WO2013191401A1 - 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents

이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 조성물 Download PDF

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서원희
김지연
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of vascular permeable diseases comprising imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and more specifically, the present invention is a dimethacyl which has been conventionally used as a therapeutic agent for chronic myelogenous leukemia. It relates to a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of vascular permeable diseases, including tinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a method for treating vascular permeable diseases using the composition.
  • Blood vessels are essential for the survival and normal functioning of all the cells that make up the human body.
  • the innermost vascular endothelial cells form a single layer that controls the leakage of proteins, fluids, and electrolytes into the surrounding tissues. To form a cellular barrier.
  • the gaps between the vascular endothelial cells are very narrow in normal blood vessels, and thus the permeability of blood vessels is low.
  • various cytokines and vascular endothelial growth factors occur when vascular cells invade or become hypoxic due to vascular damage. , Secretion of growth factors such as VEGF) is significantly increased.
  • VEGF promotes the proliferation, survival, and migration of vascular endothelial cells, thereby promoting the production of neovascularization, and at the same time, destabilizing the gap between vascular endothelial cells, thereby significantly increasing vascular permeability. Therefore, blood vessels formed through VEGF overexpression are characterized by an increase in leakage of fluid to surrounding tissues.
  • vascular permeability is responsible for a variety of diseases, in particular excessive increase in vascular permeability in the retina or choroid is the most common cause of fatal vision loss by promoting bleeding and macular edema.
  • Representative diseases with such pathogenesis include diabetic retinopathy (DR), diabetic macular edema (DME), age-related macular degeneration (AMD), choroidal neovascularization And retinopathy of prematurity (ROP).
  • DR diabetic retinopathy
  • DME diabetic macular edema
  • AMD age-related macular degeneration
  • ROP choroidal neovascularization And retinopathy of prematurity
  • Macular edema occurs in 2 to 6% of patients with mild diabetic retinopathy, 20 to 63% in moderate diabetic retinopathy, and 70% or more in severe diabetic retinopathy. About 50% of patients show decreased vision.
  • vascular endothelial cells As a method of inhibiting the activity of VEGF, a method of reducing vascular permeability by inhibiting the activation of the VEGF receptor by using antibodies that bind directly to VEGF (Bevacizumab, Ranibizumab, etc.), tight juction of vascular endothelial cells Inhibition of macular edema using inhibitors of protein kianse C (PKC) (such as ruboxistaurin), which induces endocytosis of molecules, is involved in the signaling pathways of VEGF and VEGF receptors to increase retinal vessel permeability. Src (soluble tyrosine kianse) and a method for simultaneously inhibiting the VEGF receptor is known.
  • PLC protein kianse C
  • the present inventors have made diligent efforts to find a therapeutic agent for vascular permeable diseases in eye diseases.
  • imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof which has been conventionally used as a treatment for chronic myelogenous leukemia, may reduce vascular permeability.
  • the present invention was completed by confirming that imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a therapeutic agent for vascular permeable diseases.
  • One object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of vascular permeable diseases comprising imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating vascular permeable diseases using the composition.
  • the pharmaceutical composition for the treatment or prevention of vascular permeable diseases of the present invention includes imatinib, which has been used as a conventional treatment for chronic myelogenous leukemia, as an active ingredient, and not only provides a new use of imatinib, but also effectively treats vascular permeable diseases. Or it can be prevented, it will be widely used in the development of new therapeutic agents for vascular permeability-related diseases.
  • FIG. 1 is a photograph and a graph showing the results of confirming the therapeutic effect of imatinib mesylate in rats induced with diabetic retinopathy, a model of increased vascular permeability
  • (A) is a blood vessel according to the treatment concentration of imatinib mesylate It is a photograph showing the effect of improving the permeability
  • (B) is a graph showing the effect of improving blood vessel permeability according to the treatment concentration of imatinib mesylate.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of vascular permeable disease comprising imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present inventors while conducting various studies to find a therapeutic material for vascular permeability-related diseases in eye diseases, have noticed a novel use of imatinib, which has been used as a therapeutic agent for chronic myelogenous leukemia.
