WO2013141750A1 - Синтетические пептиды с ненаркотическим типом анальгетического действия - Google Patents
Синтетические пептиды с ненаркотическим типом анальгетического действия Download PDFInfo
- Publication number
- WO2013141750A1 WO2013141750A1 PCT/RU2012/001036 RU2012001036W WO2013141750A1 WO 2013141750 A1 WO2013141750 A1 WO 2013141750A1 RU 2012001036 W RU2012001036 W RU 2012001036W WO 2013141750 A1 WO2013141750 A1 WO 2013141750A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- ala
- leu
- thr
- lys
- tyr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Definitions
- the invention relates to biochemistry, and more particularly, to biologically active peptides having a non-narcotic type of analgesic effect, which can be used in medicine and pharmacology as analgesic analgesics.
- narcotic morphine and related structures
- non-narcotic analgesics derivatives of salicylic acid, pyrazolone, aniline, etc.
- All of the above analgesics have certain disadvantages that drastically limit the possibility of their use in medicine (M. D. Mashkovsky. Medicines, Kharkov: because of Torsing, 1997, edition 13, pp. 144-145).
- Peptide analgesics are known - synthetic analogues of natural enkephalins and endorphins, - opioid peptides (Casy AF, Parfitt A.C., Opioid analgesics: Chemistry and receptors. New York, Plenum Press, 1986,445-502; Lierz P., Stefan Punsmann S ., 2008). Their main disadvantage is that analgesic activity is accompanied by addiction and narcotic action. In addition, narcotic analgesics are not effective for all pain syndromes (Fallon M. When morphine does not work. Support Care Cancer. 2008 Feb 15).
- peptide analgesics having a non-narcotic type of analgesia, not addictive and narcotic. Their analgesic effect develops through non-opioid receptors and neurotransmitters.
- synthetic and, more recently, recombinant calcitonins the analgesic effect of which is realized through specific calcitonin receptors and the serotonergic system of the brain (Yasushi Kuraishi / Neuropeptide action of calcitonin-analgesic effect / in Magazine Kidney and Metabolic Bone Disease, V.14 No03).
- the most commonly used synthetic a sequence corresponding to salmon calcitonin as the most active of all known calcitonins.
- salmon alcitonin is a polypeptide hormone consisting of 32 amino acid residues with a molecular weight of 3454.93 daltons. Its structure is an alpha helix (Andreotti G. et al, 2006). The primary structure (sequence of amino acid residues) of salmon calcitonin is as follows:
- Salmon calcitonin has a long-term analgesic effect and now exists in various dosage forms: in the form of a spray or drops for intranasal use, for oral and intramuscular administration, as well as in the form of suppositories.
- Full-sized calcitonins contain the amyloid-forming sequence Gly2-Glnl4, common to many amyloid-forming proteins (Steven S.-S. Wang 1 , Theresa A. Good 2 and Dawn L. Rymer 3 ).
- the problem to be solved by the invention is to expand the range of effective drugs with a non-narcotic type of analgesic effect and obtained by simple synthesis.
- XDL1 is one of the amino acids: L-Leu, L-Ala or D-Ala,
- XDL2 is one of the amino acids: L-His, D-His, L-Ala or D-Ala,
- R2 - OMe or 2 or peptides — retroinversions of formula (I) having the reverse sequence of amino acids, replacing the L-form of amino acids with the D-form and the D-form of amino acids with the L-form, general formula 2 [SEQ ID NO: 2]
- XDL5 - one of the amino acids: D-His, L-His, D-Ala or L-Ala,
- the proposed peptides have an analgesic effect, including systemic or intranasal administration.
- the essence of the invention lies in the fact that experimentally it was found that the claimed peptides having a simple structure, which facilitates their chemical production, have a high analgesic activity, verified by analgesic tests performed on animals.
- the synthesis of peptides of formula I was carried out by peptide chemistry, solid-phase synthesis using L and D amino acids.
- Example 1 The synthesis of the peptide H-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-NFk
- the peptide H-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-NH2 was obtained by the method of automatic solid-phase synthesis according to the Fmoc scheme on the Rink polymer (Rink Amide Resin, 0.6 mmol of amino groups per 1 g of polymer) using DCC / HOBt ( ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxybenzotriazole) amino acid activation method.
- Peptides were purified by reverse phase HPLC (column C 18), Eluent — acetonitrile — water (0, III Potassium dihydrogen phosphate) in a ratio of 6: 4. Peptides were characterized using a mass spectrometer.
- the amino acids were replaced at individual positions of the CTj-21 peptide and it was found out how this affects the analgesic properties of the obtained peptides.
- the analgesic activity of the newly synthesized pethids was tested in a “formalin test” to detect a non-narcotic type of pain relief (Wheeler-Aceto N., Porrea F., A. Cowan. The rat paw formalin test: comparison of noxious agents. Pain, 40 (1990), 229-238).
- Example 2 Verification of the analgesic activity of newly synthesized peptides.
- the analgesic activity of the newly synthesized peptides was checked as follows. For rats weighing 180-200 g under ether anesthesia, the studied peptide was injected suboccipitally using a microdoser in 10 ⁇ l of physiological saline. Control animals were similarly injected with an equal amount of saline. After 20 minutes, 50 ⁇ l of a formalin solution at a dilution of 1: 50 was injected into the dorsal surface of the right hind paw. The time of introduction of the peptide and dilution of formalin was worked out by us earlier. Each rat was used only once. The clearest behavioral indicators of the pain response were expressed in preloading, licking, nibbling, and shaking the paw.
- sequences modified at the end with methyl ether and, especially, hydrazide.
- the obtained peptides are effective in preventing the second peak of the pain response.
