WO2014092325A1 - 피부 보습 또는 주름 개선용 외용제 조성물 및 화장료 조성물 - Google Patents

피부 보습 또는 주름 개선용 외용제 조성물 및 화장료 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to an external composition or cosmetic composition for skin moisturizing or wrinkle improvement containing a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient which can be extracted from hair.
  • the skin is a membrane that covers the outside of the body and performs various physiological functions that protect the body from environmental factors such as external stimuli, obstacles, and drying. It protects and controls internal organs and other organs. do. Histologically, the skin is cut vertically and viewed under a microscope.
  • the epidermis, the epidermis, the dermis, and the subcutaneous tissue are epithelial tissues. Each tissue has a specific function and is mutually related.
  • the connective tissue is mainly composed of collagen and elastin, and collagen plays a crucial role in maintaining the structure of skin dermis.
  • Collagen in the dermal layer of the skin occupies most of the extracellular matrix, known to maintain the mechanical strength of the skin, to strengthen the resistance of connective tissue and tissues, to support cell adhesion, to induce cell division and differentiation.
  • Glycoproteins such as elastin, proteoglycan, and fibronectin laminin, which make up the extracellular matrix of the dermis, including collagen, are mostly made from fibroblasts and released out of the cell, and all nutrients and metabolic waste are transported and metabolized through this extracellular space.
  • the glycoprotein is involved in numerous cell-surface reactions, and retains a large amount of moisture in the extracellular matrix to maintain elasticity and prevent wrinkles (Ko, JH, Lee, SJ, and Lim, KT). , Toxicol, in Vitro, 19, 353, 2005; Cho, WG, Kyung KY, and Yu, SM, J. of the Korean Chemists, Soc., 26 (2), 191, 2009).
  • the degree of skin moisturizing is found in the fields of cosmetics, dermatology and medicines.
  • the hydration of the stratum corneum is directly related to the skin's appearance (skin flexibility and roughness) and is a measure of health.
  • the skin moisture content of the stratum corneum affects the skin membrane homeostasis related to the condition and permeability of the skin, so that the moisture absorption of cosmetics or applied medicines may be different, and skin moisturization is an important factor (Esposito E, Drechsler M, Mariani ⁇ , Sivieri ⁇ , Bozzmati R, Mohtesr L, Menegatt i E, Cortesi R, Int J Cosmet Sci, 29, p 39-47, 2007; Kasting GB, Barai ND, J Pharm Sci, 92,) 1624 -31, 2003).
  • aging of the skin is a combination of endogenous aging (intrinsic aging) or photoaging (actinic aging) that occurs naturally with age.
  • wrinkles are generated and skin immunity cells, such as Langerhans cell and dermal cell components, have much in common.
  • skin immunity cells such as Langerhans cell and dermal cell components
  • wrinkles are formed.
  • the human skin fibroblasts in the dermis become aging, which reduces the ability to produce fibers and substrates, and the amount of the substrate decreases overall, resulting in thinner skin and reduced skin elasticity.
  • the skin produces new skin cells every 28 days, pushing old cells into the stratum corneum. This is known as cell renewal rotation period (Cell ⁇ turn over cycle). Since the age of women 25 years old, the regeneration cycle of the cell is prolonged for a variety of reasons, causing skin trouble, dull skin, reduced moisture retention, roughness, fine wrinkles, and aging begins. In particular, during the cold and dry season, the skin is deprived of moisture and becomes rough and dry. In addition, as the metabolism slows down, the secretion of sweat and sebum decreases drastically, and as the skin becomes dry, unnecessary dead skin is further increased and dried on the skin surface. Due to the complex causes, especially after age 25, the stratum corneum becomes thicker, the skin becomes rougher, and the fine lines rapidly increase.
  • retinoic acid As a collagen synthesis promoter, retinoic acid, transforming growth factor (TGF), carcinogenesis factor: Cardinale G. et al, Adv.Enzymol., 41, p.425, 1974), animal placental protein (JP8- 231370), betulinic acid (JP8-208424), clotella extracts (JP9-40823, JP10-36283, fibroblast proliferation) are known, but their use is limited due to safety issues such as irritation and redness when applied to skin. There is a disadvantage that it is difficult to expect a substantial skin function improvement effect due to the small effect. Therefore, when applied to the skin, it is necessary to develop a skin external preparation that is safe for the living body and has excellent wrinkle improvement effect.
  • TGF transforming growth factor
  • carcinogenesis factor Cardinale G. et al, Adv.Enzymol., 41, p.425, 1974
  • animal placental protein JP8- 231370
  • betulinic acid JP8-20
  • the inventors of the present invention while studying a material that is safe for skin and excellent in moisturizing and improving wrinkles, applied to the animal model skin a compound represented by the formula (1) obtained from the hair extract to damage the skin barrier.
  • the present invention was completed by confirming that relieves skin loss by improving and thereby alleviating the depth, length, and the like of wrinkles.
  • Another object of the present invention is to use for the preparation of a composition for skin moisturizing or wrinkle improvement of the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof extracted from hair, or from a therapeutically effective amount of hair It is to provide a method of moisturizing skin or improving wrinkles comprising administering to a subject in need of a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for skin moisturizing or wrinkle improvement containing a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition is preferably an external skin composition, but is not limited thereto.
  • the compound represented by the formula (1) is preferably extracted from the hair.
  • the extraction can be carried out through conventional methods known in the art.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 was obtained from Jimmy through the following method.
  • Jimo was extracted by refluxing three times with ethanol for 3 hours and concentrated under reduced pressure to obtain an ethanol concentrate.
  • the obtained ethanol was gradually concentrated to n-nucleic acid, ethyl acetate and n-butane in order to obtain n-butanol fraction, and then the n-butanol fraction was gradientd using a mixed solvent of water and methanol. Elution column chromatography gave five small fractions. At this time, water and methanol were used in a ratio of 10: 0 (v / v) to 7: 3 (v / v).
  • the fourth small fraction of the five small fractions was subjected to group-elution reverse phase chromatography using a mixed solvent of water and methanol to separate the compound represented by Chemical Formula 1. At this time, water and methane were used at a ratio of 10: 0 (v / v) to 5: 5 (v / v).
  • the term "Anemarrhena asphodeloides Bunge” used in the present invention is a perennial herb of the monocotyledonous genus Lilium, which is usually used as a medicinal herb.
  • Compound represented by the formula (1) of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, such salts are metal salts formed by acid addition salts or bases formed by pharmaceutically acceptable free acid (free acid) There is this.
