WO2014057713A1 - スクリーニング装置およびスクリーニング方法 - Google Patents

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well
capillary
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木村　健一
健 月井
杰 徐
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Furukawa Electric Co Ltd
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Definitions

  • a moving part that can be moved, a pump, and a suction / discharge capillary, and the suction / discharge capillary sucks the fine particles in the well provided in the measurement chip and puts it in a predetermined position on the receiving plate.
  • a collecting portion for discharging and collecting wherein the outer diameter of the tip of the suction / discharge capillary is larger than the width of the well formed in the measuring chip, and the tip surface of the suction / discharge capillary is The suction / discharge capillary is inclined with respect to the upper surface of the measurement chip, and the target sample is located at a position where the distance between the tip of the suction / discharge capillary and the measurement chip is a predetermined distance. It is characterized by sucking fine particles.
  • a moving part that can be moved, a pump, and a suction / discharge capillary, and the suction / discharge capillary sucks the fine particles in the well provided in the measurement chip and puts it in a predetermined position of the storage plate.
  • the measurement unit acquires time variation of the fluorescence intensity of the fine particles as the optical information, and the analysis unit determines the fine particles to be collected based on the optical information.
  • the outer dimension of the tip of the capillary is larger than the width of the well formed in the measuring chip, and the capillary has a predetermined distance between the tip and the measuring chip, and Fine particles are aspirated at a position where the central axis is shifted from the central axis of the well.
  • Fine particles are aspirated at a position where the central axis is shifted from the central axis of the well.
  • FIG. 1 It is a perspective view showing roughly the composition of the screening device concerning a 1st embodiment of the present invention.
  • FIG. 1 is a side view schematically showing the configuration of the screening apparatus according to the first embodiment
  • FIG. 2 is a perspective view of the screening apparatus of FIG.
  • the screening apparatus 1 irradiates a plurality of fine particles (for example, cells of a living body) in the measurement chip 60 with light, and is a predetermined target sample based on fluorescence emitted from the fine particles.
  • the fine particles in the well in which the fine particles satisfying the collection condition are accommodated are selectively sucked and collected in the accommodation plate 50.
  • the support portion 12 and the support base 30 are fixed on the plate member 113 positioned at the top of the plurality of plate materials.
  • the support part 12 is vertically arranged on the plate member 113 along the Z direction.
  • the support base 30 has a leg portion 30a and a support plate 30b.
  • the plate members 111, 112, 113 and the support plate 30b are arranged at a predetermined interval with respect to the Z direction.
  • the moving unit 16 is placed and fixed on the support plate 30b of the support plate 30.
  • a mounting table 40, a receiving plate 50, and a measuring chip 60 are mounted on the moving part 16.
  • the moving unit 16 can position the mounting table 40, that is, the accommodation plate 50 and the measuring chip 60 by moving along the X direction and / or the Y direction.
  • the moving unit 16 has a table 161 and a table 162 arranged on the table.
  • the table 161 is fixed to the support base 30, and is mounted so that the table 162 can be positioned by moving along the X direction.
  • the table 162 is mounted so that the mounting table 40 can be moved and moved along the Y direction.
  • Guide rails 168 and 168 and a motor 169 are provided on the upper surface of the table 162.
  • engagement members 170, 170 having a U-shaped cross section and a nut 171 are provided on the lower surface of the mounting table 40.
  • the engaging members 170 and 170 are movably engaged with the guide rails 168 and 168, respectively.
  • the feed screw 172 of the motor 169 is screwed with the nut 171.
  • FIG. 4 is a perspective view showing the configuration of the receiving plate 50 and the measuring chip 60 on the mounting table 40 of FIG.
  • the mounting table 40 is, for example, a rectangular plate-like member. On the mounting surface 41 of the mounting table 40, the receiving plate 50 and the measuring chip 60 can be detachably arranged side by side along the Y direction.
  • the upper surface 60a of the measurement chip 60 is pressed against the inner lower surface 121a of the case part 121, whereby the upper surface 60a of the measurement chip 60 is positioned on the reference surface CL.
  • the measuring chip 60 is formed of a light-transmitting material such as glass or plastic, and a large number of wells 61 are arranged on the matrix on the upper surface 60a.
  • Each well 61 is, for example, a substantially trapezoidal or substantially cup-shaped recess in the vertical cross section, and the horizontal cross sectional shape of the well 61 is preferably substantially circular. Dispensing or batch-injecting the fine particles M has a size that allows one fine particle M to be stored.
  • FIG. 6 is a perspective view showing the configuration of the collection unit 13 in FIG. 1
  • FIG. 7 is a cross-sectional view showing the configuration of the operation unit in FIG.
  • the collection unit 13 includes an operation unit 130 and a base 131, and the base 131 is fixed to the support unit 12.
  • the operation unit 130 includes an actuator 132 (pump) and a suction / discharge capillary 140.
  • the actuator 132 has an actuator main body 133 and a substantially cylindrical plunger 136 accommodated in the cylinder 134 of the actuator main body 133, and a predetermined fluid is pumped by the plunger 136 reciprocating in the cylinder 134. .
  • a pipe line 135 communicating the cylinder 134 of the actuator body 133 and the suction / discharge capillary 140.
  • the capillary 142 is a tapered hollow member whose diameter is reduced along the Z2 direction (downward direction), and a pipe line is formed in the inside thereof.
  • the rear end 142 a of the capillary 142 is connected to the pipe line 135.
  • the tip 142b of the capillary 142 is close to the well 61 of the measurement chip 60 when fine particles are sucked.
  • the base 131 has a motor 151 disposed at the upper end of the base and a feed screw 152 attached to the motor.
  • the feed screw 152 is screwed with a nut 137 of the operation unit 130.
  • the motor 151 is electrically connected to the control unit 100, and the control unit 100 operates the motor 151 to rotate the feed screw 152, so that the operation unit 130 together with the nut 137 is in the Z direction (Z1 direction and Z2 direction). It moves up and down along the position.
  • the measurement unit 14 irradiates the region including the plurality of wells 61 of the measurement chip 60 with the light L, thereby generating fluorescence from the fine particles M in the region and receiving the fluorescence (FIG. 1).
  • the fluorescence from the received fine particles M is subjected to image analysis by the image analysis unit 15.
  • the image analysis unit 15 calculates the fluorescence intensity of the fine particles M1 that emit fluorescence of at least the maximum luminance among the plurality of fine particles M in each well 61.
  • the control unit 100 detects the position of the well 61 in which the fine particles M1 that emit fluorescence with the maximum luminance satisfying the collection condition are stored. Then, the control unit 100 gives a control drive signal to the motors 164 and 169 in FIG. 3 so that the well 61 of the measurement chip 60 on the moving unit 16 is positioned directly below the suction / discharge capillary 140. it can. That is, the suction / discharge capillary 140 is configured to be able to suck fine particles in the well with a specific well as a target.
  • the suction / discharge capillary 140 can suck one or a plurality of fine particles from a selected well of the plurality of wells, that is, a well containing fine particles satisfying a predetermined recovery condition. It has become. Further, the suction / discharge capillary 140 can discharge the selected one or more fine particles to a predetermined well 51 of the accommodation plate 50.
  • the measurement unit 14 irradiates the measurement chip 60 and the fine particles M accommodated in the measurement chip 60 with light guided from at least one light source, thereby transmitting the shape and position information by transmitted light, reflected light, or fluorescence.
  • luminance information such as fluorescence and chemiluminescence is acquired with a resolution finer than the average size of each fine particle, and the shape of the measurement chip itself, the position coordinates and the size of the well 61 arranged on the measurement chip 60 are also obtained. Get information such as.
  • the image analysis unit 15 analyzes the measured shape information and light information, and thereby at least data for confirming that the fine particles M1 satisfying the luminance condition that can be set by the measurer exist in each well 61. get. Then, the image analysis unit 15 extracts the light information from the fine particles by matching the position coordinate information of the well 61 with the transmitted light or reflected light and the light information of the fluorescence / chemiluminescence.
  • the measurement unit 14 has an autofocus function, performs measurement in a focused state at a predetermined position, and determines the positional relationship between the tip 142b of the suction / discharge capillary 140 and the upper surface of the measurement chip 60. Can be determined by performing autofocus on
  • the measuring unit 14 has an objective lens 110, and the objective lens 110 guides light to the measuring chip 60.
  • the objective lens 110 is disposed below the measurement chip 60 and the moving unit 16, and the suction / discharge capillary 140 is disposed above the measurement chip 90 and the moving unit 16.
  • the measuring chip 90 and its moving part 16 can be disposed between the objective lens 110 and the suction / discharge capillary 140.
  • the excitation light source 181 is constituted by, for example, a laser light source or a mercury lamp.
  • the shutter unit 182 is disposed between the excitation light source 181 and the fluorescent filter unit 183. When the shutter unit 182 does not irradiate the light L to the fine particles M of the measurement chip 60, the excitation light source 181 is generated. The light L to be blocked can be blocked before the fluorescent filter unit 183.
  • the measurement unit 14 includes an excitation light source 181 as a light source, an optical filter (excitation filter) 184 for selecting only a desired excitation wavelength band from light emitted from the excitation light source 181, and a measurement chip. Fluorescence composed of an optical filter (fluorescence filter) 185 for selecting only a desired wavelength band of optical information from 60 and a dichroic mirror 186 for switching an optical path according to the difference in wavelength band between excitation light and optical information.
  • the filter unit 183, the objective lens 110 for guiding the light emitted from the excitation light source 181 to the measurement chip 60 and collecting optical information obtained from the measurement chip 60, and the objective lens 110 are movable in the optical axis direction. Focus unit 187 having an autofocus function and light for detecting light information from a measurement target And a light receiving portion 188 of the output unit.
  • the fluorescent filter unit 183 and the light receiving unit 188 are fixed to the fluorescent incident unit 190.
  • the measurement unit 14 has a half mirror (not shown), and by switching between the half mirror and the fluorescence filter unit 183, a part of the light from the excitation light source 181 is irradiated onto the observation target and at the same time from the observation target.
  • the shape and position information of the upper surface 60a of the measuring chip 60 and the well 61 formed on the upper surface can be measured.
  • the plurality of objective lenses 110a, 110b,... Can be positioned at the lower position of the measurement chip 60 by rotating the objective lenses 110a, 110b,.
  • the focus unit 187 operates the motor 189 in response to a command from the control unit 100 to move and position, for example, the objective lens 110 arranged at a position below the measurement chip 60 along the Z direction.
  • the focus adjustment of the objective lens 110 with respect to the fine particles M of the measurement chip 60 can be performed.
  • the inventors pay attention to the positional relationship and dimensions of the capillary 142 and the measurement chip 60, particularly at the time of suction, so that the collection unit 13 can measure the measurement chip 60. It has been found that the upper fine particles M can be accurately sucked. This will be described in detail below with reference to FIGS.
  • FIG. 8 is a cross-sectional view showing the positional relationship between the capillary 142 and the well 61 during the fine particle suction operation.
  • the tip 142 b of the capillary 142 has a substantially annular shape in cross section and has an end surface 144.
  • the outside dimension of the tip of the capillary 142 is designed to be larger than the width of the well 61 formed in the measuring chip 60.
  • the end surface 144 and the upper surface 60a of the measuring chip 60 are arranged at a distance L (L> 0), so that a flow path toward the capillary 142 is formed between the end surface 144 and the upper surface 60a during the suction operation. Will be formed.
  • the capillary 142 is arranged so that the center axis C1 of the capillary 142 is shifted from the center axis C2 of the well 61.
  • the distance between the center axis C1 of the capillary 142 and the center axis C2 of the well 61 is ⁇ ( ⁇ ⁇ 0).
  • a flow path P1 and a flow path P2 longer than the flow path P1 are formed between the end surface 144 and the upper surface 60a.
  • the tip 142b of the capillary 142 has a substantially cylindrical shape
  • the outer radius of the tip 142b is Ro
  • the inner radius is Ri
  • the opening radius of the well 61 is Rw
  • the radius of the fine particles M is Rc.
  • the distance L between the capillary 142 and the well 61 is smaller than the diameter (2Rc) of the fine particles M (conditional expression (1)).
  • the value obtained by subtracting the inner peripheral radius Ri from the outer peripheral radius Ro of the capillary 142 is larger than half the value of the distance L (conditional expression (2)), and the opening radius Rw of the well 61 from the outer peripheral radius Ro of the capillary 142. Is greater than half the distance L (conditional expression (3)).
  • the distance ⁇ between the central axis C1 and the central axis C2 is preferably about 0.1 to 1 times the opening radius Rw of the well 61, for example. If comprised in this way, it will become easy to generate
  • the distance ⁇ is more preferably about 0.2 to 0.4 times the opening radius Rw of the well 61. As a result, the fine particles M can be smoothly collected by the capillary 142.
  • the inner peripheral radius Ri of the capillary is preferably about 0.8 to 2 times the opening radius Rw of the well 61.
  • a pre-suction operation for sucking a certain amount of the liquid A is performed before the fine particles M are sucked. More effective.
  • the suction control including the pre-suction operation is executed by the collection unit 13 and the control unit 100.
  • the liquid layer A1 is formed in the capillary 142 before the capillary 142 reaches the position where the suction of the fine particles M is started. Therefore, even if the fine particles M are sucked immediately after the start of the suction operation, the fine particles M are not located on the liquid surface in the capillary 142, and the liquid layer A1 is located above the fine particles M.
  • the liquid layer A1 plays a role of pressing the fine particles M downward from above, so that the fine particles M do not remain in the capillary 142. The phenomenon of adhering and remaining on the inner wall of 142 is prevented, and the discharge accuracy of the fine particles M is improved.
  • the capillary 142 may be sucked from another container containing an arbitrary liquid, and this liquid may be different from the liquid A.
  • this liquid may be different from the liquid A.
