WO2013123893A1 - 一种利伐沙班中间体的制备方法 - Google Patents

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WO2013123893A1 PCT/CN2013/071769 CN2013071769W WO2013123893A1 WO 2013123893 A1 WO2013123893 A1 WO 2013123893A1 CN 2013071769 W CN2013071769 W CN 2013071769W WO 2013123893 A1 WO2013123893 A1 WO 2013123893A1
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张福利
梁斌
杨春波
刘崇皓
高扬
王健
蒋敏
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Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China National Medicines Guorui Pharmaceutical Co Ltd
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Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China National Medicines Guorui Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to a new preparation process of a pharmaceutical intermediate, in particular to an important intermediate (S)-2-((2-carbonyl-3-(4-(3-) 3-) involved in the synthesis of anti-coagulant rivaroxaban A new process for the synthesis of carbonyl-morpholine)phenyl)-5-oxazolinyl)methyl substituents.
  • Rivaroxaban chemical name 5-chloro-N-( ⁇ (5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo)
  • Rivaroxaban is an orally active clotting factor Xa inhibitor developed by Bayer for the treatment of thrombosis. Rivaroxaban is a highly selective direct inhibitor of factor Xa that inhibits thrombin formation by inhibiting the intrinsic and extrinsic pathways of the coagulation cascade Xa.
  • (S)-2-((2-carbonyl-3-(4-(3-carbonyl-morpholine)phenyl)-5-oxazolinyl)methyl substituent has the structural formula shown in the formula An important intermediate in the sandban synthesis process, which is subjected to a deprotecting agent and then reacted with 5-chlorothiophene-2-formyl chloride to obtain rivaroxaban.
  • the synthesis of rivaroxaban mainly has the following methods:
  • the first step of the route is not high in yield, and it is easy to cause disubstituted matter, and the configuration is easy to reverse.
  • the isomer is difficult to separate and will be brought into the subsequent reaction until the final product rivaroxaban, affecting production.
  • the synthetic route of this route is short, but the dangers of methyl chloroformate and NaH are required in the synthesis process. Reagents, the yield of the cyclization reaction is low, and it is not suitable for industrial production.
  • the starting material for the first step of the route is 3-aminopropane-1,2-diol, which is expensive and uses highly toxic phosgene during the cyclization process, which is not conducive to industrial production.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the defects of the prior rivaroxaban preparation process, such as harsh conditions, low yield, difficult by-product separation, high cost, cumbersome process and unfavorable industrial production.
  • a method for preparing a rivaroxaban intermediate has mild conditions, simple process, low cost, high yield, easy purification of the product and is suitable for industrial production.
  • the invention provides a preparation method of rivaroxaban intermediate I, which comprises the following steps: 4-(4-phenylisocyanate:)morpholine-3- in the aprotic solvent under the action of Lewis acid Ketone ( ⁇ ) and (S)- °C-160 ° C, ie;
  • R is an amino group substituted with an amino group.
  • the aprotic solvent includes esters, ketones, C 6 -C 1Q fluorene hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, substituted benzenes, dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethyl amide
  • a class, a nitrile and a sulfoxide preferably ethyl acetate, butyl acetate, isoamyl acetate, toluene, xylene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, tetrahydrofuran, dichloromethane,
  • hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, C 6 -8 linear or branched terpene hydrocarbon, acetone, 1,4-dioxane and acetonitrile most preferably ethyl acetate, acetic acid
  • the aprotic solvent is preferably used in an amount of 10 to 30 mL/g of the compound of the formula II, more preferably 15 to 25 mL/g of the compound of the formula II, most preferably 18 to 20 mL/g of the compound of the formula II.
  • the Lewis acid is preferably lithium bromide, magnesium bromide, lithium chloride, magnesium chloride, magnesium iodide, lithium iodide, lithium chloride, zinc chloride, tetra-n-butylammonium bromide and tetra-n-butylammonium chloride.
  • One or more of them are more preferably one or more of lithium bromide, magnesium bromide, n-butyl ammonium bromide and magnesium iodide.
