WO2014103321A1 - Ｐｄｋ４阻害剤及びその利用 - Google Patents

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大村　智
中野　洋文
賢三郎 山地
山本　剛
博 木戸
一彦 山根
砂塚　敏明
友靖 廣瀬
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Kitasato Institute
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Definitions

  • the present invention provides a novel PDK4 inhibitor as an active ingredient, a therapeutic agent or preventive agent for severe influenza caused by improved mitochondrial function, an anorexia remedy, a therapeutic agent for diseases such as cancer or diabetes, and a cosmetic product by improving metabolism. To do.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • PDH Pyruvate dehydrogenase
  • PDK Pyruvate dehydrogenase
  • ATP adenosine triphosphate
  • the compounds of the present invention were found.
  • the compound of the present invention was confirmed to have an action of suppressing anorexia, weight loss, etc., and death, and the present invention was completed.
  • the PDK4 inhibitor of the present invention is considered to be useful for the treatment of a disease having a mutation in the CPT or mitochondrial ATP-producing enzyme group.
  • PDK4 of the present invention Inhibitors are also considered useful in the treatment of these diseases.
  • an object of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for severe influenza. Another object of the present invention is to provide a novel PDK4 inhibitor. Furthermore, an object of the present invention is to provide a novel PDK4 inhibitor as an active ingredient, an improvement in mitochondrial function and anorexia, a therapeutic agent for diseases such as cancer or diabetes, and a cosmetic product by improving metabolism.
  • a pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor comprising as an active ingredient a compound represented by the following general formula (I) or an ester derivative thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof:
  • ring A represents a 6-membered hydrocarbon ring having aromaticity which may be substituted with 2 to 4 substituents;
  • the substituents of ring A are the same or different and are a hydroxyl group, an oxo group, an optionally substituted amino group, a halogen atom, an optionally substituted C1-6 alkyl group, or an optionally substituted group.
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each represented by a hydrogen atom, a carboxyl group, an optionally substituted C1-6 alkyl group, a C6-10 aryl group, or —C ( ⁇ R 9 ) —R 10 .
  • R 9 is an oxygen atom, sulfur atom, ⁇ N—R 11 group (where R 11 is a hydroxyl group, a C1-6 alkyl group, a C6-10 aryl group, a C1-6 alkoxy group, a C2-6 group) An alkenyloxy group, a C6-10 aryloxy group) or a ⁇ CH—R 12 group (wherein R 12 is a formyl group, a carboxyl group, a C1-6 alkyl group, a C6-10 aryl group, a C1— 6 represents an alkoxycarbonyl group, an aminocarbonyl group, or a C1-6 alkylaminocarbonyl group, R 10 represents a hydrogen atom, an amino group, a C1-6 alkyl group, a C6-10 aryl group, a C1-6 alkoxy group, an optionally substituted C1-6 alkylamino group, or an optionally substituted C1-6 6 represents an alkoxycarbonyl C1-6 al
  • R 5 and R 8 are the same or different and are a hydroxyl group, an amino group, an optionally substituted C1-6 alkoxy group, an optionally substituted C2-40 alkenyloxy group, or a C2-7 alkanoyloxy group.
  • R 6 and R 7 are a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted amino group, a halogen atom, an optionally substituted C1-6 alkyl group, an optionally substituted C2-40 alkenyl group, a substituted A C1-6 alkoxy group which may be
  • the substituent in the case where it may be substituted is a group selected from the following: hydroxyl group, carboxyl group, amino group, halogen atom, C1-6 alkyl group, C2-6 alkenyl group, C2-7 alkanoyl group, C1-6 alkoxycarbonyl group
  • the substituent in the case where it may be substituted is a group selected from the following: hydroxyl group, carboxyl group, amino group, halogen atom, C1-6 alkyl group, C2-6 alkenyl group, C2-7 alkanoyl group, C1-6 alkoxy group, C1-6 alkoxycarbonyl group, C6-10 aryl group,
  • R 1 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted C1-6 alkyl group, or an optionally substituted C6-10 aryl group; Either one of R 2 and R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C1-6 alkyl group, or an optionally substituted C6-10 aryl group; The other represents a group represented by —C ( ⁇ R 9 ) —R 10 ;
  • R 9 is an oxygen atom, sulfur atom, ⁇ N—R 11 group (where R 11 is a C1-6 alkyl group, a C6-10 aryl group, a hydroxyl group, a C1-6 alkoxy group, C2-20)
  • R 1 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted C1-6 alkyl group;
  • One of R 2 and R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C1-6 alkyl group;
  • the other represents a group represented by —C ( ⁇ R 9 ) —R 10 ;
  • R 9 represents an oxygen atom or a ⁇ N—R 11 group (where R 11 represents a C1-6 alkoxy group, a C2-6 alkenyloxy group, a C6-10 aryloxy group),
  • R 10 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C1-6 alkyl group, an optionally substituted C6-10 aryl group, an optionally substituted C1-6 alkoxy group, or an optionally substituted C6.
  • the group represented by —C ( ⁇ R 9 ) —R 10 is not a carboxyl group, a methylcarbonyl group, or a methoxycarbonyl group
  • R 5 and R 8 both represent a C1-6 alkoxy group
  • R 6 and R 7 represent a hydrogen atom or an optionally substituted C1-6 alkyl group
  • the substituent which may be substituted is a group selected from the following: a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a halogen atom, a C1-6 alkyl which may be substituted with a hydroxyl group Group, C2-6 alkenyl group, C2-7 alkanoyl group, C1-6 alkoxy group, C6-10 aryl group, Compound or ester derivative thereof, or pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pyruvate dehydrogenase inhibitor comprising the compound according to (3) or (4) or an ester derivative thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Treatment or prevention of a disease or disorder associated with the onset or aggravation of pyruvate dehydrogenase kinase comprising the pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor according to (1), (2) or (5) as an active ingredient Pharmaceutical composition for.
  • the pharmaceutical composition according to (7), wherein the disease or disorder related to the onset or exacerbation of pyruvate dehydrogenase kinase is aggravation after influenza infection.
  • the pharmaceutical composition according to (7), wherein the disease or disorder related to onset or exacerbation of pyruvate dehydrogenase kinase is anorexia.
  • the pharmaceutical composition according to (7), wherein the disease or disorder related to the onset or exacerbation of pyruvate dehydrogenase kinase is diabetes.
  • the pharmaceutical composition according to (7), wherein the disease or disorder related to the onset or aggravation of pyruvate dehydrogenase kinase is cancer.
  • a cosmetic composition comprising the pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor according to (1), (2), or (5).
  • aromatic 6-membered hydrocarbon ring refers to a benzene ring or p-benzoquinone (2,5-cyclohexadiene substituted at the 1-position and 4-position with an oxo group).
  • C1-6 alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, Examples include i-propyl group, n-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, isobutyl group, pentyl group, isopentyl group, 2,3-dimethylpropyl group, hexyl group, and cyclohexyl group.
  • C1-5 alkyl group more preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, isobutyl group, pentyl group, An isopentyl group or a 2,3-dimethylpropyl group. More preferred is a C1-3 alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an i-propyl group, and most preferred is a methyl group or an ethyl group.
  • the “C2-40 alkenyl group” means removal of one hydrogen atom from any carbon atom of a linear or branched unsaturated hydrocarbon having one or more carbon-carbon double bonds. A monovalent group having 2 to 40 carbon atoms.
  • the “C2-6 alkenyl group” is formed by removing one hydrogen atom from any carbon atom of a linear or branched unsaturated hydrocarbon having one or more carbon-carbon double bonds. A monovalent group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the C2-6 alkenyl group or C2-40 alkenyl group include a vinyl group, a propenyl group, an isopropenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-methylidene-1-propane group, 1-pentenyl group, 1-pentenyl group, 3-pentenyl group 4-pentenyl group, 1-methyl-1-butenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 1-methyl-3-butenyl group, 1-methylidenebutyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 2-methyl -2-butenyl group, 2-methyl-3-butenyl group, 2-methylidenebutyl group, 3-methyl-1-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 3-methyl
  • examples of the C2-40 alkenyl group include 1-heptenyl group, 2-heptenyl group, 3-heptenyl group, 4-heptenyl group, 5-heptenyl group, 7-heptenyl group, 1-methyl-1-hexenyl group.
  • the “C1-6 alkoxy group” means a group ((C1-6 alkyl group) -O— group) bonded to the C1-6 alkyl group via an oxygen atom.
  • the base part may be linear or branched.
  • the C1-6 alkoxy group means that the alkyl group moiety has 1 to 6 carbon atoms. Examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propyloxy group, a 2-propyloxy group, a 2-methyl-1-propyloxy group, a 2-methyl-2-propyloxy group, and 2,2-dimethyl.
  • -1-propyloxy group 1-butyloxy group, 2-butyloxy group, 2-methyl-1-butyloxy group, 3-methyl-1-butyloxy group, 2-methyl-2-butyloxy group, 3-methyl-2-butyloxy group, 1-pentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl-1-pentyloxy group, 3-methyl-1-pentyloxy group, 2-methyl-2-pentyloxy group 3-methyl-2-pentyloxy group, 1-hexyloxy group, 2-hexyloxy group, 3-hexyloxy group and the like.
  • the C1-6 alkoxy group is preferably a C1-5 alkoxy group, more preferably a methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, i-propyloxy group, n-butyloxy group, sec-butyloxy group, t -Butyloxy group, isobutyloxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, and 2,3-dimethylpropyloxy group, more preferably C1-3 alkoxy groups (methoxy group, ethoxy group, and propyloxy group) And more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • C2-6 alkenyloxy group refers to a group ((C2-6 alkenyl group) -O— group) bonded to the C2-6 alkenyl group via an oxygen atom,
  • the alkenyl group moiety may be linear or branched.
  • Examples of the C2-6 alkenyloxy group include vinyloxy group, propenyloxy group, isopropenyloxy group, 1-butenyloxy group, 2-butenyloxy group, 3-butenyloxy group, 1-methyl-1-propenyloxy group, 2- Methyl-1-propenyloxy group, 1-methyl-2-propenyloxy group, 2-methyl-2-propenyloxy group, 1-methylidene-1-propaneoxy group, 1-pentenyloxy group, 1-pentenyloxy group, 3-pentenyloxy group, 4-pentenyloxy group, 1-methyl-1-butenyloxy group, 1-methyl-2-butenyloxy group, 1-methyl-3-butenyloxy group, 1-methylidenebutyloxy group, 2-methyl -1-butenyloxy, 2-methyl-2-butenyloxy, 2-methyl-3-butenyloxy group, 1-methylidenebutyloxy group, 2-methyl -1-butenyloxy, 2-methyl-2-buteny
  • C1-6 alkoxycarbonyl group means a group ((C1-6 alkyl group) —O—C ( ⁇ O) — group) bonded to the alkoxy group via a carbonyl group.
  • the alkyl group moiety may be linear or branched.
  • the C1-6 alkoxycarbonyl group means that the alkyl group moiety has 1 to 6 carbon atoms.
  • the C1-6 alkoxycarbonyl group includes, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 1-propyloxycarbonyl group, a 2-propyloxycarbonyl group, a 2-methyl-1-propyloxycarbonyl group, 2-methyl-2-propyloxycarbonyl group, 2,2-dimethyl-1-propyloxycarbonyl group, 1-butyloxycarbonyl group, 2-butyloxycarbonyl group, 2-methyl-1-butyloxycarbonyl group, 3 -Methyl-1-butyloxycarbonyl group, 2-methyl-2-butyloxycarbonyl group, 3-methyl-2-butyloxycarbonyl group, 1-pentyloxycarbonyl group, 2-pentyloxycarbonyl group, 3-pentyloxy Carbonyl group, 2-methyl-1- Nethyloxycarbonyl group, 3-methyl-1-pentyloxycarbonyl group, 2-methyl-2-pentyloxycarbonyl group
  • the C1-6 alkoxy group is preferably a C1-5 alkoxy group, more preferably a methoxy group, ethoxy group, n-propyloxycarbonyl group, i-propyloxycarbonyl group, n-butyloxycarbonyl group, sec- A butyloxycarbonyl group, a t-butyloxycarbonyl group, an isobutyloxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, an isopentyloxycarbonyl group, and a 2,3-dimethylpropyloxycarbonyl group, and more preferably a C1-3 alkoxycarbonyl group Groups (methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and propyloxycarbonyl group), and more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • C2-7 alkanoyl group refers to a group ((C1-6 alkyl group) -C ( ⁇ O) -group) bonded to the C1-6 alkyl group via an oxo group.
  • the alkyl group moiety may be linear or branched.
  • Examples of the C2-7 alkanoyl group include acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, valeryl group, isovaleryl group, hexanoyl group and heptanoyl group.
  • the “C2-7 alkanoyloxy group” means a group ((C1-6 alkyl group) —C ( ⁇ O) —O bonded to the C1-6 alkyl group via an oxo group and an oxygen atom. -Group), and the alkyl group moiety may be linear or branched.
  • Examples of the C2-7 alkanoyloxy group include acetyloxy group, propionyloxy group, butyryloxy group, isobutyryloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, pivaloyloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, hexa Including noyloxy and heptanoyloxy groups.
  • the “C6-10 aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and includes benzene and naphthalene.
  • the “C6-10 aryloxy group” refers to a group ((C6-10 aryl group) -O— group) bonded to the C6-10 aryl group through an oxygen atom, including a benzyloxy group and Includes naphthyloxy group.
  • C1-6 alkylamino group means a group ((C1-6 alkyl group) -NH— group) bonded to the C1-6 alkyl group via a nitrogen atom.
  • the C1-6 alkyl group moiety contained in the group is the same as defined above for the C1-6 alkyl group.
  • examples of such groups include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an i-propylamino group, an n-butylamino group, a sec-butylamino group, a t-butylamino group, and an isobutylamino group.
  • it is a C1-3 alkylamino group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, and an i-propylamino group, and most preferably a methylamino group or an ethylamino group. It is.
  • C1-6 alkylaminocarbonyl group is a group ((C1-6 alkyl group) -NH—C ( ⁇ O) bonded to the C1-6 alkyl group via a nitrogen atom and a carbonyl group.
  • the C1-6 alkyl group moiety contained in the group is the same as the definition of the C1-6 alkyl group. Examples of such groups include methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, n-propylaminocarbonyl group, i-propylaminocarbonyl group, n-butylaminocarbonyl group, sec-butylaminocarbonyl group, t-butyl.
  • Examples thereof include aminocarbonyl group, isobutylaminocarbonyl group, pentylaminocarbonyl group, isopentylaminocarbonyl group, 2,3-dimethylpropylaminocarbonyl group, hexylaminocarbonyl group, and cyclohexylaminocarbonyl group.
  • 5-alkylaminocarbonyl group more preferably methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, n-propylaminocarbonyl group, i-propylaminocarbonyl group, n-butylaminocarbonyl group , Sec- butylamino group, t- butyl aminocarbonyl group, isobutylamino group, pentyl aminocarbonyl group, isopentyl aminocarbonyl group, or a 2,3-dimethyl-propylamino group.
  • C1-3 alkylaminocarbonyl group for example, methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, n-propylaminocarbonyl group, and i-propylaminocarbonyl group, and most preferred is methylaminocarbonyl group.
  • C1-6 alkoxycarbonyl C1-6 alkylamino group is a group represented by (C1-6 alkyl group) —O—C ( ⁇ O) — (C1-6 alkylene) —NH—.
  • the C1-6 alkyl group moiety contained in the group is the same as defined above for the C1-6 alkyl group.
  • the C1-6 alkylene moiety contained in the group is a divalent group obtained by removing one hydrogen atom from the C1-6 alkyl group.
  • Examples of such groups include methoxycarbonylmethyleneaminocarbonylmethyleneamino group, ethoxycarbonylmethyleneamino group, 1-propyloxycarbonylmethyleneamino group, 2-propyloxycarbonylmethyleneamino group, 2-methyl-1-propyloxy Carbonylmethyleneamino group, 2-methyl-2-propyloxycarbonylmethyleneamino group, 2,2-dimethyl-1-propyloxycarbonylmethyleneamino group, 1-butyloxycarbonylmethyleneamino group, 2-butyloxycarbonylmethyleneamino group 2-methyl-1-butyloxycarbonylmethyleneamino group, 3-methyl-1-butyloxycarbonylmethyleneamino group, 2-methyl-2-butyloxycarbonylmethyleneamino group, 3-methyl- -Butyloxycarbonylmethyleneamino group, 1-pentyloxycarbonylmethyleneamino group, 2-pentyloxycarbonyl
  • the C1-6 alkoxycarbonyl C1-6 alkylamino group is preferably a C1-5 alkoxycarbonyl C1-5 alkylamino group, and more preferably a C1-4 alkoxycarbonyl C1-3 alkylamino group.
  • the oxo group is a group represented by ⁇ O.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “formyl group” is a group represented by —C ( ⁇ O) —H.
  • the “carboxyl group” is a group represented by —C ( ⁇ O) —OH.
  • the “aminocarbonyl group” refers to an NH 2 —C ( ⁇ O) — group.
  • the “pharmacologically acceptable salt” is a salt formed by combining the compound of the present invention with an inorganic or organic base or acid, and is a salt that can be administered to the body as a medicine. That is.
  • Such salts are described, for example, by Berge et al. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977) and the like.
  • the salt include alkali metal and alkaline earth metal salts such as lithium, sodium, potassium, magnesium, and calcium; ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, and the like when an acidic group such as a carboxylic acid group is present.
  • amines such as dicyclohexylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanolamine, N-methylglucamine, L-glucamine, etc. Salts; or salts with basic amino acids such as lysine, ⁇ -hydroxylysine, arginine can be formed.
  • salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, acetic acid, propionate, tartaric acid , Fumaric acid, maleic acid, malic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, cinnamic acid, lactic acid, glycolic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, salicylic acid and other organic acids Salts; or salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • the hydrate or solvate of the compound represented by the general formula (I) and the hydrate or solvate of the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) are also included in the present invention. Included in the compound.
  • the “compound represented by the general formula (I)” means the pharmacology of the compound represented by the general formula (I) even when it is not explicitly specified unless it is clearly not suitable. Also included are pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates, as well as hydrates or solvates of pharmacologically acceptable salts of the compounds of general formula (I).
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon, an optical isomer exists.
  • the compound of the present invention may be either a dextrorotatory (+) or levorotatory ( ⁇ ) compound, or a mixture of these isomers such as a racemate.
