WO2014041052A1 - Kontinuierliches verfahren zur herstellung von ortho-substituierten anilinen in einem flussreaktor - Google Patents

Kontinuierliches verfahren zur herstellung von ortho-substituierten anilinen in einem flussreaktor Download PDF

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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention relates to the field of chemical synthesis of biologically active compounds on an industrial scale, in particular the synthesis of ortho-substituted anilines as intermediates for the subsequent production of fine chemicals and agricultural ingredients, using a flow reactor for the continuous implementation of the synthesis.
  • the selective exchange of hydrogen on an aromatic system with a substituted carbon atom is one of the fundamental implementations in organic chemistry and is thus known.
  • the class of compounds that can be prepared include 2-oxindoles (dihydroindol-2-ones) and their precursors. Oxindoles and their precursors are versatile intermediates for drug syntheses (Bioorg.Med.Chem.Lett. 2006, 16, 2109, JP 2008-101014, WO 96/41799 A1).
  • chlorinating agent e.g., tert-butyl hypochlorite, t-BuOCl
  • C Tertiary amine base (e.g., triethylamine)
  • the chlorinating agent of choice is the unstable and explosive tert-butyl hypochlorite, with the by-product of the chlorination giving the neutral tert-butyl alcohol.
  • SO 2 Cl 2 sulfuryl chloride
  • a second non-nucleophilic base such as "proton sponge” was used (Johnson, J. Org. Chem. 1990, 55, 1374, Warpehoski, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4103). Since both variants must be carried out at low temperatures, but this is not an advantageous solution to
  • Amine base (C) occurs in the final step of the Gassman process (see Scheme 2) and serves to deprotonate the intermediate (2) to initiate the conversion of intermediate (2) to the ortho-substituted aniline (4).
  • WO 2012/028162 A1 discloses an improved batch process for the preparation of compounds of the formula (4) likewise starting from a thioether and an aniline of the formula (Q), sulfonyl chloride (SO 2 Cl 2) likewise being used as the chlorinating agent.
  • Chlorosulfonium intermediate of the formula (3) to eliminate, which would only lead to side reactions.
  • US Pat. No. 3,972,894 discloses a further batch process developed by Gassmann in which firstly ortho-substituted anilines are prepared as intermediates for the preparation of oxindoles.
  • starting materials for obtaining the ortho-substituted anilines N-haloanilines and ⁇ -thioesters or ⁇ -thioamides are used.
  • an azasulfonium compound of the formula (2) is likewise formed as an intermediate, which also first in the
  • Suitable bases are lower alkylamines, such as
  • Ethylamine, diethylamine, triethylamine, tributylamine and aromatic amines such as e.g. Called pyridine.
  • Chlorosulfonium intermediate (3) from a sulfoxide and Oxalyichlorid prepared and further reacted to the product of formula (4) (see Scheme 3).
  • the tertiary amine base (C) is added in the method described by Wright et al. described in the final step (see Scheme 3).
  • the chlorosulfonium intermediate (3) is also unstable.
  • the sulfoxide must first be prepared and isolated for this reaction.
  • the reaction must also proceed at low temperatures, namely at -78 ° C.
  • the reaction must be carried out in stages in order to avoid a reaction between aniline and oxychloride.
  • chlorinating agent e.g., tert-butyl hypochlorite, t-BuOCl
  • C tertiary amine base (e.g., triethylamine)
  • chlorination of compounds such as anilines has the problem of nuclear chlorination, i. the undesired chlorination of the aromatic
  • N-chloroaniline can be converted into a ring-chlorinated aromatic at reaction temperatures above -65 ° C (see Scheme 4).
  • the problem of nuclear chlorination can be determined according to Lengyel et al. illustrate the example of acetanilide.
  • the probability of nuclear chlorination depends on whether the benzene nucleus is electron-rich or rather electron-deficient.
  • acetanilide is significantly less electron-rich compared to N-chloroaniline and thus should be much less prone to nuclear chlorination, tert-butyl hypochlorite as the chlorinating agent already undergoes nuclear chlorination at a reaction temperature of 0 ° C. (Lengyel et al., Synth , 28 (10), 1891-1896).
  • the sulfonium intermediates (2) or (3) can form the reactive by-product (5) in the presence of bases by elimination.
  • By-product (5) may condense, for example, with an aniline.
  • Pummerer oxidation of the R 2 -CH-R 3 radical irreversibly caused the secondary component (6) generated (see Scheme 4).
  • other oxidation products (dimers) can form.
  • a small volume compared to the batch reaction has to be brought to a low temperature, the further reaction being continuous, i. without interruption, can be performed.
  • the benefits of using a flow reactor are, generally speaking, to improve productivity with simplified operation.
  • aniline is chlorinated during the reaction because of its basic properties in the presence of a chlorinating agent.
  • the chlorination produces HCl, in the presence of which at least part of the chlorinated aniline precipitates as a solid HCl salt.
  • the main reason for this is the comparatively short residence time of the educts in the respective reactor section, which is provided for the course of the reaction in the flow reactor. Therefore, the setting of a chemical equilibrium in the respective section of a flow reactor not, or only very limited.
  • the starting material When transferring the conditions established for the batch reaction to carrying out the same reaction in a flow reactor, the starting material precipitates as aniline-HCl salt. Due to this salt formation, a thick, i. high viscosity,
  • Reaction mixture is either very difficult or impossible by the constituent of the flow reactor components.
  • the reaction by salt formation, the starting material aniline is withdrawn, so that there is an excess of chlorinating agent in the next reaction section of the flow reactor. This excess increases the likelihood that unwanted side reactions take place, in particular the undesirable chlorination of the thioether also used as starting material.
  • the object of the invention is to provide a modified process which enables the preparation of ortho-substituted anilines of the formula (4) starting from anilines of the formula (Q) on an industrial scale using a flow reactor.
  • the object of the invention is to provide a continuous process for the preparation of ortho-substituted anilines of the formula (4) while avoiding viscous
  • the invention thus provides a process for the continuous preparation of compounds of the formula (4)
  • R is (Ci-Ce) alkyl, substituted (Ci-Ce) alkyl, aryl or substituted aryl
  • R 2 is an electron withdrawing or activating substituent selected from the group consisting of
  • R 1 ' is defined as R 1 and R 1' is the same or different than R 1 ,
  • R 1' is defined as R 1 , wherein R 1 '" is the same or different than R 1 and where n is 0, 1, or 2,
  • R 3 is H, (Ci-C 6 ) alkyl, substituted (Ci-C 6 ) alkyl, aryl or substituted aryl,
  • R 4a to R 4d are independently selected from the group
  • (C3-C7) -cycloalkyl where the cycloalkyl is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (Ci-C 4) - alkyl or (C3-C7) cycloalkyl or (Ci-C 4 ) Alkoxy group is substituted,
  • (C 1 -C 6) -alkoxy where the alkoxy radical is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or (C 3 -C 7) -cycloalkyl,
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy group is substituted, CO-X, wherein X is OR 1 " , SR 1" or NR 2 ' R 2 " , wherein R 1" is defined as R 1 and R 1 "is the same or different than R 1 , and wherein R 2' and R 2 " are defined as R 3 , wherein R 2 ' and R 2" are each the same or different than R 3 , or R 2' and R 2 "form a ring,
  • R 5 is H, (Ci-C 6 ) alkyl, substituted (Ci-C 6 ) alkyl, aryl or substituted aryl,
  • R 4a to R 4d and R 5 are as defined for compounds of formula (4), and a thioether (W)
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined for compounds of formula (4) can be used, wherein the starting materials of the formulas (Q) and (W) in the presence
  • R 2 ' and R 2 " are each independently H, F, Cl, Br, I, CF 3 , CN, NO 2 or CO-X, where X is OR 1 " , SR 1" or NR 2 ' R 2 " , where R 1" as R 1 is defined and R 1 "is the same or different than R 1 , and wherein R 2 ' and R 2" are each independently H, (Ci-Ce) alkyl, substituted (Ci-Ce) alkyl, aryl or substituted Aryl stand.
  • the radicals R 2 ' and R 2 " may alternatively form a ring.
  • the nitrogen base which has already been added at the beginning of the reaction, and optionally optionally repeated during the course of the reaction, is characterized in that it has no the nitrogen-bonded hydrogen, ie no NH group having.
  • Nitrogen bases which do not have an NH group can also be referred to as "amines without free NH.”
  • a large group of nitrogen bases which do not have an NH group are tertiary amines which can be used for carrying out the process according to the invention Amines are also characterized by their basic properties.
  • unsubstituted pyridines or substituted or unsubstituted quinolines are nitrogen bases, each also having no NH group and being suitable for carrying out the process according to the invention.
  • the essence of the invention relates to the unexpected and at the same time very advantageous fact that the resulting in the presence of a chlorinating HCl salt of a nitrogen base without NH group, especially in the presence of a
  • Chlorine take up resulting HCl without being self-chlorinated, while remaining dissolved in the solvent chosen for carrying out the reaction for the preparation of compounds of formula (4). Thus, it is achieved by adding one of the nitrogen bases mentioned that the starting material aniline does not precipitate out as insoluble HCl salt.
  • the chlorinated amine can react in an undesirable side reaction with the thioether (W), so that the desired
  • a tertiary amine is added.
  • the tertiary amine is added alone to catalyze the conversion of compounds of formula (2) into the compounds of formula (4) by deprotonation.
  • Reaction start in a reaction according to Scheme 2 lead to an undesired chlorination of the tertiary amine.
  • the chloride salt of the tertiary amine formed by the chlorination is a non-inert, ie a reactive, species. These reactive species would be expected to cause undesirable side reactions such as the chlorination or amination of the thioether used as the starting material.
  • the addition of a nitrogen base without NH group already at the beginning of the reaction is not yet known.
  • the present process for the continuous production of an ortho-substituted aniline of the formula (4) in a flow reactor in the presence of a nitrogen base which does not have an NH group has the significant advantage that the HCl salt of the nitrogen base used in the organic solvent chosen for the reaction during the entire reaction, ie in the respective
  • An essential aspect of the invention thus, in addition to the selection of a suitable nitrogen base, is the consideration and prior assessment of the solubility of the HCl base of the nitrogen base, i. the evaluation of the solubility of the salt, which forms from the respectively selected nitrogen base in the presence of the chlorinating agent used in the reaction. Solubility and miscibility of the educts are essential prerequisites for the reaction of the educts in a flow reactor, that this is based on a continuous reaction regime. Due to the solubility of the HCI salt of the nitrogen base, the aniline (Q), the chlorinating agent and the thioether (W) can be rapidly mixed together and / or sequentially and reacted directly to compounds of formula (4).
  • the selective course of the reaction which also gives the product in high purity at the same time, is particularly surprising because the nitrogen base competes with the aniline for the chlorine atom during the chlorination.
  • the chlorinated nitrogen base can react with thioether in an undesirable side reaction. In this unfavorable but probable case, the thioether would no longer be available as a reactant for the aniline. It can not be predicted, not even by a skilled person, whether, or to what extent, the addition of the tertiary amine (P), the selectivity of the reaction between the starting materials, ie between the aniline (Q) and the thioether (W), negatively affected after the previous addition of a chlorinating agent.
  • the reaction temperature when carrying out the reaction in the flow reactor is preferably between -65 ° C and 0 ° C. It is particularly preferred if the reaction temperature between - 55 ° C and - 10 ° C. Most preferably, a reaction temperature is between -45 ° C and -20 ° C.
  • a preferred group of nitrogen bases without NH group (P) forms the group of tertiary amines.
  • Particularly preferred tertiary amines are trialkylamines whose alkyl radicals have a chain length of Ci - Cis.
  • the alkyl groups of the tertiary amines can also be closed to a ring, so that cyclic tertiary amines are present.
  • a preferred cyclic tertiary amine is piperidine.
  • Substituted pyridine equivalent to a tertiary amine since a pyridine the same, or at least similar reactions are received, which typically also enters a tertiary amine.
  • benzo-fused ring system of pyridine can be used.
  • pyridines it is preferred if they are substituted to ensure their solubility at least by an alkyl, alkoxy, or halogen radical.
  • Substituents of pyridine are particularly preferred alkyl radicals and alkoxy radicals having a chain length of C1-C18.
  • other heteroaromatics are in principle also suitable for carrying out the process according to the invention. The basicity of this must be
  • Heteroaromatic be equal to or higher than the basicity of aniline (Q).
  • the said nitrogen bases without NH group may alternatively or in
  • the base mixture may comprise a substituted pyridine and / or a benzo-fused ring system of pyridine.
  • the pyridine substituents are preferably selected from the group consisting of alkyl, alkoxy or halogen radicals, with alkyl radicals and alkoxy radicals having a chain length of C1-C18 being particularly preferred.
  • Particularly preferred tertiary amines are trialkylamines whose alkyl radicals have a chain length of Ci - Cis, wherein at least one of the radicals
  • Chain length of at least C 4 - Cis has.
  • the said minimum chain length of six carbon atoms in at least one of the three radicals of the trialkylamine ensures that the tertiary amine is sufficiently lipophilic to ensure the solubility of the tertiary amine in the chosen organic solvent. If the remaining two residues of the trialkylamine also have a minimum chain length of six carbon atoms, the lipophilicity of the amine is correspondingly higher. In this case, corresponding combinations of the chain lengths of all alkyl radicals to a total chain length of at least C 4 -Cis may be sufficient to ensure the solubility of the HCl salt.
  • the alkyl radicals of the trialkylamine can each be unsubstituted or substituted.
  • a particularly preferred trialkylamine for the present process is tributylamine.
  • a most preferred pyridine is 2-methyl-5-ethyl-pyridine.
  • a most preferred benzo-fused ring system of pyridine is substituted or unsubstituted quinoline, with unsubstituted quinoline being most preferred.
  • the most preferred base mixture with three nitrogen bases includes tributylamine, an unsubstituted quinoline and 2-methyl-5-ethyl-pyridine.
  • the solvent must be compatible with the chlorinating agent.
  • nonpolar organic solvents such as
  • Chloroalkanes for example dichloromethane and dichloroethane
  • Aromatics for example benzene, toluene, xylene
  • Haloaromatics for example chlorobenzene, dichlorobenzene
  • polar organic solvents preferably ester solvents, such as (Ci-Ce) alkyl acetate (for example, methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, iso-propyl acetate, 2 Methyl-prop-1-ylacetate, n-butylacetate, but-2-ylacetate, pentylacetates, hexylacetates and cyclalkylacetates, (Ci-Ce) alkyl and cycloalkylpropionates, (Ci-Ce) alkyl and cycloalkyl-n-butyrates, -iso-butyrates .