  • the free acid may be an inorganic acid and an organic acid, and the inorganic acid may be hydrochloric acid, sulfuric acid, bromic acid, sulfurous acid or phosphoric acid, and the organic acid may be citric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, or the like.
  • the metal salts include alkali metal salts or alkaline earth metal salts, and sodium, potassium, or chamomile salts are useful.
  • the present invention in addition to the compound represented by the formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof extracted from the hair, the substance having the effect of moisturizing or improving the wrinkles, such as retinol, retinyl palmitate, adenosine, polyethoxylateddretin It may further include, but is not limited to, proteins derived from amide, collagen, TGF or animal placenta.
  • composition of the present invention may include, for administration, a pharmaceutically acceptable carrier ⁇ excipient or diluent in addition to the active ingredients described above.
  • the carriers, excipients and diluents include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manny, xyl, erythritol, malty, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, kale silicate, cellulose. , Methyl Cellulose, microcrystalline salose, polyvinyl pyridone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxy . Benzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • compositions of the present invention can be used in the form of powders, granules, tablets, capsulants, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, oral formulations, external preparations, suppositories, or sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods.
  • oral formulations external preparations, suppositories, or sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods.
  • it when formulated, it may be prepared using a conventionally used diluent or excipient such as a layering agent, extender, binder, wetting agent, disintegrant, and surfactant.
  • Solid preparations for oral administration include, but are not limited to, tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like.
  • Such solid preparations may be prepared by mixing at least one excipient, for example, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, with a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • excipients for example, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • It may be prepared by adding various excipients such as humectants, sweeteners, fragrances, preservatives, etc., in addition to liquid oral liquids or liquid paraffin for oral use.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized formulations and tasks.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene gly 3 ⁇ 4, vegetable oils such as eurib oil, injectable esters such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • utopsol macrosol twenty-one, cacao butter, and glycerogelatin may be used.
  • Suitable dosages (therapeutically effective amounts) of the compositions of the present invention vary depending on the condition and congestion of the patient (subject), extent of disease, drug form, time, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the daily dosage of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 1 mg / kg to 500 mg / kg, and may be administered once to several times daily if necessary.
  • the present invention also provides a cosmetic composition for skin moisturizing or wrinkle improvement comprising the pharmaceutical composition.
  • composition of the present invention may include components commonly used in addition to the active ingredient, such as antioxidants, stabilizer solubilizers, vitamins Conventional adjuvants such as pigments and flavorings, and carriers.
  • compositions of the present invention may be prepared in any formulation commonly prepared in the art, for example, solvents, suspensions, emulsions, paste gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleansing oils It may be formulated as a powder foundation, emulsion foundation, wax foundation, spray, and the like, but is not limited thereto. More specifically, it may be prepared in the form of a flexible lotion (skin), an impact lotion (milk lotion), a nourishing cream, a massage cream, an essence, an eye cream, a cleansing cream, a cleansing foam, a cleansing water, a pack, a spray or a powder. .
  • the formulation of the present invention is a paste, cream or gel
  • a carrier component animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tracant, salulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide, etc. This can be used.
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used, in particular, in the case of spray, additionally chlorofluorohydrocarbon, propane Propellant such as butane or dimethyl ether.
  • a solvent, a solubilizer or an emulsifier is used as a carrier component, for example, water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1 And 3-butylglycol oils, glycerol aliphatic esters, polyethylene glycol, or fatty acid esters of sorbitan.
  • the dosage form of the present invention is a suspension
  • a carrier component water, a liquid diluent such as ethanol or propylene glycol, an ethoxylated isostearyl alcohol, a suspending agent such as polyoxyethylene sorbitan ester and a polyoxyethylene sorbitan ester, Microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxy, bentonite, agar or tracant and the like can be used.
  • the carrier component may be aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivative, Methyltaurate, sarcositate, fatty acid amide ether sulfate, alkylamidobetaine, aliphatic alcohol, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamide, vegetable oils, lanolin derivatives or ethoxylated glycerol fatty acid ester snouts can be used.
  • composition comprising the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof extracted from the hairball according to the present invention inhibits the skin tissue damage caused by ultraviolet rays by preventing the skin moisturizing or wrinkle improvement effect, in particular the loss of skin moisture It has the effect of preventing or alleviating wrinkles.
  • composition may be usefully applied to external skin preparations or cosmetics having a skin moisturizing or wrinkle improving effect.
  • FIG. 1 shows an image of the degree of wrinkle formation of the skinless rat using the replica plate according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 shows the results of the wrinkle length change of the skinless rat according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 3 shows the results of the wrinkle depth change of the skinless skin according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 shows the measurement of the stratum corneum layer thickness through H & E staining of skinless rat skin tissue according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 5 shows the results of the observation of collagen fibers through Masson's trichome staining of skinless rat tissue according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 6 shows the results of the measurement of the epidermal thickness of the skin tissue of H & E stained non-rats according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a graph showing the measurement results of the percutaneous moisture loss of the skinless rat tissue according to an embodiment of the present invention. [Best form for implementation of the invention]
  • Jimo was purchased from Munihub, temperature 5.5 ⁇ 0.3 ° C, humidity
  • Extract was prepared by refluxing three times at 3 hours using 70% ethane corresponding to 10 times its volume (volume) in 3 kg of jimyeo.
  • the filtrate obtained using the filter paper was used to remove the solvent using a vacuum condenser, and then the extract was prepared with ethanol.
  • N-butane was extracted by extracting the n-butane, ethyl acetate and n-butane in a stepwise manner to obtain a fraction of n-butane.
  • the obtained n-butanol fractions were separated into five small fractions by gradient elution column chromatography with a mixture of water and methanol using diaion HP-20 resin.
  • the compound represented by Formula 1 prepared in the above Example was applied to the skin of the non-rat to confirm the moisturizing and wrinkle improvement effect. 1) Administration of experimental animals and samples
  • mice were purchased after 7 weeks of age male-free rats (male HR-1, hairless mice, Japan SLC, Inc.) from the central laboratory animals for 1 week. General conditions were observed during the course of the diplopia and used to test healthy animals. Breeding environment was maintained at a temperature of 23 ⁇ 3 ° C, a humidity of 50 ⁇ 5%, a contrast period of 12 hours (7: 00-19: 00 / lighting time). During the test period, the animals were bred in a polycarbonate cage (200X320X145 ⁇ , Three-shine Co., Dae j eon, Korea) with 7 animals per experimental group. The feed was freely fed 5L79 (Charles river, USA). , Negative water freely treated tap water sterilized by ultraviolet rays.