  • the imatinib has not been known to treat vascular permeability-related diseases until now, but since it has been reported to have therapeutic effects on various diseases such as rheumatoid arthritis and viral hepatitis, in addition to commonly known chronic myelogenous leukemia, It is expected that there will be a certain level of therapeutic effect for vascular permeability-related diseases.
  • imatinib in rats induced with diabetic retinopathy, an vascular permeability-increasing disease model, and as a result of confirming the effect, the vascular permeability induced by injection of STZ was significantly reduced by administration of imatinib. It was confirmed that the imatinib has an effect of treating or preventing vascular permeability diseases such as diabetic retinopathy. Therefore, imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof provided in the present invention can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for preventing or treating vascular permeability-related diseases.
  • imatinib chemically refers to 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl) pyridine. Midin-2-yl-amino) phenyl] -benzamide (4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-yl -amino) phenyl] -benzamide).
  • the imatinib is known as a therapeutic agent for treating chronic myelogenous leukemia by specifically inhibiting the activity of tyrosine kinase by binding to the ATP binding site of tyrosine kinase which is induced by the Bcr-Abl gene.
  • Imatinib mesylate a type of salt, is sold under the trade name Gleevec (TM), Novartis Pharmaceuticals, USA.
  • TM Gleevec
  • TM platelet derived growth factor receptor beta
  • Akt protein kinase B
  • extracellular regulatory kinases 1 and 2 ERK 1 and ERK2
  • c-kit extracellular regulatory kinases
  • Imatinib is known to have an effect on the prevention or treatment of diseases such as rheumatoid arthritis (WO 03/063844) and viral hepatitis (WO 2005/117885) in addition to chronic myelogenous leukemia, but has no effect on vascular permeable disease. Unknown. The inventors first identified that imatinib, which is conventionally known as a treatment for chronic myelogenous leukemia, can significantly reduce the vascular permeability increased by vascular permeable disease.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt in a form that can be used pharmaceutically even among salts in which cations and anions are bonded by electrostatic attraction, and for the purposes of the present invention,
  • the salts which are accepted as a whole may be interpreted to mean acid addition salts or base addition salts of imatinib, which are expected to develop vascular permeable diseases or are suitable for the treatment of patients with such diseases.
  • the pharmaceutically acceptable salt of imatinib is not particularly limited as long as it is expected to develop a vascular permeable disease or may be suitably used for the treatment of a patient suffering from the disease.
  • Salts with organic bases such as triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine ;
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric
  • vascular permeable disease refers to a disease caused by disruption of normal regulation of vascular permeability, and generally refers to a disease causing bleeding due to changes in blood vessels and increased permeability.
  • the vascular permeable disease is not particularly limited as long as the disease can be prevented or the disease can be treated by the pharmaceutical composition provided by the present invention, but preferably choroidal neovascularization, glaucoma retinal pigment Glaucoma retinitis pigmentosa, retinopathy of prematurity (ROP), proliferative diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, glaucoma, corneal dystrophy, retinal layer Retinoschises, Stargardt's disease, autosomal dominant druzen, Best's macular dystrophy, non-proliferative diabetic retinopathy, cystic macula Cystoid macular edema, ischemic retinopathy, and inflammation-induced ret inal degenerative disease,
  • ROP
  • treatment refers to any activity that is clinically involved in altering the natural process of an individual or cell to be treated, which can be performed during or to prevent a clinical pathology.
  • the desired therapeutic effect includes preventing the occurrence or recurrence of the disease, alleviating the symptoms, reducing all direct or indirect pathological consequences of the disease, preventing metastasis, slowing the progression of the disease, and reducing the disease state. Or temporarily alleviate, drive off, or improve the prognosis.
  • the treatment is preferably interpreted as the treatment of vascular permeable disease using imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • prevention of the present invention is to prevent the onset of the disease by administering a pharmaceutical composition comprising an imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof provided in the present invention to an individual expected to develop a vascular permeable disease. It means any action that restrains or delays.