  • (Ci-Ce) alkyl acetate for example, methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, iso-propyl acetate, 2 Methyl-prop-1-ylacetate, n-butylacetate, but-2-yla
  • Solvent comprises, suitable for carrying out the reaction according to the invention.
  • Suitable chlorinating agents are all chlorinating agents which are soluble in the organic solvent and known to the person skilled in the art.
  • Preferred chlorinating agents are tert-butyl hypochlorite and sulfuryl chloride, which are advantageously both liquid and also in one of the above
  • Solvents are readily soluble.
  • the two mentioned chlorinating agents can also be used together, i. in mixture with each other, are used.
  • the chlorinating agent is sulfuryl chloride (SO 2 Cl 2).
  • At least one of the two educts is present in a first mixing chamber prior to the combination of the two educts and before the addition of the chlorinating agent
  • Reaction stages is an essential parameter in the process.
  • Reaction stages defined by the various belonging to the flow reactor master chambers, mixing chambers and dwell lines, which are arranged according to the reaction sequence sequentially.
  • the base is already added to the educts in or in the original chambers.
  • reaction mixture can also be added again after combining the two starting materials dissolved in an organic solvent and after addition of the chlorinating agent, but before feeding the residence reactor belonging to the flow reactor with the reaction mixture.
  • the multiple addition of the nitrogen base ensures that the
  • the solubility of the reaction mixture in the residence of a flow reactor is particularly important for the applicability of the flow reactor. This is especially true for ensuring the operating requirements of the first dwelling section belonging to a flow reactor.
  • reaction mixture after this, the first belonging to the flow reactor
  • Solvent is present dissolved at the respective reaction temperature, is added again. The re-addition causes the viscosity of the reaction mixture, the
  • a template mixture-2 (VG2), at least comprising:
  • the template mixture-1 (VG1) and the template mixture-2 (VG2) are mixed in a first mixing chamber (M1) at a reaction temperature in the range between - 65 ° C and 0 ° C, and
  • a second mixing chamber M2
  • Nitrogen base corresponds, is mixed, and the mixture thus obtained subsequently again in a second residence element-2 (VW-2) of
  • mixtures of an aniline (Q) and a nitrogen base without NH group, or of a thioether (W) and a nitrogen base without NH group are preferably beforehand with a solvent or a Diluted solvent mixture, wherein the mixture can be cooled by already pre-cooling the supply lines to the mixing chambers (M).
  • the nitrogen base (amount Z ) with a solvent or alternatively with a solvent mixture can be prediluted and additionally pre-cooled by the supply lines to the mixing chambers (M) are pre-cooled.
  • the chlorinating agent can with a solvent or a
  • Solvent mixture are prediluted and can preferably be pre-cooled by the supply lines are precooled to the mixing chambers.
  • the amounts of the two starting materials, i. of the aniline of the formula (Q) and the thioether of the formula (W), and the amounts of the chlorinating agent and the nitrogen base are each variable over a wide range.
  • Up to 1 equivalent, preferably 0.5 to 1.0 equivalents, more preferably 0.7 to 1.0 equivalents, most preferably 0.8 to 0.95 equivalents of the chlorinating agent are containing with a mixture 1 equivalent of the aniline (Q) and up to 1 equivalent, preferably 0.1 to 0.9 equivalents, more preferably 0.2 to 0.5 equivalents, particularly preferably 0.25 to 0.35 equivalents of the nitrogen base (amount Z) mixed in a mixing chamber of a flow reactor.
  • the mixture thus obtained is mixed directly with a mixture of one equivalent of the thioether (W) and up to 1 equivalent, preferably 0.1 to 0.9 equivalents, more preferably 0.5 to 0.8 equivalents, most preferably 0.65 to 0.75
  • Equivalents of the nitrogen base (amount Z ') are mixed in each case in the mixing chamber of a flow reactor, wherein the total amount of amine ( ⁇ + ⁇ ') is greater than or equal to the equivalents of the chlorinating agent. After passing through a residence section, the mixture is reacted with up to 2 equivalents, preferably 0.5 to 1.8 equivalents, particularly preferably 1, 0 to 1, 6 equivalents, the nitrogen base (amount Z ") mixed.
  • the aniline (Q) used in the process of the present invention has the following
  • R 4a to R 4d are independently selected from the group
  • Cydoalkylrest is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (Ci-C 4) - alkyl or (C3-C7) cycloalkyl or (Ci-C 4 ) Alkoxy group is substituted,
  • (C 1 -C 6) -alkoxy where the alkoxy radical is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or (C 3 -C 7) -cycloalkyl,
  • R 5 is H, (Ci-C 6 ) alkyl, substituted (Ci-C 6 ) alkyl, aryl or substituted aryl.
  • aniline it is intended to mean one of the abovementioned compounds of the formula (Q)
  • the aniline used in ortho position to the amino group has a hydrogen atom, ie the aniline used must be unsubstituted in the ortho position.
  • the aromatic ring of the aniline may have up to four further substituents R 4a to R 4d .
  • radicals R 4a to R 4d independently of one another each represent H, F, Cl, Br, I, CF 3 , CN, NO 2 or CO-X, where X is OR 1 " , SR 1" or NR 2 ' R 2 " , wherein R 1" is defined as R 1 and R 1 "is the same or different than R 1 , and wherein R 2' and R 2" are defined as R 2 , where R 2 ' and R 2 "are each the same or different than R 2 , or R 2' and R 2" form a ring.
  • radical R 4a is fluorine. It is very particularly preferred if R 4a , ie the radical ortho to the amino group, is a fluorine, with the aromatic ring of the aniline not being otherwise substituted.
  • Thioethers (W) used according to the invention have the following structure:
  • R 1 is (Ci-Ce) alkyl, substituted (Ci-Ce) alkyl, aryl or substituted aryl
  • R 2 is an electron-withdrawing or activating radical selected from the group consisting of
  • R 1 ' is defined as R 1 and R 1' is the same or different than R 1 ,
  • R 1 " as R 1 is defined and R 1" is the same or different than R 1 , and wherein R 2 ' and R 2 " are each independently H, (Ci-Ce)
  • R 1' is defined as R 1 , wherein R 1 '" is the same or different than R 1 and where n is 0, 1, or 2,
  • R 3 is H, (Ci-C 6 ) alkyl, substituted (Ci-C 6 ) alkyl, aryl or substituted aryl.
  • radicals alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkylamino and alkylthio and the corresponding unsaturated and / or substituted radicals in the carbon skeleton can each be straight-chain or branched. Unless specifically stated, these radicals are the lower carbon skeletons, e.g. with 1 to 6 C atoms, or in unsaturated groups having 2 to 6 C atoms, preferred.
  • Cycloalkyl means a carbocyclic saturated ring system preferably having 3 to 8 carbon atoms, e.g. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Haloalkoxy is, for example, OCF 3 , OCHF 2 , OCH 2 F, CF 3 CF 2 O, OCH 2 CF 3 and OCH 2 CH 2 Cl; the same applies to other halogen-substituted radicals.
  • Aryl means a mono-, bi- or polycyclic aromatic system, for example phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl, indanyl, pentalenyl, fluorenyl and the like, preferably phenyl.
  • a substituted alkyl is a (Ci-Ce) alkyl which is substituted by one or more radicals selected from the group consisting of (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, aryl, heteroaryl, and halogen.
  • a substituted aryl represents a mono-, bi- or polycyclic aromatic system, for example phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl, indanyl, pentalenyl, fluorenyl and the like, preferably phenyl which is substituted by one or more substituents selected from the group consisting from (Ce-Ce) alkyl, (d-Ce) alkoxy, aryl, heteroaryl and halogen.
  • a heterocyclic radical or ring may be saturated, unsaturated or heteroaromatic; it preferably contains one or more, in particular 1, 2 or 3 heteroatoms in the heterocyclic ring, preferably from the group N, O, and S; it is preferably an aliphatic heterocyclyl radical having 3 to 7 ring atoms or a heteroaromatic radical having 5 or 6 ring atoms.
  • the heterocyclic radical may be e.g. a heteroaromatic radical or ring (heteroaryl), e.g.
  • a mono-, bi- or polycyclic aromatic system in which at least one ring contains one or more heteroatoms for example pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl,
  • Pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl or is a partially or completely hydrogenated radical such as oxiranyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, dioxolanyl, oxazolinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, tetrahydrofuryl.
  • Substituents for a substituted heterocyclic radical are those mentioned below
  • Hetero ring atoms which may exist in different oxidation states, e.g. at N and S, occur.
  • Substituted radicals such as a substituted alkyl, aryl, phenyl, benzyl, heterocyclyl and heteroaryl radical, mean, for example, a substituted radical derived from the unsubstituted main body, where the substituents are, for example, one or more, preferably 1, 2 or 3 radicals from the Group halogen, alkoxy,
  • radicals having C atoms those having 1 to 4 C atoms, in particular 1 or 2 C atoms, are preferred.
  • substituents from the group halogen for example fluorine and chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl,
  • Such compounds contain one or more asymmetric carbon atoms, which are not specified separately in the general formulas.
  • the possible defined by their specific spatial form possible stereoisomers, such as enantiomers, diastereomers can be obtained by conventional methods from mixtures of stereoisomers or by stereoselective reactions in combination with the use of
  • anilines of the formula (Q) and thioethers of the formula (W) to be used according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art.
  • a further aspect of the invention relates to a multistage process for the preparation of compounds of the formula (1 -1), or of compounds of the formula (4-1), which each have herbicidal activity, starting from compounds of the formula (4), or Compounds of the formula (4 ' ).
  • the multistage process is distinguished from the previously known processes for the preparation of N-alkyl-N- [2- (1, 3,5-triazin-2-ylcarbonyl) phenyl] alkanesulfonamides (4-1) and 2- (triazinylcarbonyl) sulfon- anilides (1 -1) characterized in that as starting materials, or as intermediates, the obtained by means of a continuous reaction in a flow reactor ortho-substituted anilines of formula (4), or
  • OxindolENSen of formula (7-1) are used.
  • An aspect of the invention thus also comprises the use of the ortho-substituted anilines of the formula (4) obtained in a flow reactor for the preparation of N-alkyl-N- [2- (1, 3,5-triazin-2-ylcarbonyl) phenyl] alkanesulfonamides of the formula (4-1).
  • the use of a flow reactor has the advantage that the process for the preparation of compounds of the formula (4-1) can be carried out even more efficiently on an industrial scale in comparison to the previously known processes and at the same time high yields can be obtained.
  • oxindoles of the formula (7-1) are prepared starting from compounds of the formula (4) in which R 2 is CO-X, where X is SR 1 " or NR 2 ' R 2" , where R 1 " as R 1 is defined and R 1 "is the same or different than R 1 , and wherein R 2 ' and R 2" are each independently H, (Ci-Ce) alkyl, substituted (Ci-Ce) alkyl, aryl or substituted Aryl or R 2 ' and R 2 "form a ring. Subsequently, the 3- (alkylsulfanyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one of the formula (7-1) obtained according to the aforementioned procedure from a compound of the formula (4) or (4)
  • R 1 is an unsubstituted (C 1 -C 6) alkyl, a substituted (C 1 -C 6) alkyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 4a to R 4d are as defined for formula (4),
  • R 5 is hydrogen, through
  • R 4a to R 4d , R 3 and R 7 are as defined for formula (7-1),
  • R to R are as defined for compounds of the formula (4) or of the formula (Q), and
  • R and R are each independently for
  • R to R are as defined for formula (4)
  • R 3 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, in a first step by
  • R 4a to R 4d and R 40 and R 57 are as defined for the formula (4-1) and R 3 and R 7 are as defined for the formula (6-1), and the arylation products of the formula (5-1) in a second step
  • R 4a to R 4d , R 20 and R 40 and R 57 are as defined in formula (4-1) and R 3 as defined for the formula (6-1), and the sulfonylation of the formula (2-1) in a third step by oxidative ring opening to a 2- (triazinylcarbonyl) sulfonanilide of the formula (1 -1)
  • R 4a to R 4d , R and R and R 57 are as defined for formula (4-1), reacted, and the oxidation products of the formula (1 -1) in a fourth step
  • R 4a to R 4d , R 20 and R 40 and R 57 are as defined for formula (4-1), reacted as alkylating reagent
  • X-R 8 wherein X is chlorine, bromine, iodine or OSO 2 R 9 , wherein R 8 is as defined above for formula (4-1) and R 9 is as defined above R 1 , or (R 8 ) 2SO 4 , wherein R 8 is as defined above for formula (4-1) is used.
  • Boiling the polar solvent corresponds is heated to reflux.
  • sulfur-containing salts are particularly preferred for carrying out the reduction of sodium salts selected from the group consisting of
  • Carbonates potassium carbonate and sodium carbonate and at least one of the two hydroxides: potassium hydroxide or sodium hydroxide used.
  • a base mixture containing at least one imidazole base substituted in 1 position he follows.
  • Particularly preferred imidazole bases for carrying out the sulfonylation are 1-methyl-1 H-imidazole, 1-butyl-1 H-imidazole or 1-benzyl-1 H-imidazole, which can be used individually or in admixture, the use of 1-methyl-1H-imidazole is very particularly preferred.
  • the alkylation can be carried out with customary alkylating agents.
  • dimethyl sulfate is preferably used.
  • VO1 a solution of 7.5 parts by mass of 2-fluoroaniline (2-FA), 1, 66 parts by mass of quinoline (CL) and 90.84 parts by mass
  • Vortempener cooled to the reaction temperature (-40 ° C) and in a first static mixing chamber (M1) with a volume of 0.3 cm 3 reacted.
  • the delivery rate of the pumps is chosen so that a
  • the reaction mixture leaves the first static mixing chamber (M1) and flows directly into a second static mixing chamber (M2) with 0.6 cm 3 volume.
  • the reaction solution with the substrate stream brought to the reaction temperature consisting of methylmethylthioacetate, quinoline and dichloromethane from template 3 is reacted.
  • the delivery rate of the pump was chosen so that a residence time of 0.22 seconds is reached and a stoichiometric ratio of methyl methylthioacetate to sulfuryl chloride of 1:05 is present.
  • the reaction mixture leaves the second mixing chamber and flows into a first residence element (VW1) with a volume of 90.84 cm 3 and a residence time of 32.6 seconds.
  • VW1 a first residence element
  • the reaction mixture leaves the third mixing chamber and flows into a second residence element (VW2) with a volume of 5.7 cm 3 and a residence time of 2 seconds.
  • VW2 second residence element
  • the reaction mixture is then collected in a collecting vessel (SG 1).
  • the reaction is monitored regularly by HPLC.
