WO2014171448A1 - 胆管留置用ステント及びその製造方法 - Google Patents

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千香子 佐藤
秀英 豊川
京典 白川
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    • A61F2002/9155—Adjacent bands being connected to each other
    • A61F2002/91575—Adjacent bands being connected to each other connected peak to trough

Definitions

  • the present invention relates to a biliary indwelling stent that is indwelled in a bile duct and a method for manufacturing the same.
  • a stent is placed in a stenosis or occlusion in a tubular organ such as a bile duct, ureter, trachea, blood vessel, etc., and the tubular organ is expanded to facilitate the flow of bile, blood, or an aneurysm It is used for such purposes as indwelling to prevent its explosion.
  • a tubular organ such as a bile duct, ureter, trachea, blood vessel, etc.
  • the stent examples include a metallic stent made of a cylindrical metal mesh tube, a covered stent in which the outer periphery of a stent body made of a cylindrical metal mesh tube is covered with a cover member, and a tube stent made of a cylindrical resin tube.
  • Covered stents and tube stents have the advantage that when indwelling in a tubular organ, it is easy to suppress the penetration of body tissue into the stent.
  • Patent Document 1 discloses a covered stent that includes a cylindrical stent and a cover material provided on an outer peripheral portion of the stent, and is used by being placed in a body lumen.
  • Rfs the bending stiffness in the long axis direction of the stent is Afs
  • the radial stiffness of the covered stent is Rfc
  • the bending stiffness in the long axis direction of the covered stent is Afc
  • a covered stent is disclosed.
  • the stent when the stent was placed in the bile duct, bile accumulated on the inner surface of the stent, which hardened and sludge such as gall mud was formed, and the stent lumen was easily blocked.
  • the lumen of the stent In the case of covered stents and tube stents, the lumen of the stent is particularly likely to be blocked, and the frequency of repositioning due to removal or replacement of the stent is increased, which tends to increase the burden on the patient.
  • PMEA poly (2-methoxyethyl acrylate)
  • PMEA poly (2-methoxyethyl acrylate
  • Patent Document 2 discloses poly (2-methoxyethyl acrylate) (PMEA), poly (2-hydroxyethyl acrylate) (PHEA), poly (ethyl acrylate) (PEA), (poly (2-ethylhexyl acrylate) ( PEHA), poly (2-phenoxyethyl acrylate) (PPEA), poly (2-ethoxyethyl acrylate) (PEEA), poly (2-hydroxyethyl methacrylate) (PHEMA), poly (2-methoxyethyl methacrylate) (PMEMA) , Poly (ethyl methacrylate) (PEMA), (poly (2-ethylhexyl methacrylate) (PEHMA), poly (2-phenoxyethyl methacrylate) (PPEMA), poly (2-ethoxyethyl methacrylate) (PEEM), and Implantable device having a coating comprising a polymer selected from the group consisting of a combination is disclosed
  • Stents with the above coatings are useful in a variety of medical procedures, including, for example, treating disorders caused by tumors in the bile duct, esophagus, trachea / bronchi and other biological passageways. Stents with the above coatings are particularly useful for the treatment of vascular occlusion areas caused by abnormal or inappropriate migration and proliferation of smooth muscle cells, thrombus, and restenosis. It can be placed in both different blood vessels. Representative examples of sites include the iliac, kidney, and coronary arteries. "
  • Cited Document 2 an implantable device such as a stent is coated with PMEA and used.
  • the implantable device of Cited Document 2 is mainly a medical device that comes into contact with blood or a disorder caused by a tumor in a biological passage.
  • the cited document 2 does not disclose a specific configuration on how to implant and use an implantable device with PMEA.
  • an object of the present invention is to provide a stent for bile duct placement and a method for manufacturing the same, in which the stent lumen is not easily blocked due to degeneration of body fluid even when the stent is placed in the bile duct for a long period of time.
  • the cause of the blockage of the stent lumen when the stent is placed in the bile duct is related to the degeneration of biological components such as proteins and bile acids in bile. . That is, biological components such as proteins and bile acids contained in bile exist with a stable hydration structure, but when bile comes into contact with the stent, these biological components are denatured on the stent surface, and the stent surface The sludge such as gall mud grows with this deposit as a nucleus, and the stent lumen is blocked.
  • the stent for bile duct placement of the present invention is a stent comprising a stent main body made of a cylindrical metal mesh tube and a cover member covering the outer periphery and / or inner periphery of the stent main body, or a cylindrical resin tube
  • the inner peripheral surface of the stent is covered with a sludge-resistant resin layer containing a polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate.
  • the inner peripheral surface of the stent is coated with a sludge-resistant resin layer containing a polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate, so that biological components such as proteins and bile acids in bile are obtained. It is possible to suppress the denaturation of these, and to prevent these modified products from adhering to the inner peripheral surface of the stent. For this reason, even if the stent is placed in the bile duct for a long time, the stent lumen is not easily blocked by sludge such as biliary mud, and the frequency of stent re-placement can be reduced.
  • the sludge-resistant resin layer contains a coating solution containing 0.1 to 0.5% by mass of a polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate. It is preferably formed by coating on the surface.
  • the inner peripheral surface of the stent can be covered with a sludge resistant resin layer that is smoother and has a large contact angle.
  • the cover member includes a polyurethane film that covers the stent body, and a silicone film that covers an outer periphery of the stent body and the polyurethane film, and the sludge-resistant resin layer includes: It is preferable that the cover member is formed on the inner periphery of the polyurethane film. According to this aspect, since the sludge-resistant resin layer is formed on the inner periphery of the polyurethane film, the adhesion between them is good, the sludge-resistant resin layer is difficult to peel off, and the durability is excellent.
  • the outer periphery of the polyurethane film is coated with a silicone film that is resistant to hydrolysis, hydrolysis of the polyurethane film can be prevented.
  • pinholes are easily generated in a single layer of silicone film, and it is difficult to reduce the thickness.
  • the silicone film is coated on the outer periphery of a polyurethane film that has a high affinity with the silicone resin to make the silicone film thinner and uniform. Therefore, the diameter of the stent can be reduced.
  • a stent with a small inner diameter can be accommodated in a catheter, and when placed in the stomach-bile duct, duodenum-bile duct via an ultrasonic endoscope, a tube for expanding the diameter of the catheter insertion hole,
  • a stent with a small inner diameter can be accommodated in a catheter, and when placed in the stomach-bile duct, duodenum-bile duct via an ultrasonic endoscope, a tube for expanding the diameter of the catheter insertion hole,
  • the dilator By reducing the number of times the dilator is used, it is possible to reduce the hole formed in the bile duct and the like, thereby suppressing invasion to the body.
  • the amount of bile leaking from the bile duct to the abdominal cavity can be reduced to suppress peritonitis.
  • the sludge-resistant resin layer preferably has a water contact angle of 32 ° or less at a temperature of 22 ° C.
  • the frictional resistance of the bile flowing through the stent lumen can be reduced on the inner peripheral surface of the stent, denatured substances such as proteins and bile acids in the bile adhere to the inner peripheral surface of the stent. This can be more effectively prevented, and the effect of preventing sludge adhesion is excellent.
  • the flow resistance of bile flowing through the stent lumen can be reduced, and bile flow is good.
  • the stent for bile duct placement of the present invention it is preferable that irregularities are formed on the outer peripheral surface of the stent. According to this aspect, since the unevenness formed on the outer peripheral surface of the stent is brought into close contact with the inner wall of the bile duct and an anchoring effect is obtained, the movement of the stent can be suppressed and the stent can be left in a predetermined position for a long period.