  • step S1 information on the reference position of the measurement chip, correction parameters, and the like are obtained as the arrangement information of the measurement chip 60 (step S1). Thereafter, image analysis is performed, and the center position of each well is obtained. Coordinate information is acquired (step S2). Next, light is irradiated to obtain optical information of the fine particles (sample), and luminance analysis is performed (step S3).
  • luminance analysis for example, as shown in FIG. 12D described later, a reaction solution may be introduced into each well to fluoresce fine particles in the well, and the time variation of the fluorescence information may be measured. Further, as shown in FIG. 15 described later, the number of fine particles contained in each well on the measurement chip 60 may be measured.
  • a user can select a desired collection condition of fine particles, for example, a fluorescence whose brightness exceeds a predetermined threshold, or a plurality of fluorescence (for example, different fluorescence colors).
  • a fluorescence whose brightness exceeds a predetermined threshold or a plurality of fluorescence (for example, different fluorescence colors).
  • at least one fluorescence luminance exceeding a predetermined threshold or any combination thereof is used as the collection condition.
  • those excluded from the collection (those lower than the threshold value) may be combined, and some conditions determined in this way are input (step S4), and the above collection conditions are satisfied.
  • the fine particles are identified as the target specimen (step S5).
  • the center position of the capillary is acquired by image analysis or the like, and the position shifted by the distance ⁇ from the center position is set as the center position (position information) of the well at the time of collecting fine particles (step S6). Then, the center position of each well in which the target sample is accommodated is moved so as to match the center position of the well at the time of collecting the fine particles set in step S6, and the target sample specified in step S5 is sequentially recovered (step S5). S7).
  • the collected sample is stored in a predetermined well on the storage plate 50 set in advance by the user.
  • the outer diameter of the tip of the capillary 142 is larger than the width of the well 60 formed in the measuring chip 60, and the capillary 142 has the tip 142 b and the measuring chip 60.
  • the fine particles M are sucked at a position where the distance between the center axis C1 of the tip 142 and the center axis C2 of the well 61 is shifted. Thereby, the fine particles M can be accurately aspirated and collected in cell units.
  • the upward unidirectional flow F3 can be generated in the well 61, so that it is not affected by the influence of the fluid resistance generated in the liquid A in the well 61, and the fine particle M that is the target specimen. Can be accurately sucked.
  • the screening device of this embodiment is obtained by adding a mechanism for injecting liquid into the liquid holding unit or discharging liquid from the liquid holding unit to the screening device of the first embodiment.
  • this 2nd Embodiment does not necessarily need to be equipped with the structure of the screening apparatus which concerns on 1st Embodiment, It is possible to implement independently, irrespective of the structure of 1st Embodiment.
  • the case part 221 has a liquid holding part 229 for holding the liquid A, which is provided in the center part in the planar direction and above the measurement chip 60. And can hold various liquids such as a culture medium, a reagent, and a reaction liquid.
  • the liquid holding unit 229 is a space defined by the inner side surface 221 a of the case unit 221 and the upper surface 60 a of the measurement chip 60.
  • transducing part 230 is provided in the upper end vicinity of the one end side of the liquid holding
  • the liquid introduction unit 230 introduces a predetermined liquid into the liquid holding unit 229, and the liquid discharge unit 231 discharges the predetermined liquid held in the liquid holding unit 229. Further, the liquid introduction unit 230 and the liquid discharge unit 231 are configured to be able to execute the discharge / introduction operation at the same time. For example, when the medium G is held in the liquid holding unit 229, the reaction liquid H is introduced into the liquid holding unit 229 by the liquid introduction unit 230 while the medium G is discharged to the outside by the liquid discharge unit 231.
  • a liquid such as a reagent is dropped into each well I1 in a state in which the medium G is discharged to the outside by a predetermined amount until the liquid level of the medium G reaches the upper surface of the measurement chip or its vicinity.
  • a dropping unit 232 for dropping may be provided (FIG. 12B), or a liquid such as a reagent containing a plurality of wells in a state where a predetermined amount of the medium G is discharged to the upper surface of the measurement chip.
  • You may provide the spray part 233 sprayed as mist I2 with respect to an area
  • the mist amount of the mist I2 is large in the well close to the case portion 221, and the mist amount of the mist I2 decreases as the distance from the case portion 221 increases.
  • the attachment position of the spray unit 233 with respect to the measurement chip 60 it is possible to vary the concentration of the mist I2 introduced into each well.
  • the image analysis unit 15 may continuously measure the time variation and specify the well from which the sample is collected based on the measurement result. For example, in the time variation data of the fluorescence intensity, the difference value between the peak value and the base value described later is compared with an arbitrary threshold value, and a sample whose peak value exceeds the threshold value is determined to be collected, or conversely By excluding the sample whose value exceeds the threshold from the collection target, the presence or absence of the reaction of the fine particles can be selected and collected.
  • the base value is, for example, (i) the minimum value during the measurement, (ii) the average up to the specified measurement time (that is, the average value before the liquid introduction), (iii) when a certain reaction liquid is introduced (Iv) zero (in this case, only the peak is handled). Moreover, a moving average can be taken for the peak to distinguish it from noise, and a difference below a specified standard may be excluded based on the standard deviation ⁇ to determine a significant difference.
  • the limit position where the medium G can be discharged by the liquid discharge unit 231 is the upper surface 60a of the measuring chip 60, and the medium G remains in a very small amount in practice. Even in this state, as shown in FIG. 13A, by dropping a liquid such as a reagent as a droplet I1 toward the center of the well 61 where the fine particles M (cells) are present, the vicinity of the fine particles M is almost the same. Since it is filled with the target reagent, the fine particles can be reacted.
  • FIG.12 (b) and FIG.12 (c) although the dripping part 232 and the spraying part 233 are provided in the screening apparatus 1, not only this but without providing a dripping part and a spraying part in the screening apparatus 1, A dripping process or a spraying process may be performed outside the apparatus.
  • a partition part 235 that divides the planar area of the liquid holding part 229 into five areas 234a to 234e may be provided.
  • a liquid introduction part / liquid discharge part may be provided for every area
  • a method is adopted in which one fine particle M is first accommodated in the well 61 and then a liquid is introduced into the well to cause the fine particle M to react. Contrary to this method, it is possible to react the fine particles M first, and then accommodate one fine particle M in the well 61.
  • a liquid containing a large amount of cells m as fine particles M is put in a container 240, and then contains a reactant k such as an antibody or a compound.
  • a highly concentrated liquid K1 is put into the container 240 and a reaction is waited for a certain time. At this time, some cells m react with the reactant k to become reaction cells m1 (two cells react in FIG. 15A).
  • a certain amount of liquid K2 such as a medium is put into the container 240 and the reaction is again waited for a certain time.
  • the predetermined cell m that did not react at the first high concentration reacts to become the reacted cell m1 (in FIG. 15A, one new cell reacts). Thereafter, the operation of adding the liquid K2 is repeated to gradually reduce the concentration of the reactant k, and the predetermined cells m are reacted at each concentration (in FIG. 15A, finally six cells m are reaction).
  • the liquid in the container 240 is introduced into the liquid holding unit 229 and each cell is accommodated in the well 61.
  • the reaction cells m1 are aspirated and collected in units of one cell by the capillary 140 of the aspiration / discharge capillary 140, and the collected reaction cells m1 are cultured and analyzed. According to this method, it is possible to realize suction / recovery in units of one cell and improve detection accuracy regardless of the reaction characteristics of the cells.
  • the concentration of the reactant k in the container 240 may be gradually increased.
  • the reagent used for the reaction is not limited to one type, and a plurality of reagents may be used.
  • the cells to be reacted are not limited to one type, and may be a plurality of types.
  • the measurement unit 14 acquires the position information of the fine particles by transmitted light, reflected light, or fluorescence in units of one cell, but there are rare cases where a plurality of fine particles are accommodated in one well. Further, even if one fine particle is accommodated in one well, since the size of the fine particle varies, if the target specimen is a fine particle smaller than the size of the well, the fine particle is in the well. The position in the depth direction is unknown and may not be measured accurately.
  • the measurement unit 14 detects the surface position of the measurement chip 60 based on the optical information regarding the measurement chip obtained by irradiating the measurement chip 60 with light. Then, the measurement unit 14 determines the focal position of the light irradiated to the fine particles M in the depth direction (thickness direction of the measurement chip 60) based on the particle size and well dimensions of the fine particles M that are the target specimen. To a predetermined amount (3D measurement). Specifically, the image analysis unit 15 calculates the center position of the fine particle from the surface position of the measurement chip 60 and the size of the fine particle M. Then, the measurement unit 14 irradiates light to the approximate center position of the fine particles M accommodated in the well 61 based on the center position.
  • the irradiation light is focused on the upper surface 60a of the measuring chip 60 as a reference surface position ( ⁇ 0).
  • the radius of the fine particles is changed to a position of ⁇ 10 ⁇ m from the reference surface position.
  • one fine particle can be suitably accommodated and recovered in one well.
  • the outer diameter of the fine particles is preferably about 50% to 80% of the outer diameter of the well.
  • the number of fine particles M in the well 61 can be analyzed and specified by the transmitted light, and the collection accuracy for each particle can be improved. Further, since the highest fluorescence luminance among the fine particles M can be measured by fluorescence, the analysis result can be improved.
  • the fine particles M are often arranged at the bottom of the well 61, and in a state of focusing on the measurement chip surface (0 ⁇ m), sufficient fluorescence luminance cannot be obtained and accurate measurement cannot be performed. There is. Therefore, in the present invention, the position of the center of the fine particle is calculated from the shape of the well 61 and the size of the fine particle M, and the measurement result with high accuracy can be obtained by focusing on the calculated position. For example, when the relationship between the size of the well 61 and the fine particles M is as shown in FIG. 16, the most accurate measurement result can be obtained by focusing on the position of ⁇ 10 ⁇ m shown in (b).
  • information is obtained by changing the focus position between +10 ⁇ m and ⁇ 20 ⁇ m so as to cover the surface of the measurement chip from the bottom of the well at the same size as the radius of the fine particles, for example, 10 ⁇ m intervals in FIG. Is preferred.
  • the focus position between +10 ⁇ m and ⁇ 20 ⁇ m so as to cover the surface of the measurement chip from the bottom of the well at the same size as the radius of the fine particles, for example, 10 ⁇ m intervals in FIG. Is preferred.
  • the focus position between +10 ⁇ m and ⁇ 20 ⁇ m so as to cover the surface of the measurement chip from the bottom of the well at the same size as the radius of the fine particles, for example, 10 ⁇ m intervals in FIG. Is preferred.
  • the focus position between +10 ⁇ m and ⁇ 20 ⁇ m so as to cover the surface of the measurement chip from the bottom of the well at the same size as the radius of the fine particles, for example, 10 ⁇ m intervals in FIG. Is preferred.
  • the fine particles M are sucked. It is preferable to wash the tip 142b of the capillary 142 before. In this cleaning, the well 51 in the accommodation plate 50 may be used as a cleaning tank, or a cleaning tank provided separately from the well may be used.
  • fine particles M may adhere to the inner wall 251 and the outer wall 253 of the tip 142b. Therefore, the fine particles attached to the outer wall 253 of the capillary 142 can be removed by inserting the tip 142b of the capillary 142 into the cleaning liquid Y placed in the cleaning tank X (FIG. 17B). Further, fine particles attached to the inner wall 251 of the capillary 142 can be removed by sucking and discharging the cleaning liquid (FIG. 17C).
  • the depth of the liquid during the suction operation is ⁇ 1 (corresponding to the depth d2 of FIG. 10D), and the liquid surface of the storage plate 50 is discharged during the discharge operation.
  • the depth of the inserted capillary 142 is ⁇ 2.
  • the depth ⁇ w2 of the capillary 142 inserted into the liquid surface in the cleaning tank is preferably set to be larger than the depth ⁇ 2 during the discharge operation ( ⁇ w2> ⁇ 2).
  • the fine particles M remain on the outer wall 253 even after cleaning, the fine particles remain above the outer wall 253 of the capillary 142, and therefore, during the discharge operation to the accommodation plate 50. It is possible to prevent undesired fine particles from falling on the accommodation plate 50.
  • the suction amount ⁇ w1 of the cleaning liquid is preferably set larger than the liquid depth ⁇ 1 during the suction operation ( ⁇ w1> ⁇ 1).
  • FIG. 19 (a) to 19 (c) are diagrams showing modifications of the tip 142b of the capillary 142.
  • FIG. 19 (a) to 19 (c) are diagrams showing modifications of the tip 142b of the capillary 142.
  • a hydrophobic treatment layer 252 (hydrophobization treatment surface) is provided on the inner wall 251 of the tip end portion 142 and a hydrophobic treatment layer 254 is provided on the outer wall 253.
  • the hydrophobized layers 252 and 254 are formed, for example, by coating a material mainly composed of silicone. By forming this hydrophobization layer, it is difficult for various liquids to remain on the tip 142b when the fine particles M are collected, and various liquids can be prevented from being brought into the storage plate 50.
  • hydrophilic treatment films 255 and 256 may be provided on the inner wall 251 and the outer wall 253 of the distal end portion 142b, respectively (FIG. 19B).
  • the hydrophilic treatment films 255 and 256 are formed by, for example, hydrophilic coating by plasma treatment. This hydrophilic treatment film makes it difficult for the fine particles M such as cells to adhere to the inner wall 251 and the outer wall 253, and the discharge accuracy of the fine particles M can be improved.
  • the hydrophilic treatment film 257 may be provided on the distal end side of the inner wall 251 of the distal end portion 142b, and the hydrophobic treatment layer 258 may be provided above the hydrophilic treatment film 257.
  • the tip end side in the capillary 142 is subjected to a hydrophilic treatment and the back side is subjected to a hydrophobic treatment, the fine particles M do not easily travel to the back side of the capillary 142 during suction, and the fine particles M do not reach the capillary 142 during discharge. It becomes difficult to remain. Therefore, it is possible to improve the suction / discharge accuracy.