- the technical result of the invention is a high analgesic activity and stability of the proposed peptides, which allows us to consider them as the basis for creating safe medicinal analgesic drugs with non-narcotic type of analgesic effect.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ
АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
Область техники Изобретение относится к биохимии, конкретнее, к биологически активным пептидам, обладающим ненаркотическим типом анальгетического действия, которые могут найти применение в медицине и фармакологии в качестве обезболивающих анальгетических препаратов.
Предшествующий уровень техники Известны различные обезболивающие препараты, которые по своей химической природе и механизму действия подразделяются на наркотические (морфин и близкие к нему структуры) и ненаркотические анальгетики (производные салициловой кислоты, пиразолона, анилина и др.). Все вышеперечисленные анальгетики обладают теми или иными недостатками, которые резко сужают возможности их применения в медицине (М. Д. Машковский. Лекарственные средства, Харьков: из-во «Торсинг», 1997, издание 13, с.144- 145).
Известны пептидные анальгетики - синтетические аналоги природных энкефалинов и эндорфинов, - опиоидные пептиды (Casy A.F., Parfitt А.С., Opioid analgesics: Chemistry and receptors. New York, Plenum Press, 1986,445-502; Lierz P., Stefan Punsmann S., 2008). Их основным недостатком является то, что обезболивающая активность сопровождается привыканием и наркотическим действием. Кроме того наркотические анальгетики эффективны не при всех болевых синдромах (Fallon М. When morphine does not work. Support Care Cancer. 2008 Feb 15).
Также известны пептидные анальгетики, обладающие ненаркотическим типом обезболивания, не вызывающие привыкания и наркотического действия. Их обезболивающее действие развивается через неопиоидные рецепторы и нейромедиаторы. В этой группе препаратов самое широкое распространение получили синтетические и, в последнее время, рекомбинантные кальцитонины, обезболивающее действие которых реализуется через специфические кальцитониновые рецепторы и серотонинэргическую систему мозга (Yasushi Kuraishi /Neuropeptide action of calcitonin-analgesic effect/ in Magazine Kidney and Metabolic Bone Disease,V.14 No03). Наиболее часто используют синтетическую
последовательность, соответствующую кальцитонину лосося, как наиболее активному из всех известных кальцитонинов. альцитонин лосося - полипептидный гормон, состоящий из 32 остатков аминокислот с молекулярным весом 3454,93 дальтон. Его структура представляет собой альфа-спираль (Andreotti G. et al, 2006). Первичная структура (последовательность аминокислотных остатков) кальцитонина лосося выглядит следующим образом:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Glu-Lys-Leu-Ser-Gln-Asp-Leu-His-Lys- 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32
Leu-Gln-Thr-Phe-Pro- Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ala-Gly-Val-Pro-NH2
Кальцитонин лосося обладает длительным обезболивающим действием и существует сейчас в различных лекарственных формах: в виде спрея или капель для интраназального использования, для орального и внутримышечного введения, а также в виде свечей.
Однако полноразмерные кальцитонины обладают рядом принципиальных недостатков, в том числе:
1) Гормональная активность, влияние на кальциевый и фосфорный обмены. В этой связи кальцитонины не могут быть использованы во время беременности и обезболивания родов, так как возможны тератогенные эффекты и отдаленные последствия на потомство.
2) Иммунологическая активность. В силу этого при длительном использовании кальцитонина, как это имеет место при лечении и профилактике остеопороза, образуются нейтрализующие антитела, что снижает эффективность использования кальцитонина (Levy F et al., Formation of Neutralizing Antibodies During Intranasal Synthetic Salmon Calcitonin Treatment of Pagets Disease. 1988,67,3,541-545).
3) Полноразмерные кальцитонины содержат амилоидообразующую последовательность Gly2-Glnl4, общую для многих амилоидообразующих белков (Steven S.-S. Wang1, Theresa A. Good2 and Dawn L. Rymer3).
4) Стоимость синтеза полноразмерного кальцитонина и стоимость лечения этим препаратом очень велика. Поэтому кальцитонины относят к орфановым лекарствам, к которым обращаются только тогда, когда нет альтернативных путей лечения, например, при болезни Пейджета (Maresca V. Human calcitonin in the Manangment of osteoporosis: A multicenter Study.- J.Int.Med.Res.,1985,13,31 1-316).
С целью устранения отмеченных недостатков нами был выделен фрагмент кальцитонина лосося, состоящего из 16-21 аминокислот кальцитонина лосося (далее Ti6-2i), названный «активный центр» кальцитонина (G. P. Vlasov, V. R. Glushenkova, А. М. Kotin et al (1989) " Search of Active Centre of Calcitonin", Chemistry of Peptides and Proteins 4, 89):
16 17 18 19 20 21
Leu -His-Lys-Leu-Gln-Thr
Было показано, что природный фрагмент кальцитонина лосося - пептид CT .2i обладает высокой анальгетической активностью в формалиновом тесте на крысах, позволяющем выявить ненаркотический тип обезболивания, и при этом не обладает иммунологической активностью, не влияет на кальциевый обмен и не содержит амилоидообразующей последовательности. Сравнение с аналогичными последовательностями (16-21) кальцитонинов человека, свиньи, быка, крысы выявило большую активность, по сравнению с последними. (А. М. Котин, Г. П. Власов и др. (1988) «Поиск «активного центра» и сравнительное изучение полноразмерного кальцитонина и последовательности 16-21 различных кальцитонинов в разных физиологических тестах» Тезисы докладов симпозиума «Физиология пептидов» Ленинград, 106).
Раскрытие изобретения Задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, состоит в расширении ассортимента эффективных средств, обладающих ненаркотическим типом анальгетического действия, и получаемых простым синтезом.