  • the method for producing a stent for bile duct placement according to the present invention includes a stent body comprising a cylindrical metal mesh tube, and an inner peripheral surface of the stent provided with an outer periphery and / or an inner periphery of the stent body, Alternatively, a coating solution containing 0.1 to 0.5% by mass of a polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate is applied to the inner peripheral surface of a stent composed of a cylindrical resin tube, The inner peripheral surface of the stent is covered with a sludge-resistant resin layer containing the polymer.
  • a coating solution containing 0.1 to 0.5% by mass of a polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate is applied to the inner peripheral surface of the stent.
  • the inner peripheral surface of the stent can be covered with a sludge-resistant resin layer to which denatured materials such as proteins in bile and biological components such as bile acids are difficult to adhere.
  • a coating liquid is continuously or intermittently dropped onto the inner peripheral surface of the stent while rotating the stent about the central axis of the stent as the rotation axis. It is preferable to apply the coating liquid on the inner peripheral surface.
  • the sludge-resistant resin layer can be formed with a substantially uniform film thickness on the inner peripheral surface of the stent, and sludge adhesion can be more effectively suppressed.
  • the polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate is preferably used after being purified by being immersed or stirred in water for 6 hours or more. According to this aspect, since the unreacted monomer, the polymer having a low polymerization degree, and the like are removed by the purification treatment, it is possible to form a sludge resistant resin layer in which sludge is more difficult to adhere.
  • the inner peripheral surface of the stent is coated with a sludge-resistant resin layer containing a polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate, so that biological components such as proteins and bile acids in bile are obtained. It is possible to suppress the denaturation of these, and to prevent these modified products from adhering to the inner peripheral surface of the stent. For this reason, even if the stent is placed in the bile duct for a long time, the stent lumen is not easily blocked by sludge such as biliary mud, so that the function as the stent can be secured for a long time. The frequency can be reduced.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view of the stent taken along line AA. It is a BB sectional view of the stent. It is the schematic of the stent main body which comprises the stent. The stent main body which comprises the stent is shown, (a) The development view, (b) is the development view of the stent main body in another example. It is explanatory drawing which shows the manufacturing method of the stent. It is explanatory drawing which shows the use condition of the stent.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view of the stent taken along line AA. It is a BB sectional view of the stent. It is a figure which shows the test result in 37 degreeC of Test Example 1. It is a figure which shows the test result in 50 degreeC of Test Example 1. It is a figure which shows the test result of Test Example 2.
  • 6 is a schematic diagram of a test apparatus used in Test Example 4.
  • a stent for bile duct placement (hereinafter also referred to as “stent”) 10 of this embodiment includes a stent body 20 formed of a cylindrical metal mesh tube, an outer periphery of the stent body 20, and / or It has the cover member 30 which covers an inner periphery, and the sludge-resistant resin layer 40 which covers the inner peripheral surface of a stent.
  • the stent of the present invention is characterized in that the sludge-resistant resin layer 40 is composed of a resin layer containing a polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate.
  • the stent 10 will be described in detail.
  • the stent body 20 is a member formed by processing a metal tube or a metal plate or knitting a metal wire, and has a mesh shape with an opening 21 in a mesh shape.
  • the stent main body 20 is formed into a cylindrical shape having a mesh-like opening by processing a metal cylinder by laser processing, etching, or the like. That is, it extends in a zigzag shape along the circumferential direction, and both ends of the zigzag portion 23 are connected in an annular shape to form a circumferential unit 25.
  • the bent portions of the zigzag portion 23 of each circumferential unit 25 are connected via a connecting portion 27.
  • the plurality of circumferential units 25 are connected in the axial direction via the connecting portion 27 to form a cylindrical shape as a whole.
  • the stent body 20 is not limited to the above form. What is necessary is just to have a cylindrical outer diameter shape having a mesh-shaped opening 21.
  • a plurality of frame bodies 24 having openings 21 are connected in the circumferential direction to form a circumferential unit 25, and these are connected in the axial direction via a plurality of connecting portions 27. It may be formed in a cylindrical shape.
  • the arrangement pattern of the mesh-shaped openings 21 of the stent body 20 is not limited to that described in FIGS. 5A and 5B, and is not particularly limited as long as the diameter can be reduced and increased.
  • the stent body 20 is formed by processing a metal plate to form a plurality of circumferential units 25 having zigzag portions 23 and frame-like bodies 24, and bending the metal plate into a cylindrical shape, or It may be formed into a cylindrical shape by weaving, assembling, or tangling a metal wire.
  • the stent body 20 is a self-expanding stent that is normally expanded in diameter, but is a balloon-expanded stent in which a balloon is placed inside the stent and the balloon is expanded to expand the diameter. Also good.
  • the material of the stent body 20 is not particularly limited.
  • the cover member 30 includes a polyurethane film 31 and a silicone film 32.
  • the polyurethane film 31 covers the stent body 20 so as to close the mesh-shaped opening 21 of the stent body 20.
  • the stent body 20 is embedded in the polyurethane film 31.
  • polyether polyurethane As a material constituting the polyurethane film 31, for example, polyether polyurethane, polyester polyurethane, polycarbonate polyurethane, polycaprolactone polyurethane and the like can be preferably used.
  • the thickness of the polyurethane film 31 is not particularly limited, but is preferably 10 to 60 ⁇ m, and more preferably 20 to 40 ⁇ m.
  • the film thickness of the polyurethane film 31 is less than 10 ⁇ m, when the silicone film 32 is formed on the outer periphery of the polyurethane film 31, the film formability of the silicone film 32 may be deteriorated. If it exceeds 60 ⁇ m, the stent 10 as a whole tends to have a large diameter.
  • the silicone film 32 is formed so as to cover the outer periphery of the stent body 20 and the polyurethane film 31.
  • the silicone film 32 since the stent body 20 is embedded in the polyurethane film 31, the outer periphery of the polyurethane film 31 is covered with the silicone film 32.
  • a silicone resin for example, a silicone resin, a silicone rubber, a silicone elastomer, or the like can be preferably used.
  • the film thickness of the silicone film 32 is preferably 5 to 60 ⁇ m, more preferably 10 to 40 ⁇ m.
  • the film thickness of the silicone film 32 is less than 5 ⁇ m, it is difficult to obtain the effect of suppressing the hydrolysis of the polyurethane film 31. If it exceeds 60 ⁇ m, the entire diameter of the stent 10 increases.
  • the total film thickness of the polyurethane film 31 and the silicone film 32, that is, the film thickness of the cover member 30 is preferably 15 to 120 ⁇ m, more preferably 20 to 100 ⁇ m.
  • the cover member 30 is composed of a laminate of the polyurethane film 31 and the silicone film 32, but the cover member 30 may be a single layer of the polyurethane film 31.
  • the cover member 30 is made of a resin such as silicone resin, polyurethane resin, nylon resin, nylon elastomer, olefin elastomer such as polybutadiene, styrene elastomer, or the like between the polyurethane film 31 and the silicone film 32.
  • An intervening layer formed by winding the formed flat film may be inserted.
  • the present invention is characterized in that the sludge-resistant resin layer 40 is composed of a resin layer containing a polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate.
  • the sludge resistant resin layer 40 is formed on the inner peripheral side of the polyurethane film 31 of the cover member 30, and the inner peripheral surface of the stent is covered with the sludge resistant resin layer 40.
  • a resin layer containing a polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate has a weak interaction with biological components such as proteins in bile and bile acids, and can suppress denaturation of these biological components. Adhesion of a modified product of a component can be suppressed. For this reason, by covering the inner peripheral surface of the stent with the resin layer containing the polymer, the stent lumen can be prevented from being blocked by sludge such as bile mud, and the function as the stent can be maintained over a long period of time.