  • vascular permeability-related diseases by administering STZ to rats to induce the onset of diabetic retinopathy, a vascular permeability-related disease, and as a result of administering imatinib mesylate to the rats, vascular permeability was significantly reduced (Fig. 1), Imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof has been shown to have a therapeutic effect in vascular permeability-related diseases.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further comprise a suitable carrier, excipient or diluent commonly used in the preparation of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in the form of oral dosage forms, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, and aerosols, respectively, according to conventional methods. Can be.
  • carriers, excipients and diluents that can be included in the pharmaceutical composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, Calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid preparations include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, in the red bean extract and fractions thereof. , Sucrose or lactose, gelatin and the like are mixed and prepared. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral use may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, etc., in addition to water and liquid paraffin, which are commonly used to include suspensions, solutions, emulsions, and syrups. have.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate and the like can be used.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • the content of the imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention is not particularly limited thereto, but is 0.0001 to 50% by weight, more preferably 0.01 to 50% by weight based on the total weight of the final composition. It may be included in an amount of 10% by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered in a pharmaceutically effective amount
  • the term "pharmaceutically effective amount" of the present invention is to treat or prevent the disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment or prevention
  • Sufficient amount means an effective dose level means the severity of the disease, the activity of the drug, the age, weight, health, sex, sensitivity of the patient to the drug, the time of administration of the composition of the invention used, the route of administration and the rate of excretion treatment Period of time, factors including drugs used in combination or coincidental with the compositions of the invention used, and other factors well known in the medical arts.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. And single or multiple administrations. In consideration of all the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect in a minimum amount without side effects.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be determined by those skilled in the art in consideration of the purpose of use, the degree of addiction of the disease, the age, weight, sex, history, or type of substance used as an active ingredient of the patient.
  • a pharmaceutical composition of the present invention comprising the imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in a mammal including a human for 1 to 20 mg / kg, more preferably 1 to 10 mg / kg. It can be administered, the frequency of administration of the composition of the present invention is not particularly limited, but may be administered once a day or divided doses several times.
  • the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in the possibility of developing a vascular permeable disease in a pharmaceutically effective amount or Or it provides a method for preventing or treating vascular permeable disease comprising administering to the affected individual.
  • imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof provided in the present invention can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for preventing or treating vascular permeable diseases
  • the composition may be used to prevent or treat vascular permeable diseases. Can be used.
  • the term "individual" of the present invention means without limitation any animal, including humans, which may or may not develop the vascular permeable disease.
  • vascular permeable disease can be alleviated or treated.
  • composition refers to any action in which the administration of a composition according to the present invention improves or benefits a vascular permeable disease.
  • administration refers to introducing a pharmaceutical composition of the present invention to a subject by any suitable method, and the route of administration may be administered through various routes, oral or parenteral, as long as the target tissue can be reached. .
  • the route of administration of the pharmaceutical composition may be administered via any general route as long as it can reach the target tissue.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited thereto, but may be administered intraperitoneally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, orally, intranasally, intrapulmonally, or rectally as desired.
  • the composition may be administered by any device in which the active substance may migrate to the target cell.
  • Figure 1 is a photograph and graph showing the results of confirming the preventive effect of imatinib mesylate on the induction of diabetic retinopathy, a model of increased vascular permeability
  • Figure 1 (A) is a blood vessel according to the treatment concentration of imatinib mesylate It is a photograph showing the effect of improving the permeability
  • Figure 1 (B) is a graph showing the effect of preventing vascular permeability according to the treatment concentration of imatinib mesylate.
  • the retina of the animal model (control group) injected with STZ was confirmed that diabetic retinopathy was caused by the leakage of fluorescent material into the perivascular tissue due to increased permeability of the retinal vessels, but at the same time as the STZ injection
  • the degree of leakage of fluorescent material was significantly reduced, thereby preventing or alleviating the induction of diabetic retinopathy.
  • imatinib mesylate can treat or prevent diabetic retinopathy with increased vascular permeability.