  • Sample administration was performed by dividing the control group (Con), UV treatment group (UV), excipient treatment group (Vehicle) and compound treatment group 01 represented by the formula (1) prepared in the above Examples). Sample administration was carried out for a total of 12 weeks through skin application.
  • the compound treatment group (TM) is a compound in which a compound is dissolved in DMS0 (dimethyl sulfoxide) and dissolved in a 1: 1: 1 mixture of propylene glycol, ethanol, and polyethylene glycol (the final concentration of the compound is 0.25% (w / v)).
  • UVB lamp Mineralight UV Display lamp, UVP, USA
  • the irradiation dose of UV rays was irradiated for 8 weeks at 60 mJ / cm 2 for 1-2 weeks, 90 mJ / cm 2 for 3 ⁇ 5 weeks, and 120 mJ / cm 2 for 6_8 weeks.
  • the UV dose was measured using a photometer (Delta 0 ⁇ , Italy After measuring the amount of light using) was adjusted to the irradiation time.
  • Table 1 shows the ultraviolet irradiation and the sample capacity for each experimental group.
  • the degree of formation of wrinkles was measured by fabricating a woolen tube with silicone rubber on the back skin of each experimental group.
  • the replica plate was made using Repliflo Cartridge Kit (CuDerm Corporation, USA), and was thinly spread on the back, completely dried, and carefully removed from the disc to produce a replica plate.
  • the replica plate was produced at a constant temperature and humidity of 20-22 ° C and 40-50% humidity. Then, insert the simulated plate on the cartridge manufactured to pass a special light source, pass the light source through 35 degrees of incidence angle, and file the shadow contrast image generated by the thickness of the simulated plate using a CCD camera. Wrinkle depth and length were measured using the system Skin Visiometer VL 650 software, and the results are shown in FIGS. As shown in FIG.
  • UV irradiation group caused thicker and deeper wrinkles and fine wrinkles than the control group (C0N), and the compound treatment group (TM) represented by Formula 1 compared to the UV irradiation group (UV). It was confirmed that the thick wrinkles were alleviated.
  • the ultraviolet irradiation group (UV) was confirmed to increase the length of the wrinkles compared to the control group (C0N) 0001).
  • the compound treatment group (TM) represented by the formula (1) was found to significantly reduce the average length of the wrinkles compared to the ultraviolet irradiation group (UV) and vehicle ' 001 (001).
  • the ultraviolet irradiation group (UV) increased the depth of wrinkles compared to the control group (C0N) (0.0001)
  • the compound treatment group (TM) represented by the formula (1) is ultraviolet irradiation group (UV) Compared to ⁇ . ⁇ , wrinkle depth was significantly decreased.
  • the stratum corneum occurred in the UV irradiation group (UV) and the vehicle, and it was confirmed that the epidermal thickness was also increased.
  • the compound treatment group (TM) represented by the formula (1) it was confirmed that the stratum corneum was relaxed compared to the ultraviolet irradiation group (UV) and vehicle, and also the epidermal thickness was reduced. This, it can be seen that the compound represented by the formula (1) has a stratum corneum relief and epidermal thickness reducing effect.
  • the thickness from the keratin layer of the tissue subjected to H & M staining of Experimental Example 3) to the ' epidermal basement membrane' was measured using a microscope mounted on the microscope, and the results are shown in FIG. 6. As shown in FIG. 6, it was confirmed that the thickness of the epidermis was increased by self-directed rays as seen in the ultraviolet irradiation group (UV). In addition, it was confirmed that the epidermal thickness was significantly decreased in the compound treatment group (TM) represented by the formula (1) Go ⁇ 0.05).
  • Percutaneous moisture loss amount is the amount of water emitted from the skin, the higher the value means that the moisturizing function of the skin is off, indicating that the intrinsic barrier function of the skin is impaired.
  • Percutaneous water evaporation was calculated according to area and time by the amount of water evaporated from the skin using a Tewameter Courage & Khazaka, Germany at constant temperature and humidity conditions (23 ° C, relative humidity: 50%). The amount of water evaporated (g / m 2 / hr) was read with a moisturizing electronic sensor and quantified this to measure the skin's moisturizing power. The results are shown in FIG.
  • Table 2 shows an example of the preparation of the flexible lotion (skin) in the cosmetic containing the compound of formula 1 of the present invention.
  • Table 3 shows an example of preparing nutritional longevity (lotion) in the cosmetic containing the compound of Formula 1 of the present invention.
  • the raw materials 2, 3, 4 and 5 are homogenized at a constant temperature and are referred to as nonionic amphiphilic lipids.
  • the nonionic amphiphilic lipids and the raw materials 1, 6, 7, and 13 are mixed and homogenized at a constant temperature and passed through a microfluidizer. Pass it again. 9, 10, 11, and 12 are added to disperse, stabilize, and age.
  • Formulation Example 3 Preparation of Nutritional Cream
  • Table 4 shows a preparation example of the nutrient cream in the cosmetic containing the compound of formula 1 of the present invention.
  • the raw materials 2, 3, 4, and 5 are homogenized at a constant temperature to refer to nonionic amphiphilic lipids.
  • the nonionic amphiphilic lipids and the raw materials 1, 6, 7, and 13 are mixed and homogenized at a constant temperature, passed through a microfluidizer, and then gradually added at a constant temperature of 8 all to homogenize, and then back to the microfluidizer. Pass it again. 9, 10, 11, and 12 are added to disperse, stabilize, and age.
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof thereof extracted from the hairs according to the present invention comprises a skin moisturizing or antiwrinkle effect, in particular a skin tissue damage induced by ultraviolet rays by preventing skin moisture loss. Inhibition has the effect of preventing or alleviating wrinkles.
  • composition can be usefully applied to external skin preparations or cosmetics having a skin moisturizing or wrinkle improving effect.

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Abstract

본 발명은 지모로부터 추출할 수 있는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 또는 주름 개선용 외용제 조성물 또는 화장료 조성물에 관한 것이다. 이에 따른, 조성물은 피부 수분 손실을 방지함으로써, 자외선에 의해 유발된 피부 조직 손상을 억제하여 피부 주름 예방 또는 완화 효과가 있다.