  • a polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate, such as PMEA has a strong interaction with the polymer and does not freeze even at 0 ° C. or less, and the interaction between the polymer and the polymer is low at 0 ° C.
  • the interaction with the polymer is moderate, and it does not freeze even at temperatures below 0 ° C, but after it is supercooled to about -100 ° C, the temperature gradually increases.
  • it has water (hereinafter referred to as “intermediate water”) having the property of freezing at around ⁇ 40 ° C.
  • biological components such as proteins and bile acids exist with a stable hydration structure, but the presence of intermediate water causes the hydration structure of biological components such as proteins and bile acids in bile. It is considered that it becomes difficult to be destroyed, and as a result, the denatured products of these biological components are difficult to adhere.
  • Whether or not the polymer has intermediate water can be confirmed by examining the structure of water in the polymer in an equilibrium water-containing state using a differential scanning calorimeter (DSC).
  • DSC differential scanning calorimeter
  • the polymer constituting the sludge resistant resin layer 40 may be poly (2-methoxyethyl acrylate) (hereinafter referred to as PMEA) obtained by homopolymerizing 2-methoxyethyl acrylate. It may be a copolymer of 2-methoxyethyl acid and a monomer other than 2-methoxyethyl acrylate (hereinafter referred to as other monomer).
  • Other monomers include 2-methoxymethyl acrylate, 2-methoxypropyl acrylate, 2-methoxybutyl acrylate, 2-ethoxymethyl acrylate, 2-ethoxyethyl acrylate, 2-ethoxypropyl acrylate, acrylic acid Alkoxyalkyl acrylates such as 2-ethoxybutyl, 2-methoxyethyl methacrylate, 2-methoxymethyl methacrylate, 2-methoxypropyl methacrylate, 2-methoxybutyl methacrylate, 2-ethoxymethyl methacrylate, 2-methacrylic acid 2- Examples thereof include alkoxyalkyl methacrylate such as ethoxyethyl, 2-ethoxypropyl methacrylate and 2-ethoxybutyl methacrylate.
  • PMEA is particularly preferable.
  • PMEA contains a large amount of intermediate water, and a more excellent sludge adhesion preventing effect can be obtained.
  • the number average molecular weight of PMEA is preferably 10,000 to 500,000, and more preferably 30,000 to 100,000. If it is less than 10,000, adhesion of sludge may not be sufficiently prevented. On the other hand, if it exceeds 500,000, PMEA tends to agglomerate, and when the film is formed, minute irregularities are likely to occur on the surface, and it tends to be difficult to form a film having excellent surface smoothness.
  • the water content of the polymer is preferably 7 to 15% by mass, more preferably 8 to 10% by mass. If the moisture content is in the above range, the effect of preventing sludge adhesion can be improved.
  • the water content of the polymer can be determined from the following equation.
  • Water content ((mass of water in polymer) / (mass of water-containing polymer)) ⁇ 100
  • the mass of the water-containing polymer is the total value of the mass of the dry polymer and the mass of water.
  • the film thickness of the sludge resistant resin layer 40 is preferably 0.1 to 10 ⁇ m, and more preferably 1 to 10 ⁇ m. When the thickness exceeds 10 ⁇ m, the polymer aggregates during film formation, and unevenness is likely to occur on the surface. If it is less than 0.1 ⁇ m, the durability tends to decrease.
  • the contact angle of the sludge resistant resin layer 40 with respect to water at a temperature of 22 ° C. is preferably 32 ° or less, and more preferably 30 ° or less. If the contact angle to water is 32 ° or less, the frictional resistance of bile flowing through the stent lumen on the inner peripheral surface of the stent can be reduced, so that biological components such as proteins and bile acids in the bile are formed on the inner peripheral surface of the stent. It is possible to more effectively prevent the denatured product from adhering, and the effect of preventing sludge adhesion is excellent. Furthermore, the flow resistance of bile flowing through the stent lumen can be reduced, and the bile flow can be improved. In the present invention, the contact angle is a value measured by a static contact angle measurement method at 22 ° C.
  • the stent body 20 is covered with the polyurethane film 31.
  • the method for forming the polyurethane film 31 is not particularly limited, and can be performed by a conventionally known method. For example, a method of forming by a method such as a dipping method, a casting method, a coating method, an extrusion molding method, or a spray spraying method may be mentioned. Alternatively, a polyurethane tube may be inserted into the inner periphery of the stent body 20 and attached to the stent body 20.
  • the outer periphery of the stent body 20 may be covered with a polyurethane tube, and the stent body 20 may be covered with the polyurethane film 31 by reducing the diameter by means such as drying of the solvent or heat shrinkage.
  • the polyurethane film 31 is preferably formed using a dipping method or a coating method.
  • the outer periphery of the polyurethane film 31 is covered with the silicone film 32.
  • the method for forming the silicone film 32 is not particularly limited, and can be performed by a conventionally known method. For example, a method of forming by a method such as a dipping method, a casting method, a coating method, an extrusion molding method, or a spray spraying method may be mentioned.
  • the outer periphery of the polyurethane film 31 may be covered with a silicone tube, and the diameter of the polyurethane film 31 may be reduced by means such as drying of the solvent or heat shrinkage, and the outer periphery of the polyurethane film 31 may be covered with the silicone film 32.
  • a coating solution containing a polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate is applied to the inner peripheral surface of the polyurethane film 31 which is the inner peripheral surface of the stent, and dried to dry the inner peripheral surface of the stent.
  • a sludge-resistant resin layer 40 composed of a resin layer containing the polymer. In this way, the stent shown in FIGS. 1 to 3 can be manufactured.
  • one end of the stent 10 is inserted into the cylindrical jig 100 and the stent 10 is supported by the jig 100.
  • the material of the jig 100 is not particularly limited. For example, polytetrafluoroethylene etc. are mentioned.
  • tool 100 is rotated in the direction of the arrow in a figure with the drive device which is not shown in figure. Thereby, the stent 10 supported by the jig 100 rotates with the central axis of the stent 10 as the rotation axis.
  • the nozzle 101 having one or more discharge ports is inserted into the inner periphery of the stent, and the coating liquid 102 is continuously or intermittently dropped from the discharge ports onto the inner peripheral surface of the stent.
  • the coating liquid can be applied to the inner peripheral surface of the stent with a substantially uniform film thickness by the action of the centrifugal force.
  • the timing at which the stent 10 rotates and the timing at which the coating liquid is dropped may be the same. Further, the stent 10 may be rotated after the coating liquid is dropped. Further, the rotation speed of the stent 10 is not particularly limited. It depends on the inner diameter of the stent. Furthermore, it is preferable to appropriately select conditions under which the coating liquid can be applied to the inner circumference of the stent with a uniform film thickness. In FIG. 6, one end of the stent 10 is held by the jig 100, but the entire outer periphery of the stent 10 may be held by the jig 100.
  • the polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate is preferably used after being purified by being immersed or stirred in water for 6 hours or more.
  • the polymer after polymerization contains unreacted monomers, low-polymerization degree polymers, etc., but by performing purification treatment, unreacted monomers and low-polymerization degree polymers are removed. It is possible to form a sludge-resistant resin layer that is more difficult to adhere.
  • a coating liquid containing 0.1 to 0.5% by mass of the polymer, more preferably 0.2 to 0.5% by mass, and 0.2 to 0.4% by mass. % Is particularly preferred. If the content of the polymer is less than 0.1% by mass, the effect of preventing sludge adhesion may not be sufficiently obtained. If it exceeds 0.5 mass%, the polymer tends to aggregate, and irregularities are formed on the film surface, so that sludge tends to adhere.