  • the reaction mixture is passed at 0 ° C into a 0.4 N HCl.
  • the pale yellow organic phase is separated from the aqueous phase.
  • the organic phase is extracted with 0.4 N HCl so that the product 4 is present as a solution in dichloromethane.
  • reaction solution is up to 26 mbar at 40 ° C

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Description

Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von ortho-substituierten Anilinen in einem Flussreaktor
Beschreibung
Die Erfindung betrifft das Gebiet der chemischen Synthese von biologisch aktiven Verbindungen im technischen Maßstab, insbesondere die Synthese von ortho- substituierten Anilinen als Zwischenprodukte für die nachfolgende Herstellung von Feinchemikalien und von Wirkstoffen für die Landwirtschaft, unter Einsatz eines Flussreaktors zur kontinuierlichen Durchführung der Synthese. Der selektive Austausch von Wasserstoff an einem aromatischen System mit einem substituierten Kohlenstoff-Atom gehört zu einer der fundamentalen Umsetzungen in der organischen Chemie und ist damit bekannt.
Zur Klasse von Verbindungen, die so hergestellt werden können, gehören 2-Oxindole (Dihydroindol-2-one) und deren Vorprodukte. Oxindole und deren Vorprodukte sind vielseitig verwendbare Zwischenprodukte für Wirkstoffsynthesen (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2109; JP 2008-101014; WO 96/41799 A1 ).
Die meisten der beschriebenen Synthesen von Oxindolen, die sog. Stolle-Synthesen (siehe Schema 1 (a)), verwenden eine Variation der Friedel-Crafts-Reaktion (Stolle Synthesis, W.C. Sumpter, Chem. Rev. 1945, 37, 443-449). Jedoch sind Stolle- Synthesen nur bedingt einsetzbar, da deren Durchführung stark saure Bedingungen sowie den Einsatz eines elektronenreichen Anilins erfordern. Daneben sind Radikal- (siehe Schema 1 (b)), Nitrenium-ion-Reaktionen und
Organolithium-Reaktionen sowie photochemische Methoden bekannt. Deren
Anwendbarkeit ist jedoch ebenfalls limitiert durch den jeweils herzustellenden Typ von Oxindolen, die Kompatibilität von Substraten, den Reaktionsbedingungen sowie durch die Bedingung, dass der Aromat bereits einen substituierbaren Halogen-Substituenten aufweisen muss.
Radikal-Verfahren (siehe Schema 1 (b)) sind beschrieben in: Zard et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9553-9556; Zard et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1719-1722; Jones ei al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7673-7676; Kikugawa ei al., Chem. Letters 1987, 1771-1774; Clark et al., Synthesis 1991 , 871-878; Yonemitsu ei. al., Chem. Pharm. Bull. 1981 , 29, 128-136.
Schema 1 - Bekannte Oxindol-Synthesen
Figure imgf000004_0001
Das Verfahren von Gassman et al. (Organic Synthesis Coli., Vol. 6, 601 und Vol. 56, 72), welches, ausgehend von Anilin und Methylthioacetat-Ester, über Chlorierung und Behandlung mit Triethylamin bei -70°C erfolgt (s. Schema 2), erscheint geeignet im Hinblick auf die Durchführbarkeit, die Verfügbarkeit der Edukte, die Dauer der Reaktion (Reaktionsgeschwindigkeit) und die Reproduzierbarkeit.
Jedoch ist bekannt, dass gute Ausbeuten nur bei tiefen Temperaturen erzielt werden können, nämlich, wenn die während der Reaktion auftretenden instabilen N-Chlor- (1 ) oder N-Sulfonium- (2) Zwischenprodukte (siehe Schema 2) unter -65°C, nämlich im Normalfall bei -78°C, gebildet werden (Gassman et. al., J. Am. Chem. Soc, 1974, 96(17), 5508; Gassman et al., J. Am. Chem. Soc, 1974, 96(17), 5512; WO 96/41799 A1 ). Die Durchführung einer Reaktion im technischen Maßstab bei Temperaturen unter -65°C erfordert jedoch bereits apparativ einen höheren Aufwand und ist zudem aufgrund der durch die Kühlung verursachten hohen Betriebskosten nachteilig.
Schema 2 - Reaktionsverlauf gemäß Gassman über Anilinchlorierung:
Figure imgf000005_0001
Q = Anilin
A = Chlorierungsmittel (z.B.: tert-Butylhypochlorit, t-BuOCI)
W = Thioether (R1-S-CHR2R3)
C = Tertiäre Amin-Base (z.B.: Triethylamin) Chlorierungsmittel der Wahl ist laut Literatur das instabile und explosive tert- Butylhypochlorit, wobei das Nebenprodukt der Chlorierung den neutralen tert- Butylalkohol ergibt. In den wenigen Fällen, bei denen Sulfurylchlorid (SO2CI2) als Chlorierungsmittel eingesetzt worden war, wurde eine zweite, nicht nukleophile Base, wie "proton sponge", eingesetzt (Johnson, J. Org. Chem. 1990, 55, 1374; Warpehoski, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4103). Da beide Varianten bei tiefen Temperaturen durchgeführt werden müssen, ist dies jedoch keine vorteilhafte Lösung zur
Durchführung der Reaktion im technischen Maßstab. Die Zugabe der tertiären
Aminbase (C) erfolgt beim Gassman-Verfahren erst im abschließenden Schritt (siehe Schema 2) und dient der Deprotonierung des Zwischenproduktes (2) zur Einleitung der Umwandlung des Zwischenprodukts (2) in das ortho-substituierte Anilin (4).
Aus WO 2012/028162 A1 ist ein verbessertes Batch-Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) ebenfalls ausgehend von einem Thioether und einem Anilin der Formel (Q) bekannt, wobei als Chlorierungsmittel ebenfalls Sulfonylchlorid (SO2CI2) eingesetzt wird.
Der Kern der in WO2012/028162 A1 offenbarten Lehre betrifft die Erkenntnis, dass ein Überschuss an den überraschenderweise elektronenarmen Anilinen als milde Base bei der Bildung von Produkt der Formel (4) fungiert. Dies ist überraschend gegenüber der Standard-Gassmann-Reaktion, welche die abschließende Zugabe eines zusätzlichen tertiären Amins lehrt (vgl. Schemata 2 und 3: C = Tertiäre Amin- Base, z.B.: Triethylamin). Das Anilin ist offensichtlich in der Lage, die Umlagerung zum Produkt der Formel (4) zu katalysieren und daher auch HCl von einem
Chlorsulfonium-Zwischenprodukt der Formel (3) zu eliminieren, welches nur zu Nebenreaktionen führen würde. Hinweise auf besondere Maßnahmen zur
Durchführung der in WO 2012/028162 A1 offenbarten Reaktion unter Einsatz eines Flussreaktors zur kontinuierlichen Durchführung der Synthese werden in dem genannten Dokument nicht gegeben.
Aus US 3,972,894 ist ein weiteres von Gassmann entwickeltes Batch-Verfahren bekannt, bei dem zur Herstellung von Oxindolen zunächst ortho-substituierte Aniline als Intermediate hergestellt werden. Als Edukte zur Gewinnung der ortho- substituierten Aniline werden N-Halogenaniline und ß-Thioester oder ß-Thioamide eingesetzt. Bei der Umsetzung der Edukte wird als Zwischenprodukt ebenfalls eine Azasulfonium-Verbindung der Formel (2) gebildet, welche ebenfalls erst im
abschließenden Schritt (siehe Schema 2) mit einer Base zu einem ortho-substituierten Anilin umgesetzt wird. Als geeignete Basen sind niederkettige Alkylamine, wie
Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tributylamin und aromatische Amine wie z.B. Pyridin genannt. Hinweise auf besondere Maßnahmen zur Durchführung der in US 3,972,894 offenbarten Reaktion unter Einsatz eines Flussreaktors zur
kontinuierlichen Durchführung der Synthese werden in dem genannten Dokument nicht gegeben.
Für die Synthese von Oxindolen ist das durch die Anwendung der Gassman Reaktion erhaltene Produkt (4) eine Schlüsselvorstufe. Eine neue Alternative zur weiteren Umsetzung von Verbindungen (4) zum jeweiligen Oxindol ist in WO 2010/127786 A1 beschrieben.
Eine weitere Alternative zur Herstellung von ortho-subsitituierten Anilinen der Formel (4) beschreibt Wright et at. (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4631 ). Dabei wird das
Chlorsulfonium-Zwischenprodukt (3) aus einem Sulfoxid und Oxalyichlorid hergestellt und weiter zu dem Produkt der Formel (4) umgesetzt (s. Schema 3). Die Zugabe der tertiären Aminbase (C) erfolgt bei dem von Wright et al. beschriebenen Verfahren erst im abschließenden Schritt (siehe Schema 3).
Jedoch ist das Chlorsulfonium-Zwischenprodukt (3) ebenfalls instabil. Außerdem muss für diese Reaktion zuerst das Sulfoxid hergestellt und isoliert werden. Aus Gründen der Stabilität muss die Reaktion ebenfalls bei tiefen Temperaturen, nämlich bei -78°C ablaufen. Zudem muss die Reaktion stufenweise durchgeführt werden, um eine Reaktion zwischen Anilin und Oxalyichlorid zu vermeiden.
Schema 3 - Reaktionsverlauf über Chlorsulfonium-Zwischenprodukt:
Figure imgf000007_0001
W = Thioether (R1-S-CHR2R3)
A = Chlorierungsmittel (z.B.: tert-Butylhypochlorit, t-BuOCI)
Q = Anilin
C = Tertiäre Amin-Base (z.B.: Triethylamine)
E = Oxalyichlorid (COCI)2 Die Gründe für die Empfindlichkeit der in Schema 3 gezeigten Reaktion gegenüber höheren Reaktionstemperaturen, d.h. gegenüber Reaktionstemperaturen von über -70°C, und die Gründe für die Notwendigkeit die Reaktion immer stufenweise durchzuführen, sind vielfältig.
Wesentlich ist zunächst, dass die an der in Schema 3 gezeigten Reaktion beteiligten funktionellen Gruppen, d.h. das Stickstoff-Atom des Anilins und das Schwefel-Atom des Thioethers, unverändert sowohl im Produkt (4) als auch im Edukt vorkommen. Vor diesem Hintergrund wäre eine selektive Chlorierung, in der das Produkt (4) direkt, d.h. während der Reaktion, und zugleich mit hoher Ausbeute, d.h. quantitativ, gebildet wird, nicht zu erwarten. Dies erklärt auch warum alle literaturbekannten Methoden eine stufenweise Reaktionsführung anwenden, bzw. vorschlagen.
Außerdem besteht bei der Chlorierung von Verbindungen wie Anilinen das Problem der Kernchlorierung, d.h. der unerwünschten Chlorierung des aromatischen
Benzolkerns anstatt der gewünschten Chlorierung des Aminosubstituenten. Durch Kernchlorierung kann sich das N-Chloranilin bei Reaktionstemperaturen von über -65°C in einen im Kern chlorierten Aromaten umwandeln (siehe Schema 4).
Das Problem der Kernchlorierung lässt sich gemäß Lengyel et al. am Beispiel von Acetanilid verdeutlichen. Die Wahrscheinlichkeit der Kernchlorierung ist davon abhängig, ob der Benzolkern elektronenreich oder eher elektronenarm ist. Obwohl Acetanilid im Vergleich zu N-Chloranilin deutlich weniger elektronenreich ist und somit deutlich weniger zur Kern-Chlorierung neigen sollte, erfolgt mit tert-Butylhypochlorit als Chlorierungsmittel bereits bei einer Reaktionstemperatur von 0°C Kernchlorierung (Lengyel et al. Synth. Comm., 1998, 28 (10), 1891 -1896).
Weiterhin können die Sulfonium-Zwischenprodukte (2) oder (3) in Gegenwart von Basen durch Eliminierung das reaktive Nebenprodukt (5) bilden. Das reaktive
Nebenprodukt (5) kann z.B. mit einem Anilin kondensieren. Dabei wurde durch die sog. Pummerer-Oxidation des R2-CH-R3-Restes irreversibel die Nebenkomponente (6) erzeugt (s. Schema 4). Zudem können sich auch andere Oxidationsprodukte (Dimere) bilden.
Schema 4 - Mögliche Nebenreaktionen bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (4):
Figure imgf000009_0001
(Die Bezeichnungen der Edukte und der übrigen Reagenzien in Schema 4
entsprechen den Bezeichnungen aus Schema 3.)
In WO 2010/127786 A1 ist beschrieben wie einige der vorgenannten Nachteile überwunden werden können und die Ausführbarkeit einer technischen Batch-Reaktion durch Beispiele belegt. Bei Durchführung einer Batch-Reaktion gemäß WO
2010/127786 A1 werden jedoch Temperaturen unter -20°C als erforderlich
angesehen, so dass bei der Durchführung der Batch-Reaktion im technischen
Maßstab hohe Energiekosten entstehen. Außerdem erfordert die wiederholt erforderliche Kühlung des Batch-Kessels ausgehend von der Raumtemperatur auf unter -20°C viel
Vor diesem Hintergrund wäre es von erheblichem Vorteil, wenn die Reaktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in einem Flussreaktor durchgeführt werden könnte.
In einem Flussreaktor muss ein im Vergleich zur Batch-Reaktion kleines Volumen auf niedrige Temperatur gebracht werden, wobei die weitere Reaktion kontinuierlich, d.h. ohne Unterbrechung, durchgeführt werden kann. Die Vorteile des Einsatzes eines Flussreaktors bestehen, allgemein betrachtet, in der Verbesserung der Produktivität bei vereinfachtem Verfahrensablauf.
Allerdings erwies sich die Übertragung der in WO 2010/127786 A1 offenbarten, für die Durchführung einer Batch-Reaktion vorgesehenen, Reaktionsbedingungen, auf die Bedingungen in einem Flussreaktor, d.h. die Übertragung der Bedingungen auf die kontinuierliche Durchführung der Reaktion in einem Flussreaktor, bereits aufgrund der Bildung von schwer löslichen Salzen im Reaktionsgemisch als problematisch und nicht umsetzbar.