  • the compound represented by the general formula (1) in the present invention includes any tautomer or geometric isomer (for example, E-form, Z-form, etc.) unless otherwise specified.
  • the compounds of the present invention include pharmacologically acceptable esters of these compounds in addition to the above compounds.
  • the “pharmacologically acceptable ester” is a compound containing a group that is metabolized in vivo to give the compound of the present invention, and is an ester that can be administered into the body as a medicine.
  • the ester includes not only an ester-bonded compound but also an amide-bonded compound. Esters may be degraded by in vivo esterases to give active compounds.
  • ester substituted or unsubstituted lower alkyl ester, lower alkenyl ester, lower alkylamino lower alkyl ester, acylamino lower alkyl ester, acyloxy lower alkyl ester, aryl ester, aryl lower alkyl ester, amide
  • alkylamides and hydroxide amides include alkylamides and hydroxide amides.
  • the ester is preferably a propionate or an acyl ester.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention includes a compound represented by the following general formula:
  • R 13 represents an optionally substituted C1-6 alkyl group
  • R 14 and R 15 are the same or different and each represents an optionally substituted C1-6 alkyl group
  • R 16 , R 17 and R 18 are the same or different and each represents a hydroxyl group or a C1-6 alkoxycarbonyl group.
  • R 1 and R 4 are the same or different and represent hydrogen atoms.
  • R 1 and R 4 are preferably the following groups: (1-1) R 1 and R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C1-6 alkyl group, an optionally substituted C2-6 alkenyl group, or a substituted group. Optionally a C6-10 aryl group; (1-2) R 1 and R 4 are the same or different, and are the same or different, and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C1-6 alkyl group, or an optionally substituted C6-10.
  • R 1 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an optionally substituted C1-6 alkyl group;
  • R 1 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom or a hydroxyl group;
  • (1-5) R 1 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted C1-6 alkyl group;
  • (1-6) R 1 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group;
  • R 1 and R 4 are both hydrogen atoms.
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a carboxyl group, an optionally substituted C1-6 alkyl group, or a C6-10 aryl.
  • a group represented by —C ( ⁇ R 9 ) —R 10 or one of R 2 and R 3 is a group represented by the following general formula (wherein ring A, The definitions of the groups represented by R 1 , R 2 and R 4 are the same as the definitions of ring A, R 1 , R 2 and R 4 in general formula (I), respectively:
  • the other represents a hydrogen atom, a carboxyl group, an optionally substituted C1-6 alkyl group, a C6-10 aryl group, or a group represented by —C ( ⁇ R 9 ) —R 10 ,
  • R 2 and R 3 together form a benzene ring or tetrahydrofuran together with the carbon atom to which they are bonded (the
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an optionally substituted C1-6 alkyl group, and the other one is —C ( ⁇ R 9 ).
  • a group represented by —R 10 (provided that a group represented by —C ( ⁇ R 9 ) —R 10 is not a carboxyl group, a methylcarbonyl group, or a methoxycarbonyl group);
  • R 9 is an oxygen atom, a sulfur atom, ⁇ N—R 11 group (where R 11 is a hydroxyl group, a C1-6 alkyl group, a C6— 10 aryl group, C1-6 alkoxy group, C2-6 alkenyloxy group, C6-10 aryloxy group) or ⁇ CH—R 12 group (where R 12 is a formyl group, carboxyl group, C1 Represents a 6 to 6 alkyl group, a C6 to 10 aryl group, a C1 to 6 alkoxycarbonyl group, an aminocarbonyl group, or a C1 to 6 alkylaminocarbonyl group, wherein R 9 is preferably the following group: (3-1) an oxygen atom, ⁇ N—R 11 group (where R 11 represents a hydroxyl group, a C1-6 alkoxy group, a C2-6 alkenyloxy group, a C6-10 aryloxy group), or
  • R 10 is a hydrogen atom, an amino group, an optionally substituted C1-6 alkyl group, an optionally substituted C6-10 aryl group, An optionally substituted C1-6 alkoxy group, an optionally substituted C6 to C10 aryloxy group, an optionally substituted C1-6 alkylamino group, or an optionally substituted C1-6 alkoxycarbonyl C1-6 alkylamino group.
  • R 10 is preferably the following group: (4-1) a hydrogen atom, an amino group, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylamino group, or a C1-6 alkoxycarbonyl C1-6 alkylamino group; (4-2) a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylamino group, or a C1-6 alkoxycarbonyl C1-6 alkylamino group; (4-3) a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a C1-4 alkylamino group, or a C1-4 alkoxycarbonyl C1-4 alkylamino group; (4-4) a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, or a C1-4 alkoxy group; (4-5) a hydrogen atom, an amino group, an optionally substituted C1-6 alkyl group, an optionally substituted C1-6 alkoxy group, an an
  • (4-10) a hydrogen atom, a C1-4 alkylamino group optionally substituted with 1 to 2 substituents, or a C1-4 alkoxycarbonyl C1 optionally substituted with 1 to 2 substituents -4 alkylamino group (wherein the substituent is selected from a carboxyl group, a C1-6 alkoxy group, a C6 aryl group).
  • the groups represented by R are the groups (1-1) to (1-7), (2-1) to (2-8), ( Combinations of groups selected from (3-1) to (3-5) and (4-1) to (4-10), or (1-1) to (1-4), (2-1 ) To (2-4), (3-1) to (3-4), and combinations of groups selected from (4-1) to (4-4), respectively.
  • R combinations include the following combinations: (1-2), (2-2), (3-2), and (4-2); (1-4), (2 -3), (3-3), and (4-3); (1-3), (2-4), (3-3), and (4-3); (1-3), (2 -3), (3-4), and (4-3); (1-3), (2-3), (3-3), and (4-4); (1-3), (2 -3), (3-3), and (4-3); (1-4), (2-4), (3-4), and (4-4).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is a compound represented by the following general formula (II).
  • R 1 to R 4 are as defined in the general formula (I), R 5 and R 8 are the same or different and are a hydroxyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C1-6 alkoxy group, an optionally substituted C2-40 alkenyloxy group, or C2-7 represents an alkanoyloxy group, R 6 and R 7 are a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted amino group, a halogen atom, an optionally substituted C1-6 alkyl group, an optionally substituted C2-40 alkenyl group, a substituted A C1-6 alkoxy group which may be
  • the substituent in the case where it may be substituted is a group selected from the following: hydroxyl group, carboxyl group, amino group, halogen atom, C1-6 alkyl group, C2-6 alkenyl group, A C2-7 alkanoyl group, a C1-6 alkoxycarbonyl group;
  • R 5 and R 8 are preferably the same or different and R 5 and R 8 are a hydroxyl group, an amino group, an optionally substituted C1-6 alkoxy group, or a C2-7 alkanoyloxy group. More preferably, it is an optionally substituted C1-4 alkoxy group, and more preferably a C1-3 alkoxy group (more preferably, both R 5 and R 8 are C1-3 alkoxy groups).
  • R 6 and R 7 are preferably R 6 and R 7 which are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted C1-6 alkyl group. More preferably a hydrogen atom, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted C1-4 alkyl group, still more preferably a hydrogen atom, an optionally substituted amino group, or , A C1-3 alkyl group.
  • the compound represented by the general formula (II) is preferably the following compound: (II-1) R 1 and R 4 are the above (1-1), R 2 and R 3 are the above (2-1), R 5 and R 8 are the same or different and are a hydroxyl group, an amino group, an optionally substituted C1-6 alkoxy group, or a C2-7 alkanoyloxy group, and Compounds in which R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted C1-6 alkyl group; (II-2) R 1 and R 4 are the above (1-2), R 2 and R 3 are the above (2-2), R 5 and R 8 are the same or different and are a hydroxyl group, an amino group, an optionally substituted C1-6 alkoxy group, or a C2-7 alkanoyloxy group, and Compounds in which R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted C
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is a compound represented by the following general formula (III).
  • R 1 to R 4 are as defined in the general formula (I)
  • R 6 and R 7 are a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted amino group, a halogen atom, an optionally substituted C1-6 alkyl group, an optionally substituted C2-40 alkenyl group, a substituted A C1-6 alkoxy group which may be
  • the substituent in the case where it may be substituted is a group selected from the following: hydroxyl group, carboxyl group, amino group, halogen atom, C1-6 alkyl group, C2-6 alkenyl group, A C2-7 alkanoyl group, a C1-6 alkoxycarbonyl group;
  • the compound represented by the general formula (III) is preferably the following compound: (III-1) R 1 and R 4 are the above (1-1), R 2 and R 3 are the above (2-1), and Compounds in which R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted C1-6 alkyl group; (III-2) R 1 and R 4 are the above (1-2), R 2 and R 3 are the above (2-2), and Compounds in which R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted C1-6 alkyl group; (III-3) R 1 and R 4 are the above (1-3), R 2 and R 3 are the above (2-3), and Compounds in which R 6 and R 7 are the same or different and each is a hydrogen atom, an optionally substituted amino group, or a C1-3 alkyl group; (III-4) R 1 and R 4 are the above (1-4), R 2 and R 3 are the above (2-4),
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is a compound represented by the following general formula (IV) or (V).
  • R 1 to R 4 are as defined in the general formula (I), and R 13 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 13 is preferably a C1-6 alkyl group which may be substituted with a carboxyl group, and more preferably a C1-4 alkyl group which may be substituted with a carboxyl group.
  • the compound represented by the general formula (IV) or (V) is preferably the following compound: (IV-1) R 1 and R 4 are the above (1-1), R 2 and R 3 are the above (2-1), and A compound wherein R 13 is a C1-6 alkyl group optionally substituted with a carboxyl group; (IV-2) R 1 and R 4 are the above (1-2), R 2 and R 3 are the above (2-2), and A compound wherein R 13 is a C1-6 alkyl group optionally substituted with a carboxyl group; (IV-3) R 1 and R 4 are the above (1-3), R 2 and R 3 are the above (2-3), and A compound wherein R 13 is a C1-6 alkyl group optionally substituted with a carboxyl group; (IV-4) R 1 and R 4 are the above (1-4), R 2 and R 3 are the above (2-4), and A compound in which R 13 is a C1-4 alkyl group which may be substituted with a carboxyl group.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is a compound represented by the following general formula (VI).
  • a compound represented by the following general formula (VI ') is particularly preferable.
  • R 1 to R 4 represent the above general formula (I
  • R 14 and R 15 are the same or different and each represents an optionally substituted C1-6 alkyl group.
  • R 14 is preferably a C1-6 alkyl group, more preferably a C1-4 alkyl group, still more preferably a C1-3 alkyl group.
  • R 15 is preferably a C1-6 alkyl group optionally substituted with a carboxyl group, and more preferably a C1-4 alkyl group optionally substituted with a carboxyl group (for example, substituted with a carboxyl group). More preferably a C1-3 alkyl group optionally substituted with a carboxyl group (for example, a C1-3 alkyl group substituted with a carboxyl group).
  • the compound represented by the general formula (VI) is preferably the following compound: (IV-1) R 1 and R 4 are the above (1-1), R 2 and R 3 are the above (2-1), R 14 is a C1-6 alkyl group, and A compound wherein R 15 is a C1-6 alkyl group optionally substituted with a carboxyl group; (IV-2) R 1 and R 4 are the above (1-2), R 2 and R 3 are the above (2-2), R 14 is a C1-6 alkyl group, and A compound wherein R 15 is a C1-6 alkyl group optionally substituted with a carboxyl group; (IV-3) R 1 and R 4 are the above (1-3), R 2 and R 3 are the above (2-3), R 14 is a C1-4 alkyl group, and The compound wherein R 15 is a C1-4 alkyl group optionally substituted with a carboxyl group; (IV-4) R 1 and R 4 are the above (1-4), R 2 and R 3 are the above (2-4), R 14 is a C1-3 alkyl group, and
  • a compound represented by the following general formula (VII ') is particularly preferable.
  • R 1 to R 4 are each represented by the above general formula (I R 16 , R 17 and R 18 are the same or different and each represents a hydroxyl group or a C1-6 alkoxycarbonyl group.
  • R 16 , R 17 , and R 18 are preferably R 16 is a hydroxyl group, R 17 is a hydroxyl group, and R 18 is a C1-6 alkoxycarbonyl group.
  • R 16 is a hydroxyl group
  • R 17 is a hydroxyl group
  • R 18 is a C1-4 alkoxycarbonyl group
  • R 16 is a hydroxyl group
  • R 17 is a hydroxyl group
  • R 18 is a C1-3 alkoxycarbonyl group.
  • the compound represented by the general formula (VII) is preferably the following compound: (IV-1) R 1 and R 4 are the above (1-1), R 2 and R 3 are the above (2-1), R 16 is a hydroxyl group, R 17 is a hydroxyl group, and The compound wherein R 18 is a C1-6 alkoxycarbonyl group; (IV-2) R 1 and R 4 are the above (1-2), R 2 and R 3 are the above (2-2), R 16 is a hydroxyl group, R 17 is a hydroxyl group, and The compound wherein R 18 is a C1-6 alkoxycarbonyl group; (IV-3) R 1 and R 4 are the above (1-3), R 2 and R 3 are the above (2-3), R 16 is a hydroxyl group, R 17 is a hydroxyl group, and The compound wherein R 18 is a C1-4 alkoxycarbonyl group; (IV-4) R 1 and R 4 are the above (1-4), R 2 and R 3 are the above (2-4), R 16 is a hydroxyl group, R 17
  • a preferred embodiment of the compound of the present invention is a compound in which R 1 to R 8 are the following groups in the general formula (II).
  • a preferred embodiment is a compound in which R 1 to R 4 , R 6 and R 7 are the following groups in the general formula (III).
  • the pyruvate dehydrogenase inhibitor is not particularly limited as long as it is an agent used for the purpose of inhibiting pyruvate dehydrogenase.
  • the pyruvate dehydrogenase inhibitor of the present invention is provided as a pharmaceutical composition.
  • the pyruvate dehydrogenase inhibitor of the present invention may be a pharmaceutical composition intended to be administered to a subject for the purpose of inhibiting pyruvate dehydrogenase or as a mechanism of action.
  • Such a pharmaceutical composition can be for the treatment or prevention of a disease or disorder in which pyruvate dehydrogenase is associated with or contributes to the onset or exacerbation.
  • the pyruvate dehydrogenase inhibitor of the present invention may be a pharmaceutical composition for treating or preventing a disease or disorder related to or contributing to the onset or exacerbation of pyruvate dehydrogenase.
  • a disease or disorder related to or contributing to the onset or exacerbation of pyruvate dehydrogenase include, for example, severe post-influenza infection, loss of appetite, mitochondrial disease, diseases or disorders associated with decreased ATP acidity, diabetes, or cancer. Can be mentioned.
  • influenza severity is used in distinction from influenza infection.
  • the severity of influenza does not include infection by influenza virus itself, but means a symptom, disorder, or disease caused secondary by infection with influenza virus.
  • Symptoms, disorders, or illnesses secondary to infection by influenza virus include, for example, multiple organ failure (MOF), influenza encephalopathy (IAE), weight loss, and the like. And anorexia. Therefore, the treatment or prevention of severe influenza in this specification includes multiple organ failure (MOF) associated with influenza virus infection, influenza encephalopathy (IAE), weight loss, and / or appetite. Includes treatment or prevention of poorness.
  • the mitochondrial disease is a disease or disorder based on having a mutation in the mitochondrial ATP synthase group, and includes, for example, pyruvate dehydrogenase deficiency, MELAS and the like.
  • the disease or disorder accompanied by a decrease in ATP acidity include a disease or disorder based on mutation of carnitine palmitoyltransferase.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing a compound represented by the general formula (I) as an active ingredient.
  • the type of pharmaceutical composition is not particularly limited, and dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, ointments, creams, gels, patches, inhalants, An injection agent etc. are mentioned.
  • These preparations can be prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water or other appropriate solvent at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method.
  • injection it is prepared by dissolving the compound of the present invention in water, but it may be dissolved in physiological saline or glucose solution as necessary, and a buffer or preservative may be added. Good. It is provided in any dosage form for oral or parenteral administration.
  • a pharmaceutical composition for oral administration in the form of granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions or liquids, for intravenous administration, for intramuscular administration
  • it can be prepared as a pharmaceutical composition for parenteral administration in the form of injections, drops, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, nasal drops, inhalants, suppositories, etc. for subcutaneous administration.
  • Injections, infusions, and the like can be prepared as powdered dosage forms such as freeze-dried forms, and can be used by dissolving in an appropriate aqueous medium such as physiological saline at the time of use.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention exhibits a novel enzyme inhibitory activity and a medicinal effect in an animal model, the treatment or treatment of a disease or disorder related to or contributing to the onset or exacerbation of pyruvate dehydrogenase or Useful in prevention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is the first compound that inhibits PDK4 in the order of nM, and is administered in vivo more than 100 times lower than the existing drug dichloroacetic acid. Since it shows a strong effect in an amount, it can provide a more effective therapeutic agent or preventive agent for a disease or disorder related to or contributing to the onset or exacerbation of pyruvate dehydrogenase.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention when administered to an influenza-infected mouse model, it was confirmed that the mouse had an effect of protecting the mouse from weight loss and death. It is effective in preventing and treating the seriousness of the disease.
  • the influenza-infected mouse model to which the compound represented by the general formula (I) of the present invention was administered recovered the level of food intake and water intake to a level close to that of non-infected mice, and the ATP level and the like from biochemical analysis. Since it has been observed to improve, it is effective in the treatment or prevention of diseases or disorders that depend on reduced ATP levels.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has been confirmed to have an effect in a disease expected by inhibiting PDK4, in addition to preventing the seriousness due to influenza infection, and the treatment or prevention of such a disease. It is effective for. Further, the compound represented by the general formula (I) of the present invention has been recognized as a cosmetic product due to the improvement of cell metabolism accompanying activation of mitochondrial function, and is also useful as a cosmetic product.
  • the compound of the present invention can be synthesized by the following method.
  • intermediate (IM) A is dissolved in triethylsilane, and trifluoroacetic acid is added to the solution for reaction. After completion of the reaction, triethylsilane and trifluoroacetic acid are distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is purified by flash chromatography to give compound 4.
  • the compound of the present invention can also be synthesized by the following method.