Description

【명세세
【발명의 명칭]
피부 보습 또는 주름 개선용 외용제 조성물 및 화장료 조성물
【기술분야】
본 발명은 지모로부터 추출할 수 있는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 또는 주름 개선용 외용제 조성물 또는 화장료 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
피부는 신체의 외부를 덮고 있는 하나의 막으로 여러 가지 외부의 자극， 장해， 건조 등의 환경요소로부터 신체를 보호해 주는 다양한 생리적 기능을 수행하여 내부 장기와 그 밖의 체내 기관을 보호 조절하는 역할을 한다. 조직학적으로 피부를 수직으로 잘라 현미경으로 관찰하면 상피조직인 표피， 결체조직인 진피， 피하조직으로 이루어져 있고， 각각의 조직은 특이적 기능을 지니고 있으며 서로 상호적 관계를 갖는다.
그 중 결체조직은 주로 콜라겐과 엘라스틴으로 구성되어 있으며， 콜라겐은 피부 진피의 구조를 유지하는데 결정적인 역할을 한다. 피부의 진피층에 존재하는 콜라겐은 세포외 기질의 대부분을 차지하고 있으며， 피부의 기계적인 견고성 유지， 결합조직의 저항력 및 조직의 결합력 강화， 세포 접착의 지탱， 세포분할 및 분화의 유도 등이 알려져 있다. 콜라겐을 포함하여 진피의 세포외 기질을 구성하는 엘라스틴과 프로테오글리칸， 피브로넥틴 라미닌 등과 같은 당 단백질은 대부분 섬유아세포에서 만들어져 세포 밖으로 내보내지며 모든 영양소와 대사 폐기물은 이 세포외 공간을 통해 운반되고 대사된다. 상기 당 단백질은 수많은 세포—표면 반응에 관여하며， 다량의 수분을 세포 외 기질에 보유하게 함으로써 피부에 탄력을 유지하고 주름을 방지하는 역할을 한다 (Ko, J.H., Lee, S.J., and Lim, K.T. , Toxicol, in Vitro, 19, 353, 2005； Cho, W.G.， Kyung K.Y. , and Yu, S.M. , J. of the Korean Chemists, Soc. , 26(2)， 191, 2009).
또한, 피부보습 정도는 화장품， 피부과학 및 의약품 등의 분야에서 중요한 요소로, 각질층의 보습상태는 피부의 외형 (피부의 유연성 및 거친 . 정도)과 직접적으로 연관되어 있으며, 건강상태의 척도가 된다. 또한， 각질층의 피부 수분 함량은 피부의 컨디션 및 투과성과 관련되는 피부 막 항상성에 영향을 미치므로， 화장품 또는 바르는 와약품의 흡습도가 달라질 수 있어 피부 보습이 중요한 요소로 작용하고 있다 (Esposito E, Drechsler M , Mariani Ρ, Sivieri Ε, Bozzirii R, Mohtesr L, Menegatt i E, Cortesi R, Int J Cosmet Sci, 29, p 39-47， 2007； Kasting GB, Barai ND, J Pharm Sci , 92, )1624-31， 2003) .
한편, 피부의 노화는 나이가 들어감에 따라 자연적으로 발생하는 내인성 노화 (intrinsic aging 또는 자연노화)와 광노화 (actinic aging)가 합쳐져 나타난다. 두 가지의 노화 사이에는， 주름이 생성되고 피부면역세포인 랑거한스 세포와 진피세포 성분이 줄어드는 등 공통점이 많이 있으나 광노화에서는 피부가 두꺼워지고 탄력섬유가 증가하는데 반하여 자연노화는 피부가 얇아지는 차이가 있다. 이러한 자연노화와 광노화가 복합적으로 작용하면 주름을 형성시키게 된다. 즉， 피부조직의 노화에 따라 진피층에 있는 섬유아세포 (human skin fibroblast)가 노화되어 섬유질과 기질의 생성능력이 줄어들게 되며， 기질의 양이 전반적으로 감소하여 피부의 두께가 얇아지고 피부의 탄력을 저하시켜 주름이 형성되거나， 자의선 노출에 의하여 자유 라디칼 (free radical)과 활성산소종 (reactive oxygen species, R0S)의 생성으로 인해 피부를 촉촉하고 부드러우며 유연하게 탄력을 유지시키는 교원질과 섬유질을 공격하여 주름생성을 가속화한다. 한편， 많은 연구 결과 대부분의 피부 노화는 연령적인 자연노화보다는 햇빛에 의해 더 많이 진행된다는 사실이 밝혀졌다. 어떤 학자는 80% 이상의 주름은 햇빛에 의해 생긴다는 연구 결과를 발표한바 있다.
자외선에 만성적으로 노출될 때의 영향을 가장 상징적으로 보여주는 것이 농부나 어부들의 피부이다. 외관적으로 피부가 거칠고 깊은 주름이 있으며, 자외선에 노출되기 쉬운 목덜미 부분에서 특징적인 마름모꼴의 주름을 볼 수 있다. 이와 같은 변화를 자연적인 노화와 구별하여 광노화라고 하며, 이런 증상이 크게 나타나는 부위가 항상 햇빛에 노출되는 안면부위이다. 또한， 근래는 환경오염에 의해 지표상에 도달하는 자외선의 양이 증가하고 있으며， 레저 및 야외활동 등의 증가로 자외선에 노출될 가능성이 높아지고 있는 실정이다. 따라서， 광노화로 인해 피부가 거칠어지고 주름이 형성되는 것에 대한 케어가 더욱더 중요해지고 있다.
시기적으로 가을은 여름철에 있었던 많은 야외 활동에서 자외선 등의 영향을 받아 각질층이 두꺼워지고 피부가 거칠어져 있으며， 잔주름도 많이 형성되어 있다. 이러한 상태에서 건조해지는 가을 공기와 접촉하게 되면 피부는 점점 더 거칠어지고 잔주름이 급격히 늘어나게 된다. 또한， 겨을이 되면 기온이 급격하게 떨어져 운동량도 적어질 뿐 아니라， 우리 몸속의 혈액이 원활하게 순환되지 못하여 피부의 신진대사 주기가 길어지기 때문에 피부를 더 거칠어 지고 잔주름이 증가하게 된다. 또한, 찬바람에 직접 맞닿는 피부는 피부를 보호하기 위해 각질층을 두껍게하여 피부를 거칠게 만든다. 그 중에서도 외부와 직접적으로 접촉하는 피부는 건조화가 심화되어 각질이 생기기도 하며， 피부가 찬바람에 맞서기 위해 두껍고 뻣뻣해지게 된다.