  • the collection unit 330 includes a branch path 332 provided in the cylinder 331 of the actuator body 133, a pipe line 333 connected to the branch path 332 and made of an elastic material such as a rubber tube, It has an electromagnetic valve 334 (valve part) connected to the pipe, and a dust filter 335 installed on the opening side of the electromagnetic valve 334.
  • the inner diameter of the pipe 331 is larger than the inner diameter of the end surface 144 of the capillary 142
  • the inner diameter of the flow path in the electromagnetic valve 334 is also larger than the inner diameter of the end surface 144 of the capillary 142.
  • the operation of the recovery unit 330 is such that, first, the plunger 136 moves upward, so that the liquid containing the fine particles M that are the target specimen is aspirated by the capillary 142. At this time, since the electromagnetic valve 334 is closed, no air flow occurs in the branch path 332.
  • the plunger 136 moves upward, and the liquid containing the target sample M is discharged from the capillary 142 (FIG. 21B). At this time, the plunger 136 operates with a movement amount larger than the movement amount moved during the suction operation. By this operation, all of the fine particles M or the liquid in the capillary 142 are pushed out. Even during this discharge operation, the electromagnetic valve 334 is closed, so no air flow occurs in the branch path 332.
  • the residual pressure is released by natural intake.
  • the pump 336 is arranged in the electromagnetic valve 334 and the plunger 136 is returned to the position before the suction operation, air is forcibly supplied to the branch passage 332. You may send in (FIG. 20). Thereby, the collection accuracy can be further improved.
  • FIG. 22 and FIG. 23 are diagrams showing modifications of the tip shape of the capillary 142.
  • the shape of the tip 142b of the capillary 142 may be as follows. Is possible.
  • the tip 342b of the capillary 342 has an end surface 344 that is a predetermined angle ⁇ (0 ° ⁇ ⁇ 90 °) with respect to the horizontal direction. That is, the end surface 344 is not parallel to the upper surface 60a of the measuring chip 60 but is inclined with respect to the upper surface 60a, so that the liquid flows F1 and F2 having different flow rates can be generated.
  • An upward unidirectional flow F3 can be generated in 61.
  • FIG. 24 is a perspective view showing a modified example of the collecting unit 13 in FIG. 7, and FIGS. 25A to 25D are diagrams for explaining the operation of the collecting unit in FIG.
  • the recovery unit in this modification has a detection unit and a vertically moving stage described later.
  • the same number is attached
  • the collection unit 450 is disposed above the actuator 132 and moves the detection unit 451 (detection mechanism) that detects a load applied to the suction / discharge capillary 140 and the suction / discharge capillary 140 in the vertical direction.
  • a moving stage 452 (moving mechanism) that moves is provided.
  • the detection unit 451 is a pressure sensor, for example, and detects the pressure applied to the measurement chip 60 by the suction / discharge capillary 140. Based on the signal from the pressure sensor, the controller 100 determines whether or not the tip 142b of the capillary 142 and the upper surface 60a of the measuring chip 60 are in contact, and the signal corresponding to the determination result is increased or decreased. Transmit to moving stage 452.
  • the vertical movement stage 452 moves the suction / discharge capillary 140 in the vertical direction by driving a motor (not shown) in accordance with a signal from the control unit 100.
  • the collection unit 450 of this modification operates as follows. That is, as shown in FIGS. 25A to 25D, the control unit 100 receives a signal from the detection unit 451, and the end surface 144 of the suction / discharge capillary 142 comes into contact with the upper surface 60a of the measurement chip 60. It is determined whether or not. If the pressure detected by the detection unit 451 is 0, the control unit 100 determines that the end surface 144 is not in contact with the upper surface 60a, and performs the suction operation of the fine particles M (FIG. 25B).
  • the control unit 100 determines that the end surface 144 of the suction / discharge capillary 142 is in contact with the upper surface 60a of the measurement chip 60 (FIG. 25C). )), The vertical movement stage 452 is moved upward, and the suction / discharge capillary 140 is raised by a predetermined distance (FIG. 25D). Thereafter, the fine particles M are sucked at the adjusted position.
  • the suction / discharge capillary 142 may come into contact with the measuring chip 60 and may not be sucked because the vacuum state is reached.
  • the suction / discharge capillary 142 and the measurement chip 60 are in contact with each other, they are separated from each other, so that it is possible to reliably prevent the suction / discharge capillary 142 from sucking the fine particles M. be able to.
  • the distance L between the end surface 144 of the suction / discharge capillary 142 and the upper surface 60a of the measurement chip 60 can be set as small as possible, and only the fine particles M that are the target specimen can be set. Suction can be reliably performed.
  • the tip 142b of the capillary 142 has a substantially cylindrical shape, but may have a substantially rectangular tube shape.
  • the horizontal cross-sectional shape of the well 61 is substantially circular, but may be substantially rectangular.
  • the horizontal cross-sectional shape of the capillary tip may be dissimilar to the horizontal cross-sectional shape of the well, or may be irregular.
  • the horizontal cross-sectional shape of the capillary tip may be substantially circular, and the horizontal cross-sectional shape of the well may be substantially rectangular. Also with this configuration, the same effects as described above can be obtained.
  • the invention made by the present inventor has been specifically described based on the embodiment.
  • the present invention is not limited to the above embodiment, and can be changed without departing from the gist thereof.

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Abstract

目的検体となる細胞などの微細粒子を、正確に吸引して回収することができるスクリーニング装置を提供する。 キャピラリ１４２の先端外寸が、計測用チップ６０に形成されたウェル６０の幅よりも大きく、また、キャピラリ１４２は、先端部１４２ｂと計測用チップ６０との間隔が距離Ｌでありかつ先端部１４２の中心軸Ｃ１とウェル６１の中心軸Ｃ２とがずれた位置にて微細粒子Ｍを吸引する。

