満。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表１から、（Ａ）Ｎ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔと、（Ｂ）成分としてコウジ酸、アルブチン、ルシノール、グルタチオン、トラネキサム酸、４－メトキシサリチル酸、カミツレエキス、アスコルビン酸セチルエーテル、エラグ酸またはリノール酸を組み合わせると、メラニン産生抑制効果が向上することが確認された。なかでも、（Ｂ）成分としてコウジ酸、アルブチン、トラネキサム酸、４－メトキシサリチル酸、カミツレエキス、またはアスコルビン酸セチルエーテルを組み合わせると、美白効果が顕著に向上し、そのなかでも、（Ｂ）成分としてコウジ酸、アルブチン、トラネキサム酸、４－メトキシサリチル酸、またはカミツレエキスを組み合わせると、美白効果が極めて顕著に向上することがわかった。
　また、（Ａ）Ｎ－Ａｃ－ＣＰと、（Ｂ）成分としてアルブチン、グルタチオン、カミツレエキスまたはアスコルビン酸セチルエーテルを組み合わせると、メラニン産生抑制効果が向上することが確認された。なかでも、（Ｂ）成分としてグルタチオンまたはアスコルビン酸セチルエーテルを組み合わせると、美白効果が顕著に向上し、そのなかでも、（Ｂ）成分としてグルタチオンを組み合わせると、美白効果が極めて顕著に向上することがわかった。
　さらに、表１から、（Ｂ）成分としてコウジ酸、アルブチン、ルシノール、グルタチオン、トラネキサム酸、カミツレエキス、エラグ酸、または、リノール酸、に（Ａ）Ｎ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔを組み合わせると、安全性が向上することがわかった。なかでも、コウジ酸、ルシノール、グルタチオン、トラネキサム酸、カミツレエキス、エラグ酸、または、リノール酸については安全性が顕著に向上し、そのなかでも、コウジ酸、カミツレエキス、またはエラグ酸については安全性が極めて顕著に向上することがわかった。
　また、（Ｂ）成分としてアルブチン、グルタチオンまたはカミツレエキスに（Ａ）Ｎ－Ａｃ－ＣＰを組み合わせると、安全性が向上することがわかった。なかでも、グルタチオンまたはカミツレエキスについては安全性が顕著に向上することがわかった。
［試験例３］メラニン産生率測定
　合成例１及び合成例３のシステイン誘導体について、美白効果を比較すべくメラニン産生率測定を行った。Ｂ１６メラノーマをＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ）（高グルコース、血清１０％含有）にて培養した。コンフルエント後、９６ウェルプレートに播種した。翌日、各評価サンプルを５～２５ｍＭに調製し添加したＤＭＥＭにて各ウェル培地を交換し、３日間培養した。４５０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定した。コントロール（サンプル添加なし）の測定値を１００％と規定した場合の、各サンプル所定濃度添加３日後の測定値を相対％にすることにより、コントロール中のメラニン量を１００％とした場合の、各サンプルのメラニン産生率を算出した。
　合成例１及び合成例３のシステイン誘導体のそれぞれについて、メラニン産生率を５０％に抑制したときの算出濃度を表２に示す。
　尚、本メラニン産生抑制試験にて使用したマイクロプレートリーダーは、ＭＵＬＴＩＳＫＡＮ　ＦＣ、　サーモフィッシャーサイエンティフィック社製である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表２の結果より、合成例３のシステイン誘導体のほうが、合成例１のシステイン誘導体よりも、メラニン産生抑制効果がより強いことが分かった。
　以下に、本発明の化粧料を例示する。いずれも優れた美白効果を有し、安全性に優れる化粧料である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
＊１：表１７－１から表１７－３の抽出物１から９４のいずれをも使用することができる
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　上記処方例中、ＢＧは、１，３ブチレングリコールを、ＰＧはプロピレングリコールを、ＤＰＧはジプロピレングリコールを、ＰＥＧはポリエチレングリコールを、ＰＰＧはポリプロピレングリコールを表す。
　本発明の化粧料は、安定性、安全性に優れ、美白効果を有することが判明した。これによりこれまでの美白化粧料よりもさらに効果が高く、肌トラブルが起こりにくい化粧料を提供することが可能となった。また、本発明のメラニン産生抑制剤はメラニンの産生を抑制し、たとえば美白作用、しみの予防、改善、治療用として有効である。
　本出願は日本で出願された特願２０１１－２６２１６４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (17)

  1. 　（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）であり；
    Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
    Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
    および
    （Ｂ）美白剤
    を含有する化粧料。
  2. 　（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種以上である、請求項１記載の化粧料。
  3. 　（Ｂ）美白剤が、ハイドロキノンおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、ニコチン酸誘導体、セロトニン誘導体、サリチル酸誘導体、アスタキサンチン、α－リポ酸、パンテテインスルホン酸カルシウム、美白効果を有するエキス、美白効果を有する植物抽出物、美白効果を有するポリフェノール、美白効果を有する不飽和脂肪酸、美白効果を有するペプチド、美白効果を有するアミノ酸、美白効果を有する核酸誘導体、および美白効果を有するアルキルフェノールから選択される１種以上である請求項１または２に記載の化粧料。
  4. 　（Ｂ）美白剤が、アルブチン、アスコルビン酸セチルエーテル、コウジ酸、４－メトキシサリチル酸、カミツレエキス、エラグ酸、リノール酸、グルタチオン、トラネキサム酸、、およびルシノールから選択される１種以上である請求項１または２に記載の化粧料。
  5. 　（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がコウジ酸である請求項１記載の化粧料。
  6. 　（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がトラネキサム酸である請求項１記載の化粧料。
  7. 　（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がカミツレエキスである請求項１記載の化粧料。
  8. 　（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がアルブチンである請求項１記載の化粧料。
  9. 　（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）美白剤との配合比が、（Ａ）／（Ｂ）＝１／２０～５０００／１（ｇ／ｇ）である請求項１～８のいずれかに記載の化粧料。
  10. 　（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、およびそれらの混合物から選択される１種以上である、請求項１～９のいずれかに記載の化粧料。
  11. 　（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｓ，４Ｒ）体である、請求項１～９のいずれかに記載の化粧料。
  12. 　（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）であり；
    Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
    Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
    および
    （Ｂ）美白剤
    を含有するメラニン産生抑制剤。
  13. 　（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種以上である、請求項１２記載のメラニン産生抑制剤。
  14. 　（Ｂ）美白剤が、ハイドロキノンおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、ニコチン酸誘導体、セロトニン誘導体、サリチル酸誘導体、アスタキサンチン、α－リポ酸、パンテテインスルホン酸カルシウム、美白効果を有するエキス、美白効果を有する植物抽出物、美白効果を有するポリフェノール、美白効果を有する不飽和脂肪酸、美白効果を有するペプチド、美白効果を有するアミノ酸、美白効果を有する核酸誘導体、および美白効果を有するアルキルフェノールから選択される１種以上である請求項１２または１３に記載のメラニン産生抑制剤。
  15. 　（Ｂ）美白剤が、アルブチン、アスコルビン酸セチルエーテル、コウジ酸、４－メトキシサリチル酸、カミツレエキス、エラグ酸、リノール酸、グルタチオン、トラネキサム酸、およびルシノールから選択される１種以上である請求項１２～１４のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。
  16. 　（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、およびそれらの混合物から選択される１種以上である請求項１２～１５のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。
  17. 　（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｓ，４Ｒ）体である、請求項１２～１５のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。
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