  • the molar ratio of the Lewis acid to the compound of the formula II is preferably 0.02 to 0.18, more preferably 0.07 to 0.13, most preferably 0.09 to 0.11.
  • the amino protecting group is a conventional amino protecting group in the art. Substituted amino protecting group From any of the following groups
  • the amino group-substituted amino group is more preferably a phthalimide group, and the structural formula is
  • the molar ratio of the (S)-epoxy compound (III) to 4-(4-phenylisocyanate)morpholin-3-one (oxime) is preferably from 0.8 to 1.3, more preferably from 1.05 to 1.15, most preferably 1.1.
  • the reaction temperature is preferably from 100 ° C to 140 ° C, more preferably from 115 ° C to 125 ° C.
  • reaction progress of the cyclization reaction can be monitored by TLC or HPLC, generally
  • the cyclization reaction may also be post-treated to obtain a pure rivaroxaban intermediate, and the post-treatment method preferably comprises the steps of: filtering the reaction system.
  • the filtration is preferably filtered.
  • the rivaroxaban intermediate I is an important intermediate in the synthesis of rivaroxaban.
  • Rifasanban can be obtained by reacting -chlorothiophene-2-formyl chloride, as shown below:
  • the compound II) in the present invention can be obtained by referring to the production method in the patent WO2011098501.
  • the compound (III) in the present invention can be produced by referring to the production method in Patent EP1403267.
  • the reagents used in the present invention are all commercially available.
  • the positive progress of the invention is as follows:
  • the preparation method of the invention has simple process, mild reaction, high total reaction yield and good purity, and does not require the use of dangerous reagents butyl lithium, sodium azide, and low temperature compared with other routes. It is easy to industrialize production due to harsh conditions such as reaction. detailed description
  • the oxazin-3-one (3.77 g, 17.29 mmol) was dissolved in toluene (70 mL), and the mixture was warmed to 100 ° C, and then lithium bromide (0.15 g, 1.74 mmol) was added, and the mixture was reacted for 4 h, and filtered to give a white solid, 6.50 g, yield 89.28 %.

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

一种利伐沙班中间体的制备方法 技术领域
本发明涉及药物中间体的制备新工艺， 具体为抗凝血药利伐沙班合成过 程中所涉及的重要中间体 (S)-2-((2-羰基 -3-(4-(3-羰基-吗啉)苯基) -5-噁唑啉基) 甲基取代物的合成新工艺。 背景技术
利伐沙班 (Rivaroxaban), 化学名为 5-氯 -N-({(5S)-2-氧代 -3-[4-(2-氧代
-1-哌啶基:)苯基] - 1 ,3-噁唑啉垸 -5-基}甲基: )-2-噻吩氨甲酰， 其结构式如式 所示
Figure imgf000002_0001
利伐沙班由拜耳公司 (Bayer)开发的具有口服活性的凝血因子 Xa抑制 剂， 用于治疗血栓。 利伐沙班是一种高度选择性的 Xa因子直接抑制剂， 通 过抑制凝血因子 Xa从而阻断凝血级联系统的内在和外在的通路， 从而抑制 凝血酶血栓的形成。
(S)-2-((2-羰基 -3-(4-(3-羰基-吗啉)苯基) -5-噁唑啉基)甲基取代物其结构 式如式 所示， 是利伐沙班合成过程中的重要中间体， 其经过脱保护剂， 再 和 5-氯噻吩 -2-甲酰氯反应即可制得利伐沙班。