Tatsächlich sind Reaktionen, bei denen Salze gebildet werden, sehr schwer in Flussreaktoren zu bewältigen, wenn diese Salze als Feststoffe ausfallen. Solche Feststoffe verursachen in einem Flussreaktor die Verkrustung und Blockade der Mikrokanäle und kleinvolumigen Mischkammern. Allerdings beruht die Funktion eines Flussreaktor-Systems gerade auf der Gängigkeit dieser Mikrokanäle und
Mischkammern. Die während der Reaktion gebildeten Ausfällungen und die daraus entstehenden Suspensionen sind daher unbedingt zu vermeiden, wenn eine Reaktion in einem Flußreaktor ohne Unterbrechung und auf verlässliche Weise durchführbar sein soll. Besonders ungünstig ist auch das Auftreten von schwer löslichen Salzen und/oder von viskosen Suspensionen, wenn eine Reaktion mit einer technisch relevanten Konzentration, d.h. im technischen Maßstab, ausgeführt werden soll. Die Anwendung der in WO 2010/127786 A1 offenbarten Bedingungen, die allein auf die Durchführung des sog. Batch-Verfahrens ausgerichtet sind, bei der
kontinuierlichen Durchführung der Reaktion in einem Flussreaktor erwies sich als sehr problematisch.
Die Schwierigkeiten könnten darauf beruhen, dass das bei dem vorliegenden
Verfahren als Edukt eingesetzte Anilin während der Reaktion aufgrund seiner basischen Eigenschaften in Gegenwart eines Chlorierungsmittels chloriert wird. Bei der Chlorierung entsteht HCl, in dessen Gegenwart jedoch zumindest ein Teil des chlorierten Anilins als festes HCI-Salz ausfällt.
Bei einer Batch-Reaktion sind diese Ausfällungen, im Gegensatz zur Durchführung derselben Reaktion im Flussreaktor, nicht weiter störend, weil das HCI-Salz des Anilins mit dem freien Anilin im Gleichgewicht steht. Das gilt auch dann, wenn die Einstellung des Gleichgewichts wegen der Löslichkeit des Salzes nur langsam erfolgt. Bei einer Batch-Reaktion kann sich das genannte Gleichgewicht, bei fortschreitender Chlorierung immer wieder erneut einstellen, so dass trotz abnehmender Menge an freiem Anilin, wiederholt neues Anilin für die Reaktion zur Verfügung steht. Bei Durchführung der gleichen Reaktion in einem Flussreaktor sind dagegen die Rahmenbedingungen für die Neueinstellung des Gleichgewichts nicht gegeben.
Hauptgrund dafür, ist die vergleichsweise kurze Verweildauer der Edukte in dem jeweiligen Reaktorabschnitt, der für den Ablauf der Reaktion im Flussreaktor vorgesehen ist. Daher kann die Einstellung eines chemischen Gleichgewichtes im jeweiligen Abschnitt eines Flussreaktors nicht, bzw. nur sehr bedingt erfolgen.
Bei der Übertragung der für die Batch-Reaktion etablierten Bedingungen auf die Durchführung derselben Reaktion in einem Flussreaktor fällt das Edukt als Anilin-HCI- Salz aus. Aufgrund dieser Salzbildung entsteht eine dicke, d.h. hoch viskose,
Suspension. Diese Suspension ist nicht forderfähig, so dass die Passage des
Reaktionsgemischs durch die den Flussreaktor aufbauenden Komponenten entweder sehr erschwert oder unmöglich ist. Außerdem wird der Reaktion durch die Salzbildung das Edukt Anilin entzogen, so dass sich im nächsten Reaktionsabschnitt des Flussreaktors ein Überschuss an Chlorierungsmittel ergibt. Dieser Überschuss erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass unerwünschte Nebenreaktionen erfolgen, insbesondere die unerwünschte Chlorierung des ebenfalls als Edukt eingesetzten Thioethers.
Vor diesem Hintergrund besteht die Aufgabe der Erfindung in der Bereitstellung eines modifizierten Verfahrens, das die Herstellung von ortho-substituierten Anilinen der Formel (4) ausgehend von Anilinen der Formel (Q) im technischen Maßstab unter Einsatz eines Flussreaktors ermöglicht. Insbesondere besteht die Aufgabe der Erfindung in der Bereitstellung eines kontinuierlichen Verfahrens zur Herstellung von ortho-substituierten Anilinen der Formel (4) unter Vermeidung von viskosen
feststoffhaltigen Suspensionen während der Durchführung der Reaktion in einem Flussreaktor.
Überraschend wurde im Rahmen der anfänglichen Bemühungen zur Lösung der Aufgabe erkannt, dass die bereits zum Beginn der Reaktion erfolgende Zugabe mindestens einer Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist, die Löslichkeit des Reaktionsgemischs insgesamt verbessert.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Verbindungen der Formel (4)
Figure imgf000012_0001
worin
R für (C-i-Ce) Alkyl, substituiertes (C-i-Ce) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl steht R2 für einen elektronenziehenden oder für einen aktivierenden Substituenten steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
- CN, - CO-R1 , wobei R1' wie R1 definiert ist und R1' gleich oder anders ist als R1,
- CO-X, wobei X für OR1", SR1" oder NR2'R2" steht, worin
R1" wie R1 definiert ist und R1" gleich oder anders ist als R1, und worin R2' und R2" unabhängig voneinander jeweils für H, (Ci-Ce) Alkyl, substituiertes (Ci-Ce) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl stehen oder R2' und R2" alternativ einen Ring bilden,
- SO(n)-R1"', worin R1'" wie R1 definiert ist, wobei R1'" jeweils gleich oder anders ist als R1 und wobei n 0, 1 , oder 2 ist,
- Aryl, und
- Heteroaryl,
R3 für H, (Ci-C6) Alkyl, substituiertes (Ci-C6) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl steht,
R4a bis R4d unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe
bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, CN, NO2 sowie aus
(Ci-CeJ-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)-
Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)- Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(Ci-CeJ-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)- Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkoxy, wobei der Cycloalkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor,
(Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist, CO-X, wobei X für OR1", SR1" oder NR2'R2" steht, worin R1" wie R1 definiert ist und R1" gleich oder anders ist als R1, und worin R2' und R2" wie R3 definiert sind, wobei R2' und R2" jeweils gleich oder anders sind als R3, oder R2' und R2" einen Ring bilden,
Phenyl oder 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, wobei die Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt sind, aus der Gruppe bestehend aus O oder N und wobei der Aryl- oder Heteroarylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, Brom, lod, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkylthio bestehenden Gruppe, substituiert ist, und
R5 für H, (Ci-C6) Alkyl, substituiertes (Ci-C6) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl steht,
bei dem in einem Flussreaktor in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels als Edukte
- ein Anilin (Q)
Figure imgf000014_0001
(Q)
worin
R4a bis R4d und R5 wie für Verbindungen der Formel (4) definiert sind, und ein Thioether (W)
Figure imgf000014_0002
(W)
worin
R1, R2 und R3wie für Verbindungen der Formel (4) definiert sind eingesetzt werden, wobei die Edukte der Formeln (Q) und (W) in Gegenwart
- eines Chlorierungsmittels, und
- mindestens einer Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist,
umgesetzt werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (4), in welchen die Reste R bis R
unabhängig voneinander jeweils für H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2 oder CO-X stehen, wobei X für OR1 ", SR1" oder NR2'R2" steht, worin R1" wie R1 definiert ist und R1" gleich oder anders ist als R1, und worin R2' und R2" unabhängig voneinander jeweils für H, (C-i-Ce) Alkyl, substituiertes (C-i-Ce) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl stehen. Die Reste R2' und R2" können alternativ auch einen Ring bilden.
Ausgehend von Verbindungen der Formel (4) werden Oxindol-Verbindungen der Formel (7-1 )
Figure imgf000015_0001
(7-1 ) erhalten durch die Extraktion des tertiären Amins aus der die Verbindungen der Formel (4) enthaltenden Reaktionslösung oder durch das Aufkonzentrieren der die Verbindungen der Formel (4) enthaltenden Reaktionslösung und anschließendes Versetzen des Konzentrats mit einer alkoholischen HCI-Lösung, bevorzugt 0,4 N HCl, wobei bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 40°C nachgerührt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass dem
Reaktionsgemisch von Anfang an eine Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist, zugegeben wird. Durch die Zugabe der Stickstoffbase wird das Ausfallen von bereits chlorierten Anilinmolekülen als HCI-Salz unterbunden.
Die bereits bei Reaktionsbeginn, und optional im Verlauf der Reaktion gegebenenfalls wiederholt, zugegebene Stickstoffbase zeichnet sich dadurch aus, dass es keinen an den Stickstoff gebundenen Wasserstoff, d.h. keine NH-Gruppe, aufweist. Stickstoff- Basen, die keine NH-Gruppe aufweisen, können auch als„Amine ohne freies NH" bezeichnet werden. Eine große Gruppe von Stickstoff-Basen, die keine NH-Gruppe aufweisen, sind tertiäre Amine. Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens einsetzbaren Amine zeichnen sich außerdem durch ihre basischen Eigenschaften aus.
Neben tertiären Aminen sind auch unsubstituierte Pyridine oder substituierte oder unsubstituierte Chinoline Stickstoff-Basen, die jeweils ebenfalls keine NH-Gruppe aufweisen und zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet sind.
Der Kern der Erfindung betrifft den unerwarteten und zugleich sehr vorteilhaften Umstand, dass das in Gegenwart eines Chlorierungsmittels entstehende HCI-Salz einer Stickstoff-Base ohne NH-Gruppe, insbesondere das in Gegenwart eines
Chlorierungsmittels entstehende HCI-Salz einer der im vorhergehenden Absatz genannten bevorzugten Stickstoffbasen, in dem zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) gewählten Lösungsmittel während der gesamten Reaktion gelöst vorliegt. Der Vorteil beruht darauf, dass die Stickstoffbasen das in Gegenwart des
Chlorierungsmittels entstehende HCl aufnehmen, ohne selbst chloriert zu werden, und dabei in dem für die Durchführung der Reaktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) gewählten Lösungsmittel gelöst bleiben. So wird durch die Zugabe einer der genannten Stickstoff-Basen erreicht, dass das Edukt Anilin nicht als unlösliches HCI-Salz ausfällt.
Der Einsatz von Stickstoff-Basen, die jeweils keine NH-Gruppe aufweisen, bewirkt auch die Vermeidung anderer Nebenreaktionen. So kann in Gegenwart eines
Chlorierungsmittels bei einer Aminbase mit„freiem H", wie z.B. bei einem sekundären Amin, eine N-Cl Bindung entstehen. Das chlorierte Amin kann in einer unerwünschten Nebenreaktion mit dem Thioether (W) reagieren, so dass der angestrebten
Hauptreaktion der Thioether als Edukt entzogen wird. Zudem bewirkt der Aufbau des nach Vermeidung von schwer löslichen oder von viskosen Reaktionsgemischen einsetzbaren Flussreaktors eine schnelle räumliche Trennung von Edukten und Produkten. Durch die schnelle räumliche Trennung der Edukte von den Produkten in einem Flussreaktor kann die erneute Chlorierung des bereits chlorierten Reaktionsprodukts der Formel (4) zusätzlich vermieden werden.
Ungeachtet des Problems der Bildung von als Feststoff ausfallenden Anilin-HCI- Salzen während einer chemischen Reaktion, ist im Hinblick auf das vorliegende Verfahren zunächst zu bedenken, dass man nach bisherigem Kenntnisstand bei einer Reaktion gemäß Schema 2, zur Vermeidung von Nebenreaktionen (siehe Schema 4) nicht erwägen würde, dem Reaktionsgemisch vor Abschluss der Chlorierung, ein tertiäres Amin zuzugeben.
Weiterhin ist im Hinblick auf die Abgrenzung der vorliegenden Erfindung gegenüber dem bekannten (originalen) Gassman-Verfahren (siehe Schema 2) festzustellen, dass beim originalen Gassman-Verfahren die Bildung der Verbindung (2) bereits
abgeschlossen ist, bevor dem Reaktionsgemisch ein tertiäres Amin zugegeben wird. Beim originalen Gassman-Verfahren erfolgt die Zugabe des tertiären Amins allein, um mittels Deprotonierung die Umwandlung von Verbindungen der Formel (2) in die Verbindungen der Formel (4) zu katalysieren.
Der Erwartung nach müsste die Zugabe eines tertiären Amins bereits zum
Reaktionsbeginn bei einer Reaktion gemäß Schema 2 zu einer unerwünschten Chlorierung des tertiären Amins führen. Bei dem durch die Chlorierung entstandenen Chlorsalz des tertiären Amins handelt es sich um eine nicht inerte, d.h. um eine reaktive, Spezies. Diese reaktive Spezies müsste der Erwartung nach unerwünschte Nebenreaktionen, wie beispielsweise die Chlorierung oder Aminierung des als Edukt eingesetzten Thioethers bewirken. Vermutlich aus diesen Gründen ist bei einer Reaktion gemäß Schema 2 die Zugabe einer Stickstoffbase ohne NH-Gruppe bereits zu Reaktionsbeginn bislang nicht bekannt. Das vorliegende Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung eines ortho-substituierten Anilins der Formel (4) in einem Flussreaktor in Gegenwart einer Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist, ist mit dem wesentlichen Vorteil verbunden, dass das HCI- Salz der eingesetzten Stickstoff-Base in dem für die Reaktion gewählten organischen Lösungsmittel während der gesamten Reaktion, d.h. bei den in den jeweiligen
Komponenten des Flussreaktors herrschenden unterschiedlichen Temperaturen, gelöst vorliegt.
Ein wesentlicher die Erfindung betreffender Aspekt ist somit, neben der Auswahl einer geeigneten Stickstoff-Base, die Beachtung und vorherige Bewertung der Löslichkeit des HCI-Salzes der Stickstoff-Base, d.h. die Bewertung der Löslichkeit des Salzes, das sich aus der jeweils ausgewählten Stickstoff-Base in Gegenwart des bei der Reaktion eingesetzten Chlorierungsmittels bildet. Löslichkeit und Mischbarkeit der Edukte sind wesentliche Voraussetzungen für die Umsetzung der Edukte in einem Flussreaktor, dass dieser auf einer kontinuierlichen Reaktionsführung basiert. Aufgrund der Löslichkeit des HCI-Salzes der Stickstoff- Base können das Anilin (Q), das Chlorierungsmittel sowie der Thioether (W) schnell miteinander und/oder nacheinander gemischt und direkt zu Verbindungen der Formel (4) umgesetzt werden.