Поставленная задача решается тем, что предложены синтетические пептиды общей формулы 1 [SEQ ID ΝΟ:1] H- XDL-XDL1- XDL2 - L- Lys - L-Leu - XDL3 - L-Thr -R2 (I) , где:
H - водород,
XDL - отсутствие аминокислоты или L-Tyr,
XDL1 - одна из аминокислот: L-Leu, L-Ala или D-Ala,
XDL2 - одна из аминокислот: L-His, D-His , L-Ala или D-Ala,
XDL3 - одна из аминокислот: L-Gln , L-Ala или D-Ala;
R2 - ОМе или 2,
или пептиды - ретроинверсии формулы (I), имеющие обратную последовательность аминокислот с заменой L-формы аминокислот на D-форму и D-формы аминокислот на L-форму, общей формулы 2 [SEQ ID NO:2]
Н- D-Thr -XDL4- D-Leu - D- Lys - XDL5- XDL6 - XDL7 -R2 (II), где:
H - водород,
XDL4 - одна из аминокислот: D-Gln, D-Ala или L-Ala;
XDL5 - одна из аминокислот: D-His, L-His, D-Ala или L-Ala,
XDL6 - одна из аминокислот: D-Leu, D-Ala или L-Ala,
XDL7 - отсутствие аминокислоты или D-Tyr,
R2 - ОМе или 2,
в качестве обезболивающих препаратов с ненаркотическим типом анальгетического действия.
Предложенные пептиды обладают обезболивающим действием, в том числе при системном или интраназальном введении. Сущность изобретения заключается в том, что экспериментальным путем было установлено, что заявляемые пептиды, имеющие простую структуру, что облегчает их получение химическим путем, обладают высокой обезболивающей активностью, проверенной анальгетическими тестами, проведенными на животных.
Некоторые пептиды общей формулы I, II представлены в таблице 1 :
Таблица 1. Некоторые последовательности аминокислот заявленных пептидов, отвечающие общей формуле I или П.
SEQ ID
ΝΟ:1
Н- L-Leu- L-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
Н- L-Leu- L-His- L-Lys- L-Leu- L-GIn- L-Thr- NH2
Н- L-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
Н- L-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- L-GIn- L-Thr- NH2
Н- D-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
Н- D-AIa- L-His- L-Lys- L-Lcu- L-GIn- L-Thr- NH2
Н- L-Leu- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
Н- L-Leu- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
Н- L-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
Н- L-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
Н- D-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- D-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Leu- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Leu- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- D-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- D-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Leu- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Leu- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- D-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- D-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Leu- L-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Leu- L-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- D-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- D-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Leu- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Leu- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- D-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- D-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Leu- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Leu- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH
H- L-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- D-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- D-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Leu- D-AIa- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Leu- D-AIa- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- D-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- D-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Leu- L-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Leu- L-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- D-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- D-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Leu- D-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Leu- D-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH
H- D-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- D-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Leu- L-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Leu- L-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- D-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- D-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Leu- D-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Leu- D-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-AIa- D-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- D-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- D-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Leu- L-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Leu- s- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Ala- L-H s- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Ala- L-H s- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- D-Ala- L-H s- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- D-Ala- s- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Leu- D-H s- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Leu- D-H s- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Ala- s- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Ala- D-H s- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- D-Ala- D-H s- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- D-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Leu- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Leu- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- D-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- D-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Leu- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Leu- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- D-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- D-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Leu- L-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Leu- L-H s- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Ala- L-H L-Lys- L-Leu- L-AIa- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Ala- L-H L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- D-Ala- L-H s- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- D-Ala- L-H s- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Leu- D-H L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Leu- D-H Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Ala- D-H s- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Ala- D-H s- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- D-Ala- D-H s- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- D-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Leu- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Leu- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- QMe
H- L-Tyr- L-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- D-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- QMe
H- L-Tyr- D-Ala- L-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Leu- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- QMe
H- L-Tyr- L-Leu- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-AIa- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-AIa- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- D-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- D-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- L-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Leu- L-His- L-Lys- L-Leu- D-AIa- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Leu- L-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- D-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- D-Ala- L-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Leu- D-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Leu- D-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-AIa- D-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- D-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- D-Ala- D-His- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Leu- L-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Leu- L-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-AIa- L-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-AIa- L-AIa- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- D-Ala- L-AIa- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- D-Ala- L-AIa- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Leu- D-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-Leu- D-Ala- L-Lys- L-Leu- D-AIa- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- L-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- D-AIa- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- L-AIa- D-Ala- L-Lys- L-Leu- D-AIa- L-Thr- NH2
H- L-Tyr- D-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- OMe
H- L-Tyr- D-Ala- D-Ala- L-Lys- L-Leu- D-Ala- L-Thr- NH2
SEQ ID
NO:2
H- D-Thr- D-GIn- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Leu- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Leu- NH2
H- D-Thr- D-GIn- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-His- D-AIa- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-His- L-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-His- L-Ala- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Leu- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Leu- NH2