  • compound (IIb) (R 9 ⁇ O, R 10 ⁇ OH) is dissolved in dichloromethane at room temperature under N 2 atmosphere, and a primary or secondary amine compound (R (R ′) NH), diisopropylethylamine, Add hexafluorophosphoric acid (benzenetriazol-1-yloxy) tripyridinophosphonium (PyBOP), and after stirring, stop the reaction with 10% aqueous methanol, extract the mixed solution with chloroform, dry, concentrate, and flash chromatography. By carrying out purification, amide compound (IIb) (R 9 ⁇ O, R 10 ⁇ NR (R ′)) can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an inhibitory activity against PDK, particularly PDK4, PDK inhibitors (for example, PDK4 inhibitors) and PDK (especially PDK4) can develop or aggravate. It can be used as a pharmaceutical composition or a cosmetic composition for the treatment or prevention of the relevant disease or disorder.
  • a disease or disorder associated with the onset or aggravation of PDK (particularly PDK4) refers to a disease or disorder that develops or aggravates due to increased expression or increased activity of PDK (particularly PDK4). This includes, for example, severe illness after an influenza infection, loss of appetite, mitochondrial disease, or diseases or disorders with reduced ATP production, diabetes, and cancer.
  • Severity after influenza infection is a disease, disorder, or symptom caused by influenza infection, including multiple organ failure (MOF), influenza encephalopathy (Influenza-associated encephalopathy: IAE) .
  • MOF multiple organ failure
  • IAE influenza encephalopathy
  • the severity after influenza infection in the present invention includes any disease, disorder, or symptom that is caused by influenza infection and PDK4 expression induction by such a mechanism.
  • the discovery of the present inventors has revealed that PDK4 phosphorylates PDH and decreases the activity of PDH, thereby causing ATP depletion due to an acute decrease in mitochondrial function. Therefore, the PDK4 inhibitor of the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent for a disease or symptom based on a decrease in mitochondrial function, or a disease or symptom based on a decrease in ATP. Specifically, the PDK4 inhibitor of the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent for mitochondrial diseases or diseases or disorders associated with a decrease in ATP production.
  • the mitochondrial disease is a disease, disorder or symptom based on having a mutation in the mitochondrial ATP synthase group, and includes, for example, pyruvate dehydrogenase deficiency, MELAS and the like.
  • a disease or disorder accompanied by a decrease in ATP acidity a disease, disorder or symptom based on a mutation in carnitine palmitoyltransferase can be mentioned.
  • the present invention relates to the development or exacerbation of PDK (particularly PDK4), comprising administering an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) to a patient in need thereof.
  • the present invention relates to a method for treating or preventing a related disease or disorder.
  • the present invention relates to a compound represented by the above general formula (I) for use in the treatment or prevention of a disease or disorder in which PDK (particularly PDK4) is associated with onset or exacerbation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated by a conventional method using a normal pharmaceutically acceptable carrier.
  • a solid preparation for oral administration add excipients to the active ingredient and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, etc., and then add solvents, granules, powders, capsules, etc. by conventional methods.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a solubilizing agent, etc. may be added to the main drug as necessary to obtain a subcutaneous or intravenous injection by a conventional method.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used in oral dosage forms or parenteral dosage forms such as injections and drops.
  • this compound When this compound is administered to mammals or the like, it may be administered orally as tablets, powders, granules, syrups, etc., or may be administered parenterally as injections or drops.
  • the dosage can be appropriately set depending on the degree of symptoms, age, weight, sex, administration route, dosage form, reactivity to drugs, disease type, etc. For example, it is usually 50 to 500 mg per day per day for an adult. Administer in several divided doses.
  • PDK4 enzyme inhibitory activity Measurement of PDK4 / PDK2 inhibitory activity by off-chip mobility shift assay: Compound solution (5 ⁇ L), 4 ⁇ substrate / ATP / metal mixture (5 ⁇ L), and 2 ⁇ recombinant human PDK4 (5 ⁇ L) were added to 384 well micro plate. After reacting at room temperature for 5 hours, a reaction stop solution (60 ⁇ L) was added. The substrate peptide (S) and phosphorylated peptide (P) were quantified using LabChip 3000, and the inhibitory activity was calculated from the ratio (P / P + S).
  • Test Example 2 Effect of the compound of the present invention in a mouse model of influenza infection Mice, Influenza Virus, and Reagents 5 week old C57BL / 6J mice (Japan SLC) were purchased, and anesthesia (ketaral 62.5 mg / kg and ceractar 12.5 ⁇ g / kg) was obtained at 6 weeks (16.4-18.1 g). kg mixture) was intramuscularly infected with Influenza A / Puerto Rico 8/34 strain (influenza A / PR8 / 8/34 strain) at 10 PFU / 20 ⁇ l / mouse.
  • the physiological saline (Otsuka Pharmaceutical) used when diluting the virus was administered intranasally at 20 ⁇ l / mouse.
  • the compound of the present invention was mixed with physiological saline at a dose of 0.93-0.8 mg / kg / day so that DMSO as a solvent was 5%, and intraperitoneally administered twice a day from the day after infection. went.
  • the experiment was performed using 10 mice (5 cages) in each group, a non-infected group (control), a group in which a KIS compound was administered to an infected mouse, and a group in which 5% DMSO in physiological saline was administered to an infected mouse ( Control).

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Abstract

【課題】　本発明は、新規のピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤を提供することを課題とする。 【解決手段】　一般式（Ｉ）で表わされる化合物を有効成分として含有するピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（式中、環Ａは、２～４個の置換基で置換されていてもよい芳香族性を有する６員炭化水素環を示し、Ｒ１及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基等を示し、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、又は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示す）、当該ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤を有効成分として含有する、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが発症又は増悪化に関係する疾患又は障害の治療又は予防のための医薬組成物、及び化粧品組成物等。

Description

ＰＤＫ４阻害剤及びその利用 クロスリファレンス
　本出願は、２０１２年１２月２６日に米国特許商標庁に出願された米国特許借り出願第６１／７４５，８１９号からの優先権を主張するものである。本願が優先権を主張する米国特許仮出願第６１／７４５，８１９号に記載の内容は、全て参照によりそのまま本願に組み込まれる。本願全体を通して引用される全文献は参照によりそのまま本願に組み込まれる。
　本発明は、新規ＰＤＫ４阻害剤を有効成分とする、ミトコンドリア機能改善によるインフルエンザ重症化の治療薬又は予防薬、および食欲不振の改善、癌あるいは糖尿病などの疾患の治療薬、代謝改善による化粧品を提供する。
　健常な成人がインフルエンザウイルスに感染しても大事には至らずに回復し、感染したウイルスに対する免疫が獲得される。しかし、高齢者や小児がインフルエンザウイルスに感染すると多臓器不全（ＭＯＦ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｏｒｇａｎ　ｆａｉｌｕｒｅ）やインフルエンザ脳症（ＩＡＥ：Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）を来すことがあり、死に至るケースも稀ではない。最近ではインフルエンザウイルスに感染した患者にノイラミニダーゼ阻害剤などの１９９０年代後半に開発された抗ウイルス薬が投与されている。しかし、２０１２年に臨床試験データの大規模解析からオセルタミビル（タミフル）およびザナミビル（リレンザ）などの投与により、初期症状の軽減（インフルエンザの症状が１日ほど早く収まる効果）は確認されたが、感染後の重症化を防ぐ効果は確認できないとする報告書が発表されている。（非特許文献１）
　ミトコンドリアに局在するピルビン酸デヒドロゲナーゼ（以下、「ＰＤＨ」という）は糖代謝の制御に重要な酵素であり、ＰＤＫによるリン酸化により不活化される。ヒトやマウスでは４種のＰＤＫアイソザイム（ＰＤＫ１－４）が存在する。ＰＤＫ４が糖尿病及び癌の発症、増悪化にも関与していることが知られている（非特許文献２及び３参照）。癌や糖尿病でＰＤＫの過剰発現によるＰＤＨの低下が起きていることからＰＤＫ阻害剤は癌や糖尿病の薬剤の分子標的として注目され、探索が行われてきた。
　しかし、これまでＰＤＫ４を１００μＭ以下のＩＣ５０で阻害できる化合物は見出されていない。例えばＡＺＤ７５４５、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｋ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ　３ｒなどはＰＤＫのアイソザイム１，２及び３をサブμＭオーダーのＩＣ５０で阻害するが、ＰＤＫ４は逆に活性を促進することが報告されている。ＰＤＫ４はＰＤＫ１－３と異なり準活性化状態で存在しており、このことがＰＤＫ４阻害剤の開発を困難にしている一因と考えられている。またＰＤＫ４の阻害剤として報告されているジクロル酢酸は阻害活性が弱く、また神経毒性など副作用が大きいため、医薬として使用することができなかった（非特許文献４参照）。
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　Ｏｎｌｉｎｅ：１８　ＪＡＮ　２０１２　ＤＯＩ：１０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ００８９６５．ｐｕｂ３ Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ　２０１１：１２８：１００１－１００８ Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｊ．（２００９）４２３：２４３－２５２ Ｊ．　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．（２００８）２８３：２５３０５－２５３１５
　発明者の木戸らはインフルエンザ重症化の発症機序を解析し、ＩＡＥやＭＯＦを併発する患者では、ウイルス感染によって末梢血中のアデノシン三リン酸（以下、「ＡＴＰ」という）レベルが低値を示すこと、及び、ミトコンドリアの脂肪酸代謝酵素（Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ　ｐａｌｍｉｔｏｙｌ　ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ　２：ＣＰＴ２）に温度感受性の遺伝子多型が存在することを報告してきた（Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ（２００７）２９９：８５－９２；Ｈｕｍ　Ｍｕｔａｔ（２００８）２９：７１８－２７）。本発明者らは、さらに、３週齢のマウスにインフルエンザウイルスを感染させてミトコンドリアのエネルギー産生系遺伝子の発現量の網羅的解析を行った結果、インフルエンザウイルス感染後、サイトカイン産生の上昇、発熱に伴いＰＤＫ４遺伝子の発現誘導が起こることを見出した。これらの研究結果から、インフルエンザ感染患者が重症化するときに、急性のミトコンドリア機能の活性低下による全身性のＡＴＰの枯渇があり、ＰＤＫ４阻害剤によりこの急性重症化を防止できると推定した。
　発明者の中野、大村らは１９８０年代から蛋白リン酸化酵素の阻害剤（Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｋｉｎａｓｅ：ＰＫ）、Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅおよびその関連物質などを見出してきた（Ｊ．　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（２００９）６２：１７－２６）。そこで本発明者らは、上記木戸らの推定に基づき、インフルエンザ感染患者の重症化防止の新規薬剤を提供するために新たなＰＤＫ４阻害剤の探索を行った。ＰＤＫはＳｅｒ／Ｔｈｒ　ｋｉｎａｓｅであるが、強力な汎Ｋｉｎａｓｅ阻害剤として知られているＳｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅでは全く阻害されない。ＰＤＫ４のＡＴＰ結合部位の構造を解析した結果、ＳｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅはＰＤＫ４のＡＴＰ結合部位に入れないことが明らかとなった。そこで、Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅより小さい分子の天然物を中心に、ＰＤＫ４をｎＭオーダーで阻害する化合物を探索した結果、本発明の化合物を見出した。本発明の化合物について、インフルエンザ感染マウスモデルを用いて実験した結果、食欲不振、体重減少等の重症化や死亡を抑制する作用を有することを確認し、本発明を完成した。
　また、上述の通り、インフルエンザ感染患者が重症化した場合、ＰＤＫ４遺伝子の発現の誘導の他、ウイルス感染によって末梢血中のＡＴＰレベルが低値を示すこと、ミトコンドリアの脂肪酸代謝酵素（ＣＰＴ２）に温度感受性の遺伝子多型が存在することから、本発明のＰＤＫ４阻害剤は、ＣＰＴまたはミトコンドリアＡＴＰ産生酵素群に変異を持つ疾患の治療にも有用であると考えられる。
　更に、インフルエンザ感染患者の重症化防止や食欲不振の改善に加えて、ＰＤＫ４が糖尿病及び癌の発症、増悪化にも関与していることが上述の通り知られていることから、本発明のＰＤＫ４阻害剤はこれらの疾患の治療にも有用であると考えられる。
　よって、本発明は、インフルエンザ重症化の治療薬又は予防薬を提供することを目的とする。また、本発明は、別の態様において、新規ＰＤＫ４阻害剤を提供することを目的とする。更に、本発明は、新規ＰＤＫ４阻害剤を有効成分とする、ミトコンドリア機能および食欲不振の改善、癌あるいは糖尿病などの疾患の治療薬、代謝改善による化粧品を提供することを課題とする。
　よって、本発明は以下に関する：
（１）下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はそのエステル誘導体、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 ［式中、環Ａは、２～４個の置換基で置換されていてもよい芳香族性を有する６員炭化水素環を示し、
　ここで、環Ａの置換基は、同一又は異なって、水酸基、オキソ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ２～４０アルケニル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ２～６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニル基、及び、置換されていてもよいＣ２～７アルカノイルオキシ基から選択される基を示し、あるいは、環Ａの２つの置換基が結合して、置換されていてもよいジヒドロピランを形成してもよく（該ジヒドロピランはオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロフランと縮合していてもよい）、
　Ｒ１及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ２～６アルケニル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、又は、置換されていてもよいＣ２～７アルカノイルオキシ基を示し、
　Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、又は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示す、
　ここで、Ｒ９は、酸素原子、硫黄原子、＝Ｎ－Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は、水酸基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ２～６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６～１０アリールオキシ基を示す）、又は、＝ＣＨ－Ｒ１２基（ここで、Ｒ１２は、ホルミル基、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、又は、置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノカルボニル基を示し、
　Ｒ１０は、水素原子、アミノ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノ基、又は置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基を示すか、あるいは、
　Ｒ２及びＲ３のいずれか一方は、以下の一般式で表わされる基（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４で表わされる基の定義は、それぞれ、一般式（Ｉ）における環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の定義と同様である）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 を示し、もう一方は水素原子、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、又は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示すか、あるいは、
　Ｒ２とＲ３が一緒になって、それらが結合する炭素原子と共にベンゼン環又はテトラヒドロフランを構成し、ここで、該テトラヒドロフランは、置換されていてもよい３環性縮合複素環とスピロ結合していてもよく、
（２）下記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表わされる化合物又はそのエステル誘導体、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、（１）に記載のピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ｒ１及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ２～６アルケニル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、又は、置換されていてもよいＣ２～７アルカノイルオキシ基を示し、
　Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、又は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示す、
　ここで、Ｒ９は、酸素原子、硫黄原子、＝Ｎ－Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は、水酸基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールオキシ基を示す）、又は、＝ＣＨ－Ｒ１２基（ここで、Ｒ１２は、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、又は、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル基を示し、
　Ｒ１０は、水素原子、アミノ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノ基、又は置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基を示すか、あるいは、
　Ｒ２及びＲ３のいずれか一方は、以下の一般式で表わされる基（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４で表わされる基の定義は、それぞれ、一般式（Ｉ）における環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の定義と同様である）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 を示すか、あるいは、
　Ｒ２とＲ３が一緒になって、それらが結合する炭素原子と共にベンゼン環又はテトラヒドロフランを構成し、ここで、該テトラヒドロフランは、置換されていてもよい３環性縮合複素環とスピロ結合していてもよく、
　Ｒ５及びＲ８は、同一又は異なって、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ２～４０アルケニルオキシ基、又は、Ｃ２～７アルカノイルオキシ基を示し、
　Ｒ６及びＲ７は、水素原子、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ２～４０アルケニル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基を示し、
　ここで、前記において、置換されていてもよい場合の置換基は、以下から選択される基である：水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～７アルカノイル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基
　ここで、前記において、置換されていてもよい場合の置換基は、以下から選択される基である：水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～７アルカノイル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ６～１０アリールＣ１～６アルキル基］。
（３）下記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表わされる化合物又はそのエステル誘導体、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 式中、
　Ｒ１及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、又は、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基を示し、
　Ｒ２及びＲ３のうちどちらか一方は、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、又は、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基を示し、
　残りの一方は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示し、
　ここで、Ｒ９は、酸素原子、硫黄原子、＝Ｎ－Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～２０アルケニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールオキシ基を示す）、又は、＝ＣＨ－Ｒ１２基（ここで、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、又は、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル基を示し、
　Ｒ１０は、水素原子、アミノ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６～１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノ基、又は置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基を示し、
　ただし、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基は、カルボキシル基、メチルカルボニル基、及びメトキシカルボニル基ではなく、
　Ｒ５及びＲ８は、共に、Ｃ１～６アルコキシ基を示し、
　Ｒ６及びＲ７は、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいアミノ基を示し、
　ここで、前記において、置換されていてもよい場合の置換基は、以下から選択される基である：水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～７アルカノイル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ６～１０アリールＣ１～６アルキル基］。
（４）（３）に記載の化合物又はそのエステル誘導体、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩であって：
　Ｒ１及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を示し、
　Ｒ２及びＲ３のうちどちらか一方は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を示し、
　残りの一方は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示し、
　ここで、Ｒ９は、酸素原子、又は＝Ｎ－Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールオキシ基を示す）を示し、
　Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６～１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノ基、又は置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基を示し、
　ただし、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基は、カルボキシル基、メチルカルボニル基、及びメトキシカルボニル基ではなく、
　Ｒ５及びＲ８は、共に、Ｃ１～６アルコキシ基を示し、
　Ｒ６及びＲ７は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を示し、