Der selektive Verlauf der Reaktion, die das Produkt zugleich auch in hoher Reinheit ergibt, ist besonders überraschend, weil die Stickstoff-Base bei der Chlorierung mit dem Anilin um das Chloratom konkurriert. Die chlorierte Stickstoffbase kann in einer unerwünschten Nebenreaktion mit Thioether reagieren. In diesem ungünstigen, aber zugleich wahrscheinlichen, Fall stünde der Thioether nicht mehr als Reaktionspartner für das Anilin zur Verfügung. Dabei kann nicht vorhergesagt werden, auch nicht von einem Fachmann, ob, bzw. in welchem Umfang, die Zugabe des tertiären Amins (P) die Selektivität der Reaktion zwischen den Edukten, d.h. zwischen dem Anilin (Q) und dem Thioether (W), nach vorangegangener Zugabe eines Chlorierungsmittels negativ beeinflusst. Die Reaktionstemperatur bei Durchführung der Reaktion im Flussreaktor liegt bevorzugt zwischen - 65° C und 0°C. Dabei ist es besonders bevorzugt wenn die Reaktionstemperatur zwischen - 55°C und - 10°C liegt. Am meisten bevorzugt ist eine Reaktionstemperatur zwischen - 45°C und - 20°C.
Eine bevorzugte Gruppe von Stickstoffbasen ohne NH-Gruppe (P) bildet die Gruppe der tertiären Amine. Besonders bevorzugte tertiäre Amine sind Trialkylamine, deren Alkylreste eine Kettenlänge von Ci - Cis aufweisen.
Die Alkylgruppen der tertiären Amine können dabei auch zu einem Ring geschlossen sein, so dass cyclische tertiäre Amine vorliegen. Ein bevorzugtes cyclisches tertiäres Amin ist Piperidin. Im Hinblick auf das erfindungsgemäße Verfahren ist ein
substituiertes Pyridin einem tertiären Amin gleichwertig, da ein Pyridin gleiche, oder zumindest ähnliche Reaktionen eingeht, die typischerweise auch ein tertiäres Amin eingeht. So können auch benzoanellierte Ringsystem des Pyridins eingesetzt werden. Bei Pyridinen ist es bevorzugt, wenn diese zur Gewährleistung ihrer Löslichkeit mindestens durch einen Alkyl-, Alkoxy, oder Halogenrest substituiert sind. Als
Substituenten des Pyridins sind Alkylreste und Alkoxyreste mit einer Kettenlänge von C1-C18 besonders bevorzugt. Neben Pyridin sind prinzipiell auch andere Heteroaromaten zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet. Dabei muss die Basizität dieser
Heteroaromaten gleich oder höher sein als die Basizität des Anilins (Q).
Die genannten Stickstoffbasen ohne NH-Gruppe können alternativ oder in
Kombination miteinander eingesetzt werden. Ein Gemisch kann neben einem tertiären Amin, ein substituiertes Pyridin und/oder ein benzoanelliertes Ringsystem des
Pyridins umfassen. Alternativ kann das Basengemisch ein substituiertes Pyridin und/oder ein benzoanelliertes Ringsystem des Pyridins umfassen. Die Pyridinsubstituenten sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Alkoxy oder Halogenresten, wobei bei Alkylresten und Alkoxyresten eine Kettenlänge von C1-C18 besonders bevorzugt ist. Besonders bevorzugte tertiäre Amine sind Trialkylamine, deren Alkylreste eine Kettenlänge von Ci - Cis aufweisen, wobei mindestens einer der Reste eine
Kettenlänge von mindestens C4- Cis aufweist. Die genannte Mindestkettenlänge von sechs C-Atomen bei mindestens einem der drei Reste des Trialkylamins stellt sicher, dass das tertiäre Amin ausreichend lipophil ist, um die Löslichkeit des tertiären Amins im dem gewählten organischen Lösungsmittel zu gewährleisten. Falls die beiden verbleibenden Reste des Reste des Trialkylamins ebenfalls ein Mindestkettenlänge von sechs C-Atomen aufweisen, ist die Lipophilie des Amins entsprechend höher. Dabei können auch entsprechende Kombinationen der Kettenlängen aller Alkylreste auf eine Gesamtkettenlänge von mindestens C4-Cis ausreichen, um die Löslichkeit des HCI-Salzes zu gewährleisten. Die Alkylreste des Trialkylamins können dabei jeweils unsubstituiert oder substituiert sein. Ein für das vorliegende Verfahren ganz besonders bevorzugtes Trialkylamin ist Tributylamin.
Ein ganz besonders bevorzugtes Pyridin ist 2-Methyl-5-Ethyl-Pyridin. Ein ganz besonders bevorzugtes benzoanelliertes Ringsystem des Pyridins, ist substituiertes oder unsubstituiertes Chinolin, wobei unsubstituiertes Chinolin am meisten bevorzugt ist.
Es ist auch denkbar, dass das Verfahren in einem Gemisch aus Stickstoff-Basen durchgeführt wird, wobei das Gemisch entweder aus
- einem Tributylamin und 2-Methyl-5-Ethyl-Pyridin,
- einem Tributylamin und einem unsubstituierten Chinolin, oder aus
- einem Gemisch aus 2-Methyl-5-Ethyl-Pyridin und einem unsubstituierten Chinolin
besteht.
Alternativ ist auch ein aus drei der genannten Stickstoff-Basen bestehendes Gemisch einsetzbar. Das am meisten bevorzugte Basengemisch mit drei Stickstoff-Basen umfasst Tributylamin, ein unsubstituiertes Chinolin und 2-Methyl-5-Ethyl-Pyridin.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit verschiedenen Lösungsmitteln
durchgeführt werden, vorausgesetzt dass das HCI-Salz der Stickstoff-Base bei der gewählten Reaktionstemperatur in diesem Lösungsmittel gelöst ist.
Die Erfüllung der vorgenannten Voraussetzung ist wesentlich für die Durchführung des Verfahrens. Außerdem muss das Lösungsmittel mit dem Chlorierungsmittel kompatibel sein.
Diese Anforderungen erfüllen unpolare organische Lösungsmittel, wie
- Chloralkane (beispielsweise Dichlormethan und Dichlorethan),
- Aromaten (beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol),
- Haloaromaten (beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol),
- substituierte Aromaten (beispielsweise Benzotrifluorid, Chlorbenzotrifluorid, Chlortoluol, Chlorxylol) allein, oder
- eine Mischung, die eines oder mehrere der vorgenannten unpolaren
anorganischen Lösungsmittel umfasst. Neben unpolaren organischen Lösungsmitteln sind, wie in WO 2010/127786 A1 beschrieben, auch polare organische Lösungsmittel, vorzugsweise Ester- Lösungsmittel, wie zum Beispiel (C-i-Ce) Alkylacetat (beispielsweise Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, iso-Propylacetat, 2-Methyl-Prop-1 -ylacetat, n-Butylacetat, But-2-ylacetat, Pentylacetate, Hexylacetate und Cyclalkylacetate, (C-i-Ce) Alkyl und Cycloalkylpropionate, (C-i-Ce) Alkyl und Cycloalkyl -n-butyrate, -iso-butyrate,
-pentanoate und -hexanoate und -cyclopentanoate und -cyclohexanoate) oder eine Mischung, die eines oder mehrere der vorgenannten unpolaren organischen
Lösungsmittel umfasst, zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion geeignet. Als Chlorierungsmittel kommen alle in dem organischen Lösungsmittel löslichen, dem Fachmann hierfür bekannten Chlorierungsmittel in Frage. Bevorzugte Chlonerungsmittel sind tert-Butylhypochlorit und Sulfurylchlorid, die vorteilhafterweise beide flüssig sind und außerdem in einem der genannten
Lösungsmittel gut löslich sind. Die beiden genannten Chlorierungsmittel können auch gemeinsam, d.h. im Gemisch miteinander, eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist das Chlorierungsmittel Sulfurylchlorid (SO2CI2).
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist vorgesehen, dass in einer ersten Mischkammer vor der Vereinigung der beiden Edukte und vor Zugabe des Chlorierungsmittels mindestens eines der beiden Edukte
- in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, und
- mit mindestens einer Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist und in dem gewählten organischen Lösungsmittel bei der jeweiligen Reaktionstemperatur gelöst vorliegt, gemischt wird. Ein wesentlicher Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft dessen
Durchführung als eine kontinuierlich ablaufende Reaktion in einem Flussreaktor. Die Möglichkeit der mehrfachen Zugabe, d.h. der wiederholten Zugabe, einer Stickstoff- Base ohne NH-Gruppe, bzw. eines Gemisch derselben, in verschiedenen
Reaktionsstadien ist ein wesentlicher Parameter bei der Verfahrensführung. Bei Durchführung der kontinuierlichen Reaktion in einem Flussreaktor werden die
Reaktionsstadien definiert durch die verschiedenen zum Flussreaktor gehörenden Vorlagekammern, Mischkammern und Verweilstrecken, die dem Reaktionsablauf entsprechend aufeinanderfolgend angeordnet sind. Grundsätzlich wird die Base den Edukten bereits in der, bzw. den Vorlagekammern, zugegeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann dem Reaktionsgemisch außerdem nach Vereinigung der beiden in einem organischen Lösungsmittel gelösten Edukte und nach Zugabe des Chlorierungsmittels, jedoch vor Beschickung der zum Flussreaktor gehörenden Verweilstrecke mit dem Reaktionsgemisch, die Stickstoff-Base erneut zugegeben werden. Durch die mehrfache Zugabe der Stickstoff-Base wird sichergestellt, dass die
Viskosität des Reaktionsgemischs den Betriebsanforderungen im jeweiligen Abschnitt des Flussreaktors, d.h. in den Vorlagekammern, den Mischkammern und den
Verweilstrecken, entspricht.
Die Löslichkeit des Reaktionsgemischs in den Verweilstrecken eines Flussreaktors ist besonders wichtig für die Anwendbarkeit des Flussreaktors. Das gilt insbesondere für die Gewährleistung der Betriebsanforderungen der ersten zu einem Flussreaktor gehörenden Verweilstrecke.
Dementsprechend liegt es im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens, dass dem Reaktionsgemisch, nachdem dieses die erste zum Flussreaktor gehörende
Verweilstrecke passiert hat, und bevor die zweite zum Flussreaktor gehörende Verweilstrecke mit dem Reaktionsgemisch beschickt wird, eine Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist und deren HCI-Salz in dem gewählten organischen
Lösungsmittel bei der jeweiligen Reaktionstemperatur gelöst vorliegt, erneut zugegeben wird. Die erneute Zugabe bewirkt, dass die Viskosität des Reaktionsgemischs, den
Betriebsanforderungen eines Flussreaktors, insbesondere den Betriebsanforderungen einer zweiten zu einem Flussreaktor gehörenden Verweilstrecke, entspricht.
Es liegt im Rahmen der Erfindung, dass dem jeweiligen Reaktionsgemisch nach dem Verlassen einer Verweilstrecke, d.h. vor dem Beschicken der nachfolgenden
Verweilstrecke, jeweils erneut eine Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist und deren HCI-Salz in dem gewählten organischen Lösungsmittel bei der jeweiligen Reaktionstemperatur gelöst vorliegt, zugegeben wird. Die Durchführung der erneuten, d.h. der wiederholten, Zugabe der Stickstoff-Base wird durch das Synthesebeispiel 1 belegt und entspricht der nachfolgend erläuterten ganz besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist
vorgesehen, dass in einer ersten Vorlagekammer (VO1 ) des Flussreaktors als
Vorlage-Gemisch-1 (VG1 ), mindestens enthaltend: ein Anilin (Q):
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(Q) worin die Reste R4a bis R4d und R5 wie in Formel (4) definiert sind,
- ein organisches Lösungsmittel, in dem das Anilin (Q) gelöst ist, und
- mindestens eine Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist,
vorgelegt wird, und in einer zweiten Vorlagekammer (VO2) des Flussreaktors ein Vorlage-Gemisch-2 (VG2), mindestens enthaltend:
- ein flüssiges Chlorierungsmittel und
- ein organisches Lösungsmittel, das dem in der ersten Vorlagekammer
befindlichen Lösungsmittel entspricht,
vorgelegt wird, und
- nachfolgend das Vorlage-Gemisch-1 (VG1 ) und das Vorlage-Gemisch-2 (VG2) in einer ersten Mischkammer (M1 ) bei einer Reaktionstemperatur im Bereich zwischen - 65°C und 0°C gemischt werden, und
- nachfolgend in einer zweiten Mischkammer (M2) das Reaktionsgemisch aus der ersten Mischkammer (M1 ) mit einem in einer dritten Vorlagekammer (VO3) eines Flussreaktors vorgelegten Vorlage-Gemisch-3 (VG3), mindestens enthaltend: - einen Thioether (W)
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(W) worin die Reste R1, R2 und R3 wie in Formel (4) definiert sind,
- ein organisches Lösungsmittel, das dem in der ersten Vorlagekammer vorgelegten Lösungsmittel entspricht, und
- eine Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist und der in der ersten Vorlagekammer vorgelegten Stickstoffbase entspricht. inigt wird, und das so erhaltene Gemisch nachfolgend in einem ersten Verweilelement-1 (VW-1 ) des Flussreaktors umgesetzt werden, und anschließend das in dem Verweilelement-1 (VW-1 ) umgesetzte Gemisch in einer dritten Mischkammer (M3) des Flussreaktors erneut mit einer Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist, und der in der ersten Vorlagekammer vorgelegten
Stickstoffbase entspricht, gemischt wird, und das so erhaltene Gemisch nachfolgend erneut in einem zweiten Verweilelement-2 (VW-2) des
Flussreaktors zu einer Verbindung der Formel (4) umgesetzt wird.
Die vorgenannten Mischungen aus einem Anilin (Q) und einer Stickstoff-Base ohne NH-Gruppe, bzw. aus einem Thioether (W) und einer Stickstoff-Base ohne NH- Gruppe, werden vorzugsweise vorher mit einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch verdünnt, wobei die Mischung abgekühlt werden kann, indem bereits die Zuleitungen zu den Mischkammern (M) vorgekühlt werden.
Ebenso kann allein die Stickstoff-Base (Menge Z") mit einem Lösungsmittel oder alternativ mit einem Lösungsmittelgemisch vorverdünnt werden und zusätzlich vorgekühlt werden, indem die Zuleitungen zu den Mischkammern (M) vorgekühlt werden.
Auch das Chlorierungsmittel kann mit einem Lösungsmittel oder einem
Lösungsmittelgemisch vorverdünnt werden und kann vorzugsweise vorgekühlt werden, indem die Zuleitungen zu den Mischkammern vorgekühlt werden.
Die Einsatzmengen der beiden Edukte, d.h. des Anilins der Formel (Q) und des Thioethers der Formel (W), sowie die Einsatzmengen des Chlorierungsmittels und der Stickstoff-Base sind jeweils über einen weiten Bereich variabel.