Description

スクリーニング装置およびスクリーニング方法
　本発明は、細胞などの微細粒子に対して光を照射し、微細粒子から発する蛍光に基づいて目的検体となる微細粒子を検知して、当該微細粒子を選択的に吸引して回収するためのスクリーニング装置およびスクリーニング方法に関する。
　従来、微細粒子のスクリーニング装置は、細胞などの微小物検体を識別、分取するための装置として、医療分野の研究・検査などで広く使用されている。そして近年、研究・検査機関において、検体破壊を伴わない識別、分取を実現すると共に、これらの処理をより正確に行うことで研究・検査の効率を高めたいとの要望がある。特に、所定分野においては、一細胞単位で識別・分取したいとの要望が高まっていることから、このような一細胞単位での識別・分取処理においても、正確性の向上や高効率化が求められている。
　図２４（ａ）および（ｂ）は、従来のスクリーニング装置の動作を説明する図である。本図では、最大輝度の蛍光を発している微細粒子Ｍ１（目的検体）を含む全ての微細粒子を計測用プレート５００のウェル５０１から吸引して、収容プレート５０７のウェル５０８に回収する例を示す。
　図２４（ａ）のスクリーニング装置では、制御部５０３からの指令に基づいて吸引ポンプ５０４が作動すると、吸引・吐出キャピラリ５０５が、ウェル５００から、最大輝度の蛍光を発している微細粒子Ｍを含む全数の微細粒子ＭＳを、他のウェル５００の微細粒子と区別して選択的に吸引する。その後、吸引・吐出キャピラリ５０５がＺ１方向に上昇、およびＺ２方向に下降して、吸引・吐出キャピラリ５０５の先端部５０６が、収容プレート５０７のウェル５０８の液体Ａ’に入り込み、全数の微細粒子Ｍｓをウェル５０８内に排出する（図２４（ｂ））。すなわち、計測用プレート５００のＸ,Ｙ方向への移動操作と、回収部による吸引・吐出キャピラリ５０５のＺ方向の上下移動操作により、計測用プレート５００のウェル５０１から全数の微細粒子ＭＳを回収することができる。この結果、多数の微細粒子から目的検体である微細粒子Ｍを検知して、選択的に回収することが可能となっている。
特開２００８－２４９６７９号公報
　しかしながら、上記従来の構成では以下のような問題点がある。すなわち、計測用プレート上に多数のウェルが配置されている場合に、目的検体が収容されたウェルとは異なるウェルから検体を吸引してしまうといった誤作動は防止できるものの、回収条件を満たした微細粒子の入っているウェルにある全ての微細粒子を吸引対象物として選択的に吸引するにとどまり、一細胞単位で目的検体を正確に吸引・回収することは極めて困難である。
　また、図２４に示すような吸引・吐出キャピラリの先端形状やウェルの形状、あるいはこれらの位置関係では、吸引動作の際、ウェル内の液体に生じる流体抵抗の影響により、目的検体である一細胞を正確に吸引することができない可能性がある。
　本発明の目的は、目的検体となる細胞などの微細粒子を、正確に吸引して回収することができるスクリーニング装置およびスクリーニング方法を提供することにある。
　上記目的を達成するために、本発明に係るスクリーニング装置は、微細粒子から発する光情報に基づいて所定の微細粒子を探索し、探索された微細粒子を選択的に取得するためのスクリーニング装置であって、光透過性材料で形成され、かつ少なくとも１つの微細粒子を含む液体が収容されるウェルが形成された計測用チップと、前記計測用チップに収容された前記微細粒子に光を照射することにより得られる、前記微細粒子に関する光情報を取得する計測部と、前記光情報を解析して、前記ウェル内に収容されている微細粒子の光情報を抽出する解析部と、前記解析結果に基づいて前記計測用チップから選択的に取得された微細粒子を収容する収容プレートと、前記計測用チップと前記収容プレートとを、前記計測部に対して移動させることが可能な移動部と、ポンプおよび吸引・吐出キャピラリを有し、前記吸引・吐出キャピラリにより前記計測用チップに設けられた前記ウェル内の微細粒子を吸引し、前記収容プレートの所定位置に吐出して回収するための回収部と、を備え、前記吸引・吐出キャピラリの先端外寸が、前記計測用チップに形成された前記ウェルの幅よりも大きく、前記吸引・吐出キャピラリは、前記吸引・吐出キャピラリ先端と前記計測用チップとの間隔が所定距離でありかつ前記吸引・吐出キャピラリ先端の中心軸と前記ウェルの中心軸とがずれた位置にて、前記目的検体である微細粒子を吸引することを特徴とする。
　また、スクリーニング装置は、前記計測用チップ上の液体を排出する排出部と、前記計測用チップ上に所定の液体を導入する導入部とを更に備え、前記排出部にて前記計測用チップ上の液体を排出し、前記導入部により所定の液体が導入されることで、前記計測用チップ上の液体を入れ替える。
　また、前記計測用チップの上面又はその近傍まで液体が所定量排出された状態で、前記ウェルごとに任意の試薬が滴下されてもよい。
　また、前記計測用チップの上面又はその近傍まで液体が所定量排出された状態で、前記計測用チップの所定領域に任意の試薬が噴霧されてもよい。
　また、前記計測用チップの上面に、少なくとも１つの仕切部が設けられ、前記排出部および前記注入部の１ユニットが、前記仕切部によって区分けされた２以上の領域ごとに複数設けられてもよい。
　また、前記微細粒子は、前記計測用チップ上で保持される前に一の容器に収容され、前記容器内に、前記微細粒子と反応する反応物を、該反応物の濃度を徐々に変化させて複数回に分けて投入し、前記反応物と反応させた微細粒子を含む前記容器内の液体が、前記計測用チップ上に導入されてもよい。
　前記計測部は、前記計測用チップに光を照射することにより得られる前記計測用チップに関する光情報に基づいて、前記計測用チップの表面位置を検出し、前記解析部は、前記表面位置と前記微細粒子の大きさから前記微細粒子の中心位置を算出し、前記計測部は、前記中心位置に基づいて、前記ウェルに収容された前記微細粒子の略中心位置に光を照射する。
　また、前記ウェルの各々に前記微細粒子が１つずつ収容され、前記解析部は、各ウェルに収容された一の微細粒子からの光情報を解析するのが好ましい。
　前記解析部は、各ウェルに収容された少なくとも１つの微細粒子からの光情報を解析して、各ウェル内に収容されている微細粒子の数を特定してもよい。
　前記回収部は、前記微細粒子の吸引前に、前記吸引・吐出キャピラリの先端を洗浄するのが好ましい。
　好ましくは、前記吸引・吐出キャピラリの端部の少なくとも内面に、疎水化処理面が形成される。
　また、前記ポンプは、筒型のポンプ本体と、ポンプ本体内で上下方向に移動可能に設けられたプランジャとを有し、前記ポンプ本体には、前記吸引・吐出キャピラリの管路と連通して設けられ、前記プランジャが移動可能なシリンダと、前記シリンダに設けられた分岐路とを有していてもよい。
　さらに、前記分岐路に、管路を介して弁部が接続されており、前記弁部および管路の内径が、前記吸引・吐出キャピラリの内径より大きいのが好ましい。
　さらに、前記ポンプの吸引動作後に、前記弁部を開いて前記吸引・吐出キャピラリ内の残圧を解放するのが好ましい。
　また、前記微細粒子を吐出する際の前記プランジャの移動量は、前記微細粒子を吸引する際の前記プランジャの移動量より多いのが好ましい。
　また、前記吸引・吐出キャピラリは、前記微細粒子を吸引する前に一定量の液体を吸引し、その後、前記微細粒子を吸引するのが好ましい。
　また、前記回収部は、前記吸引・吐出キャピラリの先端部と前記計測用チップの上面との接触を検知する検知機構と、前記吸引・吐出キャピラリの先端と前記計測用チップの上面との距離を調整する移動機構とを更に備え、前記吸引・吐出キャピラリが前記計測用チップに接触している場合に、前記吸引・吐出キャピラリの端面と前記計測用チップの上面とが所定距離となる位置に前記吸引・吐出キャピラリを移動することを特徴とする。
　また、上記目的を達成するために、本発明に係るスクリーニング装置は、微細粒子から発する光情報に基づいて所定の微細粒子を探索し、探索された微細粒子を選択的に取得するためのスクリーニング装置であって、光透過性材料で形成され、かつ少なくとも１つの微細粒子を含む液体が収容されるウェルが形成された計測用チップと、前記計測用チップに収容された前記微細粒子に光を照射することにより得られる、前記微細粒子に関する光情報を取得する計測部と、前記光情報を解析して、前記ウェル内に収容されている微細粒子の光情報を抽出する解析部と、前記解析結果に基づいて前記計測用チップから選択的に取得された微細粒子を収容する収容プレートと、前記計測用チップと前記収容プレートとを、前記計測部に対して移動させることが可能な移動部と、ポンプおよび吸引・吐出キャピラリを有し、前記吸引・吐出キャピラリにより前記計測用チップに設けられた前記ウェル内の微細粒子を吸引し、前記収容プレートの所定位置に吐出して回収するための回収部と、を備え、前記吸引・吐出キャピラリの先端外寸が、前記計測用チップに形成された前記ウェルの幅よりも大きく、前記吸引・吐出キャピラリの先端面が、前記計測用チップの上面に対して傾いている傾斜面であり、前記吸引・吐出キャピラリは、前記吸引・吐出キャピラリ先端と前記計測用チップとの間隔が所定距離となる位置にて、目的検体である微細粒子を吸引することを特徴とする。
　また、上記目的を達成するために、本発明に係るスクリーニング装置は、微細粒子から発する光情報に基づいて所定の微細粒子を探索し、探索された微細粒子を選択的に取得するスクリーニング装置であって、光透過性材料で形成され、かつ少なくとも１つの微細粒子を含む液体が収容されるウェルが形成された計測用チップと、前記計測用チップに収容された前記微細粒子に光を照射することにより得られる、前記微細粒子に関する光情報を取得する計測部と、前記光情報を解析して、前記ウェル内に収容されている微細粒子の光情報を抽出する解析部と、前記解析結果に基づいて前記計測用チップから選択的に取得された微細粒子を収容する収容プレートと、前記計測用チップと前記収容プレートとを、前記計測部に対して移動させることが可能な移動部と、ポンプおよび吸引・吐出キャピラリを有し、前記吸引・吐出キャピラリにより前記計測用チップに設けられた前記ウェル内の微細粒子を吸引し、前記収容プレートの所定位置に吐出して回収するための回収部と、を備え、前記吸引・吐出キャピラリの先端外寸が、前記計測用チップに形成された前記ウェルの幅よりも大きく、前記吸引・吐出キャピラリの先端部における水平方向断面形状が、前記計測用チップにおける前記ウェルの水平方向断面形状と非相似であり、前記吸引・吐出キャピラリは、前記吸引・吐出キャピラリ先端と前記計測用チップとの間隔が所定距離となる位置にて、目的検体である微細粒子を吸引することを特徴とする。
　本発明に係るスクリーニング方法は、微細粒子から発する光情報に基づいて所定の微細粒子を探索し、探索された微細粒子を選択的に取得するスクリーニング方法であって、計測用チップ上のウェルの位置座標情報を取得し、前記ウェル内の微細粒子に光を照射して、該微細粒子に関する光情報を取得し、取得された前記位置座標情報および前記光情報に基づいて、所定の回収条件を満たした微細粒子を目的検体として特定し、前記目的検体を吸引・吐出するための吸引・吐出キャピラリの中心位置情報を取得し、取得した前記吸引・吐出キャピラリの中心位置に対して所定距離ずらした位置を、前記ウェルの中心位置として設定し、設定された前記中心位置に合わせて前記ウェルを移動し、前記吸引・吐出キャピラリの先端と前記計測用チップとの間隔が所定距離となる位置にて、前記目的検体である微細粒子を吸引することを特徴とする。
　また、上記目的を達成するために、本発明に係るスクリーニング装置は、微細粒子から発する光情報に基づいて所定の微細粒子を探索し、探索された微細粒子を選択的に取得するためのスクリーニング装置であって、光透過性材料で形成され、かつ少なくとも、１つの微細粒子を含む液体が収容されるウェルが形成された計測用チップと、前記計測用チップに収容された前記微細粒子に光を照射することにより得られる、前記微細粒子に関する光情報を取得する計測部と、前記光情報を解析して、前記ウェル内に収容されている微細粒子の光情報を抽出する解析部と、前記解析結果に基づいて前記計測用チップから選択的に取得された微細粒子を収容する収容プレートと、前記計測用チップと前記収容プレートとを、前記計測部に対して移動させることが可能な移動部と、ポンプおよび吸引・吐出キャピラリを有し、前記吸引・吐出キャピラリにより前記計測用チップに設けられた前記ウェル内の微細粒子を吸引し、前記収容プレートの所定位置に吐出して回収するための回収部と、を備え、前記計測用チップ上の液体を排出する排出部と、前記計測用チップ上に所定の液体を導入する導入部とを更に備え、前記排出部にて前記計測用チップ上の液体を排出し、前記導入部により所定の液体が導入されることで、前記計測用チップ上の液体を入れ替えることを特徴とする。
　また、前記計測部は、前記微細粒子の蛍光強度の時間変動を前記光情報として取得し、前記解析部は、前記光情報をもとに回収する微細粒子を判定することを特徴とする。
　本発明によれば、キャピラリの先端外寸が、計測用チップに形成されたウェルの幅よりも大きく、また、キャピラリは、その先端と計測用チップとの間隔が所定距離でありかつ先端部の中心軸とウェルの中心軸とがずれた位置にて微細粒子を吸引する。これにより、一粒子単位で微細粒子を正確に吸引・回収することができる。また、吸引動作の際、ウェル内に上方に向かう一方向流れを生じさせることができるので、ウェル内の液体に生じる流体抵抗の影響に左右されず、目的検体である微細粒子を正確に吸引することが可能となる。
本発明の第１実施形態に係るスクリーニング装置の構成を概略的に示す斜視図である。 図１のスクリーニング装置の斜視図である。 図２における移動部と搭載用テーブルの詳細を示す斜視図である。 図３の搭載用テーブル上の収容プレートと計測用チップの構成を示す斜視図である。 計測用チップと該計測用チップの固定部材の構成を示す拡大断面図である。 図１における回収部の構成を示す斜視図である。 図６における操作部の構成を示す断面図である。 微細粒子の吸引時におけるキャピラリとウェルの位置関係を示す断面図である。 キャピラリ、ウェルおよび微細粒子の寸法と、キャピラリと計測用チップの距離とを用いて規定される条件式を説明する図である。 （ａ）～（ｄ）は、回収部で実行される吸引制御を説明する図である。 本発明における目的検体のスクリーニング方法を説明するフローチャートである。 （ａ）～（ｃ）は、第２実施形態に係るスクリーニング装置において、計測用チップ近傍に設けられる液排出部と液注入部の概略構成を示す図であり、（ｄ）は、検知される輝度の時間変化を示すグラフである。 （ａ）および（ｂ）は、計測用チップのウェル内で微細粒子を反応させる方法の変形例を説明する図である。 計測用チップの変形例を示す平面図である。 （ａ）および（ｂ）は、前記計測用チップ上に保持される前に、微細粒子を一の容器で反応させる方法を説明する図面である。 （ａ）～（ｄ）は、図１の計測部にて実行される焦点変更制御を説明する図である。 （ａ）～（ｃ）は、キャピラリの先端の洗浄方法を説明する図である。 （ａ）は吸引動作時におけるキャピラリ内の液体深さを示す図であり、（ｂ）は、吐出動作時におけるキャピラリの挿入深さを説明する図である。 （ａ）～（ｃ）は、キャピラリの先端の変形例を示す図である。 図６の操作部の変形例を示す図である。 （ａ）～（ｃ）は、図１９の操作部の動作を説明する図である。 キャピラリの先端部の変形例を示す図である。 キャピラリの先端部の他の変形例を示す図であり、（ａ）は側面図、（ｂ）は下方から見た図、（ｃ）は吸引動作時の図である。 図１における回収部の変形例を示す斜視図である。 （ａ）～（ｄ）は、図２４の回収部の動作を説明する図である。 （ａ）および（ｂ）は、従来のスクリーニング装置の動作を説明する図である。