한편， 피부는 약 28일을 주기로 새로운 피부 세포를 만들어내며 묵은 세포들을 각질층으로 밀어 올린다. 이것을 세포재생 회전주기 (Cell turn¬ over cycle)라고 한다. 여성의 연령이 25세 이후부터 여러 가지 이유로 세포재생 회전주기가 길어지면서 피부 트러블이 발생되고 피부가 칙칙해지고 수분 보유력이 저하되어 거칠어지고 급기야 잔주름이 많아지면서 노화가 시작된다. 특히, 환절기에는 차갑고 건조한 바람에 피부는 수분을 다량 빼앗겨 거칠고 메마르게 된다. 게다가 신진대사가 둔화되어 땀과 피지의 분비량이 급격히 줄어들기 때문에 피부가 더욱 건조해지면서 피부 표면에 불필요한 각질도 더욱 증가하고 건조해 진다. 상기와 같은 복합적인 원인으로 인해， 특히 25세 이후부터는 각질층이 두꺼워지고 피부가 거칠어지며 잔주름이 급격히 늘어나게 된다. 피부관리에 대한 관심이 폭발적으로 증가하고 있는 현 시점에서， 이러한 거친 피부와 잔주름을 개선할 수 있는 화장품에 대한 요구 또한 절실한 실정이다. 특히， 잔주름 및 거친 피부를 개선하는 우수한 효과를 나타내면서도 안전성이 입증되어 소비자들이 거부감 없이 안심하고 사용할 수 있는 화장료를 비롯한 피부외용제가 요구되고 있다. 이에, 피부 주름 개선 및 피부 보습 강화를 위하여 다양한 방법이 제안되고 있다. 예를 들어， 피부 노화에 대한 광범위한 연구가 발전되면서 피부 내에서의 콜라겐이 갖는 가능에 주목하여, 피부 주름올 개선하고자 콜라겐을 적용한 화장품들이 시판되고 있다. 그러나， 콜라겐을 배합한 화장품은 콜라겐을 피부 표면에 도포하는 것으로서， 고분자인 콜라겐이 경파 흡수되어 그 기능을 수행하기는 어려우므로， 주름 개선의 효과는 미미하다.
또한， 콜라겐 합성 촉진물질로 기존에 retinoic acid, TGF(transforming growth factor , 발암증식인자: Cardinale G. et al , Adv. Enzymol., 41, p. 425, 1974) , 동물 태반 유래의 단백질 (JP8-231370) , betulinic acid(JP8-208424) , 클로텔라 추출물 (JP9-40823, JP10-36283, 섬유아세포 증식 촉진작용) 등이 알려져 있으나 피부에 적용시 자극과 발적 등의 안전성의 문제로 사용량이 제한이 있으며, 효과가 미미하여 실질적인 피부 기능 개선 효과를 기대하기 어려운 단점이 있다. 따라서, 피부에 적용시 생체에 안전하고 주름 개선 효과가 우수한 피부외용제의 개발이 필요한 실정이다.
상기와 같은 배경 하에, 본 발명자들은 피부에 안전하고 보습 및 주름 개선효과가 우수한 물질을 연구하던 중， 지모 추출물로부터 수득한 화학식 1로 표시되는 화합물을 동물모델 피부에 도포한 결과 피부 장벽의 손상을 개선하여 피부 손실을 억제시켜줌으로써, 주름의 깊이, 길이 등을 완화시켜주는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명의 목적은 지모로부터 추출한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 보습 또는 주름 개선에 탁월한 효과가 있는 약학적 조성물 또는 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 지모로부터 추출한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 피부 보습 또는 주름 개선용 조성물의 제조를 위한 용도, 또는 치료학적 유효량의 지모로부터 추출한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 피부 보습 또는 주름 개선 방법을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】 '
상기의 과제를 해결하기 위하여， 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 또는 주름 개선용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
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상기 약학적 조성물은 피부외용제 조성물인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 지모로부터 추출되는 것이 바람직하다. 상기 추출은 당업계에 공지된 통상적인 방법을 통하여 수행할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 하기와 같은 방법을 통하여 지모로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수득하였다.
지모를 에탄올로 3시간씩 3회 환류 냉각추출하고 감압농축하여 에탄올 농축액을 수득하였다. 수득한 지모 에탄을 농축액을 n-핵산， 에틸아세테이트 및 n-부탄을 순으로 단계적으로 분획하여 n-부탄올 분획을 얻은 후 상기 n-부탄올 분획을 물과 메탄올의 흔합용매를 사용하여 기울기 용리 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 5개의 소분획을 얻었다. 이때， 물과 메탄올은 10:0(v/v) 내지 7:3(v/v)의 비율로 사용하였다. 상기의 5개의 소분획 중 4번째 소분획을 다시 물과 메탄올의 흔합용매를 사용하여 기을기 용리 역상 크로마토그래피를 실시하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 분리하였다. 이때, 물과 메탄을은 10:0(v/v) 내지 5:5(v/v)의 비율로 사용하였다.
한편, 본 발명에서 사용하는 용어 "지모 (Anemarrhena asphodeloides Bunge)"는 외떡잎식물 백합목 지모과의 여러해살이풀로서 보통 근경을 건조하여 약재로 사용하고 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기의 지모로부터 추출한 화학식
1로 표시되는 화합물을 동물모델의 피부에 자외선올 조사하면서 도포한 결과, 경피의 수분손실을 억제함으로써 자외선에 의하여 증가된 주름의 깊이를 완화시키고， 콜라겐 조직 파괴 반웅을 억제하는 효과가 있었다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며， 이러한 염으로는 약학적으로 허용되는 유리산 (free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 있다. 상기 유리산으로는 무기산과 유기산이 사용될 수 있으며, 무기산으로는 염산， 황산， 브름산， 아황산 또는 인산 등이 사용될 수 있고 유기산으로는 구연산， 초산， 말레인산， 후마산, 글루콘산, 메탄술폰산 등이 사용될 수 있다. 상기 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이 있으며， 나트륨， 칼륨 또는 칼슴염이 유용하다.