Bevorzugt sind die nachfolgend genannten Einsatzmengen: Bis zu 1 Äquivalent, bevorzugt 0,5 bis 1 ,0 Äquivalente, besonders bevorzugt 0,7 bis 1 ,0 Äquivalente, insbesondere bevorzugt 0,8 bis 0,95 Äquivalente des Chlorierungsmittels werden mit einer Mischung enthaltend 1 Äquivalent des Anilins (Q) und bis zu 1 Äquivalent, bevorzugt 0,1 bis 0,9 Äquivalente, besonders bevorzugt 0,2 bis 0,5 Äquivalente, insbesondere bevorzugt 0,25 bis 0,35 Äquivalente der Stickstoff-Base (Menge Z) in einer Mischkammer eines Flussreaktors gemischt. Das so erhaltene Gemisch wird direkt mit einer Mischung von einem Äquivalent des Thioethers (W) und bis zu 1 Äquivalent, bevorzugt 0,1 bis 0,9 Äquivalente, besonders bevorzugt 0,5 bis 0,8 Äquivalente, insbesondere bevorzugt 0,65 bis 0,75,
Äquivalenten der Stickstoff-Base (Menge Z') jeweils in der Mischkammer eines Flussreaktors gemischt, wobei die gesamt Menge an Amin (Ζ+Ζ') größer oder gleich den Äquivalenten des Chlorierungsmittels ist. Nach Durchlaufen einer Verweilstrecke wird die Mischung mit bis zu 2 Äquivalenten, bevorzugt 0,5 bis 1 ,8 Äquivalenten, besonders bevorzugt 1 ,0 bis 1 ,6 Äquivalenten, der Stickstoff-Base (Menge Z") gemischt.
Nachfolgend werden die im Zusammenhang mit der vorliegenden Reaktion
eingesetzten Edukte sowie die in dieser Beschreibung verwendeten chemischen Begriffen näher erläutert.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Anilin (Q) hat die folgende
Struktur:
Figure imgf000027_0001
(Q) , worin
R4a bis R4d unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe
bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, CN, NO2 sowie aus
(Ci-CeJ-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)- Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkyl, wobei der Cydoalkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)- Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(Ci-CeJ-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)- Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkoxy, wobei der Cycloalkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist, CO-X, wobei X für OR1", SR1" oder NR2'R2" steht, worin R1" wie R1 definiert ist und R1" gleich oder anders ist als R1, und worin R2' und R2" unabhängig voneinander jeweils für H, (C-i-Ce) Alkyl, substituiertes (C-i-Ce) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl stehen oder R2' und R2" einen Ring bilden, Phenyl oder 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, wobei die Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt sind, aus der Gruppe bestehend aus O oder N und wobei der Aryl- oder Heteroarylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, Brom, lod, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder
(Ci-C4)-Alkylthio bestehenden Gruppe, substituiert ist, und
R5 für H, (Ci-C6) Alkyl, substituiertes (Ci-C6) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl steht. Soweit in dieser Beschreibung auf ein„Anilin" Bezug genommen wird, ist eine der oben genannten Verbindungen der Formel (Q) gemeint. Voraussetzung zur
Durchführung des Verfahrens ist, dass das eingesetzte Anilin in ortho-Position zur Aminogruppe ein Wasserstoffatom aufweist, d.h. das eingesetzte Anilin muss in der ortho-Position unsubstituiert sein. Im Übrigen kann der aromatische Ring des Anilins neben der Aminogruppe bis zu vier weitere Substituenten R4a bis R4d aufweisen.
Besonders bevorzugt ist eine zweifache Substitution des Anilins (Q), d.h. zwei der Reste R4a bis R4d sind ungleich H.
Besonders bevorzugt sind Aniline der Formel (Q), in welchen die Reste R4a bis R4d unabhängig voneinander jeweils für H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2 oder CO-X stehen, wobei X für OR1", SR1" oder NR2'R2" steht, worin R1" wie R1 definiert ist und R1" gleich oder anders ist als R1, und worinR2' und R2" wie R2 definiert sind, wobei R2' und R2" jeweils gleich oder anders sind als R2, oder R2' und R2" einen Ring bilden. Ganz besonders bevorzugt ist die nur einfache Substitution des Anilins, d.h. einer der Reste R4a bis R4d ist ungleich H, so dass die Anilin-Edukte am aromatischen Ring des Anilins neben der Aminogruppe einen weiteren Substituenten aufweisen. Besonders bevorzugt als Rest R bis R ist Fluor. Ganz besonders bevorzugt ist, wenn R4a, d.h. der Rest in ortho-Stellung zur Amino-Gruppe ein Fluor ist, wobei der aromatische Ring des Anilins im Übrigen nicht substituiert ist.
Soweit in dieser Beschreibung auf einen„Thioether" Bezug genommen wird, ist eine der oben genannten Verbindungen der Formel (W) gemeint. Der im
erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Thioether (W) hat die folgende Struktur:
Figure imgf000029_0001
( ) , worin
R1 für (Ci-Ce) Alkyl, substituiertes (Ci-Ce) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl steht, R2 für einen elektronenziehenden oder aktivierenden Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
- CN,
- NO2,
- CO-R1 , wobei R1' wie R1 definiert ist und R1' gleich oder anders ist als R1,
- CO-X, wobei X für OR1 ", SR1" oder NR2'R2" steht, worin
R1" wie R1 definiert ist und R1" gleich oder anders ist als R1, und worin R2' und R2" unabhängig voneinander jeweils für H, (Ci-Ce)
Alkyl, substituiertes (Ci-Ce) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl stehen oder R2' und R2" alternativ einen Ring bilden,
- SO(n)-R1"', worin R1'" wie R1 definiert ist, wobei R1'" jeweils gleich oder anders ist als R1 und wobei n 0, 1 , oder 2 ist,
- Aryl, und
- Heteroaryl, und
R3 für H, (Ci-C6) Alkyl, substituiertes (Ci-C6) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl steht.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen der Formeln (Q) und (W) sind nach den dem Fachmann bekannten Verfahren herstellbar. Im Zusammenhang mit den in dieser Beschreibung verwendeten chemischen
Begriffen gelten die für den Fachmann üblichen Definitionen, sofern nichts anderes spezifisch definiert ist.
Die Reste Alkyl, Alkoxy, Haloalkyl, Haloalkoxy, Alkylamino und Alkylthio sowie die entsprechenden ungesättigten und/oder substituierten Reste im Kohlenstoffgerüst können jeweils geradkettig oder verzweigt sein. Wenn nicht speziell angegeben, sind bei diesen Resten die niederen Kohlenstoffgerüste, z.B. mit 1 bis 6 C-Atomen, bzw. bei ungesättigten Gruppen mit 2 bis 6 C Atomen, bevorzugt. Alkylreste, auch in den zusammengesetzten Bedeutungen wie Alkoxy, Haloalkyl usw., bedeuten z.B. Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, t- oder 2-Butyl, Pentyle, Hexyle, wie n-Hexyl, i-Hexyl und 1 ,3-Dimethylbutyl, Heptyle, wie n-Heptyl, 1 -Methylhexyl und 1 ,4-Dimethylpentyl. Cycloalkyl bedeutet ein carbocyclisches, gesättigtes Ringsystem mit vorzugsweise 3 bis 8 C-Atomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod. Haloalkyl bedeutet durch Halogen, vorzugsweise durch Fluor, Chlor und/oder Brom, insbesondere durch Fluor und/oder Chlor, teilweise oder vollständig substituiertes Alkyl, z.B. Monohaloalkyl (=
Monohalogenalkyl), Perhaloalkyl, CF3, CHF2, CH2F, CF3CF2, CH2FCHCI, CCI3, CHCI2, CH2CH2CI; Haloalkoxy ist z.B. OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF2O, OCH2CF3 und OCH2CH2CI; entsprechendes gilt für andere durch Halogen substituierte Reste. Aryl bedeutet ein mono-, bi- oder polycyclisches aromatisches System, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pentalenyl, Fluorenyl und ähnliches, vorzugsweise Phenyl.
Ein substituiertes Alkyl steht für ein (C-i-Ce) Alkyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (Ci-Ce) Alkyl, (C-i-Ce) Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, und Halogen. Ein substituiertes Aryl steht für ein mono-, bi- oder polycyclisches aromatisches System, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pentalenyl, Fluorenyl und ähnliches, vorzugsweise Phenyl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (Ci- Ce) Alkyl, (d-Ce) Alkoxy, Aryl, Heteroaryl und Halogen.
Ein heterocyclischer Rest oder Ring (Heterocyclyl) kann gesättigt, ungesättigt oder heteroaromatisch sein; er enthält vorzugsweise ein oder mehrere, insbesondere 1 , 2 oder 3 Heteroatome im heterocyclischen Ring, vorzugsweise aus der Gruppe N, O, und S; vorzugsweise ist er ein aliphatischer Heterocyclylrest mit 3 bis 7 Ringatomen oder ein heteroaromatischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen. Der heterocyclische Rest kann z.B. ein heteroaromatischer Rest oder Ring (Heteroaryl) sein, wie z.B. ein mono , bi oder polycyclisches aromatisches System, in dem mindestens 1 Ring ein oder mehrere Heteroatome enthält, beispielsweise Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furyl,
Pyrrolyl, Pyrazolyl und Imidazolyl, oder ist ein partiell oder vollständig hydrierter Rest wie Oxiranyl, Pyrrolidyl, Piperidyl, Piperazinyl, Dioxolanyl, Oxazolinyl, Isoxazolinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Tetra hydrofuryl. Als Substituenten für einen substituierten heterocyclischen Rest kommen die weiter unten genannten
Substituenten in Frage, zusätzlich auch Oxo. Die Oxogruppe kann auch an den
Heteroringatomen, die in verschiedenen Oxidationsstufen existieren können, z.B. bei N und S, auftreten.
Substituierte Reste, wie ein substituierter Alkyl-, Aryl-, Phenyl-, Benzyl-, Heterocyclyl- und Heteroarylrest, bedeuten beispielsweise einen vom unsubstituierten Grundkörper abgeleiteten substituierten Rest, wobei die Substituenten beispielsweise einen oder mehrere, vorzugsweise 1 , 2 oder 3 Reste aus der Gruppe Halogen, Alkoxy,
Haloalkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Cyano, Azido, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Formyl, Carbamoyl, Mono- und Dialkylaminocarbonyl, Sulfamoyl, Mono und Dialkylaminosulfonyl, substituiertes Amino, wie Acylamino, Mono und
Dialkylamino, und Alkylsulfinyl, Haloalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl und, im Falle cyclischer Reste, auch Alkyl und Haloalkyl bedeuten; im Begriff "substituierte Reste" wie substituiertes Alkyl etc. sind als Substituenten zusätzlich zu den
genannten gesättigten kohlenwasserstoffhaltigen Resten entsprechende ungesättigte aliphatische und aromatische Reste, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenoxy etc. eingeschlossen. Bei Resten mit C Atomen sind solche mit 1 bis 4 C Atomen, insbesondere 1 oder 2 C Atomen, bevorzugt. Bevorzugt sind in der Regel Substituenten aus der Gruppe Halogen, z.B. Fluor und Chlor, (Ci-C4)Alkyl,
vorzugsweise Methyl oder Ethyl, (Ci-C4)Haloalkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Ci- C4)Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, (Ci-C4)Haloalkoxy, Nitro und Cyano. Besonders bevorzugt sind dabei die Substituenten Methyl und Fluor.
Von den Formeln (4) sind, soweit zutreffend, auch alle Stereoisomeren umfasst.
Solche Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische C-Atome, die in den allgemeinen Formeln nicht gesondert angegeben sind. Die durch ihre spezifische Raumform definierten möglichen Stereoisomeren, wie Enantiomere, Diastereomere, können nach üblichen Methoden aus Gemischen der Stereoisomeren erhalten oder auch durch stereoselektive Reaktionen in Kombination mit dem Einsatz von
stereochemisch reinen Ausgangsstoffen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß einzusetzenden Aniline der Formel (Q) und Thioether der Formel (W) können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1 -1 ), bzw. von Verbindungen der Formel (4-1 ), welche jeweils herbizide Wirkung aufweisen, ausgehend von Verbindungen der Formel (4), bzw. Verbindungen der Formel (4' ).
Bei dem mehrstufigen Verfahren werden zunächst die Verbindungen der Formel (4) in Gegenwart eines Säure-Katalysators zu einem Oxindol der Formel (7-1 ) umgesetzt. Anschließend werden die Oxindole der Formel (7-1 ) in den Schritten gemäß Schema 5 zu Verbindungen der Formel (1 -1 ) und N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2- ylcarbonyl)phenyl] alkansulfonamiden der Formel (4-1 ) umgesetzt. Schema 5: Mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von für den Pflanzenschutz geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formeln (1 -1 ) und (4-1 )
Arylierung
Oxidation
Figure imgf000033_0001
(1 -1 ) (4-1 )
Das mehrstufige Verfahren zeichnet sich gegenüber den vorbekannten Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2-ylcarbonyl)phenyl]-alkansulfonamiden (4- 1 ) sowie von 2-(Triazinylcarbonyl)sulfon- aniliden (1 -1 ) dadurch aus, dass als Edukte, bzw. als Intermediate, die mittels einer kontinuierlichen Reaktionsführung in einem Flussreaktor gewonnenen ortho-substituierten Aniline der Formel (4), bzw.
Oxindolverbindungen der Formel (7-1 ), eingesetzt werden. Ein Aspekt der Erfindung umfasst somit auch die Verwendung der in einem Flussreaktor gewonnenen ortho- substituierten Aniline der Formel (4) zur Herstellung von N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2- ylcarbonyl)phenyl]alkansulfonamiden der Formel (4-1 ). Der Einsatz eines Flussreaktors hat den Vorteil, dass das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4-1 ) im Vergleich zu den vorbekannten Verfahren im technischen Maßstab noch effizienter durchgeführt werden kann und zugleich hohe Ausbeuten erhalten werden können.
Die Durchführung des mehrstufigen Verfahrens (Gesamtverfahren) wird nachfolgend erläutert: Zunächst wird eine gemäß Anspruch 1 unter dem Einsatz eines
Flussreaktors in einem kontinuierlichen Verfahren gewonnene Verbindung der Formel (4) in Gegenwart eines Säure-Katalysators zu einem 3-(Alkylsulfanyl)-1 ,3-dihydro-2H- indol-2-οη der Formel (7-1 ) umgesetzt. Die Herstellung von Oxindolen der Formel (7- 1 ) ausgehend von Verbindungen der Formel (4), bzw. hier beispielhaft der Formel (4), in welchen R2 bevorzugt für CO2R, worin R wiederum besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl steht (siehe nachfolgendes Schema), ist dadurch gekennzeichnet, dass die gemäß Anspruchl hergestellten Verbindungen der Formel (4) nach Extraktion des tertiären Amins entweder
- direkt in der Reaktionslösung, oder
- nach dem Aufkonzentrieren der Reaktionslösung
mit einer alkoholischen HCI-Lösung versetzt werden und bei einer Temperatur zwischen 0 bis 40°C nachgerührt werden.
