WO2014007412A1 - 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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김규원
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Definitions

  • Novel compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients are novel compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients
  • the present invention relates to a novel compound that inhibits Hsp90 and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • Hsp90 heat-shock protein families
  • Hs P 90 Hypoxia-sensitive protein
  • Hsp90 overexpressed Hsp90 is a common feature of cancer cells compared to normal tissues [Bagatell, R .; Whitesell, L. Altered Hsp90 function in cancer : A unique therapeutic opportunity. Mo /. Cancer Ther. 2004, 3, 1021-1030. ⁇
  • Hsp90 client proteins including 2 ( ⁇ P– 2) and hypoxia-inducible factor-la (HIF-la), exist on a variety of signaling pathways, including cell survival, proliferation, invasion, metastasis, and neovascularization. It is known to contribute to malignant phenotypes [Eustace, BK; Sakurai, T .; Stewart, JK; Yimlamai, D .; Unger, C .; Zehetmeier, C .; Lain, B .; Torel la, C .; Henning, SW; Beste, G .; Scroggins, BT; Neckers, L .; I lag, LL; Jay, DG Functional proteomic screens reveal an essential extracellular role for hsp90 alpha in cancer cell invasiveness.
  • HIF- ⁇ is a subunit of HIF (hypoxia-inducible factor) together with HIF- ⁇ , which induces the expression of VEGFCvascular endothelial growth factor, an oxygen-labile transcription factor and one of angiogenesis-regulatory proteins. It is responsible for neovascularization in terms of vascular destruction and vascular dysfunction.
  • Angiogenesis is the process of creating new blood vessels and is required for repair, regeneration and development of blood vessels or metabolically activated tissue.
  • pathological neovascularization not only plays an important role in cancer growth and expansion through metastasis, but also induces bleeding, blood vessel leakage, and tissue destruction caused by abnormally fast neovascularization.
  • pathological neovascularization can lead to various neovascularization dependent diseases including diabetic retinopathy and macular degeneration, as well as cancer, and is known to be associated with chronic infectious diseases such as psoriasis and rheumatoid arthritis.
  • Hsp90 inhibitors are potential chemotherapeutic agents for angiogenesis-related diseases
  • Hsp90 inhibitors are potential chemotherapeutic agents for angiogenesis-related diseases
  • angiogenesis-related diseases Eccles, S .; Massey, A .; Raynaud, F .; Sharp , S .; Box, G .; Valenti, M .; Patterson, L .; de Haven Brandon, A .; Gowan, S .; Boxall, F. NVP- AUY922: a novel heat shock protein 90 inhibitor active against xenograft tumor growth, angiogenesis, and metastasis. Cancer Res. 2008, 68, 2850].
  • Hsp90 exists mostly as a homodimer and consists of an N-terminal region, an intermediate region, and a C-terminal region.
  • the N-terminal region has an adenine nucleoti de-binding pocket, which includes an unusual structural motif, also known as the Burgeret fold, that Hsp90 differs from Hsp70 or other kinases.
  • Hsp90 inhibitors of Hsp90 are known to interact with the ATP-binding pockets of the N-terminal region of Hsp90, whereas the antibiotic natural product Novobiocin (5), known as an inhibitor of DNA gyrase, is a C- Interacting with the ATP-binding pocket of the terminal region shows an effective Hsp90 inhibitory effect.
  • Hsp90 inhibitors showed significant chemopreventive effects in preclinical models of various cancer cell lines by promoting the degradation of various cancer-induced Hsp90 client proteins.
  • some Hsp90 inhibitors, including 17-MG have entered the clinical stage.
  • Deguelin (1) [Clark, E., A relation between rotenone, deguelin and tephrosin. 1931; Vol. 73, pp 17-18.] Is a rotenoid compound isolated from the plant of African origin mundulea sericea and is known to prevent lung carcinogenesis induced by tobacco carcinogens by blocking Akt activation.
  • In vitro experiments using various transformed and cancer cell lines showed cell death and angiogenesis inhibition [Lee, H.
  • deguelin ⁇ induced apoptosis in transformed human bronchial epithelial cells. Biochem. Pharmacol. 2004, 68, 1119-1124.
  • deguelin's potential as an anticancer or angiogenesis inhibitor has been identified in terms of efficacy, toxicity, low solubility and chemical instability show limitations as a drug for deguelin. Accordingly, the inventors have synthesized novel compounds with low toxicity and improved physicochemical properties while maintaining the activity of deguelin and
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for treating cancer containing the novel compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for treating diabetic retinopathy containing the novel compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for treating rheumatoid arthritis containing the novel compound as an active ingredient.
  • R 1 to R 5 are as defined in the present specification.
  • the present invention is a novel compound represented by the formula (2) Provided are pharmaceutically acceptable salts:
  • R a and R b are as defined herein).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, containing the compound of Formula 1 and / or Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention is a compound of Formula 1 and / or Formula 2 or It provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic retinopathy containing a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
  • the 'present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating rheumatoid arthritis comprising a compound or pharmaceutically acceptable salts thereof of the formula I and / or Formula 2 as an active ingredient.
  • Compounds of Formula 1 and Formula 2 according to the present invention inhibit Hsp90 expression, inhibit the accumulation of Hsp90 client protein HIF-la protein and effectively inhibit the activity of angiogenesis factor (VEGF), and also have low cytotoxicity. Therefore, it can be used as an active ingredient of anticancer drugs, diabetic retinopathy and arthritis treatment.
  • VEGF angiogenesis factor
  • FIG. 1 is a Western blot diagram showing the extent to which the compounds according to an embodiment of the present invention inhibits HIF-la accumulation.
  • Figure 2 is a photograph showing the effect of compound 53 on neovascularization according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 3 is a photograph showing the effect of compound 69 on neovascularization according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a photograph showing the effect of compound 72 on neovascularization according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a graph showing the vascular endothelial cell proliferation inhibitory effect of the compound according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 6 is a view showing the efficacy of the compound inhibits vascular endothelial cell migration according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 7 is a graph showing the efficacy of the compound inhibits vascular endothelial cell migration according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 is a view showing that the compound according to an embodiment of the present invention inhibits vascular endothelial tube formation.
  • Figure 9 is a graph showing the cell viability obtained by using the MTT assay (3 ⁇ 4) to determine the cytotoxicity of the compound according to an embodiment of the present invention.
  • the present invention provides a novel compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are, independently from each other, -H, -OH, d- 4 straight or branched alkyl, or d- 4 alkoxy;
  • R 4 is —H, —0H, d- 4 alkoxy, acetate, benzyloxy or phenylmethoxy;
  • R 5 is d- 6 linear or branched alkyl or alkenyl
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached may form a 5 to 8 membered saturated or unsaturated heterocycle containing one or more oxygen (0) atoms, wherein the heterocycle is ⁇ 0H and d - May be substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of 4 straight chain or branched alkyl;
  • R 6 is d- 6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C 5 - 8 aryl,
  • R 7 is -H, d-4 straight or branched chain alkyl, or C 5 - 8 aryl-alkyl;
  • R 1 and R 2 are each independently —0H or —OMe
  • R 4 is —OH, d- 3 alkoxy, acetate or phenylmethoxy
  • R 5 is d- 4 straight or branched alkyl or alkenyl
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are bonded may form a 5-6 membered saturated or unsaturated heterocycle containing one or more oxygen (0) atoms, wherein the heterocycle is ⁇ 0H or d
  • Two alkyl groups may be substituted one or more; : ⁇
  • R 7 is - ⁇ , d- 3 straight or branched chain alkyl, or C 5 - 6 is arylalkyl. More preferably,
  • R 4 is — 0 ⁇ , methoxy, 2-propenoxy, benzyloxy or acetate
  • R 4 and R 5 together form a six-membered heterocycle containing one or more oxygen (0) atoms, wherein the heterocycle contains — 0 ⁇ or a d-2 alkyl group of one or more;
  • the present invention provides a novel compound represented by the following formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R b is — H, —OH or d ⁇ 3 alkoxy; .
  • R c and R d are, independently of each other — H, d- 3 straight or branched alkyl
  • R e are independently of each other —H or d- 3 alkoxy
  • -TT is a single bond or a double bond.
  • R 3/4 is —H, —0H or d- 2 alkoxy
  • R c and R d are, independently from each other, -H, Ci-2 straight or branched alkyl;
  • R e are, independently from each other, —H or d-2 alkoxy
  • VY S0 2 Ph More preferably,
  • R b is H, -OH or methoxy
  • the present invention includes all of the novel compounds represented by Formula 1 and Formula 2 or pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as possible solvates, harvests or prods that can be prepared therefrom.
  • the novel compound represented by Formula 1 and Formula 2 of the present invention may be used as an acceptable form of a salt with a pharmaceutically, salt is a pharmaceutically acid addition salt is useful formed by the "acceptable free acid (free acid) Do.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes. Obtained from non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • These pharmaceutically toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide and iodide.
  • the acid addition salts according to the present invention are dissolved in conventional methods, for example, the novel compounds represented by the formulas (1) and (2) in an excess of aqueous acid solution, It may be prepared by precipitating a water-soluble organic solvent such as methane using ethane, acetone or acetonitrile. Equivalent amounts of the novel compounds represented by the formulas (1) and (2) and acids or alcohols in water may be heated and then the mixture is evaporated to dryness, or the precipitated salts may be prepared by suction filtration.
  • a water-soluble organic solvent such as methane using ethane, acetone or acetonitrile.
  • Equivalent amounts of the novel compounds represented by the formulas (1) and (2) and acids or alcohols in water may be heated and then the mixture is evaporated to dryness, or the precipitated salts may be prepared by suction filtration.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkalmo metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • Silver salts are also obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable silver salt (eg silver nitrate).
  • any known method as well as an unknown method may be used as long as it can synthesize a novel compound of the present invention.
  • the novel compounds prepared according to the present invention can be separated and purified by high-performance liquid chromatography after preparation, and the molecular structure can be confirmed by nuclear magnetic resonance.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, containing the compound of Formula 1 and / or Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compounds of Formula 1 and / or Formula 2 or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention inhibit Hsp90 expression, inhibit the accumulation of Hsp90 client protein HIF-la protein and inhibit the activity of angiogenesis factor (VEGF). Effectively inhibits.
  • VEGF angiogenesis factor
  • the inhibition of HIF-la activity includes both a series of phenomena that inhibit HIF-la protein accumulation or inhibit the expression of HIF-la target gene protein.
  • the compound according to the present invention is concentration-dependent without affecting the production of comparative tubulin under hypoxic conditions. Has been shown to inhibit HIF-la accumulation.
  • VEGFCVascular endothelial growth factor A an important angiogenesis factor in cancer growth and cancer metastasis, known to contribute to cancer proliferation and metastasis among HIF-lot target genes It was shown to inhibit (refer FIG. 2-FIG. 4).
  • the compounds of Formula 1 and / or Formula 2 of the present invention inhibit Hsp90 expression, inhibit the accumulation of Hsp90 client protein HIF-lot protein and effectively inhibit the activity of neovascularization factor (VEGF), colorectal cancer, Liver cancer, stomach cancer, breast cancer, colon cancer, bone cancer, pancreatic cancer, head or neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, esophageal cancer, small intestine cancer, anal muscle cancer, colon cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulva Carcinoma, Hodgkin's disease, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, central nervous system tumors can be used as a variety of cancer treatment.
  • VEGF neovascularization factor
  • the present invention provides a pharmaceutical composition exhibiting a therapeutic effect on diabetic retinopathy or arthritis through inhibition of Hsp90 containing the compound of Formula 1 and / or Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • Hsp90 may be used as a target in the development of therapeutics for diseases in which activation of angiogenesis is associated with exacerbation of the disease.
  • angiogenic factors such as VEGF induced by HIF-la, a client protein of Hsp90 activated in hypoxia, are associated with the development of diabetic retinopathy or rheumatoid arthritis. Therefore, a compound that inhibits HIF-la activated from the hypoxic state of diseased tissue is used as a therapeutic agent for diabetic retinopathy or arthritis.
  • Compounds of formulas (1) and (2) of the present invention have been shown to have an excellent effect of inhibiting blood vessel formation in zebrafish embryos (see FIGS. 2 to 4).
  • VEGF vasocular endothelial growth factor
  • an angiogenesis factor an active ingredient of a therapeutic agent for diabetic retinopathy or arthritis that is exacerbated by an increase in expression of VEGF by HIF-la in hypoxia.
  • the present invention provides a method of treatment comprising administering the novel compounds of Formula 1 and / or Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of treatment for cancer, diabetic retinopathy or rheumatoid arthritis.
  • the pharmaceutical compositions of the invention can be formulated in a variety of oral or parenteral dosage forms.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, etc. These formulations may contain diluents (e.g., lactose, dexter) in addition to the active ingredients. Rose, Sucrose, Manny, Solbi, Celrose and / Or glycine), glidants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • diluents e.g., lactose, dexter
  • glidants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellose, sodium carboxymethylsalrose and / or polyvinylpyridine, optionally starch, agar, alginic acid or its sodium Disintegrants or boiling mixtures such as salts and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellose, sodium carboxymethylsalrose and / or polyvinylpyridine, optionally starch, agar, alginic acid or its sodium Disintegrants or boiling mixtures such as salts and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • Pharmaceutical compositions comprising the compounds of Formulas 1 and 2 according to the present invention as an active ingredient may be parenterally administered. Parenteral administration may be by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection or intrathoracic injection. .
  • the compound of Formula 1 and Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water together with a stabilizer or a complete agent to prepare a solution or suspension, and the salt or vial unit It may be prepared in a dosage form.
  • the composition may be sterile and / or contain preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, which are conventional methods, It may be formulated according to the granulation or coating method.
  • Compounds of formulas (1) and (2) as active ingredients may be divided or divided once a day in an amount of 0.1 to 500 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 100 mg / kg body weight, for mammals including humans. Administration can be via oral or parenteral routes.
  • compositions of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy and biological response modifiers.
  • the diethylaniline (0.0 ⁇ M) solution containing the ⁇ alkylated phenol (1.0 equiv) was monitored by TLC and heated to 190 0 C under nitrogen atmosphere until reaction was complete.
  • the reaction mixture was poured into iced water and extracted with EtOAc.
  • the organic layer was washed with aqueous HC1 solution, 2 NaOH aqueous solution, and water.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • n-BuLi 1.4 equiv
  • a suspension of DMF (1.0 M) containing Compound 133 (1 equiv), potassium carbonate (2 equiv), formate iodine (1.7 equiv) and copper (I) iodine (0.02 equiv) was prepared at room temperature.
  • To the mixture was added 3-chloro-3-methyl-1—butyne (1.8 equiv), the reaction mixture was heated to 65 ° C for 2 hours, cooled to room temperature and poured into diethyl ether, and then 10% hydroxide. Washed with sodium ( ⁇ 3) and brine.
  • the extract was dried over anhydrous MgS0 4 , and the residue obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography to give alkylated phenol.
  • Example 1 (6a5,12a5) -9-hydroxy-2,3-dimethoxy-8- (3-methyl-2-butenyl) -6a, 12a-dihydrochromeno [3, 4— ⁇ ?] Chrome -12 (6-one ((6a5, 12a5) — 9-Hydr oxy— 2 , 3- di me t hoxy-8- (3-me t hy 1-2-but eny 1) -6a, 12a-dihydrochromeno [3,4-?] Chromen-
  • Example 9 (75, 7aR, 3a5) -9, 10-dimethoxy-3, 3-dimethyl-7-especial 7, 7a, 13, 13a-tetrahydro— 3 ⁇ chromeno [3, 4- b] pyrano [2, 3- ⁇ ] chromen ((75 , l ⁇ R, 3a5) -9 , 10-
  • Example 12 (75,735, 1335) -9, 10-dimethoxy-3,3-dimethyl-7- (tetrahydro-2 ⁇ pyran-2-yloxy) -7, 7a, 13, 13a- Tetrahydro-3 ⁇ chromeno [3, Ab] pyrano [2,3-i] chromen ((75,7a5, 13a5) -9,10-Di me t hoxy-3, 3-di rae t hy 1 -7- (tetr ahydr o-273 ⁇ 4 L pyr an-2-y 1 oxy)-7, 7a, 13, 13a—t et r ahydr o-3 ⁇ chromeno [3,4-Z?] Pyr ano [2, Preparation of 3 ⁇ ⁇ ] chromene) (19 )
  • Example 13 (75,735, 1335) -9,10-dimethoxy-3,3-dimethyl- 7,73,13,13 3 -tetrahydro-3i chromeno [3,4-?] Pyrano [2, 3 ,?] Chromen-7-yl acetate
  • Example Compound 20 of 13 was obtained as a white solid (yield 82%, 27 mg).
  • Example 21 2, 3, 9-Trimeschec-8- (3-methyl-but-2-enyl) -6a, 12a-dihydro-6 ⁇ chromeno [3 ′ 4- ⁇ ?] Chromen 12-one (2, 3, 9-Tr i me t hoxy-8- (3-met hyl-but-2-enyl) -6a, 12a-dihydro-e ⁇ chromeno [3, -b ⁇ chromen-12 -one) Preparation of 28
  • Example 22 9-aryloxy-2,3-dimethoxy-8- (3-methyl-but-2-enyl) -6a, 12a-dihydro-6H-chromeno [3, 4-b] Chromen-12-one (9-A 11 y 1 oxy-2, 3-dimet hoxy-8- (3- mgthyl -but -2-eny 1) -6a, 12a-dihydro-6H-chromeno [3, 4 -b] chr omen- 12-one) (29)
  • Example 23 9-benzyloxy-2,3-dimethoxy-8- (3-methyl-but-2-enyl) -6a, 12a-dihydro-6 ⁇ chromeno [3,4—b] chrome Men -12-one (9— Benzy 1 oxy-2, 3-di met hoxy-8- (3— met hy 1 -but -2-eny 1) -6a, 12a-di hydr o-6 -chr omeno [ 3, 4-b] chr omen- 12-one) 30
  • Example 8 The compound (1 eq) prepared in the first and benzyl bromide (2 eq.) 0 g of cesium carbonate (1.5 eq) in anhydrous acetonitrile solution with attachments 71 "and
  • Example 24 Acetic acid 2,3-dimethoxy-8 ′ (3-methyl-but-2-enyl) -12-oxochlorocolor-6, 6a, 12, 12a-tetrahydrochromeno [3,4- b] chromen-9-yl ester (Acetic acid 2,3-dimet hoxy-8- (3-methy 1 ⁇ but -2-eny 1) ⁇ 12 ⁇ oxo ⁇ 6, 6a, 12, 12a-tetr ahydrochr omeno Preparation of [3,4-b] chromen-9-yl ester) (31)
  • Example 25 (35) -3— (3,4-dimethoxyphenyl) -8,8-dimethyl-2,3-dihydro ⁇ 4 8 ⁇ pyrano [2,3-f] chromen— 4—one ((35) -3- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -8, 8-dimethy 1-2, 3-dihydro-4 ⁇ , S ⁇ yrano [2, 3- /] chromen-4-one) Preparation of 37
  • Example 29 2- (3,4-Dimethoxyphenyl-l- (5-methoxy-2,2-dimethyl-2 ⁇ chromen-6-yl) propan-l-one (2- (3 Preparation of 4-D i me t hoxypheny 1) ⁇ 1- (5-methoxy-2, 2-dimethyl -2 ⁇ chr omen-6-yl) propan-l-one (56)
  • Example 31 2 ′ (3,4-Dimethoxyphenyl) -1— (5-methoxy-2,2-dimethyl-2 ⁇ chromen-6-yl;) prop-2-ene-1 ′ is (2- (3, 4-D i methoxypheny 1)-1- (5-met hoxy-2, 2-di met hy 1 -2 ⁇ H— chromen-6-yl) prop-2-en- 1-one Manufacture of 58
  • Example 32 1- (3,4-Dimethyphenyl) cyclopropyl) (5-methoxy-2,2-dimethyl-2 ⁇ chromen-6-yl) methanone (1- (3,4) -D i methoxypheny 1) cyclopropyl) (5-me t hoxy-2 , 2- di me t hy 1 -2H-chr omen-6-y 1) me t hanone) (59)
  • Example 39 Gdimethoxy-2 "chromen-4-yl) (4-methoxy-2, 2-dimethyl- ⁇ 2 ⁇ chromen-6-yl) methanone (6, 7-D i me t hoxy-2 is chr omen-4-y 1) (4-me t hoxy-2, 2-dimethyl -2H— chromen-6-yl) methanone) (84)
  • Example 41 (3,4-dimethoxyphenyl) (2,2-dimethyl-2 ⁇ chromen-6-yl) methanone ((3,4-dimethoxyphenyl) (2,2-di.methyl-2) ; 3 ⁇ 4 c -chromen-6-yl) methanone) (87)
  • CH 2 C1 2 (0.03 M) containing Compound 132 (1.0 equiv.) Obtained in Preparation Example 40 was added Dess-Martin periodinan (3.0 equiv.), followeded by stirring for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with CH 2 C1 2 and sodium thiosulfate (10%) was added. The mixture was stirred for 10 minutes until it was separated into two layers at room temperature.
  • Example 46 0?)-3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -l- (5—Methoxy-2,2 ⁇ dimethyl-2vchromen-6-yl) prop-2-ene-1 -One (() -3- (3 , 4-D i methoxypheny 1)-1- (5-me t hoxy-2, 2-dimethyl-2 ⁇ chromen-6-yl) prop-2-en-l- manufacture of one) 92
  • Example 48 2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -8,8-dimethyl-4,8 ⁇ pyrano [2,3 ′ /] chromen-4-one (2- (3,4- Di methoxypheny 1) ⁇ 8 , 8_d i me t hy 1 -Mi, 8 / f-pyr ano [2, 3- /] chr omen— 4— one) (94)
  • Example 50 ⁇ 3, 4-dimethoxybenzyl) -2, 2-dimethyl chroman-6-carboxamide N- (3, 4-D i met hoxybenzy 1) -2, 2-di methyl-2i -chromene-6-carboxami de) (96)
  • reaction mixture was depressurized to remove the solvent and the resulting residue was dissolved in THF (4.0 mL), and then hydrogen peroxide (30% in water, 0.06 mL) was added at 0 ° C.
  • the reaction mixture was stirred until room temperature and monitored by TLC and Et0Ac (8.0 mL) and water (4.0 mL) were added.
  • H1299 non-small cell lung cancer (NSCLC) cells are dispensed in 96-well plates at a concentration of 5 x 10 3 cells / well and incubated for 24 hours at 37 ° C, 5% C0 2 conditions.
  • the compounds of each example were dissolved in DMS0 (10 nM, 100 nM, 1 uM, 10 uM) and treated in each well, and after 48 hours the MTS reagent (3- (4, 5-dimethylthiazole-2—yl)- 5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl)
  • Tetrazolium was used to measure cell growth. The same experiment was performed three times to correct the standard deviation of each analysis result, and the results are shown in Table 2 below.
  • Table 2 As shown in Table 2, when the novel compounds according to the present invention were treated with H1299 NSCLC cells, the average cell growth IC 50 was about 3-5 ⁇ .
  • the compound 54 of Example 28 showed an IC 50 value of 0.14 ⁇ showed a cancer cell growth inhibitory effect similar to that of the known deguelin of Comparative Example 1. Therefore, the novel compounds according to the present invention have excellent effects of inhibiting the growth of cancer cells, and thus may be usefully used as anticancer agents.
  • Experimental Example 1 measured the inhibition of HIF-la accumulation (accumulation) in the lung cancer cell line H1299 NSCLC cells for the present invention and a novel compound showing a strong cell growth inhibition. Specifically, to confirm the effect of the compounds prepared in Examples of the present invention concentration-dependently inhibit the production of HIF-1 ⁇ protein induced by hypoxia conditions, compared with the compounds prepared in Examples When the concentration of deguelin prepared in Example 1 was treated differently, the degree of production of HIF-la protein was compared using Western blot analysis.
  • H1299 non-small cell lung cancer (NSCLC) cells were dispensed in 96-well plates at a concentration of 5 X 10 3 cells / well, and then cultured for 24 hours, followed by hypoxic conditions (oxygen).
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • FIG. 1 is a Western blot diagram showing the extent to which compounds according to one embodiment of the present invention inhibits HIF-lcc accumulation.
  • the compounds prepared in one embodiment of the present invention can be confirmed that the concentration-dependent inhibition of the production of HIF-la protein in hypoxic conditions without affecting the production of tubulin (Tublin) have. Therefore, the novel compounds according to the present invention inhibit the accumulation of HIF-la, which causes cancer, can be usefully used as an active ingredient of an anticancer agent.
  • streaked fish embryos (Albino; /// 7. '' Zebrafish International Resource Center, University of Oregon, Eugene) produced after paired stray fish were pumped at 28.5 0 C (0.2 g / L artificial sea salt) Incubated for 6 hours in distilled water dissolved in a concentration.
  • Ten striped fish embryos cultured above were used as a group, and were cultured in a 24-well plate with amniotic fluid of 500 ⁇ .
  • the compounds of each Example were treated at 50 nM, 250 ⁇ and 1.25 ⁇ concentrations. Amniotic fluid (including the compound of each example) was replaced at 48 hours during the experiment.
  • FIG. 1 is a photograph showing the effect of compound 53 on neovascularization according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 3 is a photograph showing the effect of compound 69 on neovascularization according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a photograph showing the effect of compound 72 on neovascularization according to an embodiment of the present invention.
  • the novel compounds according to the present invention have an antiangiogenic activity, that is, they inhibit the activity of angiogenic factor VEGF, and thus, anticancer drugs Can be used as an active ingredient.
  • Example 33 Compound 69
  • Example 28 Compound 54
  • HCT116 human noxious tumor cell
  • a hypoxic chamber (0 2 ) using a hypoxic in vitro model.
  • the cultures were collected and centrifuged at 4 ° C. for 10 minutes (6,000 ⁇ ) to obtain cell culture medium from conditioned media (CM).
  • CM conditioned media
  • the cell culture solution obtained here was treated in human cultured umbilical vein endothelial cells (HUVECs) separately and the changes in neovascularization were measured by the following experimental methods.
  • HCT116 human noxious tumor cell
  • FIG. 5 is a graph showing the vascular endothelial proliferation inhibitory effect of the compound according to an embodiment of the present invention. "As shown in Figure 5, was inhibited proliferation in relation to the control group (degu Elin) Example 33 (Compound 69) and Example 28 (Compound 54) The compound is the vascular endothelial cells in proportion to the concentration, degu Elin It was shown to be more effective in inhibiting cell proliferation.
  • FIGS. 6 and 7 are views showing the efficacy of the compound inhibits vascular endothelial cell migration according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 7 is a graph showing the efficacy of the compound inhibits vascular endothelial cell migration according to an embodiment of the present invention.
  • Example 33 Compound 69
  • Example 28 Compound 54
  • Cell culture medium pre-treated with 100 nM of compound effectively inhibited vascular endothelial cell migration and showed better results than control (deguelin).
  • the inhibitory effect of vascular endothelial cell migration by these drugs is concentration-dependent.
  • FIG. 8 is a view showing that the compound according to an embodiment of the present invention inhibits vascular endothelial tube formation.
  • the novel compounds according to the present invention can be used as an active ingredient of an anticancer agent because the angiogenesis inhibitory effect is significantly superior to the conventional deguelin.
  • HBEC-1 and BEAS-2B were seeded in 96 well culture plates (5,000 eel ls / well) and incubated for 24 hours.
  • 0.1% DMS0 in the comparative group (CT) or 1 ⁇ deguelin in the control group or 1 ⁇ in the experimental group were treated with Example 33 (Compound 69) and Example 28 (Compound 54), respectively, and incubated for 3 days.
  • cytotoxicity was assessed using the ⁇ ⁇ assay.
  • FIG. Figure 9 is a graph showing the cell viability (3 ⁇ 4) obtained using the ⁇ assay method to determine the cytotoxicity of the compound according to an embodiment of the present invention. As shown in FIG.
  • the cell viability was about 60% when treated with deguelin, whereas the cell viability was about 80 when treated with the compounds of Examples 33 (Compound 69) and 28 (Compound 54).
  • the novel compounds according to the present invention can be used as an active ingredient of anticancer drugs because the cytotoxicity is significantly lower than that of conventional deguelin.
  • the preparation example using the composition of this invention is illustrated.
  • the above ingredients were mixed and layered in an airtight cloth to prepare a powder.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional tablet production method.
  • a capsule was prepared by layering the capsule.
  • the solution was layered in a 5 mi
  • Hsp90 client protein HIF-loc protein inhibits the accumulation of Hsp90 client protein HIF-loc protein and effectively inhibits the activity of angiogenesis factor (VEGF), so it can be used as an active ingredient in anticancer drugs, diabetic retinopathy and arthritis treatments.
  • VEGF angiogenesis factor

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Description

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【명세서】
【발명의 명칭】
신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
【기술분야】
본 발명은 Hsp90을 저해하는 신규한 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
열충격 단백질군 (heat-shock protein families; HSPs)과 같은 분자샤페론은 ATP 의존적인 구조 변화를 통해 클라이언트 단백질의 접힘을 조절하여 초기 단백질 (nascent proteins)의 활성화， 손상된 단백질의 재접힘이나 분해를 도와주는 단백질이다. 또한， 클라이언트 단백질은 분자샤페론과의 결합을 통해 집합 현상 (aggregation)을 회피하며 이들의 결합은 클라이언트 단백질의 막 이동 (membrane translocat ion)을 통해 세포내 퇴적 ( intracel hilar deposit ion)을 도와준다. 열층격 단백질군의 하나인 Hsp90의 분자 샤페론 기능은 세포의 신호 전달 에 관계 있는 다양한 클라이언트 단백질의 안정성과 활성화에 필요하다고 져 있다. 외부의 자극을 받지 않는 정상 조건에서 Hsp90의 양은 세포내 질의 1~2%를 차지하지만， 외부의 자극을 받는 조건에서는 Hsp90의 양이 두 배 증가한다. 클라이언트 단백질의 암유발 돌연변이는 더 높은 수준의 HsP90 을 요구하고 Hsp90의 과발현으로 이어지며， 정상 조직에 비해 과발현된 Hsp90은 암세포의 공통된 특징이다 [Bagatell, R.； Whitesell, L. Altered Hsp90 function in cancer： A unique therapeutic opportunity. Mo/. Cancer Ther. 2004, 3, 1021-1030] . ■
ErbB2 , Src, Met 티로신 키나아제， MEK l/2(mitogen-activated protein kinase kinase), Akt , Raf-1, 사이클린 의존성 키나아제 (Cycl in—dependent serine kinases), 스테로이드 호르몬 수용체， 말단소체복원효소 (telomerase)， 금속단백질—
2(匪 P— 2)， HIF-la(hypoxia-inducible factor-la)를 포함하는 Hsp90 클라이언트 단백질은 세포의 생존， 증식, 침범， 전이， 신생혈관형성 등을 포함하는 다양한 신호 전달 경로 상에 존재하고 악성 표현형에 기여한다고 알려져 있다 [Eustace, B. K.； Sakurai， T.； Stewart , J. K.； Yimlamai , D.； Unger , C.； Zehetmeier , C.； Lain, B.； Torel la, C.； Henning, S. W.； Beste, G.； Scroggins, B. T.； Neckers , L.； I lag, L. L.； Jay, D. G. Functional proteomic screens reveal an essential extracellular role for hsp90 alpha in cancer cell invasiveness. Nat . Cell Biol. 2004， 6, 507-514] . 특히, HIF-Ια는 HIF-Ιβ와 함께 HIF(hypoxia-inducible factor)를 구성하는 아단위로서， 산소-불안정성 전사인자이며 신생혈관형성—조절 단백질의 하나인 VEGFCvascular endothelial growth factor)의 발현을 유도함으로써 혈관 파괴와 혈관기능이상의 측면에서 신생혈관형성을 관장한다. 신생혈관형성은 새로운 혈관을 만들어내는 과정이며， 혈관이나 대사적으로 활성화된 조직의 수선， 재생， 발달에 필요하다.