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Abstract

본 발명은 종래에 만성골수성백혈병의 치료제로 사용되었던 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 혈관 투과성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물은 종래의 만성골수성백혈병의 치료제로 사용되었던 이매티닙을 유효성분으로 포함하여, 이매티닙의 새로운 용도를 제공할 뿐만 아니라, 혈관 투과성 질환을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있므로, 새로운 혈관 투과성 질환의 치료제 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Description

이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 조성물
본 발명은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 종래에 만성골수성백혈병의 치료제로 사용되었던 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 혈관 투과성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
혈관은 인체를 구성하는 모든 세포의 생존 및 정상적 기능 유지에 필수적인 기관으로, 특히 혈관의 가장 안쪽을 구성하는 혈관내피세포는 단일층을 이루어 혈액내의 단백질, 유체 및 전해질이 주변조직으로 누수되는 것을 조절하는 세포성 장벽을 형성한다. 이러한 혈관내피세포 사이의 간극은 정상혈관에서는 매우 좁아 혈관의 투과성이 낮은 반면, 혈관에 염증세포의 침윤되거나 혹은 혈관 손상에 의해 저산소상태가 되면 각종 사이토카인 및 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)와 같은 성장인자의 분비가 현저히 증가한다. 특히, VEGF는 혈관 내피세포의 증식, 생존, 및 이동을 촉진하여 신생혈관의 생성을 촉진시키며, 동시에 혈관내피세포간의 간극을 불안정화시켜 혈관투과성을 현저히 상승시킨다. 따라서 VEGF 과발현을 통해 형성된 혈관은 주변조직으로의 체액의 누수가 증가하는 특징을 지니고 있다.
과도한 혈관 투과성의 증가는 다양한 질환의 원인이 되고 있는데, 특히 망막(retina) 또는 맥락막(choroid)에서의 과도한 혈관투과성 증가는 출혈과 황반 부종(macular edema)을 촉진하여 치명적인 시력상실의 가장 흔한 원인으로 작용한다. 이러한 발병기전을 가지는 대표적인 질환으로 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy, DR), 당뇨성 황반부종(diabetic macular edema, DME), 노인성 황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization), 미숙아 망막증(ROP: retinopathy of prematurity) 등이 있다. 황반 부종은 당뇨 환자 중에서 가벼운 당뇨성 망막증에서는 2~6%, 중등도 당뇨성 망막증에서는 20~63%, 및 심한 당뇨성 망막증에서는 70% 이상의 빈도로 발생하며, 일단 황반 부위에 부종이 발생하면 그 중 약 50% 환자에서 시력의 저하가 나타난다. 이같은 당뇨병에 의한 심각한 시력 저하 및 손실을 예방하기 위하여, 모세혈관 누출을 감소시켜서 황반부종을 치료 및 억제하는 방법이 시도되고 있는데, 혈관투과성을 증가시키는 VEGF의 활성을 억제할 경우에 혈관부종을 억제하는 효과를 나타낸다고 보고되었다. 이같은 VEGF의 활성을 억제하는 방법으로서, VEGF와 직접적으로 결합하는 항체(Bevacizumab, Ranibizumab 등)를 사용하여 VEGF 수용체의 활성화를 억제함으로써 혈관투과성을 감소시키는 방법, 혈관내피세포의 밀착결합(tight juction) 분자의 세포내로의 유입(endocytosis)을 유도하는 PKC(protein kianse C)의 억제제(ruboxistaurin 등)를 사용하여 황반 부종을 억제하는 방법, VEGF와 VEGF 수용체의 신호전달 경로에 관여하여 망막혈관 투과성을 증가시키는 Src(soluble tyrosine kianse)와 VEGF 수용체를 동시에 억제시키는 방법 등이 알려져 있다. 그러나, 현재까지 대부분의 혈관 신생 및 혈관 투과성 조절에 관한 연구가 VEGF 또는 VEGF 수용체에 한정되어 있으며, 대부분이 상기 유전자에 대한 저해제 개발에 집중되어 있어, 혈관 신생 및 혈관 투과성 조절에 관한 연구가 미흡한 상황이다.