　以下、本発明の実施の形態を図面を参照しながら詳細に説明する。
　図１は、第１実施形態に係るスクリーニング装置の構成を概略的に示す側面図であり、図２は、図１のスクリーニング装置の斜視図である。
　図１および図２において、スクリーニング装置１は、計測用チップ６０内の複数の微細粒子（例えば生体の細胞など）に対して光を照射し、微細粒子から発する蛍光に基づいて目的検体となる所定の微細粒子を探索して、回収条件を満たした微細粒子が収容されたウェル内の微細粒子を選択的に吸引して、収容プレート５０に回収する装置である。
　具体的には、スクリーニング装置１は、ベース１１と、支持部１２（図２）と、回収部１３と、計測部１４と、画像解析部１５（解析部）と、移動部１６とを備え、図２に示すように、各部がカバー１９により覆われている。カバー１９は、外部からの光や異物の進入を防いでいる。なお、ベース１１は、スクリーニング装置１の各要素を保持するための本体フレームである。
　図１に示すように、図１の紙面垂直方向がＸ方向（第１方向）であり、左右方向がＹ方向（第２方向）である。Ｚ方向は、Ｘ方向とＹ方向に対して垂直な方向である。
　ベース１１は、略水平に配されたプレート部材１１１，１１２，１１３を有しており、これらプレート材を介して、回収部１３と、計測部１４と、移動部１６とを保持している。プレート部材１１１，１１２は、複数の垂直部材１１４により平行に固定されており、プレート部材１１２，１１３は、複数の部材１１５により平行に固定されている。この部材１１４は、振動を遮断する材質からなり、高さ調整可能に構成されている。
　上記複数のプレート材のうち最も上に位置するプレート部材１１３の上には、支持部１２と支持台３０が固定されている。支持部１２は、プレート部材１１３の上においてＺ方向に沿って垂直に立てて配置されている。支持台３０は、脚部３０ａと支持板３０ｂを有している。プレート部材１１１，１１２，１１３と支持板３０ｂは、Ｚ方向に関して相互に所定間隔をおいて配置されている。
　支持板３０の支持板３０ｂ上には、移動部１６が載置固定されている。移動部１６上には、搭載用テーブル４０、収容プレート５０および計測用チップ６０が搭載されている。移動部１６は、搭載用テーブル４０、すなわち収容プレート５０と計測用チップ６０を、Ｘ方向および／又はＹ方向に沿って移動して位置決めすることが可能となっている。
　図３は、図２における移動部１６と搭載用テーブル４０の詳細を示す斜視図である。
　図３に示すように、移動部１６は、テーブル１６１と、該テーブル上に配置されたテーブル１６２を有している。テーブル１６１は、支持台３０に固定されており、テーブル１６２をＸ方向に沿って移動して位置決め可能に搭載している。テーブル１６２は、搭載用テーブル４０をＹ方向に沿って移動して位置決め可能に搭載している。
　テーブル１６１の上面には、ガイドレール１６３，１６３とモータ１６４が設けられている。テーブル１６２の下面には、断面Ｕ字型の係合部材１６５，１６５とナット１６６が設けられている。係合部材１６５，１６５は、それぞれガイドレール１６３，１６３と移動可能に係合している。モータ１６４の送りねじ１６７は、ナット１６６と螺合している。
　また、モータ１６４は制御部１００と電気的に接続されており、制御部１００からの指令に応じてモータ１６４を作動して送りねじ１６７を回転すると、テーブル１６２がＸ方向に沿って移動して位置決めされる。
　テーブル１６２の上面には、ガイドレール１６８，１６８とモータ１６９が設けられている。搭載用テーブル４０の下面には、断面Ｕ字型の係合部材１７０，１７０とナット１７１が設けられている。係合部材１７０，１７０は、それぞれガイドレール１６８，１６８と移動可能に係合している。モータ１６９の送りねじ１７２は、ナット１７１と螺合している。
　モータ１６４は制御部１００と電気的に接続されており、制御部１００からの指令に応じてモータ１６４を作動して送りねじ１７２を回転することで、搭載用テーブル４０がＹ方向に沿って移動して位置決めされる。
　また、テーブル１６１は開口部１７３を、テーブル１６２は開口部１７４をそれぞれ有しており、さらに搭載用テーブル４０は開口部１７５を有している。これら開口部１７３,１７４，１７５は、テーブル１６２がＸ方向に移動し、搭載用テーブル４０がＹ方向に移動しても常に重なるような大きさを有している。これら開口部１７３，１７４，１７５を介して、計測部１４の対物レンズ１１０側からの光Ｌが、搭載用テーブル４０の上の計測用チップ６０の微細粒子に照射される。
　また、テーブル１６２がＸ方向に移動しかつ搭載用テーブル４０がＹ方向に移動した場合にも、対物レンズ１１０側からの光Ｌは、開口部１７３，１７４，１７５を通過して、搭載用テーブル４０上の計測用チップ６０の微細粒子に照射される。すなわち、テーブル１６１，１６２および搭載用テーブル４０がいずれの相対位置にあった場合でも、微細粒子から蛍光を発生させることが可能となっている。
　図４は、図３の搭載用テーブル４０上の収容プレート５０と計測用チップ６０の構成を示す斜視図である。
　搭載用テーブル４０は、例えば長方形状の板状部材であり、この搭載用テーブル４０の搭載面４１の上には収容プレート５０と計測用チップ６０が着脱可能にＹ方向に沿って並べて搭載できる。
　収容プレート５０は、板状の部材であり、収容プレート５０には多数のウェル５１がＸ方向とＹ方向に沿って等間隔でマトリックス状に配列されている。これらのウェル５１は、生物細胞等の微細粒子が吸引・吐出キャピラリ１４０から順次排出されてくるときに順次排出されてくる微細粒子が別々に回収して格納することができる回収格納部である。収容プレート５０のウェル５１は、例えば鉛直方向断面略Ｕ字型の凹部、あるいはカップ型の凹部である。
　計測用チップ６０は、固定部材１２０により搭載用テーブル４０の搭載面４０ａ上に固定されており、この固定部材１２０は、搭載用テーブル４０の所定位置に位置決めして固定されている。
　図５は、計測用チップ６０と該計測用チップの固定部材１２０の構成を示す拡大断面図である。固定部材１２０は、計測用チップ６０を搭載用テーブル４０の搭載面４１に対して一定の高さの基準面ＣＬの位置で固定して保持する。具体的には、固定部材１２０は、ケース部１２１，１２２および弾性部材１２３を有している。弾性部材１２３は例えば略長方形のリング部材であり、弾性部材１２３はケース部１２２の内側のフラット面１２６に固定されている。
　計測用チップ６０は、ケース部１２１，１２２の間に配置されており、計測用チップ６０が弾性部材１２３によりＺ１方向に押し上げられることで、計測用チップ６０の上面６０ａは、ケース部１２１のフラットな内側下面１２１ａに圧接している。また、ケース部１２１の内側下面１２１ａにはシール部材１２８が設けられており、シール部材１２８が固定部材１２０の基準面ＣＬと計測用チップ６０の上面６０ａの間をシールしている。
　そして、計測用チップ６０の上面６０ａがケース部１２１内側下面１２１ａに押し付けられることで、計測用チップ６０の上面６０ａが基準面ＣＬに位置決めされる。これにより、例えば計測用チップ６０の厚みのバラツキや反りがあったとしても、厚みのバラツキの影響や反りの影響による位置決め精度の低下を低減することができる。したがって、計測用チップ６０の上面６０ａと、計測部１４の対物レンズ１１０および収容プレート５０とのＺ方向に関する距離を正確に管理することが可能である。換言すれば、計測用チップ６０のウェル６１内の微細粒子Ｍの位置と、計測部１４の対物レンズ１１０と収容プレート５０との距離を正確に管理することができる。
　また、ケース部１２１は、その平面方向中央部かつ計測用チップ６０の上方に設けられた、液体Ａを保持する液保持部１２９を有しており、培地、試薬、反応液等の各種液体を保持することが可能に構成されている。なおケース部１２１は、ケース部１２２に対して例えば不図示のヒンジ機構部を用いて開閉することができ、これにより、固定部材１２０内の計測用チップ６０を取り出して、新たな計測用チップ６０と交換することができる。
　計測用チップ６０は、光透光性を有する材料、例えばガラスやプラスチックにて成形されており、その上面６０ａには、多数のウェル６１がマトリックス上に配列されている。各ウェル６１は、例えば鉛直方向断面略台形、あるいは略カップ型の凹部であり、ウェル６１の水平方向断面形状は、好ましくは略円形である。微細粒子Ｍを分注もしくは一括注入することで、１つの微細粒子Ｍが格納され得る大きさを有している。
　図６は、図１における回収部１３の構成を示す斜視図であり、図７は、図６における操作部の構成を示す断面図である。回収部１３は、操作部１３０と基部１３１を有しており、基部１３１は支持部１２に固定されている。操作部１３０は、アクチュエータ１３２（ポンプ）と、吸引・吐出キャピラリ１４０とを備えている。
　アクチュエータ１３２は、アクチュエータ本体１３３と、アクチュエータ本体１３３のシリンダ１３４に収容された略円筒上のプランジャ１３６とを有しており、プランジャ１３６がシリンダ１３４内を往復運動することで所定流体が圧送される。アクチュエータ１３２の下方には、アクチュエータ本体１３３のシリンダ１３４と吸引・吐出キャピラリ１４０とを連通する管路１３５とを有している。
　吸引・吐出キャピラリ１４０は、管路１３５に着脱可能に取り付けられるフランジ部１４１と、フランジ部１４１を貫通して下方に延出するキャピラリ本体１４２（以下、単に「キャピラリ」という）とを有している。フランジ部１４１と管路１３５との接続面には、環状の弾性部材１４３が取り付けられており、フランジ部１４１の取付け時に弾性部材１４３が押圧固定されることで、後述するキャピラリ１４２の後端部が管路１３５と密閉接続される。
　キャピラリ１４２は、Ｚ２方向（下方向）に沿って縮径される先細り状の中空部材であり、その内部には管路が形成されている。キャピラリ１４２の後端部１４２ａは管路１３５に接続される。キャピラリ１４２の先端部１４２ｂは、微細粒子の吸引時に、計測用チップ６０のウェル６１に近接する。
　基部１３１は、該基部の上端に配置されたモータ１５１と、該モータに取り付けられた送りねじ１５２とを有しており、送りねじ１５２は、操作部１３０のナット１３７と螺合している。モータ１５１は制御部１００と電気的に接続されており、制御部１００がモータ１５１を作動させて送りねじ１５２を回転することで、ナット１３７とともに操作部１３０がＺ方向（Ｚ１方向とＺ２方向）に沿って上下移動して位置決めされる。
　計測部１４は、計測用チップ６０の複数のウェル６１が含まれる領域に対して光Ｌを照射することで、その領域内の微細粒子Ｍから蛍光を発生させて、その蛍光を受光する（図１）。受光した微細粒子Ｍからの蛍光は、画像解析部１５により画像解析される。画像解析部１５は、各ウェル６１内の複数の微細粒子Ｍの内の、少なくとも最大輝度の蛍光を発する微細粒子Ｍ１の蛍光強度を算出する。
　Ｘ方向とＹ方向で構成される平面内において、制御部１００は、回収条件を満たした最大輝度の蛍光を発する微細粒子Ｍ１が収納されているウェル６１の位置を検知する。そして制御部１００は、図３のモータ１６４，１６９に対して制御駆動信号を与えることで、移動部１６上の計測用チップ６０のウェル６１を、吸引・吐出キャピラリ１４０の真下に位置させることができる。すなわち、吸引・吐出キャピラリ１４０は、特定のウェルをターゲットとして、当該ウェル内の微細粒子を吸引することが可能に構成されている。また、吸引・吐出キャピラリ１４０は、複数のウェルの内の選択されたウェル、すなわち所定の回収条件を満たした微細粒子の入っているウェル内から一又は複数の微細粒子を吸引することが可能となっている。さらに、吸引・吐出キャピラリ１４０は、上記選択された一又は複数の微細粒子を、収容プレート５０の所定のウェル５１に吐出することが可能となっている。
　計測部１４は、計測用チップ６０および計測用チップ６０に収容された微細粒子Ｍに少なくとも１つ以上の光源より導かれる光を照射することによって、透過光、反射光もしくは蛍光による形状および位置情報、並びに蛍光・化学発光等の輝度情報を個々の微細粒子の平均サイズより細かい分解能で取得すると共に、計測用チップ自体の形状や、計測用チップ６０上に配置されたウェル６１の位置座標や大きさ等の情報を取得する。
　画像解析部１５は、計測された形状情報および光情報を解析することで、少なくとも各ウェル６１内に、測定者によって設定できる輝度条件を満たす微細粒子Ｍ１が存在することを確認するためのデータを取得する。そして、画像解析部１５は、透過光もしくは反射光によるウェル６１の位置座標情報と蛍光・化学発光の光情報とを合わせ照合することにより微細粒子からの光情報を抽出する。また、計測部１４はオートフォーカス機能を有しており、所定位置で合焦した状態で計測を行なうとともに、吸引・吐出キャピラリ１４０の先端部１４２ｂと計測用チップ６０上面との位置関係を、両者に対するオートフォーカスの実施により判断することができる。
　また、計測部１４は、対物レンズ１１０を有しており、対物レンズ１１０は計測用チップ６０に対して光を導く。対物レンズ１１０は、計測用チップ６０と移動部１６の下方に配置されており、吸引・吐出キャピラリ１４０は、計測用チップ９０と移動部１６の上方に配置されている。これにより、計測用チップ９０とその移動部１６は、対物レンズ１１０と吸引・吐出キャピラリ１４０の間に配置させることができる。
　計測部１４では、励起光源１８１は、例えばレーザ光源や水銀ランプで構成される。シャッターユニット１８２は、励起光源１８１と蛍光フィルタユニット１８３の間に配置されており、シャッターユニット１８２は計測用チップ６０の微細粒子Ｍに対して光Ｌを照射しない場合には、励起光源１８１の発生する光Ｌを蛍光フィルタユニット１８３の手前で遮断することが可能となっている。