그렇지만， 병리학적인 신생혈관형성은 전이를 통한 암의 성장과 확장에 중요한 역할을 하는 것뿐만 아니라， 비정상적으로 빠른 속도의 신생혈관형성에 의한 출혈, 혈관 누출， 조직 파괴를 유도한다. 결과적으로 병리학적인 신생혈관형성은 암뿐만 아니라 당뇨병성 망막증과 노인성 황반변성을 포함하는 다양한 신생혈관형성 의존성 질병을 야기할 수 있고， 건선과 류마티스 관절염과 같은 만성 감염 질환에 관련이 있다고 알려져 있다.
따라서 Hsp90의 억제는 신생혈관형성 관련 질병의 새롭고 효과적인 치료법으로 고려될 수 있으며, Hsp90 억제제는 신생혈관형성 관련 질병의 잠재적 화학치료제이다 [Eccles, S.； Massey, A.； Raynaud, F.； Sharp, S.； Box, G.； Valenti , M.； Patterson, L.； de Haven Brandon, A.； Gowan , S.； Boxall , F. NVP- AUY922： a novel heat shock protein 90 inhibitor active against xenograft tumor growth, angiogenesis, and metastasis. Cancer Res. 2008, 68, 2850] .
Hsp90은 동질이량체로 대부분 존재하며, N-말단 영역， 중간 영역， C-말단 영역으로 구성된다. 특히, N-말단 영역은 아데닌 결합 포켓 (adenine nucleoti de- binding pocket)을 가지고 있는데， 이는 버거렛 폴드 (Bergerat fold)라고도 알려진 특이한 구조적 모티프 (structural motif)를 포함하여 Hsp90이 Hsp70이나 다른 키나아제와 차이나는 ATPᅳ결합 영역을 갖게 한다. 이러한 구조적 특이성은 매우 선택적인 Hsp90 억제제의 개발 가능성을 제시하며， 하기에 나타낸 바와 같은 몇 가지 Hsp90 저해제들이 알려져 있다,
Figure imgf000005_0001
Deguelin (1) Geldanamycin (2) Radicicol (3)
Figure imgf000005_0002
젤다나마이신 (2)과 이보다 독성이 덜한 유도체인 17-MGU7-아릴아미노 -17- 디메톡시 젤다나마이신)， 라디시콜 (3)과 보다 안정적인 옥심 유도체， 그리고 합성 유도체인 PU3(4) 등의 대부분의 Hsp90 억제제는 Hsp90의 N-말단 영역의 ATP—결합 포켓과 상호작용한다고 알려져 있는 반면， DNA 선회효소 (DNA gyrase)의 억제제로 알려진 항생 천연물인 노보바이오신 (5)은 Hsp90의 C-말단 영역의 ATP-결합 포켓과 상호작용하여 효과적인 Hsp90 억제 효과를 보여준다. 이러한 Hsp90 억제제들은 다양한 암 유발 Hsp90 클라이언트 단백질의 분해를 촉진함으로써 다양한 암세포주의 전임상 모델에서 현저한 화학예방 효과를 보였다. 또한 17-MG를 포함한 일부 Hsp90 억제제는 임상 단계에 진입했다. 데구엘린 (1) [Clark, E. , A relation between rotenone, deguelin and tephrosin. 1931； Vol. 73, pp 17-18.]은 아프리카 기원 식물인 문드리 세리시아 (mundulea sericea)로 부터 분리된 로테노이드 계열 화합물로서， Akt 활성화를 차단함으로써 담배의 발암물질로부터 유도된 폐 발암을 막는 것으로 알려져 있으며， 다양한 형질전환 세포주와 암세포주를 이용한 생체 외 실험에서 세포 사멸 효과와 신생혈관형성 억제 효과를 나타내었다 [Lee, H. Molecular mechanisms of deguelinᅳ induced apoptosis in transformed human bronchial epithelial cells. Biochem. Pharmacol. 2004, 68, 1119-1124] . 비록 데구엘린의 항암제 또는 신생혈관생성 억제제로서의 가능성은 효능적인 측면에서 확인되었지만， 독성， 낮은 용해도 및 화학적 불안정성은 데구엘린의 약물로서의 한계를 보여주고 있다. 이에， 본 발명자들은 데구엘린의 활성을 유지하면서 낮은 독성 및 개선된 물리 화학적 성질이 확보된 신규한 화합물을 합성하고 이 신규한 화합물들의
Hsp90 억제 및 신생혈관생성 억제효과와 세포독성을 확인하고， 본 발명을 완성하였다.
I발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명의 목적은 Hsp90을 저해하는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 망막증 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스성 관절염 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 위하여， 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000006_0001
(상기 화학식 1에서， R1 내지 R5는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
또한， 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 신규한 화합물 또는
Figure imgf000006_0002
약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure imgf000006_0003
(상기 화학식 2에서, Ra 및 Rb는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 및 /또는 화학식 2의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한， 본 발명은 상기 화학식 1 및 /또는 화학식 2의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 망막증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, '본 발명은 상기 화학식 1 및 /또는 화학식 2의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스성 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
【유리한 효과】
본 발명에 따른 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 Hsp90 발현을 억제하여 Hsp90 클라이언트 단백질인 HIF-la 단백질의 축적을 저해하고 신생 혈관 생성 인자 (VEGF)의 활성을 효과적으로 저해할 뿐만 아니라， 세포독성 또한 낮으므로， 항암제, 당뇨병성 망망증 및 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물들이 HIF-la 축적을 저해하는 정도를 나타내는 웨스턴 블롯 도면이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물 53이 신생혈관 생성에 미치는 영향을 나타낸 사진이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물 69가 신생혈관 생성에 미치는 영향을 나타낸 사진이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물 72가 신생혈관 생성에 미치는 영향을 나타낸 사진이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물의 혈관내피세포 증식 억제 효능을 나타내는그래프이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물이 혈관내피세포 이동을 억제하는 효능을 나타내는 도면이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물이 혈관내피세포 이동올 억제하는 효능을 나타내는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물이 혈관내페세포의 관형성을 억제하는 것을 나타내는 도면이다.
도 9는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물의 세포독성을 알아보기 위하여 MTT분석방법을 사용하여 얻은 세포생존도 (¾)를 나타낸 그래프이다.
【발명을 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
【화학식 1】
Figure imgf000008_0001
상기 화학식 1에서，
R1 및 R2는 서로 독립적으로 -H, -OH, d-4직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 d- 4알콕시이고;
R3은 -H, -0H, =0， -OR6또는 =N-0-R7이고;
R4는 -H , -0H， d-4알콕시， 아세테이트， 벤질옥시 또는 페닐메록시이고;
R5는 d-6직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐이고;
또는 상기 R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 산소 (0) 원자를 1이상 포함하는 5 내지 8원자 포화 또는 불포화 헤테로고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 헤테로고리는 ~0H 및 d-4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R6은 d-6직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐， C5-8아릴알킬，
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
R7은 -H, d-4 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 또는 C5-8아릴알킬이고;
^ 는 단일결합또는 이중결합이고; 및
상기 화학식 1의 화합물은 동시에 R1 및 R2가 -OMe, R3가 옥소 (=0)， R4 및
Figure imgf000008_0004
바람직하게는，
상기 R1 및 R2는 서로 독립적으로 -0H또는 -OMe이고;
R3은 -H, -0H, =0， -OR6또는 =N-0-R7이고;
R4는 -OH, d-3알콕시， 아세테이트 또는 페닐메록시이고;
R5는 d— 4직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐이고;
또는 상기 R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 산소 (0) 원자를 1이상 포함하는 5 내지 6원자 포화 또는 불포화 헤테로고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 헤테로고리는 ~0H또는 d-2 알킬기가 1 이상 치환될 수 있고;
Figure imgf000008_0005
：叉
「 또는
Figure imgf000009_0001
고; 및
R7은 -Η, d-3 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C5-6아릴알킬이다. 더욱 바람직하게는，
상기 R3은 -H, -0H, =0， 메록시， 에록시， 프로폭시， 2-프로페녹시 벤질옥시，
Figure imgf000009_0002
, , \ "^2， =N-0H, =N-0Me 또는 =Ν-0Βη이고,
R4는 — 0Η, 메록시 , 2-프로페녹시 , 벤질옥시 또는 아세테이트이고，
Figure imgf000009_0003
또는 상기 R4 및 R5는 함께 서로 산소 (0) 원자를 1이상 포함하는 6원자 헤테로고리를 형성하며， 여기서 상기 헤테로고리에는 — 0Η 또는 d-2알킬기가 1 이상
치환될 수 있다. 여기서， 상기 R4와 R5가 형성하는 헤테로고리
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000009_0005
상기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물의 구체적인 예는 아래와 같다. .
(6a , 12a5")-9-히드록시 -2 , 3-디메록시 -8-(3-메틸 -2-부테닐 )— 6a， 12a- 디히드로크로메노 [3，4- ]크로멘 -12(6 )-온,
(7aS, 13a5)-9-히드록시 -13 , 13a—디히드로 -10-메록시—3， 3-디메 ^-3 — 크로메노 [3，4- ]피라노 [2,3- ]크로멘 -7(7av -온，
(7a5, 13a5)-10-히드록시 -13， 13a-디히드로 -9-메톡시 -3， 3-디메틸 -3^
크로메노 [3， 4-b]피라노 [2， 3-ή]크로멘 -7(73^-온，
(7a5, 13a5)-13， 13a-디히드로 -9 , 10-디히드록시 -3， 3-디메틸— 3 크로메노 [3 , 4- >]피라노 [ 2， 3- ]크로멘 -7 ( 7av -온，
9， 10-디메톡시 -3， 3-디메틸 -3 크로메노 [3， 4-b]피라노 [2， 2,-ti]크로멘 -7-( 13ν - 온，
(7a5, 13a5)-9， 10-디메록시—3， 3-디메틸 -7， 7a , 13， 13a-테트라히드로— 3^ 크로메노 [3， 4— b]피라노 [2， 3-A]크로멘，
(75， 7 3a5)-9， 10-디메톡시 -3， 3-디메틸 -7—에록시 -7 , 7a， 13， 13a- 테트라히드로 -3y 크로메노 [3， 4- ?]피라노 [2， 크로멘，
(75, 7aR, 3a5)-9， 10-디메록시 -3ᅳ 3-디메틸 -7-프로폭시 -7 , 7a， 13ᅳ 13a- 테트라히드로 -3v 크로메노 [3， -b]피라노 [2， 3-h]크로멘 ,
• (75,7a^?,3a )-7-벤질옥시 -9,10-디메록시-3,3-디메틸-7，7a，:L3，13a- 테트라히드로-3^크로메노[3,4- >]피라노[2,3- ]크로멘, (75， 7aS, 13a5)-9， 10-디메록시 -3 , 3-디메틸 -7-(테트라히드 피란 -2- 일록시 )-7， 7a , 13 , 13a-테트라히드로 -3^크로메노 [3， 4-b]피라노 [2， 3-ή]크로멘，
(7S,7aS, 1335)-9，10_디메록시-3，3-디메틸-7，7&，13，133-테트라히드로-3^ 크로메노 [3，4- ]피라노 [2,3， ?]크로멘 -7-일 아세테이트，
( 13a5)-9， 10-디메록시 -3 , 3-디메틸 -13， 13a-디히드로 -3^크로메노 [3， 4- ^피라노 [2， 3-?]크로멘，
(7aJ?, 13a5)-9 , 10-디메특시 -3 , 3-디메틸 -13， 13a-디히드로— 3^크로메노 [3 , 4- A]피라노 [2,3- ]크로멘 -7(7a7 —온 옥심，
(7a , 13a5)-9， 10-디메록시 -3， 3-디메틸 -13， 13a-디히드로 -3^크로메노 [3 , 4- ?]피라노 [2,3- ]크로멘 -7(7a^-온 (9"메틸옥심，
(7a?, 13a5)-9， 10-디메톡시 -3 , 3-디메틸 -13， 13a-디히드호 -3 크로메노 [3 , 4- ^피라노 [2,3-Λ]크로멘 -7(7a -온 (9"벤질옥심，
(7aS, 13a5)-l， 2-디히드록시 -9， 10-디메록시 -3， 3-디메틸 -2 ,3,13, 13a- 테트라히드로 -L 크로메노 [3， 4-b]피라노 [2 , 3-h]크로멘 -7(7a^-온，
2,3， 9-트리메톡시 -8-(3-메틸 -부트 -2-에닐) -6a， 12aᅳ디히드로 -6
크로메노 [3,4- ?]크로멘 -12-온，
9-아릴옥시 -2 , 3-디메록시 -8-(3-메틸 -부트 -2-에닐) -6a , 12a-디히드로— 6^ 크로메노 [3, 4-A]크로멘—12-온， 1
9-벤질옥시 -2， 3—디메특시 -8-(3-메틸—부트 -2-에닐 )-6a， 12a-디히드로 -6^ 크로메노 [3, 4-b]크로멘 -12-온,
아세트산 2 , 3-디메록시ᅳ 8-(3-메틸 -부트 -2-에닐 )-12-옥소 -6， 6a， 12， 12a- 테트라히드로크로메노 [3,4-b]크로멘 -9-일 에스테르， 및
(75， 7aJ?, 3a5)-9 , 1()-디메록시—3， 3-디메틸 -7- (프롭 -2-엔 -옥시 )-7， 7a， 13， 13a- 테트라히드로 -3H-크로메노 [3 , 4- ?]피라노 [2， 3-h]크로멘 . 또한， 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
【화학식 2】
Figure imgf000010_0001
상기 화학식 2에서，
Figure imgf000010_0002
Rb는 — H, -OH또는 dᅳ 3알콕시이고; .
또는 상기 Ra와 Rb는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 1 이상의 산소 (0) 원자를 포함하는 5 내지 8 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 해테로고리는 옥소 (=0) 및 디메록시페닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 — H, d-3직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
Re는 서로 독립적으로 -H또는 d-3알콕시어고;
X
Figure imgf000011_0001
NH- 또는 d-3알킬렌 또는 알케닐렌이고; 알킬렌 또는 알케닐렌
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
또는 -S02Ph이고; 및
-ᅮ는 단일결합 또는 이중결합이다. 바람직하게는，
상기 Ra는
Figure imgf000011_0004
R¾는 -H, -0H 또는 d-2알콕시이고;
또는 상기 Ra와 Rb는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 1 이상의 산소 (0) 원자를 포함하는 5 내지 6 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 헤테로고리는 옥소 (=0) 및 디메록시페닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 -H, Ci-2직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
Re는 서로 독립적으로 -H또는 d-2알콕시이고;
X
Figure imgf000011_0005
-ΝΗ- 또는 d-2알킬렌 또는 알케닐렌이고; 및
VY
Figure imgf000011_0006
S02Ph이다. 더욱 바람직하게는,
Figure imgf000012_0001
Rb는 H, -OH또는 메록시이고
또는 Ra는 Rb와 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 하나의 산소 (0) 원자를 포함하는 6원자 헤테로고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 헤테로고리는 옥소 (=0) 및 디메톡시페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의
치환기가 치환될 수 있다. 여기서， 상기 헤테로고리는
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
이고， 여기서 는 단일결합 또는 이중결합이다. 상기 화학식 2로 표시되는 신규한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다. (35)-3-(3， 4-디메록시페닐) -8， 8-디메틸ᅳ 2 , 3—디히드로 -4 ， 8j 피라노 [2， 3- /]크로멘 -4-온,
(6， 7-디메특시크로만 -4-일) (2， 2-디메틸ᅳ2^크로멘 -6-일)메타논，
2-(3， 4-디메록시페닐 )-1-(2， 2-디메틸 -2^크로멘 6—일)에타논，
2-(3， 4-디메특시페닐 )-1-(5ᅳ메특시 -2， 2-디메틸— 2^크로멘 -6-일 )에타논, 2-(3， 4-디메록시페닐 -1-(5-메록시 -2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일)프로판 -1-온 2-(3， 4-디메록시페닐 )-1-(5-메록시 -2， 2ᅳ디메틸 -2^크로멘 -6-일 )-2- 메틸프로판 -1-온，
2-(3ᅳ 4-디메특시페닐 )-1-(5-메톡시 2,2ᅳ디메틸-2^크로멘-6-일)프롭-2-엔-1- 1- (3 , 4-디메톡시페닐)시클로프로필 ) (5-메록시 -2， 2-디메틸 -2y 크로멘 -6- 일)메타논,
( 5)-2-(3， 4-디메록시페닐 )-1-(5—메록시 -2ᅳ 2-디메틸 -2^크로멘 6-일)프로판—
1-은，
0?)-2-(3，4-디메특시페닐 )-1-(5-메톡시 2，2-디메틸 -2^크로멘 -6-일)프로판-
1ᅳ온，
3-(3 , 4-디메록시페닐 )-8 , 8-디메틸 -4 ， 8 ^피라노 [2， 3-/]크로멘 -4-온，
6， 7-디메록시 -2^크로멘 -4-일 (2， 2-디메틸 -2y 크로멘 -6-일)메타논，
6 , 7-디메록시 -2， 2-디메틸 -2^크로멘 -4-일) (4-메록시 -2 , 2-디메틸 -2^크로멘- 6-일)메타논,
6 , 7-디메특시 -2， 2-디메틸 -2^크로멘 -4-일) (2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6- 일)메타논,
6， 7-디메록시 -2 크로멘 -4-일 ) (4-메록시 -2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일 )메타논，
2- (3, 4-디메톡시페닐) -1-(5-히드록시 -2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일 )-2- (페닐설포닐)에타논，
(3， 4-디메록시페닐) (2 , 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일 )메타논，
(£)-1-(3，4-디메특시페닐) _3-(2 , 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일)프롭 -2-엔 -1ᅳ온，
(^)-3-(3 , 4-디메록시페닐 )-1-(5-히드록시 -2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일)프롭-
2-엔 -1-온,
(£)-3-(3 ,4-디메톡시페닐) -1-(2， 2-디메틸 -2^크로팬-6-일)프롭 -2-엔 -1-온， G5 l-(5-히드록시 -2 , 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일 )-3-(2 ,4,5- 트리메톡시페닐)프롭 -2-엔 -1-온， .
0?)-3-(3， 4-디메록시페닐 )-1-(5-메특시 -2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일)프톱 -2- 엔 -1-온，
(£)-1-(5-메특시 -2，2-디메틸—2H-크로멘-6-일)-3-(2,4,5- 트리메특시페닐)프롭 -2-엔-： L-온 ,
2-(3， 4-디메록시페닐 )-8 , 8-디메틸 4 ， 8^피라노 [2 , 3-/]크로멘 -4-온，
2-(3, 4-디메록시페닐 )-Λ 5-메록시 -2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일 )아세트- 아미드，
Λ 3， 4-디메록시벤질) -2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-카복사미드 ,
Λ 3 , 4-디메록시페닐) -2， 2-디메틸 -2 "크로멘 -6-카복사미드 ,
7Η2, 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일) -3,4-디메톡시벤즈아미드,
0?)-2-(3， 4-디메특시페닐 )-1-(2 , 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일)프로판 -1-온，
(5)-2-(3， 4-디메톡시페닐) -1-(2， 2-디메틸— 2^크로멘 -6-일 )프로판 -1-온 . 본.발명에 따른 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 신규한 화합물의 구체적인 예를 하기 표 1에 정리하였다.
【표 1】 화합물 구조
Figure imgf000014_0001
실시예 10 (화합물 17)
실시예 11 (화합물 18)
실시예 12 (화합물 19)
실시예 13 (화합물 20)
실시예 15 (화합물 22)
실시예 16 (화합물 23)
실시예 17 (화합물 24)
실시예 18 (화합물 25)
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
본 발명은 상기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라， 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물， 수확물 또는 프로드력을 모두 포함한다. 본 발명의 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 신규한 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며， 염으로는 약학적으로' 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산， 인산, 황산， 브롬화수소산, 요드화수소산， 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트， 페닐-치환된 알카노에이트， 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류， 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트， 피로설페이트， 바이설페이트， 설파이트， 바이설파이트, 니트레이트， 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트， 메타포스페이트， 피로포스페이트 클로라이드， 브로마이드， 아이오다이드, 플루오라이드， 아세테이트 프로피오네이트， 데카노에이트， 카프릴레이트， 아크릴레이트， 포메이트， 이소부티레이트， 카프레이트， 헵타노에이트， 프로피을레이트, 옥살레이트， 말로네이트， 석시네이트， 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트， 말리에이트， 부틴- 1,4-디오에이트, 핵산 -1，6-디오에이트, 벤조에이트， 클로로벤조에이트， 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트， 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트， 벤젠설포네이트， 를투엔설포네이트， 클로로벤젠설포네이트， 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시트레이트， 락테이트， β_하이드톡시부티레이트, 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트 나프탈렌 -2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법， 예를 들면， 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 신규한 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고， 이 염을 수흔화성 유기 용매, 예를 들면 메탄을， 에탄을， 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 신규한 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고， 이어서 이 흔합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한， 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼뫼 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고， 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때， 금속염으로는 나트륨， 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한， 이에 대웅하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염 (예， 질산은)과 반웅시켜 얻는다. 본 발명에 따른 신규한 화합물은 [(a) Caboni, .P.; Sherer , Τ.； Zhang, Ν.; Taylor , G. ; Na, H.； Greenamyre, J.； Casida, J. Rotenone, deguel in, their metabolites, and the rat model of Parkinson' s disease. Chem. Res. Toxicol 2004, 17, 1540-1548； (b) Anzeveno , P. Rotenoid inter conversion. Synthesis of deguel in from rotenone. J. Org. Chem. 1979, 44, 2578-258이에 공지된 방법으로 제조될 수 있으나 이에 제한되지 않으며， 이외에 이미 공지된 방법뿐만 아니라 미공지된 방법이라도 본 발명의 신규한 화합물을 합성할 수 있는 방법이라면 사용할 수 있다. 상기와 같이 본 발명에 따라 제조된 신규한 화합물은 제조 후， 고속 액체크로마토그래피로 분리 정제한 후 핵자기 공명에 의해 분자구조를 확인할 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1 및 /또는 화학식 2의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화학식 1 및 /또는 화학식 2의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 Hsp90 발현을 억제하여 Hsp90 클라이언트 단백질인 HIF-la 단백질의 축적을 저해하고 신생 혈관 생성 인자 (VEGF)의 활성을 효과적으로 저해한다. 상기 HIF-la 활성 저해는 HIF-la 단백질 축적 저해 또는 HIF-la 표적 유전자 단백질의 발현을 저해하는 일련의 현상을 모두 포함한다. 본 발명에 따른 화학식 1 및 /또는 화학식 2의 화합물의 HIF-la의 축적 저해 실험 결과， 본 발명에 따른 화합물은， 저산소 조건에서 비교군인 튜블린 (Tublin)의 생성에는 영향을 주지 않으면서 농도의존적으로 HIF-la 축적을 저해하는 것으로 나타났다. 또한， 본 발명에 따른 화학식 1 및 /또는 화학식 2의 화합물의 화합물은, HIF-lot의 표적 유전자들 중 암의 증식과 전이에 기여하는 것으로 알려져 있는， 암의 성장 및 암이 다른 조직으로 전이하는데 있어서 중요한 신생 혈관 생성 인자인 VEGFCVascular endothelial growth factor A)의 발현을 농도 의존적으로 저해하는 것으로 나타났다 (도 2〜 도 4참조). 따라서 , 본 발명의 화학식 1 및 /또는 화학식 2의 화합물은 Hsp90 발현올 억제하여 Hsp90 클라이언트 단백질인 HIF-lot 단백질의 축적을 저해하고 신생 혈관 생성 인자 (VEGF)의 활성을 효과적으로 저해하므로， 대장암, 간암， 위암, 유방암， 결장암, 골암, 췌장암， 두부 또는 경부 암， 자궁암, 난소암， 직장암， 식도암, 소장암, 항문부근암， 결장암， 나팔관암종， 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종， 음문암종, 호지킨병， 전립선암， 방광암, 신장암, 수뇨관암， 신장세포암종, 신장골반암종， 중추신경계 종양 등의 다양한 암 치료제로 사용될 수 있다.
. 나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 및 /또는 화학식 2의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 Hsp90 억제를 통하여 당뇨병성 망막증 또는 관절염에 치료 효과를 나타내는 약학적 조성물을 제공한다.
Hsp90은 혈관 신생작용의 활성화가 질환의 악화와 관련되는 질환의 치료제 개발에 표적으로 이용될 수 있다. 특히， 저산소 상태에서 활성화되는 Hsp90의 클라이언트 단백질인 HIF-la에 의해 유발되는 VEGF와 같은 혈관 신생 인자들은 당뇨병성 망막증 또는 류마티스성 관절염의 진전과 관련되어 있다. 따라서, 질환 조직의 저산소 상태로부터 활성화되는 HIF-la을 저해하는 화합물은 당뇨병성 망막증 또는 관절염의 치료제로 활용되는 것이다. 본 발명의 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 즐무늬물고기 (Zebrafish) 배아의 혈관 생성을 억제하는 효과가 뛰어난 것으로 나타났다 (도 2〜 도 4참조). 따라서， 신생 혈관 생성 인자인 VEGF(Vascular endothelial growth factor A)의 발현을 선택적으로 저해할 수 있으므로, 저산소 상태에서 HIF-la에 의한 VEGF의 발현이 증가되어 악화되는 당뇨병성 망막증 또는 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1 및 /또는 화학식 2의 신규한 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 암， 당뇨병성 망막증 또는 류마티스성 관절염 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경구 또는 비경구투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구투여용 제형으로는 예를 들면 정제， 환제， 경 /연질 캅셀제， 액제， 현탁제， 유화제, 시럽제, 과립제， 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈， 덱스트로즈， 수크로즈， 만니를, 솔비를, 셀를로즈 및 / 또는 글리신)， 활택제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 /또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슴 알루미늄 실리케이트， 전분 페이스트， 젤라틴， 메틸셀를로즈， 나트륨 카복시메틸샐를로즈 및 /또는 폴리비닐피를리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며， 경우에 따라 전분， 한천， 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 흔합물 및 /또는 흡수제, 착색제, 향미제， 및 감미제를 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1 및 화학식 2의 화합물을 유효성분으로 하는 약학 조성물은 비경구투여할 수 있으며, 비경구투여는 피하주사， 정맥주사， 근육내 주사 또는 흉부내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때， 비경구투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1 및 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완층제와 함께 물에 흔합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고， 이를 염플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고 /되거나 방부제, 안정화제， 수화제 또는 유화 촉진제， 삼투압 조절을 위한 염 및 /또는 완층제 등의 보조제， 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 흔합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다. 유효성분으로서 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해서 하루 0.1 내지 500mg/kg (체중)， 바람직하게는 0.5 내지 100mg/kg (체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로를 통해 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료， 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 메틸 2-(3,4-디메록시페닐)아세테이트 (Methyl 2-(3,4- dimethoxyphenyl )acetate) (32)의 제조
Figure imgf000023_0001
카복시산 (1 당량)과 무수 DMF (촉매량)를 무수 CH2C12(0.1 M)에 용해시키고 0 0C까지 넁각시킨 다음， 옥살산 (3 당량)을 한 방울씩 첨가하였다. 상온에서 30분간 교반 후， 무수 메탄올 (50 당량)을 한 방을씩 가하고 10분 동안 교반하였다. 다음으로, 흔합물을 물로 처리하고, 수성층을 C¾C12로 추출하고 유기층을 MgS04로 건조시키고， 여과하고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:3)로 정제하여 화합물 32를 얻었다.
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 6.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (s, 2H) .
<제조예 2> 메틸 2-(3，4-디메특시페닐 )-3-(4-메톡시벤질옥시)프로파노에이트 (Methyl 2- ( 3 , 4-d i me t hoxypheny 1 ) -3- ( 4-me t hoxybenzy 1 oxy ) pr opanoa t e ) (33)의 제조
Figure imgf000024_0001
제조예 1에서 제조한 화합물 32(500 mg, 2.38 mmol) 와 파라포름알데히드 (76 mg, 2.50 mmol)를 무수 DMS0(5.0 mL)에 용해시키고 소디움 메톡사이드 (6.8 mg, 0.12 mmol)로 처리하였다. 흔합물을 24시간 동안 상온에서 교반한 다음， 얼음물 (10 mL)에 부어 교반시키면서 2N-염산 수용액으로 중화하고， 물에 붓고 EtOA 3)로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물 수용액으로 1회 세척하고， MgS04로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 ¾ 용리 크로마토그래피 (EtOAc:广핵산 =1:1)로 정제하여 알돌 생성물을 열은 노란색 고체로 얻었다 (수율 58%, 331mg).
¾ NMR (CDCI3, 300 MHz) 56.74 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 is, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 3H). 상기에서 얻은 알돌 생성물 (36 mg, 0.15 mmol)이 들어있는 무수 CH2C12(1.0 mL) 용액에 메특시벤질 2，2， 2-트리클로로아세트아미데이트 (84 mg, 0.30 mmol) 및 CSA의 촉매량을 상온에서 첨가하였다. 상기 반웅 흔합물을 아르곤 분위기하에서 하루 밤 동안 교반하고 여과하고 남은 필터 케이크를 CH2C12로 세척하였다. 상기에서 여과된 액체는 포화 NaHC03 용액 및 염수로 추출한 것이다. 유기층올 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:3)로 정제하여， 제조예 2의 화합물 33올 흰색 고체로 얻었다 (수율 100%, 54 mg).