본 발명자들은 안구질환에서 혈관 투과성 질환의 치료 물질을 찾기 위해 예의 노력한 결과, 종래에 만성골수성백혈병의 치료제로 사용되었던 이매티닙(imatinib) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 혈관투과성을 감소시킬 수 있어, 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 혈관 투과성 질환의 치료제로서 사용할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 이용하여 혈관 투과성 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물은 종래의 만성골수성백혈병의 치료제로 사용되었던 이매티닙을 유효성분으로 포함하여, 이매티닙의 새로운 용도를 제공할 뿐만 아니라, 혈관 투과성 질환을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있으므로, 새로운 혈관 투과성 관련질환의 치료제 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1은 혈관투과성 증가 질환 모델인 당뇨성 망막증이 유도된 랫트를 대상으로 이매티닙 메실레이트의 치료효과를 확인한 결과를 나타내는 사진 및 그래프로서, (A)는 이매티닙 메실레이트의 처리농도에 따른 혈관 투과성 개선효과를 나타내는 사진이고, (B)는 이매티닙 메실레이트의 처리농도에 따른 혈관 투과성 개선효과를 나타내는 그래프이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 실시양태로서, 본 발명은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 안구질환에서 혈관 투과성 관련 질환의 치료 물질을 찾기 위해 다양한 연구를 수행하던 중, 만성골수성백혈병의 치료제로 사용되었던 이매티닙(imatinib)의 신규한 용도에 주목하게 되었다. 상기 이매티닙은 지금까지 알려진 바에 의하면 혈관 투과성 관련 질환에 대한 치료효과가 알려져 있지 않지만, 통상적으로 알려진 만성골수성백혈병 이외에도 류마티스 관절염, 바이러스성 간염 등의 다양한 질환에 대하여 치료효과를 나타냄이 보고되었으므로, 상기 혈관 투과성 관련 질환에 대하여도 일정 수준의 치료효과를 나타낼 가능성이 있을 것으로 예상하였다. 이에, STZ를 주사하여 혈관투과성 증가 질환 모델인 당뇨성 망막증이 유도된 랫트에 이매티닙을 투여하고, 그의 효과를 확인한 결과, STZ를 주사하여 나타나는 혈관투과성이 이매티닙의 투여에 따라 현저하게 감소됨을 확인하여, 상기 이매티닙이 당뇨성 망막증과 같은 혈관투과성 질환을 치료하거나 또는 예방하는 효과를 나타냄을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명에서 제공하는 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 혈관 투과성 관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "이매티닙(imatinib)"이란, 화학적으로 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-((4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일-아미노)페닐]-벤즈아미드(4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl]-benzamide)라고 표시되는 화합물을 의미한다. 상기 이매티닙은 Bcr-Abl 유전자에 의하여 발현이 유도되는 타이로신키나제의 ATP 결합부위에 결합하여 타이로신키나제의 활성을 특이적으로 억제함으로써 만성골수성백혈병을 치료하는 치료제로서 알려져 있고, 이의 약학적으로 허용되는 염의 일종인 이매티닙 메실레이트는 글리벡(GleevecTM, Novartis Pharmaceuticals, U.S.A.)이라는 상품명으로 판매되고 있다. 뿐만 아니라, 혈소판 유래 성장인자 수용체 베타(PDGF-베타), Akt(단백질 카이나제 B), 세포외 조절성 카이나제 1 및 2(ERK 1 and ERK2), c-kit 등과 같은 다른 종류의 타이로신키나제에 대하여도 억제효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 상기 이매티닙은 만성골수성백혈병 이외에도 류마티스 관절염(WO 03/063844), 바이러스성 간염(WO 2005/117885) 등의 질환의 예방 또는 치료에 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으나, 혈관 투과성 질환에 대한 효과에 대하여는 전혀 알려지지 않았다. 본 발명자들은 종래에 만성골수성백혈병의 치료제로서 알려진 이매티닙이 혈관 투과성 질환에 의하여 증가되는 혈관 투과성을 현저히 감소시킬 수 있음을 최초로 규명하였다.
본 발명의 용어 "약학적으로 허용되는 염"이란, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하고, 본 발명의 목적상 상기 약학적으로 허용되는 염은 혈관 투과성 질환의 발병이 예상되거나 또는 상기 질환이 발병된 환자의 치료에 적합한 이매티닙의 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 의미하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 이매티닙의 약학적으로 허용되는 염은 혈관 투과성 질환의 발병이 예상되거나 또는 상기 질환이 발병된 환자의 치료에 적합하게 사용할 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 이매티닙의 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있고, 보다 바람직하게는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등의 금속염; 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등의 유기 염기와의 염; 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염; 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염; 아스파르트산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 염이 될 수 있으며, 가장 바람직하게는 이매티닙 메실레이트가 될 수 있다.