H- D-Thr- D-GIn- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-His- D-AIa- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-His- L-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-His- L-Ala- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Leu- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Leu- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Ala- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-Ala- L-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-Ala- L-Ala- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Leu- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Leu- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Ala- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-Ala- L-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-AIa- L-Ala- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Leu- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Leu- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Ala- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- L-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- L-Ala- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Leu- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Leu- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- D-AIa- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- L-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- L-Ala- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Leu- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Leu- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-AIa- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- L-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- L-Ala- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Leu- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Leu- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Ala- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- L-Ala- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- L-Ala- NH2
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Leu- OMe
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Leu- NH2
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Ala- OMe
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Ala- NH2
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- L-Ala- OMe
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- L-Ala- NH2
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Leu- OMe
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Leu- NH2
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Ala- OMe
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Ala- NH2
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- L-Ala- OMe
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- L-Ala- NH2
н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Leu- OMe
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Leu- NH2
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Ala- OMe
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Ala- NH2
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- L-Ala- OMe
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- L-Ala- NH2
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Leu- OMe
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Leu- NH2
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Ala- OMe
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Ala- NH2
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- L-Ala- OMe
H- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- L-Ala- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Leu- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-H s- D-Leu- D-Tyr- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-H s- D-Ala- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-H s- D-Ala- D-Tyr- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-H s- L-Ala- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-H s- L-Ala- D-Tyr- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-H s- D-Leu- D-Tyr- OMe
H- -Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- s- D-Leu- D-Tyr- NH2
H- Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- s- D-Ala- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-H s- D-Ala- D-Tyr- NH2
H- -Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- s- L-Ala- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-His- L-Ala- D-Tyr- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Leu- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Leu- D-Tyr- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Ala- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Ala- D-Tyr- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-Ala- L-Ala- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- D-Ala- L-Ala- D-Tyr- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Leu- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Leu- D-Tyr- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Ala- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Ala- D-Tyr- NH2
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-Ala- L-Ala- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-Ala- L-Ala- D-Tyr- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Leu- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-H s- D-Leu- D-Tyr- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-H s- D-Ala- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-H s- D-Ala- D-Tyr- NH2
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-H s- L-Ala- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-H s- L-Ala- D-Tyr- NH2
H- -Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- s- D-Leu- D-Tyr- OMe
H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-H s- D-Leu- D-Tyr- NH2 it D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-H s- D-Ala- D-Tyr- OMe H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-H s- D-Ala- D-Tyr- NH2 H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-H s- L-Ala- D-Tyr- OMe iL D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- L-Ala- D-Tyr- NH2 H- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Leu- D-Tyr- OMe
н- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Leu- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-AIa- D-Tyr- OMe н- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Ala- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- L-Ala- D-Tyr- OMe н- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- L-Ala- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Leu- D-Tyr- OMe н- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Leu- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-AIa- D-Tyr- OMe н- D-Thr- D-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Ala- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- D-AIa- D-Leu- D-Lys- L-AIa- L-Ala- D-Tyr- OMe н- D-Thr- D-AIa- D-Leu- D-Lys- L-Ala- L-Ala- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Leu- D-Tyr- OMe н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Leu- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Ala- D-Tyr- OMe н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Ala- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-His- L-Ala- D-Tyr- OMe н- D-Thr- L-AIa- D-Leu- D-Lys- D-His- L-Ala- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Leu- D-Tyr- OMe н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Leu- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- L-AIa- D-Leu- D-Lys- L-His- D-AIa- D-Tyr- OMe н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Ala- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- L-Ala- D-Tyr- OMe н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-His- L-AIa- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- L-AIa- D-Leu- D-Lys- D-AIa- D-Leu- D-Tyr- OMe н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Leu- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- D-Ala- D-Tyr- OMe н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-AIa- D-Ala- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- L-Ala- D-Tyr- OMe н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- D-Ala- L-Ala- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- L-AIa- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Leu- D-Tyr- OMe н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-AIa- D-Leu- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-AIa- D-Tyr- OMe н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- D-Ala- D-Tyr- NH2 н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- L-Ala- D-Tyr- OMe н- D-Thr- L-Ala- D-Leu- D-Lys- L-Ala- L-Ala- D-Tyr- NH2
Все пептиды этого семейства обладали анальгетической активностью.
Примеры осуществления изобретения.
Синтез пептидов формулы I осуществляли методами пептидной химии, твердофазным методом синтеза с использованием L и D аминокислот. Пример 1. Синтез пептида H-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-NFk
Пептид H-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-NH2 получали методом автоматического твердофазного синтеза по Fmoc-схеме на полимере Ринка (Rink Amide Resin, 0,6 ммоль амино-групп на 1г полимера) с использованием DCC/HOBt (Ν,Ν'- дициклогексилкарбодиимид/1-гидроксибензотриазол) метода активации аминокислот. Деблокирование производили путем обработки раствором piperidine/DMF (пиперидин/К,К-диметилформамид) (1 :4) в течении 7 минут. Защиту групп боковых цепей производили следующими группами: tBu (трет-бутиловый эфир) для тирозина, треонина, Trt (тритил или трифенилметил) для глутамина и для гистидина, Вое (т- бутилоксикарбонил) для лизина. Пептиды отщепляли от полимера и деблокировали смесью TFA/H20/EDT (трифторуксусная кислота/вода/ 1,2-этандитиол) (90:5:5). Очистку пептидов проводили путем обратнофазовой ВЭЖХ (колонка С 18), Элюент - ацетонитрил - вода (0,Ш дигидрофосфата калия) в соотношении 6:4. Пептиды были охарактеризованы с помощью масс-спектрометра.
Была произведена замена аминокислот в отдельных позициях пептида CTj -21 и выяснено, как это влияет на обезболивающие свойства полученных пептидов. Анальгетическую активность вновь синтезированных петидов проверяли в «формалином тесте», позволяющем выявить ненаркотический тип обезболивания (Wheeler -Aceto Н., Porrea F., A.Cowan. The rat paw formalin test: comparison of noxious agents. Pain, 40 (1990), 229-238). Пример 2. Проверка анальгетической активности вновь синтезированных пептидов.
Анальгетическую активность вновь синтезированных пептидов проверяли следующим образом. Крысам массой 180-200г под эфирным наркозом субокципитально при помощи микродозатора в 10 мкл физиологического раствора вводили исследуемый пептид. Контрольным животным сходным образом вводили равное количество физиологического раствора. Через 20 минут в дорзальную поверхность правой задней лапы вводили 50 мкл раствора формалина в разведении 1 :50. Время введения пептида и разведение формалина был отработаны нами ранее. Каждую крысу использовали только один раз. Наиболее четкие поведенческие показатели болевой реакции выражались в поджатии, вылизывании, покусывании и потряхивании лапы. При этом, после первой острой реакции на боль, продолжающейся у контрольных животных 6-7 мин, следует период покоя: крыса опускает лапу, исчезает груминг и покусывание. Затем реакция повторяется с не меньшей экспрессией - вторая фаза болевой реакции.