目前利伐沙班的合成主要有以下几种方法：
1、 WOO 147919报道了如下合成路线：
Figure imgf000003_0001
该路线第一步反应的操作复杂， 需将 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基:)异吲哚 -二酮分批加入反应体系中， 同时也需不断的从反应体系中过滤出反应产 容易产生二取代产物而影响产物的纯度。
2 20110034465报道了如下合成路线：
Figure imgf000003_0002
该路线的第一步反应收率不高，容易引起二取代物，同时构型容易翻转， 异构体难以分离， 并会带入到后续反应中去， 直至终产品利伐沙班， 影响产
Figure imgf000003_0003
US7816355报道了如下合成路线:
〇
Cl
Figure imgf000003_0004
该路线合成路线较短， 但合成过程中需用到氯甲酸甲酯和 NaH等危险 试剂， 环合反应的收率偏低， 不适合工业生产。
4、 WO2005068456, DE10300111报道了如下合成路线:
Figure imgf000004_0001
该路线第一步反应的原料 3-氨基丙 -1,2-二醇较为昂贵， 同时在环合过程 用到剧毒的光气， 不利于工业生产。
5、 WO2011
Figure imgf000004_0002
该路线采用异氰酸酯和 5-氯 -N- (环氧乙垸 -2-亚甲基：)噻吩 -2-甲酰胺直接 环合得到利伐沙班， 但是 5-氯 -N- (环氧乙垸 -2-亚甲基:)噻吩 -2-甲酰胺价格昂 贵， 同时和异氰酸酯的反应收率只有 55%偏低； 而第二条路线中经三光气环 合的收率也极其低下， 只有 21.1%。 发明内容
本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有的利伐沙班的制备工艺 中条件苛刻、 收率较低、 副产物分离困难、 成本较高、 工艺繁琐以及不利于 工业化生产等缺陷， 而提供了一种利伐沙班中间体的制备方法。 本发明的制 备方法条件温和、 工艺简单、 成本低、 收率高、 产物易于纯化并且适用于工 业化生产。 本发明提供了一种利伐沙班中间体 I的制备方法， 其包括下列步骤： 非 质子性溶剂中， 在路易斯酸的作用下， 将 4-(4-苯异氰酸酯:)吗啉 -3-酮 （Π ) 与 (S)- °C-160°C， 即可；
Figure imgf000005_0001
其中， R为氨基保护基取代的氨基。
所述的非质子性溶剂包括酯类、酮类、 C6~C1Q垸烃类、 卤代烃类、醚类、 取代苯类、 二氧六环、 四氢呋喃、 N， N-二甲基酰胺类、 腈类和亚砜类中的 一种或多种， 优选乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异戊酯、 甲苯、 二甲苯、 氯苯、 邻二氯苯、 四氢呋喃、 二氯甲垸、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 C6_8的直链或支链垸 烃、 丙酮、 1,4-二氧六环和乙腈中的一种或多种， 最优选乙酸乙酯、 乙酸异 戊酯、 乙酸丁酯、 二甲苯、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。 所述的非质子性溶剂的用量优选 10~30mL/g式 II化合物，更优选 15~25mL/g 式 II化合物， 最优选 18~20mL/g式 II化合物。
所述的路易斯酸优选溴化锂、 溴化镁、 氯化锂、 氯化镁、 碘化镁、 碘化 锂、 氯化锂、 氯化锌、 四正丁基溴化铵和四正丁基氯化铵中的一种或多种， 更优选溴化锂、 溴化镁、 正丁基溴化铵和碘化镁中的一种或多种。 所述的路 易斯酸与式 II化合物的摩尔比优选 0.02~0.18， 更优选 0.07~0.13， 最优选 0.09-0.11
所述的氨基保护基为本领域常规的氨基保护基。所述的氨基保护基取代
Figure imgf000005_0002
自如下任一基团
Cbz
Figure imgf000005_0003
或 NH 其中， 所述的 为氢或 的直链或支链垸基； 所述的 Boc为叔丁 羰基； 所述的 Bn为苄基； 所述的 Cbz为苄氧羰基。 所述的氨基保护基取代的氨基更优选邻苯二甲酰亚胺基， 结构式为
Figure imgf000006_0001
所述的 (S)-环氧化合物 （III) 与 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 （Π ) 的摩 尔比优选 0.8~1.3， 更优选 1.05~1.15， 最优选 1.1。
所述的反应温度优选 100°C~140°C， 更优选 115°C~125°C。
所述的环合反应的反应进程可通过 TLC或 HPLC进行监测， 一般以式
II化合物消失时作为反应的终点。
所述的环合反应之后还可经过后处理得到纯的利伐沙班中间体，所述的 后处理方法优选包括下列步骤：将反应体系过滤即可。所述的过滤优选抽滤。
所述的利伐沙班中间体 I是利伐沙班合成过程中的重要中间体， 其经过
-氯噻吩 -2-甲酰氯反应即可制得利伐沙班， 如下所示:
Figure imgf000006_0002
在不违背本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本 发明各较佳实例。
本发明中的化合物II)可参考专利 WO2011098501中的制备方法制得。 本发明中的化合物 (III)可参考专利 EP1403267中的制备方法制得。
本发明所用试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于： 本发明所述的制备方法工艺简单， 反应温 和， 反应总收率高， 纯度好， 与其它路线相比无需使用危险试剂丁基锂、 叠 氮化钠， 无需低温反应等苛刻条件， 易于工业化生产。 具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常 规方法和条件， 或按照商品说明书选择。
参考实施例 1 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮（ II ) 的制备
将 4-(4-苯胺)吗啉 -3-酮的乙酸异戊酯溶液 (3.64g， lOOmL)滴加入三光气 的乙酸异戊酯溶液 （3.49g， lOmL) 中， 加热回流 2h， 减压旋蒸得到白色固 体 3.77g， 91·3%。