. ¾ NMR (CDCla, 500 MHz) 57.19 (d, 2H, / = 8.5 Hz), 6.84 (d, 2H, / = 8.5 Hz), 6.78 (m, 3H), 4.46 (AB quartet , 2H, J = 33.4, 11.7 Hz), 3.98 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.80 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
<제조예 3> 2-(3，4-디메톡시페닐 )-3-(4-메특시벤질옥시)프로파날 (2-(3，4- Di met hoxypheny 1 )-3-(4-methoxybenzyloxy)propanal ) (34)의 제조
Figure imgf000024_0002
33 34 제조예 2에서 얻은 화합물 33(20 mg, 0.055 mmol)을 무수 THF(1.0 mL)에 용해시키고, 메탄을 (0.06 mmol, 1.1 당량)로 처리한 다음 -78 0C까지 넁각시키고 DIBAL-H(0.16 mL, 0.16 mmol)을 천천히 가하였다. 상기 반응 흔합물을 TLC로 모니터링하며， 반웅이 완료될 때까지 -78 °C에서 교반하였다. 로쉘 (Rochelle) 수용액을 15분 동안 조심스럽게 첨가하고 두 층의 흔합물을 0 °C에서 1시간 동안 강하게 교반한 다음， 물에 부었다. 수성충을 EtOAc(x2)로 추출하고 유기층을 무수
NaS04로 추출하고， 여과하고 감압하에 농축하여 얻 ^ 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n_핵산 =1:4에서 1:1)로 정제하여， 1차 알콜을 얻었다. (수율 88%, 16 mg) .
¾ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.21 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.77 (d, 1H, 8.6 Hz), 6.73 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.93 (m, 1H),
3.83 (s. 6H), 3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.10 (quin, 1H, J = 6.5 Hz); HRMS (FAB) Calcd for C19H2405(M+H+) :332.1624， Found: 332.1628. 상기에서 얻은 1차 알콜 (1.0 당량)이 들어있는 C¾C12(0.03 M) 용액에 데스- 마틴 (Dess— Martin) 페리오디난 (2.0 당량)을 첨가하고， 1시간 교반한 후, 상기 반웅 흔합물을 C¾C12로 회석하고 티오황산나트륨 (10%)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 상은에서 두 층으로 분리되어 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻은 유기층을 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n- 핵산 =1:3)로 정제하여, 제조예 3의 화합물 34를 얻었다 (수율 71%， 11 mg).
¾ NMR (CDCb, 300匪 ζ)δ9·66 (d, 1H, J 1.65 Hz), 7.14 (d, 1H, / = 8.4 Hz), 6.78 (m, 3H), 6.66 (m. 2H), 4.40 (d, 2H, J = 3.5 Hz), 3.99 (dd, 1H, J = 8.6, 6.9 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (m, 2H).
<제조예 4> (5)-2— (3，4-디메특시페닐 )-l-(5-메톡시 -2,2-디메틸 -2^크로멘 -6- 일) -3-(4-메록시벤질옥시)프로판 -1-온 ((5)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(5- raethoxy-2 , 2— d i methyl— 2가 chinmen— 6_y 1 )一 3— ( 4-methoxybenzy 1 oxy ) pr opan_l— one ) (35)의 제조
Figure imgf000025_0001
34 35 아릴 브로마이드 (1.5 당량)이 들어있는 무수 THF 용액에 /2— BuLi(1.4 당량)을 -78 0C에서 한 방울씩 첨가하고 -78 °C에서 교반함으로써 아릴 음이온을 생성시켰다. -78 0C에서 20분간 교반한 후에， 알데히드 (1.0 당량)를 첨가하고 30분간 계속 교반하며 반웅온도가 상온이 되도록 하였다. 상기 반웅 흔합물을 포화 NH4C1 수용액으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고 MgS04로 건조시키고 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 핵산 =1:2)로 정제하여， 2차 알콜을 얻었다 (수율 7 ， 34 mg).
HRMS (FAB) Calcd for C3i¾607 (M+H+)： 543.2359, Found: 543.2365. 상기에서 얻은 2차 알콜 (1.0 당량)이 들어있는 C¾C12(0.03 M) 용액에 데스- 마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (3.0 당량)을 첨가하고， 1시간 교반한 후， 상기 반응 흔합물을 CH2C12로 희석하고 티오황산나트륨 (10%)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 상온에서 두 층으로 분리되어 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻은 유기층올 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 핵산 =1:3)로 정제하여， 제조예 4의 화합물 35를 얻었다 (수율 84%, 26 mg).
¾ NMR (CDC13, 300 MHz) 57.34 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.11 (d, 2H, / = 8.6 Hz), 6.73 (m, 5H), 6.50 (d, 1H, /= 10.0 Hz), 6.45 (d, 1H, / = 8.2 Hz), 5.57 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.83 (dd, 1H, / = 8.9, 5.1 Hz), 4.39 (q, 2H, J = 11.5 Hz), 4.12 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 3.75 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H, J - 9.1， 5.1 Hz), 3.52 (s, 3H), 1.34 (s, 6H);
HRMS (FAB) Calcd for C31H3507(M+H+) : 519.2383, Found: 519.2373.
<제조예 5> (5)-2-(3，4-디메록시페닐)-3-히드록시-1-(5—히드록시-2，2- 디메틸 -2 크로멘 -6-일)프로판 - 1-온 ( ( 5) -2ᅳ ( 3 , 4-D i methoxypheny 1 ) -3-hydroxy- 1- ( 5-hydr oxy-2 , 2-d i me t hy 1 -2¥-chr omen-6-y 1 ) r opan- 1-one ) (36)의 제조
Figure imgf000026_0001
35 36
10 mL 등근 바닥 플라스크에 제조예 4에서 얻은 화합물 35(23. mg, 0.044 mmol) 및 CH2C12(1.0 raL)을 넣고 가열 건초하였다. 상기 용액을 -78 0C까지 넁각시키고， 보론 트리.클로라이드 (0.16 mL, 0.16 mmol, CH2C12 중 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에， 반웅을 포화 N C1 수용액으로 식히고 CHuCl2로 추출하고， MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:2)로 정제하여, 제조예 5의 화합물 36을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 75%， 12 mg).
¾醒 (CDCls, 300 MHz) δ 7.40 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.76 (m, 3H), 6.53 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 5.63 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.75 (dd, 1H, J 8.7, 4,8 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (m,' 2H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); HRMS (FAB) Calcd for C22H2406 (M+) : 384.1573, Found: 384.1570.
<제조예 6> 메틸 2-(2_브로모 -4,5-디메톡시페닐)아세테이트 (methyl 2-(2- br omo-4 , 5-d i me t hoxypheny Dacetate) (38)의 제조
Figure imgf000027_0001
브로모숙시니미드 (449 mg, 2.50 瞧 ol)를 -78 °C의 제조예 1에서 얻은 화합물 32(500 mg, 2.38 mmol)이 들어있는 무수 THF(12.0 mL) 용액에 부었다. 상기 반옹 흔합물을 -78 °C에서 30분간 교반하고 반응온도가 상온이 되도록 하고, 여과하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n- 핵산 =1:3)로 정제하여, 제조예 6의 화합물 38을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 96%, 660 mg) .
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 6.96 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.65 (s, 3H) .
<제조예 7> 메틸 2-(2-브로모 -4，5-디메특시페닐)펜트 -4-에노에이트 (methyl 2- ( 2-br omo-4 , 5-d i met hoxypheny 1 )pent -4-enoat e ) (39)의 제조
Figure imgf000027_0002
38 39 제조예 6에서 얻은 화합물 38(150 mg, 0.52 瞧 ol)을 —78 °C에서 무수 THF(6.0 mL)에 용해시키고， LHMDS(0.63 mL, 0.93 mmol, THF 중 1.0 Μ 용액)를 한 방을씩 가하였다. 20분간 교반 후, 알릴 브로마이드 (0.044 mL, 0.52 mmol)를 한 방울씩 가한 후, 1시간 동안 교반하고 -40 °C로 가온하였다. 상기 흔합물을 포화
NH4C1 수용액 (5.0 mL)으로 처리하고 물 (5.0 mL)에 부었다. EtOAc(2xl5 mL)로 수성층을 추출하고 유기층을 MgS04로 건조시키고， 여과하고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:8)로 정제하여， '제조예 7의 화합물 39를 얻었다. (수율 53¾， 90 mg).
¾ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6.94 (s, 1Η), 6.81 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.98 Cm, 2H), 4.11 dd, 1H, J = 8.2， 7.2 Hz), 3.78 (s, 6H) , 3.61 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.42 (m, 1H) . <제조예 8> 1-(1- (벤질옥시)펜트 -4-엔 -2-일) -2-브로모 -4，5_디메록시벤젠 (1_ ( 1ᅳ (Benzy loxy)pent -4-en-2-y 1 ) -2-bromo-4 , 5-d i me t hoxybenzene ) ( 40 )의 제조
Figure imgf000028_0001
39 40 제조예 7에서 얻은 화합물 39(84 mg, 0.25 mmol)를 무수 THF(2.0 mL)에 용해시키고, 0 °C로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄하이드라이드 (10 mg, 0.25 腿 ol)를 가하고 상온에서 반응이 종료될 때까지 1시간 동안 교반한 후， 0 oc까지 냉각시키고 30분 동안 NaHC03(포화 수용액)를 조심스럽게 가하였다. 두 상의 흔합물을 0 °C에서
1시간 동안 강하게 교반한 다음， 물에 부었다. 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하고 유기층을 NaS04로 건조시키고， 여과하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을.플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:6)로 정제하여, 일차 알콜을 얻었다 (수율 88%) .
¾ NMR (CDCls, 500 匪 ζ) δ 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.03 (d, 1H, J 17.1 Hz), 4.97 (d, 1H, / = 10.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.41 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 2.50 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 2.37 (quin, 1H, J = 7.1 Hz). 상기 일차 알콜 (400 mg, 1.33 mmol)이 들어있는 무수 THF(7.0 mL) 용액에 0 0C에서 소듐 하이드라이드 (64 mg, 1.59 mmol, 미네랄 오밀 중 60 를 첨가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (23 mg, 0.066 隱 ol) 및 벤질 브로마이드 (0.19 ml, 0.59 mmol)를 첨가하고 흔합물을 상온에서 하루 밤 동안 교반하였다. 흔합물을 포화 NH4C1(5.0 mL) 용액으로 처리하고， EtOAcUO mLx2)로 추출하고， 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:8)로 정제하여， 제조예 8의 화합물 40을 무색 고체로 얻었다 (수율 86%, 448 mg).
¾ NMR (CDC13) 300 MHz) 57.23 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.65 (rii, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.53 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.30 (m, 1H);
HRMS (FAB) Calcd for C20H23Br03 (M+): 390.0831, Found: 390.0839.
<제조예 9> 4- (벤질옥시) -3-(2-브로모 -4，5-디메특시페닐)부탄— 1—올 (4- ( Benzy 1 oxy )ᅳ3ᅳ ( 2-bromo-4 ,5-dimet hoxypheny 1 ) but an-l-o 1 ) ( 41 )의 제조
Figure imgf000029_0001
제조예 8에서 얻은 화합물 40(252 mg, 0.64 mmol)에 匪 0(233 mg, 1.93 mmol)를 첨가하고 0 °C에서 아세톤：물 (4:1， 25 mL) 용액에 용해시켰다. 상기 흔합물에 0s04(0.32 mL, 0.032 mmol, 를루엔 증 0.1 M 용액)를 첨가하고 상온에서 6시간 동안 교반한 다음, EtOAc(3xl5 mL)로 추출하고， 소듐 설파이트 포화용액으로 세척하고， MgS04로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 얻은 미정제 생성물을 아세톤：물 (4:1, 25 mL) 용액에 용해시키고， 상온에서 교반한 다음， NaI04(413 mg, 1.93 mmol)를 천천히 첨가하였다. 상기 흔합물올 상온에서 30분간 교반하고
EtOAc(3xl5 mL)로 추출하고， 티오황산나트륨 포화용액으로 세척하고， 감압하에 용매를 제거하여, 미정제 알데히드를 얻었다. 상기 미정제 알데히드를 별도의 정제 과정없이 다음 단계에 사용하였다.
상기에서 얻은 미정제 알데히드 (0.64 mmol)가 들어있는 메탄을 (6.0 mL)에 -
100 °C에서 소듐 보로하이드라이드 (49 mg, 1.29 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 온도를 유지시켰다. 흔합물을 NH4C1 포화 수용액으로 식히고, EtOAc로 추출하고， MgS04로 건조시키고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 , 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:1)로 정제하여， 제조예 9의 화합물 41을 무색 고체로 얻었다 (수율 73¾， 184 mg).
¾ NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.23 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 2.01 Cm, 2H), 1.81 (m, 1H);
HRMS (FAB) Calcd for Ci9H23Br04 (M+)： 394.0780, Found: 394.0774.
<제조예 10> 4- (벤질옥시메틸) -6,7-디메특시크로만 (4— (BenzyloxymethyD- e — dimethoxychroman) (42)의 제조
Figure imgf000029_0002
제조예 9에서 얻은 화합물 41(379 mg, 0.96 mmol) 및 소듐 부록시드 (124 mg, 1.25 mmol)를 아르곤 분위기하에서 Pd2(dba)3(13 mg, 0.0143隱 ol) 및 2- (디十 부틸포스피노)비페닐 (7.0 mg, 0.024 mmol)을 함유하는 를루엔 (10 mL)이 들어있는 열 건조한 2목 등근 바닥 플라스크에 가하였다. 상기 반응을 50~55 0C로 하루 밤 동안 가열하고 상온으로 냉각시키고, EtOAc lO mL)로 희석시키고, 셀라이트로 여과하고， 감압하에 용매를 제거하여 얻은 진노랑색의 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:6)로 정제하여, 제조예 10의 화합물 42을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 75¾， 226 mg).
¾ NMR (CDCI3, 300 MHz) 67.24 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.48 (q, 2H, / = 11.9 Hz), 4.03 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) , 3.61 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.95 (m, 2H);
HRMS (FAB) Calcd for C19H2204 (M+): 314.1518, Found: 314.1518.
<제조예 11> 6, 7-디메특시크로만 -4-카발데히드 (6，7— Dimethoxychroman-4— carbaldehyde (43)의 제조
Figure imgf000030_0001
42 43
제조예 10에서 얻은 화합물 42(191 rag, 0.61 mmol) 및 20% Pd(0H)2/C(38 mg)이 들어있는 메탄을 (5 mL) 흔합물을 상온의 수소 분위기하에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 흔합물을 셀라이트로 여'과하고, 메탄올 (10 mL)로 세척하고， 감압하에 메탄올을 증발시켜 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 핵산 =1:1)로 정제하여， 일차 알콜을 얻었다 (수율 100%, 158 mg).
¾ NMR (CDCI3, 300 MHz) 56.61 (s, 1H) , 6.33 (s, 1H)， 4.08 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.85 (m, 1H), 1.98 (m, 2H); LRMS (FAB) /z 225 (M+H+). 상기에서 얻은 일차 알콜 (1.0 당량)이 들어있는 C¾C12(0.03 M) 용액에 데스 -마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (3.0 당량)을 첨가하고， 1시간 교반한 후, 상기 반응 흔합물을 CH2C12로 회석하고 티오황산나트륨 (1OT)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 상온에서 두 층으로 분리되어 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻은 유기층을 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고, MgS04로 건조시키고， 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 핵산 =1:2)로 정제하여， 제조예 11의 화합물 43을 얻었다 (수율 60%， 15 mg) .
¾ NMR (CDCl3l 300 MHz) 69.67 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.58 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.81 (s, 6H), 2.32 (m, 1H), 2.06 (m, 1H) .
<제조예 12> (6，그디메록시크로만 -4-일) (2, 2-디메틸 -2^크로멘 -6—일)메탄올 ((6,7-Di methoxychroman-4-y 1 )(2, 2-di methyl -2^chr omen-6-y 1 ) methano 1 ( 44 )의 제조
Figure imgf000030_0002
6-브로모 -2， 2-디메틸 -2y 크로멘 (1.5 당량)이 들어있는 무수 THF 용액에 BuLi(1.4 당량)을 -78 °C에서 한 방을씩 첨가하고 -78 °C에서 교반함으로써 아릴 음이온을 생성시켰다. -78 °C에서 20분간 교반한 후에, 제조예 11에서 얻은 화합물 43(1.0 당량)을 첨가하고 30분간 계속 교반하며 반웅은도가 상온이 되도록 하였다. 상기 반응 흔합물을 포화 NH4C1 수용액으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고 MgS04로 건조시키고 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:4)로 정제하여， 제조예 12의 화합물 44를 얻었다 (수율 75%， 18 mg).
HRMS (FAB) Calcd for C23H2605 (M+H+)： 382.1780, Found: 382.1793.
<제조예 13> 2-(3, 4-디메톡시페닐)아세트알데히드 (2-(3,4-Dimethoxyphenyl ) acet ldehyde) (52)의 제조
Figure imgf000031_0001
메틸 3'，4'-디메톡시페닐 아세테미트 (1.94 g, 9.24 瞧 ol)가 들어있는 무수 디에틸 에테르 용액을 교반하며 DIBAL-H(11.1 mL, THF 중 1 M 용액)를 -78 °C를 유지하며 한 방울씩 첨가하고 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 로쉘 (Rochelle) 수용액을 15분간 조심스럽게 첨가하고 두 상의 흔합물을 0 0C에서
1시간 동안 강하게 교반한 다음， 물에 부었다. 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하고， 유기층을 MgS04로 건조시키고， 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:2)로 정제하여, 제조예 13의 화합물 52를 얻었다 (수율 68%， 1.13 g).
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 9.66 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 6.80 (d, 1H, J 8.0 Hz), 6.68 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 3.81 (s. 6H), 3.56 (d, 2H, / = 2.5 Hz).
<제조예 14> 2-(3，4-디메록시페닐)프로파날 (2-(3，4-
Dimethoxyphenyl )propanal ) (55)의 제조
Figure imgf000031_0002
메틸 3'，4'-디메특시페닐 아세테이트 (4.76 g, 22.63 匪 ol)가 들어있는 무수 THF(5 mL) 용액에 -78 °C의 아르곤 분위기하에서 LDA(18.1 mL, 36.21 mmol, THF 중 2 M 용액)를 한 방울씩 첨가하고 같은 온도에서 상기 흔합물：을 30분간 교반하였다. 다음으로, 메틸 아이오다이드 (2.82 mL, 45.26 mmol)를 첨가하고 흔합물을 1시간 교반하였다. 상기 반응 흔합물에 2N-HC1 수용액을 첨가하여 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:/广핵산 =1:4)로 정제하여， 2- (3，4—디메특시페닐)프로파노에이트를 무색 오일로 얻었다 (수율 79¾， 4.01 g).
¾ NMR (CDC 13, 500 MHz) δ 6.80 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (q'. lH, J=7.1 Hz), 3.63 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J= 7.1 Hz);
13C NMR (CDCls, 125 MHz) δ 175.7, 148.9, 148.1, 133.0, 119.5, 111.2, 110.6， 55.8, 55.8, 51.9, 44.9, 18.6.
상기에서 얻은 2-(3， 4-디메록시페닐)프로파노에이트가 들어있는 무수 THF 용액을 교반하며 DIBAL-HU6.0 mL, THF 중 1 M 용액)를 -78 0C를 유지하며 한 방울씩 첨가하고 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 로쉘 (Rochelle) 수용액을 15분간 조심스럽게 첨가하고 두 상의 흔합물을 0 °C에서 1시간 동안 강하게 교반한 다음， 물에 부었다. 수성층올 EtOAc(x2)로 추출하고, 유기층을 MgS04로 건조시키고， 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 핵산 =1:2)로 정제하여， 제조예 14의 화합물 55를 얻었다 (수율 61%， 1.58 g).
¾ NMR (CDC13) 300 MHz) δ 9.63 (d, 1H, 1.5 Hz), 6.86 (d, 1H, / = 8.2 Hz), 6.74 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J 2.0 Hz), 3.85 (s. 6H), 3.56 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 1.40 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
<제조예 15> 2-(3,4-디메록시페닐)프로판산 (2-(3,4-
Dimethoxypheny 1 )propanoi c acid) (64)의 제조
Figure imgf000032_0001
화합물 63(400mg, 1.78 mmol)'이 들어있는 THF/물 (2/1， 9.0 mL) 용액에 히드록사이드 모노히드레이트 (230 mg, 5.35 圆 ol)를 상온에서 첨가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후， 반웅 흔합물을 EtOAc(x2)로 추출하고, 유기층을 2N-Na0H 수용액으로 염기화하였다. 수성층은 2N-HC1 수용액으로 산성화하고 EtOAc(x2)로 추출하고 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고 감압하에 농축하여 얻은 생성물을 제조예 16 및 17에 사용하였다.
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 6.83 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H) , 3.66 (q, 1H, J-7.3 Hz), 1.48 (d, 3H, J=7.3 Hz).
<제조예 16~Γ7> (5)-2-(3,4-디메특시페닐) -그(0?)-2-히드록시 -1- 페닐에틸)프로판아미드 ( ( 5) -2- (3 , 4-Dimethoxyphenyl )-N-( 0¾_2-hydroxy-l- phenyl ethyl) propanamide) (65) 및
0P)-2-(3， 4-디메특시페닐) -ΛΚ 0)-2-히드록시 -1-페닐에틸)프로판아미드
( ( )"2一 (3，4一 Dimethoxyphenyl )-N— ( R) -2-hydr oxy- 1-pheny 1 e t hy 1 )propanamide) (66)의 제조
Figure imgf000033_0001
제조예 15에서 얻은 화합물 64(282 mg, 1.34 隱 ol)이 들어있는 C¾C12(10 mL) 용액에 (3-디메틸아미노프로필)—V1-에틸카보디미드 히드로클로라이드 (EDCI 287 mg,. 1.47 mmol), 0?)-(-)-2-페닐글리시놀 (207 mg, 1.47 mmol) 및 H0Bt(230 mg, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 마지막으로， (230 mg, 1.47 mmol). Finally, 디이소프로필에틸아민 (0.26 mL, 1.47 mmol)을 0 °C에서 한 방울씩 첨가하였다. 반옹 흔합물을 상온에서 하루 밤 동안 교반하고， NH4C1 포화 수용액으로 반응을 종료시키고， CH2C12로 회석하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgS04로 건조시키고， 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc: CH2Cl2: 핵산 =3:2:1)로 정제하여， 제조예 16의 화합물 65(수율 42%, 187 mg) 및 제조예 17의 화합물 66(수율 42¾， 186 mg)을 연노랑색 고체로 얻었다.
(5)-Di aster eomer (65): ¾ NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.26 (m, 3H), 7.03 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.02 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (q, 1H, J = 7.1 Hz) 1.48 (d, 3H, J = 7.1 Hz);
(A -Di aster eomer (66)： —證 (CDC13, 300匪 z) δ 7.23 Cm, 3H), 7.10 (m, 2H), 6.78 (m, 3H), 5.97 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 3.50 (q, 1H, J 7.1 Hz) 1.46 (d, 3H, J= 7.1 Hz).
<제조예 18> (5)-2-(3，4-디메록시페닐)프로판산 ((5)-2-(3,4- Dimethoxyphenyl) propanoic acid (67)의 제조
Figure imgf000033_0002
65 67
[<Ίο = + 61°(C= 0.2) 제조예 16에서 얻은 화합물 65(186 mg, 0.56 醒 ol)가 들어있는 1，4- 디옥산 (5.0 mL) 용액에 설폰산 수용액 (5.0 mL, 물 중 4.0 M)을 0 0C에서 천천히 첨가하였다. 상기 반옹 흔합물을 2시간 동안 환류시키고， 상온으로 넁각하여 EtOAc로 희석시키고， 유기층을 물로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 여과하고， 감압하에 농축하여 화합물 67을 갈색 오일로 얻었다 (수율 100%, 117 mg). ¾-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6.83 (m, 3H) , 3.
Figure imgf000034_0001
3.67 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 1.47 (d, 3H, J =7.1 Hz).
<제조예 19> (5)-2-(3，4-디메록시페닐)프로파날 ((5)-2-(3,4-
Dimethoxyphenyl) propanal (68)의 제조
Figure imgf000034_0002
67 68 제조예 17에서 얻은 화합물 67(115 mg, 0.55 mmol)이 들어있는 무수 디에틸 에테르 (8.0 mL) 용액을 0 0C로 넁각시키고， B¾.SMe2 착물 (1.5 mL, 3.00 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 용액을 0 °C에서 1시간 교반한 다음， 상온에서 3시간 동안 더 교반하였다. 상기 반응 흔합물을 0 °C에서 물을 한 방울씩 가하여 반응을 종료시켰다. 수소 가스 기포가 더 이상 관찰되지 않을 때， 2N— NaOH 수용액을 한 방울씩 가하였다. 수성층올 에테르 (χ2)로 추출하고 에테르층을 염수로 세척하고，
MgS04로 건조시키고， 여과하고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:2)로 정제하여, 1차 알콜을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 85%, 104 mg).
¾-NMR (CDC13) 500 MHz) δ 6.78 (m, 3H) , 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) , 3.66 (m, 2H), 2.88 (sex, 1H, /= 6.9 Hz), 1.24 (d, 3H, J= 6.9 Hz). 상기에서 얻은 i차 알콜 (1.0 당량)이 들어있는 CH2C12(0.03 M) 용액에 데스— 마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (3.0 당량)을 첨가하고， 1시간 교반한 후, 상기 반응 흔합물을 C¾C12로 희석하고 티오황산나트륨 (10%)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 상온에서 두 층으로 분리되어 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻은 유기층을 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고， MgS04로 건조시키고, 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n- 핵산 =1:3)로 정제하여， 제조예 19의 화합물 68을 얻었다 (수율 81%， 21 rag).
-丽 (CDCls, 300 MHz) 59.63 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.86 (s, 6H), 3.55 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 1.40 (d, 3H, /= 7.1 Hz).
<제조예 20> ?)-2-(3，4-디메톡시페닐)프로판산 (0?)-2-(3，4- Dimethoxyphenyl ) propanoic acid) (70)의 제조
Figure imgf000035_0001
66 70
[a]2 D° =-63°(c=0.2) 제조예 17에서 얻은 화합물 66(217 mg, 0.66 mmol)이 들어있는 1,4- 다옥산 (5.6 mL) 용액에 설폰산 수용액 (5.6 mL, 물 중 4.0 M)을 0 °C에서 천천히 첨가하였다. 상기 반웅 흔합물을 2시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각하여 EtOAc로 희석시키고， 유기층을 물로 세척하고, MgS04로 건조시키고， 여과하고， 감압하에 농축하여 화합물 70을 갈색 오일로 얻었다 (수율 100%, 138 mg).
¾-NMR (CDC13) 300 MHz) δ 6.83 (m, 3H)， 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 1.47 (d, 3H, J-7.1 Hz).
<제조예 21> ' 0¾-2-(3,4-디메록시페닐)프로파날 (0?)-2-(3，4- Dimethoxyphenyl) propanal (71)의 제조
Figure imgf000035_0002
70 71 제조예 20에서 얻은 화합물 70(115 rag, 0.55 隱 ol)이 들어있는 무수 디에틸 에테르 (10 mL) 용액을 0 °C로 냉각시키고， B¾.SMe2 착물 (1.8 mL, 3.61 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 용액을 0 °C에서 1시간 교반한 다음， 상온에서 3시간 동안 더 교반하였다. 상기 반웅 흔합물을 0 °C에서 물을 한 방울씩 가하여 반응을 종료시켰다. 수소 가스 기포가 더 이상 관찰되지 않을 때， 2N-NaOH 수용액을 한 방울씩 가하였다. 수성층을 에테르 (χ2)로 추출하고 에테르층을 염수로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:2)로 정제하여， 1차 알콜을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 81%, 104 mg).
¾-NMR (CDC13) 500 MHz) δ 6.78 (m, 3H) , 3,87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 2.88 (sex, 1H, J= 6.9 Hz), 1.24 (d, 3H, J 6.9 Hz). 상기에서 얻은 1차 알콜 (1.0 당량)이 들어있는 CH2C12(0.03 M) 용액에 데스- 마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (3.0 당량)을 첨가하고， 1시간 교반한 후， 상기 반응 흔합물을 C¾C12로 희석하고 티오황산나트륨 (10%)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 상온에서 두 층으로 분리되어 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻은 유기층을 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 헥산 =1:3)로 정제하여， 제조예 21의 화합물 기을 얻었다 (수율 79%, 16 mg).
¾-NMR (CDCls, 300 MHz) δ 9.63 (d, 1Η, J = 1.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.74 (dd, 1H, / = 8.2， 2.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.86 (s, 6H), 3.55 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 1.40 (d, 3H, J二 7.1 Hz).
<제조예 22> 4-니트로벤젠 -1,3-디올 (4-Nitrobenzene-l,3-diol) (46)의 제조
Figure imgf000036_0001
클로로포름:아세트산 (2:1 ,270 mL) 흔합용액에 리솔시놀 (5.0g, 44.96 麵 ol)을 용해시키고 질산 (3.6 mL)이 들어있는 아세트산 (70 mL) 용액을 산온에서 천천히 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 물 (100 mL)로 반웅종료시키고， C¾C12(100 niLx3)로 추출하고, MgS04로 건조시키고, 감압하에 여과하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:4에서 Et0Ac:/2"핵산: CH2C12=1:4:2)로 정제하여， 화합물 46을 노랑색 고체로 얻었다 (수율 52%, 3.6 g).
¾ NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.99 (d, 1H, /= 9.1 Hz), 6.43 (m, 2H).
<제조예 23> 5ᅳ(2-메틸부트 -3-인ᅳ 2-일옥시 )-2-니트로페놀 (5-(2-Methylbut- 3-yn-2-yloxy)-2-ni trophenol ) (47)의 제조
Figure imgf000036_0002
2-메틸 -3부틴 -2-올 ((0.36 mL, 3.70 隱 ol)이 들어있는 아세토니트릴 (18 mL) 용액에 DBIK0.63 mL, 4.19 mmol)를 0 0C에서 첨가한 다음， 트리플루오로아세트 뭇수물 (0,58 mL, 4.19 mmol)을 30분간 한 방울씩 첨가하여 얻은 노랑색 용액을 0 °C에서 40분간 교반하였다. 다른 플라스크에， 제조예 22에서 얻은 화합물 46(500 mg, 3.22 mmol)이 들어있는 아세토니트릴 (18 mL) 용액에 0 0C에서 DBU(0.63 mL, 4.19 隱 ol)로 처리한 다음， CuCl2(8.65 mg, 0.064 mmol)를 첨가하여 얻은 흔합물에 상기에서 제조한 노랑색 용액 (2-메틸 -3-부틴 -2-일 트리플루오로아세테이트)을
0 °C에서 40분 동안 한 방울씩 첨가하였다. 상기 반응 흔합물을 0 0C에서 하루 밤 동안 교반하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 1N4 I, 1N- 0H 및 염수 순서로 연속적으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgS04로 건조시키고， 감압하에 농축하여 화합물 47을 얻었다 (수율 45%， 320 mg).
¾ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.90 (d, ΙΗ,' J = 9.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.63 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 1.45 (s, 6H); HRMS (FAB) Calcd for CuH12N04 (M+H+): 206.1181, Found: 206.1186.