Для получения количественных данных визуально фиксировали момент поджатия лапы (начало 1-ой фазы болевой реакции), продолжительность этой реакции, продолжительность покоя и время наступления второй фазы реакции - повторного поджатия лапы, либо ее отсутствие. Пептид вводили за 20 мин до формалина при субокципитальном способе введения пептида и за 30 мин при интраназальном.
I. Было произведено «L-аланиновое сканирование», когда последовательно природные аминокислоты в различных положениях пептида СТ16.21 заменяли на «простую» аминокислоту L-аланин и выясняли, как это влияет на анальгетическую активность пептида. Активность синтезированных в соответствии с Примером 1 синтетических пептидов сравнивали как с контролем (физиологический раствор), так и с СГ/б-_>/ в соответствии с методикой, описанной в Примере 2. Результаты приведены в Таблицах
2 и 3, где Ala- 16, Ala- 17, Ala- 18 и т.д. - пептиды, аналогичные СТ16-21, в которых на соответствующем месте находится аланин.
Таблица 2. Анальгетическая активность пептидов, при замещении аминокислот в различных позициях на L-аланин (крысы, субокципитальное
Таблица 3. Сравнение анальгетической активности пептидов при дозе 1 мкг на к ыс .
Как видно из таблиц 2,3 замена аминокислот в позициях 18 и особенно в 19 и 21 на L- аланин сопровождается некоторым падением активности пептида. Начало болевой реакции уже при дозе 0,1 мкг на крысу достоверно не отличается от контрольной. Тем не менее, продолжительность болевой реакции была меньше, чем у контрольных крыс при дозе 1 мкг при замене на L- аланин в 18-положении и при дозе 0,1 мкг в случае замен в 19 и 20-м положениях пептида. Более того, оказалось что предотвращение второго пика болевой реакции наблюдается в одинаковых пропорциях, как в исходном пептиде, так и в случае замен на аланин в 18, 19 и 21 позициях. Это говорит о неравнозначности механизмов первого и второго пиков болевой реакции и влиянии на них аминокислотных замен в пептиде.
Напротив, замена аминокислот в позициях 16, 17 и 20 на L-аланин существенно не повлияла на анальгетическую активность пептида, а в некоторых случаях (как, например, при замене гистидина на аланин в 17 положении) активность была даже несколько повышена как по критерию задержки начала болевой реакции, так и по
критерию ее продолжительности. Это показывает возможность замены «сложной» и дорогой аминокислоты гистидин на «простую» и дешевую аланин без потери активности. Обнаружена также тенденция увеличения относительного числа животных, у которых отсутствует второй пик реакции при замене природных аминокислот на L-аланин в позициях 17 и 20.
Основные выводы, которые можно сделать из данных представленных в таблицах 2 и 3, следующие:
1. Замена аминокислот в положениях 18, 19 и 21 кальцитонина лосося на L-аланин приводит к существенной потери активности исходного пептида.
2. Замена аминокислот в положениях 16, 17 и 20 на L-аланин не сказывается существенно на активности исходного пептида.
3. Прослеживается отчетливая тенденция увеличения активности пептида при замене гистидина на аланин в 17 положении фрагмента. П. Также было произведено «D-аланиновое сканирование», когда последовательно на «простую» аминокислоту D-аланин заменяли природные аминокислоты в различных положениях пептида CT16-2i и выясняли, как это влияет на анальгетическую активность пептида. Активность синтезированных в соответствии с Примером 1 синтетических пептидов, имеющих D-аланиновую замену в соответствующем положении, сравнивали как с контролем (физиологический раствор), так и с CTj6-2i в соответствии с методикой в Примере 2. Результаты приведены в Таблице 4.
Таблица 4. Анальгетическая активность пептидов, при замещении аминокислот в различных позициях на D-аланин.
Пептид Кол- Начало Продолжитель- Начало Количество
во болевой ность 2-го пика крыс, у крыс реакции (сек) 1-го пика болевой (мин) которых 2-й реакции пик
отсутствует
Контроль 13 4 (2) 417 (15) 11 (2) -
16-D-Ala 10 52 (9) 333 (15) 16 (2) 2
1мкг а <0,001 а < 0.002
17-D-Ala 16 40 (7) 217 (15) 18 (2) 2
16,20-L- а <0,001 а < 0.001
Ala
1 мкг
17-D-Ala 8 11(4) 300 (30) 13 (1)
16,20-L- а <0,1 а < 0.01
Ala
0,1 мкг
18 -D-Ala 9 32 (8) 380 (15) 15(2) 2
1 мкг ct <0,01 a <0,002
19-D-Ala 7 68 (17) 337 (46) 24 (2)
1 мкг a < 0,002 a <0,01 a < 0,001 4
20 D-Ala 10 27 (6) 268(27) 15 (2) -
1 мкг a < 0.002 a < 0.001 a <0.01
21 D-Ala 11 27 (7) 345 (34) 15 (2) 1 - болевая
1 мкг a< 0.01 a < 0.1 a =0.02 реакция
отсутствует
CGRP 5 5 (2) 402(36) 17 (2) -
1 мкг
Анализируя данные, представленные в таблице 4, можно отметить, что замена аминокислот в СТ16-21 на D-аланин не привела к повышению альгетической активности по сравнению с активностью исходного
При этом практически во 5 всех вариантах замен анальгетическая активность в той или иной степени сохраняется. Однако реакция эта является высокоспецифичной, так как, например, фрагмент кальцитонин-ген-родственного белка (CGRP) вовсе не обладает в этом тесте анальгетической активностью. Замена метального эфира фрагмента 16-21 на диметилгидразид - производное, также лишает способность пептида- фрагмента CTi .