본 발명의 용어 "혈관 투과성 질환"이란, 혈관 투과성의 정상적인 조절이 붕괴되어 일어나는 질환으로, 일반적으로 혈관이 변화되어 투과성이 증가됨으로써 출혈을 일으키는 질병을 의미한다. 상기 혈관 투과성 질환은 본 발명에서 제공하는 약학 조성물에 의하여 발병이 예방되거나 또는 발병된 질환이 치료될 수 있는 한 특별히 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization), 녹내장성 망막색소변성(glaucoma retinitis pigmentosa), 미숙아 망막증(ROP: retinopathy of prematurity), 증식성 당뇨성 망막증(proliferative diabetic retinopathy), 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration), 녹내장, 각막 이영양증(corneal dystrophy), 망막층간분리(retinoschises), 스타가르트병(Stargardt's disease), 상염색체 우성 드루젠(autosomal dominant druzen), 베스트의 황반 이영양증(Best's macular dystrophy), 비증식성 당뇨성 망막증(non-proliferative diabetic retinopathy), 낭포황반부종(cystoid macular edema), 허혈성 망막증(ischemic retinopathy), 염증-유도 망막 퇴행성 질환(inflammation-induced retinal degenerative disease), 당뇨성 황반부종(diabetic macular edema, DME), X염색체-관련 연소기 망막층간분리(X-linked juvenile retinoschisis), 말라티아 레벤티네스(Malattia Leventinese; ML), 도인 벌집 모양 망막 이영양증(Doyne honeycomb retinal dystrophy), 혈관 내피 세포 관련 염증 질환 등이 될 수 있다.
본 발명의 용어 "치료"란, 치료하고자 하는 개개인 또는 세포의 천연 과정을 변경시키기 위해 임상적으로 개입하는 모든 행위를 의미하는데, 임상 병리 상태가 진행되는 동안 또는 이를 예방하기 위해 수행할 수 있다. 목적하는 치료 효과에는 질병의 발생 또는 재발을 예방하고, 증상을 완화시키며, 질병에 따른 모든 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저하시키며, 전이를 예방하고, 질병 진행 속도를 감소시키며, 질병 상태를 경감 또는 일시적 완화시키며, 차도시키거나 예후를 개선시키는 것이 포함된다.
본 발명에 있어서, 상기 치료는 이매티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 이용한 혈관 투과성 질환의 치료로서 해석함이 바람직하다.
본 발명의 용어 "예방"이란, 혈관 투과성 질환의 발병이 예상되는 개체에게 본 발명에서 제공하는 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 투여하여 상기 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 랫트에게 STZ를 투여하여 혈관 투과성 관련 질환인 당뇨성 망막증의 발병을 유도하고, 이에 이매티닙 메실레이트를 투여한 결과, 혈관 투과성이 현저하게 감소됨을 확인함으로써(도 1), 이매티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 혈관 투과성 관련 질환의 치료 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
한편, 본 발명의 약학 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 적소두 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학 조성물에 포함된 상기 이매티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종 조성물 총중량을 기준으로 0.0001 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 함량으로 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 약학조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 상기 이매티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 약학 조성물을 사람을 포함하는 포유동물에 하루 동안 1 내지 20 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 1 내지 10 ㎎/㎏으로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 실시양태로서, 본 발명은 상기 이매티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 혈관 투과성 질환이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 개체에 투여하는 단계를 포함하는 혈관 투과성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 제공하는 이매티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 혈관 투과성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로서 사용할 수 있으므로, 상기 조성물은 혈관 투과성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "개체"란, 상기 혈관 투과성 질환이 발병될 가능성이 있거나, 또는 발병된 인간을 포함한 모든 동물을 제한없이 의미한다. 본 발명의 조성물을 개체에 투여함으로써, 혈관 투과성 질환을 완화 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 용어 "완화"란, 본 발명에 따른 조성물의 투여로 혈관 투과성 질환이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 용어 "투여"란, 어떠한 적절한 방법으로 대상에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 말하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 혈관 투과성 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 동물모델에서의 이매티닙 메실레이트의 효과
스프라그 다울리 랫트(Sprague Dawley rat, SD rat)의 복강에 STZ(streptozotocin,Sigma)를 200mg/kg의 용량으로 투여하거나(대조군) 또는 STZ의 주사와 동시에 동물모델의 망막에 이매티닙 메실레이트(Imatinib mesylate, Novatis. SWITZERLAND)를 50, 100 또는 250㎍의 용량으로 처리하였다(실험군). 상기 대조군을 대상으로 일주일 후에 혈당수준을 측정한 결과 300mg/dL 이상의 혈당 수치를 나타내었다.