<제조예 24> 2，2-디메틸—6-니트로 -2^크로멘 -5-을 (2,2-Dimethyl-6-nitro- 2^chromen-5-ol) . (48)의 제조
Figure imgf000037_0001
알킬레이티드 페놀 (310 mg, 1.40 mmol)이 들어있는 ，^디에틸아닐린 (28 mL) 용액을 TLC로 모니터링하며, 질소 분위기하에서 반응이 완료될 때까지
130 °C까지 가열하였다. 상기 반응 흔합물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 2H 1 수용액, 2 소듐 히드록시드 수용액 및 물로 세척하고, MgS04로 건조하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 핵산 =1:15)로 정제하여, 제조예 24의 화합물 48을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 91%, 281 mg).
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 7.90 (d, 1Η, J = 9.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.38 (d, 1H, /= 9.4 Hz), 5.63 (d, 1H, J 10.0 Hz), 1.45 (s, 6H)； HRMS (FAB) Calcd for CnH12N04 (M+H+): 206.1181, Found: 206.1186.
<제조예 25> 5-메특시 -2,2-디메틸—6-니트로 -2^크로멘 (5_Methoxy-2,2- d i met hy 1 -6-n i t r o-2j¾Lchr omene ) (49)의 제조
Figure imgf000037_0002
제조예 24에서 얻은 화합물 48(130 mg, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (244 mg, 1.76 瞧 ol) 및 요오드메탄 (0.11 mL, 1.76)이 들어있는 무수 아세톤 (7.0 mL)을 55 0C로 하루 밤 동안 가열하였다. 상기 흔합물을 농축하고， 물로 처리한 다음， EtOAc(x3)로 추출하였다. 상기 추출층을 물로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 감압하에 농축하여 화합물 49를 얻었다.
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 7.77 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.59 (m, 2H), 5.72 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 3.89 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)；
HRMS (FAB) Calcd for C12H14N04 (M+H+): 236.0923, Found: 236.0924.
<제조예 26> 5-메톡시 -2，2-디메틸 -27 크로멘 -6-아민 (5-Methoxy-2,2- dimethyl— 2_frchromen— 6— amine) (50)의 제조
Figure imgf000038_0001
제조예 25에서 얻은 화합물 49(136 mg, 0.663mmol) 및 틴 (II) 클로라이드 디하이드레이트 (740 mg, 3.21 mmol)가 들어있는 끓는 에탄을 (2.0 mL)를 질소 분위기하에서 1시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 증발로 제거하고 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트 <3)로 추출하고, 유기층을 2N-NaOH 용액 (10 mL)으로 처리한 다음, 물 (2x10 mL)로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:15)로 정제하여， 제조예 26의 화합물 50을 노랑색 고체로 얻었다 (수율 79¾， 100 mg).
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 6.54 (m, 2H), 6.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.63 (d, 1H, J= 9.9 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.46 (br, 2H), 1.37 (s, 6H)；
HRMS (FAB) Calcd for C12H15N02 (M+) : 205.1103, Found: 205.1104.
<제조예 27> 6-브로모 -5-메특시—2, 2-디메틸 -2^크로멘 (6-Bromo— 5-methoxy- 2(2-dimethyl-2v¾Lchromen e (51)
Figure imgf000038_0002
제조예 26에서 얻은 화합물 50(260 mg, 1.27 mmol)이 들어있는 물 (5.0 mL)을 0 0C로 넁각시킨 다음， HBr(1.6 mL， 물 중 48%)을 천천히 가하였다. 상기 반응 고체를 0 °C에서 10분간 강하게 교반하였다. 아질산나트륨이 들어있는 물 (1.0 mL) 용액에 NaN02 및 HBr를 함유하는 슬러리를 천천히 첨가하며， 반응 흔합물의 온도가 5 °C 이하가 되도록 하였다. 구리 (I)브롬 (190 mg, 1.30 mmol)이 들어 있는 물 (5.0 mL)를 분별깔때기에 넣고, 60 °C로 가열한 다음， 상기 아닐린 용액을 한 방울씩 가하며, 60 °C를 유지시켰다. 반웅이 종료된 후， 상기 반웅 흔합물을 상온으로 식히고, Et0AcO2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n- 핵산 =1:12)로 정제하여， 제조예 27의 화합물 51을 연노랑색 오일로 얻었다 (수율 90%, 365 mg).
¾ NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7.16 (d, 1Η, J 8.6 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.59 (d, 1H, J 10.0 Hz), 3.74 (s, 3H), 1.35 (s, 6H); "C NMR (CDCI3, 125 MHz) 5153.3, 152.7， 132.1, 131.2, 116.9, 116.6, 113.9, 107.3, 76.1， 61.5， 30.9, 27.7.
<제조예 28> 1，2-디메특시 -4- (페닐설포닐메틸)벤젠 (1，2— Dimethoxy-4- (phenylsul fonylmethyl )benzene) (105)의 제조
Figure imgf000039_0001
4- (브로모에틸 )— 1,2-디메록시벤젠 (100 rag, 0.43 mmol) 및 벤젠설폰산 소듐 염 디하이드레이트 (87 mg, 0.52 mmol)를 무수 DMF(1.5 mL) 용액에 넣고， 상기 흔합물을 80 0C에서 12시간 동안 교반하고， 상온으로 식혔다. 물과 EtOAc를 사용한 일반적인 합성과정 후에， 용매를 증발시키고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산: CH2C12=1:1:1)로 정제하여， 제조예 28의 화합물 105를 무색 오일로 얻었다 (수율 93%, 118 mg).
¾ NMR (CDCI3, 300 丽 z) 57.56 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.55(dd, 2H, J = 8.1, 2.0 Hz), 6.47(d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.18(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.65(s, 3H) . .
<제조예 29〉 5-히드록시 -2 ,2-디메틸—2^크로멘 -6-카바알데히드 (5-Hydroxy- 2 , 2-di methyl -2^ο1ΐΓθΜθηθ-6-θΕΓ531 dehyde ) (110)의 제조
Figure imgf000039_0002
2，4-디히드록시알데히드 (1 당량)가 들어있는 무수 아세톤 (0.01 Μ) 용액에 3- 메틸 -부트 -2-에날 (2.0 당량)이 들어있는 피리딘 (0.01 Μ) 용액을 1200C에서 5.5시간 동안 한 방울씩 가하고 18시간 더 가열하였다. 상온으로 식힌 후， 감압하에 회전 증발기로 용매를 제거하고 를루엔과 함께 공비 증류로 피리딘을 제거하여 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:8)로 정제하여， 화합물 119를 무색 고체로 얻었다 (수율 32%, 1.12 g).
-證 (CDCls, 300 MHz) 511.61 (s, 1H)， 9.62 (s, 1H), 7.25 (dᅳ 1H, J = 8.6 Hz), 6.39 (d, 1H, J 8.6 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 1.42 (s, 6H).
<제조예 30> 5- (메톡시에톡시) -2,2-디메틸 -2y 크로멘 -6-카바알데히드 (5- ( Me t hoxymethoxy )-2, 2-d imethyl— ϋ omene— 6_c ar ba 1 dehyde ) ( 108 )의 제조
Figure imgf000040_0001
제조예 29에서 얻은 화합물 110(200 mg, 0.98 mmol) 및 탄산칼륨 (406 mg, 2.94 mmol)가 들어있는 아세톤 (5 mL) 용액에 클로로메틸메틸 에테르 (0.11 mL, 1.47 瞧 ol)를 상온에서 첨가하였다. 상기 흔합물을 3시간 동안 환류시킨 다음， 감압하에 농축하여 얻은 미정제 잔류물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 염수로 세척하였다. 추출액을 무수 MgS04로 건조시키고 감압하에 농축하여 얻은 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-헥산 =1:10)로 정제하여, 제조예 30의 화합물 108을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 100%, 231 mg).
¾ NMR (CDC13( 300 MHz) δ 10.07(s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61(d, J = 8.6 Hz, 1H)， 6.53(d, / = 10.0 Hz, 1H) , 5.63(d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 3.52(s, 3H).
<제조예 31> 2-(3,4-디메톡시페닐 )— 1-(5—히드록시 -2,2-디메틸 -2j 크로멘 -6- 일) -2- (페닐설포닐)에타논 ( 2— ( 3 , 4-D i methoxypheny 1 ) - 1- ( 5-hydr oxy-2 ,2-dimethyl- 2j¾i-chromen-6-yl )-2-(phenylsul f onyl )ethanone) (106)의 제조
Figure imgf000040_0002
제조예 28에서 얻은 화합물 105(119 mg, 0.407 mmol)가 들어있는 무수 THF(5.0 mL) 용액에 BuLi(0.26 mL, 0.444 mmol, 핵산 중 1.6 M)을 -78 °C에서 첨가하고 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 흔합물에 제조예 30의 화합물 108(121 mg, 0.448 mmol)이 들어있는 무수 THF(3.0 mL)를 -78 °C에서 서서히 첨가하였다. 첨가 1시간 후， 상기 반웅 흔합물에 물을 넣어 반웅을 종료시키고 EtOAc(x3)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgS04로 건조시키고 감압하에 농축하여 얻은 중간체 잔류물 (2차 알콜)을 별도의 정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
상기에서 얻은 2차 알콜 (183 mg, 0.339 mmol)이 들어있는 무수 C¾C12(5.0 mL) 용액에 데스 -마틴 (Dess-Martin) 쩨리오디난 (286 mg, 0.660 mmol)을 상온에서 첨가하고， 1시간 교반한 후， 상기 반응 흔합물을 탄산나트륨 포화 수용액：티오황산나트륨 포화 수용액 (1:1, 4 mL)로 처리하고 30분 동안 교반한 후， 상기 반응 흔합물을 물에 붓고 CH2Cl2(x3)로 추출하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고， 여과하고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:2)로 정제하여， 제조예 31의 화합물 106을 얻었다 (수율 63¾>， 137 mg).
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 7.95 (dd, 1H, J= 20.0， 7.9 Hz), 7.58 On, 3H) , 7.34 (m, 3H), 6.81 (dd, 1H, / = 8.4, 2.2 Hz), 6.74 (d, 1H, / = 2.2 Hz), 6.70 (d, 1H, / = 8.4 Hz), 6.60 (d, 1H, / = 10.0 Hz), 5.85 (s, 1H), 5.50(d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 3E), 1.37 (s, 3H) , 1.33(s, 3H).
<제조예 32> 2-(3，4-디메특시페닐 )-l-(5-히드록시— 2,2-디메틸-2^크로멘-6- 일)에타논 (2-(3 , 4-Dimethoxyphenyl )-1— (5-hydroxy— 2， 2— dimethyl— 2^(ΛΓ omen— 6- yDethanone) (107)의 제조
Figure imgf000041_0001
제조예 31에서 얻은 화합물 106(10 mg, 0.0202 mmol)이 들어있는 무수 THF(1.0 raL)에 Sml2(0.81 mL, 0.081 mmol, 0.1M in THF)를 -20 °C에서 첨가하였다. 상기 반응 흔합물을 -20 0C에서 10분간 교반한 다음, 암모늄 클로라이드 포화 수용액 (2.0 mL)로 반웅을 종료시켰다. 상기 흔합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc(4.0 mLx3)으로 추출하였다. 유기층을 20% 티오황산나트륨 포화 수용액으로 건조시키고， 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:3)로 정제하여， 제조예 32의 화합물 107을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 87%， 77 mg).
¾ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 12.88 (s, 1Η), 7.58 (d, 1H, /= 8.8 Hz), 7.74 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.50 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 4.15 (s, 2H), 3,79 (s, 6H), 1.37 (s, 6H).
<제조예 33> 1,2—디메특시 -4- (프롭 -2-이닐옥시)벤젠 (l,2-Dimethoxy-4- (prop-2-yny 1 oxy )benzene ) (115)의 제조
Figure imgf000041_0002
3，4-디메특시페놀이 들어있는 DMFC0.2M)용액에 프로파질 브롬 (225 mg, 1.51 mmol) 및 탄산칼륨 (211 mg, 1.51 mmol)를 첨가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 상기 반웅 흔합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 반웅을 종료시키고디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 (χ2), 염수로 세척하고 무수 MgS04로 건조시킨 다음， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (n- 핵산: CH2C12=1:1)로 정제하여， 제조예 33의 화합물 115를 연노랑색 오일로 얻었다 (수율 100%, 241 mg).
¾ NMR (CDC13> 300 MHz) δ 6.79 (d, 1Η, / = 8.8 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.49 (dd, 1H, J = 8.8, 2.7 Hz), 4.65 (d, 2H, / = 2.4 Hz), 3.86(s, 3H), 3.84(s, 3H), 2.52 (t, 1H, J = 2.4 Hz).
<제조예 34> 4-(3-브로모프롭 -2—이닐옥시) -1，2-디메특시벤젠 (4-(3- Br omopr ορ-2-yny 1 oxy ) - 1 , 2-d i me t hoxybenzene ) (116)의 제조
Figure imgf000042_0001
115 116 소듐 히드록시드 포화 수용액 (0.5 mL, 5.0 M)에 차가운 브로민 (1.12mmol , 0.03 mL)을 첨가한 다음， 제조예 33에서 얻은 화합물 115(108 mg, 0.56mmol)가 들어있는 디메톡시에탄 (1.0 mL)을 첨가하였다. 다음으로, 플라스크를 질소 기체로 채우고 상온에서 강하게 5시간 동안 교반하였다. 상기 반웅 흔합물을 얼음물에 붓고 n-핵산 (5.0 mL)로 추출하였다. 상기 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:5)로 정제하여， 제조예 34의 화합물 . 116을 연노랑색 오일로 얻었다 (수율 86%, 130 mg).
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 6.79 (d, 1Η, J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 8.6, 2.9 Hz), 4.66 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84(s, 3H).
<제조예 35> 4-브로모 -6，7-디메록시 -2^크로멘 (4-Bromo-6/7-dimethoxy-2^ chromene) (118)의 제조
Figure imgf000042_0002
116 118 제조예 34에서 얻은 화합물 116(130mg, 0.48 圆 ol)을 ， 디에틸아닐린 (7.0 mL)에 넣고 TLC로 모니터링하며 , 반응이 완료될 때까지 질소 분위기하에서 210 °C로 기 "열하였다. 상기 반응 흔합물을 얼음물에 붓고 EtOAcCLO mL)로 추출하였다. 유기층을 2 1C1 수용액， 2 NaOH 수용액 및 물로 세척하고， 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:8)로 정제하여， 제조예 35의 화합물 118을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 77%, 100 mg). Ή NMR (CDC13) 300 MHz) δ 6.73 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.01 (t, 1H, / = 4.2 Hz), 4.72 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
<제조예 36> 4-브로모 -6 ,7-디메록시 -2, 2-디메틸 -2 크로멘 (4-Bromo-6,7- d i me t hoxy-2 , 2-d i me t hy 1 -2^-chr omene ) (119)의 제조
Figure imgf000043_0001
무수 DMF(0.05 mL, 0.62 mmol) 및 포스포러스 옥시브로마이드 (188mg, 0.62 隱 ol)가 들어있는 무수 트리클로로에틸렌 (1.5 mL) 용액에 2， 2-디메틸크로마논 (100 rag, 0.41 隱 ol)이 들어있는 무수 트리클로로에틸렌 (1.5 mL) 용액을 0 0C에서 첨가하였다. 상기 반응 흔합물을 TLC로 모니터링하며 반응이 완료될 때까지 60 °C로 가열하고 감압하에 농축하여 주황색 검을 얻었다. 상기 검을 CH2C12 <5)로 추출하고 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:5)로 정제하여， 제조예 36의 화합물 119를 노랑색 고체로 얻었다 (수율 91¾， 9 mg).
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 6.95 (s, 1Η), 6.38 (s, 1H)， 5.82 (s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.83(s, 3H), 1.41(s, 6H) .
<제조예 37> 2， 2-디메틸 -2H-크로멘 -6-카바알데히드 (2,2-dimethyl_2H- chromene-6-car ba 1 dehyde ) (120)의 제조 ■
Figure imgf000043_0002
123 120 페놀 (1 당량), 탄산칼륨 (2 당량), 포타슘 요오드 (1.7 당량) 및 구리 (I)요오드 (0.02 당량)이 들어있는 DMF 1.0 Μ) 현탁액을 상온에서 준비하였다. 상기 흔합물에 3-클로로 -3-메틸 -1-부틴 (1.8 당량)을 첨가하고， 반웅 흔합물을 65 °C로 2시간 동안 가열한 후, 상온으로 식혀 디에틸 에테르에 붓고， 10% 수산화나트륨 (χ3) 및 염수로 세척하였다. 추출물을 무수 MgS04로 건조시키고ᅳ 농축 -하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산)로 정제하여 알킬레이티드 페놀을 얻었다.
알킬레이티드 페놀 (1 당량)이 들어있는 yV,7 디에틸아닐린 (0.05 M) 용액을 질소 분위기하에서 190 0C로 TLC로 모니터링하며 반웅이 완료될 때까지 가열하였다. 반응 흔합물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 2^HC1 수용액， 2N— NaOH 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 얻은 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 핵산)로 정제하여， 화합물 120을 얻었다 (수율 46%, 326 mg).
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 9.80 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H, J = 8.2， 2.0 Hz), 7.49 (d, 1H, /= 2.0 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.35 (d, 1H, J - 9.8 Hz), 5.67 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 1.45 (s, 6H);
HRMS (FAB) Czalcd for Ci2H13r02(M+H+)： 189.0916, Found: 189.0916.
<제조예 38> 5- (메록시) -2, 2-디메틸 -2 크로멘 -6-카바알데히드 (5-
(Methoxy)-2,2-dimethyl-2^chromene-6-carbaldehyde) (121)의 제조
Figure imgf000044_0001
제조예 29에서 얻은 화합물 110(200 mg, 0.98 mmol) 및 탄산칼륨 (406 mg, 2.94 麵 ol)이 들어있는 아세톤 (5 mL) 용액에 요오드메탄 (0.11 mL, 1.47 隱 ol)을 상온에서 첨가하였다. 상기 흔합물을 3시간 동안 환류시킨 다음， 감압하에 농축하여 얻은 미정제 잔류물을 EtOAc로 추출하고， 유기층을 염수로 세척하였다. 추출물을 무수 MgS04로 건조시키고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:10)로 정제하여， 화합물 121을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 91¾， 231 mg).
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 10.07(s, 1H)， 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.61(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.63(d, J 10.0 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 3.52(s, 3H).
<제조예 39> 6-브로모 -2 ,2-디메틸 -2 크로멘 (6-Bromo-2,2-dimethyl-2^ chromene) (131)의 제조
Figure imgf000044_0002
2-메틸 -3-부틴 -2-올 (1.15 당량)이 들어있는 아세토니트릴 (0.02 M) 용액에 0 0C에서 DBU 1.3 당량)을 주사기를 통해 30분간 가하였다. 상기 결과물로 얻은 노랑색 용액을 0 °C에서 40분간 교반하였다. 다른 플라스크에， 4-브로모페놀 (1 당량)을 아세토니트릴 (0.03 M)에 0 0C에서 넣고 DBI 1.3 당량)으로 처리한 다음，
CuCl2¾0(0.02 당량)을 첨가하였다. 상기 흔합물을 0 0C에서， 상기에서 준비한 노랑색 용액 (2-메틸 -3-부틴 -2-일 트리플루오로아세테이트)을 캐뉼라를 통해서 40분 동안 한 방을씩 가하였다. 상기 반웅 흔합물을 0 °C에서 5시간 동안 교반하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 물에 부었다. 수성층을 핵산으로 추출하고; 유기층을 HHCI, 1Λ^Κ0Η(χ2), 염수 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgS04로 건조시키고 감압하에 농축하여 ί广알킬레이티드 페놀 (1.0 당량)을 얻었다. 상기 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다.
상기 ίτ알킬레이티드 페놀 (1.0 당량)이 들어있는 ，^디에틸아닐린 (0.0 Μ) 용액을 TLC로 모니터링하며, 반웅이 완료될 때까지 질소 분위기하에서 190 0C로 가열하였다. 상기 반웅 흔합물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 HC1 수용액， 2 NaOH 수용액, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 얻은 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:20)로 정제하여， 화합물 131을 연노랑색 오일로 얻었다 (수율 68%, 464 mg).
¾ NMR (CDC13> 300 MHz) δ 7.15 (d, 1Η, J= 8.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 1.39 (s, 6H).
<제조예 40> (3, 4-디메특시페닐 )(2, 2-디메틸ᅳ2^크로멘 -6-일)메탄올 ((3,4- Dimethoxyphenyl ) (2 , 2-di methyl -2^chromen-6-yl )methanol ) (132)의 제조
Figure imgf000045_0001
131 132 제조예 39에서 얻은 화합물 131(60 mg, 0.25 mmol)이 들어있는 무수 THF(3.0 mL) 용액에 /rBuLi(0.17 mL, 0.28 mmol, n-핵산 중 1.6 M 용액)을 -78 0C에서 첨가한 다음， 30분간 교반하였다. 다음으로， 상기 흔합물에 3,4- 디메특시벤즈알데히드 (83 mg, 0.50 誦 ol)가 들어있는 무수 THF(1.0 mL)을 한 방울씩 가하고 30분 동안 교반하며， -78 °C를 유지시켰다. 상기 반응 흔합물에 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 넣어 반응을 종료시키고， EtOAc(x2)로 추출하고， 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:4)로 정제하여, 화합물 132를 흰색 고체로 얻었다 (수율 66%, 108 mg).
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 7.06 (d, 1Η, J = 8.2 Hz), 7.85 (m, 4H), 6.71 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 5.70 (s, 1H) , 5.58 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.09 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 1.39 (s, 6H).
<제조예 41> l-(5-히드록시 -2,2-디메틸-2^크로멘—6-일)에타논 (l-(5- hydr oxy-2 , 2-d i me t hy 1 -2^chr omen-6-y 1 ) e t hanone ) (112)의 제조
Figure imgf000046_0001
아릴 브로마이드 (1.5 당량)이 들어있는 무수 THF 용액에 n-BuLi(1.4 당량)을 -78 0C에서 한 방을씩 첨가하고 -78 °C에서 교반함으로써 아릴 음이온을 생성시켰다.
-78 °C에서 20분간 교반한 후에， 2'，4'-디히드록시아세토페논 (1.0 당량)을 첨가하고 30분간 계속 교반하며 반응온도가 상온이 되도록 하였다. 상기 반웅 흔합물을 포화 NH4C1 수용액으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고 MgS04로 건조시키고 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:15에서 1:10)로 정제하여， 화합물 112를 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 32%, 460 mg).
-證 (CDCls, 300 MHz) δ 12.94 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.79
(d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.56 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 1.42 (s, 6H).
<제조예 42> 1-(2，2-디메틸—211ᅳ크로멘-6-일)에타논 ( 1ᅳ( 2, 2-Di methyl -2H- chromen-6-yl )ethanone) (134)의 제조
Figure imgf000046_0002
화합물 133(1 당량)， 탄산칼륨 (2 당량)， 포타슴 요오드 (1.7 당량) 및 구리 (I)요오드 (0.02 당량)이 들어있는 DMF(1.0 M) 현탁액을 상온에서 준비하였다. 상기 흔합물에 3-클로로 -3-메틸 -1—부틴 (1.8 당량)을 첨가하고， 반웅 흔합물을 65 °C로 2시간 동안 가열한 후， 상온으로 식혀 디에틸 에테르에 붓고， 10% 수산화나트륨 (χ3) 및 염수로 세척하였다. 추출물을 무수 MgS04로 건조시키고, 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알킬레이티드 페놀을 얻었다.
알킬레이티드 페놀 (1 당량)이 들어있는 Ν,Ν-디에틸아닐린 (0.05 Μ) 용액을 질소 분위기하에서 190 0C로 TLC로 모니터링하며 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 반응 흔합물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 2Λ4Κ1 수용액, 2Μ- NaOH 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 얻은 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n- 핵산 =1:15)로 정제하여 , 화합물 134를 무색 오일로 얻었다 (수율 65%， 248 mg) .
¾ NMR (CDC13) 300 MHz) δ 7.32 (dd, 1Η, / = 8.4, 2.1 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.65 (d, 1H, J= 9.9 Hz), 2.51 (s, 3H), 1.43(s, 6H)； LRMS (FAB) m/z 203 (M+H+).
<제조예 43> (7 73^13&5)-9，10-디메특시-3，3-디메틸-7，73,13,133- 테트라히드로 -3^크로메노 [3， 4-b]피라노 [2 , 3-ή]크로멘 -그을 ( (75， 7 13a5)-9， 10- D i me t hoxy-3 , 3-d i me t hy 1 -7 , 7a , 13 , 13a-t et rahydro-S^chroraeno [3 , 4-Z?]pyrano [2 , 3- Alchroraen-7-ol) (14)의 제조
Figure imgf000047_0001
데구엘린 (300 mg, 0.76 匪 ol)이 용해되어 있는 메탄올 (10.0 mL) 용액에
0 0C에서 NaBH4(43 mg, 1.13 隱 ol)를 첨가하고 30분간 교반한 다음 물로 식혔다. 상기 흔합물을 디에틸 에테르로 추출하고 유기층을 염수로 세척한 다음, MgS04로 건조시키고 농축시켜 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n- 핵산 =1:1)로 정제하여， 제조예 43의 화합물 14를 흰색 고체로 얻었다 (수율 100%, 300 mg) .
¾-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6.99 (d, 1Η, / = 8.2 Hz), 6.68 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.47 (s, 1H), 6.41 (d, 1H, J 8.2 Hz), 5.56 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.80 (m, 2H), 4.57 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.21 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (t, 1H, /= 4.9 Hz), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)；
13C-NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 154.3， 149.6, 149.4, 147.9, 143.8， 130.0， 129.1, 116.4, 113.6, 111.3, 109.8， 109.5, 108.7， 100.7， 76.0, 69.1, 66.3, 65.0， 56.5, 55.8, 37.9, 27.8, 27.7；
. HRMS (FAB) Calcd for C23H2406 (M+H+): 396.1560, Found: 396.1562.
<실시예 1> (6a5,12a5)-9-히드록시 -2,3-디메록시-8-(3-메틸-2-부테닐)- 6a , 12a-디히드로크로메노 [3， 4— Ζ?]크로멘 -12 ( 6 -온 ((6a5, 12a5)— 9-Hydr oxy— 2， 3- d i me t hoxy-8- ( 3-me t hy 1 -2-but eny 1 )-6a, 12a-dihydrochromeno [3,4- ?] chromen-
12(6j¾-one) (8)의 제조
Figure imgf000047_0002
로테논 (Sigma-AIdrich, 200 mg, 0.50 睡 ol)이 용해되어 있는 무수
CH2C12(5.0 mL) 용액에 -10 °C의 아르곤 분위기하에서 BBr3(0.53 mL, 0.53 mmol ,
CH2C12 중 1.0 M 용액)을 첨가하고， 상기 반응 흔합물을 5분간 흔합하였다. 다음으로， 메탄올 (1.0 raL)을 첨가하고 감압하여 용매를 제거하고， 여과하여 얻은 미정제 잔류물 (화합물 7)을 별도의 정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다. 핵사메틸포스포아미드 (HMPA) 용액에 상기 화합물 7 및 NaBH3CN(69 mg, 1.1 醒 ol)을 넣고 70 0C로 가열하여 3시간 동안 교반한 다음， 물에 부었다. 상기 흔합물의 추출물을 염수로 세척하고， MgS04로 건조한 다음 감압 농축하였다. 다음으로, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:/ 헥산 =1:2)로 정제하여, 실시예 1의 화합물 8을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 50¾， 55 mg).
¾-NMR (CDCls, 500 MHz) δ 7.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.50 (d, 1H, / = 8.7 Hz), 6.41 (s, 1H), 5.19 (m, 1H) , 4.87 (t, 1H, J = 2.97 Hz), 4.60 (dd, 1H, J = 11.9, 3.1 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.80 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.34 (m 2H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H);
13C-NMR (CDCls, 125 MHz) 6190.4, 162.1， 160.1, 149.3, 147.5, 143.6, 134.0, 126.9, 121.1, 114.8, 112.5, 110.7, 110.5, 108.5， 104.7， 100.8,72.0, 66.2， 56.2, 55.7, 44.1, 25.7， 22.0， 17.7；
HRMS (FAB) Ca led for C23H2406 (M+): 396.1573, Found: 396.1575.
<실시예 2~4> (7aS,13a5)-9-히드록시 -13，13aᅳ디히드로-10—메톡시-3,3- 디메틸— 3 ^크로메노 [3， 4- ]피라노 [2，3— 크로멘 -7(7a -온 ( (7aS, 13a5)-9-Hydroxy- 13， 13 a_d i hydr ο-10-met hoxy-3 , 3-d i methyl -3/- chromeno[3,4- ?] pyr ano [2,3- h] chromen-7(7a¾-one) (9)；
(7a5, 13a5— 10-히드록시 -13 , 13a-디히드로 -9-메록시 -3 , 3-디메틸 -3
크로메노 [3 , 4-b]피라노 [2 , 3-Ji]크로멘 -7( 7a -온 ( ( 7a5, 13a5)-10-Hydroxy-13 , 13a- d i hydr 0—9— me t hoxy—3 , 3— d imethyl -3애 omeno [3,4- ?] pyr ano [2,3 -h\ chr
7(7a¾-one) (10)； 및
(7a5, 13a5)-13 , 13a-디히드로 -9 , 10-디히드록시 -3， 3-디메틸 -3^크로메노 [3， 4- b]피라노 [2， 3-]크로멘 -7(7aj -온 ( (7a5, 13a5)-13， 13a-Dihydro-9， 10-dihydroxy-3， 3- dimethy l-S^chromeno [3 , 4-b]pyr ano [2 , 3~ή] chromen-7(7aj¾-one) (11)의 제조
Figure imgf000048_0001
t>eguelih g = OH, R2 = O e
10 Ri = OMe, R2 = OH
11 RL RS- OH 비교예 1의 데구엘린 (100 mg, 0.25 mmol)이 용해되어 있는 무수 C¾C12(7.0 mL) 용액에 -78 °C의 아르곤 분위기하에서 BBr3(0.25 mL, 0.25 mmol, CH2C12 중 1.0 M 용액)을 첨가하고 1시간 교반한 다음， 0 °C가 될 때까지 두었다. 추가로 30분간 교반한 다음， 반응 흔합물을 물로 식히고， CH2C12로 추출하고 염수로 세척하였다. ^"기에서 얻은 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc: 핵산: CH2C12=1:3:1에서 1:2:1)로 정제하여， 실시예 2의 화합물 9를 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 16%, 16 mg).
¾-NMR (acetone— d6, 400 MHz) δ 7.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.60 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.30 (s, 1H), 5.66 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.06 (m, 1H), 4.57 (dd, 1H, J= 12.2， 2.9 Hz),
4.22 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.85 (d, 1H, 4.0 Hz), 3.62 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H);
13C-NMR (acetone— d6, 100 MHz) 5190.2, 160.8, 158.2, 149.6, 148.6, 143.7, 130.4, 129.4， 116.6, 114.3， 112.2, 112.1， 110.3， 105.8, 105.2， 78.8, 74.0,
67.3, 57.3, 45.4, 29.0， 28.6；
HRMS (FAB) Calcd for C22H2i06 (M+H+) : 381.1321, Found: 381.1327. 또한， 실시예 3의 화합물 10을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 14%， 14 mg).