　ここで、前記において、置換されていてもよい場合の置換基は、以下から選択される基である：水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～７アルカノイル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ６～１０アリール基である、
化合物又はそのエステル誘導体、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
（５）（３）又は（４）に記載の化合物又はそのエステル誘導体、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤。
（６）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ４阻害剤である、（１）、（２）、又は（５）に記載のピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤。
（７）（１）、（２）、又は（５）に記載のピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤を有効成分として含有する、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが発症又は増悪化に関係する疾患又は障害の治療又は予防のための医薬組成物。
（８）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが発症又は増悪化に関係する疾患又は障害が、インフルエンザ感染後の重症化である、（７）に記載の医薬組成物。
（９）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが発症又は増悪化に関係する疾患又は障害が、食欲不振である、（７）に記載の医薬組成物。
（１０）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが発症又は増悪化に関係する疾患又は障害が、ミトコンドリア病、又は、ＡＴＰ産生の低下を伴う疾患又は障害である、請求項７に記載の医薬組成物。
（１１）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが発症又は増悪化に関係する疾患又は障害が、糖尿病である、（７）に記載の医薬組成物。
（１２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが発症又は増悪化に関係する疾患又は障害が、癌である、（７）に記載の医薬組成物。
（１３）（１）、（２）、又は（５）に記載のピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤を含有する、化粧品組成物。
　本明細書において、「芳香族性を有する６員炭化水素環」とは、ベンゼン環又はｐ－ベンゾキノン（１位と４位がオキソ基で置換された２，５－シクロヘキサジエン）を示す。
　本明細書において、「Ｃ１～６アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素数が１～６個の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，３－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、及びシクロヘキシル基などが挙げられ、好ましくは、Ｃ１～５アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、又は２，３－ジメチルプロピル基である。更に好ましくは、Ｃ１～３アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、及びｉ－プロピル基、であり、最も好ましくは、メチル基又はエチル基である。
　本明細書において、「Ｃ２～４０アルケニル基」とは、１以上の炭素－炭素間の二重結合を有する直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素の任意の炭素原子から一個の水素原子を除去してなる炭素原子数が２～４０個の一価の基を意味する。また、「Ｃ２～６アルケニル基」とは、１以上の炭素－炭素間の二重結合を有する直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素の任意の炭素原子から一個の水素原子を除去してなる炭素原子数が２～６個の一価の基を意味する。Ｃ２～６アルケニル基又はＣ２～４０アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－メチリデン－１－プロパン基、１－ペンテニル基、１－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－１－ブテニル基、１－メチル－２－ブテニル基、１－メチル－３－ブテニル基、１－メチリデンブチル基、２－メチル－１－ブテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、２－メチル－３－ブテニル基、２－メチリデンブチル基、３－メチル－１－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－３－ブテニル基、１－エチル－１－プロペニル基、１－エチル－２－プロペニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、１－メチル－１－ペンテニル基、１－メチル－２－ペンテニル基、１－メチル－３－ペンテニル基、１－メチル－４－ペンテニル基、１－メチリデンペンチル基、２－メチル－１－ペンテニル基、２－メチル－２－ペンテニル基、２－メチル－３－ペンテニル基、２－メチル－４－ペンテニル基、２－メチリデンペンチル基、３－メチル－１－ペンテニル基、３－メチル－２－ペンテニル基、３－メチル－３－ペンテニル基、３－メチル－４－ペンテニル基、３－メチリデンペンチル基、４－メチル－１－ペンテニル基、４－メチル－２－ペンテニル基、４－メチル－３－ペンテニル基、４－メチル－４－ペンテニル基、１－エチル－１－ブテニル基、１－エチル－２－ブテニル基、１－エチル－３－ブテニル基、２－エチル－１－ブテニル基、２－エチル－２－ブテニル基、２－エチル－３－ブテニル基、１－（１－メチルエチル）－１－プロペニル基、１－（１－メチルエチル）－２－プロペニル基、１－エチル－２－メチル－１－プロペニル基、又は、１－エチル－２－メチル－２－プロペニル基を挙げることができる。
　更に、Ｃ２～４０アルケニル基としては、例えば、１－ヘプテニル基、２－ヘプテニル基、３－ヘプテニル基、４－ヘプテニル基、５－ヘプテニル基、７－ヘプテニル基、１－メチル－１－ヘキセニル基、１－メチル－２－ヘキセニル基、１－メチル－３－ヘキセニル基、１－メチル－４－ヘキセニル基、１－メチル－５－ヘキセニル基、１－メチリデンヘキシル基、２－メチル－１－ヘキセニル基、２－メチル－２－ヘキセニル基、２－メチル－３－ヘキセニル基、２－メチル－４－ヘキセニル基、２－メチル－５－ヘキセニル基、２－メチリデンヘキシル基、３－メチル－１－ヘキセニル基、３－メチル－２－ヘキセニル基、３－メチル－３－ヘキセニル基、３－メチル－４－ヘキセニル基、３－メチル－５－ヘキセニル基、３－メチリデンヘキシル基、４－メチル－１－ヘキセニル基、４－メチル－２－ヘキセニル基、４－メチル－３－ヘキセニル基、４－メチル－４－ヘキセニル基、４－メチル－５－ヘキセニル基、４－メチリデンヘキシル基、５－メチル－１－ヘキセニル基、５－メチル－２－ヘキセニル基、５－メチル－３－ヘキセニル基、５－メチル－４－ヘキセニル基、５－メチル－５－ヘキセニル基、１－エチル－１－ペンテニル基、１－エチル－２－ペンテニル基、１－エチル－３－ペンテニル基、１－エチル－４－ペンテニル基、２－エチル－１－ペンテニル基、２－エチル－２－ペンテニル基、２－エチル－３－ペンテニル基、２－エチル－４－ペンテニル基、３－エチル－１－ペンテニル基、３－エチル－２－ペンテニル基、３－エチル－３－ペンテニル基、３－エチル－４－ペンテニル基、１，１－ジメチル－２－ペンテニル基、１，１－ジメチル－３－ペンテニル基、１，１－ジメチル－４－ペンテニル基、２，２－ジメチル－３－ペンテニル基、２，２－ジメチル－４－ペンテニル基、３，３－ジメチル－１－ペンテニル基、３，３－ジメチル－４－ペンテニル基、４，４－ジメチル－１－ペンテニル基、４，４－ジメチル－２－ペンテニル基、１，２－ジメチル－１－ペンテニル基、１，２－ジメチル－２－ペンテニル基、１，２－ジメチル－３－ペンテニル基、１，２－ジメチル－４－ペンテニル基、１－メチリデン－２－メチルペンチル基、２－メチリデン－１－メチルペンチル基、１，３－ジメチル－１－ペンテニル基、１，３－ジメチル－２－ペンテニル基、１，３－ジメチル－３－ペンテニル基、１，３－ジメチル－４－ペンテニル基、１－メチリデン－３－メチルペンチル基、３－メチリデン－１－メチルペンチル基、１，４－ジメチル－１－ペンテニル基、１，４－ジメチル－２－ペンテニル基、１，４－ジメチル－３－ペンテニル基、１，４－ジメチル－４－ペンテニル基、１－メチリデン－４－メチルペンチル基、１，１，２－トリメチル－２－ブテニル基、１，１，２－トリメチル－３－ブテニル基、１，１－ジメチル－２－メチリデンブチル基、１，１，３－トリメチル－２－ブテニル基、１，１，３－トリメチル－３－ブテニル基、１，２，２－トリメチル－３－ブテニル基、２，２－ジメチル－１－メチリデンブチル基、１，２，３－トリメチル－１－ブテニル基、１，２，３－トリメチル－２－ブテニル基、１，２，３－トリメチル－３－ブテニル基、２，３－ジメチル－１－メチリデンブチル基、１，３－ジメチル－２－メチリデンブチル基、２，２，３－トリメチル－３－ブテニル基、２，３，３－トリメチル－１－ブテニル基、３，３－ジメチル－２－メチリデンブチル基、１－エチル－１－メチル－２－ブテニル基、１－エチル－１－メチル－３－ブテニル基、１－メチル－１－プロピル－２－プロペニル基、１－エチル－２－メチル－１－ブテニル基、１－エチル－２－メチル－２－ブテニル基、１－エチル－２－メチル－３－ブテニル基、１－（１－メチルプロピル）－２－プロペニル基、１－エチリデン－２－メチルブチル基、１－エチル－３－メチル－１－ブテニル基、１－エチル－３－メチル－２－ブテニル基、１－エチル－３－メチル－３－ブテニル基、１－（２－メチルプロピル）－２－プロペニル基、１－エチリデン－３－メチルブチル基、１－エチル－３－メチル－１－ブテニル基、１－エチル－３－メチル－２－ブテニル基、１－エチル－３－メチル－３－ブテニル基、１－エチニル－３－メチルブチル基、１－エチリデン－３－メチルブチル基、１－メチル－２－エチル－１－ブテニル基、１－メチル－２－エチル－２－ブテニル基、１－メチル－２－エチル－３－ブテニル基、２－メチル－２－エチル－３－ブテニル基、１－（１－メチルエチル）－１－ブテニル基、１－（１－メチルエチル）－２－ブテニル基、１－（１－メチルエチル）－３－ブテニル基、２－メチル－１－プロピル－１－プロペニル基、２－メチル－１－プロピル－２－プロペニル基、２－（１－メチルエチル）－１－ブテニル基、２－（１－メチルエチル）－２－ブテニル基、２－（１－メチルエチル）－３－ブテニル基、２－エチル－３－メチル－２－ブテニル基、又は、２－エチル－３－メチル－３－ブテニル基、あるいは、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－（（ＣＨ２）３－Ｃ（ＣＨ３））ｎ－ＣＨ３基（ｎは１～１０の自然数、好ましくは１～５の自然数、より好ましくは２～４の自然数）、（－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－ＣＨ２－）ｎ－Ｈ基（ｎは１～８の自然数、好ましくは２～６の自然数、より好ましくは３～５の自然数）、又は、－（ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｈ基（ｎは１～１３の自然数、好ましくは、１～６の自然数、より好ましくは１～３の自然数）が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１～６アルコキシ基」とは、前記Ｃ１～６アルキル基と酸素原子を介して結合する基（（Ｃ１～６アルキル基）－Ｏ－基）のことであり、該アルキル基部分は直鎖状であっても分岐状であってもよい。Ｃ１～６アルコキシ基とは、該アルキル基部分の炭素原子数が１～６個であることを意味する。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロピルオキシ基、２－プロピルオキシ基、２－メチル－１－プロピルオキシ基、２－メチル－２－プロピルオキシ基、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシ基、１－ブチルオキシ基、２－ブチルオキシ基、２－メチル－１－ブチルオキシ基、３－メチル－１－ブチルオキシ基、２－メチル－２－ブチルオキシ基、３－メチル－２－ブチルオキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ペンチルオキシ基、３－メチル－２－ペンチルオキシ基、１－ヘキシルオキシ基、２－ヘキシルオキシ基、３－ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｃ１～６アルコキシ基として、好ましくはＣ１～５アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、ｉ－プロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基、ｔ－ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、及び２，３－ジメチルプロピルオキシ基であり、更に好ましくは、Ｃ１～３アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、及びプロピルオキシ基）であり、より更に好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。
　本明細書において、「Ｃ２～６アルケニルオキシ基」とは、前記Ｃ２～６アルケニル基と酸素原子を介して結合する基（（Ｃ２～６アルケニル基）－Ｏ－基）のことであり、該アルケニル基部分は直鎖状であっても分岐状であってもよい。Ｃ２～６アルケニルオキシ基としては、例えば、ビニルオキシ基、プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、１－ブテニルオキシ基、２－ブテニルオキシ基、３－ブテニルオキシ基、１－メチル－１－プロペニルオキシ基、２－メチル－１－プロペニルオキシ基、１－メチル－２－プロペニルオキシ基、２－メチル－２－プロペニルオキシ基、１－メチリデン－１－プロパンオキシ基、１－ペンテニルオキシ基、１－ペンテニルオキシ基、３－ペンテニルオキシ基、４－ペンテニルオキシ基、１－メチル－１－ブテニルオキシ基、１－メチル－２－ブテニルオキシ基、１－メチル－３－ブテニルオキシ基、１－メチリデンブチルオキシ基、２－メチル－１－ブテニルオキシ基、２－メチル－２－ブテニルオキシ基、２－メチル－３－ブテニルオキシ基、２－メチリデンブチルオキシ基、３－メチル－１－ブテニルオキシ基、３－メチル－２－ブテニルオキシ基、３－メチル－３－ブテニルオキシ基、１－エチル－１－プロペニルオキシ基、１－エチル－２－プロペニルオキシ基、１－ヘキセニルオキシ基、２－ヘキセニルオキシ基、３－ヘキセニルオキシ基、４－ヘキセニルオキシ基、５－ヘキセニルオキシ基、１－メチル－１－ペンテニルオキシ基、１－メチル－２－ペンテニルオキシ基、１－メチル－３－ペンテニルオキシ基、１－メチル－４－ペンテニルオキシ基、１－メチリデンペンチルオキシ基、２－メチル－１－ペンテニルオキシ基、２－メチル－２－ペンテニルオキシ基、２－メチル－３－ペンテニルオキシ基、２－メチル－４－ペンテニルオキシ基、２－メチリデンペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンテニルオキシ基、３－メチル－２－ペンテニルオキシ基、３－メチル－３－ペンテニルオキシ基、３－メチル－４－ペンテニルオキシ基、３－メチリデンペンチルオキシ基、４－メチル－１－ペンテニルオキシ基、４－メチル－２－ペンテニルオキシ基、４－メチル－３－ペンテニルオキシ基、４－メチル－４－ペンテニルオキシ基、１－エチル－１－ブテニルオキシ基、１－エチル－２－ブテニルオキシ基、１－エチル－３－ブテニルオキシ基、２－エチル－１－ブテニルオキシ基、２－エチル－２－ブテニルオキシ基、２－エチル－３－ブテニルオキシ基、１－（１－メチルエチル）－１－プロペニルオキシ基、１－（１－メチルエチル）－２－プロペニルオキシ基、１－エチル－２－メチル－１－プロペニルオキシ基、１－エチル－２－メチル－２－プロペニルオキシ基、あるいは、－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ）ｎ－Ｈ基（ｎは１又は２の自然数）が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１～６アルコキシカルボニル基」とは、前記アルコキシ基とカルボニル基を介して結合する基（（Ｃ１～６アルキル基）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基）のことであり、該アルキル基部分は直鎖状であっても分岐状であってもよい。Ｃ１～６アルコキシカルボニル基とは、前記アルキル基部分の炭素原子数が１～６個であることを意味する。Ｃ１～６アルコキシカルボニル基としては、アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１－プロピルオキシカルボニル基、２－プロピルオキシカルボニル基、２－メチル－１－プロピルオキシカルボニル基、２－メチル－２－プロピルオキシカルボニル基、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシカルボニル基、１－ブチルオキシカルボニル基、２－ブチルオキシカルボニル基、２－メチル－１－ブチルオキシカルボニル基、３－メチル－１－ブチルオキシカルボニル基、２－メチル－２－ブチルオキシカルボニル基、３－メチル－２－ブチルオキシカルボニル基、１－ペンチルオキシカルボニル基、２－ペンチルオキシカルボニル基、３－ペンチルオキシカルボニル基、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニル基、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニル基、２－メチル－２－ペンチルオキシカルボニル基、３－メチル－２－ペンチルオキシカルボニル基、１－ヘキシルオキシカルボニル基、２－ヘキシルオキシカルボニル基、３－ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。Ｃ１～６アルコキシ基として、好ましくはＣ１～５アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシカルボニル基、ｉ－プロピルオキシカルボニル基、ｎ－ブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブチルオキシカルボニル基、ｔ－ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、及び２，３－ジメチルプロピルオキシカルボニル基であり、更に好ましくは、Ｃ１～３アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びプロピルオキシカルボニル基）であり、より更に好ましくは、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である。
　本明細書において、「Ｃ２～７アルカノイル基」とは、前記Ｃ１～６アルキル基とオキソ基を介して結合する基（（Ｃ１～６アルキル基）－Ｃ（＝Ｏ）－基）のことであり、該アルキル基部分は直鎖状であっても分岐状であってもよい。Ｃ２～７アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基を包含する。
　本明細書において、「Ｃ２～７アルカノイルオキシ基」とは、前記Ｃ１～６アルキル基とオキソ基及び酸素原子を介して結合する基（（Ｃ１～６アルキル基）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－基）のことであり、該アルキル基部分は直鎖状であっても分岐状であってもよい。Ｃ２～７アルカノイルオキシ基としては、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基を包含する。
　本明細書において、「Ｃ６～１０アリール基」とは、６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基のことであり、ベンゼン及びナフタレンを包含する。また、「Ｃ６～１０アリールオキシ基」とは、前記Ｃ６～１０アリール基と酸素原子を介して結合する基（（Ｃ６～１０アリール基）－Ｏ－基）のことであり、ベンジルオキシ基及びナフチルオキシ基を包含する。
　本明細書において、「Ｃ１～６アルキルアミノ基」とは、前記Ｃ１～６アルキル基と窒素原子を介して結合する基（（Ｃ１～６アルキル基）－ＮＨ－基）のことであり、当該基に含まれるＣ１～６アルキル基部分は、前記Ｃ１～６アルキル基の定義と同様である。このような基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、ｉ－プロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２，３－ジメチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、及びシクロヘキシルアミノ基などが挙げられ、好ましくは、Ｃ１～５アルキルアミノ基であり、より好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、ｉ－プロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、又は２，３－ジメチルプロピルアミノ基である。更に好ましくは、Ｃ１～３アルキルアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、及びｉ－プロピルアミノ基、であり、最も好ましくは、メチルアミノ基又はエチルアミノ基である。
　本明細書において、「Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル基」とは、前記Ｃ１～６アルキル基と窒素原子及びカルボニル基を介して結合する基（（Ｃ１～６アルキル基）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－基）で表わされる基であり、当該基に含まれるＣ１～６アルキル基部分は、前記Ｃ１～６アルキル基の定義と同様である。このような基としては、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ－プロピルアミノカルボニル基、ｉ－プロピルアミノカルボニル基、ｎ－ブチルアミノカルボニル基、ｓｅｃ－ブチルアミノカルボニル基、ｔ－ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、２，３－ジメチルプロピルアミノカルボニル基、ヘキシルアミノカルボニル基、及びシクロヘキシルアミノカルボニル基などが挙げられ、好ましくは、Ｃ１～５アルキルアミノカルボニル基であり、より好ましくは、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ－プロピルアミノカルボニル基、ｉ－プロピルアミノカルボニル基、ｎ－ブチルアミノカルボニル基、ｓｅｃ－ブチルアミノカルボニル基、ｔ－ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、又は２，３－ジメチルプロピルアミノカルボニル基である。更に好ましくは、Ｃ１～３アルキルアミノカルボニル基であり、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ－プロピルアミノカルボニル基、及びｉ－プロピルアミノカルボニル基、であり、最も好ましくは、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基である。
　本明細書において、「Ｃ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基」とは、（Ｃ１～６アルキル基）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～６アルキレン）－ＮＨ－で表わされる基であり、当該基に含まれるＣ１～６アルキル基部分は、前記Ｃ１～６アルキル基の定義と同様である。また、当該基に含まれるＣ１～６アルキレン部分は、前記Ｃ１～６アルキル基から水素原子１個を除いた２価の基である。このような基としては、例えば、メトキシカルボニルメチレンアミノカルボニルメチレンアミノ基、エトキシカルボニルメチレンアミノ基、１－プロピルオキシカルボニルメチレンアミノ基、２－プロピルオキシカルボニルメチレンアミノ基、２－メチル－１－プロピルオキシカルボニルメチレンアミノ基、２－メチル－２－プロピルオキシカルボニルメチレンアミノ基、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシカルボニルメチレンアミノ基、１－ブチルオキシカルボニルメチレンアミノ基、２－ブチルオキシカルボニルメチレンアミノ基、２－メチル－１－ブチルオキシカルボニルメチレンアミノ基、３－メチル－１－ブチルオキシカルボニルメチレンアミノ基、２－メチル－２－ブチルオキシカルボニルメチレンアミノ基、３－メチル－２－ブチルオキシカルボニルメチレンアミノ基、１－ペンチルオキシカルボニルメチレンアミノ基、２－ペンチルオキシカルボニルメチレンアミノ基、３－ペンチルオキシカルボニルメチレンアミノ基、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルメチレンアミノ基、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルメチレンアミノ基、２－メチル－２－ペンチルオキシカルボニルメチレンアミノ基、３－メチル－２－ペンチルオキシカルボニルメチレンアミノ基、１－ヘキシルオキシカルボニルメチレンアミノ基、２－ヘキシルオキシカルボニルメチレンアミノ基、３－ヘキシルオキシカルボニルメチレンアミノ基、メトキシカルボニルエチレンアミノ基、エトキシカルボニルエチレンアミノ基、１－プロピルオキシカルボニルエチレンアミノ基、２－プロピルオキシカルボニルエチレンアミノ基、２－メチル－１－プロピルオキシカルボニルエチレンアミノ基、２－メチル－２－プロピルオキシカルボニルエチレンアミノ基、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシカルボニルエチレンアミノ基、１－ブチルオキシカルボニルエチレンアミノ基、２－ブチルオキシカルボニルエチレンアミノ基、２－メチル－１－ブチルオキシカルボニルエチレンアミノ基、３－メチル－１－ブチルオキシカルボニルエチレンアミノ基、２－メチル－２－ブチルオキシカルボニルエチレンアミノ基、３－メチル－２－ブチルオキシカルボニルエチレンアミノ基、１－ペンチルオキシカルボニルエチレンアミノ基、２－ペンチルオキシカルボニルエチレンアミノ基、３－ペンチルオキシカルボニルエチレンアミノ基、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルエチレンアミノ基、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルエチレンアミノ基、２－メチル－２－ペンチルオキシカルボニルエチレンアミノ基、３－メチル－２－ペンチルオキシカルボニルエチレンアミノ基、１－ヘキシルオキシカルボニルエチレンアミノ基、２－ヘキシルオキシカルボニルエチレンアミノ基、３－ヘキシルオキシカルボニルエチレンアミノ基、メトキシカルボニルプロピレンアミノ基、エトキシカルボニルプロピレンアミノ基、１－プロピルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、２－プロピルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、２－メチル－１－プロピルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、２－メチル－２－プロピルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、１－ブチルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、２－ブチルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、２－メチル－１－ブチルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、３－メチル－１－ブチルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、２－メチル－２－ブチルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、３－メチル－２－ブチルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、１－ペンチルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、２－ペンチルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、３－ペンチルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、２－メチル－２－ペンチルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、３－メチル－２－ペンチルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、１－ヘキシルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、２－ヘキシルオキシカルボニルプロピレンアミノ基、３－ヘキシルオキシカルボニルプロピレンアミノ基などが挙げられる。Ｃ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基として、好ましくはＣ１～５アルコキシカルボニルＣ１～５アルキルアミノ基であり、更に好ましくは、Ｃ１～４アルコキシカルボニルＣ１～３アルキルアミノ基である。
　本明細書において、オキソ基とは＝Ｏで示される基である。「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子であり、より好ましくは、フッ素原子、又は塩素原子である。また、本明細書において、「ホルミル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈで表わされる基である。本明細書において、「カルボキシル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨで表わされる基のことである。また、「アミノカルボニル基」とは、ＮＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－基を示す。
　「薬理学的に許容される塩」とは、本発明の化合物が、無機又は有機の塩基又は酸と結合して形成した塩であって、医薬として体内に投与することが許容可能な塩のことである。このような塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９（１９７７）等に記載されている。塩としては、例えば、カルボン酸基等の酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｌ－グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ－ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を形成することができる。塩基性基が存在する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。なお、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の水和物又は溶媒和物及び一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物も本発明の化合物に包含される。また、本明細書において「一般式（Ｉ）で表わされる化合物」とは、それが明らかに適さない場合を除き、明示されていない場合にも、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物、並びに一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物をも含む。
　本発明の化合物は不斉炭素を有することから、光学異性体が存在する。本発明の化合物としては、右旋性（＋）又は左旋性（－）の何れの化合物であってもよいし、ラセミ体などのこれらの異性体の混合物であってもよい。また、本発明に一般式（１）で表される化合物は、特に断らない限り、いずれの互変異性体、又は幾何異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体など）も含むものである。
　本発明の化合物は、上記化合物の他、これらの化合物の薬理上許容されるエステルを包含する。ここで、「薬理上許容されるエステル」は、生体内において代謝されて、本願発明の化合物を与える基を含む化合物であって、医薬として体内に投与することが許容可能なエステルのことである。本明細書において、エステルは、エステル結合した化合物の他、アミド結合した化合物を含む。エステルは、生体内のエステラーゼにより分解されて活性型の化合物を与えてもよい。例えば、エステルとしては、置換され又は置換されていない、低級アルキルエステル、低級アルケニルエステル、低級アルキルアミノ低級アルキルエステル、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル、アリールエステル、アリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、水酸化アミドを挙げることができる。エステルとして、好ましくは、プロピオオン酸エステル又はアシルエステルである。
　本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は、以下の一般式で表わされる化合物を含む：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　前記において、Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を示し、Ｒ１４及びＲ１５は、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を示し、Ｒ１６、Ｒ１７、及び、Ｒ１８は、同一又は異なって、水酸基、又はＣ１～６アルコキシカルボニル基を示す。
