WO2014166386A1 - 抗新生血管的化合物、其中间体及其用途 - Google Patents

抗新生血管的化合物、其中间体及其用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2014166386A1
WO2014166386A1 PCT/CN2014/074977 CN2014074977W WO2014166386A1 WO 2014166386 A1 WO2014166386 A1 WO 2014166386A1 CN 2014074977 W CN2014074977 W CN 2014074977W WO 2014166386 A1 WO2014166386 A1 WO 2014166386A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
alkyl
halogen
neovascularization
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2014/074977
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
侯睿
罗红蓉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GUANGZHOU KANG RUI BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
GUANGZHOU KANG RUI BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP14782609.3A priority Critical patent/EP2985283B1/en
Priority to CA2908849A priority patent/CA2908849C/en
Priority to HK16103268.1A priority patent/HK1215566B/zh
Priority to CN201480000555.4A priority patent/CN104334543B/zh
Priority to ES14782609T priority patent/ES2899726T3/es
Priority to NZ713187A priority patent/NZ713187A/en
Priority to US14/392,101 priority patent/US9540381B2/en
Priority to JP2016506767A priority patent/JP6152921B2/ja
Application filed by GUANGZHOU KANG RUI BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical GUANGZHOU KANG RUI BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to SG11201508330WA priority patent/SG11201508330WA/en
Priority to KR1020157032078A priority patent/KR101854203B1/ko
Priority to AU2014252584A priority patent/AU2014252584B2/en
Publication of WO2014166386A1 publication Critical patent/WO2014166386A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US15/298,545 priority patent/US10064864B2/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Anti-angiogenic compound intermediate thereof and use thereof
  • the present invention relates to a neovascular inhibitor and/or protein kinase inhibitor-like compound and the use of said compound. Background technique
  • Neovascularization is associated with a variety of major human diseases, such as malignant tumors. It has been found that ocular neovascular diseases, including age-related macular degeneration (AMD), diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, etc., are common features of these diseases in the abnormal proliferation of ocular neovascularization (Jin Xiao, et al. , Research progress in the application and mechanism of anti-VEGF drugs in ophthalmic diseases, Chinese and foreign medical treatment, 201 2 years).
  • AMD age-related macular degeneration
  • neovascular glaucoma etc.
  • macular degeneration mainly has two kinds of conditions, namely, wet and macular degeneration (AMD), which is characterized by choroidal neovascularization into the subretinal and subsequent pathological changes such as hemorrhage, exudation and edema.
  • AMD macular degeneration
  • Wet macular degeneration will rapidly lose vision and be more severe than dryness.
  • photodynamic therapy Although photodynamic therapy has improved the efficacy, it is still not ideal.
  • Lucentis vascular endothelial factor antagonist
  • VEGF subtype monoclonal antibody fragment that reduces neovascularization.
  • the drug was approved by the US FDA for the treatment of wet macular degeneration, and its efficacy was good.
  • this type of anti-VEGF drug has therapeutic effects on diabetic retinopathy and neovascular glaucoma.
  • ranibizumab is an antibody drug, the price is extremely high, and it cannot be universalized throughout the world. Therefore, the study of small-molecule angiogenesis inhibitors with good efficacy and low price is the focus of intense competition in the international pharmaceutical industry today.
  • Protein kinases also known as protein phosphakins, are a class of enzymes that catalyze the phosphorylation of proteins. It can transfer the ⁇ -phosphate on adenosine triphosphate (ATP) to the amino acid residues of the protein shield molecule, such as the hydroxyl group of certain serine, threonine or tyrosine residues, thereby changing the protein and enzyme. Conformation and activity. Phosphorylation of proteins is an important link in many signaling pathways. Most important life processes in cells are inseparable from protein phosphorylation.
  • ATP adenosine triphosphate
  • Protein kinases are classified into five classes: protein serine/threonine kinase, protein tyrosine kinase, protein histidine kinase, protein tryptophan kinase, and protein aspartate/glutathione kinase. Protein kinases play an important role in the regulation and maintenance of cellular processes, and abnormalities in kinase activity have been observed in many disease states, including: malignant neoplasms, immune diseases, cardiovascular diseases, diabetes, infectious diseases. Arthritis and other immune disorders, neurological diseases such as Alzheimer's disease, Alzheimer's disease (AD), etc., have been associated with more than 400 human diseases associated with protein kinases.
  • AD Alzheimer's disease
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor family members
  • VEGFR1, VEGFR2, etc. receptor tyrosine kinases, such as VEGFR1, VEGFR2, etc., which are involved in the growth and metastasis of malignant tumors and vascular proliferative diseases (such as macular degeneration, Tumors and other diseases have important effects in the development of diseases.
  • PDGFR platelet-derived growth factor receptor
  • receptor tyrosine kinases such as PDGFRa And PDGFRp
  • colony stimulating factor 1 receptor stem cell growth factor receptor KIT, etc.
  • abnormal expression of PDGFR has been found in melanoma, meningiomas, neuroendocrine tumors, ovarian cancer, prostate cancer, lung cancer and pancreatic cancer.
  • Abnormal activation of KIT is a direct cause of many tumorigenesis and development.
  • FGFR family members (fibroblast growth factor receptors), including FGFR1, FGFR2, etc., are closely related to cancer. For example, abnormal activation of FGFR2 has been found in endometrial cancer, cervical cancer, breast cancer, lung cancer, and gastric cancer.
  • the SRC kinase family is a protein with tyrosine protein kinase activity. It was originally discovered as an oncogene protein with the ROUS sarcoma retrovirus. It has been found to inhibit SRC and may have a therapeutic or ameliorating effect on cancer or other diseases.
  • the p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway is an intracellular stress response signaling pathway that is closely related to inflammatory responses.
  • the present invention provides a compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, having the structural formula:
  • H amino, hydroxy or decyl
  • R 2 and R 3 together with the atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted five- or six-membered ring containing from 1 to 2 heteroatoms, the hetero atom being N, fluorene or S, the substituent being C1 -6 alkyl.
  • R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are bonded form a substituted or unsubstituted five- or six-membered ring containing one N, and the substituent is a C 1-3 alkyl group.
  • R 2 is selected from an amino group or -(CH 2 ) n NHR 8 ; or R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are bonded constitute a substituted or unsubstituted five- or six-membered ring containing one N,
  • the substituent is an alkyl group of C1 to 3.
  • halogen is F or CL
  • at least one of R 2 and R 3 is an amino group, the balance being H; , and the same and selected from F or C1;
  • the preparation method of the compound of the present invention may be any suitable method.
  • the compound of the present invention can be preferably produced by an intermediate compound represented by the formula II.
  • R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, a C 1-6 pit group or a halogen-substituted alkyl group; and R 7 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl or halogen.
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of a C, an alkyl group of C 1-2 or a substituted alkyl group; and R 7 is selected from H or a halogen.
  • the preparation method of the intermediate compound represented by the formula II may include the following steps: w 0 > I
  • R4,, R 6 and R 7 are as defined above.
  • R, R 2 and R 3 are as defined above,
  • the preparation method of the compound of the preferred embodiment of the present invention comprises the following reaction steps: (1) Synthesis of the intermediate compound represented by Formula 7:
  • R 5 have the same definitions as above;
  • the present invention also provides the use of the above compound, a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof for the preparation of a medicament for inhibiting neovascularization of abnormal proliferation.
  • the drug for inhibiting abnormal proliferation of neovascularization is a vascular endothelial growth receptor 2 (VEGFR2) inhibitor.
  • VEGFR2 vascular endothelial growth receptor 2
  • the drug for inhibiting abnormally proliferating neovascularization is a drug against ocular neovascularization. Further, the drug for inhibiting abnormally proliferating neovascularization is a choroidal neovascularization inhibitor. Wherein the drug for inhibiting abnormally proliferating neovascularization is a medicament for treating or preventing wet macular degeneration, diabetic retinopathy or neovascular glaucoma.
  • the drug is an ophthalmic preparation.
  • the ophthalmic preparation is an eye drop, an eye ointment or an ophthalmic injection.
  • the ophthalmic injection is an intravitreal injection.
  • the present invention also provides the use of the above compound, a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof for the preparation of a medicament for the treatment of a disease associated with dysplastic neovascularization.
  • the disease associated with abnormally proliferating neovascularization is a disease caused by abnormal vascular endothelial growth receptor 2 (VEGFR2).
  • VEGFR2 abnormal vascular endothelial growth receptor 2
  • the disease associated with abnormally proliferating neovascularization is a disease associated with ocular neovascularization.
  • the disease associated with abnormally proliferating neovascularization is a disease associated with choroidal neovascularization.
  • the disease associated with abnormally proliferating neovascularization is wet macular degeneration, diabetic retinal lesion or neovascular glaucoma.
  • the present invention also provides a method for inhibiting abnormally proliferating neovascularization or a disease associated with neovascularization, comprising administering an effective amount of a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof to a patient in need of treatment, Or a pharmaceutical composition as described below.
  • the neovascularization which inhibits abnormal proliferation refers to a neovascularization which inhibits abnormal ocular hyperplasia; the disease associated with abnormally proliferating neovascularization is a disease associated with ocular neovascularization.
  • the neovascularization which inhibits abnormal proliferation refers to inhibition of choroidal neovascularization; and the disease associated with abnormally proliferating neovascularization is a disease associated with choroidal neovascularization.
  • the method for treating a neoplastic blood vessel which inhibits abnormal proliferation or a disease associated with dysplastic neovascularization specifically refers to a method for treating or preventing wet macular degeneration, diabetic retinopathy or neovascular glaucoma.
  • the administration means direct administration to the eye or intravitreal or subconjunctival injection.
  • the present invention also provides the above compound, a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof for preparing protein kinase Use in the preparation of drugs.
  • the present invention also provides the use of the above compound, a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof for the preparation of a medicament for treating a disease caused by abnormal protein kinase.
  • the present invention also provides a method for treating a disease caused by a protein kinase abnormality, comprising administering an effective amount of a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, or a drug described below to a patient in need of treatment. combination.
  • the protein kinase is VEGFR2, PDGF- ⁇ , KIT, AURORA-B, FGFR2, SRC, JAK2 or P38-a, preferably VEGFR2, KIT or PDGFR-p.