¾-NMR (acetone— d6, 300 MHz) 57.64 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.07 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 6.39 (d, 1H, / = 8.6 Hz), 6.38 (s, 1H), 5.67 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.06 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H, J= 12.2, 2.9 Hz),
4.23 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.82 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.71 (s, 3H)， 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H);
一 . 13C-NMR (acetone— d6, 75 MHz) 5190.0, 160.8, 158.2, 149.1, 148.2, 142.1, 130.4, 129.4， 116.6, 114.5, 114.3, 112.1， 110.3, 107.2, 102.1， 78.8， 73.9,
67.4, 56.6， 45.4, 29.0, 28.6；
HRMS (FAB) Calcd for C22H2106 (M+H+): 381.1338, Found: 381.1335. 나아가, 실시예 4의 화합물 11을 연노랑색 고체로 얻었다 (33%수율, 32 mg).
¾—證 (acetone-d6) 400 MHz) 57.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.38 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.29 (s, 1H), 5.65 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.03 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H, J = 12.2, 2.9 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.79 (d, 1H, / = 4.0 Hz), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H);
13C-NMR (acetone-d6, 100丽 z) 5190.1, 160.8， 158.2， 148.4, 146.9, 140.7, 130.4, 129.3， 116.6, 114.9, 114.2， 112.1, 110.3, 106.2, 105.1， 78.8, 74.0, 67.2, 45.4， 29.0， 28.6；
HRMS (FAB) Calcd for C21H1906 (M+H+): 367.1182, Found: 367.1179.
<실시예 5> 9，10-디메특시 -3，3-디메틸 -3^크로메노 [3,4-?]피라노 [2,3- /z]크로멘-그 ( 1 -온 ( 9， 10-D i met hoxy-3， 3-d i methyl -3^chromeno [3,4- b] yrano [2 , 3-h] chromen-7-( 13¾-one) (l2)의 제조
Figure imgf000050_0001
비교예 1의 대굴린 (50 mg, 0.13 瞧 ol)이 용해되어 있는 에틸알콜 (2.0 mL) 용액에 상온에서 소듐아세테이트 (21 mg, 0.25 mmol) 및 I2(290 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 12시간 동안 환류시킨 후, 상온까지 넁각시키고 EiOAc로 추출하였다. 추출액의 유기층을 염수로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 Et0Ac: 2 "핵산 =1:1 용액으로부터 결정화하여, 실시예 5의 화합물 12를 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 35¾， 17 mg).
-赚 (CDC13, 500 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 5.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).;
13C-NMR (CDCls, 125 MHz) δ 174.2, 157.1, 156.1, 151.0, 148.9, 146.2,
144.0， 130.5, 126.4, 118.4, 115.3, 114.6， 111.7, 110.5, 109.9, 109.0， 100.3, 77.7, 64.8, 56.2, 55.8, 28.1, 28.1；
HRMS (FAB) Calcd for C23H2006 (M+): 392.1260, Found: 392.1263.
<실시예 7> (7&5,1335)-9,10-디메특시-3，3-디메틸-7,73，13，133- 테트라히드로 -3^크로메노 [3 , 4- >]피라노 [2， 3-ή]크로멘 ( (7a5, 13a5)-9 , 10-
Di met hoxy-3 , 3-diraethyl-7 ,7a, 13, 13a- 1 e t r ahydr o-3^-chr omeno [3 , 4- )]pyrano[2, 3- ?]chromene) (13)의 제조
Figure imgf000050_0002
14 13 제조예 43에서 제조한 화합물 14(40 mg, 0.10 mmol)가 용해되어 있는 무수 THF(2.0 mL) 용액에 0 °C의 아르곤 분위기하에서 소듐하이드라이드 (16 mg, 0.40 腿 ol)를 첨가하고 30분간 교반한 다음, 0 0C에서 카본 디설파이드 (0.063 mL, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 상기 흔합물에 0 °C에서 아이오도메탄 (0.064 mL, 1.00 mmol)을 첨가하고 반웅온도가 상온이 되도록 하였다. TLC로 반응이 종료됨을 확인한 후， 상기 흔합물을 메탄올 (1.0 mL)로 식히고 감압하에 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하였다. 상기 추출액의 유기층을 MgS04로 건조시키고 여과하고 농축시킨 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 핵산 =1:6)로 정제하여， 원하는 중간체 화합물을 얻었다 (수율 71%， 35 mg). 이 중간체 화합물 (21 mg, 0.043 mmol)을 무수 를루엔 (1.0 mL)에 용해시키고 트리 -τ~ 부틸틴 하이드라이드 (0.024 mL, 0.086 mmol) 및 AIBN (촉매량)을 첨가하였다. 상기 반응 흔합물을 TLC로 모니터링하며 반응이 완료될 때까지 환류시키고 감압하에 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:6)로 정제하여, 실시예 7의 화합물 13을 연노랑색 오일로 얻었다 (수율 69%' 11 mg).
¾-NMR (CDCls, 300 MHz) δ 6.75 (d, 1Η, J = 8.2 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.31 (d, 1H( J 8.2 Hz), 5.52 (d, 1H' J = 10.0 Hz), 5.53 (d, 1H, / = 10.0 Hz), 4.67 (q,' 1H, / = 4.7 Hz), 4.24 (d, 1H, J= 5.4 Hz), 3.79 (s, 6H), 3.26 (m, 1H), 2.99 On, 2H) , 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H);
13C-N R (CDCI3, 75 MHz) δ 152.2, 148.9, 148.7, 147.7, 143.5, 128.9， 128.5, 116.7, 113.0, 111.4， 111.2, 109.7, 108.8, 100.6, 75.6, 69.7, 65.6, 56.6, 55.8, 31.6, 29.4, 27.8, 27.6；
HRMS (FAB) Calcd for C23H2405 (M+): 380.1624， Found: 380.1631.
<실시예 9> (75, 7aR, 3a5)-9 , 10-디메록시 -3， 3-디메틸 -7-에특시 7 , 7a， 13， 13a- 테트라히드로— 3^크로메노 [3， 4-b]피라노 [2 , 3-ή]크로멘 ( (75， l^R, 3a5)-9， 10-
Dimethoxy-3,3-dimethyl-7-ethoxy-7,7a,13, 13a-tetrahydro-3j -chromeno[3,4- )] pyrano [2 , 3~ή] chromene) (16)의 제조
Figure imgf000051_0001
실시예 7에서 제조한 화합물 14(1 당량)가 용해되어 있는 무수 THF 용액에
00C에서 아이오도에탄 (1.5당량)를 첨가한 다음， 0 °C에서 -BuOK용액 (THF 중 1 M,
1 당량)을 한방울씩 첨가하였다. 상기 반응 흔합물을 0 °C에서 TLC로 모니터링하며 반응이 완료될 때까지 교반한 다음， 포화 NH4C1 수용액으로 식히고 EtOAc로 추출하였다. 추출액 중 유기층을 MgS04로 건조시키고， 여과하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:nᅳ핵산 =1:3)로 정제하여， 실시예 9의 화합물 16을 무색 고체로 얻었다 (수율 Ί , 23 mg).
-醒 (CDC13, 300 MHz) δ 6.95 (d, 1Η, / = 8.0 Hz), 6.84 (s, 1H) , 6.63 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.39 (s, 1H), 6.35 (d, 1H, / = 8.3 Hz), 5.53 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.75 (m, 1H), 4.58 (t, 1H, J = 9.7 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 9.9, 4.2 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 1.39 (s, 3H) ' 1.38 (s, 3H)， 1.00 (t( 3H, /= 6.8 Hz);
13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 153.9, 149.1, 148.9, 148.4, 143.3, 128.9， 128.6, 116.6, 114.4, 111.7, 110.1, 109.8, 108.5, 100.3, 75.8, 75.0， 70.1， 66.0, 64.9, 56.5, 55.7, 36.8， 29.6, 27.8, 27.8；
HRMS (FAB) Calcd for C25H2806 (M+): 424.1886, Found: 424.1894.
<실시예 10> (75,7a>？， 3a5)-9,10-디메록시 -3,3-디메틸 -7-프로폭시-
7， 7a，： 13， 13a-테트라히드로 크로메노 [3， A-b]피라노 [2 , 3-ή]크로멘 ( (75， 7aR, 3a5)- 9 , 10-D i met hoxy-3 , 3ᅳ d i methylᅳ그 pr opoxyᅳ 7 ,7a,13,13a-tetr ahydr o一 3가 chr omeno [3,4- b] yr ano [2 , 3-h] cKr omene ) (17)≤¾ 제조
Figure imgf000052_0001
실시예 7에서 제조한 화합물 14(1 당량)가 용해되어 있는 무수 THF 용액에 0 0C에서 아이오도프로판 (1.5당량)을 첨가한 다음， 0 °C에서 -BuOK 용액 (THF 중 1
M, 1 당량)을 한방을씩 첨가하였다. 상기 반응 흔합물을 0 °C에서 TLC로 모니터링하며 반응이 완료될 때까지 교반한 다음, 포화 NH4C1 수용액으로 식히고 EtOAc로 추출하였다. 추출액 중 유기층을 MgS04로 건조시키고， 여과하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:5)로 정제하여, 실시예 10의 화합물 17을 무색 고체로 얻었다 (수율 68¾， 15 mg).
-賺 (CDC13, 500 MHz) δ 6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.83 (s,lH), 6.63 (d, 1H, J = 9.9 Hz) 6.39 (s, 1H), 6.34 (d, 1H, J 8.2 Hz), 5.53 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.77 (m, 1H), 4.57 (t, 1H, J 9.9 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 9.9, 4.2 Hz), 3.80 (s, 6H), 3.39 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.39 (s, 8H), 0.69 (t, 3H, J= 7.3 Hz);
13C-NMR (CDCls, 125 MHz) δ 153.9, 149.1, 148.9, 148.3, 143.3, 128.9, 128.7, 116.6, 114.3, 111.7， 110.2, 109,8, 108.4, 100.3, 75,8, 75.3, 71.3, 70.1, 65.9, 56.5, 55.8, 36.8, 29.6, 27.9, 27.8， 22.9；
HRMS (FAB) Calcd for C26H3106 (M+H+): 439.2121, Found: 439.2120.
<실시예 11> (75,7^，335)-7-벤질옥시-9,10-디메톡시-3，3-디메틸-
7,7a, 13, 13a-테트라히드로 -3^크로메노 [3， 4-ό]피라노 [2， S-h]크로멘 ( (75, 7&R, 3a5)- 7-Benzyloxy-9 , 1으 dimethoxy-3，3ᅳ dimethylᅳ 7 ,7a, 13, 13aᅳ tetrahydro-3가
chromeno [3 , 4- >] pyr ano [2 , 3- i] chr omene) (18)의 제조
Figure imgf000052_0002
실시예 7에서 제조한 화합물 14(1 당량)가 용해되어 있는 무수 THF 용액에 0 °C에서 벤질브로마이드 (1.5당량)를 첨가한 다음， 0 0C에서 -BuOK 용액 (THF 중 1 M, 1 당량)을 한방울씩 첨가하였다. 상기 반응 흔합물을 0 °C에서 TLC로 모니터링하며 반응이 완료될 때까지 교반한 다음， 포화 N¾C1 수용액으로 식히고 EtOAc로 추출하였다. 추출액 중 유기층을 MgS04로 건조시키고， 여과하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:6)로 정제하여， 실시예 11의 화합물 18을 무색 고체로 얻었다 (수율 88%， 22 mg).
¾-NMR (CDCls, 500 MHz) δ 7.22 (m, 3Η), 7.00 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.56 (d, 1H, 9.9 Hz), 4.81 (m, 1H), 4.62 (t, 1H, J = 9.9 Hz), 4.54 (d, 1H, / = 3.2 Hz), 4.48 (AB quartet , 2H, J= 85.0, 12.5 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 14.2， 4.6 Hz), 3.84(s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H);
13C-NMR (CDCI3, 125 MHz) δ 154.2, 149.1， 148.9， 148.7, 143.4, 137.9, 129.2, 129.0, 128.1, 127.6， 127.4, 127.2, 116.5, 113.8, 111.3, 110.1, 110.0, 108.4, 100.4, 75.9, 72.8, 69.9, 69.8, 65.8, 64.9, 56.2, 55.8， 37.3, 27.9， 27.8；
HRMS (FAB) Calcd for C30H3006 (M+): 486.2042, Found：。 486.2050.
<실시예 12> (75，735，1335)-9，10-디메톡시-3,3-디메틸-7-(테트라히드로-2^ 피란 -2-일록시 )-7， 7a , 13， 13a-테트라히드로 -3^크로메노 [3 , A-b]피라노 [2， 3- i]크로멘 ((75,7a5, 13a5)-9,10-Di me t hoxy-3 , 3-d i rae t hy 1 -7- ( t e t r ahydr o-27¾Lpyr an-2-y 1 oxy ) - 7， 7a， 13 , 13a—t et r ahydr o-3^chromeno [3,4-Z?] pyr ano[2, 3~ή] chromene ) ( 19 )의 제조
Figure imgf000053_0001
실시예 7에서 제조한 화합물 14(30 mg, 0.076 mmol) 및 DHP(13 mg, 0.15 mmol)가 용해되어 있는 C¾C12(1.0 mL)에 ； 틀루엔설포네이트 (5.8 mg, 0.023 mmol)를 첨가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 다음으로， 물 (0.5 mL)로 반응을 식히고 흔합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출액의 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc :n- 핵산 =1:4)로 정제하여， 실시예 12의 화합물 19를 무색 오일로 얻었다 (수율 50¾， .부분입체 이성질체 흔합물， 18 mg).
¾-NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7.06 (d, 1H, / = 8.2 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.84 (s, 1H)， 6.72 (s, 1H) , 6.63 (t, 1H, J = 9.9 Hz), 6.42 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.54 (t, 1H J = 9.3 Hz), 4.85 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 4.63 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 4.55 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.11 (m 1H), 1.71-1.19 (m, 12H), 1.40 (s, 12H);
13C-NMR (CDCla, 125 MHz) δ 154.2, 153.7, 149.2, 149.1, 149.0, 148.9, 148.7, 148.7, 148.2, 148.2, 143.3, 143.2， 116.5， 116.4, 113.4, 113.1, 111.8, 111.7, 110.2, 110.0， 109.6, 109.6, 109.3, 109.3, 109.1, 108.2， 100.3, 100.2, 99.1， 93.2， 75.9, 75.8, 72.4, 69.8, 69.4, 69.1, 65.8, 65.2, 61.6, 60.4, 56.5, 56.5, 55.8, 55.8, 37.2, 36.8, 30.3, 30.2, 28.0, 27.9, 27.8, 27.7, 25.4, 25.3, 18.7, 18.1；
HRMS (FAB) Calcd for C28H3207 (M+): 480.2148, Found: 480.2155.
<실시예 13> (75，735，1335)-9,10-디메록시-3，3-디메틸—7,73，13,133- 테트라히드로 -3i 크로메노 [ 3， 4- ?]피라노 [ 2 , 3， ?]크로멘 -7-일 아세테이트
( (75, 7aS, 13a5)-9， 10-Dimethoxy-3 , 3-d i methyl -7 ' 7 a , 13， 13a-tetrahydro-3^
chr omeno [ 3 , 4- >] py r ano [ 2 , 3 , chr omen-7-y 1 acetate) (20)의 계조
Figure imgf000054_0001
실시예 7에서 제조한 화합물 14(30 mg, 0.076 mmol) 및 DMAP (촉매량)가 용해되어 있는 C¾C12(1.0 mL) 용액에 Et3N(0.012 mL, 0.086 mmol) 및 아세틱 무수물 (0.06 mL, 0.64 mmol)을 0 0C의 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 다음으로， 반응 흔합물을 상온에서 10분간 교반하고， 포화 NH4C1 수용액으로 식혔다. 상기 흔합물을 C¾C12로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:5)로 정제하여， 실시예 13의 화합물 20을 흰색 고체로 얻었다 (수율 82%, 27 mg) .
¾-NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7.01 (d, 1Η, J 8.3 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.38 (s, 1H) , 6.38 (d, 1H, J 7.5 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 5.56 (d, 1H, / = 9.9 Hz), 4.86 (m, 1H), 4.43 (t, 1H, J 10.2 Hz), 4.24 (m, ， 1H), 3.81 (s, 6H), 3.49 (m, 1H), 1.71 (s, 3H)， 1.40 (s, 6H);
13C-NMR (CDCI3, 125 MHz) 5170.0, 154.6, 149.3, 148.6, 148.5, 143.4, 130.5， 129.1, 116.2， 111.7, 110.9, 109.7， 109.6， 108.6, 100.1， 76.1， 69.0, 66.7, 64.5， 56.4, 55.8, 36.4, 27.9， 27.8, 20.8；
HRMS (FAB) Calcd for C25H2607 (M+): 438.1679, Found: 438.1681.
<실시예 15〉 (13a5)-9,10-디메록시 -3,3-디메틸-13,133-디히드로-3^ 크로메노 [3， 4-Z)]피라노 [2， 3-h]크로멘 ( ( 13a5)-9， 10-Dimethoxy-3 , 3-d i methyl- 13 , 13a-dihydro-3^chromeno[3， 4- ?]pyrano[2， 3-ή] chromene) (22)의 제조
Figure imgf000055_0001
실시예 7에서 제조한 화합물 14(3 mg, 7.6 μηοΐ)이 용해되어 있는 아세트산 (1.0 mL) 용액을 100 0C에서 2시간 교반하고 물 (2.0 mL)로 처리하였다. 흔합물을 디에틸 에테르로 추출하고 수성층을 다시 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:7)로 정제하여, 실시예 15의 화합물 22를 무색 오일로 얻었다 (수율 70%, 2 mg).
¾-NMR (CDCls, 400 MHz) δ 6.98 (s, 1Η), 6.81 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.60 (d, 1H, / = 10.0 Hz), 6.55 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.59 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.27 (m, 1H) , 4.57 (dd, 1H, J = 10.0, 5.4 Hz), 4.13 (t, 1H, / = 10.0 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 3H);
13C- MR (CDCI3, 100 MHz) δ 153.3, 150.3， 149.2, 148.2， 144.7， 129.7， 126.4, 123.7, 116.6, 116.2， 111.8， 110.6, 109.8， 109.6, 105.2， 100.9， 76.1, 71.1, 67.9, 56.3, 55.9, 28.0, 27.6；
HRMS (FAB) Calcd for C23H22O5 (M+): 378.1467, Found: 378.1474.
<실시예 16〉 (7∑ ,1335)-9，10—디메톡시-3，3-디메틸-13，133-디히드로-3^ 크로메노 [3,4-Ζ?]피라노 [2，3-/?]크로멘 -7(7a ^—온 옥심 ((7a^, 13a5)_9, 10-Dimethoxy— 3， 3-d i met hy 1— 13， 13a—d i hydro— Sj^chromeno [3,4-Z?] pyr ano [ 2 , 3-ή] chromen-7 ( 7aJ —one oxime) (23)의 제조
Figure imgf000055_0002
비교예 1에서 제조한 데구엘린 (25 mg, 0.063 mmol)이 용해되어 있는 무수 피리딘 (1.0 mL)에 히드록실아민 히드로클로라이드 (14 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고 반응 온도를 70 0C까지 을리고 TLC로 모니터링하며 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 흔합물을 물 (0.5 mL)로 식히고 CH2C12로 추출하여 얻은 추출액의 유기층을 2N-HC1 수용액， 물, 염수로 세척하였다. 감압하에 용매를 제거하고 남은 잔류물을 MgS04로 건조시키고, 여과하고 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:2)로 정제하여， 실시예 16의 화합물 23을 흰색 고체로 얻었다 (26 mg).
-匿 (CDCla, 500 MHz) δ 8.26 (br, 1H), 7.59 (d, 1H, /= 8.7 Hz), 6.62 (ra, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.49 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.84 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 4.61 (dd, 1H, J = 12.0, 2.4 Hz), 4.48 (m, 1H), 4.24 (d, 1H, /= 12.0 Hz), 3.79 (s, 3H)， 3.72 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H);
13C-NMR (CDCla, 125 MHz) 5155.7, 151.6, 151.3, 149.3, 147.7, 143.6, 128.6, 124.5, 116.2， 112.2， 110.7, 109.8， 108.2, 106.2, 100.6, 76.5, 69.6, 66.8, 56.4, 55.8, 31.6, 28.1, 27.8；
HRMS (FAB) Calcd for C23H23N06 (M+): 409.1525, Found: 409.1513.
<실시예 Γ7> (73/?，1335)-9,10-디메록시-3,3-디메틸—13，13&-디히드로-3^ 크로메노 [3,4— ?]피라노 [2,3- ]크로멘 -7(7^ -온 ·메틸옥심 ((7a?,13aS)-9,10- D 1 methoxy-3 , 3-dimethy 1 -13 , 13a-di hydro-S^chr omeno [ 3 , 4— Z>] pyr ano [ 2 , 3~h] chr 0 men-7(7av¾-one (9— me thy 1 ox i me) (24)의 제조
Figure imgf000056_0001
실시예 16에서 제조한 화합물 23(1 당량)이 용해되어 있는 무수 THF 용액에
0 °C에서 아이오도메탄 (1.5당량)을 첨가한 다음, 0 °C에서 t-BuOK 용액 (THF 중 1 M,
1 당량)을 한방울씩 첨가하였다. 상기 반응 흔합물을 0 0C에서 TLC로 모니터링하며 반웅이 완료될 때까지 교반한 다음， 포화 NH4C1 수용액으로 식히고 EtOAc로 추출하였다. 추출액 중 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:nᅳ핵산 =1:4)로 정제하여, 실시예 17의 화합물 24를 흰색 고체로 얻었다 (수율 57%， 12 mg) .
¾-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.61 (d, 1H, / = 10.0 Hz), 6.51 (s, 1H), 6.38 (m, 2H), 5.48 (d, 1H, J 10.0 Hz), 4.71 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 4.59 (dd, 1H, J = 12.0, 2.4 Hz), 4.45 (m, 1H) , 4.21 (d, 1H, / = 12.0 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H);
13C-NMR (CDCI3, 125 MHz) 5155.6, 151.2, 150.0, 149.2， 147.6, 143.5, 128.5, 124.7， 1716.3, 111.9, 110.6， 109.7， 108.4, 106.3, 100.5, 76.5， 69.6, 66.9， 61.9, 56.3, 55.8， 32.3, 28.1， 27.8；
HRMS (FAB) Calcd for C24¾5N06 (M+): 423.1682, Found: 423.1677.
<실시예 18〉 (73^133^-9 ,10-디메록시 -3， 3-디메틸 -13, 13a—디히드로 -3^ 크로메노 [3,4-Z>]피라노 [2，3-?]크로멘 -7(7a -온 ^벤질옥심 ((7a^ 13a 5) -9， 10- D i methoxy-3 , 3-d i methyl- 13, 13a-di hydr o-3가 chr omeno [3,4-Z?] pyr ano[2, 3-h] chr o raen-7(7aj¾0-one >-benzylo ime) (25)의 제조
Figure imgf000057_0001
실시예 16에서 제조한 화합물 23(1 당량)이 용해되어 있는 무수 THF 용액에 0 0C에서 벤질브로마이드 (1.5당량)을 첨가한 다음， 0 °C에서 t-BuOK 용액 (THF 중 1
M, 1 당량)을 한방울씩 첨가하였다. 상기 반응 흔합물을 0 °C에서 TLC로 모니터링하며 반옹이 완료될 때까지 교반한 다음， 포화 NH4C1 수용액으로 식히고 EtOAc로 추출하였다. 추출액 중 유기층을 MgS04로 건조시키고， 여과하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:5)로 정제하여 , 실시예 17의 화합물 25를 흰색 고체로 얻었다 (수율 33¾， 11 mg).
-證 (CDC13, 500 MHz) δ 7.71 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.31 (m, 3H), 6.62 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 6.46 (s, 1H), 6.37 (m, 2H), 5.48 (d, 1H, J 10.0 Hz), 5.27 (AB quartet , 2H, J = 50.7, 12.0 Hz), 4.76 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.58 (dd, 1H, J = 12.0, 2.2 Hz), 4.44 (m, 1H) , 4.20 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.78 (s, 3H) , 3,48(s, 3H), 1.40 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H)；
13C-NMR (CDC13, 125 MHz) δ 155.6, 151.2, 150.1， 149.1, 147.5， 143.5， 137.5, 128.7， 128.7, 128.5, 128.4， 128.4， 128.1, 124.6, 116.3, 111.7， 110.6, 109.7, 108.5, 106.4, 100.5， 76.5, 76.5, 69.6, 66.8, 56.0， 55.7， 32.3, 28.1, 27.8；
HRMS (FAB) Calcd for C30H29N06 (M+): 499.1995, Found: 499.1999.
<실시예 20> (7&^1335)-1，2-디히드톡시-9，10-디메록시-3,3-디메틸- 2,3,13, 13a-테트라히드로 -L 크로메노 [3 , A-b]피라노 [2 , 3-ή]크로멘 -7(737 -온
( (7a5, 13a5)-l， 2-Dihydroxy-9， 10-di methoxy-3 , 3-d i methyl -2 ,3,13, 13a-tetrahydro- l^chromenotS^-A] pyr ano [ 2 , 3-h] chr omen-7 ( 7 a/) -one ) (27)의 제조
Figure imgf000057_0002
비교예 1에서 제조한 데구엘린 (20 mg, 0.051 mmol)이 들어있는 아세톤：물 (4.0 mL, 4:1) 용액에 메틸모폴린 옥사이드 (匪 0， 18 mg, 0.15 mmol) 및 0s04(0.1 M in toluene, 0.020 mL, 0.002 mmol)를 첨가하고, 0 °C에서 10분간 교반하였다. 흔합물을 상온까지 데피고 3일간 더 교반하였다. 포화 소듐 설파이트 수용액으로 0 0C가 되도록 식힌 후에， 반응 흔합물올 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 세척하였다. EtOAc로 유기층을 추출하고 MgS04로 건조시키고， 여과하고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n- 핵산 =2:1에서 EtOAc 100%)로 정제하여, 실시예 20의 화합물 27을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 47%, 부분입체 이성질체 흔합물， 10 mg).
(1) isomer A: —匿 (CDC13, 400 MHz) δ 7.76 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.48 (m, 3H), 4.98 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 4.46 (m, 3H), 4.42 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 3.71 (s, 3H) , 3.45 (br, 1H), 3.34 (d, 1H, J = 4.5
Hz), 1.40 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); 13C-NMR (CDC13, 100 MHz) δ 190.7, 160.6, 160.4, 151.2， 148.2, 144.3, 128.7， 113.0, 110.5， 110.0， 109.1, 108.6, 101.1, 79.1， 76.3, 70.4， 67.3, 63.7, 61.9, 56.3， 55.9， 24.3， 22.5；■
(2) isomer B: ¾-NMR (CDC13> 400 MHz) δ 7.77 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.47 On, 3H), 4.97 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 4.59 (m, 3H)， 4.43 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (br, 1H) , 3.30 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 1.43 (s,
3H), 1.27 (s, 3H); 13C-NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 190.8, 160.8， 160.6， 151.2, 148.2, 144.1， 128.8, 113.2, 110.8， 109.7, 109.2, 108.4, 101.0, 79.0, 76.7, 70.3, 67.2, 63.8， 62.0, 56.3, 55.8, 24.5, 22.5.
<실시예 21> 2, 3, 9-트리메특시 -8-(3-메틸 -부트 -2-에닐) -6a ,12a-디히드로 -6^ 크로메노 [ 3ᅳ 4- Ζ?]크로멘 - 12-온 ( 2， 3 , 9-Tr i me t hoxy-8- ( 3-met hyl-but-2-enyl )-6a, 12a- dihydro-e^chromeno [3 , -b\ chromen-12-one) (28)의 제조
Figure imgf000058_0001
실시예 1에서 제조한 화합물 8(1 당량) 및 아이오도메탄 (2 당량)이 들어있는 무수 아세토니트릴 용액에 세슘 카보네이트 (1.5 당량)을 첨가하고， 0 °C에서 TLC로 모니터링하며 반웅이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 흔합물을 물로 식힌 다음,
EtOAc로 추출하여 얻은 유기층을 염수로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 =1:4)로 정제하여, 실시예 21의 화합물 28을 흰색 고체로 얻었다 (수율 41%, 16 rag).
¾-NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7.80 (d, 1Η, / = 8.8 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.41 (s, 1H), 5.11 (m, 1H) , 4.87 (m, 1H) , 4.58 (dd, 1H, / = 11.9, 3.3 Hz), 4.15 (d, 1H, J 11.9 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.81 (d, 1H, J = 4.1 Hz ), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.61 (s, 3H);
13C-NMR (CDC13, 125 MHz) δ 190.0, 163.6, 159.2, 149.3， 147.4, 143.6, 131.8， 126.9, 121.6, 117.4, 113.1, 110.3, 105.1, 104.6, 100.7, 71.8, 66.2， 56.2, .55.8, 55.8, 44.3, 25.7， 21.9, 17.6；
HRMS (FAB) Calcd for C24H2606 (M+): 410.1732, Found: 410.1735.
<실시예 22> 9-아릴옥시 -2，3-디메특시 -8-(3-메틸 -부트 -2-에닐) -6a, 12a- 디히드로 -6H-크로메노 [ 3， 4-b ]크로멘 - 12-온 ( 9-A 11 y 1 oxy-2 ,3-dimet hoxy-8- ( 3- mgthyl -but -2-eny 1 )-6a , 12a-dihydro-6H-chromeno [3 , 4-b] chr omen- 12-one) (29)의 제조
Figure imgf000059_0001
실시예 1에서 제조한 화합물 8(1 당량) 및 아릴아이오다이드 (2 당량)가 들어있는 무수 아세토니트릴 용액에 세슘 카보네이트 (1.5 당량)을 첨가하고， 0 0C에서 TLC로 모니터링하며 반웅이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 흔합물을 물로 식힌 다음， EtOAc로 추출하여 얻은 유기층을 염수로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:6)로 정제하여， 실시예 22의 화합물 29를 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 39¾， 12 mg).
¾-NMR (CDC13) 400 MHz) δ 7.78 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.42 (s, 1H), 5.98 (m, 1H) , 5.30 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.88 (ra, 1H), 4.58 (m, 3H), 4.16 (d, 1H, J 11.8 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.62 (s, 3H);
13C-NMR (CDCls, 100 MHz) δ 190.0, 162.6, 159.4, 149.4, 147.5, 143.7,
132.5， 131.7, 126.8, 121.6, 117.8, 117.6, 113.2, 110.5， 106.2, 104.7, 100.8, 72.0, 69.0, 66.3, 56.3, 55.8, 44.4， 25.7, 22.1， 17.8；
HRMS (FAB) Calcd for C26H2806 (M+): 436.1886, Found: 436.1883.