ESI-MS(m/z): 219(M+H); IR (em ， 2270(NOO);
1HNMR(400MHz, CDC13) 5:3.75(m, 2H), 4.02(m, 2H), 4.30(s, 2H), 7.13(d, 1H), 7.32(d,lH), 7.40(d, 1H), 7.58(d, 1H)。
实施例 1 (S)-2-((2-羰基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮的制备（式 I化 胺基）
Figure imgf000007_0001
将 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (3.87g， 19.06mmol,l.l eq.) 和 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 (3.77g， 17.29mmol)分别溶于乙酸乙酯 (70mL) 中， 室温 20°C反应， 加入溴化锂 (0.15g， 1.74mmol)， 反应 12h， 过滤得到白 色固体 6.11g， 收率 83.86%。
ESI-MS(m/z): 422(M+H), 444(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 3.74(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.10(m, 2H), 4.32(s 2H), 4.98(m, 1H), 7.34(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.88(m, 2H)。
HPLC:99.10%。
实施例 2 (S)-2-((2-幾基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮的制备（式 I化合物， 其中 R为邻苯二甲酰亚胺基） 将 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (3.51g， 17.29mmol,1.0 eq.) 和 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 (3.77g， 17.29mmol)分别溶于甲苯 (70mL)中， 升温至 100°C， 加入溴化锂 (0.15g， 1.74mmol)， 反应 4h， 过滤得到白色固体 6.50g, 收率 89.28%。
ESI-MS(m/z): 422(M+H), 444(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 3.74(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.10(m, 2H), 4.32(s: 2H), 4.98(m, 1H), 7.34(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.88(m, 2H)。
HPLC:99.10%。
实施例 3 (S)-2-((2-羰基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮的制备（式 I化合物， 其中 R为邻苯二甲酰亚胺基）
将 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (3.87g， 19.06mmol,l.l eq.) 和 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 (3.77g， 17.29mmol)分别溶于氯苯 (70mL)中， 升温至 115°C， 加入碘化锂 (0.23g， 1.72mmol), 反应 4h， 过滤得到白色固体 6.85g, 收率 94.09%。
ESI-MS(m/z): 422(M+H), 444(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 3.74(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.10(m, 2H), 4.32(s: 2H), 4.98(m, 1H), 7.34(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.88(m, 2H)。
HPLC:98.91%。
实施例 4 (S)-2-((2-幾基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮的制备（式 I化合物， 其中 R为邻苯二甲酰亚胺基）
将 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (4.56g, 22.46mmol, 1.3 eq.) 和 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 (3.77g， 17.29mmol)分别溶于乙酸异戊酯 (70mL) 中， 升温至 120°C， 加入氯化镁 (0.12g， 1.28mmol), 反应 4h， 过滤得到白色 固体 6.97g， 收率 95.5%。
ESI-MS(m/z): 422(M+H), 444(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 3.74(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.10(m, 2H), 4.32(s: 2H), 4.98(m, 1H), 7.34(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.88(m, 2H)。
HPLC:98.82%。
实施例 5 (S)-2-((2-羰基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮的制备（式 I化合物， 其中 R为邻苯二甲酰亚胺基）
将 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (3.87g， 19.06mmol,l.l eq.) 和 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 (3.77g， 17.29mmol)分别溶于二甲苯 (70mL)中， 升温至 125°C， 加入溴化锂 (0.15g， 1.74mmol)， 反应 4h， 过滤得到白色固体 6.89g， 收率 94.64%。