또한, 본 발명은 지모로부터 추출되는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 피부 보습 또는 주름 개선 효능이 있는 물질, 예컨대 레티놀， 레티닐팔미테이트, 아데노신， 폴리에톡실레이티드레틴마이드, 콜라겐, TGF 또는 동물태반 유래의 단백질을 추가로 포함할 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 투여를 위하여， 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체 \ 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체， 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스， 수크로오스, 소르비를, 만니를, 자일리를, 에리스리틀， 말티를, 전분， 아카시아 고무， 알지네이트， 젤라틴, 칼슘 포스페이트， 칼슴 실리케이트， 셀를로오스， 메틸 셀를로오스， 미정질 샐를로오스， 폴리비닐 피를리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시.벤조에아트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제， 정제， 캡술제, 현탁액, 에멀젼, 시럽， 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제， 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하예 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 층진제, 증량제, 결합제， 습윤제， 붕해제， 계면활성제 등의 회석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제， 환제， 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형제제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면， 전분， 칼슘 카보네이트, 수크로오스， 락토오스, 젤라틴 둥을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슴 스테아레이트， 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제， 감미제， 방향제， 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액， 비수성 용제, 현탁제， 유제， 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜， 폴리에틸렌 글리 ¾， 을리브 오일과 같은 식물성 오일， 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 마크로솔, 트원 61, 카카오지 라우린지， 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 적합한 투여량 (치료학적 유효량)은 환자 (대상체)의 상태 및 체증， 질병의 정도， 약물형태, 시간에 따라 다르지만， 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 바람직하게는 1 mg/kg 내지 500 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기의 약학적 조성물을 포함하는 피부 보습 또는 주름 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며， 예컨대 항산화제， 안정화제 용해화제， 비타민 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제， 그리고 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며 , 예를 들어， 용섹 , 현탁액， 유탁액， 페이스트 겔， 크림， 로션， 파우더， 비누, 계면활성제 -함유 클렌징， 오일, 분말 파운데이션， 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나， 이ᅳ에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수 (스킨), 영향 화장수 (밀크로션)， 영양크림， 마사지크림， 에센스， 아이크림, 클렌징 크림， 클렌징 폼， 클렌징 워터， 팩， 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트， 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성 오일, 식물성 오일， 왁스， 파라핀， 전분， 트라칸트， 、 샐를로오스 유도체， 폴리에틸렌 글리콜， 실리콘, 벤토나이트， 실리카， 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스， 탈크， 실리카， 알루미늄 히드록시드， 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있으며， 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본， 프로판 /부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매， 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고， 예컨대 물， 에탄올， 이소프로판올， 에틸 카보네이트， 에틸 아세테이트， 벤질 알코을， 벤질 벤조에이트， 프로필렌 글리콜， 1,3-부틸글리콜 오일， 글리세를 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리풀 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다. 본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물， 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제， 에록실화 이소스테아릴 알코올， 폴리옥시에틸렌 소르비를 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀를로오스， 알루미늄 메타히드록시드， 벤토나이트， 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다. 본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트， 지방족 알코을 에테르 설페이트 , 설포숙신산 모노에스테르， 이세티오네이트， 이미다졸리늄 유도체， 메틸타우레이트， 사르코시테이트 , 지방산 아미드 에테르 설페이트， 알킬아미도베타인 , 지방족 알코을， 지방산 글리세리드， 지방산 디에탄올아미드, 식물성 오일， 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 둥이 이용될 수 있다.
[유리한 효과】
본 발명에 따른 지모로부터 추출한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 피부 보습 또는 주름 개선 효과， 특히 피부 수분 손실을 방지함으로써 자외선에 의해 유발된 피부 조직 손상을 억제하여 주름의 예방 또는 완화 효과가 있다 .
따라서， 상기 조성물은 피부 보습 또는 주름 개선 효과를 갖는 피부외용제 또는 화장료에 유용하게 적용할 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은， 본 발명의 일 실시예에 따른 모사판을 이용한 무모랫트 피부의 주름형성 정도 이미지를 나타낸 것이다.
도 2는, 본 발명의 일 실시예에 따른 무모랫트 피부의 주름 길이 변화 결과를 나타낸 것이다.
도 3은, 본 발명의 일 실시예에 따른 무모랫트 피부의 주름 깊이 변화 결과를 나타낸 것이다.
도 4는, 본 발명의 일 실시예에 따른 무모랫트 피부 조직의 H&E 염색을 통한 각질층 두께 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 5는， 본 발명의 일 실시예에 따른 무모랫트 피부 조직의 Masson's trichome 염색을 통한 콜라겐섬유 관찰 결과를 나타낸 것이다.
도 6은, 본 발명의 일 실시예에 따른 H&E 염색 처리된 무모랫트 피부 조직의 표피두께 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 7은， 본 발명의 일 실시예에 따른 무모랫트 피부 조직의 경피 수분손실량 측정 결과 그래프를 나타낸 것이다. 【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단ᅳ 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 실시예： 지모로부터 화학식 1로 표시되는 화합물 추출
지모는 음니허브로부터 구입하였으며， 온도 5.5±0.3°C, 습도
55±5%로 유지되는 약재보관용 넁장고에서 보관하였다. 지모 3 kg에 이의 10배량 (부피)에 해당하는 70% 에탄을을 사용하여 3시간씩 3회 환류 냉각 추출하여 추출물을 제조하였다. 여과지를 이용하여 얻어진 여액을 감압농축기를 이용하여 용매를 제거한 후 지모 에탄을 추출물을 제조하였다. 상기 지모 에탄을 추출물을 n-핵산， 에틸아세테이트 및 n-부탄을을 단계적으로 처리하여 n-부탄을 분획을 수득하였다. 수득한 n-부탄올 분획을 diaion HP-20 레진을 사용하여 물과 메탄올 흔합용액으로 기울기 용리 컬럼 크로마토그래피로 5개의 소분획을 분리하였다. 이때 물과 메탄을은 10:0(v/v) 내지 7:3(ν/ν)의 비율로 사용하였다. 5개의 소분획 중 4번째 소분획을 다시 RP-18 역상 레진 (LiChroporep)을 이용하여 물과 메탄을 흔합용액으로 기울기 용리 역상 크로마토그래피를 실시하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 분리하였다. 이때， 물과 메탄올은 10:0(v/v) 내지 5:5(v/v)의 비율로 사용하였다.
¾ NMR(400 MHz, Pyridine-^) δ ： 0.83 (3Η, s, H-18), 0.98 (3H, s' H-19), 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz, H-21), 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-27) , 3.39 (1H, d, J = 10.8 Hz, Η-26β), 4.94 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-l'), 5.31 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-l" ).