　本明細書の一般式（Ｉ）～（ＶＩＩ）で表わされる化合物（以下、「一般式（Ｉ）で表わされる化合物等」という）において、Ｒ１及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ２～６アルケニル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、又は、置換されていてもよいＣ２～７アルカノイルオキシ基を示す。ここで、Ｒ１及びＲ４として好ましくは、以下の基である：
（１－１）Ｒ１及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ２～６アルケニル基、又は、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基である；
（１－２）Ｒ１及びＲ４が、同一又は異なって、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、又は、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基である
（１－３）Ｒ１及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、又は、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基である；　
（１－４）Ｒ１及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子又は水酸基である；
（１－５）Ｒ１及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～６アルキル基である；
（１－６）Ｒ１及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１～６アルキル基である；あるいは、
（１－７）Ｒ１及びＲ４が、共に水素原子である。
　本明細書の一般式（Ｉ）で表わされる化合物等において、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、又は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示すか、あるいは、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方は、以下の一般式で表わされる基（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４で表わされる基の定義は、それぞれ、一般式（Ｉ）における環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の定義と同様である）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 を示し、もう一方は水素原子、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、又は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になって、それらが結合する炭素原子と共にベンゼン環又はテトラヒドロフランを構成する（該テトラヒドロフランは、置換されていてもよい３環性縮合複素環とスピロ結合していてもよい）。ここで、Ｒ２及びＲ３として、好ましくは、以下の基である：
（２－１）Ｒ２及びＲ３のうちどちらか一方は、水素原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、又は、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基を示し、残りの一方は、カルボキシル基、Ｃ１～６アルキル基、又は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示す；
（２－２）Ｒ２及びＲ３のうちどちらか一方は、水素原子、水酸基、又は、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を示し、残りの一方は、カルボキシル基、又は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示す；
（２－３）Ｒ２が、水素原子、水酸基、又は、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を示し、かつ、Ｒ３が、カルボキシル基、又は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示す；
（２－４）Ｒ２が、水素原子、又は、水酸基を示し、かつ、Ｒ３が、カルボキシル基、又は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示す；
（２－５）Ｒ２及びＲ３のうちどちらか一方は、水素原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、又は、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基を示し、残りの一方は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示す（ただし、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基は、カルボキシル基、メチルカルボニル基、及びメトキシカルボニル基ではない）；
（２－６）Ｒ２及びＲ３のうちどちらか一方は、水素原子、水酸基、又は、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を示し、残りの一方は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基（ただし、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基は、カルボキシル基、メチルカルボニル基、及びメトキシカルボニル基ではない）を示す；
（２－７）Ｒ２が、水素原子、又はＣ１～６アルキル基を示し、かつ、Ｒ３が、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示す（ただし、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基は、カルボキシル基、メチルカルボニル基、及びメトキシカルボニル基ではない）；
（２－８）Ｒ２が、水素原子を示し、かつ、Ｒ３が、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示す（ただし、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基は、カルボキシル基、メチルカルボニル基、及びメトキシカルボニル基ではない）；あるいは、
（２－９）Ｒ２が、水素原子を示し、かつ、Ｒ３が、ホルミル基、２－カルボキシエチルアミノカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニルメチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、（２－プロペニルオキシ）イミノメチル基、１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－２－（ｔ－ブトキシ）エチルアミノカルボニル基、１－カルボニル－２－ヒドロキシエチルアミノカルボニル基、又は１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－２－フェニルエチルアミノカルボニル基を示す。
　本明細書の一般式（Ｉ）で表わされる化合物等において、Ｒ９は、酸素原子、硫黄原子、＝Ｎ－Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は、水酸基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールオキシ基を示す）、又は、＝ＣＨ－Ｒ１２基（ここで、Ｒ１２は、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、又は、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル基を示す。ここで、Ｒ９として、好ましくは、以下の基である：
（３－１）酸素原子、＝Ｎ－Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は、水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールオキシ基を示す）、又は、＝ＣＨ－Ｒ１２基（ここで、Ｒ１２は、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、又は、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル基を示す）；
（３－２）酸素原子、又は、＝Ｎ－Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は、水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールオキシ基を示す）；
（３－３）酸素原子、又は、＝Ｎ－Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は、水酸基、Ｃ１～４アルコキシ基、又は、Ｃ２～４アルケニルオキシ基を示す）；
（３－４）酸素原子、又は、＝Ｎ－Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は、Ｃ２～４アルケニルオキシ基を示す）；あるいは、
（３－５）酸素原子。
　本明細書の一般式（Ｉ）で表わされる化合物等において、Ｒ１０は、水素原子、アミノ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノ基、又は置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基を示す。ここで、Ｒ１０として、好ましくは、以下の基である：
（４－１）水素原子、アミノ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、又はＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基；
（４－２）水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、又はＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基；
（４－３）水素原子、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ１～４アルキルアミノ基、又はＣ１～４アルコキシカルボニルＣ１～４アルキルアミノ基；
（４－４）水素原子、Ｃ１～４アルキル基、又は、Ｃ１～４アルコキシ基；
（４－５）水素原子、アミノ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノ基、又は置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基；
（４－６）水素原子、１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノ基、又は１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基；
（４－７）水素原子、１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキルアミノ基、又は１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシカルボニルＣ１～４アルキルアミノ基；
（４－８）水素原子、１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノ基、又は１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基；
（４－９）水素原子、１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキルアミノ基、又は１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシカルボニルＣ１～４アルキルアミノ基（ここで、置換基は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ６～１０アリール基から選択される）。
（４－１０）水素原子、１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキルアミノ基、又１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシカルボニルＣ１～４アルキルアミノ基（ここで、置換基は、カルボキシル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ６アリール基から選択される）。
　よって、本発明の一般式（Ｉ）であらわされる化合物としては、Ｒで表わされる基が、前記（１－１）～（１－７）、（２－１）～（２－８）、（３－１）～（３－５）、及び（４－１）～（４－１０）からそれぞれ選択された基の組合せ、あるいは、（１－１）～（１－４）、（２－１）～（２－４）、（３－１）～（３－４）、及び（４－１）～（４－４）からそれぞれ選択された基の組合せであることが好ましい。より好ましいＲの組合せとしては、以下の組合せを挙げることができる：（１－２）、（２－２）、（３－２）、及び（４－２）；（１－４）、（２－３）、（３－３）、及び（４－３）；（１－３）、（２－４）、（３－３）、及び（４－３）；（１－３）、（２－３）、（３－４）、及び（４－３）；（１－３）、（２－３）、（３－３）、及び（４－４）；（１－３）、（２－３）、（３－３）、及び（４－３）；（１－４）、（２－４）、（３－４）、及び（４－４）。
　一態様において、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、下記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　一般式（ＩＩ）において、Ｒ１～Ｒ４は、前記の一般式（Ｉ）において定義したとおりであり、
　Ｒ５及びＲ８は、同一又は異なって、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ２～４０アルケニルオキシ基、又は、Ｃ２～７アルカノイルオキシ基を示し、
　Ｒ６及びＲ７は、水素原子、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ２～４０アルケニル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基を示し、
　ここで、前記において、置換されていてもよい場合の置換基は、以下から選択される基である：水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～７アルカノイル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基。
　ここで、Ｒ５及びＲ８として好ましくは、Ｒ５及びＲ８が同一又は異なって、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、又は、Ｃ２～７アルカノイルオキシ基であり、より好ましくは、置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基であり、更に好ましくは、Ｃ１～３アルコキシ基（より好ましくは、Ｒ５及びＲ８が共にＣ１～３アルコキシ基）である。
　また、Ｒ６及びＲ７として好ましくは、Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアミノ基、又は、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、置換されていてもよいアミノ基、又は、置換されていてもよいＣ１～４アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子、置換されていてもよいアミノ基、又は、Ｃ１～３アルキル基である。
　一般式（ＩＩ）で表わされる化合物として、好ましくは、以下の化合物である：
（ＩＩ－１）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－１）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－１）であり、
　Ｒ５及びＲ８が、同一又は異なって、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、又は、Ｃ２～７アルカノイルオキシ基であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアミノ基、又は、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基である化合物；
（ＩＩ－２）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－２）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－２）であり、
　Ｒ５及びＲ８が、同一又は異なって、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、又は、Ｃ２～７アルカノイルオキシ基であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアミノ基、又は、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基である化合物；
（ＩＩ－３）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－３）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－３）であり、
　Ｒ５及びＲ８が、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアミノ基、又は、Ｃ１～３アルキル基である化合物；
（ＩＩ－４）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－４）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－４）であり、
　Ｒ５及びＲ８が、同一又は異なって、Ｃ１～３アルコキシ基であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアミノ基、又は、Ｃ１～３アルキル基である化合物；
（ＩＩ－５）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－５）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－５）であり、
　Ｒ９が、前記（３－４）であり、Ｒ１０が、前記（４－５）であり、
　Ｒ５及びＲ８が、同一又は異なって、Ｃ１～６アルコキシ基であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアミノ基、又は、Ｃ１～６アルキル基である化合物；
（ＩＩ－６）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－６）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－８）であり、
　Ｒ９が、前記（３－４）であり、Ｒ１０が、前記（４－６）であり、
　Ｒ５及びＲ８が、同一又は異なって、Ｃ１～３アルコキシ基であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、又は、Ｃ１～６アルキル基である化合物；
（ＩＩ－７）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－７）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－９）であり、
　Ｒ９が、前記（３－５）であり、Ｒ１０が、前記（４－１０）であり、
　Ｒ５及びＲ８が、同一又は異なって、Ｃ１～３アルコキシ基であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、又は、Ｃ１～３アルキル基である化合物。
　一態様において、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、下記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ１～Ｒ４は、前記の一般式（Ｉ）において定義したとおりであり、
　Ｒ６及びＲ７は、水素原子、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ２～４０アルケニル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基を示し、
　ここで、前記において、置換されていてもよい場合の置換基は、以下から選択される基である：水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～７アルカノイル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基。
　一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物として、好ましくは、以下の化合物である：
（ＩＩＩ－１）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－１）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－１）であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアミノ基、又は、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基である化合物；
（ＩＩＩ－２）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－２）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－２）であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアミノ基、又は、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基である化合物；
（ＩＩＩ－３）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－３）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－３）であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアミノ基、又は、Ｃ１～３アルキル基である化合物；
（ＩＩＩ－４）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－４）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－４）であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアミノ基、又は、Ｃ１～３アルキル基である化合物；
（ＩＩＩ－５）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－５）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－５）であり、
　Ｒ９が、前記（３－４）であり、Ｒ１０が、前記（４－５）であり、
　Ｒ５及びＲ８が、同一又は異なって、Ｃ１～６アルコキシ基であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアミノ基、又は、Ｃ１～６アルキル基である化合物；
（ＩＩＩ－６）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－６）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－８）であり、
　Ｒ９が、前記（３－４）であり、Ｒ１０が、前記（４－６）であり、
　Ｒ５及びＲ８が、同一又は異なって、Ｃ１～３アルコキシ基であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、又は、Ｃ１～６アルキル基である化合物；
（ＩＩＩ－７）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－７）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－９）であり、
　Ｒ９が、前記（３－５）であり、Ｒ１０が、前記（４－１０）であり、
　Ｒ５及びＲ８が、同一又は異なって、Ｃ１～３アルコキシ基であり、かつ、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、又は、Ｃ１～３アルキル基である化合物。
　別の態様において、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、下記一般式（ＩＶ）又は（Ｖ）で表わされる化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　一般式（ＩＶ）又は（Ｖ）で表わされる化合物のうち、特に好ましくは、次の一般式（ＩＶ’）又は（Ｖ’）で表わされる化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　前記の一般式（ＩＶ）又は一般式（Ｖ）で表わされる化合物（以下、不整合となる場合を除き、一般式（ＩＶ’）又は一般式（Ｖ’）で表わされる化合物を含む）において、Ｒ１～Ｒ４は、前記の一般式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を示す。Ｒ１３として、好ましくは、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基であり、より好ましくは、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基である。
　一般式（ＩＶ）又は（Ｖ）で表わされる化合物として、好ましくは、以下の化合物である：
（ＩＶ－１）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－１）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－１）であり、かつ、
　Ｒ１３が、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基である化合物；
（ＩＶ－２）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－２）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－２）であり、かつ、
　Ｒ１３が、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基である化合物；
（ＩＶ－３）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－３）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－３）であり、かつ、
　Ｒ１３が、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基である化合物；
（ＩＶ－４）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－４）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－４）であり、かつ、
　Ｒ１３が、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基である化合物。
　更に別の態様において、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、下記一般式（ＶＩ）で表わされる化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　一般式（ＶＩ）で表わされる化合物のうち、特に好ましくは、次の一般式（ＶＩ’）で表わされる化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　前記の一般式（ＶＩ）で表わされる化合物（以下、不整合となる場合を除き、一般式（ＶＩ’）で表わされる化合物を含む）において、Ｒ１～Ｒ４は、前記の一般式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ１４及びＲ１５は、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を示す。Ｒ１４として、好ましくは、Ｃ１～６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１～４アルキル基であり、更に好ましくはＣ１～３アルキル基である。Ｒ１５として、好ましくは、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基であり、より好ましくは、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、カルボキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基）であり、更に好ましくは、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基（例えば、カルボキシル基で置換されたＣ１～３アルキル基）である。
　一般式（ＶＩ）で表わされる化合物として、好ましくは、以下の化合物である：
（ＩＶ－１）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－１）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－１）であり、
　Ｒ１４が、Ｃ１～６アルキル基であり、かつ、
　Ｒ１５が、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基である化合物；
（ＩＶ－２）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－２）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－２）であり、
　Ｒ１４が、Ｃ１～６アルキル基であり、かつ、
　Ｒ１５が、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基である化合物；
（ＩＶ－３）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－３）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－３）であり、
　Ｒ１４が、Ｃ１～４アルキル基であり、かつ、
　Ｒ１５が、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基である化合物；
（ＩＶ－４）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－４）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－４）であり、
　Ｒ１４が、Ｃ１～３アルキル基であり、かつ、
　Ｒ１５が、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基である化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物のうち、特に好ましくは、次の一般式（ＶＩＩ’）で表わされる化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　前記の一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物（以下、不整合となる場合を除き、一般式（ＶＩＩ’）で表わされる化合物を含む）において、Ｒ１～Ｒ４は、前記の一般式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ１６、Ｒ１７、及び、Ｒ１８は、同一又は異なって、水酸基、又はＣ１～６アルコキシカルボニル基を示す。Ｒ１６、Ｒ１７、及び、Ｒ１８として好ましくは、Ｒ１６が水酸基であり、Ｒ１７が水酸基であり、かつ、Ｒ１８がＣ１～６アルコキシカルボニル基である。より好ましくは、Ｒ１６が水酸基であり、Ｒ１７が水酸基であり、かつ、Ｒ１８がＣ１～４アルコキシカルボニル基であり、更に好ましくは、Ｒ１６が水酸基であり、Ｒ１７が水酸基であり、かつ、Ｒ１８がＣ１～３アルコキシカルボニル基である。
　一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物として、好ましくは、以下の化合物である：
（ＩＶ－１）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－１）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－１）であり、
　Ｒ１６が水酸基であり、
　Ｒ１７が水酸基であり、かつ、
　Ｒ１８がＣ１～６アルコキシカルボニル基である化合物；
（ＩＶ－２）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－２）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－２）であり、
　Ｒ１６が水酸基であり、
　Ｒ１７が水酸基であり、かつ、
　Ｒ１８がＣ１～６アルコキシカルボニル基である化合物；
（ＩＶ－３）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－３）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－３）であり、
　Ｒ１６が水酸基であり、
　Ｒ１７が水酸基であり、かつ、