  • the solvent contained in the coating liquid is not particularly limited, and a conventionally known solvent can be used.
  • a conventionally known solvent can be used.
  • examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, chloroform, acetone, toluene, xylene, hexane and the like.
  • the drying conditions of the coating solution applied to the inner peripheral surface of the stent are not particularly limited. Room temperature drying or heat drying may be used. In the case of heat drying, the drying temperature is preferably less than 100 ° C, more preferably less than 80 ° C. When the drying temperature exceeds 100 ° C., the polymer may aggregate at the time of drying, and unevenness may occur on the film surface.
  • the diameter of the stent 10 is reduced and accommodated in the inner periphery of the distal end portion of a medical tube (not shown) such as a sheath or a catheter.
  • a medical tube such as a sheath or a catheter.
  • an endoscope (not shown) is moved to the duodenum V1 (see FIG. 7) through the oral cavity, stomach, etc., and a guide wire (not shown) is introduced into the bile duct V2 through the lumen of the endoscope. The part is made to reach a position slightly beyond the narrowed affected part of the bile duct V2.
  • the medical tube containing the stent 10 is transported through the guide wire, and the distal end thereof reaches the affected part of the bile duct V2.
  • a pusher or the like is inserted into the medical tube, and the stent 10 is pushed out from the distal end of the medical tube via the pusher or the like, so that the stent 10 is expanded in diameter as shown in FIG. Stent 10 is deployed.
  • a sludge-resistant resin layer 40 containing a polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate biological materials such as proteins and bile acids in bile are used.
  • the modification of the components can be suppressed, and these modified products can be prevented from adhering to the inner peripheral surface of the stent. For this reason, even if the stent 10 is placed in the bile duct for a long period of time, the stent lumen is not easily blocked by sludge such as bile mud, so that the function as the stent can be secured for a long period of time, and the frequency of stent re-placement is reduced. it can.
  • the stent 10 of this embodiment is coated with the silicone film 32 having good affinity with polyurethane on the outer periphery of the polyurethane film 31, the thickness of the silicone film that is likely to cause pinholes and is difficult to be thinned is reduced.
  • the stent 10 can be formed uniformly and the diameter of the stent 10 can be reduced. Therefore, since the stent 10 can be accommodated in a catheter having a small inner diameter, each organ can be placed in the stomach-bile duct or duodenum-bile duct via the ultrasonic endoscope so as to bypass the stent 10.
  • the number of times of use of a tube or a dilator for expanding the diameter of a puncture hole to a tissue or the like can be reduced, and bile can be prevented from leaking out from the bile duct V2 as much as possible, and invasion to the body can be suppressed.
  • the stent 10 can be placed for a long period of time.
  • This stent 10 'differs from the first embodiment described above in that the protrusion 50 is formed on the outer peripheral surface.
  • the shape of the protrusion 50 is not particularly limited. A shape that extends with a predetermined width in the circumferential direction and with a predetermined length in the axial direction and that protrudes smoothly so as to gradually become higher is preferable.
  • the protrusion 50 in this embodiment has a tapered shape with a sharp tip 51 in the axial direction, and the diameters of both side edges 53 and 53 are enlarged so as to gradually become wider toward the axial base end while drawing a curve. It is formed in a substantially water drop shape.
  • the outer periphery of the protrusion 50 along the axial direction of the stent 10 gradually rises from the distal end 51 side to reach the topmost portion 55 (the portion that protrudes highest on the outer periphery of the stent 10). It has a shape that gradually decreases toward the side.
  • the outer periphery of the protrusion 50 along the circumferential direction of the stent 10 has a shape that gradually rises from one end in the circumferential direction and reaches the top 55, and gradually decreases from the top 55 to the other end in the circumferential direction. There is no. Therefore, the protrusion 50 has a shape that is smoothly bulged as a whole and has no corners or edges on its peripheral surface.
  • the inclination of the protrusion 50 along the axial direction of the stent 10 is a slope in the extraction direction of the stent 10 with respect to the topmost portion 55, that is, a tip-side slope 57 from the tip 51 in the axial direction to the topmost portion 55. Is inclined so as to be gentler than the slope on the opposite side, that is, the base-side slope 59 from the top 55 to the base end in the axial direction.
  • the protrusion 50 formed on the outer periphery of the stent 10' bites into and closely contacts the inner wall of the bile duct. For this reason, the anchoring effect can effectively suppress the movement of the stent 10 'in the bile duct, and the stent 10' can be stably placed at a predetermined position in the bile duct for a long period of time.
  • the stent 10 ′′ has a stent body 20 ′ formed of a cylindrical resin tube, and a sludge-resistant resin layer 40 that covers the inner peripheral surface of the stent.
  • a material which comprises the stent main body 20 ' there is no limitation in particular as a material which comprises the stent main body 20 '.
  • a flexible resin such as a polyurethane resin is preferably used.
  • the molecular weight obtained by radical polymerization of 2-methoxyethyl acrylate in the presence of azobisisobutyronitrile as “polymer obtained by polymerizing 2-methoxyethyl acrylate” 85,000 PMEA was used which was purified by dipping and stirring in pure water for 6 hours.
  • PMEA PMEA that has been subjected to the above purification treatment.
  • Example 1 Each coating solution was applied to a glass plate by a spin coating method to form a 0.5 ⁇ m film.
  • a glass plate coated with various coating solutions and a glass plate not coated with a coating solution were set in a 16-well container (made of polyethylene).
  • a bile solution a solution obtained by dissolving 0.02 g / ml of bovine bile powder (Wako Pure Chemical Industries) in a phosphate buffer solution (PBS solution)
  • PBS solution phosphate buffer solution
  • PMEA had small sludge (black spots in the figure) and a small amount of sludge adhered. For this reason, it is understood that PMEA is excellent in sludge resistance.
  • Test Example 2 A coating solution was applied to a glass plate by a spin coating method to form a 0.5 ⁇ m film.
  • the coating solution a solution in which 0.2 to 1.5% by mass of PMEA was dissolved in methanol was used.
  • a glass plate coated with various coating solutions was set in a 16-well container (made of polyethylene). On each glass plate, 0.5 ml of a bile solution (a solution obtained by dissolving 0.02 g / ml of bovine bile powder (Wako Pure Chemical Industries) in a phosphate buffer solution (PBS solution)) was injected at 37 ° C. And left for 7 days.
  • a bile solution a solution obtained by dissolving 0.02 g / ml of bovine bile powder (Wako Pure Chemical Industries) in a phosphate buffer solution (PBS solution)
  • a cover member made of a polyurethane film is disposed on the outer periphery of the metal mesh tube, and the inside of the metal mesh tube (the inner surface of the stent) on which the cover member is disposed
  • each of the stents (outer diameter 8 mm ⁇ length 80 mm) was placed on the inner tube side of the silicone tube (outer diameter 8.4 mm, inner diameter 6 mm) of the test apparatus shown in FIG. Then, a circuit was formed by connecting the peristaltic pump and the infusion bag. Then, a bile solution (a solution obtained by dissolving 0.02 g / ml of bovine bile powder (Wako Pure Chemical Industries) in a phosphate buffer solution (PBS solution)) is placed in the infusion bag, and the infusion bag is brought to 50 ° C. with a water bath. While warming, the peristaltic pump was operated to circulate the bile solution at a flow rate of 1000 ml / hr. After 14 days, each stent was visually observed for sludge.
  • a bile solution a solution obtained by dissolving 0.02 g / ml of bovine bile powder (Wako Pure Chemical Industries) in a
  • the silicone membrane stent and the fluororesin membrane stent had many white algae-like solids on the inner tube side.