ESI-MS(m/z): 422(M+H), 444(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 3.74(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.10(m, 2H), 4.32(s: 2H), 4.98(m, 1H), 7.34(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.88(m, 2H)。
HPLC: 99.04%。
实施例 6 (S)-2-((2-幾基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮的制备（式 I化合物， 其中 R为邻苯二甲酰亚胺基）
将 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (3.87g， 19.06mmol, 1.1 eq.) 和 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 (3.77g， 17.29mmol)分别溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰 胺 (70mL)中， 升温至 140°C， 加入溴化锂 (0.15g， 1.74mmol)， 反应 4h， 过滤 得到白色固体 6.68g， 收率 91.75%。
ESI-MS(m/z): 422(M+H), 444(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 3.74(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.10(m, 2H), 4.32(s: 2H), 4.98(m, 1H), 7.34(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.88(m, 2H)。
HPLC: 98.70%。
实施例 7 (S)-2-((2-羰基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮的制备（式 I化合物， 其中 R为邻苯二甲酰亚胺基）
将 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (3.87g， 19.06mmol, 1.1 eq.) 和 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 (3.77g， 17.29mmol)分别溶于邻二氯苯 (70mL) 中， 升温至 160°C， 加入溴化锂 (0.15g， 1.74mmol)， 反应 4h， 过滤得到白色 固体 6.46g， 收率 88.66%。
ESI-MS(m/z): 422(M+H), 444(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 3.74(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.10(m, 2H), 4.32(s: 2H), 4.98(m, 1H), 7.34(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.88(m, 2H)。
HPLC: 98.29 %。
实施例 8 (S)-2-((2-幾基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮的制备（式 I化合物， 其中 R为邻苯二甲酰亚胺基）
将 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (3.69g， 18.14mmol,1.05eq.) 和 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 (3.77g， 17.29mmol)分别溶于乙酸丁酯 (70mL) 中， 升温至 120°C， 加入碘化镁的乙醚溶液 (0.3mmol， 0.3mL), 反应 4h， 过 滤得到白色固体 6.88g， 收率 94.50%。
ESI-MS(m/z): 422(M+H), 444(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 3.74(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.10(m, 2H), 4.32(s: 2H), 4.98(m, 1H), 7.34(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.88(m, 2H)。
HPLC: 98.85%。
实施例 9 (S)-2-((2-羰基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮的制备（式 I化合物， 其中 R为邻苯二甲酰亚胺基）
将 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (3.87g， 19.06mmol, 1.1 eq.) 和 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 (3.77g， 17.29mmol)分别溶于四氢呋喃 (70mL) 中， 加热回流， 加入溴化锂 (0.15g， 1.74mmol)， 反应 4h， 过滤得到白色固体 6.45g, 收率 88.4%。
ESI-MS(m/z): 422(M+H), 444(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 3.74(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.10(m, 2H), 4.32(s: 2H), 4.98(m, 1H), 7.34(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.88(m, 2H)。