  • the disease caused by the abnormality of the protein kinase refers to an inflammation or a malignant tumor.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the above compound and a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. Further, the composition is an ophthalmic preparation. In addition to the above-mentioned compounds provided by the present invention, the ophthalmic preparation may further comprise other drugs known to have similar therapeutic uses.
  • the ophthalmic preparation is an eye drop, an eye ointment or an ophthalmic injection.
  • the ophthalmic injection is an intravitreal or subconjunctival injection.
  • Salts of the compounds of the invention can be prepared by methods known in the art. Treatment with an acid, or with a suitable anion exchanger, can form a salt with the above compounds.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention may be an organic or inorganic acid addition salt having a basic nitrogen atom from the above compound.
  • suitable inorganic acids include, but are not limited to, hydrogen (e.g., hydrochloric acid), sulfuric acid, or citric acid.
  • suitable organic acids include, but are not limited to, carboxylic acids, phosphoric acids, sulfonic acids or aminocarboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, caprylic acid, capric acid, dodecanoic acid, glycolic acid, lactic acid, fumaric acid, Succinic acid, adipic acid, pimelic acid, suberic acid, azelaic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, amino acid, such as glutamic acid or aspartic acid, maleic acid, hydroxy acid, thiol Acid, cyclohexanecarboxylic acid, adamantanecarboxylic acid, benzoic acid, salicylic acid, 4 aminosalicylic acid, phthalic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, cinnamic acid, methane or ethanesulfonic acid Acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, ethane-1,2-disulfonic acid
  • it may be used in the isolation or purification of pharmaceutically unacceptable salts such as picrate or perchlorate.
  • pharmaceutically acceptable salts such as picrate or perchlorate.
  • it can only be a pharmaceutically acceptable salt or free compound, in the form of a suitable pharmaceutical preparation.
  • the pharmaceutically acceptable prodrug of the present invention refers to a compound obtained by chemically modifying the compound to release an active ingredient by enzymatic or non-enzymatic conversion in vivo to exert a pharmacological effect.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also isotopically labeled, and the isotopically labeled compound means the same as the compound listed herein, but one or more of the atoms are Another atomic substitution, the atomic mass or mass of the atom is different from the atomic mass or mass number that is common in nature.
  • Isotopes which may be introduced into the compound include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, i.e., 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 0> 18 0, 35 S.
  • Compounds containing the above isotopes and/or other atomic isotopes and stereoisomers thereof, as well as pharmaceutically acceptable salts of the compounds, stereoisomers, are intended to be encompassed within the scope of the invention.
  • the key intermediates and compounds in the present invention are isolated and purified in the manner of organic chemistry. Separation and purification methods are used and examples of the methods include filtration, extraction, drying, spin drying, and various types of chromatography. Alternatively, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • the compound of the invention has good anti-angiogenic angiogenesis, and the compound is inhibited by
  • VEGFR2 (aka KDR) produces activity.
  • KDR neovascularization
  • FGFR2 FGFR2
  • protein kinase abnormalities such as wet macular degeneration, inflammation, malignant tumors and the like.
  • Figure 1 is a mass spectrum of Compound 2-1.
  • Figure 2 is a mass map of Compound 2-2.
  • Figure 3 is a nuclear magnetic diagram of Compound 2-2.
  • Figure 4 is a mass spectrum of Compound 2-3.
  • Figure 5 is a mass spectrum of Compound 2-4.
  • Figure 6 is a mass spectrum of Compound 2-5.
  • Figure 7 shows a fluorescence micrograph of zebrafish ridge vasculature development, in which 7A is a fluorescence micrograph of zebrafish ridge vasculature normal (negative control); 7B is treated with 1 uM compound 2-2, zebra Fluorescence micrographs of fish ridges that were inhibited by vascular development (100%).
  • Fig. 8 is a graph showing the results of inhibition of VEGFR2 by in vitro compounds 2-1, 2-2 and 2-4 (i.e., DR2 in the figure).
  • Figure 9 shows a Zeiss fluorescence micrograph of choroidal neovascularization, in which 9A is a Zeiss fluorescence micrograph of Compound 2-2 significantly inhibiting choroidal neovascularization at luM concentration; 9B is a Zeiss with PBS as a negative control Fluorescence micrograph.
  • Figure 10 is a dose effect curve of the compound of the present invention, wherein 1 OA is a positive control for Staurosporine; 10B is Compound 2-1; and 10C is Compound 2-2.
  • Figure 11 is a photograph showing the effect of Compound 2-2 on corneal neovascularization in mice, wherein 11A is the right eye of the mouse treated with Compound 2-2; 11B is the left eye of the mouse treated with PBS as a control .
  • Figure 12 is a photograph showing the effect of Compound 2-2 on corneal neovascularization in rabbit eyes, wherein 12A is treated with Compound 2-2; 12B is treated with PBS as a control; and 12C is treated with Compound 2-1. detailed description
  • step 1
  • step 1
  • Test Example 1 Zebrafish vascular development inhibition test
  • the zebrafish (Danio rerio, also known as Zebra fish) is a hard-bone fish of the genus Cyprinidae (Danio).
  • the similarity between the gene and the human gene is as high as 85%, and the female can produce 200-300 at a time.
  • the fertilization and embryo development process are carried out in vitro, and the formation can be formed within 24 hours, and the embryo is transparent and easy to observe. Changes in organ tissue. Many characteristics make it one of the five fish experimental animals recognized by the International Organization for Standardization.
  • zebrafish are widely used in human disease research, and there are many studies on cardiovascular systems. Zebrafish can be used to screen for the effects of small molecule compounds on angiogenesis.
  • This experiment uses an animal model of FLK1-GFP transgenic zebrafish, which is commonly used as a screening compound for angiogenesis, and can observe blood vessels in vivo under a fluorescence microscope (Suk-Won Jin, 2005, Development).
  • the post-natal FLK1-GFP transgenic zebrafish embryos are selected, placed in culture and placed in a 28 ° C incubator for 3-5 days.
  • the compound of the present invention, Pazopanib (130B, positive control) was directly added to the culture medium of zebrafish bred for 3-5 days; 40 uM DMSO was used as a negative control.
  • the development of the spinal vasculature was examined 24 hours later and photographed with a fluorescence microscope.
  • the inhibition rate of each compound on the zebrafish ridge vasculature development is shown in Table 1.
  • the vascular development status of the negative control group was set to an inhibition rate of 0%, and the condition that the blood vessel was completely undeveloped was set to an inhibition rate of 100%.
  • Figure 7A and Figure 7B show fluorescence micrographs of zebrafish after treatment with 40 uM DMSO in the negative control group and fluorescence micrographs of zebrafish after treatment with luM compound 2-2, respectively, showing the zebrafish of the negative control group
  • the spinal vasculature develops normally, and after treatment with compound 2-2, the development of spinal vasculature is 100% inhibited.
  • the cells were grown to 70-80%, and the compounds 2-1, 2-2 and 2-4 of the present invention were added (the concentration of each compound was ⁇ , ⁇ and ⁇ ), and VEGF was used as a control, and incubated for 30 minutes;
  • the mouse was C57 BL (Jax Lab, USA) and was experimented with a laser-induced animal model of Choroidal Neovascularization (CNV).
  • CNV Choroidal Neovascularization
  • This model is currently the most widely used animal model for studying the effects of drugs on CNV formation in wet macular degeneration. All mice were 2-3 months old. After anesthesia with Avertin, 1% tropicamide (Alcon) was dilated, and 4 photocoagulation burns were applied to each eye using IRJDEX OcuLight GL532nm laser photocoagulation (IRIDEX) and slit lamp delivery system. Point, the parameter is power 120mW, spot size 75 ⁇ , and duration 0.1 seconds.
  • compound 2-2 (luM) can significantly inhibit choroidal neovascularization and effectively treat or alleviate wet macular degeneration.
  • the compounds of the present invention have a good antiangiogenic effect against dysplasia, and such compounds inhibit the activity of VEGFR2 production. Such compounds are useful in the treatment of diseases caused by neovascular abnormalities, such as wet macular degeneration.
  • Test Example 4 Effect of the compound of the present invention on kinase
  • the compounds of the present invention 2-1 and 2-2 have a good inhibitory activity against KDR and PDGFR- ⁇ , and the effect of the compound 2-2 is superior to that of the positive reference staurosporine.
  • kinase activity inhibition assays were tested on compounds 2-1 and 2-2 at a test concentration of 5000 nM, repeated twice.
  • the test compound was first dissolved in 100% DMSO at a concentration of 100 times the final test concentration, and the DMSO concentration in the test solution at all final tests was 1%.
  • SB-202191 was used as a control
  • ⁇ 3 ⁇ - ⁇ was treated with wortmannin as a control
  • Staurosporine was used as a control.
  • the concentration at the time of the test was 10 uM.
  • both compounds 2-1 and 2-2 can selectively and selectively inhibit protein kinase KDR, compound 2-1 inhibition rate is greater than 97%, and compound 2-2 inhibition rate is 100%. These compounds also inhibit certain other protein kinases associated with diseases such as inflammation and tumors. Among them, the inhibition rate of 2-1 for KIT is about 72%, and the inhibition rate for PDGFR- ⁇ is about 71%. To some extent, AURORA-B (inhibition rate of about 31%), FGFR2 (about 36%), SRC (about 21%), and JAK2 (about 21%) were inhibited, and most other kinase inhibition rates were less than 5%.
  • Compound 2-2 has an inhibition rate of FGFR2 of about 65%, a PDGFR- ⁇ inhibition rate of about 97%, a KIT inhibition rate of about 92%, a P38- ⁇ inhibition rate of about 80%, and an SRC inhibition rate of about 25%. It is 65%, but most of the remaining protein kinase inhibitory activity is less than 5%.
  • the compound of the present invention has a high specificity and high inhibition effect on DR compared with the previously developed small molecule kinase inhibitor, and is closely related to tumor and inflammation to FGFR2 and PDGFR- ⁇ . Protein kinase also has a certain inhibitory effect, which indicates that compounds 2-1 and 2-2 have potential therapeutic activities against various tumors, inflammation and macular degeneration associated with abnormal activation of several protein kinases such as KDR and FGFR2.
  • Test Example 5 Study of corneal neovascularization
  • the animal model of chemical corneal injury is a widely used pharmacodynamic study disease model.
  • mice were C57/BL (USA, Jax Lab).
  • chemical burns were induced with 75% silver nitrate solution and 25% nitrate oblique rod. mold.
  • 0.02 mi of compound 2-2 concentration lOOuM
  • 0.02 mi of compound 2-2 was injected into the conjunctiva of the right eye, and then 0.2 ml of compound 2-2 was administered twice a day (concentration lOOuM), and the left eye was treated with PBS as a control, and treated in the same manner as the right eye.
  • the cornea was photographed after 7 days. See Fig. 11 for the scab, where 11A is the result of treatment with compound 2-2 and 11B is the result of treatment with PBS as a negative control.
  • the compounds of the present invention have a good angiogenic effect against dysplasia, which is produced by inhibiting VEGFR2 (aka K R ).
  • VEGFR2 aka K R
  • Such compounds can be used for the treatment of abnormally proliferating neovascularization, KDR, FGFR2 and other protein kinase abnormalities, such as wet macular degeneration, inflammation, malignant tumors and the like.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了由式（I）表示的抗异常增生新生血管的化合物及其用途，以及该化合物的中间体。本发明化合物具有良好的抗异常增生新生血管作用，该类化合物是通过抑制VEGFR2产生活性。该类化合物可用于对新生血管、VEGFR2、FGFR2等蛋白激酶异常所致疾病的治疗，如湿性黄斑变性、炎症、恶性肿瘤等。