  • the polyurethane membrane stent had white algae-like solids slightly generated on the inner tube side.
  • the 0.2% by mass PMEA-coated stent and the 0.5% by mass PMEA-coated stent produced almost no white algal solids.
  • the 0.2% by mass PMEA-coated stent produced very little white algae-like solids.

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Abstract

　胆管内にステントを長期間留置させても、ステント内腔が閉塞され難い胆管留置用ステント及びその製造方法を提供する。　この胆管留置用ステント１０は、筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体２０と、ステント本体２０の外周及び／又は内周を覆うカバー部材３０とを備えたステント１０、又は、筒状の樹脂チューブ２０'で構成されたステント１０''であって、ステントの内周面が、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層４０で被覆されている。この胆管留置用ステントは、ステントの内周面に、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを０．１～０．５質量％含有するコーティング液を塗布して、ステントの内周面を上記ポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆して製造する。

Description

胆管留置用ステント及びその製造方法
　本発明は、胆管内に留置される胆管留置用ステント、及びその製造方法に関する。
　ステントは、胆管、尿管、気管、血管等の管状器官における狭窄部や閉塞部に留置し、当該管状器官を拡張して胆汁や血液等を流れやすくしたり、或いは、動脈瘤が生じた箇所に留置して、その破裂を防止したりする等の用途に用いられている。
　ステントとしては、筒状の金属メッシュチューブからなるメタリックステント、筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体の外周をカバー部材で被覆したカバードステント、筒状の樹脂チューブからなるチューブステント等がある。
　カバードステントやチューブステントは、管状器官内に留置した際に、ステント内部への体組織の侵入を抑制し易いという利点がある。
　例えば、特許文献１には、筒状のステントと、このステントの外周部分に設けられているカバー材とを備え、体内管腔に留置して用いられるカバードステントであって、前記ステントの径方向の剛性をＲｆｓ、前記ステントの長軸方向の曲げ剛性をＡｆｓ、前記カバードステントの径方向の剛性をＲｆｃ、前記カバードステントの長軸方向の曲げ剛性をＡｆｃとしたとき、Ｒｆｃ／Ｒｆｓ≦１．５で、かつＡｆｃ／Ａｆｓ≦２．０の関係を満たし、前記カバー材は、前記ステントの拡径状態で、前記ステントの円周方向に沿って１．２～３．０倍に延伸されるカバードステントが開示されている。
　しかしながら、胆管内にステントを留置すると、ステント内面に胆汁が堆積し、これが硬化して胆泥等のスラッジが形成されて、ステント内腔が閉塞され易かった。カバードステントやチューブステントの場合、特にステント内腔が閉塞され易く、ステントの抜去交換等による再留置の頻度が多くなって、患者の負担が大きくなり易かった。
　ところで、ポリ（２－メトキシエチルアクリレート）（以下、「ＰＭＥＡ」ともいう）は、血小板粘着性が低いポリマーであることが報告されており、生体適合性高分子として注目されている。そして、ＰＭＥＡを、血液と接触する医療用器具等の表面にコーティングして用いることが行われている。
　例えば、特許文献２には、ポリ（２－メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）、ポリ（２－ヒドロキシエチルアクリレート）（ＰＨＥＡ）、ポリ（エチルアクリレート）（ＰＥＡ）、（ポリ（２－エチルヘキシルアクリレート）（ＰＥＨＡ）、ポリ（２－フェノキシエチルアクリレート）（ＰＰＥＡ）、ポリ（２－エトキシエチルアクリレート）（ＰＥＥＡ）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（２－メトキシエチルメタクリレート）（ＰＭＥＭＡ）、ポリ（エチルメタクリレート）（ＰＥＭＡ）、（ポリ（２－エチルヘキシルメタクリレート）（ＰＥＨＭＡ）、ポリ（２－フェノキシエチルメタクリレート）（ＰＰＥＭＡ）、ポリ（２－エトキシエチルメタクリレート）（ＰＥＥＭ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含むコーティングを有する埋め込み型デバイスが開示されている。
　また、段落番号００３０には、「上記のコーティングを有するステントは、一例として、胆管、食道、気管／気管支、及び他の生体通路における腫瘍によって生じる障害の治療を含めた様々な医療処置に有用である。上記のコーティングを有するステントは、特に、平滑筋細胞の異常な、又は不適切な移動及び増殖、血栓、及び再狭窄によって生じる血管閉塞領域の治療に有用である。ステントは、動脈及び静脈両方の様々な血管に置くことができる。部位の代表的な例には、腸骨、腎臓、及び冠状動脈が含まれる。」との記載がある。
国際公開ＷＯ２００８／００１８６５号公報 特表２００８－５３４０６２号公報
　引用文献２では、ステント等の埋め込み型デバイスを、ＰＭＥＡ等でコーティングして用いているが、引用文献２の埋め込み型デバイスは、主に血液と接触する医療デバイスや、生体通路における腫瘍によって生じる障害の治療を対象としたものであって、胆管内にステントを留置した際における、体液の変性に起因するステント内腔の閉塞を防止することについての記載がない。また、引用文献２には、ＰＭＥＡで埋め込み型デバイスをどのようにコーティングして用いるかについての具体的な構成が開示されていない。
　よって、本発明の目的は、胆管内にステントを長期間留置させても、体液の変性によってステント内腔が閉塞され難い胆管留置用ステント及びその製造方法を提供することにある。
　本発明者らの鋭意検討の結果、胆管内にステントを留置した際におけるステント内腔の閉塞の原因は、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の変性が関与していることを見出した。すなわち、胆汁に含まれる蛋白質や胆汁酸等の生体成分は、安定した水和構造を取って存在しているが、胆汁がステントに接触すると、ステント表面でこれらの生体成分が変性してステント表面に付着し、この付着物を核として胆泥等のスラッジが成長して、ステント内腔が閉塞される。そして、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーによって形成される膜は、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分を変性させにくく、これらの変性物等が付着し難いことを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の胆管留置用ステントは、筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体と、前記ステント本体の外周及び／又は内周を覆うカバー部材とを備えたステント、又は、筒状の樹脂チューブで構成されたステントであって、前記ステントの内周面が、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆されていることを特徴とする。
　本発明によれば、ステントの内周面を、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆したことにより、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の変性を抑制し、これらの変性物等がステント内周面に付着することを防止できる。このため、胆管内にステントを長期間留置させても、ステント内腔が胆泥等のスラッジで閉塞され難くなり、ステントの再留置の頻度を低減できる。