　Ｒ１８がＣ１～４アルコキシカルボニル基である化合物；
（ＩＶ－４）Ｒ１及びＲ４が、前記（１－４）であり、
　Ｒ２及びＲ３が、前記（２－４）であり、
　Ｒ１６が水酸基であり、
　Ｒ１７が水酸基であり、かつ、
　Ｒ１８がＣ１～３アルコキシカルボニル基である化合物。
　本発明の化合物として、好ましい態様は、一般式（ＩＩ）において、Ｒ１～Ｒ８が以下の基である化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　更に本発明の化合物として、好ましい態様は、一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が以下の基である化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　本明細書において、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤とは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害を目的として使用される剤であれば特に限定されない。好ましくは、本発明の、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は医薬組成物として提供されるものである。例えば、本発明のピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼを阻害することを目的として、又は作用機序として対象に投与することを目的とする医薬組成物であってもよい。そのような医薬組成物は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼが発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害の治療又は予防用とすることができる。よって、別の言い方によれば、本発明のピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼが発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害を治療又は予防するための医薬組成物であってもよい。ピルビン酸デヒドロゲナーゼが発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害としては、例えば、インフルエンザ感染後の重症化、食欲不振、ミトコンドリア病、ＡＴＰ酸性の低下を伴う疾患又は障害、糖尿病、又は癌を挙げることができる。本明細書において「インフルエンザ重症化」とは、インフルエンザ感染とは区別して用いられる。よって、インフルエンザ重症化とは、インフルエンザウイルスによる感染そのものは含まず、インフルエンザウイルスの感染によって、２次的に引き起こされる症状、障害、又は疾病を意味する。このような、インフルエンザウイルスの感染によって２次的に引き起こされる症状、障害、又は疾病としては、例えば、多臓器不全（ＭＯＦ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｏｒｇａｎ　ｆａｉｌｕｒｅ）やインフルエンザ脳症（ＩＡＥ：Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、体重減少、及び食欲不振を挙げることができる。よって、本明細書におけるインフルエンザ重症化の治療又は予防は、インフルエンザウイルスの感染に伴う多臓器不全（ＭＯＦ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｏｒｇａｎ　ｆａｉｌｕｒｅ）、インフルエンザ脳症（ＩＡＥ：Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、体重減少、及び／又は食欲不振の治療又は予防を含む。ここで、ミトコンドリア病とは、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素群に変異を有することに基づく疾患又は障害のことであり、例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ＭＥＬＡＳ等を含む。また、ＡＴＰ酸性の低下を伴う疾患又は障害としては、例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼの変異に基づく疾患又は障害を挙げることができる。
　また、本発明は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。医薬組成物の種類は特に限定されず、剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。また、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な溶媒に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水或いはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。経口投与用又は非経口投与用の任意の製剤形態で提供される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の形態の経口投与用医薬組成物、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用などの注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などの形態の非経口投与用医薬組成物として調製することができる。注射剤や点滴剤などは、凍結乾燥形態などの粉末状の剤形として調製し、用時に生理食塩水などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、新規な酵素阻害活性と動物モデルでの薬効を示すことから、ピルビン酸デヒドロゲナーゼが発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害の治療又は予防において有用である。具体的には、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、ＰＤＫ４をｎＭオーダーで阻害する初めての化合物であり、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいても既存薬であるジクロロ酢酸と比べて１００倍以上低い投与量で強い効果を示すことから、ピルビン酸デヒドロゲナーゼが発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害に対するより有効な治療薬又は予防薬を提供することができる。また、インフルエンザ感染マウスモデルに本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物を投与した場合には、マウスを体重減少さらに死亡から守る作用が確認されたことから、本発明の化合物はインフルエンザ感染後の重症化の予防及び治療に有効である。特に、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物が投与されたインフルエンザ感染マウスモデルは、摂食、摂水が非感染マウスに近いレベルまで回復するとともに生化学的な解析からＡＴＰレベルなどが改善することが観察されたことから、ＡＴＰレベルの低下に依存する疾患又は障害の治療又は予防に有効である。本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、インフルエンザ感染による重症化防止に加え、ＰＤＫ４を阻害することにより期待される疾患での効果が認められており、このような疾患の治療又は予防に有効である。また、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、ミトコンドリア機能の活性化に伴う細胞の代謝改善により、化粧品としての効果が認められており、化粧品としても有用である。
インフルエンザ感染マウスモデルでの本発明の化合物の効果を示したグラフである。図中、縦軸は生存率（％）を示し、横軸はインフルエンザ感染後の経過日数（日）を示す。
　本発明の化合物は、以下の方法により合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　Ｎ２雰囲気下、カリウムｔ－ブトキシドを溶解したｔ－ブタノールの加熱溶液に出発物質であるアルデヒド１とＣＨ３ＣＯＣＨ（Ｒ３）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３のｔ－ブタノール溶液を加え、加熱還流下で反応させる。出発物質１が総て消費された後、反応溶液を冷却し、減圧下で過剰の溶媒を留去する。得られた残渣に２Ｍ塩酸を加え酸性溶液にした後、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を水層に転溶させた後、その水溶液に４Ｍ塩酸を加え、再び酸性溶液とする。その水溶液をジエチルエーテルで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことで化合物２を得ることができる。
　室温で化合物２を溶解したメタノール溶液に５％パラジウム／炭素を加えた後、水素ガスを雰囲気下で反応させる。反応終了後、反応液をセライトろ過することでパラジウム試薬を取り除き、濾液を濃縮する。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー精製することで化合物３を得ることができる。
　室温で化合物３をポリリン酸に溶解し、８０℃に加熱し撹拌する。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、その溶液を激しく撹拌している冷水に注ぎ過剰のポリリン酸を分解する。得られた水溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことでｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ（ＩＭ）Ａを得ることができる。
　室温でｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ（ＩＭ）Ａをトリエチルシランに溶解し、その溶液にトリフルオロ酢酸を加え反応させる。反応終了後、トリエチルシランとトリフルオロ酢酸を減圧下、留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製することで化合物４を得ることができる。
　Ｎ２雰囲気下、室温で化合物４を溶解したベンゼン溶液に、２，３－ジクロロー５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノンを加え、８０℃に加熱、撹拌して反応させる。反応終了後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止する。得られた溶液を分離し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことで化合物５を得ることができる。
　室温で化合物５をＴＨＦ・Ｈ２Ｏに溶解し、１Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液を加え撹拌する。反応終了後、反応混合物を室温に１Ｍ塩酸を加え混合溶液を酸性にする。得られた溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことで化合物５のカルボン酸体６を得ることができる。
　室温で化合物５もしくは化合物６のアセトニトリル溶液に硝酸セリウムアンモニウム水溶液を加え撹拌する。反応終了後、反応混合物を室温に水を加え希釈し、得られた溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことで１，４－ナフトキノン化合物（ＩＩＩａ）を得ることができる。
　Ｎ２雰囲気下、－１０℃でリチウムジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン溶液にｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ（ＩＭ）Ａのテトラヒドロフラン溶液ゆっくり加え、１０分撹拌後、その溶液にヨウ素を加え、更に撹拌する。反応終了後、反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え過剰のヨウ素を還元する。得られた溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことでナフトール誘導体（ＩＩ）（Ｒ４＝ＯＨ）を得ることができる。
　更に本化合物はピリジン溶媒中、室温で酸無水物（ＲＣＯ）２を加え撹拌し、反応終了後、反応混合物を室温に水を加え希釈し、得られた溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことでアシルオキシ誘導体（ＩＩ）（Ｒ４＝ＯＣＯＲ）を得ることができる。
　室温でアシル誘導体（ＩＩ）（Ｒ４＝ＯＣＯＲ）のアセトニトリル溶液に硝酸セリウムアンモニウム水溶液を加え撹拌する。反応終了後、反応混合物を室温に水を加え希釈し、得られた溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことで１，４－ナフトキノンアシルオキシ誘導体（ＩＩＩ）（Ｒ４＝ＯＣＯＲ）を得ることができる。
　更に本化合物はメタノール溶媒中、室温で炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌し、反応終了後、反応混合物を室温に水を加え希釈し、得られた溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことで１，４－ナフトキノン誘導体（ＩＩＩ）（Ｒ４＝ＯＨ）を得ることができる。
　また、本発明の化合物は、以下の方法によって合成することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　Ｎ２雰囲気下、０℃で化合物８のジクロロメタン溶液に塩化アルミニウムを加える。１０分撹拌後、その溶液に脂肪酸塩化物（Ｒ１０ＣＯＣｌ）を滴下し、室温に昇温後、更に撹拌する。反応終了後、反応混合物に水を加え、得られた混合溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことでナ化合物９を得ることができる。
　Ｏ２雰囲気下、室温で化合物９のジメチルホルムアミド溶液に粉末状の水酸化カリウムを加え、６８℃に加熱し撹拌する。反応終了後、反応液を冷水に注ぎ希釈後、その水溶液をエーテルで洗浄し、４Ｍ塩酸を加え酸性溶液とした後、クロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことで化合物（ＩＩｂ）（Ｒ９＝Ｏ、Ｒ１０＝ＯＨ）を得ることができる。
　更に化合物（ＩＩｂ）（Ｒ９＝Ｏ、Ｒ１０＝ＯＨ）を０℃でベンゼン・メタノールに溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンを加え撹拌後、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことでエステル誘導体（ＩＩｂ）（Ｒ９＝Ｏ、Ｒ１０＝ＯＭｅ）を得ることができる。
更にＮ２雰囲気下、室温で化合物（ＩＩｂ）（Ｒ９＝Ｏ、Ｒ１０＝ＯＨ）をジクロロメタンに溶解し、第一級もしくは第二級アミン化合物（Ｒ（Ｒ‘）ＮＨ）、ジイソプロピルエチルアミン、ヘキサフルオロリン酸（ベンゼントリアゾール－１－イルオキシ）トリピリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）を加え、撹拌後、１０％メタノール水溶液で反応を停止させ、混合溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことでアミド化合物（ＩＩｂ）（Ｒ９＝Ｏ、Ｒ１０＝ＮＲ（Ｒ’））を得ることができる。
　Ｎ２雰囲気下、－７８℃でエステル化合物（ＩＩｂ）（Ｒ９＝Ｏ、Ｒ１０＝ＯＭｅ）をテトラヒドロフランの溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを滴下し撹拌する。反応終了後、水を加え過剰の試薬を不活化し、室温に昇温後、飽和ロッシェル塩溶液を加え更に撹拌する。その混合溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことでアルコール化合物（ＩＩ）（Ｒ３＝ＣＨ２ＯＨ）を得ることができる。
更にＮ２雰囲気下、室温でアルコール化合物（ＩＩ）（Ｒ３＝ＣＨ２ＯＨ）をジクロロメタンに溶解し、活性二酸化マンガン粉末を加え、撹拌後、ろ過、濃縮することでアルデヒド化合物（ＩＩ）（Ｒ３＝ＣＨＯ）を得ることができる。
　室温で化合物（ＩＩ）のアセトニトリル溶液に硝酸セリウムアンモニウム水溶液を加え撹拌する。反応終了後、反応混合物を室温に水を加え希釈し、得られた溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことで１，４－ナフトキノン誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。
更に室温で１，４－ナフトキノンアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）（Ｒ３＝ＣＨＯ）のジクロロメタン溶液にＯ－置換ヒドロキリシルアミンを加え撹拌する。反応終了後、溶液に水を加え、生じた混合液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことでオキシム誘導体（ＩＩＩ）（Ｒ３＝ＣＨＮ－Ｏ－Ｒ）を得ることができる。
　Ｎ２雰囲気下、化合物ＩＩｂのアセトニトリル溶液に硝酸セリウムアンモニウム水溶液を加え撹拌する。反応終了後、反応混合物を室温に水を加え希釈し、得られた溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことで１，４－ナフトキノン誘導体（ＩＩＩｂ）を得ることができる。
　室温で化合物９のアセトニトリル溶液に硝酸セリウムアンモニウム水溶液を加え撹拌する。反応終了後、反応混合物を室温に水を加え希釈し、得られた溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮、フラッシュクロマトグラフィー精製を行うことで１，４－ナフトキノン誘導体（ＩＩＩｃ）を得ることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、ＰＤＫ、特にＰＤＫ４に対する阻害活性を有することから、ＰＤＫ阻害剤（例えば、ＰＤＫ４阻害剤）、ＰＤＫ（特には、ＰＤＫ４）が発症又は増悪化に関係する疾患又は障害の治療又は予防のための医薬組成物、あるいは、化粧品組成物として使用することができる。ＰＤＫ（特には、ＰＤＫ４）が発症又は増悪化に関係する疾患又は障害とは、ＰＤＫ（特には、ＰＤＫ４）の発現が亢進し、あるいは活性が高まることにより発症し又は増悪化する疾患又は障害のことであり、例えば、インフルエンザ感染後の重症化、食欲不振、ミトコンドリア病、又は、ＡＴＰ産生の低下を伴う疾患又は障害、糖尿病、及び、癌を含む。インフルエンザ感染後の重症化とは、インフルエンザ感染に起因して生じる疾患、障害、又は症状のことであり、多臓器不全（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｏｒｇａｎ　ｆａｉｌｕｒｅ：ＭＯＦ）、インフルエンザ脳症（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ：ＩＡＥ）を含む。本発明者らの研究結果から、インフルエンザ感染が急性のサイトカイン産生を上昇させ、発熱を引き起こすと、ＰＤＫ４の発現が誘導され、誘導されたＰＤＫ４がＰＤＨをリン酸化し、ＰＤＨの活性が低下することにより、急性のミトコンドリア機能の低下によるＡＴＰの枯渇が起き、急性重症化、多臓器不全や脳症を引き起こすことが確認された。よって、本発明におけるインフルエンザ感染後の重症化とは、このようなメカニズムによってインフルエンザの感染及びＰＤＫ４の発現誘導がきっかけとなって生じるあらゆる疾患、障害、又は症状を含むものである。また、このような本発明者らの発見によって、ＰＤＫ４がＰＤＨをリン酸化し、ＰＤＨの活性が低下することにより、急性のミトコンドリア機能の低下によるＡＴＰの枯渇を生じさせることが明らかとなったことから、本発明のＰＤＫ４阻害剤は、ミトコンドリア機能の低下に基づく疾患又は症状、又はＡＴＰの減少に基づく疾患又は症状の治療薬又は予防薬として用いることができる。具体的には、本発明のＰＤＫ４阻害剤は、ミトコンドリア病、又は、ＡＴＰ産生の低下を伴う疾患又は障害の治療薬又は予防薬とすることができる。ここで、ミトコンドリア病とは、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素群に変異を有することに基づく疾患、障害又は症状のことであり、例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ＭＥＬＡＳ等を含む。また、ＡＴＰ酸性の低下を伴う疾患又は障害としては、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼの変異に基づく疾患、障害、又は症状を挙げることができる。
　よって、別の態様において本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、ＰＤＫ（特には、ＰＤＫ４）が発症又は増悪化に関係する疾患又は障害の治療方法又は予防方法に関する。あるいは、本発明は、ＰＤＫ（特には、ＰＤＫ４）が発症又は増悪化に関係する疾患又は障害の治療又は予防に使用するための上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物に関する。
　本発明の医薬組成物は、通常の薬学的に許容される担体を用いて、常法により製剤化することができる。経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えた後、常法により溶剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法により皮下又は静脈内用注射剤とすることができる。
　本発明の医薬組成物は、経口投与形態、又は注射剤、点滴剤等の非経口投与形態で用いることができる。本化合物を哺乳動物等に投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等として経口投与してもよいし、又は、注射剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年齢、体重、性別、投与ルート、投与形態、薬剤への反応性、疾患の種類等により適宜設定することができ、例えば、通常成人１日当たり５０～５００ｍｇを１日１～数回に分けて投与する。
　以下に製造例、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、本願全体を通して引用される全文献は参照によりそのまま本願に組み込まれる。
（製造例１）３－カルボメトキシ－４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）－３－ブテン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　ｔ－ＢｕＯＫ（２．９０ｍｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ溶液（３６．７ｍＬ）に、還流させながらＮ２下で出発材料０２（３．８７ｍｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびコハク酸ジメチル（３．１ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ溶液（３５ｍＬ）を滴下添加し、次いで、反応混合物を撹拌しながら加熱還流させた。４０分後、混合物を室温で冷却した。ｔ－ＢｕＯＨの大部分を減圧下で除去し、次いで、このように得られた懸濁液を２ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加によって酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を２ＮのＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた水溶液を４ＮのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の添加によって酸性化した。次いで、酸溶液をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって、表題化合物（４．６９ｇ、７４％収率）を無色の油として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　　［Ｍ＋Ｈ］＋（２９４．１１０３　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒＣ１５Ｈ１８Ｏ６）
（製造例２）３－カルボメトキシ－４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）ブテン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　ブテン酸（４３６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に、室温で０．５％Ｐｄ／Ｃ（２１８ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２下で室温にて撹拌した。１時間撹拌した後、溶液をセライト（登録商標）で濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって、表題化合物（４２０ｍｇ、９６％収率）を無色の油として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）
（製造例３）３－カルボメトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１－オキソ－ナフタレン（ＩＭ０１）および３－カルボキシル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１－オキソ－ナフタレン（ＩＭ０２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　半エステルブタン酸（１．８１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）をポリリン酸（３０．５ｍＬ）に溶解し、８０℃で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、激しく撹拌しながら氷冷水（５０ｍＬ）中に注ぐことによってクエンチした。混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；エチルヘキサン／アセテート＝４０／１）によって、それぞれＩＭ０１（１．４３ｇ、８４％収率）およびＩＭ０２（１３２ｍｇ、８．２％収率）を両方とも無色の固体として得た。
（ＩＭ０１）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，４．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１６．０，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１７．２，２６．５，３９．５，４２．３，５２．３，５６．３，６０．４，１１２．８，１２０．２，１３６．７，１３８．９，１４９．１，１５６．７，１７３．９，１９４．７
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　　［Ｍ＋Ｈ］＋　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒＣ１５Ｈ１８Ｏ５　２７８．１１５４　；
（ＩＭ０２）
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）
（製造例４）２－カルボメトキシ－５，８－ジメトキシ－７－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（ＩＭ０３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　ＩＭ０１（１．４０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のトリエチルシラン溶液（２．５ｍＬ）に、室温でＴＦＡ（７．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製し、ＩＭ０３（１．３２ｇ、９９％収率）を無色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，１１．５，２４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．５，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，５．７，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．３，２２．８，２５．４，２６．４，３９．６，５１．９，５５．５，６０．０，１０９．７，１２３．３，１２７．９，１２９．５，１４９．９，１５３．２，１７６．４
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　２６４．１３５５　［Ｍ］＋（２６４．１３６２　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ２０Ｏ４）
（製造例５）７－カルボメトキシ－１，４－ジメトキシ－２－メチル－ナフタレン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　ＩＭ０３（１４１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２．６５ｍＬ）に、室温にてＮ２下でＤＤＱ（２４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に温め、１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、このように得られた２層混合物を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で脱水し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３）によって、表題化合物（１１２ｍｇ、８１％収率）を無色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｓ，３Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　２６０．１０５６　［Ｍ］＋（２６０．１０４９　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１６Ｏ４）
（製造例６）７－カルボメトキシ－２－メチル－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－０７７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　ジメトキシナフタレンエステル（１１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（３．０ｍｌ）に、室温でＣＡＮ（７０７．３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（３．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、ＫＩＳ－０７７（９２．８ｍｇ、９４％収率）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ　＝１．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　２３０．０５７５　［Ｍ］＋（２３０．０５７９　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１３Ｈ１０Ｏ４）
（製造例７）７－カルボキシル－１，４－ジメトキシ－２－メチルナフタレン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　ジメトキシナフタレンエステル（４９３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２．６ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（７．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によって酸性化した。このように得られた混合物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって、表題化合物（４５４．８ｍｇ、９７％収率）を無色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）
（製造例８）７－カルボキシル－２－メチル－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－０７８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　ＫＩＳ－０７７の調製の手順によって、化合物カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を黄色の固体のＫＩＳ－０７８（６７．７ｍｇ、８７％収率）に変換（精製；シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５０／１）した。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）