<실시예 23> 9-벤질옥시 -2,3-디메록시 -8-(3-메틸 -부트 -2-에닐) -6a, 12a- 디히드로 -6^크로메노 [ 3 , 4— b ]크로멘 -12-온 ( 9— Benzy 1 oxy-2， 3-d i met hoxy-8- ( 3— met hy 1 -but -2-eny 1 ) -6a , 12a-d i hydr o-6 -chr omeno [ 3 , 4-b ] chr omen- 12-one ) (30)의 제조
Figure imgf000060_0001
실시예 1에서 제조한 화합물 8(1 당량) 및 벤질브로마이드 (2 당량) 0 들어있는 무수 아세토니트릴 용액에 세슘 카보네이트 (1.5 당량)을 첨 7 1 "하고
0 °C에서 TLC로 모니터링하며 반웅이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 흔 물로 식힌 다음， EtOAc로 추출하여 얻은 유기층을 염수로 세척하고， M 건조시키고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬
크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:6)로 정제하여, 실시예 23의 화합물 30을 고체로 얻었다 (수율 25%， 12 mg).
¾-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.78 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.41 (s, 1H), 5.15 (m, 3H) , 4.48 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H, J = 11.9， 3.0 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H);
13C-NMR (CDCls, 75 MHz) δ 190.0, 162.7, 159.3, 149.4, 147.5, 143.6, 136.3, 131.8, 129.7， 128.6, 128.0， 127.1, 126.9, 122.8, 121.7， 117.9, 113.4， 110.5， 106.3, 104.7, 100.8， 72.0， 70.3, 66.3， 56.3， 55.8, 44.4， 25.7， 22.2， 17.7；
HRMS (FAB) Calcd for C30H3006 (M+H+): 487.2121, Found: 487.2113.
합 ¾ 물흰컬 ¾
<실시예 24> 아세트산 2, 3-디메록시 -8ᅳ(3-메틸 -부트 -2-에닐) -12-옥소을로색럼- 6, 6a, 12， 12a-테트라히드로크로메노 [3,4-b]크로멘 -9-일 에스테르 (Acetic acid 2,3- dimet hoxy-8- ( 3-methy 1ᅳ but -2-eny 1 )ᅳ 12ᅳ oxo一 6 ,6a, 12, 12a-tetr ahydrochr omeno [3,4- b]chromen-9-yl ester) (31)의 제조
Figure imgf000060_0002
실시예 1에서 제조한 화합물 8(25 mg, 0.063 mmol) 및 DMAP (촉매량)이 들어있는 C¾C12(1.0 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.07 mmol) 및 아세틱 무수물 (0.05 mL, 0.53 mmol)을 0 0C의 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 상기 흔합물을 상온에서 10분간 교반하고 포화 NH4C1 수용액으로 식히고, C¾C12로 추출하여 얻은 유기층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:4)로 정제하여， 실시예 24의 화합물 31을 연노랑색 오일로 얻었다 (수율 44%, 14 mg).
¾-NMR (CDCls, 400 MHz) δ 7.80 (d, 1H, J = 8.6 Hz) 6.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.68 (s, 1H)， 6.42 (s, 1H), 5.02 (ra, 1H) , 4.93 (m 1H), 4.60 (dd, 1H, J = 12.0， 3.2 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.27 (s, 3H) , 1.72 (s 3H), 1.62 (s, 3H);
"C-讓 (CDCI3, 75 MHz) δ 190.1, 168.6, 159.8, 154.9, 149.7, 147.6 143.9, 132.5, 125.9, 123.0, 120.7, 116.4, 110.5, 104.0, 100.9, 72.3， 66.1 56.3， 55.8, 44.4, 29.6, 25.6, 23.0, 20.8， 17.7；
HRMS (FAB) Calcd for C25H2607 (M+): 438.1679, Found: 438.1681.
<실시예 25> (35)-3— (3, 4-디메특시페닐 )-8 ,8-디메틸 -2, 3-디히드로ᅳ 4 8^ 피라노 [2 , 3-f]크로멘—4—온 ( (35)-3-(3， 4-Dimethoxyphenyl )-8 , 8-dimethy 1-2， 3- dihydro-4^, S^ yrano [2 , 3-/] chromen-4-one) (37)의 제조
Figure imgf000061_0001
36 37 제조예 5에서 얻은 화합불 36(10 mg, 0.026 mmol)이 들어있는 무수 THF(1.0 mL) 용액에 질소 분위기하에서 트리페닐포스핀 (65 mg, 0.25 mmol) 및 디이소프로필아조디카복실레이트 (0.024 mL, 0.12 mmol)가 들어있는 무수 THF(0.5 mL) 용액을 첨가하고， TLC로 모니터링하며 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 감압하에 반웅 흔합물을 농축한 후， 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:4)로 정제하여， 실시예 25의 화합물 37을 흰색 고체로 얻었다 (수율 58%， 5.5 mg).
¾ NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7.74 (d, 1H, / = 8.7 Hz), 6.82 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.47 (d, 1H, / = 8.7 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.63 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) , 1.44 (s, 6H);
13C NMR (CDCI3, 125 MHz) δ 190.9, 159.5, 157.6, 149.1, 148.5, 128.9, 128.6, 127.8， 120.6， 115.6, 114.7， 111.8, 111.4， 111.2, 109.1, 77.5， 55.8, 51.3， 29.6， 28.2, 28.2， 21.7；
HRMS (FAB) Calcd for C22H2305 (M+H+): 367.1545, Found: 367.1552.
<실시예 26> (6 ,7-디메특시크로만ᅳ 4-일) (2, 2-디메틸 -2 크로멘 -6-일)메타논 ((6, 7-D i me t hoxychroraan-4-y 1 )(2,2-dimethyl一2가 chr omen— 6—y 1 ) methanone ) ( 45 )의 제조
Figure imgf000062_0001
제조예 12에서 얻은 화합물 44(1.0 당량)이 들어있는 CH2C12(0.03 M) 용액에 데스 -마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (3.0 당량)을 첨가하고, 1시간 교반한 후， 상기 반웅 흔합물을 C C12로 희석하고 티오황산나트륨 (10%)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 상온에서 두 층으로 분리되어 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻은 유기층을 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고, MgS04로 건조시키고， 여과하고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 핵산 =1:6)로 정제하여， 실시예 26의 화합물 45를 얻었다 (수율 55%， 9.9 mg).
¾ NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7.79 (dd, 1H, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.42 (s, 1H) , 6.34 (m, 2H), 5.66 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.61 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.17 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H), 2.21 (m, 2H) , 1.45 (s, 6H);
13C NMR (CDCI3, 125 MHz) δ 199.6, 157.7, 149.4, 149.2, 143.3, 131.3, 130.5， 129.0, 127.4, 121.5, 120.9, 116.3， 112.4， 110.6， 101.1, 77.7, 63.4, 56.4, 55.8, 41.6, 28.4, 28.4, 26.5；
HRMS (FAB) Calcd for C23H24O5 (M+) : 380.1624, Found: 380.1621.
<실시예 27> 2-(3，4-디메톡시페닐 )-1-(2，2-디메틸 -2 크로멘 -6-일)에타논 (2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(2,2-dimethyl-2j¾i-chromen-6-yl)ethanone) (53)의 제조
Figure imgf000062_0002
아릴 브로마이드 6-브로모 -2, 2-디메틸 -2^크로멘 (1.5 당량)이 들어있는 무수
THF 용액에 /?"BuLi(1.4 당량)을 -78 0C에서 한 방울씩 첨가하고 -78 0C에서 교반함으로써 아릴 음이온을 생성시켰다. -78 0C에서 20분간 교반한 후에， 제조예
13에서 얻은 화합물 52(1.0 당량)를 첨가하고 30분간 계속 교반하며 반웅온도가 상온이 되도록 하였다. 상기 반응 흔합물을 포화 NH4C1 수용액으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고 MgS04로 건조시키고 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:2)로 정제하여， 2차 알콜을 얻었다.
상기에서 얻은 2차 알콜 (1.0 당량)이 들어있는 CH2C12(0.03 M) 용액에 데스- 마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (3.0 당량)을 첨가하고, 1시간 교반한 후， 상기 반응 흔합물을 CH2C12로 회석하고 티오황산나트륨 (10%)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 상온에서 두 층으로 분리되어 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻은 유기층을 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 핵산 =1:3)로 정제하여， 실시예 27의 화합물 53을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 46¾， 37 mg) .
¾ NMR (CDCls, 400 MHz) δ 7.76 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.76 (m, 4H), 6.29 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.40 (s, 6H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 196.3, 157.3, 148.8, 147.7, 131.0， 130.4, 129.4, 127.3, 127.1, 121.5, 121.4, 120.6， 116.0, 112.3, 111.2, 77.4, 55.7， 55.7, 44.5, 28.2 28.2；
HRMS (FAB) Calcd for C21H23O4 (M+H+): 339.1596, Found: 339.1595.
<실시예 28> 2-(3，4-디메톡시페닐 )-l-(5-메록시 -2,2-디메틸-2^크로멘一6- 일)에타논 (2— (3,4-Dimethoxyphenyl)— l-(5-methoxy— 2,2-dimethyl_2^chrome^ yOethanone) (54)의 제조
Figure imgf000063_0001
제조예 27에서 얻은 화합물 51(1.5 당량)이 들어있는 무수 THF 용액에 ir— BuLi(1.4 당량)을 -78 0C에서 한 방울씩 첨가하고 -78 °C에서 교반함으로써 아릴 음이온을 생성시켰다. -78 °C에서 20분간 교반한 후에 , 제조예 13에서 얻은 화합물 52(1.0 당량)를 첨가하고 30분간 계속 교반하며 반웅온도가 상온이 되도록 하였다. 상기 반옹 흔합물을 포화 NH4C1 수용액으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고 MgS04로 건조시키고 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:2)로 정제하여， 2차 알콜을 얻었다. 상기에서 얻은 2차 알콜 (1.0 당량)이 들어있는 CH2C12(0.03 M) 용액에 데스ᅳ 마틴 (Dess— Martin) 페리오디난 (3.0 당량)을 첨가하고, 1시간 교반한 후， 상기 반웅 흔합물을 CH2C12로 회석하고 티오황산나트륨 (10%)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 상온에서 두 층으로 분리되어 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻은 유기층을 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n- 핵산 =1:4)로 정제하여， 실시예 28의 화합물 54를 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 48% 80 mg) .
¾ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.43 (d, 1Η, / = 8.4 Hz), 6.72 (s, 3H), 6.54 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.52 (d, 1H' J = 8.4 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.12 (s, 2H), 3.77(s, 6H), 3.69(s, 3H) , 1.37(s, 6H)；
13C NMR (CDCls, 75 MHz) δ 198.7, 157.7, 156.3, 148.8, 147.8, 131.1, 130.5, 127.6, 124.8, 121.7, 116.5, 114.8, 112.8， 112.6, 111.2, 63.2, 55.8: 55.8, 50.3， 50.2， 28.1， 28.0；
HRMS (FAB) Calcd for C22H25O5 (M+H+): 369.1702, Found: 369.1705.
<실시예 29> 2-(3,4-디메록시페닐 -l-(5-메록시 -2,2-디메틸-2^크로멘-6- 일)프로판-l-온 ( 2- ( 3， 4-D i me t hoxypheny 1 )ᅳ 1- ( 5-methoxy-2 ,2-dimethyl -2^chr omen- 6-yl )propan-l-one (56)의 제조
Figure imgf000064_0001
제조예 27에서 얻은 화합물 51(1.5 당량)이 들어았는 무수 THF 용액에 n— BuLi(1.4 당량)을 -78 0C에서 한 방울씩 첨가하고 -78 °C에서 교반함으로써 아릴 음이온을 생성시켰다. -78 0C에서 20분간 교반한 후에， 제조예 14에서 얻은 화합물 55(1.0 당량)를 첨가하고 30분간 계속 교반하며 반응온도가 상온이 되도록 하였다. 상기 반웅 흔합물을 포화 NH4C1 수용액으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고 MgS04로 건조시키고 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:2)로 정제하여, 2차 알콜을 얻었다. 상기에서 얻은 2차 알콜 (1.0 당량)이 들어있는 C¾C12(0.03 M) 용액에 데스- 마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (3.0 당량)을 첨가하고, 1시간 교반한 후， 상기 반웅 흔합물올 CH2C12로 희석하고 티오황산나트륨 (10%)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 상온에서 두 층으로 분리되어 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻은 유기층을 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n- 핵산 =1:4)로 정제하여， 실시예 29의 화합물 56을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 64% 11 mg) .
¾ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.27 (d, 1H, / = 8.5 Hz), 6.76 (m, 3H), 6.55 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.62 (d, 1H, / = 10.0 Hz), 4.60 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 1.39 (s, 6H);
13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 202.5, 157.1, 155.7, 149.0, 147.9, 133.8, 130.7, 130.5, 125.5, 120.2， 116.5, 112.3, 111.2， 77.2, 76.7, 63.3, 55.8, 55.7 50.0， 43.1, 28.0, 28.0, 19.0；
HRMS (FAB) Calcd for C23H2705 (M+H+): 383.1858, Found: 383.1853.
2-(3,4-디메특시페닐)-1-(5-메록시-2，2-디메틸—2^크로멘-6- 일) -2-메틸프로판 -1-온 (2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(5-methoxy-2,2-d iethyl-2^ chr omen-6-y 1 ) -2-met hy 1 pr opan- 1-one ) (57)의 제조
Figure imgf000065_0001
54 57 실시예 28의 화합물 54(15 mg, 0.041 誦 ol)가 들어있는 무수 THF(1.0 mL) 용액을 교반하며, 소듐 하이드라이드 (5.0 mg, 0.12 mmol, 미네랄 오일 중 60%) 및 요오드메탄 (0.02 mL, 0.16 隱 ol)을 상온의 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 반응이 끝난 후， 흔합물을 EtOAc(2.0 mL><3)로 추출하여 얻은 추출액의 유기층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:4)로 정제하여, 실시예 30의 화합물 57을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 88%， 14 mg).
¾ NMR (CDCls, 400 MHz) δ 6.87 (m, 3H), 6.52 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.21 (q, 2H, / = 5.4 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.50(s, 6H), 1.37(s, 6H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 206.6, 155.1, 154.1, 148.9, 147.9, 136.2, 130.5, 127.8， 126.7, 118.2, 116.6, 115.0， 111.1, 111.0， 109.8, 77.2, 76.2, 63.6, 55.8， 55.8, 51.6, 27.9, 27.8， 26.3；
HRMS (FAB) Calcd for C24H2905 (M+H+): 397.2015, Found: 397.2015.
<실시예 31> 2ᅳ (3，4-디메록시페닐 )-1— (5-메톡시 -2,2-디메틸 -2^크로멘 -6- 일；)프롭 -2-엔 - 1ᅳ은 ( 2- (3， 4-D i methoxypheny 1 ) - 1- ( 5-met hoxy-2 , 2-d i met hy 1 -2ᅳ H— chromen-6-yl )prop-2-en- 1-one (58)의 제조
Figure imgf000065_0002
54 58 실시예 28의 화합물 54(20 mg, 0.054 mmol)가 들어있는 무수 DMF(1 mL) 용액에 탄산칼륨 (15 mg, 0.11 mmol)를 상온의 질소 분위기하에서 첨가하고 상온에서 40분간 교반하며 파라포름알데히드 (3 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 흔합물을 4시간 동안 교반한 다음， EtOAc(2.0 mLx2)로 추출하였다. 유기 추출물을
NH4C1 포화 수용액 및 염수로 세척하고， MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:nᅳ핵산 =1:4)로 정제하여， 실시예 31의 화합물 58을 무색 오일로 얻었다 (수율 87%, 18 mg). ¾ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.30 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.95 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.51 (m, 2H), 5.90 (s, 1H)， 5.60 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.55 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.38 (s, 6H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 196.5, 157.3, 156.2, 149.4, 149.1, 148.6, 131.7, 130.4, 129.7, 125.0, 121.7, 120.2， 116.5, 114.8, 111.8, 110.9, 110.7, 77.2, 76.8, 63.1, 55.8, 28.0， 27.9；
HRMS (FAB) Calcd for C23H2505 (M+H+) : 381.1702, Found: 381.1709.
<실시예 32> 1-(3，4—디메특시페닐)시클로프로필 )(5-메톡시 -2，2-디메틸 -2^ 크로멘 -6-일)메타논 ( 1- ( 3 , 4-D i methoxypheny 1 )cyclopropyl )( 5-me t hoxy-2， 2- d i me t hy 1 -2H- chr omen-6-y 1 ) me t hanone ) (59)의 제조
Figure imgf000066_0001
58 59 무수 DMS00.5 mL)에 소듐 하이드라이드 (1.2 mg, 0.029 mmol, 미네랄 오일 중 60%) 및 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (6.5 mg, 0.029 mmol)를 상온의 질소 분위기하에서 첨가하였다. 상기 흔합물을 40분간 교반한 다음, 실시예 31의 화합물 58(10 mg, 0.026 画 ol)이 들어있는 무수 DMS0(0.5 mL) 용액을 첨가하였다. 상기 반웅 흔합물을 1시간 교반하고， NH4C1 포화 수용액으로 식히고， Et0AcO3)로 추출하였다. 유기층을 NH4C1 포화 수용액 및 염수로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (E't0Ac:n- 핵산 =1:4)로 정제하여， 실시예 32의 화합물 59를 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 91¾， 9 rag).
¾ NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 6.98 (d, 1Η, J = 8.4 Hz), 6.78 (m, 2H), 6.67 (d,lH, J = 8.4 Hz), 6.48 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.58 (d, 1H, / = 10.0 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.73(s, 3H), 1.67 (q, 2H, J = 4.0 Hz), 1.35(s, 6H), 1.28 (qᅳ， 2H, /= 4.0 Hz);
13C NMR (CDCI3, 125 MHz) δ 203.6, 155.4， 153.9, 148.4, 147.8, 133.0, 130.4, 128.7， 126.3, 121.4, 116.5, 114.7， 113.6, 111.4, 110.6, 76.2， 63.1, 55.7, 55.7， 37.1, 27.8, 27.8, 17.7, 17.7；
HRMS (FAB) Calcd for C24H2605 (M+): 394.1780, Found: 394.1774.
<실시예 33> (5)— 2-(3,4-디메록시페닐 )-l-(5-메톡시 -2,2-디메틸 -2H-크로멘- 6-일)프로판 -1-온 ((5)— 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(5-methoxy— S-dimethyl-ffl- chromen— 6—yl)propan—l一 one) (69)의 제조
Figure imgf000067_0001
69, 90% ee
CeCl3-7H20(189 mg, 0.52 mmol)를 1-목 플라스크에 넣고 감압 (0.1 Torr)하에 서서히 135-140 °C까지 가열하며 2시간 동안 교반하였다. 플라스크가 뜨거울 때, 아르곤 가스를 주입하고 플라스크를 얼음 수조에 넣어 냉각시켰다. 상기 반웅 흔합물을 강하게 교반하며 THF(1.0 mL)를 한번에 모두 첨가한 다음, 얼음 수조를 제거하고 현탁액을 상온의 아르곤 분위기하에서 하루 밤 동안 교반하였다. 다음으로， 플라스크를 다시 -78 0C로 냉각하고， 제 ^예 27에서 얻은 화합물 51(61 mg, 0.23 mmol)이 들어있는 무수 THF(1.0 mL) 용액에 /3~BuLi(0.13 mL, 0.13醒 ol)을 -78 °C에서 첨가한 다음 20분간 교반하여 생성된 아릴 음이온을 첨가하였다. -
78 0C에서 1.5시간 동안 교반한 후, 제조예 19에서 얻은 화합물 68(20 mg, 0.10 隱 ol)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 상기 반응 흔합물을 NH4C1 포화 수용액으로 처리하고， 생성물을 EtOAc로 추출하고， 염수， NaHC03, 염수로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:nᅳ핵산 =1:3)로 정제하여, 2차 알콜을 부분입체 이성질체 흔합물로 얻었다 (수율 80%, 32 mg).
isomer A: -賺 (Acetone-d6, 300 MHz) δ 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 6.73 (m, 3H ), 6.50 (m, 2H)， 5.69 (d, 1H, / = 9.9 Hz ), 4.95 (m, 1Ή), 3.70 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.07 (quin, 1H, J=6.8 Hz), 1,35 (s, 6H), 1.28 (d, 3H, / = 6.9 Hz);
isomer B: -赚 (Acetone-d6, 500 MHz) δ 7.02 (d, 1H, / = 8.4 Hz ), 6.75 (m, 3H ), 6.55 (d, 1H, /= 10.0 Hz ), 6.43 (d, 1H, J = 8.5 Hz ), 5.70 (d, 1H, J 9.9 Hz ), 4.93 (dd, 1H, J = 7.5， 4.0 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.95 (quin, 1H, J = 7.2 Hz), 1,34 (d, 6H, J= 11.8 Hz), 1.06 (d, 3H, J = 7.2 Hz). 상기에서 얻은 2차 알콜 (32 mg, 0.083 mmol)을 CH2C12(2.0 mL)에 용해시킨 다음, 분자체 (41 mg) 및 ^메틸 모폴린-^옥사이드 (NM0, 15 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 10분 동안 교반한 후, 테트라프로필암모늄 페루테네이트 (TPAP, 3 mg, 0.0083 瞧 ol)를 첨가하고 반응이 완료되었을 때, 상기 흔합물을 C¾C12로 회석하고, 10% 소듐 설파이트 수용액， 염수, 마지막으로 구리 (II) 설페이트 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n- 핵산 =1:4)로 정제하여 , 실시예 33의 화합물 69를 얻었다 (수율 84%, 27 mg) .
¾ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.27 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.76 (m, 3H), 6.55 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.62 (d, 1H, ·/ = 10.0 Hz), 4.60 (q, 1H, /= 6.9 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.48 (d, 3E, J= 6.9 Hz), 1.39 (s, 6H);
13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 202.5, 157.1， 155.7, 149.0, 147.9, 133.8, 130.7, 130.5， 125.5, 120.2, 116.5, 112.3, 111.2， 77.2, 76.7, 63.3, 55.8, 55.7 50.0, 43.1， 28.0, 28.0, 19.0；
HRMS (FAB) Calcd for C23H27O5 (M+H+): 383.1858, Found: 383.1853.
<실시예 34> ( )-2-(3，4-디메톡시페닐 )-l-(5-메톡시 -2,2-디메틸-2H-크로멘- 6ᅳ일)프로판-l-온 ((^-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(5-methoxy-2,2-dimetliyl— 2H- chromen-6-yl )propan-l-one) (72)의 제조
Figure imgf000068_0001
71 72, 94% ee
CeCl3-7H20(125 mg, 0.34 mraol)를 1-목 플라스크에 넣고 감압 (0.1 Torr)하에 서서히 135-140 0C까지 가열하며 2시간 동안 교반하였다. 플라스크가 뜨거울 때, 아르곤 가스를 주입하고 플라스크를 얼음 수조에 넣어 넁각시켰다. 상기 반응 흔합물을 강하게 교반하며 THFU.O mL)를 한번에 모두 첨가한 다음, 얼음 수조를 제거하고 현탁액을 상온의 아르곤 분위기하에서 하루 밤 동안 교반하였다. 다음으로, 플라스크를 다시 -78 0C로 넁각하고， 제조예 27에서 얻은 화합물 51(36 mg, 0.14 mmol)이 들어있는 무수 THF(1.0 mL) 용액에 —BuLi (0.084 mL, 0.13mmol)을 -78 °C에서 첨가한 다음 20분간 교반하여 생성된 아릴 음이온을 첨가하였다. -78 °C에서 1.5시간 동안 교반한후， 제조예 21에서 얻은 화합물 71(13 mg, 0.067 醒 ol)을 첨가하고， 30분간 교반하였다. 상기 반옹 흔합물을 NH4C1 포화 수용액으로 처리하고， 생성물을 EtOAc로 추출하고， 염수， NaHC03, 염수로 세척하고， 무수 MgS04로 건조시켰다. 용매를. 증발시키고 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:3)로 정제하여， 2차 알콜을 부분입체 이성질체 흔합물로 얻었다 (수율 48¾， 12 mg).
isomer A: —匿 (Acetone— d6, 300 MHz) δ 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz ),
6.73 (m, 3H ), 6.50 (m, 2H), 5.69 (d, 1H, J = 9.9 Hz ), 4.95 (m, 1H), 3.70 (s
6H), 3.61 (s, 3H), 3.07 (quin, 1H, 7=6.8 Hz), 1,35 (s, 6H), 1.28 (d, 3H, J = 6.9 Hz); .
isomer B: -證 (Acetone-d6, 500 MHz) δ 7.02 (d, 1H, / = 8.4 Hz ), 6.75 (m, 3H ), 6.55 (d, 1H, J = 10.0 Hz ), 6.43 (d, 1H, / = 8.5 Hz ), 5.70 (d 1H, J = 9.9 Hz ), 4.93 (dd, 1H, J = 7.5， 4.0 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.95 (quin, 1H, J = 7.2 Hz), 1,34 (d, 6H, J= 11.8 Hz), 1.06 (d 3H, J= 7.2 Hz). 상기에서 얻은 2차 알콜 (14 mg, 0.036 mmol)을 CH2C12(1.0 mL)에 용해시킨 다음， 분자체 (18 mg) 및 메틸 모폴린-^옥사이드 (丽 0， 7.0 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 10분 동안 교반한 후， 테트라프로필암모늄 페루테네이트 (TPAP, 1.3 mg, 0.0036誦 ol)를 첨가하고 반응이 완료되었을 때, 상기 흔합물을 C C12로 회석하고， 10% 소듐 설파이트 수용액， 염수, 마지막으로 구리 (II) 설페이트 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 핵산 =1:4)로 정제하여， 실시예 34의 화합물 72를 얻었다 (수율 Ί\%, 10 mg).
¾ NMR (CDCls, 500 MHz) δ 7.27 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.76 (m, 3H), 6.55
(d, 1H, / = 10.0 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 10.0 Hz),
4.60 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.81 (s, 3H)( 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.39 (s, 6H);
13C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 202.5, 157.1， 155.7, 149.0, 147.9, 133.8, 130.7, 130.5, 125.5， 120.2, 116.5, 112.3, 111.2, 77.2, 76.7, 63.3, 55.8, 55.7, 50.0, 43.1, 28.0, 28.0, 19.0；
HRMS (FAB) Calcd for C23H2705 (M+H+): 383.1858, Found: 383.1849.
<실시예 35> 3-(3，4-디메특시페닐)-8，8-디메틸-4 ,8^피라노[2,3-/]크로멘- 4一온 (3-(3, 4-D i me hoxypheny l)-8, 8-d i methyl -AH, Sff-pyr ano [ 2， 3- /] chr omen一 4—one ) (80)의 제조
Figure imgf000069_0001
제조예 32의 화합물 107(15 mg, 0.042隱 ol)이 들어있는 무수 를루엔 (1.0 mL) 용액에 디메틸아미노디메톡시메탄 (6.7 μί, 0.051 mmol)을 상온에서 첨가하고 2시간 환류시킨 다음, 감압하에 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:3)로 정제하여， 실시예 35의 화합물 80을 얻었다 (수율 100¾， 20 mg).
¾-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.00(d, 1Η, / = 8.8 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, / = 2.0 Hz), 6.98 (dd, 1H, J 8.3, 2.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.43 (s, 6H);
13(：-賺 (CDCls , 100 MHz) 5175.8, 157.2， 152.2, 151.8, 149.0, 148.7， 130.8, 126.6, 124.6, 124.6, 120.9， 118.2, 115.2， 114.8, 112.5， 111.1, 109.1， 77.6, 55.9, 55.8， 28.0, 28.0；
HRMS (FAB) Calcd for C22H2105 (M+H+): 365.1389, Found: 365.1394. <실시예 36> 6，7—디메록시 -2^크로멘 -4-일 (2,2-디메틸 -2^크로멘 -6- 일)메타논 (6,7— Dimethoxy-2^chromen-4-yl (2,2-dimethyl-2^chromen-6- yDmethanone) (81)의 제조
Figure imgf000070_0001
제조예 35에서 얻은 화합물 118(49 rag, 0.179 圆 ol)을 무수 THF(2.0 raL) 용액에 질소 분위기하에서 넣고 7—BuLi(0.12 mL, 0.20 mmol, 핵산 중 1.6 M)을 -
78 0C에서 한 방울씩 가하였다. 반응 흔합물을 -78 0C에서 20분간 교반한 후， 제조예 37에서 얻은 화합물 120(78 mg, 0.357 mmol)이 들어있는 무수 THF(1.0 mL) 용액을 캐뉼라를 통해 한 방울씩 첨가하였다. 상기 과정을 통해 얻은 연노랑색 용액올 -78 °C에사 20분간 교반한 다음, EtOAc(x2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고， 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압하에 회전 증발기로 농축하여 얻은 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:10)로 정제하여， 연노랑색 고체의 중간체 2차 알콜을 얻었다 (수율 61%, 45 mg).
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) 57.15 (dd, 1H, / = 8.3, 2.2 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 2.2Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.26 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.83 (t, 1H, J = 4.1 Hz), 5.59 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.52 (br, 1H), 4.77 (ra, 2H) , 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.39(s, 6H). 상기에서 얻은 2차 알콜 (1.0 당량)이 들어있는 C¾Cl2(0.03 M) 용액에 데스- 마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (3.0 당량)을 첨가하고， 1시간 교반한 후， 상기 반웅 흔합물을 CH2C12로 회석하고 티오황산나트륨 (1OT)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 상온에서 두 층으로 분리되어 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻은 유기층을 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:nᅳ 핵산 =1:5)로 정제하여， 화합물 81을 얻었다 (수율 87%, 39 mg).
¾ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.70 (dd, 1Η, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.77 (d, 1H) , 6.32 (d, 1H, J= 9.9 Hz), 5.96 (t, 1H, / = 4.0 Hz), 4.77 (d, 2H, J 4.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s
Figure imgf000070_0002
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 193.7， 157.8, 160.0, 148.4, 143.4, 134.7, 132.1, 131.2, 129.7, 128.5, 124.1, 121.4, 120,6， 116.1， 112.0, 108.3, 100.4, 77.7， 64.6, 56.1, 55.9, 28.3, 28.3；
HRMS (FAB) Calcd for C23H2205 (M+H+): 378.1467, Found: 378.1475. <실시예 37> 6，7-디메톡시 -2,2-디메틸 -2^크로멘 -4-일) (4-메톡시 -2,2- 디메틸 -2^크로멘—6-일)메타논 (6 ,7-Ditnethoxy-2 ,2-dimethy l-2^chromen-4-y 1 ) (4- me t hoxy-2 , 2-d i me t hy 1 -2H- chr omen-6-y 1 ) me t hanone ) (82)의 제조
Figure imgf000071_0001
화합물 118 대신 화합물 119를 사용한 것， 화합물 120 대신 화합물 121을 사용한 것, 그리고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n—핵산 =1:4)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 36과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 82를 무색 고체로 얻었다 (수율 44%， 29 mg).