　本発明の胆管留置用ステントにおいて、前記耐スラッジ性樹脂層は、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを０．１～０．５質量％含有するコーティング液を前記ステントの内周面に塗布して形成したものであることが好ましい。この態様によれば、より平滑で、接触角の大きい耐スラッジ性樹脂層でステント内周面を被覆できる。
　本発明の胆管留置用ステントにおいて、前記カバー部材は、前記ステント本体を被覆するポリウレタン膜と、前記ステント本体及び前記ポリウレタン膜の外周を被覆するシリコーン膜とを備え、前記耐スラッジ性樹脂層は、前記カバー部材の前記ポリウレタン膜の内周に形成されていることが好ましい。この態様によれば、耐スラッジ性樹脂層が、ポリウレタン膜の内周に形成されているので、両者の密着性が良好で、耐スラッジ性樹脂層が剥離し難くなり、耐久性に優れる。また、ポリウレタン膜の外周が、加水分解に強いシリコーン膜で被覆されているので、ポリウレタン膜の加水分解を防ぐことができる。また、シリコーン膜単層ではピンホールが生じやすく薄肉化が困難であるが、シリコーン樹脂との親和性の高いポリウレタン膜の外周にシリコーン膜を被覆させることにより、シリコーン膜を薄肉化して均一に形成することができ、ステントを小径化することが可能となる。それにより、内径の小さいカテーテルにもステントを収容することができ、超音波内視鏡経由で、胃－胆管、十二指腸－胆管に留置する場合、カテーテル挿通用の孔を拡径するためのチューブやダイレータ等の使用回数を減らして、胆管等に形成される孔を小さくすることが可能となり、身体への侵襲を抑制することができる。更に、胆管に孔が形成される場合には、胆管から腹腔へ漏出する胆汁量を減らして、腹膜炎を抑制することができる。
　本発明の胆管留置用ステントにおいて、前記耐スラッジ性樹脂層は、２２℃の温度下における、水に対する接触角が３２°以下であることが好ましい。この態様によれば、ステント内腔を流通する胆汁の、ステント内周面における摩擦抵抗を小さくできるので、ステント内周面に、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の変性物が付着することをより効果的に防止でき、スラッジの付着防止効果に優れる。更には、ステント内腔を流通する胆汁の流量抵抗を小さくでき、胆汁の流通性が良好である。
　本発明の胆管留置用ステントにおいて、前記ステントの外周表面に凹凸が形成されていることが好ましい。この態様によれば、ステントの外周表面に形成された凹凸が、胆管内壁に密着してアンカリング効果が得られるので、ステントの移動を抑制でき、長期にわたってステントを所定の位置に留置できる。
　また、本発明の胆管留置用ステントの製造方法は、筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体と、前記ステント本体の外周及び／又は内周を覆うカバー部材とを備えたステントの内周面、又は、筒状の樹脂チューブで構成されたステントの内周面に、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを０．１～０．５質量％含有するコーティング液を塗布して、前記ステントの内周面を、前記ポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆することを特徴とする。
　本発明の胆管留置用ステントの製造方法によれば、ステントの内周面に、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを０．１～０．５質量％含有するコーティング液を塗布することで、ステントの内周面を、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分による変性物等が付着し難い耐スラッジ性樹脂層で被覆することができる。
　本発明の胆管留置用ステントの製造方法において、前記ステントの中心軸を回転軸として前記ステントを回転させつつ、前記ステントの内周面にコーティング液を連続的または間欠的に滴下して、前記ステントの内周面に前記コーティング液を塗布することが好ましい。この態様によれば、ステントの内周面に、耐スラッジ性樹脂層をほぼ均一な膜厚で形成でき、スラッジの付着をより効果的に抑制できる。
　本発明の胆管留置用ステントの製造方法において、前記アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを、水に６時間以上浸漬もしくは攪拌させて精製処理して用いることが好ましい。この態様によれば、未反応モノマー、低重合度のポリマーなどが、精製処理によって除去されるので、スラッジがより付着し難い耐スラッジ性樹脂層を形成できる。
　本発明によれば、ステントの内周面を、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆したことにより、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の変性を抑制し、これらの変性物等がステント内周面に付着することを防止できる。このため、胆管内にステントを長期間留置させても、ステント内腔が、胆泥等のスラッジで閉塞され難くなり、長期にわたってステントとしての機能を確保でき、ステントの抜去交換等による再留置の頻度を低減できる。
本発明の胆管留置用ステントの第１の実施形態の概略図であって、一部を破断した状態の斜視図である。 同ステントのＡ－Ａ断面図である。 同ステントのＢ－Ｂ断面図である。 同ステントを構成するステント本体の概略図である。 同ステントを構成するステント本体を示しており、（ａ）その展開図であり、（ｂ）は他の例におけるステント本体の展開図である。 同ステントの製造方法を示す説明図である。 同ステントの使用状態を示す説明図である。 本発明の胆管留置用ステントの第２の実施形態の概略図であって、一部を破断した状態の斜視図である。 本発明の胆管留置用ステントの第３の実施形態の概略図である。 同ステントのＡ－Ａ断面図である。 同ステントのＢ－Ｂ断面図である。 試験例１の３７℃での試験結果を示す図である 試験例１の５０℃での試験結果を示す図である。 試験例２の試験結果を示す図である。 試験例４で用いた試験装置の概略図である。
　以下、図面を参照して、本発明の胆管留置用ステントの第１の実施形態について説明する。
　図１～３に示すように、この実施形態の胆管留置用ステント（以下、「ステント」ともいう）１０は、筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体２０と、ステント本体２０の外周及び／又は内周を覆うカバー部材３０と、ステントの内周面を被覆する耐スラッジ性樹脂層４０とを有している。そして、本発明のステントは、耐スラッジ性樹脂層４０が、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む樹脂層で構成されていることを特徴としている。以下、ステント１０について詳しく説明する。
　まず、図４を併せて参照して、ステント本体２０について説明する。このステント本体２０は、金属筒や金属板を加工するか、又は金属線材を編んで形成した部材であって、メッシュ状の開口２１を有する、筒状をなしている。
　図５（ａ）の展開図を併せて説明すると、この実施形態では、ステント本体２０は、金属円筒がレーザー加工やエッチング等で加工されてメッシュ状の開口を有する筒状に成形されている。すなわち、周方向に沿ってジグザグ状に伸び、このジグザグ状部分２３の両端が環状に連結されて周方向単位２５が形成されている。各周方向単位２５のジグザグ状部分２３の屈曲部どうしは、連結部２７を介して連結している。これによって、複数の周方向単位２５が連結部２７を介して軸方向に連結されて、全体として円筒状をなしている。
　なお、ステント本体２０は上記の形態に限定されない。メッシュ状の開口２１を有する、筒状の外径形状を有するものであればよい。例えば、図５（ｂ）に示すように、開口２１を有する複数の枠状体２４を周方向に連結して周方向単位２５とし、これらを複数の連結部２７を介して軸方向に連結して、円筒状に形成したものであってもよい。ステント本体２０のメッシュ状の開口２１の配置パターンは、上記図５（ａ），（ｂ）に記載されたものに限らず、縮径及び拡径が可能な形状であれば特に限定されない。