HPLC: 99.11%。 实施例 10 (S)-2-((2-幾基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮的制备（式 I化合物， 其中 R为邻苯二甲酰亚胺基）
将 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (3.87g， 19.06mmol,l.leq.) 和 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 (3.77g， 17.29mmol)分别溶于正庚垸 (70mL)， 加热回流，加入溴化锂 (0.15g， 1.74mmol)，反应 4h，过滤得到白色固体 6.53g， 收率 89.5%。
ESI-MS(m/z): 422(M+H), 444(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 3.74(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.10(m, 2H), 4.32(s: 2H), 4.98(m, 1H), 7.34(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.88(m, 2H)。
HPLC: 98.95%。
实施例 11 (S)-2-((2-幾基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮的制备（式 I化合物， 其中 R为邻苯二甲酰亚胺基）
将 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (4.04g， 19.87mmol, 1.15eq.) 和 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 (3.77g， 17.29mmol)分别溶于 1,4-二氧六环 (70mL)中， 升温至 120°C， 加入溴化镁 (0.22g， 1.21mmol)反应 4h， 过滤得到 白色固体 6.94g， 收率 95.1%。
ESI-MS(m/z): 422(M+H), 444(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 3.74(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.10(m, 2H), 4.32(s: 2H), 4.98(m, 1H), 7.34(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.88(m, 2H)。
HPLC: 99.15%。
实施例 12 (S)-2-((2-羰基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮的制备（式 I化合物， 其中 R为邻苯二甲酰亚胺基）
将 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (3.87g， 19.06mmol, l.leq.) 和 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 (3.77g， 17.29mmol)分别溶于乙腈 (70mL)中， 升温至回流， 加入四正丁基溴化铵 (0.55g， Ulmmol), 反应 4h， 过滤得到白 色固体 6.57g， 收率 90.0%。 ESI-MS(m/z): 422(M+H), 444(M+Na) ;
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 3.74(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.10(m, 2H), 4.32(s 2H), 4.98(m, 1H), 7.34(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(m, 2H), 7.88(m, 2H)。
HPLC: 98.86%。
实施例 13 (S)- N- {2-(2-羰基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基) }苄 胺的制备（式 I化合物， 其中 R为苄胺基）
Figure imgf000012_0001
将 (S)-N-苄胺基 -1- (环氧乙垸 -2-亚甲基)甲胺 (3.10g， 19.06mmol, l . leq.) 和 4-(4-苯异氰酸酯)吗啉 -3-酮 (3.77g， 17.29mmol)分别溶于丁酮 (70mL)中， 升温至回流， 加入溴化锂 (0.15g， 1.74mmol)， 反应 4h， 过滤得到白色固体 5.88g, 收率 89.21%。
ESI-MS(m/z): 382(M+1), 404(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 2.0(s, 1H), 2.82(d, 2H), 3.22(t, 2H), 3.50(t, 2H), 3.55(t, 2H), 3.82(s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.86(s, 1H), 6.76(d, 2H),7.35(d, 2H), 7.23~7.26(m, 3H), 7.36(dd, 2H)。
HPLC : 99.02%。
实施例 14 (S)-N - {2-(2-羰基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基 -5-亚甲基) }二 苄胺的制备（式 I化合物， 其中 R为二苄胺基）
Figure imgf000012_0002
以 (S)-N,N-二苄胺基 - 1- (环氧乙垸 -2-亚甲基）甲胺 (4.81 g， 19.06mmol, l . l eq.)代替 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1 ,3-二酮 (3.87g， 19.06mmol) , 按照实施例 3的具体实施方式进行反应， 得到 1 -3白色固体 7.72g， 收率 94.76%