한편, 상기 동물모델(대조군 및 실험군)을 이주일동안 사육한 후, 상기 동물모델을 마취시키고, 상기 동물모델의 심장에 FITC-표지된 덱스트란(Fluorescein isothiocyanate-dextran)을 주사(intracardiac FITC-Dextran injection)하여 혈액을 따라 형광물질이 흐르도록 하였다. 30분 후, 상기 동물모델의 망막을 적출하여 분리하고, 평편 마운팅(flat mounting)을 수행한 다음, 형광현미경으로 망막에 존재하는 형광물질의 분포정도를 관찰하였다(도 1). 도 1은 혈관투과성 증가 질환 모델인 당뇨성 망막증의 유도에 대한 이매티닙 메실레이트의 예방효과를 확인한 결과를 나타내는 사진 및 그래프로서, 도 1의 (A)는 이매티닙 메실레이트의 처리농도에 따른 혈관 투과성 개선효과를 나타내는 사진이고, 도 1의 (B)는 이매티닙 메실레이트의 처리농도에 따른 혈관 투과성 질환 예방효과를 나타내는 그래프이다. 도 1에서 보듯이, STZ를 주사한 동물모델(대조군)의 망막에서는 망막혈관의 투과성이 증가하여 혈관 주변 조직으로 형광물질이 누출되어 당뇨성 망막증이 유발된 것으로 확인되었으나, 상기 STZ의 주사와 동시에 이매티닙 메실레이트를 처리한 경우에는 형광물질의 누출정도가 현저하게 감소되어 유발된 당뇨성 망막증의 유발을 예방 또는 완화시킬 수 있음을 확인하였다.
상기 결과로부터, 이매티닙 메실레이트가 혈관 투과성이 증가하는 당뇨성 망막증을 치료 또는 예방할 수 있음을 알 수 있었다.

Claims (6)

  1. 이매티닙(imatinib, 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl]-benzamide) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    이매티닙의 약학적으로 허용되는 염은 이매티닙 메실레이트(imatinib mesylate)인 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 혈관 투과성 질환은 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization), 녹내장성 망막색소변성(glaucoma retinitis pigmentosa), 미숙아 망막증(ROP: retinopathy of prematurity), 당뇨성 황반부종(diabetic macular edema, DME), 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration), 녹내장, 각막 이영양증(corneal dystrophy), 망막층간분리(retinoschises), 스타가르트병(Stargardt's disease), 상염색체 우성 드루젠(autosomal dominant druzen), 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy), 베스트의 황반 이영양증(Best's macular dystrophy), 낭포황반부종(cystoid macular edema), 허혈성 망막증(ischemic retinopathy), 염증-유도 망막 퇴행성 질환(inflammation-induced retinal degenerative disease), X염색체-관련 연소기 망막층간분리(X-linked juvenile retinoschisis), 말라티아 레벤티네스(Malattia Leventinese; ML), 도인 벌집 모양 망막 이영양증(Doyne honeycomb retinal dystrophy) 및 혈관 내피 세포 관련 염증 질환으로 이루어진 군에서 선택된 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 조성물 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 50 중량%인 것인 조성물.
  6. 이매티닙(imatinib, 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl]-benzamide) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 혈관 투과성 질환이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 개체에 투여하는 단계를 포함하는 혈관 투과성 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
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