13C 醒 R(100 MHz, Pyridine-^) δ ： 110.0 (022)， 106.5 (C-l"), 102.9 (C— 1'), 82.2 (C-2'), 81.7 (C— 16)， 78.7 (C-5")( 78.3 (03"), 77.3a (C-2"), 76.9 (05')， 75.8a (C-3) , 75.5a (03')， 72.0 (C-4"), 70.2 (C-4'), 65.4 (C— 26), 63.3 (017)， 63.1 (C— 6")， 62.5 (C_6'), 56.8 (C-14), 42.8 (020)， 41.2 (C— 13)， 40.6b (C-12), 40.5b (09)， 37.3 (C- 5)， 35.8c (C-10), 35.6c (08)， 32.5 (C-15), 31.3 (C-l and C-4), 27.9 (C-25) , 27.3 (C-2), 27.1 (C— 6 and C-7), 26.7 (C-23) , 26.5 (C-24) , 24.3 (C-19), 21.5 (C-11), 16.9 (C— 18), 16.6 (027)， 15.2 (C-21). 실험예： 보습 및 주름 개선 효과 분석
상기 실시예에서 제조한 화학식 1로 표시되는 화합물을 무모랫트 피부에 도포하여 보습 및 주름 개선 효과를 확인하였다. 1) 실험동물 및 시료투여
실험동물은 7주령의 수컷 무모랫트 (male HR-1, hairless mice, Japan SLC, Inc.)를 중앙실험동물로부터 구입하여 1주 동안 적웅시킨 후 사용하였다. 적웅기간 중 일반 상태를 관찰하여 건강한 상태의 동물올 시험에 사용하였다. 사육환경은 온도 23±3°C, 습도 50 ±5%， 명암주기 12시간 (7:00-19:00/조명시간)으로 유지하였다. 시험기간 중 실험동물은 폴리카보네이트 케이지 (200X320X145 腿， Three-shine Co. , Dae j eon, Korea)에 실험군당 7마리로 사육하였고 사료는 마우스 전용사료 5L79 (Charles river, USA)를 자유 급이 하였으며， 음수는 자외선으로 소독한 상수도수를 자유 급이 하였다.
시료투여는 대조군 (Con), 자외선 처리군 (UV), 부형제 처리군 (Vehicle) 및 상기 실시예에서 제조한 화학식 1로 표시되는 화합물 처리군 01)으로 나누어 실험을 하였다. 시료투여는 피부 도포를 통해 총 12주동안 실시하였다. 화합물 처리군 (TM)은 화합물을 DMS0 (Dimethyl sulfoxide)에 녹인 早 Propylene glycol , ethanol , Poly ethylene glycol의 1:1:1 흔합용액에 녹인 제형 (화합물의 최종농도는 0.25% (w/v))올 피부면적 6cm2 당 40 uL의 용량으로 1일 1회씩 주 5일 동안 피부도포하였으며， 부형제 처리군 (Vehicle)은 화합물을 생략한 것을 제외하고는 상기 화합물 처리군 (TM)과 동일하게 실시하였다.
자외선조사는 UVB 램프 (Mineralight UV Display lamp, UVP, USA)를 사용하여, 대조군을 제외한 나머지 실험군에 8주 동안 주 3회 실시하였다. 자외선의 조사량은 1-2주간은 60 mJ/cm2, 3ᅳ5주는 90 mJ/cm2, 6_8주는 120 mJ/cm2으로 8주 동안 조사하였으며 , 자외선 조사량은 광측정기 (Delta 0頭， Italy)를 이용하여 광량을 측정한 후 조사시간으로 조절하였다. 하기 표 1에 실험군별 자외선 조사 및 시료 용량을 나타내었다. TKR2013/009357
【표 11
Figure imgf000013_0001
2) 피부주름 측정
각 실험군의 무모랫트의 등 피부 부위에 실리콘고무로 모사관올 제작하여 주름의 형성정도를 측정하였다. 모사판 제작은 Repliflo Cartridge Kit(CuDerm Corporation, USA)를 사용하였으며， 등 부분에 얇게 펴 바르고 완전히 말린 다음 디스크를 조심스럽게 떼어서 모사판을 제작하였다. 모사판 제작은 온도 20-22°C, 습도 40-50%의 항온항습 상태에서 실시하였다. 그 후, 특별한 광원이 통과되도록 제작된 카트리지에 제작된 모사판을 끼우고 광원을 입사각 35도로 통과시켜 모사판의 두께에 따라 생성되는 그림자 명암 영상을 CCD카메라를 이용하여 파일화한 후 컴퓨터 영상분석 시스템인 Skin Visiometer VL 650 소프트웨어를 이용하여 주름의 깊이와 길이를 측정하였으며, 도 1 내지 도 3에 결과를 나타내었다. 도 1에 나타난 바와 같이, 자외선 조사군 (UV)은 대조군 (C0N)에 비해서 굵고 깊게 패인 주름과 잔주름이 유발되었고, 화학식 1로 표시되는 화합물 처리군 (TM)은 자외선조사군 (UV)에 비해서 굵은 주름이 완화되었음을 확인할 수 있었다.
도 2에 나타난 바와 같이， 자외선 조사군 (UV)은 대조군 (C0N)에 비해서 주름의 길이가 증가함을 확인할 수 있었다 0001). 이에 반해， 화학식 1로 표시되는 화합물 처리군 (TM)은 자외선 조사군 (UV)와 vehicle에' 비해서 주름의 평균길이가 유의성 있게 감소한 것을 확인하였다 에001). 또한, 도 3에 나타난 바와 같이， 자외선 조사군 (UV)는 대조군 (C0N)에 비해서 주름의 깊이가 증가되었으며 ( 0.0001), 화학식 1로 표시되는 화합물 처리군 (TM)은 자외선 조사군 (UV)에 비해서 주름깊이가 유의성 있게 감소하는 것을 확인하였다 ο.οοοι). 상기의 결과를 통하여， 실시예에서 제조된 화학식 1로 표시되는 화합물을 처리함으로써 자외선에 의하여 증가된 주름의 길이 및 깊이를 유의성 있게 감소시킬 수 있음을 확인하였다. 따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 피부 주름 개선에 효과적이며， 특히 자외선에 의해 발생된 주름을 완화시켜주는 효과가 있음을 확인하였다.
3) 피부의 조직학적 관찰
주름억제 효능을 확인하기 위하여, 각 실험군의 무모랫트 등 피부조직을 적출하고 10% 중성 포르말린 용액에 고정한 후 통상적인 방법으로 수세, 탈수, 투명， 침투과정을 거친 다음 파라핀으로 포매하고 4 m두께로 절편을 만든 후 Hematoxylin & Eosin(H&E) 염색 및 Masson's trichome 염색을 실시하였다. 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, H&E 염색을 실시한 결과 자외선 조사군 (UV)과 vehicle은 대조군 (CON)에 비해서 각질층이 일어났으며, 표피두께도 증가된 것을 확인하였다. 반면， 화학식 1로 표시되는 화합물 처리군 (TM)은 자외선 조사군 (UV)과 vehicle에 비하여 각질층이 완화되었고， 표피두께도 감소하였음을 확인할 수 있었다. 이는， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 각질층 완화 및 표피두께 감소 효과가 있음을 나타내는 것으로 볼 수 있다.