2차 알콜: ¾ NMR (CDC13; 300 MHz) δ 7.01 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.59 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.50 (d, 1H, J 8.2 Hz), 6.38 (s, 1H), 5.91 (br, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.63 (d, 1H, / = 10.0 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.45 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)；
화합물 82: ¾ NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H) , 5.88 (s, 1H), 5.65 (d, J = 10 Hz, 1H)， 3.83 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) ,
1.43 (s, 6H), 1.42 (s, 6H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 194.3, 157.4, 156.3， 150.1, 147.3, 143.1, 136.1, 133.2, 131.8, 130.4, 124.7, 116.5, 114.8, 111.8, 110.7, 108.8, 108.7, 101.1, 77.4, 76.8， 75.4, 63.1， 56.3, 56.8, 28.0, 26.6； HRMS (FAB) Ca led for C26H2906 (M+H+): 437.1964, Found: 437.1973.
<실시예 38> 6 ,7-디메톡시— 2, 2-디메틸 -2 크로멘 -4—일) (2, 2—디메틸—2^ 크로멘 -6-일)메타논 (6,7-Di methoxy-2， 2-d i methyl— 2^chr omen-4-y 1 ) ( 2， 2-d i me t hy 1 - 2^chromen-6-yl )methanone) (83)의 제조 、
Figure imgf000071_0002
화합물 118 대신 화합물 119를 사용한 것， 그리고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:4)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 36과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 83을 무색 고체로 얻었다 (수율 51¾>， 35 mg).
2차 알콜: ¾ NMR (CDC13> 300 MHz) δ 7.09 (dd, 1H, J = 8.3 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.50 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.21 (d, 1H,0 / = 9.9 Hz), 5.65 (s, 1H), 5.54 (d, 1H, J= 9.9 Hz), 5.46 (br, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.54 (s, 3H) , 1.39 (s, 6H), 1.34 (s, 6H);
화합물 83: ¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 7.68 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, / = 8.4 Hz), 6.46 (s, 1H), 6.32 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.74 (s, 1H), 5.65 (d, IH, J = 9.9 Hz), 3.84
(s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.44 (s, 6H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 194.0, 157.8, 150.4, 147.3, 143.2, 132.5, 132.3, 132.1, 131.2, 130.1, 128.5, 121.6, 120.7, 116.1, 108.7, 101.2, 77.7, 77.2， 75.5, 56.4, 55.9, 50.3, 50.3, 28.4, 27.0； HRMS (FAB) Calcd for C25¾605 (M+H+)： 406.1780, Found: 406.1775.
<실시예 39> 6,그디메록시 -2 "크로멘ᅳ4-일) (4-메톡시 -2, 2-디메틸ᅳ2^크로멘- 6-일)메타논 ( 6 , 7-D i me t hoxy-2가 chr omen-4-y 1 ) ( 4-me t hoxy-2 ,2-dimethyl -2H— chromen-6-yl )methanone) (84)의 제조
Figure imgf000072_0001
화합물 120 대신 화합물 121을 사용한 것， 그리고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:nᅳ핵산 =1:5)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 36과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 84를 무색 고체로 얻었다 (수율 4 ), 22 mg).
2차 알콜: ¾ NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.60 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5,83 (m, 2H), 5.59 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.73 (d, 1H, J= 3.8 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H), 1.34 (s, 6H); 화합물 84: ¾ NMR (CDC13) 300 MHz) δ 7.31(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 6.59(d, J = 10.1 Hz, 1H), 6,56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 6.11 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 5.65(d, J = 10 Hz, 1H), 4.78(d, J = 4.2 Hz, 2H)， 3.84(s, 3H)
3.77(s, 3H), 3.72(s, 3H) , 1.43(s, 6H)： 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 193.3, 157.3 156.1, 149.8, 148.6, 143.3, 135.4, 131.6， 130.5, 128.2, 124.3, 116.4, 114.8, 111.8, 111.7, 108.5, 100.3, 77.2, 64.7, 63.1, 56.1, 55.8, 27.9， 27.9； LRMS (FAB) m/z 409 (M+H+).
<실시예 40> 2-(3，4-디메록시페닐 )-l-(5-히드록시 -2，2-디메틸_2^크로멘-6- 일)-2—(페닐설포닐)에타논 ( 2- ( 3 , 4ᅳ D i methoxypheny 1 ) - 1- ( 5-hydr oxy-2 ,2-dimethyl- 2^chromen-6-y 1 )-2-(pheny 1 sul f ony 1 )et anone) (86)의 제조
Figure imgf000073_0001
제조예 28에서 얻은 화합물 105(0.407 mmol)이 들어있는 무수 THF(5.0 mL) 용액에 BuLi(0.26 raL, 0.444 mmol, 핵산 중 1.6 M)을 -78 0C에서 한 방울씩 가하고 상기 흔합물을 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 상기 반응 흔합물에 제조예 38에서 얻은 화합물 121(0.448 mmol)이 들어있는 무수 THF(3.0 mL)를 -
78 ?C에서 천천히 가하였다. 첨가 1시간 후， 상기 반응 흔합물을 물로 반응을 종료시키고 Et0Ac(x3)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고， 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압하에 농축하여 얻은 미정제 잔류물 (화합물 126)을 다음 단계에 별도의 정제 과정없이 사용하였다.
상기에서 얻은 화합물 126(183 mg, 0.339 mmol)이 들어있는 무수 CH2C12(5.0 mL) 용액에 데스 -마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (286 mg, 0.660 mmol)을 상온에서 첨가하고， 1시간 교반한 후, 상기 반응 흔합물을 탄산나트륨 포화 수용액：티오황산나트륨 포화 수용액 (1:1, 4.0 mL)으로 처리하고 30분간 교반한 후， 상기 흔합물을 물에 붓고 C¾Cl2(x3)로 추출하고， 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:2)로 정제하여， 화합물 86을 얻었다 (수율 63%, 137 mg).
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 7.53 (m, 3H) , 7.35 (m, 3H) , 6.80 (m, 2H) , 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 10.1 Hz, 1H) 6.35 (s, 1H), 5.61 (d, / = 10.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.35(s, 3H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 206.6, 155.1, 154.1, 148.9， 147.9, 136.2, 130.5, 127.8, 126.7， 118.2, 116.6, 115.0， 111.1, 111.0, 109.8， 77.2, 76.2, 63.6, 55.8, 55.8, 51.6， 27.9, 27.8, 26.3；
HRMS (FAB) Calcd for C24H29O5 (M+H+): 397.2015, Found: 397.2015.
<실시예 41> (3,4—디메톡시페닐 )(2，2-디메틸 -2^크로멘 -6-일)메타논 ((3,4- Dimethoxyphenyl ) (2 , 2-di.methyl-2;¾c-chromen-6-yl )methanone) (87)의 제조
Figure imgf000073_0002
제조예 40에서 얻은 화합물 132(1.0 당량)가 들어있는 CH2C12(0.03 M) 용액에 데스 -마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (3.0 당량)을 첨가하고， 1시간 교반한 후， 상기 반응 흔합물을 CH2C12로 희석하고 소듐 티오설페이트 (10%)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 상온에서 두 층으로 분리되어 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻은 유기층을 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고， MgS04로 건조시키고， 여과하고， 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 핵산 =1:8)로 정제하여， 화합물 87을 무색 고체로 얻었다 (수율 81%， 86 mg).
¾ NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.56 (d, 1H, J = 8.4， 2.2 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.34 (d, 1H, /= 8.2， 2.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J 8.4 Hz), 6.79 (d, 1H, /= 8.4 Hz), 6.34 (d, 1H, J= 9.9 Hz), 5.65 (d, 1H, J= 9.9 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.45 (s, 6H);
13C NMR (CDC13) 100 MHz) δ 194.3, 156.7, 152.5, 148.8, 131.8, 131.1, 130.7, 130.7, 128.5, 124.7, 121.6， 120.5, 115.7, 112.1， 109.7, 77.4, 56.0, 28.3, 28.2.；
LRMS (FAB) m/z 325 (M+H+) .
<실시예 42> (£)-1-(3，4-디메톡시페닐 )-3-(2,2-디메틸 -2^크로멘 -6-일)프롭- 2-엔 -1-온 ((^-1-(3，4— Dimethoxyphenyl)-3-(2,2-dimethyl-2^chromen-6-yl)prop- 2-en-l-one) (88)의 제조
Figure imgf000074_0001
120 88
3'，4'-디메특시페닐아세토페논 (1.0 당량) 및 제조예 37에서 얻은 화합물 120(2.0 당량)이 들어있는 순 에틸 알콜 (0.1 M) 용액에 수산화칼륨 수용액 (1.5 당량)을 상온에서 첨가한 다음， 5시간 동안 환류시켰다. 상온으로 식힌 후， 감압하에 회전증발기로 용매를 제거하고 얻은 미정제 잔류물을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고， 무수 MgS04로 건조시키고， 감압하에 회전 증발기로 농축하여 얻은 잔류흩을' 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 핵산 =1:5)로 정제하여， 화합물 88을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 59¾， 29 mg) .
¾ NMR (CDCI3, 300 MHz) 57.62 (m, 3H) , 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.86 (d, 1H, / = 8.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.29 (d, 1H, J 9.9 Hz), 5.61 (d, 1H, J= 9.7 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.90 (s, 3H) , 1.39 (s, 6H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 188.6, 155.3, 153.0, 149.1, 143.9, 131.6， 131.3, 129.7， 127.7， 123.2， 121.6, 121.3, 119.1, 116.8, 116.0， 110.7, 109.9， 77.1, 56.1, 56.0, 28.2， 28.1. <실시예 43> (£)-3-(3，4-디메록시페닐 )-l-(5-히드록시 -2，2-디메틸 -2^ 크로멘 -6-일)프롭 -2—엔 -1-온 ((£)— S-d DimethoxyphenyU-l-^-hydroxy-S^- dimethyl— 2^chroinen-6— yl)prop-2-en-l-one) (89)의 제조
Figure imgf000075_0001
제조예 41에서 얻은 화합물 112(100 mg, 0.46 mmol) 및 3,4- 디메특시벤즈알데히드 (154 mg, 0.92 mmol)가 들어있는 순 에틸 알콜 (4.0 mL)에 수산화카륨 수용액 (1.0 mL, 0.5 mM)을 상온에서 첨가하고 5시간 동안 환류시켰다. 상온으로 식힌 후， 가압하에 농축하여 얻은 미정제 잔류물을 EtOAcCLO mL) 및 물 (5.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고， 무수 MgS04로 건조시키고 감압하에 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:4)로 정제하여, 화합물 89를 흰색 고체로 얻었다 (수율 57%, 95 mg). ᅳ
¾-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 13.77 (s, 1Η), 7.78 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.37 (d, 1H, / = 15.3 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz) 7.10 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.71 (d, 1H, J 10.0 Hz), 6.33 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 5.54 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.90 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H), 1.42 (s, 6H);
13C-NMR (CDC13, 100 MHz) δ 191.7, 160.8, 159.5, 151.4, 149.1, 144.3， 130.4， 127.9， 127.6, 123.2, 117.8， 115.8, 113.9, 111.0， 110.2， 110.0， 109.3， 108.8, 108.0, 77.6, 55.8， 28.2.
<실시예 44> ( )-3-(3,4-디메톡시페닐 )-1— (2，2-디메틸 -2 크로멘 -6-일)프롭- 2-엔— 1-온 ((^-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)— l-(2,2-dimethyl-2^chromen-6-yl)prop- 2-en-l-one) (90)의 제조
Figure imgf000075_0002
3，4-디메톡시벤즈알데히드 (1.0 당량) 및 제조예 42에서 얻은 화합물 134(2.0 당량)가 들어있는 순 에틸 알콜 (0.1 M) 용액에 수산화칼륨 수용액 (1.5 당량)을 상온에서 첨가한 다음， 5시간 동안 환류시켰다. 상온으로 식힌 후， 감압하에 회전증발기로 용매를 제거하고 얻은 미정제 잔류물을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고， 무수 MgS04로 건조시키고， 감압하에 회전 증발기로 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬펌 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:4)로 정제하여， 화합물 90을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 57¾， 23 mg). ¾ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.77 (m, 2H) 7.41 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.24 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.87 (d 1H, J = 8.4 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 9.9 Hz) 5.71 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.98 (s 3H), 3.95 (s, 3H), 1.49 (s, 6H);
13C NMR (CDC13) 100 MHz) δ 190.7, 188.5, 157.1, 151.1, 149.1, 143.9 131.2, 131.0, 130.1， 127.9， 127.0, 122.8, 121.6, 120.7, 119.6, 116.0, 111.0 110.0, 77.4， 55.8, 28.2, 28.1；
HRMS (FAB) Calcd for C22H23O4 (M+H+): 351.1596, Found: 351.1590.
<실시예 45> (E)-l-(5-히드록시 -2，2-디메틸 -2H-크로멘 -6-일) -3-(2,4，5- 트리메톡시페닐)프롭 -2-엔 -1-온 ( (E)-l-(5-hydroxy-2 , 2-d i me t hy 1 -2H~chr omen-6- yl)-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-l-one) (91)의 제조
Figure imgf000076_0001
112 91
3，4-디메록시벤즈알데히드 대신 2，4，5-트리메특시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 43과 동일한 방법으로 실시하여 화합물 91을 얻었다 (수율 61%, 29 mg).
. ^NMRCCDCla, 300ΜΗζ) δ 7.87 (dd,lH,/= 8.4， 2.0 Hz), 7.77 Cm, 2H), 7.41 (d, 1H, / = 15.5 Hz), 7.24 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J 8.4 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.71 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.49 (s, 6H);
13C-NMR(CDC13, 100 MHz) δ 190.7， 188.5, 157.1, 151.1, 149.1， 143.9, 131.2, 131.0, 130.1, 127.9， 127.0, 122.8, 121.6, 120.7, 119.6， 116.0, 111.0, 110.0， 77.4， 55.8， 28.2， 28.1；
HRMS (FAB) Calcd for C22H2304(M+H+) : 351.1596, Found: 351.1590.
<실시예 46> 0?)-3-(3，4-디메톡시페닐 )-l-(5—메록시 -2，2ᅳ디메틸 -2v 크로멘- 6-일)프롭 -2-엔 - 1-온 ( ( )-3- ( 3， 4-D i methoxypheny 1 ) - 1- ( 5-me t hoxy-2 ,2-dimethyl- 2^chromen-6-yl )prop-2-en-l-one) (92)의 제조
Figure imgf000076_0002
89 92 페놀 (1 당량)， 탄산칼륨 (3 당량) 및 요오드메탄 (1.5 당량)이 들어있는 아세톤 (0.25 M) 흔합물을 4시간 동안 환류시키고 상온에서 하루 밤 동안 교반하였다. 흔합물을 농축하고， 물로 처리하고, C Cl2(x3)로 추출하였다. 추출물올 물로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시키고， 감압하에 용매를 제거하여 얻은 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:5)로 정제하여， 화합물 92를 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 81%, 18 mg).
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 7.60 (d, 1Η, J = 14.5 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 7.12 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.58 (m, 2H), 6.63 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.39 (s, 6H);
HRMS (FAB) Calcd for C23H2505 (M+H+): 381.1702, Found: 381.1698.
<실시예 47> (E)-l-(5—메톡시 _2，2-디메틸 -2H-크로멘 -6-일) -3-(2,4，5- 트리메톡시페닐)프롭 -2-엔 -1-온 ((E)-l-(5-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6- y 1 )-3-(2 , 4 , 5-t r imethoxypheny 1 )prop-2-en^l-one) (93)의 제조
Figure imgf000077_0001
91 93 화합물 89 대신 화합물 91을 사용한 것을 제외하고는 실시예 46과 동일한 방법으로 실시하여 화합물 93을 얻었다 (수율 75%, 20 rag).
¾ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.96(d,lH,J = 15.9 Hz), 7.44 (d, 1H, / = 8.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.05 (s, 1H)， 6.57 (m, 1H)， 6.44 (s, 1H), 5.62 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.39 (s, 6H);
13C-NMR(CDC13) 100 MHz) δ 191.5, 156.9, 156.0, 154.4, 152.3, 143.2, 138.6, 131.1, 130.4, 126.0, 124.1, 116.6, 115.7, 114.7, 112.4, 110.9, 96.9, 76.7， 63.2， 56.5, 56.4， 56.3, 28.0, 28.0；
HRMS(FAB) Calcd for C24H2706 (M+H+)： 411.1808, Found :411.1813.
<실시예 48> 2-(3,4-디메록시페닐)-8，8-디메틸-4 ,8^피라노[2，3ᅳ/]크로멘- 4一온 (2-(3,4-Di methoxypheny 1 )一8， 8_d i me t hy 1 -Mi, 8/f-pyr ano [2, 3-/] chr omen— 4— one ) (94)의 제조
Figure imgf000077_0002
실시예 43에서 제조한 화합물 89(50 mg, 0.14 mmol)이 들어있는 무수 DMS0(5.0 mL) 용액에 요오드의 촉매량을 상온에서 첨가하고 TLC로 모니터링하며, 반웅이 완료될 때까지 환류시켰다.. 상온으로 식힌 후, 상기 흔합물을 20% 티오황산나트륨 수용액 (10 mL)에 붓고， EtOAcUO mL)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고， 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 회전증발기로 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (C¾Cl2:MeOH=l:10)로 정제하여 화합물 94를 흰색 고체로 얻었다 (수율 28%， 14 mg).
-證 (CDC13, 300 MHz) δ 7.92 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J 8.4， 2.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.93 (d, 1H, / = 8.4 Hz), 6.81 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.70 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.45 (s, 6H);
HRMS (FAB) Calcd for C22¾i05 (M+H+): 365.1389, Found: 365.1387.
<실시예 49> 2— (3 ,4-디메록시페닐) -Λ 5-메톡시 -2，2-디메틸 -2^크로멘 -6- 일 )아세트-아미드 ( 2- ( 3， 4-D i methoxypheny l)-y^( 5-met hoxy-2 , 2-d i methyl -2H- chromen-6-yl )acet-amide) (95)의 제조
Figure imgf000078_0001
50 95
3'，4'-디메톡시페닐아세트산 (1.0 당량), PyBOPCl.O 당량) 및 제조예 26에서 얻은 화합물 50(1.2 당량)이 들어있는 무수 디클로로메탄 (0.3 M) 흔합물에 디이소프로필에틸아민 (2.2 당량)을 첨가하였다. 상기 흔합물을 질소 분위기하에서 하루 밤 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 상기 용액을 5¾ 염산 수용액으로 추출하고， 염수로 세척하고， 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 추출하고， 무수 MgS04로 건조시키고， 여과하고， 용매를 증발시켜 얻은 갈색 오일 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-핵산 =1:2)로 정제하여, 화합물 95를 노랑색 고체로 얻었다 (수율 9 , 31 mg).
¾ NMR (CDCls, 400 MHz) δ 7.93 (d, 1H, / = 8.8 Hz), 7.52 (br, 1H), 6.82 (m, 3H), 6.49 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.57 (d, 1H, / = 9.9 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)， 3.62 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.31 (s, 6H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 168.8, 149.5, 149.3， 148.3, 144.8, 131.2, 127.0, 124.2, 121.5, 120.3, 116.2, 114.1, 112.3, 112.0, 111.5， 75.4， 61.4, 55.7, 55.7， 44.3, 27.3, 27.2;
HRMS (FAB) Calcd for C22H25NO5 (M+H+): 384.1811, Found: 384.1806.
<실시예 50> Λ 3, 4-디메록시벤질 )-2, 2-디메틸 크로멘 -6-카복사미드 N- ( 3 , 4-D i met hoxybenzy 1 )-2 , 2-d i methyl -2i -chromene-6-carboxami de) (96)의 제조
Figure imgf000079_0001
3，4_디메톡시벤질아민 (1.0 당량), PyBOPCl.O 당량) 및 제조예 38에서 화합물 121(1.2 당량)이 .들어있는 무수 디클로로메탄 (0.3 M) 흔합물에 디이소프로필에틸아민 (2.2 당량)을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 49의 ¾ 동일하게 실시하여 화합물 96을 노랑색 고체로 얻었다 (수율 79%， 41 mg).
¾ NMR (CDCls, 400 MHz) δ 7.51 (dd, 1H, J = 8.3， 2.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 6.80 (m, 3H), 6.71 (d, 1H, J 8.3 Hz), 6.46 (m, 2H), 5.60 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.49 (d, 1H, J= 5.5 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.39 (s, 6H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 166.7； 155.8, 149.0， 148.3, 131.2， 130.9， 127.8， 126.6, 125.5， 121.6, 120.8, 120.1， 116.0， 111.2， 111.1， 77.6， 55.8, 55.7, 43.8, 28.1, 28.1；
HRMS (FAB) Calcd for C2iH23N04 (M+H+): 354.1705, Found: 354.1703.
<실시예 51> Λ 3, 4—디메록시페닐 )-2， 2-디메틸 -2> 크로멘 -6-카복사미드 ( 3 , 4-D i me t hoxypheny 1 )-2,2-dimethyl -2v¾ chromene-6-carboxam ide) ( 97 )의 제조
y법컬얻 은과럼;과은 ^
Figure imgf000079_0002
3，4-디메특시아닐린 (1.0 당량)， PyBOPCl.O 당량) 및 제조예 38에서 화합물 121(1.2 당량)이 들어있는 무수 디클로로메탄 (0.3 M) 흔합물에 디이소프로필에틸아민 (2.2 당량)을 . 첨가한 것과 플래쉬
크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:3)로 정제한 것을 제외하고는 실시예 49의 ¾ 동일하게 실시하여 화합물 97을 노랑색 고체로 얻었다 (수율 87%, 29 mg).
¾ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.89 (s, 1Η), 7.53 (dd, 1H, J = 8.8， 2.2 Hz) 7.50 (d, 1H, / = 2.3 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.96 (dd, 1H, J 8.6 2.3 Hz), 6.76 (m, 2H)， 6.28 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 5.63 (d, 1H, J = 9.8 Hz) 3.82 (s, 6H), 1.42 (s, 6H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 184.5, 165.2, 156.0, 148.9， 145.7, 131.7 131.4, 127.9, 127.0， 125.6， 121.5, 121.0, 116.2， 112.1, 111.2， 105.9， 77.2 56.0, 56.0， 55.7, 28.1, 28.1;
HRMS (FAB) Calcd for C20H21N04 (M+H+) : 340.1549, Found: 340.1542. <실시예 52> -(2, 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일) -3，4-디메특시벤즈아미드
( 2 , 2-D i met hy 1 -2^chr omen-6-y 1 ) -3 , 4-d i met hoxybenzam i de ) (98)의 제조
Figure imgf000080_0001
98
3, 4-디메록시벤조산 (1.0 당량), PyBOPd.O 당량) 및 제조예 26에서 얻은 화합물 50(1.2 당량)이 들어있는 무수 디클로로메탄 (0.3 M) 흔합물에 Ν,Ν— 디이소프로필에틸아민 (2.2 당량)을 첨가하였다. 상기 흔합물을 질소 분위기하에서 하루 밤 동안 교반하고， 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 상기 용액을 5% 염산 수용액으로 추출하고, 염수로 세척하고， 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 추출하고， 무수 MgS04로 건조시키고， 여과하고， 용매를 증발시켜 얻은 갈색 오일 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:2)로 정제하여 , 화합물 98을 노랑색 고체로 얻었다 (수율 60%， 17 mg).
¾ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, / = 7.8. 1.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.61 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 6.53 (d, 1H, /= 9.9 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 1.40 (s, 6H);
13C NMR (CDCI3, 125 MHz) δ 164.7, 151.9, 149.8, 149.1, 145.4, 131.4, 127.7, 124.6, 121.2, 119.1， 116.5, 114.3, 112.4， 110.7， 110.3， 75.6, 62.0， 56.0, 27.5, 27.5；
LRMS (FAB) m/z 370 (M+H+) .
<실시예 53> 0P)-2-(3,4-디메특시페닐 )-l-(2,2-디메틸 -2^크로멘 -6- 일 )프로판 -1-온 ( ?) -2- (3， 4-D i methoxypheny 1 ) - 1- ( 2 , 2-d i met hy 1 -2^-chromen-6- yl)propan-l-one) (99)의 제조
Figure imgf000080_0002
아릴 브로마이드 화합물 131(1.5 당량)이 들어있는 무수 THF 용액에 n— BuLi(1.4 당량)을 -78 °C에서 한 방울씩 첨가하고, -78 °C에서 교반함으로써 아릴 음이온을 생성시켰다. -78 0C에서 20분간 교반한 후에， 제조예 21에서 얻은 화합물 71(1.0 당량)을 첨가하고 30분간 계속 교반한 후， 상기 반웅 흔합물을 포화 NH4C1 수용액으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고 MgS04로 건조시키고 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n- 핵산 =1:4)로 정제하여 , 2차 알콜을 얻었다 (수율 48%, 19 mg).
상기에서 얻은 2차 알콜 (1.0 당량)이 들어있는 C¾C12(0.03 M) 용액에 데스- 마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (3.0 당량)을 첨가하고， 1시간 교반한 후, 상기 반옹 흔합물을 CH2C12로 회석하고 소듐 티오설페이트 (10%)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 상온에서 두 층으로 분리되어 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻은 유기층을 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고, MgS04로 건조시키고， 여과하고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:n- 헥산 =1:5)로 정제하여， 화합물 99를 얻었다 (수율 85%, 16 mg).
¾丽 (CDCls, 500 MHz) δ 7.73 (dd, 1H, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.78 (m, 3H), 6.68 (d, 1H, / = 8.5 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 9.9 Hz) 5.59 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.54 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J 6.8 Hz), 1.39 (s, 6H);
13C NMR (CDCls, 125 MHz) δ 198.9, 157.1, 149.2, 147.8, 134.3, 130.9, 130.5, 129.4， 127.3, 121.6, 120.5, 119.9, 115.9, 111.4， 110.5, 77.4, 55.8, 55.7, 46.8, 28.3, 28.3, 19.5；
HRMS (FAB) Calcd for C22H2404 (M+H+): 353.1753, Found: 353.1760.
<실시예 54> (5)_2_(3,4_디메톡시페닐；卜；卜^ ^디메틸 _2^크로멘 -6- 일)프로판 1-온 ( ( 5) -2- ( 3 , 4-D i methoxypheny 1 ) - 1- ( 2， 2-d i me t hy 1 -2I r omen-6- yl)propan-l-one) (100)의 제조
Figure imgf000081_0001
아릴 브로마이드 화합물 131(1.5 당량)이 들어있는 무수 THF 용액에 n- BuLi(1.4 당량)을 -78 0C에서 한 방울씩 첨가하고 -78 °C에서 교반함으로써 아릴 음이온을 생성시켰다. -78 °C에서 20분간 교반한 후에, 제조예 19에서 얻은 화합물 68(1.0 당량)을 첨가하고 30분간 계속 교반한 후, 상기 반웅 흔합물을 포화 NH4C1 수용액으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고 MgS04로 건조시키고 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n- 핵산 =1:4)로 정제하여， 2차 알콜을 얻었다 (수율 59%， 13 mg).
상기에서 얻은 2차 알콜 (1.0 당량)이 들어있는 C¾C12(0.03 M) 용액에 데스- 마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (3.0 당량)을 첨가하고， 1시간 교반한 후, 상기 반응 흔합물을 CH2C12로 희석하고 소듐 티오설페이트 (10%)를 첨가하였다. 상기 흔합물을 상온에서 두 층으로 분리되어 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻은 유기층을 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고， MgS04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n- 핵산 =1:5)로 정제하여， 화합물 100을 얻었다 (수율 79¾， 9.8 mg, 76% ee).
¾ NMR (CDC13> 500 MHz) δ 7.74 (dd, 1H, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.60 (d, 1H, / = 1.6 Hz), 6.78 (m, 3H), 6.68 (d, 1H, / = 8.5 Hz), 6.28 (d, 1H, / - 9.9 Hz) 5.59 (d, 1H, / = 9.9 Hz), 4.54 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.40 (s, 32H), 1.39 (s, H)；
13C 證 (CDC13, 125 MHz) δ 198.9, 157.1, 149.2, 147.8， 134.3, 130.9, 130.5, 129.4, 127.4, 121.7, 120.5, 119.9， 116.0, 111.4, 110.5, 77.5, 55.8, 55.7， 46.8, 28.3, 28.3, 19.6；
HRMS (FAB) Calcd for C22H2404 (M+H+) : 353.1753, Found: 353.1759.
<실시예 55> (75，7^，335)ᅳ9,10-디메록시-3,3-디메틸-7-(프톱-2-엔-옥시)- 7 r7a , 13， 13a-테트라히드로 -3H-크로메노 [3 , A-b]피라노 [2 , 3- ]크로멘 ( (75， 7a/P, 3a5)- 9, 10-Dimethoxy-3,3-dimethyl-7-(prop-2-en-oxy)-7,7a, 13, 13a-tetrahydro-3H- chr omeno [3,4-/?] pyr ano [ 2 , 3-h] chr omene ) (101)의' 제조
Figure imgf000082_0001
14 101
실시예 7에서 제조한 화합물 14(1 당량)가 용해되어 있는 무수 THF 용액에
0 °C에서 3-아이오도프로펜 (1.5당량)을 첨가한 다음， 0 °C에서 ί-BuOK 용액 (THF 중
1 M, 1 당량)올 한방울씩 첨가하였다. 상기 반웅 흔합물을 0 0C에서 TLC로 모니터링하며 반응이 완료될 때까지 교반한 다음， 포화 NH4C1 수용액으로 식히고 EtOAc로 추출하였다. 추출액 중 유기층을 MgS04로 건조시키고， 여과하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Et0Ac:n-핵산 =1:5)로 정제하여， 화합물 101올 무색 고체로 얻었다 (수율 68%, 15 mg).
¾ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.93 (d, 1Η, J = 8.2 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.41 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.66 (m, 1H), 5.54 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.56 (m, 2H)， 4.78 (quin, 1H, J = 5.3Hz), 4.57 (m, 2H), 4.23 (dd, 1H, J = 9.4, 3.8 Hz) 3.90 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.39 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3, 125 MHz) δ 154.1, 149.1， 149.0, 148.5, 143.4, 134.7， 129.0， 128.9, 116.5, 116.4, 113.9， 111.6, 109.9, 109.9, 108.5， 100.3， 75.9, 73.8， 70.0, 69.6, 65.8, 56.5, 55.7, 37.0， 27.9, 27.8.