　具体的には、計測部１４は、光源としての励起光源１８１と、励起光源１８１より照射される光のうち所望の励起波長帯域のみを選択するための光学フィルタ（励起フィルタ）１８４、計測用チップ６０からの光情報の所望の波長帯域のみを選択するための光学フィルタ（蛍光フィルタ）１８５、および励起光と光情報との波長帯域の差によって光路を切り替えるためのダイクロイックミラー１８６から構成される蛍光フィルタユニット１８３と、励起光源１８１から出射された光を計測用チップ６０に導くとともに計測用チップ６０から得られる光情報を収集するための対物レンズ１１０と、対物レンズ１１０を光軸方向に可動させるオートフォーカス機能を持つフォーカスユニット１８７と、計測対象からの光情報を検出するための光検出部としての受光部１８８とを有している。蛍光フィルタユニット１８３と受光部１８８は、蛍光落射ユニット１９０に固定されている。
　さらに、計測部１４は不図示のハーフミラーを有しており、ハーフミラーと蛍光フィルタユニット１８３とを切り替えることで、励起光源１８１からの光の一部を観察対象に照射すると同時に、観察対象からの反射光の一部を受光部１８８に導くことによって、計測用チップ６０の上面６０ａおよび該上面に形成されたウェル６１の形状および位置情報を計測することができる。
　この計測部１４では、複数の対物レンズ１１０ａ，１１０ｂ・・・が、例えばレボルバー式で回転することで、必要な倍率の対物レンズを計測用チップ６０の下方位置に位置決めすることができる。フォーカスユニット１８７は、例えば制御部１００からの指令によりモータ１８９を作動することで、計測用チップ６０の下方位置に配置された例えば対物レンズ１１０をＺ方向に沿って移動して位置決めすることで、計測用チップ６０の微細粒子Ｍに対する対物レンズ１１０のフォーカス調整を行うことができる。
　さて、上記のように構成されるスクリーニング装置１において、本発明者らは、キャピラリ１４２と計測用チップ６０、特に吸引時におけるこれらの位置関係や寸法に着目し、回収部１３が計測用チップ６０上の微細粒子Ｍを正確に吸引することができることを見出した。以下、図８および図９を用いて詳細に説明する。
　図８は、微細粒子の吸引動作時におけるキャピラリ１４２とウェル６１の位置関係を示す断面図である。
　先ず、図８に示すように、キャピラリ１４２の先端部１４２ｂは断面略環形状であり、端面１４４を有している。このキャピラリ１４２の先端外寸は、計測用チップ６０に形成されたウェル６１の幅よりも大きく設計されている。そして、この端面１４４と計測用チップ６０の上面６０ａとが距離Ｌ（Ｌ＞０）で配置されることで、吸引動作時に、端面１４４と上面６０ａとの間にキャピラリ１４２内に向かう流路が形成されることとなる。また本実施形態では、キャピラリ１４２の中心軸Ｃ１がウェル６１の中心軸Ｃ２に対してずれるように、キャピラリ１４２が配置される。換言すれば、キャピラリ１４２の中心軸Ｃ１とウェル６１の中心軸Ｃ２との距離がδ（δ≠０）となる。このとき、端面１４４と上面６０ａとの間には、流路Ｐ１と、流路Ｐ１より長い流路Ｐ２とが形成される。そして、この位置関係にてキャピラリ１４２が液体Ａを吸引すると、流路Ｐ１には液体流れＦ１、流路Ｐ２には液体流れＦ１よりも流量の少ない液体流れＦ２が生じる。この互いに異なる液体流れＦ１，Ｆ２が生じることにより、ウェル６１内には上方に向かう一方向流れＦ３が生じ、この一方向流れＦ３によって微細粒子Ｍがウェル６１内から上方に巻き上げられる。この作用によって、キャピラリ１４２を用いた微細粒子Ｍの正確な吸引が実現される。
　また、上記位置関係において、キャピラリと計測用チップの距離Ｌと、キャピラリ１４２、ウェル６１および微細粒子Ｍの寸法とが所定の条件を満たすことで、より正確な吸引動作を実現することが可能となる。例えば本実施形態において、キャピラリ１４２の先端部１４２ｂを略円筒形状とし、先端部１４２ｂの外周半径をＲｏ、内周半径をＲｉ、ウェル６１の開口半径をＲｗ、微細粒子Ｍの半径をＲｃとしたとき、以下に示す（１）～（３）の３つの条件式を満たすように設計される。
　２Ｒｃ≧Ｌ　　　　　　　　　・・・（１）
　Ｒｏ－Ｒｉ≧０．５Ｌ　　　　・・・（２）
　Ｒｏ－Ｒｗ≧０．５Ｌ　　　　・・・（３）
　また、上記（１）～（３）の条件式を満たす具体的な寸法を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記のように、本実施形態では、キャピラリ１４２とウェル６１の距離Ｌが微細粒子Ｍの直径（２Ｒｃ）よりも小さい（条件式（１））。この条件を満たすことで、隣接する他のウェル６１に収容されている微細粒子Ｍを吸引することがない。また、キャピラリ１４２の外周半径Ｒｏから内周半径Ｒｉを引いた値が、距離Ｌの半分の値より大きく（条件式（２））、さらに、キャピラリ１４２の外周半径Ｒｏからウェル６１の開口半径Ｒｗを引いた値が、距離Ｌの半分の値より大きい（条件式（３））。これら２つの条件を満たすことにより、微細粒子Ｍを吸引するための一方向流れＦ３を確実に生じさせることができる。したがって、上記３つの条件式を満たすことで、微細粒子Ｍのより正確な吸引動作が実現される。
　中心軸Ｃ１と中心軸Ｃ２の距離δは、例えばウェル６１の開口半径Ｒｗの０．１倍～１倍程度とするのが好ましい。このように構成すると、上方に向かう一方向流れＦ３を発生し易くなる。また、距離δは、ウェル６１の開口半径Ｒｗの０．２倍～０．４倍程度とするのがより好ましい。これにより、微細粒子Ｍをキャピラリ１４２でスムーズに回収することが可能となる。
　なお、キャピラリ１４２の内径と計測用チップのウェル６１の外径との関係として、キャピラリの内周半径Ｒｉが、ウェル６１の開口半径Ｒｗの０．８倍～２倍程度とするのが好ましい。
　また、キャピラリ１４２による吸引動作時には、吸引時における上記位置関係や寸法を規定するのに加えて、微細粒子Ｍを吸引する前に、液体Ａの一定量を吸引するプリ吸引動作を実行するのがより効果的である。このプリ吸引動作を含む吸引制御は、回収部１３および制御部１００で実行される。
　先ず、キャピラリ１４２の先端部１４２ｂを、計測用チップ６０上に保持された液体Ａに挿入する（図１０（ａ））。そして、先端部１４２ｂが、ウェル６１内の液体に影響を与えない程度の所定深さまで液体Ａに挿入されたときに、所定時間プリ吸引動作を実行する。このとき、液体Ａの一定量がキャピラリ１４２の内部空間Ｅに進入し、キャピラリ１４２の先端部１４２ｂ内で液層Ａ１が形成される（図１０（ｂ））。その後、キャピラリ１４２を上記の距離Ｌとなる位置まで計測用チップ６０に近接させ（図１０（ｃ））、所定時間吸引動作を実行すると、液体Ａの一定量がキャピラリ１４２の先端部１４２ｂ内に進入し、この一定量と共にウェル６１内の微細粒子Ｍが先端部１４２ｂ内に進入する（図１０（ｄ））。これにより、キャピラリ１４２の先端部１４２ｂで液層Ａ２が形成されると共に、目的検体である微細粒子Ｍがキャピラリ１４２に吸引される。
　また、この吸引制御において、図１０（ｄ）に示すように、液層Ａ１の深さｄ１、液層Ａ１＋Ａ２の深さｄ２とすると、以下の条件式を満たすのが好ましい。
[規則91に基づく訂正 06.09.2013]　
　ｄ１／ｄ２≧０．１　　　　　・・・（４）
　例えば、先端部１４２ｂの端面１４４の内径３０μｍ、テーパ角度１０°のキャピラリを使用した場合、微細粒子Ｍを吸引するまでの吸引総液量を１μｌと設定すると、上記ｄ１は０．３ｍｍ、ｄ２は２．７ｍｍとなる。よって、プリ吸引動作によって形成される液層Ａ１の液量は０．３μｌ、その後の吸引動作（微細粒子吸引動作）によって形成される液層Ａ２の液量は０．７μｌとなる。
　このような吸引制御を実行すると、キャピラリ１４２が微細粒子Ｍの吸引を開始する位置に到達する前に、キャピラリ１４２内に液層Ａ１が形成されている。よって微細粒子Ｍが吸引動作開始直後に吸引されたとしても、微細粒子Ｍがキャピラリ１４２内で液面に位置せず、微細粒子Ｍの上方に液層Ａ１が位置することとなる。そして、キャピラリ１４２の吐出動作時には、液層Ａ１が微細粒子Ｍを上方から下方に押圧する役割を果たすことで、微細粒子Ｍがキャピラリ１４２内に残留することがなく、特に、微細粒子Ｍがキャピラリ１４２の内壁に付着して残留するといった現象が防止され、微細粒子Ｍの吐出精度が向上する。
　なお、上記プリ吸引動作において、キャピラリ１４２は任意の液体が入った別の容器から吸引してもよく、この液体は液体Ａと違うものでもよい。液体Ａは測定や解析での精度を高めるため、自家蛍光の弱いものを選択して使用することが好ましいが、それが必ずしも微細粒子にとって有利なものとは限らない。例えば収容プレート５０にあらかじめ収容されている液体と同じものをプリ吸引することで、液体Ａをできるだけ収容プレート５０に持ち込まないことができる。
　次に、本発明における目的検体のスクリーニング方法を説明する。
　図１１に示すように、先ず、計測用チップ６０の配置情報として、該計測用チップの基準位置の情報や補正パラメータ等を取得し（ステップＳ１）その後、画像解析を行い、各ウェルの中心位置座標情報を取得する（ステップＳ２）。次に、光を照射し、微細粒子（サンプル）の光情報を取得して、輝度解析を行う（ステップＳ３）。輝度解析としては、例えば後述の図１２（ｄ）に示すように、各ウェルに反応液を導入して該ウェル内の微細粒子を蛍光させ、この蛍光情報の時間変動を測定してもよい。また、後述の図１５に示すように、計測チップ６０上の各ウェルに収容されている微細粒子の数を計測してもよい。
　次いで、取得された蛍光情報に基づいて、ユーザが所望する微細粒子の回収条件、例えばある蛍光の輝度が所定の閾値を超えたもの、あるいは、複数の蛍光（例えば、蛍光の色が異なる）を使用した場合に、少なくとも一つの蛍光の輝度が所定の閾値を越えたものや、これらの任意の組み合わせを回収条件とする。また、任意の蛍光の輝度につき、回収から除外したもの（閾値より低いもの）を組み合わせてもよく、このようにして決められたいくつかの条件を入力し（ステップＳ４）、上記回収条件を満たした微細粒子を目的検体として特定する（ステップＳ５）。そしてキャピラリの中心位置を画像解析等により取得し、その中心位置に対して距離δ分ずらした位置を、微細粒子回収の際のウェルの中心位置（位置情報）として設定する（ステップＳ６）。そして目的検体が収容された各ウェルの中心位置を、ステップＳ６で設定された微粒子回収の際のウェルの中心位置に合わせるように移動し、ステップＳ５で特定された目的検体を順次回収する（ステップＳ７）。回収されたサンプルは、ユーザが予め設定した収容プレート５０上の所定のウェルに収容される。
　上述したように、本実施形態によれば、キャピラリ１４２の先端外寸が、計測用チップ６０に形成されたウェル６０の幅よりも大きく、また、キャピラリ１４２は、先端部１４２ｂと計測用チップ６０との間隔が距離Ｌでありかつ先端部１４２の中心軸Ｃ１とウェル６１の中心軸Ｃ２とがずれた位置にて微細粒子Ｍを吸引する。これにより、細胞単位で微細粒子Ｍを正確に吸引・回収することができる。また、吸引動作の際、ウェル６１内に上方に向かう一方向流れＦ３を生じさせることができるので、ウェル６１内の液体Ａに生じる流体抵抗の影響に左右されず、目的検体である微細粒子Ｍを正確に吸引することが可能となる。また上記構成によれば、目的検体である一の微細粒子Ｍを正確に吸引・回収することが可能となり、一細胞単位で処理を実行することができる。
　次に、第２実施形態に係るスクリーニング装置を説明する。本実施形態のスクリーニング装置は、第１実施形態のスクリーニング装置に、液保持部に液を注入、あるいは液保持部から液体を排出する機構を付加したものである。なお、本第２実施形態は、第１実施形態に係るスクリーニング装置の構成を必ずしも備える必要はなく、第１実施形態の構成によらず、単独でも実施することが可能である。
　このスクリーニング装置において、図１２（ａ）に示すように、ケース部２２１は、その平面方向中央部かつ計測用チップ６０の上方に設けられた、液体Ａを保持する液保持部２２９を有しており、培地、試薬、反応液等の各種液体を保持することが可能に構成されている。この液保持部２２９は、ケース部２２１の内側側面２２１ａと計測用チップ６０の上面６０ａとで確定される空間である。
　そして本実施形態では、液保持部２２９の一端側上方近傍に液導入部２３０が設けられ、多端側上方近傍に液排出部２３１が設けられている。液導入部２３０は、液保持部２２９に所定液体を導入し、液排出部２３１は、液保持部２２９に保持されていた所定液体を排出する。また、この液導入部２３０と液排出部２３１は、排出・導入動作を同時に実行することができるように構成されている。例えば、液保持部２２９に培地Ｇが保持されている場合に、液排出部２３１にて培地Ｇを外部に排出しながら液導入部２３０にて反応液Ｈを液保持部２２９に導入する。これにより、液保持部２２９に保持されていた培地Ｇが反応液Ｈに入れ替わる。また、本方法にて微細粒子Ｍを反応させ、微細粒子Ｍからの蛍光を測定すると、反応しない微細粒子と比較して強い輝度が得られることが分かる（図１２（ｄ））。
　なお、液導入部２３０の代わりに、培地Ｇの液面位置が計測用チップ上面又はその近傍となるまで培地Ｇを所定量外部に排出した状態で、ウェルごとに試薬等の液体を液滴Ｉ１として滴下する滴下部２３２を設けてもよく（図１２（ｂ））、あるいは、計測用チップ上面まで培地Ｇを所定量外部に排出した状態で、試薬等の液体を、複数のウェルを含む所定領域に対してミストＩ２として噴霧する噴霧部２３３を設けてもよい（図１２（ｃ））。また、噴霧部２３３を図１２に示すように配置した場合、ケース部２２１に近いウェルではミストＩ２のミスト量が多く、ケース部２２１から離れるにしたがってミストＩ２のミスト量が少なくなる。このように、計測用チップ６０に対する噴霧部２３３の取付け位置を変更することで、各ウェルに導入されるミストＩ２の濃度を異ならせることが可能である。
　また、図１２（ａ）に示した実施形態において、反応液導入後、計測用チップの各ウェル内にある微細粒子の蛍光強度の時間変動が図１２（ｄ）のように測定されることを用い、画像解析部１５は該時間変動を連続的に測定し、その測定結果に基づいて、サンプル回収をするウェルを特定してもよい。例えば、蛍光強度の時間変動データにおいて、そのピーク値と後述するベース値との差分値を、任意の閾値と比較してピーク値が閾値を超えたサンプルを回収対象と判断したり、逆にピーク値が閾値を超えたサンプルを回収対象から除外することにより、微細粒子の反応の有無を選択して回収することができる。
　ここで、ベース値は、例えば（ｉ）測定中の最小値、（ｉｉ）指定した測定時間までの平均（すなわち、液体導入前の値の平均値）、（ｉｉｉ）ある反応液を導入したときの値の平均（例えば、反応しないはずの液体を流したときの値の平均値）、（ｉｖ）ゼロ（この場合、ピークのみを扱う）によって定められる。また、ピークについてはノイズと区別するために移動平均をとることができ、有意差を判断するために標準偏差σをもとに、指定した基準以下の差分を排除してもよい。