10 21 оказывать обезболивающее действие.
Наиболее высокая степень достоверности отличий от контроля всех трех параметров, характеризующих анальгетическое действие, наблюдалась при заменах аминокислоты в положении 17 на D-Ala, а аминокислот в положениях 16, 20 на L-Ala. При этом варианте у ряда животных отсутствовал второй пик реакции, хотя активность и не
15 достигала значений, наблюдаемых при замене в 17 положении природной аминокислоты на D-гистидин. Последняя, однако, является более дорогостоящей формой анальгетического пептида.
Основные выводы, которые можно сделать из данных представленных в таблице 4, следующие:
20 4. Замена природных аминокислот в CTi -21 на D - аланин не приводит к существенному изменению активности, по сравнению с природной последовательностью.
5. Пептид с заменами в положениии 17 на D-Ala, и в положениях 16, 20 на L- А1а, является наиболее активным соединением.
25
III. Была установлена возможность увеличения стабильности полученных пептидов (продолжительности действия) заменой природной L-аминокислоты соответствующей D-аминокислотой для уменьшения скорости возможного энзиматического гидролиза пептида. Активность синтезированных в соответствии с Примером 1 синтетических пептидов сравнивали как с контролем (физиологический раствор), так и с природным фрагментом-пептидом СТц.21 в соответствии с методикой, описанной в Примере 2. Результаты приведены в Таблице 5.
Таблица 5. Анальгетическая активность пептидов с заменой L - аминокислот на соответствующие D - аминокислоты в различных положениях, соответствующих номеру.
Из данных, представленных в таблице 5, можно видеть, что наиболее значимые отличия от анальгетической активности контрольного пептида CT^i достигается при замене в 17 положении природной аминокислоты L-гистидина на D-гистидин: в этом случае практически у половины животных отсутствует второй пик болевой реакции и, что очень важно, подобный ответ сохраняется при уменьшении дозы в 10 раз. В этом же случае отмечалась наименьшая продолжительность первого пика болевой реакции.
Из неблагоприятных замен следует отметить замену L-лейцина на D-лейцин в 16-м положении, повлекшую нежелательную побочную реакцию - паралич у одного из животных.
Основные выводы, которые можно сделать из данных представленных в таблице 5, следующие:
6. Замена природных L-аминокислот в CT16-21 на соответствующие D- аминокислоты не привела к существенному повышению активности, за исключением замены L-гистидина на D-гистидин в 17 - м положении. В этом случае активность существенно возросла, причем у половины животных отсутствовал второй пик болевой реакции.
IV. Также была установлена возможность увеличения стабильности полученных пептидов путем модификации концевой последовательности пептида. Активность синтезированных в соответствии с Примером 1 синтетических пептидов сравнивали как с контролем (физиологический раствор), так и с СТ16-21 в соответствии с методикой, описанной в Примере 2. Результаты приведены в Таблице 6.
Таблица 6. Оценка анальгетической активности пептидов, модифицированных по концевой аминокислоте метиловым эфиром или
α<0,02 α<0,001
0,1 8 60 ±9 182 ± 23 12 33
αΟ,ΟΙ α<0,001
0,001 6 25 ±8 37±12 17
Как следует из представленных данных, наиболее активными оказались
последовательности (пептиды), модифицированные на конце метиловым эфиром и, особенно, гидразидом.
Основные выводы, которые можно сделать из данных представленных в таблице 5, следующие:
6. Увеличение стабильности пептидов без ущерба для их активности возможно путем модификации на конце метиловым эфиром или гидразидом.
V. Также были исследованы пептиды - ретроинверсии формулы I, соответствующие формуле II, обладающие обратной последовательностью аминокислот с заменой L-форм аминокислот на D-формы и D-форм аминокислот на L-формы. Такие пептиды отличаются высокой устойчивостью к всевозможным пептидазам (Mariotti и др., European Patent ЕР0393786). В частности, исследовали последовательности D-Thr- D- Glu- D-Leu- D-Lys- D-His- D-Leu-NH2 (ретроинверсия CTi^i) и D-Thr- D-Glu- D-Leu- D- Lys- L-His- D-Leu- NH2 (ретроинверсия CTi -2i с заменой в 17-м положении L-гистидина на D- гистидин). Активность синтезированных в соответствии с Примером 1 синтетических пептидов сравнивали как с контролем (физиологический раствор), так и с CTj6-2i в соответствии с методикой, описанной в Примере 2. Результаты приведены в Таблице 7.
Таблица 7. Анальгетическая активность последовательности
с заменой в 17-м положении L-гистидина на D-гистидин, ретроинверсии этой последовательности и ретроинверсии
при интраназальном способе введения в цитратно-фосфатном буфере. Пептид вводили за 30 мин до подкожного введения 2% формалина.
Как следует из представленных данных, возможно использование пептидов - ретроинверсий формулы (I), для анальгезии.
Основные выводы, которые можно сделать из данных представленных в таблице 7, следующие:
7. Пептиды - ретроинверсии формулы (II), обладающие обратной последовательностью аминокислот с заменой L-форм аминокислот на D-формы и D-форм аминокислот на L- формы, обладают высокой анальгетической активностью.
VI. Были синтезированы также как описано в Примере 1 пептиды с добавлением на Ν- конце последовательности аминокислоты L-Tyr, отсутствующей в природном фрагменте кальцитонина. Активность синтезированных синтетических пептидов сравнивали как с контролем (физиологический раствор), так и с СТ16.21 в соответствии с методикой, описанной в Примере 2. Результаты приведены в Таблице 8. Таблица 8. Анальгетическая активность последовательности Туг-16-2ЮМе.