Figure imgf000034_0001
Alternativ erfolgt die Herstellung von Oxindolen der Formel (7-1 ) ausgehend von Verbindungen der Formel (4), in welchen R2für CO-X steht, wobei X SR1" oder NR2'R2" steht, worin R1" wie R1 definiert ist und R1" gleich oder anders ist als R1, und worin R2' und R2" unabhängig voneinander jeweils für H, (C-i-Ce) Alkyl, substituiertes (C-i-Ce) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl stehen oder R2' und R2" einen Ring bilden. Anschließend wird das gemäß dem vorgenannten Vorgehen aus einer Verbindung der Formel (4), bzw. (4), erhaltene 3-(Alkylsulfanyl)-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on der Formel (7-1 )
Figure imgf000035_0001
(7-1 ) , worin
R1 für ein unsubstituiertes (C-i-Ce) Alkyl, ein substituiertes (C-i-Ce) Alkyl, ein
unsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes Aryl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4a bis R4d wie für Formel (4) definiert sind,
R5 für Wasserstoff steht, durch
- Reduktion zu einem 1 ,3-Dihydro-2H-indol-2-on (6-1 )
Figure imgf000035_0002
(6-1 ) , worin
R4a bis R4d, R3 und R7 wie für Formel (7-1 ) definiert sind,
umgewandelt.
Bevorzugt ist die Umsetzung von Verbindungen der Formel (7-1 ), in welchen R5 für ein unsubstituiertes oder substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, ein (C3-C7)-Cycloalkyl, ein Benzyl oder ein CH2-C(O)O-(Ci-C6)-Alkyl steht. Die mittels Reduktion erhaltenen Verbindungen der Formel (6-1 ) werden gemäß den in Schema 5 zusammengefassten Reaktionsschritten, d.h. die Schritte der Arylierung, Sulfonylierung, Oxidation sowie der Alkylierung, zu einem Herbizid der Formel (4-1 ) umgesetzt.
Zur Herstellung von N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2-ylcarbonyl)phenyl]alkansulfonamiden der Formel (4-1 )
Figure imgf000036_0001
(4-1 ) worin
R bis R wie für Verbindungen der Formel (4), bzw. der Formel (Q) definiert sind, und
R8 für
(Ci-Ce)-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder ganz oder teilweise mit
Fluor substituiert ist
(Ci-CeJ-Cycloalkyl, (Ci-Ce)-Alkenyl oder (d-CeJ-Alkoxyalkyl, wobei jeder der genannten Reste unsubstituiert ist oder ganz oder teilweise mit Fluor substituiert ist
steht, und
R20 für
(Ci-Ce)-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder ganz oder teilweise mit
Fluor substituiert ist, oder
(C3-C7)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest unsubstituiert ist oder ganz oder teilweise mit Fluor substituiert ist, stehen, und
R und R unabhängig voneinander jeweils für
Wasserstoff, (Ci-CeJ-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)- Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(Ci-CeJ-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt ist und
unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
stehen, ausgehend von einem 1 ,3-Dihydro-2H-indol-2-on der Formel (6-1 )
Figure imgf000037_0001
(6-1 ) worin
R bis R wie für Formel (4) definiert sind,
R3 für Wasserstoff steht, und
R5 für Wasserstoff steht, werden in einem ersten Schritt durch
Arylierung zu einem triazinylsubstituierten Oxindol der Formel (5-1 )
Figure imgf000037_0002
worin R4a bis R4d und R40 und R57 wie für die Formel (4-1 ) und R3 und R7 wie für die Formel (6-1 ) definiert sind, umgesetzt, und die Arylierungsprodukte der Formel (5-1 ) in einem zweiten Schritt durch
Sulfonylierung zu N-sulfonylsubstituierten 3-Triazinyloxindolen der Formel (2-1 )
Figure imgf000038_0001
(2-1 ) , worin
R4a bis R4d, R20 sowie R40 und R57wie in Formel (4-1 ) und R3 wie für die Formel (6-1 )definiert sind, umgesetzt, und die Sulfonylierungsprodukte der Formel (2-1 ) in einem dritten Schritt durch oxidative Ringöffnung zu einem 2-(Triazinylcarbonyl)sulfonanilid der Formel (1 -1 )
Figure imgf000039_0001
R4a bis R4d, R sowie R und R57wie für Formel (4-1 ) definiert sind, umgesetzt, und die Oxidationsprodukte der Formel (1 -1 ) in einem vierten Schritt durch
Alkylierung zu einem N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2-ylcarbonyl)ph alkansulfonamid der Formel (4-1 )
Figure imgf000039_0002
(4-1 ) , worin
R4a bis R4d, R20 sowie R40 und R57wie für Formel (4-1 ) definiert sind, umgesetzt, wobei als Alkylierungsreagenz
X- R8 , worin X für Chlor, Brom, lod oder OSO2R9 steht, wobei R8 wie oben für Formel (4-1 ) definiert ist und R9 wie oben R1 definiert ist, oder (R8 )2SO4 , worin R8 wie oben für Formel (4-1 ) definiert ist, eingesetzt wird.
Somit umfasst das mehrstufige Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5- triazin-2-ylcarbonyl) phenyl]alkansulfonamiden der Formel (4-1 ), neben dem gemäß Anspruch 1 der vorliegenden Erfindung in einem Flussreaktor durchgeführten
Verfahren zur Herstellung von Oxindolen der Formel (7-1 ) fünf weitere Teilschritte, welche jeweils Gegenstand früherer Anmeldungen sind. Diese Teilschritte und deren Ausführung werden nachfolgend kurz erläutert:
Reduktion von substituierten oder unsubstituierten 3-(Alkylsulfanyl)-1 ,3- dihydro-2H-indol-2-onen (7-1 ) zu substituierten oder unsubstituierten 1 ,3- Dihydro-2H-indol-2-onen (6-1 ). Dieses Verfahren ist im technischen Maßstab möglich und ist in der Patentanmeldung mit der Anmeldenummer EP
10162381 .7 beschrieben. Im Hinblick auf die Ausführbarkeit der Reduktion wird hier auf den Inhalt der Patentanmeldung mit der Anmeldenummer EP 10162381 .7 Bezug genommen.
Die Reduktion ist dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der Formel (7-1 ) in einem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert wird,
b) der Lösung oder der Suspension ein schwefelhaltiges Salz zugesetzt wird,
und
c) das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur, die maximal der
Siedetemparatur des polaren Lösungsmittels entspricht, unter Rückfluss erwärmt wird.
Als schwefelhaltige Salze sind zur Durchführung der Reduktion besonders bevorzugt Natriumsalze, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Natriumthionit, Natriumdithionit und
Natriumthiosulfat. Arylierung von substituierten oder unsubstituierten 1 ,3-Dihydro-2H-indol-2- onen (6-1 ) zu triazinylsubstituierten Oxindolen (5-1 ). Dieses Verfahren ist im technischen Maßstab möglich und ist in der Patentanmeldung mit der
Anmeldenummer EP 10196205.8 beschrieben. Im Hinblick auf die
Ausführbarkeit der Arylierung wird hier auf den Inhalt der Patentanmeldung mit der Anmeldenummer EP 10196205.8 Bezug genommen.
Die Arylierung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie in Gegenwart
eines Carbonats, oder
eines Hydroxids, oder
eines Phosphats, oder
in einer mindestens zwei der vorgenannten Basen umfassenden Mischung durchgeführt wird.
Bevorzugt werden bei der Arylierung als Basen Kaliumcarbonat,
Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder eine mindestens zwei- komponentige Mischung bestehend aus mindestens einem der beiden
Carbonate: Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat sowie aus mindestens einem der beiden Hydroxide: Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, eingesetzt.
Sulfonylierung von triazinylsubstituierten Oxindolen (5-1 ) zu
N-sulfonylsubstituierten 3-Triazinyloxindolen (2-1 ). Dieses Verfahren ist im technischen Maßstab möglich und ist in der Patentanmeldung mit der
Anmeldenummer EP 1 1 159875.1 beschrieben. Im Hinblick auf die
Ausführbarkeit der Sulfonylierung wird hier auf den Inhalt der Patentanmeldung mit der Anmeldenummer EP 1 1 159875.1 Bezug genommen.
Die Sulfonylierung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie in Gegenwart
einer in 1 -Position substituierten Imidazol-Base, oder
eines Basen-Gemischs, das mindestens eine in 1 -Position substituierte Imidazol-Base enthält, erfolgt.
Besonders bevorzugte Imidazol-Basen für die Durchführung der Sulfonylierung sind 1 -Methyl-1 H-lmidazol, 1 -Butyl-1 H-Imidazol oder 1 -Benzyl-1 H-Imidazol, die einzeln oder im Gemisch eingesetzt werden können, wobei die Verwendung von 1 -Methyl-1 H-Imidazol ganz besonders bevorzugt ist.
- Oxidative Ringöffnung von N-sulfonylsubstituierten 3-Triazinyloxindolen (2-1 ) zu 2-(Triazinylcarbonyl)sulfonaniliden (1 -1 ). Dieses Verfahren ist im
technischen Maßstab möglich und ist Gegenstand der Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen PCT/EP201 1/073287.
- Alkylierung von 2-(Triazinylcarbonyl)sulfonaniliden (1 -1 ) zu N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5- triazin-2-ylcarbonyl)phenyl]alkansulfonamiden (4-1 ). Dieses Verfahren ist in der Patentanmeldung WO 2006/008159 A1 beschrieben. Im Hinblick auf die Ausführbarkeit der Alkylierung wird hier auf den Inhalt der Patentanmeldung WO 2006/008159 A1 Bezug genommen.
Die Alkylierung kann mit gängigen Alkylierungsmitteln erfolgen. Im Falle einer Methylierung wird bevorzugt Dimethylsulfat eingesetzt.
Die herbizide Wirkung (siehe WO 2007/031208 A2) und fungizide Wirkung (siehe WO 2006/008159 A1 ) von N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2-ylcarbonyl)phenyl]alkansulfon- amiden der Formel (4-1 ) ist seit längerem bekannt.
Somit wird durch die vorgenannten Angaben zur Ausführbarkeit des mehrstufigen Gesamtverfahrens, umfassend die Herstellung der Verbindungen der Formel (4) in einem Flussreaktor, die Umsetzung der Verbindungen der Formel (4) zu Oxindolen der Formel (7-1 ) sowie deren anschließende Arylierung, Sulfonylierung, Oxidation und Alkylierung, die Eignung von Verbindungen der Formel (4) sowie die Eignung von Oxindolen der Formeln (7-1 ), (6-1 ), (5-1 ), (2-1 ) und Verbindungen der Formel (1 -1 ) zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln der Formel (4-1 ) belegt. Beispiele
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren näher, ohne dasselbe zu beschränken.
In den Erläuterungen des Beispiels beziehen sich Mengenangaben auf das Gewicht, sofern nichts anderes speziell definiert ist (in der Beschreibung wurde hierfür analog Gew.% = Gewichtsprozent verwendet). Für Maßeinheiten, physikalische Größen und ähnliches werden übliche Abkürzungen verwendet, beispielsweise h = Stunde(n), mpt. = Schmelzpunkt (Smp.), I = Liter, ml = Milliliter, g = Gramm, min = Minute(n), in vacuo = "im Vakuum" = unter reduziertem Druck, d. Th. = Prozent Ausbeute nach der
Theorie. Synthesebeispiel 1 :
Kontinuierliche Durchführung einer Gassman Reaktion unter Verwendung der
Stickstoffbase Chinolin Das untenstehende Schema 6 zeigt den Aufbau eines Flussreaktors, der sich für die Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignet.
In die Vorlage 1 (VO1 ) des Flussreaktors wird eine Lösung aus 7,5 Massenteilen 2- Fluoranilin (2-FA), 1 ,66 Massenteilen Chinolin (CL) und 90,84 Massenteilen
Dichlormethan (DCM) gefüllt. Eine Lösung aus 7,5 Massenteilen Sulfurylchlorid (SO2CI2; im Schema 6: SO2CI2) und 92,5 Massenteilen Dichlormethan wird in die Vorlage 2 (VO2) des Flussreaktors gefüllt. Eine Lösung aus 7,96 Massenteilen
Methylmethylthioacetat (MMTA), 4,88 Massenteilen Chinolin und 87,16 Massenteilen Dichlormethan wird in Vorlage 3 (VO3) des Flussreaktors gefüllt. In die Vorlage 4 (VO4) des Flussreaktors wird reines Chinolin gefüllt. Schema 6 - Aufbau Flussreaktor
Figure imgf000044_0001
Die einzelnen Komponenten des Flussreaktors sowie die bei der kontinuierlich geführten Reaktion eingesetzten Edukte und Lösungsmittel werden durch die nachfolgend erläuterten Abkürzungen bezeichnet: Vorlage/Vorlagekammer
Vorlagengemisch
Mischkannnner
Verweilelement
Sammelgefäß
2-FA 2-Fluoranilin
CL Chinolin
DCM Dichlormethan
MMTA Methylmethylthioacetat
SO2CI2 Sulfonylchlorid (SO2CI2)
Aus den Vorlagen 1 und 2 werden die angesetzten Substratlösungen über
Vortempenerstrecken auf die Reaktionstemperatur (-40°C) abgekühlt und in einem ersten statischen Mischkammer (M1 ) mit einem Volumen von 0,3 cm3 zur Reaktion gebracht. Die Förderleistung der Pumpen wird dabei so gewählt, dass eine
Verweilzeit von 0,16 Sekunden erreicht wird und ein stöchiometrisches Verhältnis von 2-Fluoranilin zu Sulfurylchlorid von 1 ,05 vorliegt. Das Reaktionsgemisch verlässt den ersten statischen Mischkammer (M1 ) und fließt direkt in eine zweite statische Mischkammer (M2) mit 0,6 cm3 Volumen.
In dem zweiten statischen Mischkammer (M2) wird die Reaktionslösung mit dem auf Reaktionstemperatur gebrachten Substratstrom, bestehend aus Methylmethylthioacetat, Chinolin und Dichlormethan aus Vorlage 3 zur Reaktion gebracht. Die Förderleistung der Pumpe wurde dabei so gewählt, dass eine Verweilzeit von 0,22 Sekunden erreicht wird und ein stöchiometrisches Verhältnis von Methylmethylthioacetat zu Sulfurylchlorid von 1 ,05 vorliegt.