Description

抗新生血管的化合物、 其中间体及其用途 技术领域
本发明涉及一种新生血管抑制剂类和 /或蛋白激酶抑制剂类化合物和所述化合物的 用途。 背景技术
新生血管 ( angiogenesis )， 是从已有血管发芽生成新血管的过程。 这一过程与血 管内皮细胞迁移和增殖相关。 新生血管与多种人类重大疾病有关, 如恶性肿瘤。 目前 发现， 眼部血管新生性疾病， 包括年龄相关性黄斑变性 (AMD)、 糖尿病视网膜病变、 新生血管性青光眼等， 这类疾病的共同特点都在于眼部新生血管的异常增生 （金晓， 等， 抗 VEGF药物在眼科疾病中的应用及机制研究进展， 中外医疗， 2012年）。
其中， 黄斑变性主要有千性和湿性两种， 湿性黄斑变性 (AMD)的特点是， 脉络膜 的新生血管进入视网膜下以及继而发生的出血、 渗出及水肿等病理变化。 湿性黄斑变 性将迅速丧失视力， 较干性更为严重。 目前， 在湿性黄斑变性的治疗方面已有较好的 进展。 早期的激光烧烁止血被血管内皮因子拮抗剂所代替， 但因后者效果不佳， 很快 被光动力疗法所取代。 光动力疗法虽然提高了疗效， 但仍不理想。 近年又出现了新的 血管内皮因子拮抗剂——雷珠单抗（Lucentis ), 是一种人源性 VEGF亚型单克隆抗体 片段的重组体， 可减少新生血管生成。 2006年， 该药物被美国 FDA批准用于治疗湿 性黄斑变性， 疗效良好； 同时， 目前也发现该类抗 VEGF药物对糖尿病视网膜病变、 新生血管性青光眼有治疗作用。 但由于雷珠单抗为抗体药， 价格极高， 它还不能在全 世界普及。 因此， 研究疗效良好、 价格低廉的小分子新生血管抑制剂药物是当今国际 制药界激烈竟争的焦点。
蛋白激 S ( protein kinases ) 又称蛋白质辦酸化酶 (protein phosphakinase), 是一类 催化蛋白质磷酸化反应的酶。 它能把腺苷三磷酸（ATP )上的 γ-磷酸转移到蛋白盾分 子的氨基酸残基上， 例如某些丝氨酸、 苏氨酸或酪氨酸残基的羟基上， 从而改变蛋白 质、 酶的构象和活性。 蛋白质的磷酸化是多种信号传导途径的重要环节， 细胞内大部 分重要的生命活过程都离不开蛋白质磷酸化。
蛋白激酶分为 5类： 蛋白丝氨^/苏氨酸激酶、 蛋白酪氨酸激酶、 蛋白组氨酸激酶、 蛋白色氨酸激酶和蛋白天冬氳酰基 /谷氣酰基激酶。 蛋白激酶在细胞过程的调节和维 持中起到了重要作用， 在许多疾病状态中都观察到了激酶活性异常， 所述疾病状态 包括： 恶性胂瘤， 免疫性疾病、 心血管疾病、 糖尿病、 感染性疾病、 关节炎和其它 免疫紊乱、 神经系统疾病如老年性痴呆症、 阿默海茨症 （AD ) 等， 现已发与超过 400种人类疾病与蛋白激酶相关。
其中， VEGFR (血管内皮细胞生长因子受体） 家族成员为受体酪氨酸激酶， 如 VEGFR1 , VEGFR2等， 该类受体在恶性肿瘤的生长、 转移中以及血管增生性疾病 (如黄斑变性、 肿瘤）等疾病的发展过程中有重要影响。
PDGFR (血小板衍生生长因子受体） 家族成员为受体酪氨酸激酶， 如 PDGFRa 和 PDGFRp以及集落刺激因子 1受体、 干细胞生长因子受体 KIT等， 目前也发现该 类激酶与肿瘤的发生、 发展有密切联系。 如 PDGFR的异常表达已在黑色素瘤、 脑 膜瘤、 神经内分泌肿瘤、 卵巢癌、 前列腺癌、 肺癌和胰腺癌中有发现， KIT的异常 活化则是许多肿瘤发生、 发展的直接诱因„
FGFR家族成员 （成纤维细胞生长因子受体）， 包括 FGFR1、 FGFR2等， 它们与 癌症有着密切关系， 如 FGFR2的异常活化已经在子宫内膜癌、 宫颈癌、 乳腺癌、 肺癌 以及胃癌中发现。
SRC激酶家族是具有酪氨酸蛋白激酶活性的蛋白质， 它作为一个癌基因蛋白起 初发现与 ROUS 肉瘤逆转录病毒， 目前已发现对 SRC抑制， 可对癌症或其他疾病 有一定的治疗或改善作用。 p38丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)通路是细胞内应激反应 信号通路， 与炎症反应密切相关。
因此， 仍存在开发新型的蛋白激酶抑制剂的需求。 发明内容
本发明的目的在于提供了一种作为新生血管抑制剂和 /或蛋白激酶抑制剂的新型化 合物， 用于制备该化合物的中间体化合物， 以及该化合物的用途。
本发明提供了如式 I所示的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物， 其结构式 如下：
Figure imgf000003_0001
其中， 选自 H、 氨基、 羟基或巯基； 选自 H、 氨基、 羟基、 巯基或- (CH2)nNHR8, 其中， n=l-5, 为 H或 C1-3的烷基； R3选自 H或 C1-6烷基； 、 R5 R6分别独立选自 H、 素、 C1-6的烷基或 素取代烷基； R7选自 H、 C1-6的烷基或 鹵素；
或者， R2、 R3与其相连的破原子共同构成取代或非取代的含 1-2个杂原子的五元 或六元环， 所述杂原子为 N、 ◦或 S, 其取代基为 C1-6的烷基。
进一步地， R2选自 H、 氨基或 -(C¾)nNHR8, 其中， n=l-3, R8为 H或 C1-2的烷 基； R3选自 H或 C1-2烷基； 、 R5、 R6分别独立选自 素、 C1-2的烷基或! ¾素取代 烷基； R7选自 H或鹵素；
或者， R2、 R3与其相连的碳原子共同构成取代或非取代的含 1个 N的五元或六元 环， 取代基为 C 1-3的烷基。
更进一步地， R2选自氨基或 -(CH2)nNHR8; 或者， R2、 R3与其相连的碳原子共同 构成取代或非取代的含 1个 N的五元或六元环， 取代基为 C1- 3的烷基。
更进一步地， 所述卤素为 F或 CL 根据本发明的优选实施方式， 、 R2和 R3中至少一个为氨基， 其余为 H; 、 和 相同且选自 F或 C1; 为11。
Figure imgf000004_0001
2-4 本发明化合物的制备方法可以是任何合适的方法。 本发明的化合物可优选通过式 II所示的中间体化合物进行制备。
因此， 本发明还提供一种 式 II所示的中间体化合物：
Figure imgf000004_0002
式 II
其中， 、 R5、 R6分别独立选自 H、 鹵素、 C 1-6的坑基或卤素取代烷基； R7选自 H、 C1- 6的烷基或鹵素。
进一步地， R4、 R5、 R6分别独立选自 素、 C 1-2的烷基或 素取代烷基； R7选自 H或卤素。
更进一步地， 、 和 相同、 且选自 F或 C1; 1 7为1^
所述式 II所示中间体化合物的制备方法可包括如下步骤： w 0 > I
CI 0
Figure imgf000005_0001
其中， R4、 、 R6和 R7的定义同上。
Figure imgf000005_0002
II I
其中， R,、 R2和 R3的定义同上，
进一步地 , 本发明优选实施方式的化合物的制备方法包括如下反应步骤: ( 1 )式 7所示中间体化合物的合成：
Figure imgf000005_0003
其中， 、 R5、 的定义同上; ( 2 )
Figure imgf000006_0001
其中， 、 和 的定义同上。
本发明还提供了上述化合物、 其药学上可接受的盐或前体药物在制备用于抑制异 常增生的新生血管的药物中的用途。
其中， 所述用于抑制异常增生的新生血管的药物为血管内皮生长受体 2 ( VEGFR2 )抑制剂。
进一步地， 所述用于抑制异常增生的新生血管的药物是抗眼部新生血管的药物。 更进一步地， 所述用于抑制异常增生的新生血管的药物是脉络膜新生血管抑制剂。 其中， 所述用于抑制异常增生的新生血管的药物是用于治疗或预防湿性黄斑变性、 糖尿病视网膜病变或新生血管性青光眼的药物。
其中， 优选所述药物为眼用制剂。
进一步地， 所迷眼用制剂为滴眼剂、 眼膏剂或眼用注射液。
更进一步地， 所述眼用注射液为玻璃体内注射液。
本发明还提供了上述化合物、 其药学上可接受的盐或前体药物在制备治疗与异常 增生的新生血管相关的疾病的药物中的用途。
其中， 所述与异常增生新生血管相关的疾病为血管内皮生长受体 2 ( VEGFR2 ) 异常导致的疾病。
. 进一步地， 所述与异常增生的新生血管相关的疾病是与眼部新生血管相关的疾病。
进一步地， 所述与异常增生的新生血管相关的疾病是与脉絡膜新生血管相关的疾 病。
更进一步地， 所述与异常增生的新生血管相关的疾病是湿性黄斑变性、 糖尿病视 网膜病变或新生血管性青光眼。
本发明还提供一种抑制异常增生的新生血管或者与新生血管相关疾病的治疗方法， 包括对需要治疗的患者给药有效量的本发明的化合物、 其药学上可接受的盐或前体药 物， 或下文所述的药物组合物。
进一步地， 所述抑制异常增生的新生血管是指抑制眼部异常增生的新生血管； 所 述与异常增生的新生血管相关的疾病是与眼部新生血管相关的疾病。
更进一步地， 所迷抑制异常增生的新生血管是指抑制脉络膜新生血管； 所述与异 常增生的新生血管相关的疾病是与脉络膜新生血管相关的疾病。
其中， 所述抑制异常增生的新生血管或者与异常增生的新生血管相关疾病的治疗 方法具体是指治疗或预防湿性黄斑变性、 糖尿病视网膜病变或新生血管性青光眼的方 法。
所述给药是指直接向眼部外用给药或者进行眼玻璃体内或结膜下注射。
本发明还提供了上述化合物、 其药学上可接受的盐或前体药物在制备蛋白激酶抑 制剂类药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物、 其药学上可接受的盐或前体药物在制备治疗蛋白激 酶异常导致的疾病的药物中的用途。
本发明还提供一种蛋白激酶异常导致的疾病的治疗方法， 包括对需要治疗的患者 给药有效量的本发明的化合物、 其药学上可接受的盐或前体药物， 或下文所述的药物 组合物。
所述蛋白激酶为 VEGFR2、 PDGF -β, KIT, AURORA- B、 FGFR2、 SRC 、 JAK2 或 P38-a, 优选为 VEGFR2、 KIT或 PDGFR-p。
所述蛋白激酶异常导致的疾病是指炎症或恶性肿瘤。
本发明还提供了一种药物組合物， 含有有效量的上述化合物及其药学上可接受的 盐或前体药物。 进一步地， 所述組合物为眼用制剂。 除了本发明提供的上述化合物以 外， 所述眼用制剂中还可以包含其他已知具有相似治疗用途的药物。