ESI-MS(m/z): 472(M+H), 494(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 2.61(m, 2H), 3.20(t, 2H), 3.52(t, 2H),3.56(t, 2H), 3.62(s,4H), 4.31(s, 2H), 4.92(s, IH), 7.23(dd,4H), 7.26(m, 2H),7.32(dd, 4H) 7.36(d, 2H), 7.56(d, 2H)。
HPLC: 99.13%。
实施例 15 (S)-叔丁基 -(2-氧代 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉 -5-亚甲基)氨 基甲酸酯的制备（式 I 甲酸酯）
Figure imgf000013_0001
以 (S)-叔丁基环氧乙垸 -2-亚甲基氨基甲酸酯 (3.29g, 19.06mmol, l.leq.)代 替 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (3.87g， 19.06mmol), 按照实施 例 3的具体实施方式进行反应， 得到 I -4白色固体 6.21g， 收率 91.83%。
ESI-MS(m/z): 392(M+1)， 414(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 1.38(s, 9H), 3.10(d, 2H), 3.38(d, 2H),
3.52-3.55(m, 4H), 4.30(s, 2H), 5.15(dd, IH), 6.84(d, 2H), 7.34(d,2H), 8.04(s, 1H)。
HPLC: 98.87%。
实施例 16 (S)-苄酯 (2-羰基 -3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉 -5-亚甲基)氨基甲 酸酯的制备（式 I化合 其中 R为苄基氨基甲酸酯）
Figure imgf000013_0002
(1-5)
以 (S)-苄基环氧乙垸 -2-亚甲基氨基甲酸酯 (3.94g, 19.06mmol, l.leq.)代替 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (3.87g， 19.06mmol), 按照实施例 3的具体实施方式进行反应， 得到 I -5白色固体 6.79g， 收率 92.38%。 ESI-MS(m/z):426(M+l), 448(M+Na);
1HNMR(400MHz, CDC13) δ: 3.30(d, 2H), 3.38(d, 2H), 3.52~3.55(m, dH), 4.3 l(s, 2H), 5.10(s, 2H)， 5.21(dd,lH), 6.36(d, 2H), 6.75(d,2H), 7.38~7.47(m, 6H) 8.02(s, 1H)。
HPLC:98.76%。
对比实施例 1 利伐沙班的制备
以 (S)-5-氯 -N- (环氧乙垸 -2-亚甲基)噻吩 -2-甲酰胺 (4.14g, 19.06mmol, l.leq.)代替 (S)-2- (环氧乙垸 -2-亚甲基)异吲哚 -1,3-二酮 (3.87g， 19.06mmol), 其中， 5-氯噻吩 -2-甲酰基不为本领域常规的氨基保护基， 按照实施例 3的具 体实施方式进行反应， 得到白色固体 3.23g， 收率 42.89%。
HPLC: 98.65%。

Claims

权利要求
1、 一种利伐沙班中间体 I的制备方法， 其特征在于包括下列步骤： 非 质子性溶剂中， 在路易斯酸的作用下， 将式 II化合物与式 III化合物进行环合 反应， °C-160°
Figure imgf000015_0001
其中， R为氨基保护基取代的氨基。
2、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 所述的非质子性溶剂 为乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异戊酯、 甲苯、 二甲苯、 氯苯、 邻二氯苯、 四 氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 C6_8的直链或支链垸烃、 丁酮、 1,4-二氧六环和 乙腈中的一种或多种。
3、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 所述的路易斯酸为溴 化锂、 溴化镁、 氯化锂、 氯化镁、 碘化镁、 碘化锂、 氯化锂、 氯化锌、 四正 丁基溴化铵和四正丁基氯化铵中的一种或多种。
4、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 所述的路易斯酸与式 II化合物的摩尔比为 0.02~0.18。
5、 如权利要求 4所述的制备方法， 其特征在于： 所述的路易斯酸与式 II化合物的摩尔比为 0.07~0.13。
6、 如权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于： 所述的路易斯酸与式 II化合物的摩尔比为 0.09~0.11。
7、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 所述的氨基保护基取 代的氨基选自如下任一基团：
H
Figure imgf000015_0002
其中， 所述的 为氢或 的直链或支链垸基； 所述的 Boc为叔丁氧 羰基； 所述的 Bn为苄基； 所述的 Cbz为苄氧羰基。
8、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 所述的式 III化合物与 式 II化合物的摩尔比为 0.8~1.3。
9、 如权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于： 所述的式 III化合物与 式 II化合物的摩尔比为 1.05~1.15。
10、 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于： 所述的反应温度为 100°C~140°C。
11、 如权利要求 10所述的制备方法， 其特征在于： 所述的反应温度为 115°C~125°C。
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