<비교예 1> (735，1335)-9，10-디메특시—3，3-디메틸-13，13&-디히드로-3^ 크로메노 [3， 4-b]피라노 [2， 3-h]크로멘 -7(7^0-온 ( (7a 13a5)-9 , 10-Dimethoxy-3， 3- dimethyl-13, 13a一 d i hydr 0— ϋ omeno [ 3， 4— >] pyr ano [2,3-/?] chromen-7 ( 7a/) -one ) (Deguelin)의 제조
Figure imgf000083_0001
무수 CH2C12(4.0 mL) 용액에 -30 °C의 아르곤 분위기하에서 페닐셀레닐 클로라이드 (68 mg, 0.35 mmol)를 넣고, -30 °C를 유지하며 10분간 교반한 다음 상온이 될 때까지 2시간 동안 교반하고 추가로 1시간 더 교반하였다. 다음으로， 상기 반응 흔합물을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔류물을 THF(4.0 mL)에 용해시킨 다음， 0 °C에서 과산화수소 (물 중 30%， 0.06 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 흔합물을 상온이 될 때까지 교반하며 TLC로 모니터링하고， Et0Ac(8.0 mL) 및 물 (4.0 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 5> NaHC03 수용액 및 염수로 세척한 다음， MgS04로 건조시키고, 여과하고， 농축하여 얻은 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:/ 핵산 =1:2)로 정제하여, 데구엘린 (Deguelin)을 연노랑색 고체로 얻었다 (수율 61%, 78 mg) .
¾-NMR (CDC13) 400 MHz) δ 7.72 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 6.77 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J 10.0 Hz), 6.43 (s, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.53 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.89 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H, J = 12.0, 3.1 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.82 (d, 1H, J= 4.1 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H);
13C-NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 189.2, 160.0, 156.9, 149.4, 147.4, 143.8, 128.6, 128.5, 115.7, 112.7, 111.4, 110.4, 109.1， 104.7, 100.9， 77.6, 72.4, 66.2, 56.3， 55.8, 44.3， 28.4, 28.1；
HRMS (FAB) Calcd for C23¾306 (M+H+): 395.1495, Found: 395.1495.
<실험예 1> 암세포 성장 억제 평가
본 발명에 따른 실시예의 화합물들이 암세포의 성장을 억제하는 정도를 알아보기 위하여 다음과 같이 실험을 수행하였다. 구체적으로， H1299 NSCLC( non- small cell lung cancer) 세포를 96-웰 플레이트에 5 x 103 cells/well 농도로 분주하고 37 °C, 5% C02 조건에서 24시간동안 배양한다. 각 실시예의 화합물을 DMS0에 용해 (10 nM, 100 nM, 1 uM, 10 uM)시켜 각 웰에 처리하고， 48시간 후에 MTS 시약 (3-(4, 5-디메틸티아졸 -2—일) -5-(3-카복시메록시페닐 )-2-(4-설포페닐)
테트라졸리움)을 사용하여 세포 성장을 측정하였다. 동일한 실험을 3회 실시하여 각 분석 결과의 표준편차를 보정하였고， 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
【표 2】
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
표 2에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 신규한 화합물을 H1299 NSCLC 세포에 처리하였을 경우， 세포 성장 IC50 평균값이 약 3~5 μΜ로 나타났다. 특히， 실시예 28의 화합물 54는 IC50 값이 0.14 μΜ로 나타나 종래에 알려진 비교예 1의 데구엘린과 유사한 암세포 성장 저해 효과가 나타난 것을 알 수 있다. 따라서， 본 발명에 따른 신규한 화합물은 암세포의 성장을 저해하는 효과가 우수하므로， 항암제 등으로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> HIF-la 저해 활성 평가
상기 실험예 1을 통해 강한 세포 성장 저해도를 나타낸 본 발명와 신규한 화합물에 대하여 폐암 세포주인 H1299 NSCLC 세포에서 HIF-la 축적 (accumulation) 저해도를 측정하였다. 구체적으로는， 본 발명의 실시예에서 제조된 화합물들이 저산소 (hypoxia) 조건에 의해 유도되는 HIF— 1α 단백질의 생성을 농도의존적으로 저해하는 효과를 확인하기 위하여， 실시예쎄서 제조된 화합물들 및 비교예 1에서 제조된 데구엘린의 농도를 다르게 처리하였을 경우에 HIF-la 단백질의 생성 정도를 웨스턴 블롯 (Western blot) 분석법을 이용하여 비교하였다.
먼저， H1299 NSCLC(non-small cell lung cancer) 세포를 96—웰 플레이트에 5 X 103 cells/well 농도로 분주한 후， 24시간 동안 배양한 다음， 저산소 조건 (산소
1%, 질소 94%, 이산화탄소 5%)에서 12시간 동안 전처리하여 HIF-la의 축적을 유도한 후， 화학식 1의 화합물을 DMS0 용매에 녹여 0~10 μΜ의 농도로 H1299 NSCLC 세포에 처리한 다음， 상기 저산소 조건에서 16시간 동안 배양한 다음 RIPA 완층용액을 이용하여 핵 추출물을 조제하였다. 이때， 저산소 조건에 따른 HIF-1 표적 유전자의 발현을 비교하기 위하여 산소 20%를 포함하는 대조군과 함께 실험을 수행하였다. 상기 핵 추출물 각 시료당 약 30 / 을 SDS PAGE (sodium dodecyl su 1 f at e-po 1 yac r y 1 am i de gel electrophoresis)로 분리하고 폴리비닐리덴 플루오라이드 막 (polyvinyl idene fluoride membrane)에 옮긴 후 HIF-la 항체 (BD Pharmingen사) 및 HRP(horseradish peroxidase)로 표식된 2차 항체를 사용하여 HIF-la 단백질의 양을 검출하였고， 내부' 대조 유전자로 튜블린 (Tubulin)을 사용하였다. 상기 측정 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물들이 HIF-lcc 축적을 저해하는 정도를 나타내는 웨스턴 블롯 도면이다. 도 1에 나타난 바와 같이， 본 발명의 일실시예에서 제조된 화합물들은 저산소 조건에서 튜블린 (Tublin)의 생성에는 영향을 주지 않으면서 HIF-la 단백질의 생성을 농도 의존적으로 저해하고 있음을 확인할 수 있다. 따라서 , 본 발명에 따른 신규한 화합물들은 암을 악성화시키는 HIF-la의 축적을 억제시키므로， 항암제의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 3>신생혈관 생성 억제 평가
본 발명에 따른 신규한 화합물들이 신생 혈관 생성 인자인 VEGF Vascular endothelial growth factor A)를 억제하는 정도를 확인하기 위해서 형질전환 줄무늬물고기 (zebrafish)를 사용하여 신생 혈관 생성을 알아보는 실험을 수행하였다.
구체적으로, 줄무늬물고기를 짝교배한 후 생성되는 줄무늬물고기 배아 (Albino; ///7.'ᅵ Zebrafish International Resource Center, University of Oregon, Eugene)를 28.5 0C의 양수 (인공 해염을 0.2 g/L 농도로 녹인 증류수)에서 6시간 동안 배양하였다. 상기에서 배양한 줄무늬물고기 배아 10마리를 1군으로 하여 24-웰 플레이트에 500 ^의 양수와 함께 분양하고， 각 실시예의 화합물을 50 nM, 250 ηΜ 및 1.25 μΜ 농도로 처리하였다. 실험이 진행되는 48시간에 양수 (각 실시예의 화합물 포함)를 교체해 주었다. 배양후 72시간이 지난 후에， 라이카 DM5000B 형광현미경 (Leica Microsystems, Wetzlar GmbH, Germany)을 사용하여 각 배아의 장하혈관망 (subintestinal vessel plexus, SIV)에서 신생혈관형성을 측정， 촬영하였다. 도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물 53이 신생혈관 생성에 미치는 영향을 나타낸 사진이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물 69가 신생혈관 생성에 미치는 영향을 나타낸 사진이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물 72가 신생혈관 생성에 미치는 영향을 나타낸 사진이다. 도 2， 도 3 및 도 4에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 화합물을 처리하였을 경우에는 아무런 처리를 하지 않은 경우에 비하여 농도의존적으로 신생혈관 생성 수가 감소되었음을 확인하였다. 따라서， 본 발명에 따른 신규한 화합물은 신생 혈관 생성 억제 활성이 있으므로， 즉 신생 혈관 생성 인자인 VEGF의 활성을 저해하므로， 항암제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
<실험예 4>신생혈관형성 억제 효능 평가
데구엘린 및 실시예 화합물이 저산소 조건에서 혈관내피세포증식인자 (VEGF)의 생성억제를 통한 신생혈관형성 억제 효능을 알아보기 위하여 다음과 같이 실험하였다. 준비단계: 세포배양액의 준비
먼저， 저산소 조건 생체외실험 (in vitro) 모델로 저산소챔버 ( 02)에서 인간 유해 종양세포인 HCT116를 배양함과 동시에 데구엘린과 실시예 33(화합물 69) 및 실시예 28 (화합물 54) 화합물을 각각 1-100 nM 농도로 처리하고 8시간 배양하였다. 다음으로， 배양액을 모아 4 °C에서 10분간 원심분리 (6,000 X )하여 상층액 (conditioned media, CM)으로부터 세포배양액을 얻었다. 여기서 얻은 세포배양액을 별도 배양한 인간제대정맥 혈관내피세포 (HUVECs)에 처리하고 신생혈관형성의 변화를 다음의 실험 방법들로 측정하였다.
<실험예 4-1> 혈관내피세포 증식 억제 효능 평가
상기 준비단계에서 준비한 세포배양액을 인간제대정맥 혈관내피세포 (HUVECs)에 18시간 처리하고 세포의 증식을 [¾]-타이미딘 결합 평가 (thymidine incorporation assay)로 확인하였고， 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물의 혈관내피세포 증식 억제 효능을 나타내는 그래프이다. ' 도 5에 나타난 바와 같이, 대조군 (데구엘린)과 비교하여 실시예 33(화합물 69) 및 실시예 28(화합물 54) 화합물은 처리 농도에 비례적으로 혈관내피세포의 증식을 억제하였으며， 데구엘린 보다 세포증식 억제 효능이 우수한 것으로 나타났다.
<실험예 4-2> 혈관내피세포 이동 억제 효능 평가
상기 준비단계에서 얻은 세포배양액을 트랜스웰 폴레이트 (Transwell plates)(6.5瞧 diameter filter)의 하단 챔버에 넣고 상단 챔버에는 인간제대정맥 혈관내피세포 (HUVECs)를 조심스럽게 플레이팅 (plating)하고 37 °C에서 4시간 배양한 다음， 필터 아랫방향으로 이동한 세포를 H&E 염색으로 확인하였고, 그 결과를 도 6 및 도 7에 나타내었다. 도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물이 혈관내피세포 이동을 억제하는 효능을 나타내는 도면이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물이 혈관내피세포 이동을 억제하는 효능을 나타내는 그래프이다. 도 6 및 도 7에 나타난 바와 같이, 실시예 33(화합물 69) 및 실시예 28(화합물 54) 화합물 100 nM를 각각 전.처리한 세포배양액은 혈관내피세포의 이동을 효과적으로 억제하였으며， 대조군 (데구엘린) 보다 우수한 결과를 나타내었다. 한편， 이들 약물에 의한 혈관내피세포 이동 억제효과는 농도 의존적임을 확인하였다.
<실험예 4-3> 혈관내피세포의 관형성 억제 효능 평가
상기 준비단계에서 얻은 세포배양액을 인간제대정맥 혈관내피세포 (HUVECs)에 처리하고 30 시간이 경과한 후 관형성을 관찰한 결과 대조군 (데구엘린)과 유도체에 의해 관형성이 억제됨을 확인하였고， 그 결과를 도 8에 나타내었다. 도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물이 혈관내페세포의 관형성을 억제하는 것을 나타내는 도면이다. 도 8에 나타난 바와 같이 , 실시예 33(화합물 69) 및 실시예 28(화합물 54) 화합물에 의한 관형성 억제 효과는 데구엘린 보다 우수함올 알 수 있었다. 따라서， 본 발명에 따른 신규한 화합물은 신생혈관생성억제 효능이 종래의 데구엘린에 비하여 현저히 우수하므로, 항암제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
<실험예 5> 세포독성 평가
대조군 (데구엘린)과 실시예 33(화합물 69) 및 실시예 28(화합물 54) 화합물이 정상세포에 미치는 세포독성을 알아보기 위하여, 사람기관지 상피세포 (HBEC-1 and BEAS-2B) 증식에 미치는 영향을 알아보았다.
구체적으로， 96웰 컬쳐 플레이트 (5， 000 eel ls/well)에 HBEC-1 및 BEAS-2B를 씨딩하고， 24시간 배양하였다. 다음으로, 비교군 (CT)으로 0.1% DMS0 또는 대조군으로 1 μΜ의 데구엘린 또는 실험군으로 1 μΜ의 실시예 33(화합물 69) 및 실시예 28(화합물 54) 화합물 각각을 처리하고 3일간 배양한 후， Μ Τ 분석법을 사용하여 세포독성을 평가하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다. 도 9는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물의 세포독성을 알아보기 위하여 Μπ분석방법을 사용하여 얻은 세포생존도 (¾)를 나타낸 그래프이다. 도 9에 나타난 바와 같이， 데구엘린을 처리한 경우 세포생존도는 약 60%인 반면에, 실시예 33(화합물 69) 및 실시예 28(화합물 54) 화합물을 처리한 경우 세포생존도는 약 80%로 나타나， 데구엘린에 비해 본 발명의 일실시예에 따른 화합물이 암세포주에 선택적으로 독성을 지니는 것을 알 수 있었다. 따라서， 본 발명에 따른 신규한 화합물은 세포독성이 종래의 데구엘린에 비하여 현저히 낮으므로, 항암제의 유효성분으로 사용될 수 있다. 이하， 본 발명의 조성물을 이용한 제제예를 예시한다.
<제제예 1>산제의 제조 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 흔합하고 기밀포에 층진하여 산제를 제조하였다 .
<제제예 2> 정 제의 제조
화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 100 mg
옥수수 전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 . 2 mg
상기의 성분을 흔합한 후， 통상의 정제 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 흔합한 후， 통상의 캡슬제의 제조방법 에 따라서
Figure imgf000089_0001
캡슐에 층전하여 캡슐제를 제조하였다 .
<제제예 4> 주사액제의 제조
화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 10 fig/
묽은 염산 BP pH 3. 5로 될 때까지 주사용 염화나트륨 BP 최 대 1
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명 에 따른 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 용해시 키고， 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고 , 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 층분히 흔합하였다 . 용액을 투명 유리로 된 5 mi ᅵ타입 I 앰플 중에 층전시 키고 , 유리를 용해시 킴으로써 공기 의 상부 격자하에 봉입시키고， 120 °C에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
【산업상 이용가능성】
본 발명에 따른 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 Hsp90 발현을 억제하여
Hsp90 클라이 언트 단백질인 HIF-loc 단백질의 축적을 저해하고 신생 혈관 생성 인자 (VEGF)의 활성을 효과적으로 저해하므로， 항암제 , 당뇨병성 망망증 및 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
하기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：
[화학식 1]
Figure imgf000090_0001
(상기 화학식 1에세
1 및 R2는 서로 독립적으로 -H, -OH, d-4직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 4알콕시이고；
R3은 -H, -0H, =0, -OR6또는 =N-0-R7이고;
R4는 -H, -OH, d-4알콕시， 아세테이트, 벤질옥시 또는 페닐메톡시이고;
R5는 d-6직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐이고;
또는 상기 R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 산소 (0) 원자를 1이상 포함하는 5 내지 8원자 포화 또는 불포화 헤테로고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 해테로고리는 -OH 및 d-4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R6은 d-6직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐, C5-8아릴알킬，
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0003
R7은 Ci-4 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 C5— 8아릴알킬이고;
=~^-- 는 단일결합 또는 이중결합이고; 및
상기 화학식 1의 화합^ 동시에 R1 및 R2가 -OMe, R3가 옥소 (=0)， R4 및
R5가 형성하는 고리가 가 아니다).
【청구항 2】
제 1항에 있어서， 상기 R1 및 R2는 서로 독립적으로 -0H 또는 -OMe이고;
R3은 -H, -0H, =0， -OR6또는 =N-0-R7이고;
R4는 -OH, d-3알콕시， 아세테이트 또는 페닐메특시이고;
R5는 d-4직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐이고;
또는 상기 R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 산소 (0) 원자를 이상 포함하는 5 내지 6원자 포화 또는 볼포화 헤테로고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 헤테로고리는 ~0H또는 d-2 알킬기가 1 이상 치환될 수 있고;
Rb은 d-3직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐， C5-6아릴알킬,
Figure imgf000091_0001
및
Figure imgf000091_0002
R7은 -H, d-3 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 C5-6아릴알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 3]
제 1항에 있어서， R3은 -0H, =0, 메톡시， 에톡시, 프로폭시， 2- 프로페녹시， 벤질옥시，
Figure imgf000091_0003
, =N-0H, =N-0Me또는 =Ν-0Βη인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의.약학적으로 허용가능한 염,
【청구항 4】
제 1항에 있어서， R4는 -0Η, 메특시， 2-프로페녹시, 벤질옥시 또는 아세테이트이고，
또는 R4는 R5와 함께 서로 산소 (0) 원자를 1이상 포함하는 6원자 헤테로고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로고리에는 -0Η 또는 d— 2알킬기가 1 이상 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
【창구항 5】 겨 U항에 있어서， R5는
Figure imgf000091_0004
또는 R5는 R4와 함께 서로 고리 내 산소 (0) 원자를 1개 포함하는 6원 헤테로고리를 형성하며， 여기서 상기 헤테로고리에는 -0H 또는 d-2알킬기가 1 이 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 6】
제 4항 또는 계 5항에 있어서， 상기 헤테로고리는
Figure imgf000091_0005
또는
Figure imgf000091_0006
것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능 염 .
【청구항 7] 제 1항에 있어서， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
(6a5, 12a5)-9-히드특시 -2,3-디메록시-8-(3-메틸-2-부테닐)-6a,12a- 디히드로크로메노 [3， A-b]크로멘 -12(6^0-온，
(7a 5, 13a5)-9-히드톡시 -13， 13a-디히드로 -10-메록시 -3， 3-디메틸 -3^
크로메노 [3， -b]피라노 [2， 3-ή]크로맨 -7(7av -온，
(7a5, 13a5)-10-히드록시 -13，13 -디히드로-9-메록시-3,3-디메틸-3 " 크로메노 [3 , 4-b]피라노 [2， 3-ή]크로멘 -7(7a -온，
(7aS, 13a5)-13， 13a-디히드로 -9 , 10-디히드록시 -3， 3—디메틸— 3 크로메노 [3， 4- b]피라노 [2， 3- ]크로멘 -7(7a ^—온，
9 , 10-디메특시 -3 , 3-디메틸 -3v 크로메노 [3， 4-b]피라노 [2 , 3~ή]크로멘-그 ( 13/)- 온，
(7a5, 13a5)-9， 10-디메록시 -3， 3-디메틸 -7 ,7a, 13, 13a-테트라히드로 -3^ 크로메노 [3, 4-b]피라노 [2, 3— ?]크로멘,
(75, 7aJ?, 3a5)-9， 10-디메특시ᅳ3， 3-디메틸 -7-에특시 -7， 7a , 13， 13a- 테트라히드로 -3 크로메노 [3， 4-b]피라노 [2， 3-h]크로멘，
(75， Ί 3a5)-9， 10-디메록시 -3 , 3-디메틸— 7-프로폭시 -7 , 7a， 13， 13a- 테트라히드로 -3^크로메노 [3， 4-b]피라노 [2， 3-h]크로멘 ,
(75, Ί 3a5)-7-벤질옥시 -9， 10-디메록시 -3， 3-디메틸 -7 , 7a , 13， 13a- 테트라히드로 -3v 크로메노 [3 , 4- ]피라노 [2， 3-i?]크로멘，
(75, 7aS, 13a5)-9 , 10-디메록시 -3， 3-디메틸 -7- (테트라히드로 -2^피란 -2- 일록시 ) -7， 7a， 13 , 13a—테트라히드로ᅳ 3^크로메노 [3， 4-b]피라노 [ 2 , 3-ή]크로멘，
(75, 7a5, 13a5)-9 , 1으디메톡시 -3 , 3-디메틸 -7 , 7a， 13， 13a-테트라히드로 -3^ 크로메노 [3，4- ]피라노 [2,3,/?]크로멘 -7-일 아세테이트，
( 13a5)-9 , 10-디메록시 -3， 3-디메틸 -13 , 13a-디히드로 -3^크로메노 [3 , 4- />]피라노 [2，3—?]크로멘,.
(7a , 13a5)-9， 10-디메록시 -3， 3-디메틸 -13， 13a-디히드로 -3^크로메노 [3 , 4- b]피라노 [2，3-?]크로멘ᅳ7(7 -온 옥심，
(7aR, 13a5)-9， 10-디메록시 -3， 3-디메틸 -13， 13a-디히드로 -3^크로메노 [3 , 4- ^피라노 ['2，3- ?]크로멘 -7(7a -온 ^메틸옥심，
(7a7P, 13a6")-9， 10-디메록시 -3， 3-디메틸 -13， 13a-디히드로 -3^크로메노 [3， 4- ^피라노 [2,3-A]크로멘 -7(7a^_온 (9"벤질옥심，
(7aS, 13a5)-l， 2-디히드록시 -9， 10-디메록시 -3， 3-디메틸 -2， 3 , 13， 13a- 테트라히드로— 크로메노 [3,4— ]피라노 [2，3-?]크로멘— 7(7a^-온,
2,3» 9-트리메특시 -8-(3-메틸ᅳ부트 -2-에닐 )-6a , 12a-디히드로 -6^
크로메노 [3，4- ]크로멘 -12-온,
9-아릴옥시 -2， 3-디메특시 -8— (3-메틸 -부트 -2-에닐 )-6a， 12a-디히드로 -6^ 크로메노 [3， 4-b]크로멘 -12-온，
9-벤질옥시 -2 , 3-디메록시 -8-(3-메틸 -부트 -2-에닐) -6a， 12a_디히드로 -6^ 크로메노 [3， 4-Z)]크로멘 -12-온，
아세트산 2, 3-디메톡시 -8-(3-메틸 -부트 -2-에닐) -12-옥소 -6 ,6a, 12 ,12a- 테트라히드로크로메노 [3,4-Λ]크로멘 -9—일 에스테르, 및
(75, 7aJ?, 3a5)-9 , 10-디메톡시ᅳ 3 , 3-디메틸 -7- (프롭 -2-엔 -옥시 )-7， 7a , 13， 13a- 테트라히드로 -3H-크로메노 [3，4- ]피라노 [2,3-7*기크로멘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 8】
하기 화학식 2로 표시되는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
[화학식 21
Figure imgf000093_0001
(상기 화학식 2에서，
Ra는
Figure imgf000093_0002
Rb는 -H, -OH또는 d-3알콕시이고;
또는 상기 Ra와 Rb는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 1 이상의 산소 (0) 원자를 포함하는 5 내지 8 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 헤테로고리는 옥소 (=0) 및 디메특시페닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
RC 및 Rd는 서로 독립적으로 -H, d-3직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
Re는 서로 독립적으로 ᅳ H또는 d-3알콕시이고;
X는
Figure imgf000093_0003
, -NH-또는 d— 3알킬렌 또는 알케닐렌이고;
Y는 d-3알킬렌 또는 알케닐렌,
Figure imgf000093_0004
Figure imgf000093_0005
또는 -S02Ph이고; 및
치는 단일결합 또는 이중결합이다).
【청구항 9】 제 8항에 있어서, Ra는
Figure imgf000094_0001
이고;
Rb는 -H, -0H또는 d-2알콕시이고;
또는 상기 Ra와 Rb는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 1 이상의 산소 (0) 원자를 포함하는 5 내지 6 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로고리는 옥소 (=0) 및 디메록시페닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 -H, d-2직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
Re는 서로 독립적으로 -H또는 d-2알콕시이고;
X는
Figure imgf000094_0002
-ΝΗ-또는 d-2알킬렌 또는 알케닐렌이고; 및
Y는 -H, ( 2알킬렌 또는 알케닐렌， ^/ , , V^ ,쯔 /，
Figure imgf000094_0003
특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 10]
Figure imgf000094_0004
또는 Ra는 Rb와 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 하나의 산소 (0) 원자를 포함하는 6원자 헤테로고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 헤테로고리는 옥소 (=0) 및 디 메록시페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 11】
제 8항에 있어서， Rb는 -H, -0H 또는 메록시 이고，
또는 Rb는 Ra와 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 하나의 산소 (0) 원자를 포함하는 6원자 헤테로고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 헤테로고리는 옥소 (=◦) 및 디메록시페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한
【청구항 12]
제 10항 또는 제 11항에 있어서， 상기 헤테로고리는
Figure imgf000095_0001
또는
Figure imgf000095_0002
이고 , 여기서 치 단일결합 또는 이중결합인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 13】
제 8항에 있어서， 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은
(35)-3-(3 , 4-디메톡시페닐 )—8 , 8-디메틸 -2， 3-디히드로ᅳ4 ， 8 ^피라노 [2， 3— /]크로멘 -4-온 ,
(6， 7-디메톡시크로만ᅳ 4-일 ) (2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일 )메타논，
2-(3 ,4—디 메록시페닐 )-1-(2， 2-디메틸ᅳ 2^크로멘 -6-일 )에타논，
2-(3， 4-디메톡시페닐 )-1-(5-메톡시 -2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일 )에타논 , 2-(3, 4-디 메톡시페닐ᅳ1-(5-메톡시 -2，2-디 메틸 -2 크로멘 -6-일 )프로판 -1-온 2-(3， 4-디 메톡시페닐 ) -1-(5-메록시 -2， 2-디 메틸 -2^크로멘 -6-일 ) -2- 메틸프로판 -1-온 ,
2-(3， 4-디메톡시페닐 )-1-(5-메록시 -2， 2-디 메틸 -2^크로멘 -6-일 )프롭 -2-엔 -1- 온
1-(3 , 4-디메톡시페닐 )시클로프로필 ) ( 5-메톡시 -2 , 2-디 메틸 -2^크로멘 -6- 일 )메타논 ,
(5)-2-(3 , 4-디 메톡시페닐 )-1-(5-메록시 -2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일 )프로판- 1-온，
0?)-2-(3，4ᅳ디메록시페닐) -l-(5-메특시 -2,2-디메틸-2^크로멘-6-일)프로판- l-온'
3-(3， 4-디메톡시페닐) -8 , 8-디메틸 -4 , 8 피라노 [2 , 3- ]크로멘 -4-온 ,
6, 7-디메록시 -2^크로멘 -4-일 (2, 2-디메틸 -2 크로멘 -6-일)메타논,
6， 7-디메록시 -2， 2-디메틸 -2^크로멘ᅳ 4-일) ( 4-메특시 -2， 2-디메틸ᅳ2^크로맨 - 6-일)메타논,
、 6， 7-디메록시 -2 , 2-디메틸 -2^크로멘 -4-일 ) (2 , 2-디메틸 -2v 크로멘 -6ᅳ 일)메타논，
6， 7-디메특시 -2i 크로멘 -4-일 ) (4-메톡시 -2， 2—디메틸 -2^크로멘 -6-일 )메타논 , 2-(3 , 4-디메특시페닐 )-1-(5-히드록시 -2， 2-디메틸 크로맨 -6-일 )-2_
(페닐설포닐)에타논,
(3 , 4ᅳ디메록시페닐) (2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일 )메타논，
( )-1-(3 , 4-디메록시페닐 )-3-(2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일 )프롭 -2-엔— 1-온 ,
(£)-3-(3， 4-디메록시페닐 )-1-(5-히드록시 -2 , 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일)프롭-
2-엔 -1-은，
( )-3— (3，4-디메록시페닐 )-1-(2，2-디메틸 -2^크로멘 -6-일)프롭 -2-엔 -1-온， G5)-l-(5-히드톡시 -2， 2-디메틸 -2 크로멘 -6-일 )-3-(2，4, 5- 트리메톡시페닐)프롭 -2-엔 -1-은，
0?)-3— (3， 4-디메록시페닐 )-1-(5-메록시 -2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일)프롭 -2- 엔 -1-온，
(£)-1-(5-메록시 -2，2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-3-(2,4，5- 트리메톡시페닐)프롭 -2-엔-: L-온，
2-(3， 4-디메록시페닐 )-8， 8—디메틸 -4 8^피라노 [2 , 3-/]크로멘 -4-온,
2-(3， 4-디메톡시페닐 )-ΛΚ5-메특시 -2， 2-디메틸ᅳ2^크로멘 -6-일 )아세트- 아미드，
Ν-(3 , 4-디메록사벤질 )-2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6ᅳ카복사미드，
3， 4-디메특시페닐) -2 , 2-디메틸 크로멘 -6-카복사미드，
. -(2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일) -3， 4-디메록시벤즈아미드，
0¾-2-(3,4-디메록시페닐 )-1-(2，2-디메틸 -2^크로멘 -6-일)프로판— 1-온， ( 5)-2-(3 , 4-디메록시페닐 )-1-(2， 2-디메틸 -2^크로멘 -6-일)프로판 -1-온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 14】
제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 15]
제 14항에 있어서， 상기 암은 Hsp90 단백질의 축적이 많이 일어나는 고형암인 대장암, 간암， 위암， 유방암， 결장암, 골암, 췌장암， 두부 또는 경부암， 자궁암， 난소암， 직장암， 식도암， 소장암， 항문부근암， 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종， 자궁경부암종, 질암종, 음문암종， 호지킨병， 전립선암， 방광암， 신장암， 수뇨관암， 신장세포암종， 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 16]
제 14항에 있어서， 상기 약학적 조성물은 Hsp90을 억제하여 항암 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 17】
제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 망막증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 18】
제 17항에 있어서， 상기 약학적 조성물은 HIF-la의 축적 및 VEGF 단백질 발현올 저해하여 신생혈관의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 망막증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 19]
게 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스성 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[청구항 20】
제 19항에 있어서， 상기 약학적 조성물은 HIF— 1α의 축적 및 VEGF 단백질 발현을 저해하여 신생혈관의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 류마티스성 관절염 예방또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 21]
제 8항의 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 22]
제 21항에 있어서， 상기 암은 Hsp90 단백질의 축적이 많이 일어나는 고형암인 대장암， 간암, 위암， 유방암, 결장암, 골암， 췌장암, 두부 또는 경부암， 자궁암， 난소암, 직장암， 식도암， 소장암, 항문부근암， 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종， 자궁경부암종， 질암종, 음문암종， 호지킨병, 전립선암, 방광암， 신장암， 수뇨관암， 신장세포암종， 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 23】
제 21항에 있어서， 상기 약학적 조성물은 Hsp90을 억제하여 항암 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 암 예방또는 치료용 약학적 조성물. 【청구항 24】
제 8항의 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 망막증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 .
【청구항 25】
제 24항에 있어서， 상기 약학적 조성물은 HIF-la의 축적 및 VEGF 단백질 발현을 저해하여 신생혈관의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 망막증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 .
【청구항 26]
제 8항의 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스성 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 .
【청구항 27】
제 26항에 있어서 , 상기 약학적 조성물은 HIF-la의 축적 및 VEGF 단백질 발현을 저해하여 신생혈관의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 류마티스성 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 .
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