进一步地， 所述眼用制剂为滴眼剂、 眼膏剂或眼用注射液。
更进一步地， 所述眼用注射液为玻璃体内或结膜下注射液。
在本领域中已知的方法可制备本发明化合物的盐。 用酸处理， 或与合适的阴离子 交换剂， 与上述化合物可成盐。 本发明的化合物的药学上可接受的盐， 可以从上迷化 合物具有碱性氮原子的有机或无机酸加成盐。
优选地， 合适的无机酸包括但不限于， 氢 [¾酸（如盐酸）， 硫酸， 或者嶙酸。
优选地， 合适的有机酸包括， 但不限于， 羧酸， 磷酸， 磺酸或氨基羧酸， 例如乙 酸， 丙酸， 辛酸， 癸酸， 十二烷酸， 羟基乙酸， 乳酸， 富马酸， 琥珀酸， 己二酸， 庚 二酸， 辛二酸， 壬二酸， 苹果酸， 酒石酸， 柠橡酸， 氨基酸， 如谷氨酸或天冬氣酸， 马来酸， 羟基酸， 曱基马来酸， 环己烷羧酸， 金刚烷羧酸， 苯甲酸酸， 水杨酸， 4氨 基水杨酸， 邻苯二曱酸， 苯乙酸， 扁桃酸， 肉桂酸， 甲烷或乙烷磺酸磺酸， 2 -羟基乙 磺酸， 乙烷 -1,2 -二磺酸， 苯磺酸， 2 -萘磺酸， 1,5 -萘二磺酸， 2 -甲基苯磺酸， 对曱 基苯磺酸， 乙基硫酸， 十二烷基硫酸的酸， N环己基氨基乙酸， N-曱基 -N-乙基 -N-丙 基 -氨基磺酸， 或其它有机酸， 如抗坏血酸。
另外， 它也可以药学上不可接受的盐用于分离或纯化中， 例如苦味酸盐或高氯酸 盐。 但是， 用于治疗用途的， 只能是药学上可接受的盐或游离化合物， 以适用的药物 制剂的形式。
本发明所迷药学上可接受的前体药物， 是指所述化合物经过化学结构修饰后得到 的在体内经酶或非酶的转化释放出活性成分而发挥药效的化合物。
本发明的一种实施方式中， 还包括了同位素标记的上述化合物或其药学上可接受 的盐， 所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同， 但是其中的一个或多个 原子被另一个原子取代， 该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量 或质量数。 可以引入化合物中的同位素包括氢、 碳、 氮、 氧、 硫， 即 2 H, 3 H、 13 C、 14 C、 15 N、 17 0> 18 0、 35 S。 含有上述同位素和 /或其它原子同位素的化合物及其 立体异构体， 以及该化合物、 立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化， 所使用的方式是有机化学中常 用的分离和纯化方法且所述方法的实例包括过滤、 萃取、 干燥、 旋干和各种类型的色 谱。 可选择地， 可以使中间体不经纯化即进行下一步反应。
本发明化合物具有良好的抗异常增生新生血管作用， 该类化合物是通过抑制
VEGFR2 (又名 KDR ) 产生活性。 该类化合物可用于对异常增生新生血管、 KDR、 FGFR2等蛋白激酶异常所致疾病的治疗， 如湿性黄斑变性、 炎症、 恶性肿瘤等。 附图说明
图 1是化合物 2-1的质谱图。
图 2是化合物 2-2的质傅图。
图 3是化合物 2-2的核磁图。
图 4是化合物 2-3的质谱图。
图 5是化合物 2-4的质谱图。
图 6是化合物 2-5的质谱图。
图 7显示的是斑马鱼脊推血管发育的荧光显微照片， 其中 7A是斑马鱼脊推血管 发育正常（阴性对照） 的荧光显微照片； 7B是用 1 uM化合物 2-2处理后， 斑马鱼脊 推血管发育被抑制 （100% )的荧光显微照片。
图 8显示的是本发明化合物 2-1、 2-2和 2-4 (即图中 DR2 )在体外对 VEGFR2 抑制作用的结果图。
图 9显示的是抑制脉络膜新生血管形成的 Zeiss荧光显微照片， 其中 9A是化合物 2- 2在 luM浓度下显著抑制脉络膜新生血管形成的 Zeiss荧光显微照片； 9B是以 PBS 作为阴性对照的 Zeiss荧光显微照片。
图 10是本发明化合物的剂量效应曲线， 其中 1 OA为星形孢菌素 （ Staurosporine ) 的阳性对照； 10B为化合物 2-1 ; 10C为化合物 2-2。
图 11显示的是化合物 2-2对小鼠眼部角膜新生血管影响的照片， 其中 11A为用化 合物 2-2处理的小鼠的右眼； 11B为用 PBS作为对照处理的小鼠的左眼。
图 12显示的是化合物 2- 2对兔眼部角膜新生血管影响的照片， 其中 12A为用化合 物 2-2处理； 12B为用 PBS作为对照处理； 12C为用化合物 2-1处理。 具体实施方式
实施例 1 中间体化合物 7的制备
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
第 1步：
氮气下 0Ό, 将乙基乙烯基醚（50克， 0.69mol)緩慢与草酰氯（132.3克， 1.04 摩尔 )混合.将混合物在 0°C下搅拌 2小时， 然后加热至室温并维持 12小时。 蒸馏除去 过量的草酰氯， 将残余物在 120Γ加热 30分钟， 然后通过真空蒸 纯化， 得到纯的化 合物 1 (49克， 产率： 53% ), 为浅黄色油状物。 步骤 2:
亚硫酰氯（66mL, 0.91mol)在 0°C、 搅拌下加入到化合物 2 (50克， 0.365mol ) 的曱醇（1L)溶液中。 加完后， 将反应混合物搅拌， 在 40Ό过夜。 用 TLC (石油醚 / 乙酸乙酯 （PE / EA) == 1:1 )检测反应完成后， 将混合物蒸发， 残留物通过添加 Na2C03调节 pH为 8， 然后用乙酸乙酯 （EA)萃取。 有机相用饱和食盐水洗涤， 用无 水 酸钠干燥并浓缩， 得到化合物 3 (51.7克， 收率： 93.8% ), 为棕色固体， 不经进 一步纯化直接用于下一个步骤。 步骤 3:
氮气下 O'C, 将化合物 3 ( 10克， 66mmol)溶于 lOOmL二氯曱烷（DCM)溶液 中， 加入吡啶 (9.06克， 119nunol) 和溶于 DCM ( 40mL ) 中的化合物 1 ( 15克， 112mmol ). 然后将混合物温热至室温并搅拌 2.5小时。 用 TLC ( PE / EA = 1:1)检测 反应完成后， 将混合物依次用水、 盐水洗涤， 用无水 Na2S04干燥并浓缩， 得到粗产 物。 该产物通过色谱层析（用 DCM/曱醇 =20:1洗脱） 纯化， 得到纯的化合物 4 (9.67 克， 收率： 59%; ), 为白色固体。 步骤 4:
在 0。C下， 化合物 4 (9.67克 0.039mol )加入到 175毫升浓 H2S04中。 然后将反 应混合物在室温下搅拌 6小时。 用 TLC (PE / EA - 1:1 )检测反应完成后， 将混合物 倒入冰-水中。 滤出沉淀物， 并用乙醚 （Et20) 洗涤。 用乙醇重结晶， 得到化合物 5 (2克， 产率： 25% )， 为米色固体。 步骤 5:
0°C、 搅拌下， 向化合物 5 (2.0克， 9.85毫摩尔） 的甲醇（MeOH, 20mL)溶液 中， 逐滴加入 2N NaOH (24.6毫升， 49.25毫摩尔）。 加完后， 将反应混合物在室温下 搅拌过夜。 用 TLC (DCM /甲醇 = 15:1 )检测， 反应完成后， 将混合物蒸发， 通过加 入 1N盐酸至 pH为 2, 将残余物酸化， 所形成的沉淀物通过过滤收集， 然后干燥， 得 到纯的化合物 6 ( 0.8克， 43 % )， 为白色固体。 步脒 6:
化合物 6 (0.8克， 4.22毫摩尔）， 3- (三氟曱基)苯胺（0.75克， 4.64毫摩尔）， HATU ( C10HI5FSN6OP, 1.92克， 5.06毫摩尔）和 Ν,Ν-二异丙基乙胺（DIPEA, 1.64克, 12.66毫摩尔） 混合于 DMF ( lOmL) 中， 混合物在氮气气氛、 室温下搅拌过夜。 用 TLC (DCM /甲醇 10:1 )检测反应完成后， 将反应混合物用水稀释， 用 EA萃取。 用 盐水洗涂有机相， 用无水 Na2S04干燥并浓縮， 得到粗产物。 将粗产物通过硅胶色谱 法纯化， 得到纯的化合物 7 (0,85 g, 收率： 60.6% ), 为黄色固体。 实施例 2化合物 2-1 (本文中亦称 series2-l )的制备
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
化合物 8的制备:
Figure imgf000010_0003
将化合物 8A (20克， 0.15摩尔）和二曱基氛基吡啶（DMAP, 1.9克， 15.4毫摩 尔） 加入四氢呋喃 （THF, 750 毫升） 中搅拌， 向溶液中滴加二叔丁基二碳酸酯 ((Boc)20, 75克， 0.34摩尔）。 滴加结束后， 将反应混合物在室温下搅拌过夜。 用 TLC (PE/ EA= 3:1 )检测反应完成后， 将反应混合物浓缩， 然后重新悬浮于 PE/ EA ( 10:1, 200毫升）混合溶剂中， 过滤， 得到纯的化合物 8 (50克， 100% )， 为白色固 化合物 9的制备：
在氮气下， 化合物 7 ( 30毫克， 0.09毫摩尔）和碳酸铯 ( 58.6毫克， 0.18毫摩尔） 混合于二甲亚砜（DMSO, lmL )溶液中， 混合物在室温下搅拌一个半小时， 然后加 入化合物 8 ( 32.8毫克， 0.009毫摩尔）。 将所得的反应混合物搅拌 18小时， 用 TLC ( DCM/曱醇 = 15:1 )检测， 反应未完成。 将反应混合物在 80°C再搅拌 5小时。 然后将 反应混合物用水稀释， 用 EA萃取。 用盐水洗涤有机相， 用无水 Na2S04干燥并浓缩， 得到粗产物。 将粗产物通过 TLC纯化， 得到纯的化合物 9 ( 10毫克， 17.8 % )， 为黄 色固体。 化合物 2-1的制备：
化合物 9 ( 10毫克， 0,019毫摩尔）和三氟乙酸（TFA, 0.2mL ) 的混合物， 在氮 气、 室温下搅拌 1小时。 用 TLC ( DCM/甲醇 = 20:1 )检测反应完成。 将反 混合物用 碳酸钠碱化， 用 DCM萃取。 用盐水洗'涤有机相， 用无水 Na2S04干燥并浓缩， 得到粗 产物。 将粗产物通过 TLC纯化， 得到纯的化合物 2-1 ( 4.3毫克， 53.75 % ), 为黄色固 体， 其质谱图参见图 1。 实施例 3 化合物 2-2 (本文亦称 series 2-2 )的制备
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