　また、ステント本体２０は、金属板を加工して、ジグザグ状部分２３や枠状体２４を有する周方向単位２５を複数形成し、この金属板を円筒状に屈曲させて形成したり、或いは、金属線材を織ったり、組んだり、絡ませたりして編むことで、円筒状に形成したものでもよい。
　また、上記ステント本体２０は、常時は拡径した状態となる自己拡張型のステントであるが、ステントの内側にバルーンを配置し、バルーンを膨らませて拡径させるバルーン拡径型のステントであってもよい。
　ステント本体２０の材質は、特に限定されない。例えば、ステンレス、Ｔａ、Ｔｉ、Ｐｔ、Ａｕ、Ｗ等や、Ｎｉ－Ｔｉ系合金、Ｃｏ－Ｃｒ系合金、Ｃｏ－Ｃｒ－Ｎｉ系合金、Ｃｕ－Ｚｎ－Ｘ（Ｘ＝Ａｌ，Ｆｅ等）合金、Ｎｉ－Ｔｉ－Ｘ（Ｘ＝Ｆｅ，Ｃｕ，Ｖ，Ｃｏ等）合金等の形状記憶合金などが好ましい。
　次に、図２，３を併せて参照して、カバー部材３０について説明する。この実施形態では、カバー部材３０は、ポリウレタン膜３１と、シリコーン膜３２とで構成されている。
　ポリウレタン膜３１は、ステント本体２０のメッシュ状の開口２１を塞ぐようにステント本体２０を被覆している。この実施形態では、ステント本体２０は、ポリウレタン膜３１中に埋設されている。
　ポリウレタン膜３１を構成する材料としては、例えば、ポリエーテル系ポリウレタン、ポリエステル系ポリウレタン、ポリカーボネート系ポリウレタン、ポリカプロラクトン系ポリウレタン等を好ましく用いることができる。
　ポリウレタン膜３１の膜厚は、特に限定は無いが、１０～６０μｍが好ましく、２０～４０μｍがより好ましい。ポリウレタン膜３１の膜厚が１０μｍ未満であると、ポリウレタン膜３１の外周にシリコーン膜３２を形成する場合、シリコーン膜３２の成膜性が低下することがある。６０μｍを超えると、ステント１０全体が大径化する傾向にある。
　シリコーン膜３２は、ステント本体２０及びポリウレタン膜３１の外周を被覆するように形成されている。なお、この実施形態では、ステント本体２０がポリウレタン膜３１中に埋設されているので、ポリウレタン膜３１の外周にシリコーン膜３２が被覆されている。
　シリコーン膜３２を構成する材料としては、例えば、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、シリコーンエラストマー等を好ましく用いることができる。
　シリコーン膜３２の膜厚は、５～６０μｍが好ましく、１０～４０μｍがより好ましい。シリコーン膜３２の膜厚が５μｍ未満であると、ポリウレタン膜３１の加水分解を抑制する効果が得られ難くなる。６０μｍを超えると、ステント１０全体が大径化する。
　また、ポリウレタン膜３１とシリコーン膜３２との合計の膜厚、すなわち、カバー部材３０の膜厚は、１５～１２０μｍが好ましく、２０～１００μｍがより好ましい。
　この実施形態では、カバー部材３０は、ポリウレタン膜３１とシリコーン膜３２との積層体で構成されているが、カバー部材３０は、ポリウレタン膜３１の単層であってもよい。また、カバー部材３０は、ポリウレタン膜３１とシリコーン膜３２との間に、シリコーン樹脂、ポリウレタン樹脂、ナイロン樹脂、ナイロンエラストマー、ポリブタジエン等のオレフィン系エラストマー、スチレン系エラストマー等の樹脂や、それらの樹脂で形成された平膜を巻き付けてなる介在層が挿入されていてもよい。
　次に、ステント内周面を被覆する耐スラッジ性樹脂層４０について説明する。
　本発明では、耐スラッジ性樹脂層４０が、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む樹脂層で構成されていることを特徴としている。
　この実施形態では、耐スラッジ性樹脂層４０は、カバー部材３０のポリウレタン膜３１の内周側に形成されて、ステント内周面が耐スラッジ性樹脂層４０で被覆されている。
　アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む樹脂層は、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分との相互作用が弱く、これらの生体成分の変性を抑制でき、これらの生体成分の変性物等の付着を抑制できる。このため、ステントの内周面を、上記ポリマーを含む樹脂層で被覆することで、ステント内腔が胆泥等のスラッジで閉塞されることを防止でき、長期にわたってステントとしての機能を維持できる。
　この理由は、次によるものであると考えられる。すなわち、ＰＭＥＡ等の、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーは、ポリマーとの相互作用が強く０℃以下でも凍結しない水（束縛水）と、ポリマーとの相互作用が低く０℃付近で凍結する水（自由水）との他に、ポリマーとの相互作用が中程度で、０℃以下でも凍結しないが、－１００℃程度まで過冷却した後、徐々に温度を上げていく昇温過程において、－４０℃付近で凍結する性質を備えた水（以下、「中間水」という）を有している。胆汁中において、蛋白質や胆汁酸等の生体成分は、安定した水和構造を取って存在しているが、中間水の存在によって、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の水和構造が破壊され難くなり、その結果、これらの生体成分の変性物等が付着し難くなったものと考えられる。
　なお、ポリマーが中間水を有しているかどうかは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて、平衡含水状態のポリマー中の水の構造を調べることで確認できる。
　本発明において、耐スラッジ性樹脂層４０を構成する上記ポリマーは、アクリル酸２－メトキシエチルを単独重合させた、ポリ（２－メトキシエチルアクリレート）（以下、ＰＭＥＡという）であっても良く、アクリル酸２－メトキシエチルと、アクリル酸２－メトキシエチル以外のモノマー（以下、他のモノマーという）とを共重合させたものであっても良い。他のモノマーとしては、アクリル酸２―メトキシメチル、アクリル酸２―メトキシプロピル、アクリル酸２―メトキシブチル、アクリル酸２―エトキシメチル、アクリル酸２―エトキシエチル、アクリル酸２―エトキシプロピル、アクリル酸２―エトキシブチル等のアクリル酸アルコキシアルキル、メタクリル酸２―メトキシエチル、メタクリル酸２―メトキシメチル、メタクリル酸２―メトキシプロピル、メタクリル酸２―メトキシブチル、メタクリル酸２―エトキシメチル、メタクリル酸２―エトキシエチル、メタクリル酸２―エトキシプロピル、メタクリル酸２―エトキシブチル等のメタクリル酸アルコキシアルキル等が挙げられる。
　上記ポリマーとしては、ＰＭＥＡが特に好ましい。ＰＭＥＡは、中間水を多く含んでおり、より優れたスラッジの付着防止効果が得られる。また、ＰＭＥＡの数平均分子量は、１００００～５０００００が好ましく、３００００～１０００００がより好ましい。１００００未満であると、スラッジの付着を十分に防止できないことがある。また、５０００００を超えると、ＰＭＥＡが凝集し易くなり、成膜した際に表面に微小の凹凸が生じ易くなり、表面平滑性に優れた皮膜を成膜することが困難になる傾向にある。
　上記ポリマーの含水率は、７～１５質量％が好ましく、８～１０質量％がより好ましい。含水率が上記範囲であれば、スラッジの付着防止効果をより良好にできる。ポリマーの含水率は、以下の式から求めることができる。
　含水率＝（（ポリマー中の水の質量）／（含水ポリマーの質量））×１００
　ここで含水ポリマーの質量は、乾燥ポリマーの質量と水の質量の合計値である。
　耐スラッジ性樹脂層４０の膜厚は、０．１～１０μｍが好ましく、１～１０μｍがより好ましい。１０μｍを超えると成膜時にポリマーが凝集して表面に凹凸が生じ易くなる。０．１μｍ未満であると耐久性が低下する傾向にある。
　耐スラッジ性樹脂層４０の、２２℃の温度下における、水に対する接触角は、３２°以下が好ましく、３０°以下がより好ましい。水に対する接触角が３２°以下であれば、ステント内腔を流通する胆汁の、ステント内周面における摩擦抵抗を小さくできるので、ステント内周面に、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の変性物が付着することをより効果的に防止でき、スラッジの付着防止効果に優れる。更には、ステント内腔を流通する胆汁の流量抵抗を小さくでき、胆汁の流通性を良好にできる。なお、本発明において、接触角は、２２℃での静的接触角測定法で測定した値である。
　次に、図１～３に示す、上記実施形態の胆管留置用ステントの製造方法を例に挙げて、本発明の胆管留置用ステントの製造方法について説明する。