Как следует из представленных данных, полученные пептиды эффективны в предотвращении второго пика болевой реакции.
Промышленная применимость
Таким образом, приведенные выше примеры доказывают возможность получения предложенных пептидов, обладающих высокой анальгетической активностью. Кроме
того, пептиды с добавлением на Ν-конце последовательности аминокислоты L-Tyr, отсутствующей в природном фрагменте кальцитонина, обладают большей эффективностью в предотвращении второго пика болевой реакции.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является высокая анальгетическая активность и устойчивость предложенных пептидов, что позволяет рассматривать их в качестве основы для создания безопасных лекарственных анальгетических средств, с ненаркотическим типом анальгетического действия.
Claims
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Синтетические пептиды общей формулы 1 [SEQ ID ΝΟ:1]
Н- XDL-XDL1- XDL2 - L- Lys - L-Leu - XDL3 - L-Thr -R2 (I) , где:
H - водород,
XDL - отсутствие аминокислоты или L-Tyr,
XDL1 - одна из аминокислот: L-Leu, L-Ala или D-Ala,
XDL2 - одна из аминокислот: L-His, D-His, L-Ala или D-Ala,
XDL3 - одна из аминокислот: L-Gln, L-Ala или D-Ala;
R2 - ОМе или 2, или пептиды - ретроинверсии формулы (I), имеющие обратную последовательность аминокислот с заменой L-формы аминокислот на D-форму и D-формы аминокислот на L-форму, общей формулы 2 [SEQ ID NO:2]
Н- D-Thr -XDL4- D-Leu - D- Lys - XDL5- XDL6 - XDL7 -R2 (II), где:
H - водород,
XDL4 - одна из аминокислот: D-Gln , D-Ala или L-Ala;
XDL5 - одна из аминокислот: D-His, L-His , D-Ala или L-Ala,
XDL6 - одна из аминокислот: D-Leu , D-Ala или L-Ala,
XDL7 - отсутствие аминокислоты или D-Tyr,
R2 - ОМе или NH2,
в качестве обезболивающих препаратов с ненаркотическим типом анальгетического действия.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12871733.7A EP2848629B1 (en) | 2012-03-22 | 2012-12-07 | Synthetic peptides wtih a non-narcotic type of analgesic effect |
| JP2015501616A JP6118392B2 (ja) | 2012-03-22 | 2012-12-07 | 非麻薬性鎮痛作用を有する合成ペプチド |
| US14/386,675 US9260482B2 (en) | 2012-03-22 | 2012-12-07 | Synthetic peptides with a non-narcotic type of analgesic effect |
| IN2080MUN2014 IN2014MN02080A (ru) | 2012-03-22 | 2012-12-07 | |
| CA2867994A CA2867994C (en) | 2012-03-22 | 2012-12-07 | Synthetic peptides with a non-narcotic type of analgesic effect |
| ES12871733.7T ES2651265T3 (es) | 2012-03-22 | 2012-12-07 | Péptidos sintéticos con un efecto analgésico de tipo no narcótico |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012110908 | 2012-03-22 | ||
| RU2012110908/10A RU2508295C2 (ru) | 2012-03-22 | 2012-03-22 | Синтетические пептиды с ненаркотическим типом анальгетического действия |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2013141750A1 true WO2013141750A1 (ru) | 2013-09-26 |
Family
ID=49223070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2012/001036 Ceased WO2013141750A1 (ru) | 2012-03-22 | 2012-12-07 | Синтетические пептиды с ненаркотическим типом анальгетического действия |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9260482B2 (ru) |
| EP (1) | EP2848629B1 (ru) |
| JP (1) | JP6118392B2 (ru) |
| CA (1) | CA2867994C (ru) |
| ES (1) | ES2651265T3 (ru) |
| IN (1) | IN2014MN02080A (ru) |
| RU (1) | RU2508295C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013141750A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018186770A1 (ru) | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Олег Аркадьевич КОТИН | Специфические пептидные ингибиторы клатрина |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9610262B2 (en) * | 2013-12-19 | 2017-04-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic and/or preventive agent comprising 1-indansulfamide derivative for pain |
| DE102016125645A1 (de) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Forschungszentrum Jülich GmbH | D-enantiomere Peptide zur Therapie von chronischem und neuropathischem Schmerz |
| US20210228677A1 (en) * | 2020-01-28 | 2021-07-29 | Pharmbiotech OY | Pharmaceutical composition and a method for its manufacture |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0393786A1 (en) | 1989-04-21 | 1990-10-24 | SCLAVO S.p.A. | New retro-inverse, one- or more bond bearing analogues of thymopentin, a method for synthesizing the same and their employment for the preparation of pharmaceutical |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175146A (en) * | 1989-12-05 | 1992-12-29 | Vical, Inc. | Synthetic calcitonin peptides |
-
2012
- 2012-03-22 RU RU2012110908/10A patent/RU2508295C2/ru active IP Right Revival
- 2012-12-07 WO PCT/RU2012/001036 patent/WO2013141750A1/ru not_active Ceased
- 2012-12-07 ES ES12871733.7T patent/ES2651265T3/es active Active
- 2012-12-07 CA CA2867994A patent/CA2867994C/en active Active
- 2012-12-07 EP EP12871733.7A patent/EP2848629B1/en active Active
- 2012-12-07 JP JP2015501616A patent/JP6118392B2/ja active Active