化合 10的制备:
Figure imgf000011_0003
化合物 10B的制备：
65°C下， 向搅拌着的化合物 10A ( 5.0克， 45毫摩尔） 的吡啶（200毫升）溶液中, 逐滴加入 (Boc)20 ( 14.7克， 67.5毫摩尔）。 加完后， 将反应物在 85°C下搅拌 4小时。 用 TLC (DCM /曱醇- 10:1 ) ^：测反应完成。 将反应混合物冷却至 0°C, 加入浓盐酸 ( 100毫升）， 再加水（50mL)。 用 EA萃取后， 将有机相依次用 NaHC03溶液和盐水 洗潦， 用 Na2S04干燥并浓缩， 得到黄色油状物， 将其悬浮在 Et20中， 然后通过过滤 收集固体， 得到化合物 10B (4.3克， 收率： 45.2% ), 为白色固体。 化合物 10C的制备：
0°C、 氮气保护下， 向化合物 10B (2.4克， 11.4亳摩尔）， Ν,Ν-二甲基苯胺（6.6 毫升） 的 DCM (84毫升）溶液中滴加三氯氧磷 (3.2毫升， 34.2毫摩尔）。 滴加结束 后， 将反应混合物在室温下搅拌 2小时。 用 TLC ( ΡΕ / ΕΑ = 2:1 )检测反应完成。 将 反应混合物倾入冰水中， 然后分离水相和有机相。 将有机相依次用 NaHC03水溶液和 盐水洗涤， 用 Na2S04干燥并浓缩， 得到粗产物。 将粗产物通过硅胶色谱法純化， 得 到纯的化合物 10C ( 1.8克， 70% ), 为白色固体。 化合物 10的制备：
化合物 10C ( 100毫克， 0.47毫摩尔）和 DMAP ( 12毫克， 0.09亳摩尔）溶于 THF ( 1毫升） 中， 在室温下向混合物中滴加 (Boc)20 (124毫克， 0.57毫摩尔）。 滴加 结束后， 将反应混合物在室温下搅拌过夜。 用 TLC (PE / EA = 1:1 )检测反应完成。 用水稀释该反应混合物， 用 EA萃取。 用盐水洗涂有机相， 用 Na2S04干燥并浓縮， 得 到粗产物。 将粗产物通过 TLC纯化， 得到纯的化合物 10 (70毫克， 44.8% )， 为白色 固体。 化合物 11的制备：
将化合物 7 (50毫克， 0.15毫摩尔）和 K2C03 (62.2毫克， 0.45毫摩尔）溶于 DMSO (3毫升） 中， 在氮气、 室温下搅拌半小时， 然后加入化合物 10 ( 148.4毫克， 0.45毫摩尔）。 将所得的反应混合物搅拌 5小时后， 用 TLC (DCM /甲醇 = 20:1 )检测 反应完成。 将反应混合物用水稀释， 用 EA萃取。 有机相用盐水洗涤， 用 Na2S04干燥 并浓缩， 得到粗产物。 将粗产物通过 TLC纯化， 得到纯的化合物 11 (31毫克， 33% ), 为白色固体。 化合物 2-2的制备：
将化合物 11 (25毫克， 0，04毫摩尔）加入 TFA (0.2mL) 中， 在氮气、 室温下搅 拌半小时。 用 TLC (DCM /甲醇 = 20:1 )检测反应完成。 将反应混合物用碳酸钠碱化, 用 DCM萃取。 有机相用盐水洗涤， 用 Na2S04干燥并浓缩， 得到粗产物。 将粗产物通 过 TLC纯化， 得到纯的化合物 2-2 { 17毫克， 85.3 % ), 为白色固体， 其 NMR谱图 和质谱图参见图 2和图 3。 实施例 4化合物 2-3 (本文亦称 series 2-3 )的制备
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Series 2-3 化合物 12B的制备：
0。C、 氮气保护下， 在 DCM (600毫升） 中搅拌溶解化合物 12A (50克， 0.47摩 尔）， 加入 TEA ( 94克， 0.93摩尔）， 然后将溴代乙酸乙酯（94克， 0.56摩尔）逐滴 加入。 将所得的反应混合物在室溫下搅拌过夜。 用 TLC (PE / EA = 1:1 )检测反应完 成。 将反应混合物过滤， 浓縮滤液， 并通过硅胶色谱法 （与 PE / EA洗脱纯化= 20:1-10:1-5:1 ), 得到纯的化合物 12B (46克， 51% ), 为黄色油状物。 化合物 12C的制备：
化合物 12B (38克， 196.65毫摩尔）和 TEA (29.9克， 295毫摩尔）在曱苯（ 800 毫升） 中在 95°C加热搅拌， 然后将乙基 4-溴丁酸乙酯（72.9克， 373.65亳摩尔）逐滴 加入。 加完后， 将反应混合物加热至回流过夜。 用 TLC (PE / EA = 5:1 )检测反应完 成。 将反应混合物浓缩， 用硅胶色谱法（ PE / EA = 20:1至 5:1洗脱）纯化， 得到纯的 化合物 12C (32克， 产率： 53% ), 为黄色油状物。 化合物 12D的制备：
化合物 12C (32克， 104.3毫摩尔） 的甲苯（300毫升）溶液中， 在 0Γ加入叔丁 醇钾（51.2克， 456.3毫摩尔）。 滴加结束后， 将反应混合物在室温下搅拌 1 小时。 用 TLC (PE/EA-5:! )检测反应完成。 将反应混合物通过加入 2N HC1调节 pH = 6, 然 后用 EA萃取。 有机相， 用盐水洗涤， 用 Na2S04干燥并浓缩， 得到粗化合物 12D为暗 黄色油状物（17克， 产率： 62.5% ), 不需进一步纯化， 直接用于下一步骤。 化合物 12E的制备：
将甲醇钠（MeONa, 11克， 161.65毫摩尔）溶解在曱醇（280毫升） 中， 冷却至 5V, 加入甲脒乙酸盐 （3.0克， 29.15 毫摩尔）。 将反应混合物搅拌半小时， 然后加入 化合物 12D (17克， 65.1毫摩尔）。 将反应混合物在 4CTC下搅拌过夜。 用 TLC { DCM /曱醇 = 10:1 )检测反应完成。 将反应混合物冷却至室温， 蒸发以除去大多数溶剂。 将 残余物， 用 EA萃取处理。 用盐水洗涤有机相， 用 Na2S04干燥并浓縮， 得到粗产物。 将粗产物通过硅胶色谱法纯化， 得到纯的化合物 12E (2.5克， 产率： 16% ), 为浅黄 色固体。 化合物 12F的制备：
化合物 12E ( 2.5克, 10.4毫摩尔）， 10% Pd/C (0.5 g)和 (Boc)2。 (2.7 g, 12.4 mmol) 在 MeOH ( 40mL ) 中混合， 氢气气氛（压力为 0.5 兆帕） 下搅拌下过夜。 用 TLC (DCM/甲醇 = 10:1 )检测反应完成。 将反应混合物过滤， 将滤液浓缩， 得到纯的化合 物 12F (2.6克， 100% )， 为黄色固体。 化合物 12的制备：
化合物 12F ( 1.6克， 6.3毫摩尔）， 三苯基膦（3,33克， 12.6毫摩尔）和四氯化碳 (2.93克， 18.9毫摩尔） 在 1,2-二氯乙烷（ 1,2-DCE, 64毫升） 中混合， 并加热至 70Ό, 维持 1小时。 用 TLC (DCM/曱醇 = 10:1 )检测反应完成。 将反应混合物浓缩， 通过珪胶色谱法纯化， 得到纯的化合物 12 ( 1.38克， 81% ), 为浅黄色固体。 化合物 13的制备：
在氣气气氛下， 化合物 7 (50毫克， 0.15毫摩尔）和 C03 (62.2毫克， 0.45毫 摩尔）溶于 DMSO (2ml) 中， 在室温下搅拌 1.5小时， 然后加入化合物 12 ( 121.4毫 克， 0.45毫摩尔）。 将所得的反应混合物搅拌 1.5小时， 用 TLC (DCM /曱醇 = 20:1 ) 检测反应完成。 将反应混合物用水稀释， 用 EA萃取。 有机相用盐水洗涤， 用 Na2S04 千燥并浓缩， 得到粗产物。 将粗产物通过 TLC纯化， 得到纯的化合物 13 ( 10毫克， 12.2% ), 为白色固体。 化合物 2-3的制备：
化合物 13 ( 10毫克， 0.018毫摩尔）和 TFA ( 0.1毫升）混合， 在氮气气氛、 室温 下搅拌 0.5小时。 用 TLC (DCM /甲醇 = 10:1 )检测反应完成。 将反应混合物用碳酸钠 碱化， 用 DCM萃取。 有机相用盐水洗涤， 用 Na2S04干燥并浓缩， 得到粗产物。 将粗 产物通过 TLC纯化， 得到纯的化合物 2-3 (3毫克， 35.7% ), 为白色固体， 其质谱图 参见图 4。 实施例 5 化合物 2- KDR2 ) 的制备
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
第 1步：
在 0°C、 氮气气氛下， 将乙基乙烯基醚 （50克， 0.69mol)緩慢加入到草酰氯 (132.3克， 1.04摩尔） 中。 然后将混合物在 0°C下搅拌 2小时， 温热至室温， 放置 12 小时。 蒸馏除去过量的草酰氯， 将残余物在 120°C加热 30分钟， 然后通过真空蒸馏纯 化， 得到純的化合物 1 (49克， 产率： 53% ), 为浅黄色油状物。 步骤 2:
在 0°C下将亚硫酰氯 ( 66mL, 0.91mol)加入到搅拌的化合物 2 (50克, 0.365mol ) 的甲醇（1L)溶液中。 加完后， 将反应混合物搅拌， 在 40。C过夜。 用 TLC (PE/EA = 1:1)检测反应完成。 将混合物蒸发， 残留物通过添加 Na2C03调节至 pH为 8, 然后 用 EA萃取碱化。 有机相用饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥并浓缩， 得到化合物 3 (51.7克， 收率： 93.8% ), 为棕色固体， 不经进一步纯化直接用于下一个步骤。 步骤 3:
化合物 3 ( 10克， 66mraol )溶于 lOOmL的 DCM中， 在 0°C、 氮气气氛下加入吡 啶（9.06克， 119mmol)和化合物 1 ( 15克， 112mmol) 的 DCM (40mL)。 然后将混 合物温热至室温并搅拌 2,5hr。 用 TLC (PE / EA = 1:1 )检测反应完成。 将混合物用水、 盐水洗涤, 用 Na2S04干燥并浓缩， 得到粗产物。 将粗产物通过色谱层析（用 DCM/ 甲醇 =20:1洗脱） 纯化， 得到纯的化合物 4 (9.67克， 收率： 59%; ), 为白色固体。 步骤 4:
在 0。C将化合物 4 (9.67克 0.039mol)加入到 175毫升浓 H2S04中。 然后将反应 混合物在室温下搅拌 6小时。 用 TLC ( PE / EA = 1:1 )检测反应完成。 将混合物倒入 冰-水中。 滤出沉淀物， 并用 Et20洗涤。 固体用乙醇重结晶， 得到化合物 5 (2克， 产 率： 25% )， 为米色固体。 步骤 5:
将碳酸钾 ( 0.686克 4.97mmol) 中加入化合物 5 ( 0.504克 2.48mmoi) 的 3ml的 DMSO溶液中， 半小时后， 加入化合物 6 ( 0.768克 2.98mmol )。 在氮气气氛下将反应 混合物加热到 10CTC过夜。 用 TLC (DCM/甲醇 10:1 )检测反应完成。 将反应混合物 用水希释并用 EtOAc萃取。 有机相用饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥并浓缩， 得 到粗产物。 将粗产物通过层析（聚乙晞 / EA = 5:1至 2:1洗脱纯化）， 得到纯的化合物 7 (0.683克， 产率： 65% ), 为浅黄色固体。 步骤 6:
在 0°C下， 向化合物 7 ( 0.683克， 1.6mol)的 THF ( lOmL)溶液中逐滴加入 2N 氢氧化锂 （ 1.6 毫升， 3.2mmon。 然后将混合物温热至室温并搅拌过夜。 用 TLC (DCM/甲醇： 10:1 )检测反应完成。 将反应混合物蒸发， 以除去 THF, 残余物用水 稀释， 并用 EA萃取， 以除去杂质。 将水相酸化， 通过加入 2N盐酸调节至 pH为 3。 白色沉淀物通过过滤收集并干燥， 得到纯的化合物 8 (400 mg， 收率： 61% )， 为白色 固体。 第 7步：
在室温下， 向化合物 8 ( 100毫克， 0.24mmol)和化合物 9 ( 47mg 0.29mmol ) 的 DMF ( 3mL )溶液中加入 HATU ( 139mg 0.37mmol )和 DIPEA ( 95毫克 0.73mmol )。 然后在氮气气氛下， 将反应混合物加热至 40°C并搅拌过夜。 用 TLC (DCM /曱醇- 10:1)检测反应完成。 用 EA稀释该混合物， 用盐水洗涤， 用 Na2S04干燥， 并浓缩， 得到粗产物。 将车窗外通过预 -TLC纯化， 得到 60mg的化合物 10 (60 mg, 收率： 45% ), 为浅黄色固体。 第 8步：
将化合物 10 ( 10毫克， 0.018mmol)和 TFA ( 0.1毫升） 的混合物在室温下搅拌 3 小时。 用 TLC (DCM /曱醇= 10:1 ) 检测反应完成。 蒸发 TFA, 并将残余物通过 Na2C03水溶液碱化， 用 DCM萃取。 用盐水洗条有机相， 用 Na2S04千燥并浓缩， 得 到粗产物。 将其通过预 -TLC纯化， 得到纯的化合物 2-4 (5毫克， 产率： 62% )， 为黄 色固体， 其结构鉴定数据参见图 实施例 )
Figure imgf000017_0001
15
tONa
Hjeflux
Figure imgf000017_0002
14D 14E 14
化合物 14C的制备：
配备有机械搅拌器和氯化钙管的 3 L的烧瓶中装入化合物 14A (100克， 0.716摩 尔）和乙醇 （ 1.0L)。 将该混合物搅拌 20分钟， 然后滴加三乙胺（TEA, 72.5克， 0.716摩尔）。 将所得混合物搅拌 10分钟， 然后将丙埤酸乙酯（61.6克， 0.716摩尔） 加入到上述混合物。 将反应混合物在室温下搅拌 17 小时。 然后在室温下逐滴加入 (Boc)20 (234.5 g,i.08 mol)。 滴加结束后， 将反应混合物在室温下搅拌过夜。 将反应混 合物浓缩以除去大部分乙醇。 将残余物溶解在水（3升） 中， 并用 Et20 (1 升 χ3)萃 取。 依次用水、 氯化铵（500毫升 x3)溶液和盐水（500毫升 χ3) 洗潦， 无水 Na2S04 干燥并浓缩， 得到粗化合物 14C (300克， 92% ) 为黄色油状物， 直接用于下一步骤 而无需额外的纯化。 化合物 14D的制备：
将钠 （27.6克， 0.765moU逐步加入无水乙醇（1.5L) 中。 当固体钠完全消失， 将化合物 14C (300克， 1.04mol) 中加入到溶液中。 将反应混合物回流过夜。 用 TCL (PE/EA= 4:1 )检测， 起始原料完全被消耗。 将反应混合物蒸发以除去大部分溶剂， 将残余物溶解在水（1L) 中， 用柠檬酸酸化至 pH 6。 然后将混合物用 EA ( 1升 χ3) 萃取。 将萃取液合并， 用盐水（1升><3) 洗涤， 用无水 Na2S04千燥并蒸发， 得到化合 物 14D ( 169克， 63.4% ), 为棕色油状物。 该粗产物无需进一步純化， 直接用于下一 步骤。 化合物 14E的制备：
将 MeONa (2.6克， 48.58毫摩尔）溶解在 MeOH ( 50mL ) 中， 将反应混合物冷 却至 5°C, 加入甲脒乙酸盐（3.0克， 29.15亳摩尔）。 将反应混合物搅拌半小时， 然后 加入化合物 14D ( 5.0克， 19.43 毫摩尔）。 将反应混合物搅拌回流过夜。 用 TLC (DCM/曱醇 = 10:1 )检测反应完成。 将反应混合物冷却至室温， 蒸发以除去大多数溶 剂。 将残余物， 用 EA萃取处理。 有机相用盐水洗涤， 用无水 Na2S04干燥， 并浓缩， 得到粗产物。 将粗产物通过硅肢色谱法纯化， 得到纯的化合物 14E ( 680 mg, 收率： 14.7% ), 为浅黄色固体。 化合物 14的制备：
在氮气气氛、 0°C、 搅拌条件下， 在化合物 14E ( 100亳克， 0.42毫摩尔）和 N, N-二曱基苯胺 (0.28毫升） 的 DCM (4毫升）溶液中加入三氯氧磷 ( 174mg, 1.26毫 摩尔，）。 加完后， 将反应混合物倾入水水中， 加入固体碳酸钠， 然后用 DCM萃取。 有机相用盐水洗涤， 用无水 Na2S〇4干燥并浓缩， 得到粗产物。 将粗产物通过 TLC纯 化， 得到纯的化合物 14 (60毫克， 55.6% )， 为白色固体。 化合物 15的制备：
在氮气气氛下， 化合物 7 (50毫克， 0.15毫摩尔）和 K2C03 (62.2毫克， 0.45毫 摩尔）溶于 DMSO (2ml), 并在室温下搅拌一个半小时， 然后加入化合物 14 ( 115.4 毫克， 0.45毫摩尔）， 再搅拌一个半小时， TLC (DCM /曱醇 = 20:1 )表明反应完成。 将反应混合物用水稀释， 用 EA萃取。 用盐水洗涤有机相， 用无水 Na2S04干燥并浓缩, 得到粗产物。 将粗产物通过 TLC纯化， 得到纯的化合物 15 ( 14毫克， 16.7% ), 为白 色固体。 化合物 2-5的制备：
化合物 15 ( 14毫克， 0.025毫摩尔）和 TFA (0.2mL) 的混合物在氮气气氛、 室 温下搅拌 0.5小时。 用 TLC (DCM /甲醇 = 10:1 )检测反应完成。 将反应混合物用碳酸 钠碱化， 用 DCM萃取。 有机相用盐水洗涂， 用无水 Na2S04干燥并浓缩， 得到粗产物。 将粗产物通过 TLC純化， 得到纯的化合物 2-5 (2.7 mg, 收率： 24.5% ), 为白色固体, 其质谱图参见图 6。 以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例 1 斑马鱼血管发育抑制试验 斑马鱼 （Danio rerio, 也称 Zebra fish )为鲤科（Cyprinidae )短担尼鱼属 ( Danio ) 的一种硬骨鱼。 其基因与人类基因的相似度高达 85 % , 雌鱼一次可产印 200 ~ 300枚， 其受精和胚胎发育过程均在体外进行， 24小时内就可发育成形， 且胚胎通体透明， 便 于观察体内器官组织的变化。 诸多特点使其成为了是国际标准化组织认可的 5种鱼类 实验动物之一。 目前， 斑马鱼在人类疾病研究中得到广泛应用， 用于心血管系统方面 的研究尤为多。 斑马鱼可用于筛查小分子化合物对血管形成作用影响。
实验方法： 该实验使用通常作为筛查化合物对血管形成作用影响的 FLK1-GFP转 基因斑马鱼为动物模型， 在荧光显微镜下可以活体观察血管 （Suk-Won Jin, 2005年， Development )。 将出生后的 FLK1-GFP转基因斑马鱼胚胎经挑选后， 放于培 中并 置于 28摄氏度培养箱中抚育 3-5天。 将本发明化合物、 帕唑帕尼（Pazopanib, 130B , 阳性对照） 以下表 1 中的浓度直接加入抚育 3-5天的斑马鱼的培养液中； 以 40 uM DMSO作为阴性对照。 24小时后检查脊推血管的发育情况并用荧光显微镜照相。 各化 合物对斑马鱼脊推血管发育的抑制率见表 1 , 其中阴性对照组的血管发育状况设定为 抑制率为 0%, 血管完全不发育的状况设定为抑制率为 100%。 图 7A和图 7B分别显示 的是阴性对照组用 40 uM DMSO处理后斑马鱼的荧光显微照片和用 luM化合物 2-2处 理后斑马鱼的荧光显微照片， 其中可见阴性对照组的斑马鱼脊推血管发育正常， 而经 化合物 2-2处理后， 脊推血管的发育被 100%地抑制。
表 1本发明化合物对 FLK1- GFP转基因斑马鱼血管发育的抑制作用
Figure imgf000019_0001
由表 1和图 7可知， 本发明化合物 2-1、 2-2、 2-3、 2-4和 2-5均对斑马鱼的血管发 育有抑制作用。 其中， 化合物 2-1和 2-2的活性明显更优。 试验例 2本发明化合物对 VEGFR2体外抑制试验
检测本发明化合物抑制 VEGFR2激酶的实验方法如下：
1 ) 将原代培养的人脐静脉内皮细胞 （HUVEC ) Ρ3-Ρ5转移至 6孔板， 每孔约 2xl05细胞；
2 )待细胞生长至 70-80%， 加入本发明的化合物 2-1、 2-2和 2-4 (各化合物浓度为 ΙΟηΜ, ΙΟΟηΜ和 Ι μΜ三組） ， VEGF为对照， 孵育 30min;
3 )加入 VEGF (美国 cell Signaling公司） 50ng ml进行刺激， 持续 lOmin;
4 ) 加入非变性裂解液终止反应、 收集细胞裂解液、 进行蛋白定量； 5 ) SDS-PAGE电泳， 转硝酸纤维素膜， 将膜切下后用 5%脱脂奶配制的磷酸盐吐 溫緩冲液 TTBS緩冲液 (Tris-buffered salineO.01% Tween 20 , 美国 cell Signaling公司 PH8.0 闭 2小时；