Das Reaktionsgemisch verlässt die zweite Mischkammer und fließt in ein erstes Verweilelement (VW1 ) mit 90,84 cm3 Volumen und einer Verweilzeit von 32,6 Sekunden. An das Verweilelement VW1 ist ein weiterer dritter statischer
Mischkammer (M3) mit einem Volumen von 0,3 cm3 angeschlossen. Im dritten statischen Mischkammer (M3) wird die Reaktionslösung mit dem auf Reaktionstemperatur gebrachten Chinolinstrom aus Vorlage 4 (VO4) zur Reaktion gebracht. Die Förderleistung der Pumpe wurde dabei so gewählt, dass eine
Verweilzeit von 0,15 Sekunden erreicht wird und ein stöchiometrisches Verhältnis von Sulfurylchlorid zu Chinolin von 1 ,00 vorliegt.
Das Reaktionsgemisch verlässt die dritte Mischkammer und fließt in ein zweites Verweilelement (VW2) mit einem Volumen von 5,7 cm3 und einer Verweilzeit von 2 Sekunden. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in einem Sammelgefäß (SG 1 ) aufgefangen. Die Reaktion wird regelmäßig per HPLC verfolgt.
Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C in eine 0,4 N HCl geleitet. Die hellgelbe organische Phase wird von der wässrigen Phase getrennt. Die organische Phase wird mit 0,4 N HCl extrahiert, so dass das Produkt 4 als Lösung in Dichlormethan vorliegt.
Anschließend wird methanolische HCl zugesetzt und die Reaktionsmischung für 5 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird bis 26 mbar bei 40°C
aufkonzentriert. Der Rückstand wird mit Butylacetat verdünnt und mit n-Heptan versetzt. Nach 4 h Rühren der Reaktionsmischung bei RT ist die Kristallisation abgeschlossen. Das Produkt wird abfiltriert und zweifach mit n-Heptan gewaschen. Das sich durch die vorgenannte abschließende Behandlung ergebende
Folgeprodukt der Formel (7-1 ) konnte mit einer Gesamtausbeute von 78% isoliert werden.

Claims

Patentansprüche
1 . Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Verbindungen der Formel (4)
Figure imgf000047_0001
worin
R1 für (C-i-Ce) Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl steht, R2 für einen elektronenziehenden oder für einen aktivierenden Substituenten steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
- CN,
- NO2,
- CO-R1 , wobei R1' wie R1 definiert ist und R1' gleich oder anders ist als R1,
- CO-X, wobei X für OR1 ", SR1" oder NR2'R2" steht, worin
R1" wie R1 definiert ist und R1" gleich oder anders ist als R1, und worin
R2' und R2" unabhängig voneinander jeweils für H, (C-i-Ce) Alkyl, substituiertes (Ci-Ce) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl stehen, oder R2' und R2" einen Ring bilden,
- SO(n)-R1"', worin R1'" wie R1 definiert ist, wobei R1'" jeweils gleich oder anders ist als R1 und wobei n 0, 1 , oder 2 ist,
- Aryl, und
- Heteroaryl,
R3 für H, (Ci-Ce) Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl steht, R4a bis R4d unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe
bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, CN, NO2 sowie aus (Ci-CeJ-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C1-C4)- Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist, (C3-C7)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)- Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(Ci-CeJ-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)- Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkoxy, wobei der Cycloalkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
CO-X, wobei X für OR1 ", SR1" oder NR2'R2" steht, worin R1" wie R1 definiert ist und R1" gleich oder anders ist als R1, und worin R2' und R2" unabhängig voneinander jeweils für H, (Ci-Ce) Alkyl, substituiertes (Ci-Ce) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl stehen, oder R2' und R2" alternativ einen Ring bilden,
Phenyl oder 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, wobei die Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt sind, aus der Gruppe bestehend aus O oder N und wobei der Aryl- oder Heteroarylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, Brom, lod, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkylthio bestehenden Gruppe, substituiert ist, und
R5 für H, (Ci-C6) Alkyl, substituiertes (Ci-C6) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl steht, bei dem in einem Flussreaktor in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels als Edukte
- ein Anilin (Q)
Figure imgf000049_0001
(Q)
worin
R 34 , n und n R5 wie für Verbindungen der Formel (4) definiert sind, und - ein Thioether (W)
Figure imgf000049_0002
(W)
worin
R1, R2 und R3wie für Verbindungen der Formel (4) definiert sind, eingesetzt werden, wobei die Edukte der Formeln (Q) und (W) in Gegenwart
- eines Chlorierungsmittels, und
- mindestens einer Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist, umgesetzt werden.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in einem Flussreaktor nach Anspruch 1 , wobei die Reaktionstemperatur in dem Bereich zwischen - 65° C und 0° C liegt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in einem Flussreaktor nach Anspruch 2, wobei die Reaktionstemperatur in dem Bereich zwischen - 55° C und -10° C oder zwischen - 45° C und - 20° C liegt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in einem Flussreaktor nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Stickstoff-Base, bzw. die Stickstoff-Basen, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
- tertiären Aminen N(R60)3 (P), worin die Reste R60 ausgewählt sind aus der
Gruppe der substituierten oder unsubstituiertenl C-I-C-IS Alkyl- und
substituierten oder unsubstituierten (C-i-Ce) Aryl-Reste,
- cyclischen tertiären Aminen,
- substituierte und unsubstituierte Pyridine, und
- benzoanellierten Ringsysteme von substituierten oder unsubstituierten Pyridinen.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in einem
Flussreaktor nach Anspruch 4, wobei mindestens eine der Stickstoff-Basen ein
tertiäres Amin N(R60)3 (P) ist, worin die Reste R60 jeweils für ein substituiertes oder unsubstituiertes C-I-C-IS Alkyl stehen, wobei mindestens einer der Reste R60 eine
Kettenlänge von mindestens Ce-C-is aufweist oder die Reste R6 zusammengenommen eine Gesamtkettenlänge von mindestens Ce-C-is aufweisen.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in einem
Flussreaktor nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Stickstoff-Base ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
- Tributylamin,
- 2-Methyl-5-Ethyl-Pyridin, und
- unsubstituiertes Chinolin.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in einem
Flussreaktor nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Gemisch bestehend aus mindestens zwei der Stickstoff-Basen aus der Gruppe bestehend aus
- Tributylamin,
- 2-Methyl-5-Ethyl-Pyridin, und
- unsubstituiertes Chinolin
eingesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in einem Flussreaktor nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die eingesetzten Lösungsmittel ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
- Chloralkane,
- Aromaten,
- Haloaromaten,
- substituierte Aromaten, und
- eine Mischung, die eines oder mehrerer der vorgenannten unpolaren
anorganischen Lösungsmittel enthält.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in einem
Flussreaktor nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Chlorierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
- tert-Butylhypochlorit,
- Sulfurylchlorid, oder
- einer Mischung aus tert-Butylhypochlorit und Sulfurylchlorid.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in einem
Flussreaktor nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei mindestens eines der beiden Edukte der Formel (Q) und der Formel (W) noch vor Zugabe des Chlorierungsmittels
- in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, und
- mit mindestens einer Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist und in dem gewählten organischen Lösungsmittel bei der jeweiligen Reaktionstemperatur gelöst vorliegt, gemischt wird.
1 1 . Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in einem
Flussreaktor nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Stickstoff-Base, bzw. ein verschiedener Stickstoff-Basen umfassendes Gemisch, die jeweils keine NH-Gruppe aufweisen, den verschiedenen zu einem Flussreaktor gehörenden Vorlagekammern (VO) und/oder Mischkammern (M) und/oder Verweilstrecken (VW) mehrfach, d.h. wiederholt, zugeführt werden.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4) in einem
Flussreaktor nach Anspruch 1 1 , wobei in einer ersten Vorlagekammer (VO1 ) des Flussreaktors als Vorlage-Gemisch-1 (VG1 ), mindestens enthaltend ein Anilin (Q):
Figure imgf000052_0001
worin die Reste R4, n und R5 wie in Formel (4) definiert sind,
- ein organisches Lösungsmittel, in dem das Anilin (Q) gelöst ist, und
- mindestens eine Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist, vorgelegt wird, und in einer zweiten Vorlagekammer (VO2) des Flussreaktors ein Vorlage-Gemisch-2 (VG2), mindestens enthaltend
- ein flüssiges Chlorierungsmittel und
- ein organisches Lösungsmittel, das dem in der ersten Vorlagekammer befindlichen Lösungsmittel entspricht,
vorgelegt wird, und nachfolgend das Vorlage-Gemisch-1 (VG1 ) und das Vorlage-Gemisch-2 (VG2) in einer ersten Mischkammer (M1 ) bei einer Reaktionstemperatur im Bereich zwischen - 65°C und 0°C oder zwischen - 45°C und - 20°C gemischt werden, und nachfolgend in einer zweiten Mischkammer (M2) das Reaktionsgemisch aus der ersten Mischkannnner (M1 ) mit einem in einer dritten Vorlagekammer (VO3) eines Flussreaktors vorgelegten Vorlage-Gemisch-3 (VG3), mindestens enthaltend
- einen Thioether (W)
Figure imgf000053_0001
(W) worin die Reste R1, R2 und R3 wie in Formel (4) definiert sind,
- ein organisches Lösungsmittel, das dem in der ersten Vorlagekammer
vorgelegten Lösungsmittel entspricht, und
- eine Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist und der in der ersten Vorlagekammer vorgelegten Stickstoffbase entspricht. vereinigt wird, und das so erhaltene Gemisch
- nachfolgend in einem ersten Verweil-Element-1 (VW-1 ) des Flussreaktors
umgesetzt werden, und
- anschließend das in dem Verweil-Element-1 (VW-1 ) umgesetzte Gemisch in einer dritten Mischkammer (M3) des Flussreaktors erneut mit dem einer Stickstoff-Base, die keine NH-Gruppe aufweist, und der in der ersten Vorlagekammer vorgelegten Stickstoffbase entspricht, gemischt wird, und das so erhaltene Gemisch - nachfolgend erneut in einem zweiten Verweil-Element-2 (VW-2) des Flussreaktors zu einer Verbindung der Formel (4) umgesetzt wird.
13. Mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2- ylcarbonyl)phenyl]alkansulfonamiden der Formel (4-1 )
Figure imgf000054_0001
(4_1 ) , worin
R4a bis R4d unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, CN, NO2 sowie aus
(Ci-CeJ-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkoxy oder
(C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkyl, wobei der Cydoalkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist, (Ci-CeJ-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(C3-C7)-Cycloalkoxy, wobei der Cycloalkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,
CO-X, wobei X für OR1 ", SR1" oder NR2'R2" steht, worin R1" wie R1 definiert ist und R1" gleich oder anders ist als R1, und worin R2' und R2" unabhängig voneinander jeweils für H, (C-i-Ce) Alkyl, substituiertes (C-i-Ce) Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl stehen, oder R2' und R2" alternativ einen Ring bilden,
Phenyl oder 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger
heteroaromatischer Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, wobei die Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt sind, aus der Gruppe bestehend aus O oder N und wobei der Aryl- oder Heteroarylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, Brom, lod, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkylthio bestehenden Gruppe, substituiert ist, und
R8 für
(Ci-CeJ-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder ganz oder teilweise mit
Fluor substituiert ist,
(Ci-CeJ-Cycloalkyl, (Ci-Ce)-Alkenyl oder (d-CeJ-Alkoxyalkyl, wobei jeder der genannten Reste unsubstituiert ist oder ganz oder teilweise mit Fluor substituiert ist,
steht,
R20 für
(Ci-CeJ-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder ganz oder teilweise mit Fluor substituiert ist, oder
(C3-C7)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest unsubstituiert ist oder ganz oder teilweise mit Fluor substituiert ist, und
R40 und R57 unabhängig voneinander jeweils für
Wasserstoff,
(Ci-CeJ-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)-
Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
(Ci-CeJ-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt ist und
unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,
stehen, ausgehend von einem 3-(Alkylsulfanyl)-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on der Formel (7-1 ),
Figure imgf000056_0001
(7-1 ) worin
R4a bis R4d wie für Formel (4) definiert sind,
R3 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht, und
R6 wie R für Formel (4) definiert ist, wobei das 3-(Alkylsulfanyl)-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on der Formel (7-1 ) in einem ersten
Schritt durch
Reduktion zu einem 1 ,3-Dihydro-2H-indol-2-on (6-1 )
Figure imgf000056_0002
(6-1 ) worin
R4a bis R4d, R3 und R5 wie für Formel (7-1 ) definiert sind umgewandelt wird, und das 1 ,3-Dihydro-2H-indol-2-on der Formel (6-1 )
Figure imgf000057_0001
(6-1 ) worin
R4a bis R , Rö und Rö wie für Formel (7-1 ) definiert sind, in einem zweiten Schritt durch
Arylierung zu einem tnazinylsubstituierten Oxindol der Formel (5-1 )
Figure imgf000057_0002
worin
R1a bis R1d und R4 und R5 wie für die Formel (4-1 ) und R3 und R7 wie Formel (6-1 ) definiert sind, umgesetzt, und die Arylierungsprodukte der Formel (5-1 ) in einem dritten Schritt durch
Sulfonylierung zu N-sulfonylsubstituierten 3-Triazinyloxindolen der Formel (2-1 )
Figure imgf000058_0001
(2-1 ) , worin
R4a bis R4d, R20 sowie R40 und R57wie in Formel (4-1 ) und R3 wie für die Formel (6-1 )definiert sind, umgesetzt, und die Sulfonylierungsprodukte der Formel (2-1 ) in einem vierten Schritt durch oxidative Ringöffnung zu einem 2-(Triazinylcarbonyl)sulfonanilid der Formel (1 -1 )
Figure imgf000058_0002
R4a bis R4d, R sowie R und R57wie für Formel (4-1 ) definiert sind, umgesetzt, und die Oxidationsprodukte der Formel (1 -1 ) in einem fünften Schritt durch Alkylierung zu einem N-Alkyl-N-[2-(1 ,3,5-triazin-2-ylcarbonyl)phenyl] alkansulfonamid der Formel (4-1 )
Figure imgf000059_0001
R4a bis R4d, R sowie R und R57wie für Formel (4-1 ) definiert sind, umgesetzt, wobei als Alkylierungsreagenz
X- R8 , worin X für Chlor, Brom, lod oder OSO2R9 steht, wobei R8 wie oben für Formel (4-1 ) definiert ist und R9 für (Ci-Ce) Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl steht, oder
(R8 )2SO4 , worin R8 wie oben für Formel (4-1 ) definiert ist, eingesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Edukt der Formel (7-1 ) bei kontinuierlicher Verfahrensführung in einem Flussreaktor nach einem der Ansprüche 1 bis 12 hergestellt wird.
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