　ここで、液排出部２３１によって培地Ｇを排出できる限界位置は計測用チップ６０の上面６０ａであり、実際にはごく僅かに培地Ｇが残る。この状態でも、図１３（ａ）に示すように、微細粒子Ｍ（細胞）が存在するウェル６１の中心に向けて試薬等の液体を液滴Ｉ１として滴下することで、微細粒子Ｍ付近はほぼ目的の試薬で満たされるため、当該微細粒子を反応させることができる。
　また隣接ウェルとの混合を避けたい場合は、図１３（ｂ）に示すように、液体の排出後に計測用チップ６０を乾燥させ、ウェル６１内に入れられた液体の水面を計測用チップ６０の上面６０ａより低い状態とすることで、各ウェルを完全に分離して反応させることもできる。
　なお、図１２（ｂ）および図１２（ｃ）では、スクリーニング装置１に滴下部２３２や噴霧部２３３が設けられるが、これに限らず、スクリーニング装置１に滴下部や噴霧部を設けることなく、装置外部にて滴下処理や噴霧処理が施されてもよい。
　上記液保持部２２９の変形例として、図１４に示すように、液保持部２２９の平面領域を５つの領域２３４ａ～２３４ｅに区切る仕切部２３５が設けられてもよい。このように複数の領域に分けると、領域ごとに任意の種類の液体を導入して、微細粒子を反応させることが可能となる。なお、仕切部２３５を使用する場合、液導入部／液排出部は領域ごとに設けられてもよいし、複数の領域のうちの一部に設けられてもよい。
　また、本実施形態では、先ずウェル６１内に１つの微細粒子Ｍを収容させ、その後にウェルに液体を導入して微細粒子Ｍを反応させる方法を採用している。この方法とは逆に、先に微細粒子Ｍを反応させ、その後にウェル６１内に１つの微細粒子Ｍを収容させることも可能である。
　具体的には、図１５（ａ）に示すように、先ず、微細粒子Ｍとしての細胞ｍを多量に含有した液を容器２４０に入れ、その後、抗体、化合物等の被反応物ｋを含有する高濃度の液体Ｋ１を容器２４０に投入して一定時間反応を待つ。このとき、幾つかの細胞ｍは被反応物ｋと反応して反応細胞ｍ１となる（図１５（ａ）では２つの細胞が反応）。次に、容器２４０内での被反応物ｋの濃度を薄めるべく、一定量の培地などの液体Ｋ２を容器２４０に投入して再度一定時間反応を待つ。すると、最初の高濃度では反応しなかった所定細胞ｍが反応して反応細胞ｍ１となる（図１５（ａ）では、新たに１つの細胞が反応）。以後、液体Ｋ２を投入する作業を繰り返して、被反応物ｋの濃度を徐々に薄めていき、各濃度で所定細胞ｍを反応させる（図１５（ａ）では、最終的に６つの細胞ｍが反応）。
　その後、容器２４０内の液体を液保持部２２９に導入して、各細胞をウェル６１内に収容する。そして、吸引・吐出キャピラリ１４０のキャピラリ１４０にて反応細胞ｍ１を一細胞単位で吸引・回収し、回収した反応細胞ｍ１を培養・分析する。本方法によれば、一細胞の単位での吸引・回収を実現すると共に、細胞の反応特性に因らずに検出精度を向上することができる。
　また、上記方法とは反対に、容器２４０内の被反応物ｋの濃度を徐々に高くしていってもよい。さらに、反応に使用される試薬は１種類に限らず、複数の試薬でもよい。反応させる細胞は、１種類に限らず、複数種類であってもよい。
　次に、計測部１４の変形例を説明する。
　上述のように、計測部１４は、透過光、反射光もしくは蛍光による微細粒子の位置情報を一細胞単位で取得するが、希に１つのウェルに複数の微細粒子が収容される場合がある。また、１つのウェルに１つの微細粒子が収容されていても、微細粒子の大きさにばらつきがあるため、目的検体がよりウェルのサイズに対して小さい微細粒子である場合、微細粒子がウェルの深さ方向のいずれの位置にあるか不明であり、正確に測定できない場合がある。
　そこで、図１６に示すように、計測部１４は、計測用チップ６０に光を照射することにより得られる該計測用チップに関する光情報に基づいて、計測用チップ６０の表面位置を検出する。そして、計測部１４は、目的検体である微細粒子Ｍの粒径およびウェルの寸法に基づいて、微細粒子Ｍに照射される光の焦点位置を深さ方向（計測用チップ６０の厚さ方向）に所定量補正する（３Ｄ計測）。具体的には、画像解析部１５は、計測用チップ６０の表面位置と微細粒子Ｍの大きさから該微細粒子の中心位置を算出する。そして計測部１４は、上記中心位置に基づいて、ウェル６１に収容された微細粒子Ｍの略中心位置に光を照射する。例えば、微細粒子Ｍの外径が約２０μｍ、ウエル外径が３０μｍ、ウェルの深さが約２５μｍである場合、照射光の焦点を、計測用チップ６０の上面６０ａを基準表面位置（±０）として、基準表面位置から微粒子の半径程度を目安として－１０μｍの位置に変更する。
　このように、ウェルの深さは、ウェル外径の５割～１０割程度、より好ましくは7割～８割程度とすることによって、１つのウェルに１つの微粒子を好適に収容し、回収することができる。また、微粒子の外径は、ウェル外径に対し、５割～８割程度とするのが好ましい。
　上記焦点変更制御によれば、透過光によって、ウェル６１内の微細粒子Ｍの数を解析・特定することが可能となり、また、一粒子単位での回収精度を向上することもできる。また、蛍光によって、微細粒子Ｍの中で最も高い蛍光輝度を計測することができるので、解析結果を向上させることできる。
　特に、微細粒子Ｍは、ウェル６１内の底部に配置されることが多く、計測用チップ表面にフォーカスした状態（０μｍ）では、十分な蛍光輝度が得られず、正確な測定が行われないことがある。そこで本発明では、ウェル６１の形状と微細粒子Ｍの大きさから微細粒子の中心の位置を算出し、算出した位置にフォーカスすることで精度の高い測定結果を得ることができる。例えば、ウェル６１と微細粒子Ｍの大きさの関係が図１６に示すような場合、（ｂ）に示す－１０μｍの位置にフォーカスすることで最も精度の高い測定結果を得ることができる。
　更に、微細粒子の半径と同程度、例えば図１６ならば１０μｍ間隔で、ウェルの底部から計測チップ表面部をカバーするように、＋１０μｍ～－２０μｍの間でフォーカス位置を変更して情報を得るのが好ましい。例えば、図１６の一番右のウェルにおいて、（ｂ）に示す－１０μｍの位置と、（ｄ）に示す＋１０μｍの位置の双方で強い蛍光情報が得られた場合、微細粒子が２つ存在すると判定する。本方法によれば、１つのウェル内に存在する微細粒子の数を計測することができる。
　また、本実施形態において、キャピラリ１４２の先端部１４２ｂには、上記のように、微細粒子Ｍの吸引・吐出時に、各種液体や微細粒子Ｍが付着する可能性があるため、微細粒子Ｍの吸引前に、キャピラリ１４２の先端部１４２ｂを洗浄するのが好ましい。なお、本洗浄では、収容プレート５０内のウェル５１を洗浄槽として使用してもよいし、ウェルとは別に設けられた洗浄槽を使用してもいい。
　例えば、図１７（ａ）に示すように，吸引・吐出動作を行うと、先端部１４２ｂの内壁２５１や外壁２５３には、微細粒子Ｍが付着している場合がある。よって、キャピラリ１４２の先端部１４２ｂを、洗浄槽Ｘに入れられた洗浄液Ｙに挿入することで（図１７（ｂ））、キャピラリ１４２の外壁２５３に付着した微細粒子を除去することができる。また、洗浄液を吸引・吐出することで（図１７（ｃ））、キャピラリ１４２の内壁２５１に付着した微細粒子を除去することができる。
　また、図１８（ａ）および（ｂ）に示すように、吸引動作時における液体の深さをδ１（図１０（ｄ）の深さｄ２に対応）、吐出動作時に収容プレート５０の液面に挿入されるキャピラリ１４２の深さをδ２とする。このとき、洗浄槽内の液面に挿入するキャピラリ１４２の深さδｗ２は、吐出動作時の深さδ２よりも大きく設定することが好ましい（δｗ２＞δ２）。このように設定することで、キャピラリ１４２の外壁２５３が十分に洗浄される。また、洗浄してもなお外壁２５３に微細粒子Ｍが残留している場合であっても、当該微細粒子はキャピラリ１４２の外壁２５３の上方に残留するため、収容プレート５０への吐出動作の際に目的外の微細粒子が収容プレート５０に落ちるのを防止することができる。
　また、洗浄液の吸引量δｗ１は、吸引動作時における液体の深さδ１よりも大きく設定することが好ましい（δｗ１＞δ１）。このように設定することで、吐出されずにキャピラリ１４２の内壁２５１に微細粒子Ｍが残留した場合に、十分な洗浄液の吸引により吐き出される可能性が高くなる。また、本洗浄を行ってもなお内壁２５１に微細粒子Ｍが残留している場合であっても、当該微細粒子はキャピラリ１４２の内壁２５１の上方に残留するため、次の吸引動作の際に残留微細粒子が悪影響を与えることはない。
　図１９（ａ）～（ｃ）は、キャピラリ１４２の先端部１４２ｂの変形例を示す図である。
　図１９（ａ）に示すように、先端部１４２の内壁２５１に疎水化処理層２５２（疎水化処理面）が、外壁２５３に疎水化処理層２５４が設けられるのが好ましい。この疎水化処理層２５２，２５４は、例えばシリコーンを主成分とする材料をコーティングすることで形成される。本疎水化処理層の形成により、微細粒子Ｍの回収時に、各種液体が先端部１４２ｂに残留しにくくなり、各種液体を収容プレート５０に持ち込むのを防止することができる。
　一方、先端部１４２ｂの内壁２５１、外壁２５３に、それぞれ親水化処理膜２５５，２５６が設けられてもよい（図１９（ｂ））。親水化処理膜２５５，２５６は、例えばプラズマ処理による親水コーティングにより形成される。本親水化処理膜により、細胞等の微細粒子Ｍが内壁２５１、外壁２５３に付着しにくくなり、微細粒子Ｍの吐出精度を向上することができる。
　また、先端部１４２ｂの内壁２５１の先端側に親水処理膜２５７を設け、親水処理膜２５７の上方に疎水処理層２５８を設けてもよい。本構成によれば、キャピラリ１４２内部の先端側が親水処理され、奥側が疎水処理されているため、吸引時に微細粒子Ｍがキャピラリ１４２の奥側に進行しにくく、吐出時には微細粒子Ｍがキャピラリ１４２に残りにくくなる。よって、吸引・吐出精度を向上することが可能になる。
　次に、回収部１３の変形例を、図２０および図２１を用いて説明する。本変形例の回収部は、今回の吸引動作時におけるキャピラリ１４２内の残圧を開放して、次回の吸引動作時の回収精度を向上させるための機構である。なお、本変形例の構成は回収部１３と基本的に同じであるので、以下に異なる部分を説明する。
　図２０に示すように、回収部３３０は、アクチュエータ本体１３３のシリンダ３３１に設けられた分岐路３３２と、分岐路３３２に接続され、ゴムチューブ等の弾性材料で構成される管路３３３と、該管路に接続された電磁弁３３４（弁部）と、電磁弁３３４の開口側に設置された防塵フィルタ３３５とを有している。また、管路３３１の内径はキャピラリ１４２の端面１４４における内径よりも大きく、電磁弁３３４内の流路内径も、キャピラリ１４２の端面１４４における内径よりも大きい。
　この回収部３３０の動作は、図２１（ａ）に示すように、先ず、プランジャ１３６が上方に移動することで、キャピラリ１４２にて目的検体である微細粒子Ｍを含む液体が吸引される。このとき、電磁弁３３４は閉じているため、分岐路３３２での空気流れは生じていない。
　次に、プランジャ１３６が上方に移動して、キャピラリ１４２から目的検体Ｍを含む液体を吐出する（図２１（ｂ））。このとき、プランジャ１３６は、上記吸引動作時に移動した移動量よりも多い移動量で動作する。本動作により、キャピラリ１４２内の微細粒子Ｍあるいは液体の全部が押し出される。この吐出動作時も、電磁弁３３４は閉じているため、分岐路３３２での空気流れは生じない。
　その後、プランジャ１３６を吸引動作前の位置に戻す際には、先ず電磁弁３３４が開き、電磁弁３３４が開いた状態でプランジャ１３６が上方に移動する（図２１（ｃ））。このとき、防塵フィルタ３３５は開放端であり、また、管路３３１の内径および電磁弁３３４内の流路内径がキャピラリ１４２の端面１４４における内径よりも大きいため、分岐路３３２に内方への空気流れが生じ、これによりキャピラリ１４２内の残圧が開放される。
　よって、本変形例によれば、吐出動作時にキャピラリ１４２内の微細粒子Ｍあるいは液体の全部が押し出され、また、再度の吸引動作前に、キャピラリ１４２内の残圧が開放されるので、回収精度をさらに向上することが可能となる。
　なお本変形例では、残圧開放を自然吸気で行っているが、電磁弁３３４にポンプ３３６を配置し、プランジャ１３６を吸引動作前の位置に戻す際に、強制的に分岐路３３２に空気を送り込んでもよい（図２０）。これにより、さらに回収精度を向上することができる。
　図２２および図２３は、キャピラリ１４２の先端形状の変形例を示す図である。
　図８で示したように、キャピラリ１４２の一方側と他方側で流量の異なる液体流れＦ１，Ｆ２を発生させればよいことから、キャピラリ１４２の先端部１４２ｂの形状を以下のようにすることも可能である。例えば、図２２の変形例では、キャピラリ３４２の先端部３４２ｂは、水平方向に対して所定角度α（０°＜α＜９０°）となる端面３４４を有している。すなわち、端面３４４は、計測用チップ６０の上面６０ａと平行でなく、上面６０ａに対して傾いている傾斜面となることから、互いに流量の異なる液体流れＦ１，Ｆ２を発生させることができ、ウェル６１内に、上方に向かう一方向流れＦ３を発生させることができる。
　また、図２３（ａ）～（ｃ）の変形例では、キャピラリ４４２の先端部４４２ｂは、螺旋形状の端面４４４と、段差部４４５とを有している。端面４４４は、計測用チップ６０の上面６０ａに対して傾いている傾斜面であり、該傾斜面に段差部４４５が形成されている。この段差部４４５により、端面４４４の近傍に螺旋状の渦が発生し、流量が大きく異なる液体流れＦ１，Ｆ２を発生させることができる。よって、ウェル６１内に、上方に向かう一方向流れＦ３を確実に発生させることができ、微細粒子Ｍの正確な吸引を実現できる。
　図２４は、図７における回収部１３の変形例を示す斜視図であり、図２５（ａ）～（ｄ）は、図２４の回収部の動作を説明する図である。本変形例における回収部は、図７の回収部１３０の構成に加えて、後述する検知部および上下移動ステージを有している。なお、回収部１３０と同一の構成については同一の番号を付し、その説明を省略する。
　図２４に示すように、回収部４５０は、アクチュエータ１３２の上部に配置され、吸引・吐出キャピラリ１４０に加えられる負荷を検知する検知部４５１（検知機構）と、吸引・吐出キャピラリ１４０を上下方向に移動する上下移動ステージ４５２（移動機構）とを備えている。検知部４５１は、例えば圧力センサであり、吸引・吐出キャピラリ１４０が計測用チップ６０に加える圧力を検知する。制御部１００は、上記圧力センサからの信号に基づいて、キャピラリ１４２の先端部１４２ｂと計測用チップ６０の上面６０ａとが接触しているか否かを判定し、当該判定結果に応じた信号を上下移動ステージ４５２に送信する。上下移動ステージ４５２は、制御部１００からの信号に応じて、不図示のモータの駆動により、吸引・吐出キャピラリ１４０を上下方向に移動する。