6 )洗膜， 用抗嶙酸化 VEGFR2抗体（ 1 :1000稀释， 美国 cell Signaling公司） 4。C封 闭过夜；
7 ) 第 2天洗膜后用辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔二抗 （美国 cell Signaling公司） 与膜室温共孵育 1小时；
8 )洗膜后用化学发光试剂盒（Millipore公司）显色， 照相。
试猃结果参见图 8。 由图 8 可知， 本发明化合物 2-1、 2-2和 2-4均能抑制 VEGFR2, 其中， 化合物 2-2效果较好。 试验例 3本发明化合物对脉络膜新生血管的抑制作用
小鼠为 C57 BL (美国 Jax Lab) , 采用激光诱导的脉絡膜新生血管 （Choroidal Neovascularization, CNV ) 动物模型进行实验。 此模型目前也是应用最广的一种被用 来研究药物对湿性黄斑变性的 CNV形成影响的动物模型。 小鼠全部为 2-3 月大， 用 Avertin麻醉后， 1% tropicamide (Alcon)行瞳孔放大， 采用 IRJDEX OcuLight GL532nm 激光光凝（IRIDEX ) 与裂隙灯输送系统对每只眼作 4个光凝烧伤点， 参数为功率 120mW, 光斑尺寸 75μιη, 和持续时间 0.1秒。 c57/BL小鼠 （每个视网膜 4个激光点） 进行激光光凝诱导 CNV形成， 只有观察到气泡、 表明 Bruch膜的破裂的激光点纳入研 究。 激光实施后立即进行注射： 右眼注射浓度 luM的 2-2， 左眼注射均注射与药物相 同体积的 PBS作为对照。 注射后 5天将动物处死并获取眼球。 去除眼前节、 玻璃体和 视网膜后， 制作脉络膜铺片并行异凝集素（Isolectin ) 染色。 采用 Zeiss荧光显微镜系 统进行拍照和 CNV面积的测量。 结果见图 9A和图 9B。
根据图 9可知， 化合物 2-2 ( luM ) 能显著抑制脉络膜新生血管形成， 可有效治疗 或緩解湿性黄斑变性。 结论： 综合上述试验例可知， 本发明化合物具有良好的抗异常增生新生血管作用， 该类化合物是通过抑制 VEGFR2产生活性。 该类化合物可用于对新生血管异常所致疾 病的治疗， 如湿性黄斑变性等。 试验例 4本发明化合物对激酶的影响
1 )抑制剂量效应研究
化合物 2-1、 2-2分别溶解于 100%DMSO溶剂中， 稀释为 3组系列浓度， DMSO 在最后测试中均保持浓度为 1%。 化合物最高浓度为 50 uM。 用非选择性蛋白激酶的活 性抑制剂星形孢菌素（ Staurosporine,美国 sigma公司）作为参照， 其最高浓度为 1 uM。 具体测试条件见表 2, 测试结果见表 3A, 计算 IC50值的结果见表 3B和图 10。 图 10A为阳性对照组结果， 10B为化合物 2-1组的结果， 10C为化合物 2-2组的结果。 表 2
Figure imgf000021_0001
表 3A不同浓度化合物 1" KD 和 PDGFR-β的抑制活性
化合物浓度 对 KDR的抑制 对 PDGFR-p的抑制 化合物
(μΜ) 率（％) 率（％)
Staurosporine 1 93.79 98.90
Staurosporine 0.3333333 93.17 99.09
Staurosporine 0.1111111 88.89 99.08
Staurosporine 0.0370370 79.22 98.98
Staurosporine 0.0123457 53.81 98.45
Staurosporine 0.0041152 32.04 97.24
Staurosporine 0.0013717 17.62 90.03
Staurosporine 0.0004572 6.01 50.53
Staurosporine 0.0001524 2.76 16.75
Staurosporine 0.0000508 2.04 4.95
Staurosporine 0.0000169 3.80 4.72
Staurosporine 0.0000056 5.09 4.03
2-1 50 94.91 85.78
2-1 16.6666667 94.60 86.35
2-1 5.5555556 95.30 73.86
2-1 1.8518519 94.18 46.85
2-1 0.6172840 91.13 23.86
2-1 0.2057613 84.37 12.85
2-1 0.0685871 71.24 10.09
2-1 0.0228624 45.65 7-89
2-1 0.0076208 20.59 1.43
2-1 0.0025403 7.27 0.80
2-1 0.0008468 0.61 2.69
2-1 0.0002823 2.75 0.72
2-2 50 95.99 98.80
2-2 16.6666667 94.47 97.95
2-2 5.5555556 96.50 96.43
2-2 1.8518519 97.30 91.57
2-2 0.6172840 94.82 78.29
2-2 0.2057613 92.95 55.90
2-2 0.0685871 90.14 34.21
2-2 0.0228624 78.25 15.13
2-2 0.0076208 49.36 2.85
2-2 0.0025403 25.59 -0.84
2-2 0.0008468 11.82 0.49
2-2 0.0002823 5.09 0.62 表 3 B对 KDR和 PDGFR-β的抑制活性 (IC50)
Figure imgf000022_0002
由结果可见， 本发明化合物 2-1和 2-2对 KDR和 PDGFR-β有良好的抑制活性, 其中化合物 2-2的效果还优于阳性参照星形孢菌素。
2 )抑制特异性研究
本实验中 , 对化合物 2-1和 2-2测试了 22种激酶活性抑制试验， 测试浓度为 5000 nM, 重复两次。 待测化合物首先溶于 100% DMSO 中， 溶解浓度为最终测试浓度的 100倍， 所有最终测试时待测液中的 DMSO浓度都为 1%。 对于 P38- α用 SB-202191 作为对照， 对于 ΡΙ3Κ-α用渥曼青霉素 （ Wortmannin )作为对照， 对于其他蛋白激酶采 用非选择性蛋白激酶的活性抑制剂星形孢菌素 （Staurosporine )作为对照， 测试时浓 度 10uM。
具体试验方法和试剂列于下表 4:
Figure imgf000022_0001
表 5化合物 2-1对激酶两次试验平均抑制率
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0001
Ρ38- 79.51 0.0053
PDGFR-β 97.415 0.000254
PI3KA -7.097 0.00637
PKC-α 2.63 0.000269
ROCK1 1.39 0.00308
SRC 64.74 0.00694
SY -5.87 0.000225 从以上试验结果可知， 化合物 2-1和 2-2均可选择性高效抑制蛋白激酶 KDR, 化 合物 2-1抑制率大于 97%, 化合物 2-2抑制率达 100%, 另外， 这些化合物还对其他几 种与炎症、 肿瘤等疾病相关的蛋白激酶也有一定抑制作用， 其中 2-1对 KIT抑制率约 为 72%， 对 PDGFR-β抑制率约为 71%, 2-1还一定程度上抑制 AURORA-B (抑制率 约 31% ) 、 FGFR2 (约 36% )、 SRC (约 21% )和 JAK2 (约 21% ) , 其它激酶抑制率 则绝大部分小于 5%。 化合物 2-2对 FGFR2抑制率约为 6】％、 对 PDGFR-β抑制率约为 97%、 对 KIT抑制率约为 92%、 对 P38- α抑制率约为 80%、 对 SRC抑制率约为 65%, 但对其余蛋白激酶抑制活性绝大部分小于 5%。
由此可见， 和现有研发的小分子激酶抑制剂相比， 本发明化合物对 DR具有较 高特异性和高效率的抑制作用， 且对 FGFR2、 PDGFR-β等与肿瘤、 炎症有密切关联 的蛋白激酶也有一定的抑制作用， 这就表明化合物 2-1、 2-2对 KDR、 FGFR2等几种 蛋白激酶异常活化相关的各种肿瘤、 炎症及黄斑变性等疾病均有潜在治疗活性。 试验例 5 角膜新生血管抑制作用的研究
角膜炎症， 各种化学烧伤， 外伤， 手术伤等会产生病理性新生血管， 角膜新生血 管会导致严重的视力损害。 化学角膜损伤动物模型是广泛应用的药效学研究疾病模型。
A:小鼠角膜化学烧伤模型
本试瞼共测试了 5只 2- 3月龄小鼠， 小鼠为 C57/BL (美国， Jax Lab ), 在眼角膜 中央， 用 75 %硝酸银溶液和 25 %硝酸斜棒诱导化学烧伤造模。 化学烧伤之后立即在 右眼结膜下注射 0.02mi化合物 2-2 (浓度 lOOuM ), 然后每天滴 0.2ml化合物 2-2两次 (浓度 lOOuM ), 左眼用 PBS作为对照， 和右眼同样处理。 7天后对眼角膜拍照比较。 结杲参见图 11 , 其中 11A为化合物 2-2处理的结果， 11B为以 PBS作为阴性对照处理 的结果。
由图 12所示， 化合物 2- 2处理显著减少了新生血管和出血。 B:兔角膜化学烧伤模型
本试验共测试了 5 只 5- 6月龄新西兰大白兔， 麻醉后， 在眼角膜中央， 右眼用 6mm直径圆形滤纸浸 O.lMNaOH, 诱导 3min, 化学烧伤造模。 化学烧伤之后立即在 右眼结膜下注射 0.1ml lOOuM化合物 2-2, 然后每天滴 0,5ml lOOuM化合物 2-2两次。 左眼为化学造模后用 PBS作为对照， 处理方法同右眼。 7天后对眼角膜拍照比较。 结 果参见图 12, 其中 12A为化合物 2- 2处理的结果， 12B为以 PBS作为阴性对照处理的 结果， 12C为化合物 2-1处理的结果。
由图 12所示， 化合物 2-1和 2-2的处理均显著减少了角膜新生血管。 综上所述， 本发明化合物具有良好的抗异常增生的新生血管作用， 该类化合物是 通过抑制 VEGFR2 (又名 K R )产生活性。 该类化合物可用于对异常增生的新生血管、 KDR、 FGFR2等蛋白激酶异常所致疾病的治疗， 如湿性黄斑变性、 炎症、 恶性肿瘤等。