（製造例９）７－カルボメトキシ－５－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－２－メチルナフタレン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　ジイソプロピルアミン（１２２μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７．２ｍＬ）に、－７８℃にてＮ２下でヘキサン（５２４μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）中の１．６４Ｍのｎ－ＢｕＬｉを滴下添加し、混合物を－７８℃で１５分間撹拌してＴＨＦ溶液中のリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）を調製し、次いでこれを－１０℃に温めた。ＩＭ０１（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７．２ｍＬ）を、上記のＬＤＡ溶液に添加し、このように得られた混合物を１０分間－１０℃にて撹拌した。次いで、Ｉ２（１０９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を混合物溶液に添加し、混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｇ）のＨ２Ｏ溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。クエンチした溶液をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）によって、表題化合物（１６９．７ｍｇ、８５％収率）を無色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．３，５２．４，５６．５，６１．６，１０９．３，１０９．４，１１５．８，１１６．７，１２６．９，１２９．５，１３０．４，１４９．１，１５１．９，１５５．２，１６７．３
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　　［Ｍ］＋（２７６．２８４５　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１６Ｏ５）
（製造例１０）５－アセトキシ－７－カルボメトキシ－２，４－ジメトキシ－２－メチルナフタレン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　フェノール化合物（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１．８ｍＬ）に、室温にてＮ２下でＡｃ２Ｏ（１９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物をＣＨＣｌ３（５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、表題化合物（５４．８ｍｇ、定量的収率）を無色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．４，２１．０，５２．５，５６．５，６１．８，１１１．９，１１８．３，１２０．６，１２３．３，１２７．８，１２８．０，１３０．６，１４７．１，１４８．５，１５１．０，１６６．６，１７０．２
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　［Ｍ］＋（３１８．３２１２　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１８Ｏ６）
（製造例１１）５－アセトキシ－７－カルボメトキシ－２－メチル－１，４－ナフトキノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　ＫＩＳ－０７７の調製の手順によって、アセテート化合物（５１．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を淡黄色の固体の表題化合物（４１．９ｍｇ、９０％収率）に変換（精製；シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）した。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．３，２１．１，５３．１，１２６．０，１２６．３，１３０．２，１３４．２，１２５．８，１３７．２，１４７．６，１４９．６，１６４．６，１６９．３，１８３．１，１８４．１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　　［Ｍ］＋（２８８．２５２２　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１２Ｏ６）
（製造例１２）７－カルボメトキシ－５－ヒドロキシ－２－メチル－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－０７９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　キノンアセテート（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（７．５ｍＬ）に、室温でＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加した。３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によって溶液を希釈し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）によって、ＫＩＳ－０７９（６．３ｍｇ、１７％収率）を黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　２４６．０５２６　［Ｍ］＋（２４６．０５２８　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１３Ｈ１０Ｏ５）
（製造例１３）７－カルブメトキシル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－２－メチル－５－オキソ－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－１０３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　ＫＩＳ－０７７の調製の手順によって、ＩＭ０１（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を黄色の固体のＫＩＳ－１０３（１０２ｍｇ、４５％収率）に変換（精製；シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）した。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．６，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
（製造例１４）７－カルボキシル－５－ヒドロキシ－２－メチル－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－０９０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　ＫＩＳ－０７７の調製の手順によって、ＩＭ０２（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を黄色の固体の表題化合物ＫＩＳ－０９０（９．５ｍｇ、１０％収率）に変換（精製；シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５０／１）した。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　　［Ｍ］＋（２３２．０３７２　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ８Ｏ５）
（製造例１５）７－カルブメトキシル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－メチル－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－１０２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　ＫＩＳ－０７７の調製の手順によって、ＩＭ０３（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を黄色の固体の表題化合物ＫＩＳ－１０２（４６ｍｇ、５２％収率）に変換（精製；シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）した。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　　［Ｍ］＋（２３２．０３７２　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ８Ｏ５）
（製造例１６）６－カルボキシル－１，４－ジメトキシ－２－メチルナフタレン（ＩＭ０５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　ＩＭ０４（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、室温にてＯ２下で粉末ＫＯＨ（２６０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６８℃に温め、３時間撹拌し、次いで、冷却した水（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、このように得られた水溶液を４ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によって酸性化した。次いで、混合物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮して純粋なＩＭ０５（１４５ｍｇ、７２％収率）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．８　８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１６．２，５５．８，６１．０，１０８．５，１２１．６，１２３．４，１２４．６，１２６．０，１２６．５，１２９．２，１２９．９，１４６．０，１５１．６，１６７．４
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　　［Ｍ］＋（２４６．０８９２　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ１４Ｏ４）
（製造例１７）６－カルボメトキシ－１，４－ジメトキシ－２－メチルナフタレン（ＩＭ０６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　ＩＭ０５（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のベンゼン／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）溶液（２４．４ｍＬ）に、０℃にてＮ２下でＴＭＳ－ジアゾメタンのヘキサン溶液（２．０Ｍ、１．２２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。出発材料の全てを消費した後、ＡｃＯＨを反応混合物に添加し、このように得られた混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、ＩＭ０６（公知の化合物）（２８９ｍｇ、９１％収率）を薄オレンジ色の固体として得た。
（製造例１８）６－ヒドロキシメチル－１，４－ジメトキシ－２－メチルナフタレン（ＩＭ０７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　ＩＭ０６（２．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、－７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（１．０Ｍ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間－７８℃にて撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の滴下添加によって反応物をクエンチし、撹拌しながら室温に徐々に温めた。このように得られた混合物に、飽和ロッシェル塩水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、さらに１時間撹拌し、次いで、混合物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を１．０ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ×１）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×１）およびブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって、ＩＭ０７（１．９４ｇ、８３％収率）を無色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７１（ｂｒ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．８，５５．９，６１．５，１０８．２，１２２．８，１２３．４，１２４．５，１２９．９，１３０．７，１３１．７，１３３．０，１４７．３，１５２．７，１９２．５
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　　［Ｍ］＋（２３０．０９４３　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ１４Ｏ３）
（製造例１９）６－ホルミル－１，４－ジメトキシ－２－メチルナフタレン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　ＩＭ０７（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４．３ｍＬ）に、室温でＭｎＯ２（３７４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７時間超音波処理した。次いで、反応混合物を濾過してＭｎＯ２を除去し、濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３）によって、表題化合物（７６．４ｍｇ、７７％収率）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．８，５５．９，６１．５，１０８．２，１２２．８，１２３．４，１２４．５，１２９．９，１３０．７，１３１．７，１３３．０，１４７．３，１５２．７，１９２．５
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　　［Ｍ］＋（２３０．０９４３　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ１４Ｏ３）
（製造例２０）６－ホルミル－２－メチル－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－０９７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　ＫＩＳ－０７７の調製の手順によって、化合物アルデヒド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を黄色の固体のＫＩＳ－０９７（７４．２ｍｇ、８６％収率）に変換（精製；シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）した。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．７，１２７．６，１２８．４，１３３．０，１２５．６，１２６．２，１３９．７，１４８．９，１８３．９，１８５．０，１９０．９（ｘ２）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　２００．０４７３　［Ｍ］＋（２００．０４７３　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ８Ｏ３）
（製造例２１）２－メチル－６－｛［（２－プロペニルオキシ）イミノ］メチル｝－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－１０４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　ＫＩＳ－０９７（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に、室温にてＮ２下でＯ－アリルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（４１．１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＣＨＣｌ３（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３）によって、ＫＩＳ－１０４（７３．６ｍｇ、７４％収率）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４，（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．６，７５．９，１１８．６，１２５．０，１２７．２，１３１．２，１３２．５，１３２．７，１３３．７，１３５．８，１３７．６，１４７．１，１４８．６，１８４．６，１８５．１
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　２５５．０８９２　［Ｍ］＋（２５５．２６８６　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ３）
（製造例２２）６－アセチル－２－メチル－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－０９１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　ＫＩＳ－０７７の調製の手順によって、ＩＭ０４（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を変換（精製；シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）してＫＩＳ－０９１（公知の化合物）（５６．０ｍｇ、６４％収率）を淡黄色の固体として得た。
（製造例２３）６－エチル－１，４－ジメトキシ－２－メチルナフタレンおよび（±）－６－（１－ヒドロキシルエチル）－１，４－ジメトキシ－２－メチルナフタレン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　ＩＭ０４（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１２．３ｍＬ）に、室温で０．５％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下で室温にて撹拌した。１時間撹拌した後、溶液をセライト（登録商標）で濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって、表題化合物（エチル）（１４０ｍｇ、４９％収率）を無色の固体として、および別の表題化合物（ヒドロキシルエチル）（１５２ｍｇ、５０％収率）を無色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．３　１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ　＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　　［Ｍ］＋（２３２．０３７２　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ８Ｏ５）
（製造例２４）６－エチル－２－メチル－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－０９４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　ＫＩＳ－０７７の調製の手順によって、ジメトキシナフタレン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を変換（精製；シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）してＫＩＳ－０９４（公知の化合物）（７５．０ｍｇ、８７％収率）を淡黄色の固体として得た。
（製造例２５）（±）－２－メチル－６－（１－ヒドロキシルエチル）－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－０９２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　ＫＩＳ－０７７の調製の手順によって、ジメトキシナフタレン（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を変換および精製（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）してＫＩＳ－０９２（５７．６ｍｇ、７４％収率）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６２（ｂｒ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．６，２５．４，６９．８，１２３．１，１２７．１，１３０．６，１３１．３，１３２．４，１３５．７，１４８．４，１５２．３，１８５．２，１８５．４
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　　［Ｍ］＋（２３２．０３７２　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ８Ｏ５）
（製造例２６）６－カルボキシル－２－メチル－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－０９３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　ＩＭ０５（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の９０％ＣＨ３ＣＯＯＨ水溶液（１０ｍＬ）の溶液に、室温で臭素（４７μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間撹拌した後、溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、不溶性固体を濾過によって集めた。集めた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で乾燥させてＫＩＳ－０９３（公知の化合物）（８１ｍｇ、６１％収率）を淡黄色の固体として得た。
（製造例２７）６－カルボメトキシ－２－メチル－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－０９５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　ＫＩＳ－０７７の調製の手順によって、ＩＭ０６（９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を変換（精製；シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）してＫＩＳ－０９５（公知の化合物）（５５．０ｍｇ、６８％収率）を淡黄色の固体として得た。
（製造例２８）６－ヒドロキシメチル－２－メチル－１，４－ナフトキノン（ＫＩＳ－０９６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　ＫＩＳ－０７７の調製の手順によって、ＩＭ０７（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を変換（精製；シリカゲル；ＣＨＣｌ３）してＫＩＳ－０９６（公知の化合物）（６９．５ｍｇ、８０％収率）を淡黄色の固体として得た。
（製造例２９）グリシン，Ｎ－［（１，４－ジメトキシ－２－メチル－６－ナフチレニル）カルボニル］－，ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　ＩＭ０５（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２４．４ｍＬ）に、室温でグリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（２２５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温へと撹拌した。１０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。このように得られた２層混合物を分離し、水層をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって、表題化合物（２３１．６ｍｇ、５３％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．６，２８．２（ｘ３），４２．８，５５．７，６１．５，８２．６，１０７．７，１２１．８，１２２．３，１２４．５，１２４．９，１２８．５，１２９．９，１３０．２，１４７．０，１５２．３，１６７．６，１６９．５
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　３５９．１７３４　［Ｍ］＋（３５９．１７３３　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ５）
（製造例３０）グリシン，Ｎ－［（１，４－ジヒドロ－１，４－ジオキソ－２－メチル－６－ナフチレニル）カルボニル］－，ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＫＩＳ－０９８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　ジメトキシナフタレン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（３．６ｍｌ）に、室温でＣＡＮ（９３０．５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（３．６ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；アセテート／ヘキサン１／１５）によって、ＫＩＳ－０９８（４．０１ｇ、８０％収率）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｂｒ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．６，２８．２（ｘ３），４２．８，８３．０，１２４．３，１２７．３，１３２．４，１３２．７，１３４．１，１３６．１，１３８．６，１４８．７，１６５．５，１６９．０，１８４．２，１８５．０
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　３３０．１３４６　［Ｍ＋Ｈ］＋（３３０．１３４１　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ５）
（製造例３１）Ｎ－［（１，４－ジヒドロ－１，４－ジオキソ－２－メチル－６－ナフチレニル）カルボニル］グリシン（ＫＩＳ－０９９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　ＫＩＳ－０９８（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の５０％ＴＦＡに溶解し、このように得られた溶液を室温で撹拌した。３０分間撹拌した後、混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって、ＫＩＳ－０９９（７９．４ｍｇ、９７％）を薄茶色がかった黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｂｒ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．６，２８．２（ｘ３），４２．８，８３．０，１２４．３，１２７．３，１３２．４，１３２．７，１３４．１，１３６．１，１３８．６，１４８．７，１６５．５，１６９．０，１８４．２，１８５．０
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　２７４．０７２２　［Ｍ＋Ｈ］＋（２７４．０７１５　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ１２ＮＯ５）
（製造例３２）２－Ｎ－［（１，４－ジメトキシ－２－メチル－６－ナフチレニル）カルボニル］－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　ＩＭ０５（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２４．４ｍＬ）に、室温でセリンｔｅｒｔ－ブトキシ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（３４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温へと撹拌した。１０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。このように得られた２層混合物を分離し、水層をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって、表題化合物（５４３．１ｍｇ、定量的収率）を無色の油として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝　２．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝　２．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝　８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝　８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝　１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝　９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝　１．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６８．２３５４　［Ｍ＋Ｎａ］＋（４６８．２３６２　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ３５Ｎ１Ｎａ１Ｏ６）
（製造例３３）２－Ｎ－［（１，４－ジヒドロ－１，４－ジオキソ－２－メチル－６－ナフチレニル）カルボニル］－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　ジメトキシナフタレン（４９４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（３．７ｍｌ）に、室温でＣＡＮ（１．８３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（３．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を５分間で撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって、ＫＩＳ－１３３（４３５ｍｇ、９４％収率）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝　１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝　２．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝　２．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝　８．０，８．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝　１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝　８．０Ｈｚ），８．１９（ｄ，Ｊ＝　８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝　１．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝　１．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．５，２７．４（ｘ３），２８．１（ｘ３），５３．９，６２．１，７３．３，８２．３，１２４．５，１２７．１，１３２．３，１３２．５，１３３．８，１３５．９，１３８．９，１４８．５，１６５．２，１６９．３，１８４．１，１８４．９
（製造例３４）Ｎ－［（１，４－ジヒドロ－１，４－ジオキソ－２－メチル－６－ナフチレニル）カルボニル］セリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　ＫＩＳ－１３３（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）中の５０％ＴＦＡに溶解し、このように得られた溶液を室温で撹拌した。１時間撹拌した後、混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって、ＫＩＳ－１３１（３２ｍｇ、４４％）を薄茶色がかった黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１４（ｄ，Ｊ＝　１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝　５．２Ｈｚ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝　５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝　８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝　１．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝　１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝　８．０Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１６．０，５５．９，６１．０，１２４．６，１２６．４，１３１．８，１３２．６，１３３．５，１３５．５，１４８．４，１６５．０，１７１．６，１８４．２，１８４．６