　本変形例の回収部４５０は、以下の様に動作する。すなわち、図２５（ａ）～（ｄ）に示すように、制御部１００は、検知部４５１からの信号を受信し、吸引・吐出キャピラリ１４２の端面１４４が計測用チップ６０の上面６０ａに接触しているか否かを判定する。検知部４５１が検出した圧力が０であれば、制御部１００は、端面１４４が上面６０ａに接触してないと判断し、微細粒子Ｍの吸引動作を行う（図２５（ｂ））。一方、検知部４５１が検出した圧力が０より大きい場合、制御部１００は、吸引・吐出キャピラリ１４２の端面１４４と計測用チップ６０の上面６０ａとが接触していると判断し（図２５（ｃ））、上下移動ステージ４５２を上方に移動させ、吸引・吐出キャピラリ１４０を所定距離だけ上昇させる（図２５（ｄ））。その後、調整後の位置にて微細粒子Ｍの吸引動作を行う。
　ここで、目的検体である微細粒子のみを吸引するには、吸引・吐出キャピラリ直下の微細粒子Ｍを確実に吸引し、かつ周囲の微細粒子を吸引しない必要がある。上述のように、理想的には、吸引・吐出キャピラリ１４０の端面１４４と計測用チップ６０の上面６０ａとの距離Ｌが小さい程、目的の微細粒子Ｍのみを正確に吸引することができる。一方、相対的な移動誤差や、計測用チップ６０のうねり、あるいは解析誤差により、吸引・吐出キャピラリ１４２の端面１４４と計測用チップ６０の上面６０ａとの距離Ｌが狙いよりもずれてしまう場合がある。このとき、距離Ｌが０になると、吸引・吐出キャピラリ１４２が計測用チップ６０に接触してしまい、真空状態になるために吸引できなくなることがある。
　本変形例によれば、吸引・吐出キャピラリ１４２と計測用チップ６０に接触している場合にはこれらを離間させるので、吸引・吐出キャピラリ１４２で微細粒子Ｍを吸引できなくなるのを確実に防止することができる。また、吸引できない状態を確実に回避できることから、吸引・吐出キャピラリ１４２の端面１４４と計測用チップ６０の上面６０ａの距離Ｌをできる限り小さく設定することができ、目的検体である微細粒子Ｍのみを確実に吸引することができる。
　なお本実施形態では、キャピラリ１４２の先端部１４２ｂは略円筒形状であるが、略角筒形状であってもよい。またウェル６１の水平方向断面形状は略円形であるが、略矩形であってもよい。また、キャピラリ先端部の水平方向断面形状が、ウェルの水平方向断面形状と非相似であってもよく、また、異形であってもよい。例えば、キャピラリ先端部の水平方向断面形状が略円形であり、ウェルの水平方向断面形状が略矩形であってもよい。本構成によっても、上記同様の効果を奏することができる。
　以上、本発明者によってなされた発明を実施形態に基づいて具体的に説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で変更可能である。
　１　スクリーニング装置
　１１　ベース
　１２　支持部
　１３　回収部
　１４　計測部
　１５　画像解析部
　１６　移動部
　１９　カバー
　４０　搭載用テーブル
　５０　収容プレート
　５１　ウェル
　６０　計測用チップ
　６０ａ　上面
　６１　ウェル
　１４０　吸引・吐出キャピラリ
　１４１　フランジ部
　１４２　キャピラリ
　１４２ｂ　先端部
　１４４　端面

Claims (22)

  1. 　微細粒子から発する光情報に基づいて所定の微細粒子を探索し、探索された微細粒子を選択的に取得するためのスクリーニング装置であって、
    　光透過性材料で形成され、かつ少なくとも１つの微細粒子を含む液体が収容されるウェルが形成された計測用チップと、
    　前記計測用チップに収容された前記微細粒子に光を照射することにより得られる、前記微細粒子に関する光情報を取得する計測部と、
    　前記光情報を解析して、前記ウェル内に収容されている微細粒子の光情報を抽出する解析部と、
    　前記解析結果に基づいて前記計測用チップから選択的に取得された微細粒子を収容する収容プレートと、
    　前記計測用チップと前記収容プレートとを、前記計測部に対して移動させることが可能な移動部と、
    　ポンプおよび吸引・吐出キャピラリを有し、前記吸引・吐出キャピラリにより前記計測用チップに設けられた前記ウェル内の微細粒子を吸引し、前記収容プレートの所定位置に吐出して回収するための回収部と、を備え、
    　前記吸引・吐出キャピラリの先端外寸が、前記計測用チップに形成された前記ウェルの幅よりも大きく、
    　前記吸引・吐出キャピラリは、前記吸引・吐出キャピラリ先端と前記計測用チップとの間隔が所定距離でありかつ前記吸引・吐出キャピラリ先端の中心軸と前記ウェルの中心軸とがずれた位置にて、目的検体である微細粒子を吸引することを特徴とするスクリーニング装置。
  2. 　前記計測用チップ上の液体を排出する排出部と、前記計測用チップ上に所定の液体を導入する導入部とを更に備え、
    　前記排出部にて前記計測用チップ上の液体を排出し、前記導入部により所定の液体が導入されることで、前記計測用チップ上の液体を入れ替えることを特徴とする、請求項１記載のスクリーニング装置。
  3. 　前記計測用チップの上面又はその近傍まで液体が所定量排出された状態で、前記ウェルごとに任意の試薬が滴下されることを特徴とする、請求項１記載のスクリーニング装置。
  4. 　前記計測用チップの上面又はその近傍まで液体が所定量排出された状態で、前記計測用チップの所定領域に任意の試薬が噴霧されることを特徴とする、請求項１記載のスクリーニング装置。
  5. 　前記計測用チップの上面に、少なくとも１つの仕切部が設けられ、
    　前記排出部および前記注入部の１ユニットが、前記仕切部によって区分けされた２以上の領域ごとに複数設けられることを特徴とする、請求項２記載のスクリーニング装置。
  6. 　前記微細粒子は、前記計測用チップ上で保持される前に一の容器に収容され、
    　前記容器内に、前記微細粒子と反応する反応物を、該反応物の濃度を徐々に変化させて複数回に分けて投入し、
    　前記反応物と反応させた微細粒子を含む前記容器内の液体が、前記計測用チップ上に導入されることを特徴とする、請求項１記載のスクリーニング装置。
  7. 　前記計測部は、前記計測用チップに光を照射することにより得られる前記計測用チップに関する光情報に基づいて、前記計測用チップの表面位置を検出し、
    　前記解析部は、前記表面位置と前記微細粒子の大きさから前記微細粒子の中心位置を算出し、
    　前記計測部は、前記中心位置に基づいて、前記ウェルに収容された前記微細粒子の略中心位置に光を照射することを特徴とする、請求項１記載のスクリーニング装置。
  8. 　前記ウェルの各々に前記微細粒子が１つずつ収容され、
    　前記解析部は、各ウェルに収容された一の微細粒子からの光情報を解析することを特徴とする、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のスクリーニング装置。
  9. 　前記解析部は、各ウェルに収容された少なくとも１つの微細粒子からの光情報を解析して、各ウェル内に収容されている微細粒子の数を特定することを特徴とする、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のスクリーニング装置。
  10. 　前記回収部は、前記微細粒子の吸引前に、前記吸引・吐出キャピラリの先端を洗浄することを特徴とする、請求項１記載のスクリーニング装置。
  11. 　前記吸引・吐出キャピラリの端部の少なくとも内面に、疎水化処理面が形成されることを特徴とする、請求項１記載のスクリーニング装置。
  12. 　前記ポンプは、筒型のポンプ本体と、ポンプ本体内で上下方向に移動可能に設けられたプランジャとを有し、
    　前記ポンプ本体には、前記吸引・吐出キャピラリの管路と連通して設けられ、前記プランジャが移動可能なシリンダと、前記シリンダに設けられた分岐路とを有することを特徴とする、請求項１記載のスクリーニング装置。
  13. 　前記分岐路に、管路を介して弁部が接続されており、
    　前記弁部および管路の内径が、前記吸引・吐出キャピラリの内径より大きいことを特徴とする、請求項１２記載のスクリーニング装置。
  14. 　前記ポンプの吸引動作後に、前記弁部を開いて前記吸引・吐出キャピラリ内の残圧を解放することを特徴とする、請求項１３記載のスクリーニング装置。
  15. 　前記微細粒子を吐出する際の前記プランジャの移動量は、前記微細粒子を吸引する際の前記プランジャの移動量より多いことを特徴とする、請求項１４記載のスクリーニング装置。
  16. 　前記吸引・吐出キャピラリは、前記微細粒子を吸引する前に一定量の液体を吸引し、その後、前記微細粒子を吸引することを特徴とする、請求項１記載のスクリーニング装置。
  17. 　前記回収部は、前記吸引・吐出キャピラリの先端と前記計測用チップの上面との接触を検知する検知機構と、前記吸引・吐出キャピラリの先端と前記計測用チップの上面との距離を調整する移動機構とを更に備え、
    　前記吸引・吐出キャピラリが前記計測用チップに接触している場合に、前記吸引・吐出キャピラリの端面と前記計測用チップの上面とが所定距離となる位置に前記吸引・吐出キャピラリを移動することを特徴とする、請求項１記載のスクリーニング装置。
  18. 　微細粒子から発する光情報に基づいて所定の微細粒子を探索し、探索された微細粒子を選択的に取得するためのスクリーニング装置であって、
    　光透過性材料で形成され、かつ少なくとも１つの微細粒子を含む液体が収容されるウェルが形成された計測用チップと、
    　前記計測用チップに収容された前記微細粒子に光を照射することにより得られる、前記微細粒子に関する光情報を取得する計測部と、
    　前記光情報を解析して、前記ウェル内に収容されている微細粒子の光情報を抽出する解析部と、
    　前記解析結果に基づいて前記計測用チップから選択的に取得された微細粒子を収容する収容プレートと、
    　前記計測用チップと前記収容プレートとを、前記計測部に対して移動させることが可能な移動部と、
    　ポンプおよび吸引・吐出キャピラリを有し、前記吸引・吐出キャピラリにより前記計測用チップに設けられた前記ウェル内の微細粒子を吸引し、前記収容プレートの所定位置に吐出して回収するための回収部と、を備え、
    　前記吸引・吐出キャピラリの先端外寸が、前記計測用チップに形成された前記ウェルの幅よりも大きく、
    　前記吸引・吐出キャピラリの先端面が、前記計測用チップの上面に対して傾いている傾斜面であり、
    　前記吸引・吐出キャピラリは、前記吸引・吐出キャピラリ先端と前記計測用チップとの間隔が所定距離となる位置にて、目的検体である微細粒子を吸引することを特徴とするスクリーニング装置。
  19. 　微細粒子から発する光情報に基づいて所定の微細粒子を探索し、探索された微細粒子を選択的に取得するスクリーニング装置であって、
    　光透過性材料で形成され、かつ少なくとも１つの微細粒子を含む液体が収容されるウェルが形成された計測用チップと、
    　前記計測用チップに収容された前記微細粒子に光を照射することにより得られる、前記微細粒子に関する光情報を取得する計測部と、
    　前記光情報を解析して、前記ウェル内に収容されている微細粒子の光情報を抽出する解析部と、
    　前記解析結果に基づいて前記計測用チップから選択的に取得された微細粒子を収容する収容プレートと、
    　前記計測用チップと前記収容プレートとを、前記計測部に対して移動させることが可能な移動部と、
    　ポンプおよび吸引・吐出キャピラリを有し、前記吸引・吐出キャピラリにより前記計測用チップに設けられた前記ウェル内の微細粒子を吸引し、前記収容プレートの所定位置に吐出して回収するための回収部と、を備え、
    　前記吸引・吐出キャピラリの先端外寸が、前記計測用チップに形成された前記ウェルの幅よりも大きく、
    　前記吸引・吐出キャピラリの先端部における水平方向断面形状が、前記計測用チップにおける前記ウェルの水平方向断面形状と非相似であり、
    　前記吸引・吐出キャピラリは、前記吸引・吐出キャピラリ先端と前記計測用チップとの間隔が所定距離となる位置にて、目的検体である微細粒子を吸引することを特徴とするスクリーニング装置。
  20. 　微細粒子から発する光情報に基づいて所定の微細粒子を探索し、探索された微細粒子を選択的に取得するスクリーニング方法であって、
    　計測用チップ上のウェルの位置座標情報を取得し、
    　前記ウェル内の微細粒子に光を照射して、該微細粒子に関する光情報を取得し、
    　取得された前記位置座標情報および前記光情報に基づいて、所定の回収条件を満たした微細粒子を目的検体として特定し、
    　前記目的検体を吸引・吐出するための吸引・吐出キャピラリの中心位置情報を取得し、
    　取得した前記吸引・吐出キャピラリの中心位置に対して所定距離ずらした位置を、前記ウェルの中心位置として設定し、
    　設定された前記中心位置に合わせて前記ウェルを移動し、前記吸引・吐出キャピラリの先端と前記計測用チップとの間隔が所定距離となる位置にて、前記目的検体である微細粒子を吸引することを特徴とする、スクリーニング方法。
  21. 　微細粒子から発する光情報に基づいて所定の微細粒子を探索し、探索された微細粒子を選択的に取得するためのスクリーニング装置であって、
    　光透過性材料で形成され、かつ少なくとも１つの微細粒子を含む液体が収容されるウェルが形成された計測用チップと、
    　前記計測用チップに収容された前記微細粒子に光を照射することにより得られる、前記微細粒子に関する光情報を取得する計測部と、
    　前記光情報を解析して、前記ウェル内に収容されている微細粒子の光情報を抽出する解析部と、
    　前記解析結果に基づいて前記計測用チップから選択的に取得された微細粒子を収容する収容プレートと、
    　前記計測用チップと前記収容プレートとを、前記計測部に対して移動させることが可能な移動部と、
    　ポンプおよび吸引・吐出キャピラリを有し、前記吸引・吐出キャピラリにより前記計測用チップに設けられた前記ウェル内の微細粒子を吸引し、前記収容プレートの所定位置に吐出して回収するための回収部と、を備え、
    　前記計測用チップ上の液体を排出する排出部と、前記計測用チップ上に所定の液体を導入する導入部とを更に備え、
    　前記排出部にて前記計測用チップ上の液体を排出し、前記導入部により所定の液体が導入されることで、前記計測用チップ上の液体を入れ替えることを特徴とする、スクリーニング装置。
  22. 　前記計測部は、前記微細粒子の蛍光強度の時間変動を前記光情報として取得し、前記解析部は、前記光情報に基づいて回収する微細粒子を判定することを特徴とする、請求項２１記載のスクリーニング装置。
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