Claims

权利要求书
1、 如式 I所示的化 :
Figure imgf000026_0001
其中， 选自 H、 氨基、 羟基或巯基； R2选自 H、 氨基、 羟基、 巯基或- (CH2)nNHRs, 其中， n=l-5, R8为 H或 C1-3的烷基； R3选自 H或 C1-6烷基； 、 R5、 R6分别独立选自 H、 卤素、 C1 -6的烷基或卤素取代烷基； R7选自 H、 C1-6的烷基或 ^素；
或者， R2、 与其相连的碳原子共同构成取代或非取代的含 1-2个杂原子的五元 或六元环， 所述杂原子为 N、 0或 S, 其取代基为 C1-6的烷基。
2、 根据权利要求 1所述的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物， 其特征在于: R2选自 H、 氨基或 -(CH2)nNHR8, 其中， n=l- 3 , R8为 H或 C1- 2的烷基； R3选自 H或 C 1-2烷基； 、 R5、 R6分别独立选自鹵素、 C1- 2的烷基或卤素取代烷基； R7选自 H 或卤素；
或者， R2、 R3与其相连的碳原子共同构成取代或非取代的含 1个 N的五元或六元 环， 取代基为 C1-3的烷基，
优选地， 所述 素为 F或 CL
3、 根据权利要求 2所述的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物， 其特征在于: R2选自氨基或 -(CH2)nNHRs; 或者， R2、 R3与其相连的碳原子共同构成取代或非取代 的含 1个 N的五元或六元环， 取代基为 C1-3的烷基。
4、 根据权利要求 2所述的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物， 其特征在于: Ri、 R2和 R3中至少一个为氨基， 其余为 H; R4、 和 相同且选自 F或 C1; 1 7为 H。
5、 根据权利要求 1-4任意一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物， 其特征在于： 所述化合物为如下之一：
Figure imgf000026_0002
2-1 2-2 2-3
Figure imgf000027_0001
2-4 2-
6、 权利要求 1-5任意一项所述化合物及其药学上可接受的盐或前体药物在制备用 于抑制异常增生的新生血管的药物或制备治疗与异常增生的新生血管相关疾病的药物 中的用途。
7、 根据权利要求 6所述的用途， 其特征在于： 所述用于抑制异常增生的新生血管 的药物为 VEGFR2抑制剂。
8、 根据权利要求 6所述的用途， 其特征在于： 所述用于抑制异常增生的新生血管 的药物是抗眼部新生血管的药物， 所述与异常增生的新生血管相关疾病是与眼部新生 血管相关的疾病。
9、 根据权利要求 6所迷的用途， 其特征在于： 所述用于抑制异常增生的新生血管 的药物是脉絡膜新生血管抑制剂， 所述与异常增生的新生血管相关疾病是与脉缮膜新 生血管相关的疾病。
10、 根据权利要求 8或 9所述的用途， 其特征在于： 所述用于抑制异常增生的新 生血管的药物是用于治疗或预防湿性黄斑变性、 糖尿病视网膜病变或新生血管性青光 眼的药物， 所述与异常增生的新生血管相关疾病是湿性黄斑变性、 糖尿病视网膜病变 或新生血管性青光眼。
11、 权利要求 1-5任意一项所述化合物及其药学上可接受的盐或前体药物在制备 蛋白激酶抑制剂类药物或制备治疗蛋白激酶异常导致的疾病的药物中的用途。
12、 根据权利要求 11 所述的用途， 其特征在于： 所述蛋白激酶为 VEGFR2、 PDGFR-β , KIT, AURORA-B , FGFR2、 SRC 、 JAK2或 Ρ38-α , 优选为 VEGFR2、 KIT或 PDGFR- β。
13、 一种药物组合物， 其特征在于： 含有有效量的权利要求 1-5任意一项所述化 合物及其药学上可接受的盐或前体药物。
14、 根据权利要求 13所述的药物組合物， 其特征在于所述组合物为眼用制剂。
15、 一种由下式 II表示的中间体化合物：
Figure imgf000027_0002
其中 、 R5和 R6分别独立选自 H、 卤素、 CI -6的烷基或卤素取代烷基， R7选自 H、 C1-6的烷基或卤素； 优选 、 和 R6分别独立选自卤素、 C1-2的烷基或卤素取 代烷基， R7选自 H或 素； 更优选 、 R5和 R6相同、 且选自 F或 C1; 为11。
PCT/CN2014/074977 2013-04-09 2014-04-09 抗新生血管的化合物、其中间体及其用途 Ceased WO2014166386A1 (zh)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/392,101 US9540381B2 (en) 2013-04-09 2014-04-09 Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
HK16103268.1A HK1215566B (zh) 2013-04-09 2014-04-09 抗新生血管的化合物、其中间体及其用途
CN201480000555.4A CN104334543B (zh) 2013-04-09 2014-04-09 抗新生血管的化合物、其中间体及其用途
ES14782609T ES2899726T3 (es) 2013-04-09 2014-04-09 Compuesto antiangiogénesis, intermediario y uso del mismo
NZ713187A NZ713187A (en) 2013-04-09 2014-04-09 Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
JP2016506767A JP6152921B2 (ja) 2013-04-09 2014-04-09 抗血管新生化合物、中間体ならびにその使用
SG11201508330WA SG11201508330WA (en) 2013-04-09 2014-04-09 Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
EP14782609.3A EP2985283B1 (en) 2013-04-09 2014-04-09 Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
CA2908849A CA2908849C (en) 2013-04-09 2014-04-09 Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
KR1020157032078A KR101854203B1 (ko) 2013-04-09 2014-04-09 신생혈관형성 억제 화합물, 그의 중간체 및 용도
AU2014252584A AU2014252584B2 (en) 2013-04-09 2014-04-09 Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
US15/298,545 US10064864B2 (en) 2013-04-09 2016-10-20 Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310122138 2013-04-09
CN201310122138.4 2013-04-09

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/392,101 A-371-Of-International US9540381B2 (en) 2013-04-09 2014-04-09 Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
US15/298,545 Continuation US10064864B2 (en) 2013-04-09 2016-10-20 Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014166386A1 true WO2014166386A1 (zh) 2014-10-16

Family

ID=51688942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2014/074977 Ceased WO2014166386A1 (zh) 2013-04-09 2014-04-09 抗新生血管的化合物、其中间体及其用途

Country Status (11)

Country Link
US (2) US9540381B2 (zh)
EP (1) EP2985283B1 (zh)
JP (1) JP6152921B2 (zh)
KR (1) KR101854203B1 (zh)
CN (2) CN107245071A (zh)
AU (1) AU2014252584B2 (zh)
CA (1) CA2908849C (zh)
ES (1) ES2899726T3 (zh)
NZ (1) NZ713187A (zh)
SG (1) SG11201508330WA (zh)
WO (1) WO2014166386A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107812006A (zh) * 2017-11-13 2018-03-20 全椒先奇医药科技有限公司 一种治疗急性肾衰药物组合物及其应用
US10064864B2 (en) 2013-04-09 2018-09-04 Guangzhou Kangrui Biological Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
CN111743885A (zh) * 2020-08-17 2020-10-09 山东省科学院生物研究所 一种对羟基苯乙酸在预防和/或治疗心血管疾病中的应用
WO2023143611A1 (zh) * 2022-01-30 2023-08-03 兰泰克生物技术公司 一种治疗癌症的方法
WO2023226902A1 (zh) * 2022-05-27 2023-11-30 苏州泽璟生物制药股份有限公司 一种kras g12c抑制剂的制备方法及其中间体

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109153678B (zh) * 2016-05-27 2020-04-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 作为fgfr4抑制剂的杂环化合物
CN115484957B (zh) * 2020-04-24 2024-06-21 兰泰克生物技术公司 用于治疗眼部状况的制剂
CN112194598B (zh) * 2020-10-15 2021-12-21 郑州猫眼农业科技有限公司 3-(叔丁氧基羰基-r氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯的制备方法
CN114634421A (zh) * 2022-02-24 2022-06-17 济宁晟泰药业有限公司 一种达沙替尼中间体的制备方法
WO2026006488A1 (en) * 2024-06-26 2026-01-02 Antinous Technology Company Limited Angiogenesis inhibitors and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1346271A (zh) * 1999-02-10 2002-04-24 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物
US20080194605A1 (en) * 2005-04-12 2008-08-14 Timo Heinrich (1H-Ind0l-7-Yl)-(Pyrimidin-2-Ylamino)Methanone Derivatives and Related Compounds as Igf-R1 Inhibitors for the Treatment of Cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4757743A (en) * 1987-04-29 1988-07-19 Vickers, Incorporated Power transmission
GEP20084439B (en) * 2004-01-23 2008-07-25 Amgen Inc Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
GT200600411A (es) * 2005-09-13 2007-05-21 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
WO2007067444A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
GB0604937D0 (en) * 2006-03-10 2006-04-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0605120D0 (en) * 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
JP2009537632A (ja) * 2006-05-19 2009-10-29 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 過剰増殖性障害および血管新生障害の処置に有用なピリドンカルボキサミド誘導体
CN106188001A (zh) * 2013-03-28 2016-12-07 宁波市方昌医药有限公司 一种抗血管新生化合物
US9540381B2 (en) 2013-04-09 2017-01-10 Guangzhou Kangrui Biological Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1346271A (zh) * 1999-02-10 2002-04-24 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物
US20080194605A1 (en) * 2005-04-12 2008-08-14 Timo Heinrich (1H-Ind0l-7-Yl)-(Pyrimidin-2-Ylamino)Methanone Derivatives and Related Compounds as Igf-R1 Inhibitors for the Treatment of Cancer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2985283A4
XIAO JIN ET AL.: "Research Progress on the Clinical Application and Basic Mechanism of Anti-VEGF Drug", CHINA FOREIGN MEDICAL TREATMENT, 2012

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10064864B2 (en) 2013-04-09 2018-09-04 Guangzhou Kangrui Biological Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
CN107812006A (zh) * 2017-11-13 2018-03-20 全椒先奇医药科技有限公司 一种治疗急性肾衰药物组合物及其应用
CN111743885A (zh) * 2020-08-17 2020-10-09 山东省科学院生物研究所 一种对羟基苯乙酸在预防和/或治疗心血管疾病中的应用
CN111743885B (zh) * 2020-08-17 2022-03-15 山东省科学院生物研究所 一种对羟基苯乙酸在预防和/或治疗心血管疾病中的应用
WO2023143611A1 (zh) * 2022-01-30 2023-08-03 兰泰克生物技术公司 一种治疗癌症的方法
WO2023226902A1 (zh) * 2022-05-27 2023-11-30 苏州泽璟生物制药股份有限公司 一种kras g12c抑制剂的制备方法及其中间体

Also Published As

Publication number Publication date
US20160075708A1 (en) 2016-03-17
CN104334543B (zh) 2017-08-25
JP6152921B2 (ja) 2017-06-28
KR20150139962A (ko) 2015-12-14
NZ713187A (en) 2017-04-28
ES2899726T3 (es) 2022-03-14
KR101854203B1 (ko) 2018-06-20
AU2014252584A8 (en) 2015-11-12
EP2985283A1 (en) 2016-02-17
US10064864B2 (en) 2018-09-04
EP2985283A4 (en) 2016-09-14
US20170119768A1 (en) 2017-05-04
CA2908849C (en) 2017-11-07
CN107245071A (zh) 2017-10-13
JP2016515636A (ja) 2016-05-30
AU2014252584A1 (en) 2015-11-05
CN104334543A (zh) 2015-02-04
CA2908849A1 (en) 2014-10-16
US9540381B2 (en) 2017-01-10
HK1215566A1 (zh) 2016-09-02
EP2985283B1 (en) 2021-10-06
SG11201508330WA (en) 2015-11-27
AU2014252584B2 (en) 2016-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6152921B2 (ja) 抗血管新生化合物、中間体ならびにその使用
TWI250151B (en) Phthalazine derivatives and pharmaceutical composition comprising same
TW539675B (en) Novel 2,3-disubstituted-4(3H)-quinazolinones
JP6579714B2 (ja) 化合物
JP2013532689A (ja) プロドラッグ形態のキナーゼ阻害剤化合物を使用して眼疾患を治療する方法
WO2008061796A2 (en) Compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
JP6291066B2 (ja) ナフチル尿素誘導体およびその医療適用
JP2017523977A (ja) 新規なインデン誘導体、その調製方法、及びそれを有効成分として含有する網膜疾患を予防又は処置するための医薬組成物
KR102619332B1 (ko) Bet 단백질을 저해하는 신규한 카르복스아마이드 리독스 유도체 및 이를 이용한 안과질환 예방 및 치료용 조성물
CN104072481B (zh) 一种抗血管新生化合物
CN114901290B (zh) 抑制血管新生因子的化合物及其用途
EA013748B1 (ru) Производные n-(гетероарил)-1-гетероарилалкил-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
JP2011201777A (ja) 光学活性なヘテロシクリデン−ｎ−アリールアセトアミド誘導体
JPH06509318A (ja) トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物
WO2023276828A1 (ja) 腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤
HK1215566B (zh) 抗新生血管的化合物、其中间体及其用途
CN121265611A (zh) Prc2抑制剂的新用途
JP2025142182A (ja) Ｂｒｄタンパク質を阻害する新規な化合物
BR112023002485B1 (pt) Derivados de pirazol inovadores e composição farmacêutica para prevenir, melhorar ou tratar doenças relacionadas ao estresse oxidativo

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14782609

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2908849

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016506767

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14392101

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014782609

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014252584

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20140409

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20157032078

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A