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３０２．０６６６　［Ｍ－Ｈ］－（３０２．０６６４　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１２Ｎ１Ｏ６）
（製造例３５）Ｎ－［（１，４－ジメトキシ－２－メチル－６－ナフチレニル）カルボニル］－ベンジル－ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　ＩＭ０５（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２４．４ｍＬ）に、室温でセリンｔｅｒｔ－ブトキシ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（３４５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温へと撹拌した。１０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。このように得られた２層混合物を分離し、水層をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって、表題化合物（５４４．７ｍｇ、９９％収率）を無色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝　５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝　５．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝　７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３１（ｃｏｍｐｌｅｘ　ｍ，５Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝　１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝　８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝　１．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．６，２８．７（ｘ３），３８．２，５４．１，５５．７，６１．４，８２．７，１０７．７，１２１．９，１２２．３，１２４．５，１２４．７，１２７．１，１２８．４，１２８．５（ｘ２），１２９．８（ｘ２），１３０．１，１３０３，１３６．５，１４７．０，１５２．３，１６７．０，１７１．０
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７２．２０９３　［Ｍ＋Ｎａ］＋（４７２．２０１０　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ３１Ｎ１Ｎａ１Ｏ５）
（製造例３６）Ｎ－［（１，４－ジヒドロ－１，４－ジオキソ－２－メチル－６－ナフチレニル）カルボニル］－ベンジル－ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　ジメトキシナフタレン（５１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（３．８ｍｌ）に、室温でＣＡＮ（１．８８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（３．８ｍＬ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって、ＫＩＳ－１３４（４１５ｍｇ、８７％収率）を黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．６，２８．１（ｘ３），３８．１，４８．７，５４．３，８３．１，１２５．４，１２７．３，１２８．７（ｘ２），１２９．７（ｘ２），１３２．５（ｘ２），１３４．０，１３６．１（ｘ２），１３８．９，１４８．６，１６５．０，１７０．６，１８４．１，１８５．０
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４２．１６２８　［Ｍ＋Ｎａ］＋（４４２．１６３０　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ２５Ｎ１Ｎａ１Ｏ５）
（製造例３７）Ｎ－［（１，４－ジヒドロ－１，４－ジオキソ－２－メチル－６－ナフチレニル）カルボニル］フェニルアラニン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　ＫＩＳ－１３４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）中の５０％ＴＦＡに溶解し、このように得られた溶液を室温で撹拌した。３０分間撹拌した後、混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって、ＫＩＳ－１３２（６１．３ｍｇ、７０％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２２（ｄ，Ｊ＝　１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝　５．７，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝　５．７，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝　５．７，５．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝　７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝　１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３３（ｃｏｍｐｌｅｘ　ｍ，５Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝　１．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝　７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝　１．７Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６．６，３７．６，５４．０，１２４．６，１２７．２，１２７．４，１２８．８（ｘ２），１２９．４（ｘ２），１３２．２，１３３．０，１３４．０，１３５．９，１３６．０，１３８．２，１４８．９，１６６．０，１７４．７，１８４．５，１８４．８
（試験例１）ＰＤＫ４酵素阻害活性
　Ｏｆｆ－ｃｈｉｐ　ｍｏｂｉｌｉｔｙ　ｓｈｉｆｔ　ａｓｓａｙによるＰＤＫ４／ＰＤＫ２阻害活性の測定：
３８４　ｗｅｌｌ　ｍｉｃｒｏ　ｐｌａｔｅに化合物溶液（５μＬ）、４×ｓｕｂｓｔｒａｔｅ／ＡＴＰ／ｍｅｔａｌ　ｍｉｘｔｕｒｅ（５μＬ）、２×ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ＰＤＫ４（５μＬ）を加えた。５時間室温にて反応させた後、反応停止液（６０μＬ）を加えた。ＬａｂＣｈｉｐ３０００を用いて基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化ペプチド（Ｐ）を定量し、その比（Ｐ／Ｐ＋Ｓ）より、阻害活性を算出した。
　結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
（試験例２）インフルエンザ感染マウスモデルでの本発明の化合物の効果
１．マウス、インフルエンザウイルス、及び試薬
　５週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本ＳＬＣ）を購入し、６週目（１６．４－１８．１ｇ）に麻酔（ケタラール６２．５ｍｇ／ｋｇとセラクタール１２．５μｇ／ｋｇの混合）を筋肉注射後、Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ　Ｒｉｃｏ８／３４株（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　Ａ／ＰＲ８／８／３４株）を１０ＰＦＵ／２０μｌ／ｍｏｕｓｅで経鼻感染させた。非感染群（コントロール）として、ウイルスを希釈する際に用いた生理食塩水（大塚製薬）を２０μｌ／ｍｏｕｓｅで経鼻で投与した。本発明の化合物は、０．９３－０．８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与量で、溶媒としてのＤＭＳＯが５％になるように生理食塩水に混ぜ、腹腔内投与を、感染翌日から１日２回行った。実験は、各群１０匹（１ケージ５匹）のマウスを用いて、非感染群（コントロール）、感染マウスにＫＩＳ化合物を投与した群、感染マウスに生理食塩水中５％ＤＭＳＯを投薬した群（コントロール）について行った。
　結果を図１に示す。本結果から、本発明の化合物は、インフルエンザ感染マウスの生存を延長させることが示された。

 

Claims (13)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はそのエステル誘導体、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
     ［式中、環Ａは、２～４個の置換基で置換されていてもよい芳香族性を有する６員炭化水素環を示し、
    　ここで、環Ａの置換基は、同一又は異なって、水酸基、オキソ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ２～４０アルケニル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ２～６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニル基、及び、置換されていてもよいＣ２～７アルカノイルオキシ基から選択される基を示し、あるいは、環Ａの２つの置換基が結合して、置換されていてもよいジヒドロピランを形成してもよく（該ジヒドロピランはオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロフランと縮合していてもよい）、
    　Ｒ１及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ２～６アルケニル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、又は、置換されていてもよいＣ２～７アルカノイルオキシ基を示し、
    　Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、又は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示す、
    　ここで、Ｒ９は、酸素原子、硫黄原子、＝Ｎ－Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は、水酸基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ２～６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６～１０アリールオキシ基を示す）、又は、＝ＣＨ－Ｒ１２基（ここで、Ｒ１２は、ホルミル基、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、又は、置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノカルボニル基を示し、
    　Ｒ１０は、水素原子、アミノ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノ基、又は置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基を示すか、あるいは、
    　Ｒ２及びＲ３のいずれか一方は、以下の一般式で表わされる基（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４で表わされる基の定義は、それぞれ、一般式（Ｉ）における環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の定義と同様である）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
     を示し、もう一方は水素原子、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、又は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示すか、あるいは、
    　Ｒ２とＲ３が一緒になって、それらが結合する炭素原子と共にベンゼン環又はテトラヒドロフランを構成し、ここで、該テトラヒドロフランは、置換されていてもよい３環性縮合複素環とスピロ結合していてもよく、
    　ここで、前記において、置換されていてもよい場合の置換基は、以下から選択される基である：水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～７アルカノイル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ６～１０アリールＣ１～６アルキル基］。
  2. 　下記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表わされる化合物又はそのエステル誘導体、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項１に記載のピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
     ［式中、Ｒ１及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ２～６アルケニル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、又は、置換されていてもよいＣ２～７アルカノイルオキシ基を示し、
    　Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、又は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示す、
    　ここで、Ｒ９は、酸素原子、硫黄原子、＝Ｎ－Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は、水酸基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールオキシ基を示す）、又は、＝ＣＨ－Ｒ１２基（ここで、Ｒ１２は、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、又は、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル基を示し、
    　Ｒ１０は、水素原子、アミノ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノ基、又は置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基を示すか、あるいは、
    　Ｒ２及びＲ３のいずれか一方は、以下の一般式で表わされる基（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４で表わされる基の定義は、それぞれ、一般式（Ｉ）における環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の定義と同様である）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
     を示すか、あるいは、
    　Ｒ２とＲ３が一緒になって、それらが結合する炭素原子と共にベンゼン環又はテトラヒドロフランを構成し、ここで、該テトラヒドロフランは、置換されていてもよい３環性縮合複素環とスピロ結合していてもよく、
    　Ｒ５及びＲ８は、同一又は異なって、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ２～４０アルケニルオキシ基、又は、Ｃ２～７アルカノイルオキシ基を示し、
    　Ｒ６及びＲ７は、水素原子、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ２～４０アルケニル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基を示し、
    　ここで、前記において、置換されていてもよい場合の置換基は、以下から選択される基である：水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～７アルカノイル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基
    　ここで、前記において、置換されていてもよい場合の置換基は、以下から選択される基である：水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～７アルカノイル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ６～１０アリールＣ１～６アルキル基］。
  3. 　下記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表わされる化合物又はそのエステル誘導体、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
     ［式中、
    　Ｒ１及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、又は、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基を示し、
    　Ｒ２及びＲ３のうちどちらか一方は、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、又は、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基を示し、
    　残りの一方は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示し、
    　ここで、Ｒ９は、酸素原子、硫黄原子、＝Ｎ－Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、水酸基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～２０アルケニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールオキシ基を示す）、又は、＝ＣＨ－Ｒ１２基（ここで、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ６～１０アリール基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、又は、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル基を示し、
    　Ｒ１０は、水素原子、アミノ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６～１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノ基、又は置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基を示し、
    　ただし、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基は、カルボキシル基、メチルカルボニル基、及びメトキシカルボニル基ではなく、
    　Ｒ５及びＲ８は、共に、Ｃ１～６アルコキシ基を示し、
    　Ｒ６及びＲ７は、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいアミノ基を示し、
    　ここで、前記において、置換されていてもよい場合の置換基は、以下から選択される基である：水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～７アルカノイル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ６～１０アリールＣ１～６アルキル基］。
  4. 　請求項３に記載の化合物又はそのエステル誘導体、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩であって：
    　Ｒ１及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を示し、
    　Ｒ２及びＲ３のうちどちらか一方は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を示し、
    　残りの一方は、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基を示し、
    　ここで、Ｒ９は、酸素原子、又は＝Ｎ－Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールオキシ基を示す）（を示し、
    　Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６～１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１～６アルキルアミノ基、又は置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニルＣ１～６アルキルアミノ基を示し、
    　ただし、－Ｃ（＝Ｒ９）－Ｒ１０で表わされる基は、カルボキシル基、メチルカルボニル基、及びメトキシカルボニル基ではなく、
    　Ｒ５及びＲ８は、共に、Ｃ１～６アルコキシ基を示し、
    　Ｒ６及びＲ７は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を示し、
    　ここで、前記において、置換されていてもよい場合の置換基は、以下から選択される基である：水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～７アルカノイル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ６～１０アリール基である、
    化合物又はそのエステル誘導体、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
  5. 　請求項３又は請求項４に記載の化合物又はそのエステル誘導体、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤。
  6. 　ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ４阻害剤である、請求項１、請求項２、又は請求項５に記載のピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤。
  7. 　請求項１、請求項２、又は請求項５に記載のピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤を有効成分として含有する、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが発症又は増悪化に関係する疾患又は障害の治療又は予防のための医薬組成物。
  8. 　ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが発症又は増悪化に関係する疾患又は障害が、インフルエンザ感染後の重症化である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 　ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが発症又は増悪化に関係する疾患又は障害が、食欲不振である、請求項７に記載の医薬組成物。
  10. 　ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが発症又は増悪化に関係する疾患又は障害が、ミトコンドリア病、又は、ＡＴＰ産生の低下を伴う疾患又は障害である、請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 　ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが発症又は増悪化に関係する疾患又は障害が、糖尿病である、請求項７に記載の医薬組成物。
  12. 　ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが発症又は増悪化に関係する疾患又は障害が、癌である、請求項７に記載の医薬組成物。
  13. 　請求項１、請求項２、又は請求項５に記載のピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤を含有する、化粧品組成物。

     
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019513716A (ja) * 2016-03-29 2019-05-30 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼのインヒビターとしてのｎ１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−ピペリジン誘導体
JP2019519576A (ja) * 2016-06-28 2019-07-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ミエロペルオキシダーゼのマクロ環阻害剤
CN112409372A (zh) * 2020-11-05 2021-02-26 哈药慈航制药股份有限公司 玉红霉素类似物、制备方法及其应用
KR102934648B1 (ko) 2024-11-01 2026-03-06 주식회사 중헌제약 피부 미백용 조성물

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7266304B2 (ja) 2017-04-21 2023-04-28 ユニヴァーシティー オブ タスマニア 治療化合物および方法
CN110790657B (zh) * 2019-10-22 2021-06-08 上海交通大学 7-甲基胡桃醌的合成方法
US20220378721A1 (en) * 2019-10-24 2022-12-01 Xavier University Of Louisiana Protein kinase inhibitors and use thereof for treatment of neurodegenerative diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006137190A1 (ja) * 2005-06-21 2006-12-28 Kyoto University 光機能性核酸及びその製造方法、並びにメチル化判定方法
WO2007111324A1 (ja) * 2006-03-29 2007-10-04 Kyoto University 遺伝子中の５－メチルシトシン検出方法および検出キット

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1185493B1 (en) * 1999-04-30 2005-07-20 SLIL Biomedical Corporation Quinones for treatment of diseases
US20050222258A1 (en) * 2003-02-21 2005-10-06 Feixin Wang Pharmaceuticals comprising shikonins as active constituent
EP2046313A4 (en) * 2006-07-10 2012-01-25 Glucox Biotech Ab USE OF NAPHTHOCHINONES IN THE TREATMENT AND CONTROL OF DIABETES, INSULIN RESISTANCE AND HYPERGLYCEMIA
US20090318552A1 (en) * 2006-12-12 2009-12-24 Ji Ho Park Pharmaceutical composition comprising shikonin derivatives from lithospermum erythrorhizo dor treating or preventing diabetes mellitus and the use thereof
WO2008117523A1 (ja) * 2007-03-23 2008-10-02 Nippon Soda Co., Ltd. 抗ウイルス剤
WO2012019032A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Ampere Life Sciences, Inc. Treatment of mitochondrial diseases with vitamin k
JPWO2013153821A1 (ja) * 2012-04-12 2015-12-17 学校法人北里研究所 Ｐｄｋ４阻害剤及びその利用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006137190A1 (ja) * 2005-06-21 2006-12-28 Kyoto University 光機能性核酸及びその製造方法、並びにメチル化判定方法
WO2007111324A1 (ja) * 2006-03-29 2007-10-04 Kyoto University 遺伝子中の５－メチルシトシン検出方法および検出キット

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERGE ET AL., J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19
BIOCHEM. J., vol. 423, 2009, pages 243 - 252
CHEMICAL ABSTRACTS, 15 April 2012, Columbus, Ohio, US; abstract no. 1368585-98-1, "Chemical Catalog, Otava Chemicals" XP055270645 *
CHEMICAL ABSTRACTS, 16 April 2012, Columbus, Ohio, US; abstract no. 1368910-17-1, "Chemical Catalog, Otava Chemicals" XP055270643 *
HUM MUTAT, vol. 29, 2008, pages 718 - 27
INT. J. CANCER, vol. 128, 2011, pages 1001 - 1008
J. ANTIBIOTICS, vol. 62, 2009, pages 17 - 26
J. BIOL CHEM., vol. 283, 2008, pages 25305 - 25315
JOSEPH ESPINAL ET AL.: "Inhibition of Pyruvate Dehydrogenase Kinase by Halogenated Acetophenones", DRUG DEVELOPMENT RESEARCH, vol. 35, 1995, pages 130 - 136, XP000611456 *
JOSEPH J. BATENBURG ET AL.: "Regulation of Pyruvate Dehydrogenase by Fatty Acid in Isolated Rat Liver Mitochondria", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 251, no. 5, 10 March 1976 (1976-03-10), pages 1364 - 1370, XP055267380 *
JUNJIAN WANG ET AL.: "Kaempferol is an estrogen-related receptor a and y inverse agonist", FEBS LETTERS, vol. 583, 2009, pages 643 - 647, XP025947014 *
MOL CELL BIOCHEM, vol. 299, 2007, pages 85 - 92
See also references of EP2939668A4
WILLIAM R. MANN ET AL.: "Diverse mechanisms of inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase by structurally distinct inhibitors", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA, vol. 1480, 2000, pages 283 - 292, XP027287959 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019513716A (ja) * 2016-03-29 2019-05-30 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼのインヒビターとしてのｎ１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−ピペリジン誘導体
JP2019519576A (ja) * 2016-06-28 2019-07-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ミエロペルオキシダーゼのマクロ環阻害剤
CN112409372A (zh) * 2020-11-05 2021-02-26 哈药慈航制药股份有限公司 玉红霉素类似物、制备方法及其应用
CN112409372B (zh) * 2020-11-05 2023-08-15 哈药慈航制药股份有限公司 玉红霉素类似物、制备方法及其应用
KR102934648B1 (ko) 2024-11-01 2026-03-06 주식회사 중헌제약 피부 미백용 조성물

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