- 2012-12-07 US US14/386,675 patent/US9260482B2/en active Active
- 2012-12-07 IN IN2080MUN2014 patent/IN2014MN02080A/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0393786A1 (en) | 1989-04-21 | 1990-10-24 | SCLAVO S.p.A. | New retro-inverse, one- or more bond bearing analogues of thymopentin, a method for synthesizing the same and their employment for the preparation of pharmaceutical |
Non-Patent Citations (11)
| Title |
|---|
| A. M. KOTIN; G. P. VLASOV ET AL.: "Search of ''active centre'' and comparative study of full-length calcitonin and sequence 16-21 of different calcitonins in various physiological tests. Abstracts of the ''Peptide Physiology'' symposium", LENINGRAD, 1988, pages 106 |
| CASY A.F.; PARFITT A.C.: "Opioid analgesics: Chemistry and receptors", 1986, PLENUM PRESS, pages: 445 - 502 |
| FALLON M.: "When morphine does not work", SUPPORT CARE CANCER, 15 February 2008 (2008-02-15) |
| G. P. VLASOV; V. R. GLUSHENKOVA; A. M. KOTIN ET AL.: "Search of Active Centre of Calcitonin", CHEMISTRY OFPEPTIDES AND PROTEINS, vol. 4, 1989, pages 89 |
| I.V. ROGACHEVSKII ET AL.: "Sintez i prostranstvennoe stroenie peptidov H-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-NH2 i H-Ala-D-Ala-Lys-Leu-Ala-Thr-NH2.", ZHURNAL OBSHCHEI KHIMII, vol. 75(137), no. 5, 2005, pages 863 - 872, XP008174846 * |
| LEVY F ET AL., FORMATION OF NEUTRALIZING ANTIBODIES DURING INTRANASAL SYNTHETIC SALMON CALCITONIN TREATMENT OFPAGETS DISEASE, vol. 67, no. 3, 1988, pages 541 - 545 |
| M. D. MASHKOVSKY: "Medicinal products", 1997, KHARKOV: ''TORSING'' PUBLISHING HOUSE, pages: 144 - 145 |
| MARESCA V.: "Human calcitonin in the Management of osteoporosis: A multicenter Study", J.INT.MED.RES., vol. 13, 1985, pages 311 - 316 |
| N.A. PATKINA I DR. ET AL.: "Izuchenie analgeticheskoi aktivnosti fragmentov kaltsitonina", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKÜ ZHURNAL, vol. 28, no. 10, 1994, pages 31 - 34, XP008174847 * |
| WHEELER - ACETO H.; PORREA F.; A.COWAN: "The rat paw fonnalin test: comparison of noxious agents", PAIN, vol. 40, 1990, pages 229 - 238, XP024380283, DOI: doi:10.1016/0304-3959(90)90073-M |
| YASUSHI KURAISHI: "Neuropeptide action of calcitonin-analgesic effect", MAGAZINE KIDNEY AND METABOLIC BONE DISEASE, vol. 14, no. 03 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018186770A1 (ru) | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Олег Аркадьевич КОТИН | Специфические пептидные ингибиторы клатрина |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2848629A1 (en) | 2015-03-18 |
| CA2867994A1 (en) | 2013-09-26 |
| JP2015512385A (ja) | 2015-04-27 |
| US9260482B2 (en) | 2016-02-16 |
| US20150073123A1 (en) | 2015-03-12 |
| RU2012110908A (ru) | 2013-09-27 |
| CA2867994C (en) | 2017-05-16 |
| RU2508295C2 (ru) | 2014-02-27 |
| IN2014MN02080A (ru) | 2015-08-21 |
| JP6118392B2 (ja) | 2017-04-19 |
| ES2651265T3 (es) | 2018-01-25 |
| EP2848629A4 (en) | 2016-03-02 |
| EP2848629B1 (en) | 2017-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
| JP6084207B2 (ja) | 虚血性脳損傷及び疼痛治療用の効率的な神経保護剤としてのｐｓｄ−９５の高親和性二量体阻害剤 | |
| TWI221845B (en) | Peptide analogues | |
| US20240293511A1 (en) | Hepcidin mimetics for treatment of hereditary hemochromatosis | |
| CN101693736A (zh) | 新的肽 | |
| BG103957A (bg) | Паратиреоиден хормон | |
| JP7213811B2 (ja) | 新規なステープルペプチドおよびその使用 | |
| IE913582A1 (en) | Cyclopeptides | |
| WO2013141750A1 (ru) | Синтетические пептиды с ненаркотическим типом анальгетического действия | |
| JPH10510814A (ja) | ベタイドを製造するためのアミノ酸並びにベタイドライブラリーのスクリーニング方法及び製造方法 | |
| DE69528531T2 (de) | D-2-alkyltryptophan enthaltende polypeptide mit wachstumhormon freisetzender aktivitaet | |
| Theobald et al. | Novel gonadotropin-releasing hormone antagonists: peptides incorporating modified N. omega.-cyanoguanidino moieties | |
| JP2017081917A (ja) | 新規ｎｋ３受容体アゴニスト | |
| JPH0770178A (ja) | 胃腸運動刺激活性を有するモチリン類似ポリペプチド | |
| JPH051798B2 (ru) | ||
| KR20070083815A (ko) | 고체상 합성에서 ｓ-알킬-술페닐 보호기 | |
| AU718192B2 (en) | Peptide derivatives | |
| JP7395149B2 (ja) | 神経障害性疼痛における使用のための新規のハイブリッドペプチド模倣物 | |
| CA2425804A1 (en) | Urotensin-ii agonists and antagonists | |
| EP2842965A1 (en) | Neuromedin U analogs comprising serum albumin binding amino acid residue | |
| JPH06509571A (ja) | タキキニン拮抗薬としての環状ヘキサペプチドの製法およびその薬学的化合物 | |
| AU5422596A (en) | Peptides with growth promotion properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 12871733 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2015501616 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2867994 Country of ref document: CA |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 14386675 Country of ref document: US |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: IDP00201406229 Country of ref document: ID |
|
| REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2012871733 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2012871733 Country of ref document: EP |