또한， 도 5에 나타난 바와 같이, Masson's trichome 염색 결과 대조군 (C0N)은 조직의 대부분이 진피층으로 콜라겐 부위가 골고루 분포하고 있는 것을 관찰할 수 있었으나， 자외선 조사군 (UV)과 vehicle은 콜라겐 섬유가 잘 관찰되지 않았다. 반면， 화학식 1로 표시되는 화합물 처리군 (TM)은 콜라겐 섬유가 자외선 조사군 (UV)에 비하여 증가되었음을 확인할 수 있었다. 따라서， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 자외선에 의한 콜라겐 조직의 파괴 반웅을 억제하는 효과가 있는 것으로 볼 수 있다.
4) 표피두께 변화에 의한 주름억제 효능 분석
상기 실험예 3)의 H&M 염색을 실시한 조직의 케라틴층에서 '표피세포 기저막 (epidermal basement membrane)까지의 두께를 현미경에 장착된 자를 이용하여 측정하였으며, 도 6에 결과를 나타내었다. 도 6에 나타난 바와 같이， 자외선 조사군 (UV)에서 확인할 수 있듯이 자의선에 의해 표피두께가 증가되는 것을 확인하였다 0.0001). 또한， 화학식 1로 표시되는 화합물 처리군 (TM)에서 표피두께가 유의성 있게 감소하는 것을 확인할 수 있었다 Go<0.05).
5) 경피 수분손실량 (TEWL: transepi dermal water loss) 분석
보습 효과를 확인하기 위하여 각 실험군의 무모랫트의 등 피부에서 경피 수분손실량 분석올 실시하였다. 경피 수분손실량 수치는 피부로부터 발산되는 수분량으로서， 수치가 높을수록 피부의 보습 기능이 떨어져 있음을 의미하며， 피부 고유의 장벽 기능이 손상되었음을 나타낸다. 경피 수분 증발량은 항온， 항습 조건 (23°C, 상대습도: 50%)에서 투와미터 (Tewameter Courage & Khazaka, Germany)를 이용하여 피부에서 증발하는 수분의 양을 면적과 시간에 따라 계산하였으며， 증발하는 수분의 양 (g/m2/hr)을 보습 전자센서로 읽고， 이를 수치화하여 피부의 보습력을 측정하였다. 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이， 자외선조사에 의해 피부 장벽이 손상되어 피부 보습 기능이 떨어졌음을 확인할 수 있었으며 (^0.0001)， 화학식 1로 표시되는 화합물 처리에 의하여 자외선에 의해 유발된 피부 수분 손실을 유의성 있게 방지하는 것을 확인하였다 ( <0.01). 따라서， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 피부 보습효과가 있음을 확인할 수 있었다.
상기 모든 실험의 결과치는 one-way AN0VA와 Student t_test를 이용하여 대조군과 실험군간의 유의성을 검정하였다 Co<0.05). 이하, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 화장료 조성물의 제형예를 설명하나， 이들 제형예는 예시일뿐， 본 발명의 화장료 조성물의 제형이 이에 제한되는 것은 아니다. 제형예 1. 유연 화장수 (스킨)의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물을 함유한 화장료 중 유연 화장수 (스킨)의 제조예를 하기 표 2에 나타내었다. 【표 2】
Figure imgf000016_0001
상기 표 2에서， 원료물질 11에 2, 3, 4 및 8을 순서대로 투입하여 교반하여 용해시킨 후， 5를 60°C정도에서 가열하여 용해시킨 후 10을 투입 , 교반한 것을 상기 11(2， 3， 4 및 8이 투입된)에 투입한다. 마지막으로 1과 6， 7 및 9를 상기 11에 투입하여 층분히 교반한 뒤 마이크로플루다이져 (Microfludizer)를 통과시킨 후 숙성시킨다. 제형예 2. 영양화장수 (로션)의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물을 함유한 화장료 중 영양화장수 (로션)의 제조예를 하기 표 3에 나타내었다.
【표 3】
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
상기 표 3에서， 원료물질 2， 3， 4 및 5를 일정한 온도에서 균질화하여 이를 비이온계 양친매성 지질이라 칭한다. 상기 비이온계 양친매성 지질과 원료물질 1과 6, 7 및 13을 흔합하고 일정한 온도에서 균질화하여 마이크로플루다이져를 통과하고 이어 8을 일정한 온도에서 서서히 첨가하여 균질화한 후 다시 마이크로폴루다이져 *에 재차 통과시킨다. 그리고 9， 10， 11 및 12를 투입하여 분산시켜 안정화하고 숙성시킨다. 제형예 3. 영양크림의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물을 함유한 화장료 중 영양크림의 제조예를 표 4에 나타내었다.
【표 4】
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
상기 표 4에서, 원료물질 2， 3, 4 및 5를 일정한 온도에서 균질화하여 비이온계 양친매성 지질이라 칭한다. 상기 비이온계 양친매성 지질과 원료물질 1과 6， 7 및 13을 흔합하고 일정한 온도에서 균질화하여 마이크로플루다이져를 통과하고 이어 8올 일정한 온도에서 서서히 첨가하여 균질화한 후 다시 마이크로플루다이져에 재차 통과시킨다. 그리고 9， 10， 11 및 12를 투입하여 분산시켜 안정화하고 숙성시킨다.
【산업상 이용가능성】
본 발명에 따른 지모로부터 추출한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 I： 포함하는 조성물은 피부 보습 또는 주름 개선 효과， 특히 피부 수분 손실을 방지함으로써 자외선에 의해 유발된 피부 조직 손상을 억제하여 주름의 예방 또는 완화 효과가 있다.
따라서, 상기 조성물은 피부 보습 또는 주름 개선 효과를 갖는 피부외용제 또는 화장료에 유용하게 적용할 수 있다.

Claims

【청구의. 범위】
【청구항 1】
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 또는 주름 개선용 약학적 조성물. [화학식 1]
Figure imgf000019_0001
【청구항 2]
제 1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 지모로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
【청구항 3】
제 1항에 있어서， 상기 조성물은 피부외용제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
【청구항 4】
제 1항 내지 계 3항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 피부 보습 또는 주름 개선용 화장료 조성물.
【청구항 5】
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 피부 보습 또는 주름 개선용 조성물의 제조를 위한 용도.
Figure imgf000020_0001
【청구항 6】
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 피부 보습 또는 주름 개선 방법. [화학식 1]
Figure imgf000020_0002
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