　まず、ステント本体２０をポリウレタン膜３１で被覆する。ポリウレタン膜３１の形成方法は、特に限定は無く、従来公知の方法で行うことができる。例えば、ディッピング法、キャスティング法、コーティング法、押出し成形法、スプレー噴霧法等の方法で形成する方法が挙げられる。また、ステント本体２０の内周に、ポリウレタンチューブを挿入し、これをステント本体２０に被着させて形成することもできる。また、ステント本体２０の外周に、ポリウレタンチューブを被せ、溶剤の乾燥、熱収縮などの手段で縮径させて、ステント本体２０をポリウレタン膜３１で被覆させてもよい。この実施形態のように、ステント本体２０をポリウレタン膜３１中に埋設させる場合には、ポリウレタン膜３１は、ディッピング法やコーティング法を用いて形成することが好ましい。
　次に、ポリウレタン膜３１の外周をシリコーン膜３２で被覆する。シリコーン膜３２の形成方法は、特に限定は無く、従来公知の方法で行うことができる。例えば、ディッピング法、キャスティング法、コーティング法、押出し成形法、スプレー噴霧法等の方法で形成する方法が挙げられる。また、ポリウレタン膜３１の外周に、シリコーンチューブを被せ、溶剤の乾燥、熱収縮などの手段で縮径させて、ポリウレタン膜３１の外周をシリコーン膜３２で被覆させてもよい。
　次に、ステントの内周面であるポリウレタン膜３１の内周面に、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含有するコーティング液を塗布し、乾燥させて、ステントの内周面を、上記ポリマーを含む樹脂層で構成される耐スラッジ性樹脂層４０で被覆する。このようにして、図１～３に示されるステントを製造できる。
　上記におけるコーティング液の塗布方法の好ましい一例について図６を用いて説明する。
　まず、ステント１０の一端を、円筒状の治具１００に挿入して、治具１００でステント１０を支持する。治具１００の材質としては、特に限定は無い。例えば、ポリテトラフルオロエチレン等が挙げられる。そして、治具１００を、図示しない駆動装置により、図中の矢印の方向に回転させる。これにより、治具１００に支持されたステント１０は、ステント１０の中心軸を回転軸として回転する。そして、この状態で、ステント内周に、１つないし複数の吐出口を備えたノズル１０１を挿入し、各吐出口からコーティング液１０２をステントの内周面に連続的または間欠的に滴下する。これにより、遠心力の作用によって、ステント内周面をほぼ均一な膜厚でコーティング液を塗布できる。
　なお、ステント１０の回転するタイミングと、コーティング液を滴下するタイミングは同時であっても良い。また、コーティング液を滴下した後、ステント１０を回転させても良い。また、ステント１０の回転速度は、特に限定は無い。ステントの内径等により異なる。更に、ステント内周にコーティング液を均一な膜厚で塗布できる条件を、適宜選択することが好ましい。また、図６では、ステント１０の一端を治具１００で保持しているが、ステント１０の外周全体を治具１００で保持しても良い。
　本発明において、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーは、水に６時間以上浸漬もしくは攪拌させて精製処理して用いることが好ましい。重合後のポリマーには、未反応モノマーや、低重合度のポリマーなどが含まれているが、精製処理を行うことで、未反応モノマーや、低重合度のポリマーなどが除去されるので、スラッジがより付着し難い耐スラッジ性樹脂層を形成できる。
　本発明において、コーティング液は、上記ポリマーを０．１～０．５質量％含有する物を用いることが好ましく、０．２～０．５質量％がより好ましく、０．２～０．４質量％が特に好ましい。上記ポリマーの含有量が０．１質量％未満であると、スラッジの付着防止効果が十分得られないことがある。０．５質量％を超えると、ポリマーが凝集し易くなり、膜表面に凹凸が生じてスラッジが付着し易くなる傾向にある。
　コーティング液に含まれる溶媒は、特に限定は無く、従来公知の溶媒を用いることができる。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、クロロホルム、アセトン、トルエン、キシレン、ヘキサン等が挙げられる。
　本発明において、ステントの内周面に塗布したコーティング液の乾燥条件は、特に限定は無い。常温乾燥であっても良く、加熱乾燥であっても良い。加熱乾燥の場合、乾燥温度は１００℃未満が好ましく、８０℃未満がより好ましい。乾燥温度が１００℃を超えると、乾燥時にポリマーが凝集して、膜表面に凹凸が生じることがある。
　次に上記構造からなるステント１０の使用方法の一例について、図７を用いて説明する。
　まず、ステント１０を縮径させて、シースやカテーテル等の図示しない医療用チューブの先端部内周に収容する。そして、周知の方法によって、図示しない内視鏡を口腔や胃等を通して十二指腸Ｖ１（図７参照）まで移動させて、内視鏡のルーメンを通して、図示しないガイドワイヤを胆管Ｖ２に導入し、その先端部を、胆管Ｖ２の狭窄した患部をやや通り越えた位置に到達させる。
　その後、ガイドワイヤを介して、ステント１０を収容した医療用チューブを搬送し、その先端部を胆管Ｖ２の患部に到達させる。その状態で医療用チューブ内にプッシャ等を挿入し、このプッシャ等を介して医療用チューブの先端からステント１０を押し出すことで、図７に示すようにステント１０が拡径し、胆管Ｖ２内にステント１０が留置される。
　このステント１０は、ステントの内周面が、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層４０で被覆されているので、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の変性を抑制でき、これらの変性物等がステント内周面に付着することを防止できる。このため、胆管内にステント１０を長期間留置させても、ステント内腔が、胆泥等のスラッジで閉塞され難くなり、長期にわたってステントとしての機能を確保でき、ステントの再留置の頻度を低減できる。
　また、この実施形態のステント１０は、ポリウレタン膜３１の外周に、ポリウレタンとの親和性が良いシリコーン膜３２が被覆されているので、ピンホールが生じやすく薄肉化が難しいシリコーン膜を、薄肉化して均一に形成することができ、ステント１０を小径化することができる。したがって、内径の小さいカテーテルにも、ステント１０を収容することができるので、超音波内視鏡経由で、胃－胆管や十二指腸－胆管に、ステント１０をバイパスするように留置する場合において、各器官や組織等への穿刺孔拡径のためのチューブやダイレータの使用回数を減らすことができ、胆管Ｖ２などから胆汁が漏れ出ることをなるべく防いで、身体への侵襲を抑制することができる。
　また、加水分解しにくいシリコーン膜３２によって、ポリウレタン膜３１の加水分解を防ぐことができるので、ステント１０を長期に亘って留置することができる。
　次に、本発明の胆管留置用ステントの第２の実施形態について、図８を用いて説明する。
　このステント１０’は、外周表面に突起５０が形成されている点が、上述した第１の実施形態と相違する。
　突起５０の形状は、特に限定は無い。周方向に所定幅でかつ軸方向に所定長さで伸びると共に、次第に盛り上がり次第に低くなるように滑らかに突出した形状が好ましい。
　この実施形態における突起５０は、軸方向の先端５１側が尖った先細形状をなすと共に、両側縁５３，５３が曲線を描きながら軸方向基端側に向けて次第に幅広となるように拡径した、略水滴形状に形成されている。
　また、突起５０の、ステント１０の軸方向に沿った外周は、先端５１側から次第に高く盛り上がって最頂部５５（ステント１０の外周で最も高く突出した部分）に至り、この最頂部５５から基端側に向けて次第に低くなる形状をなしている。
　また、突起５０の、ステント１０の周方向に沿った外周は、周方向一端側から次第に高く盛り上がって最頂部５５に至り、該最頂部５５から周方向他端側に向けて次第に低くなる形状をなしている。そのため、突起５０は、その周面に角部やエッジ部等のない、全体として滑らかに膨出した形状となっている。
　また、突起５０の、ステント１０の軸方向に沿った傾斜は、最頂部５５に対してステント１０の抜き出し方向の斜面、すなわち、軸方向の先端５１から最頂部５５に至るまでの先端側斜面５７の傾斜が、その反対側の斜面、すなわち、最頂部５５から軸方向基端までの基端側斜面５９よりも緩やかになるように形成されている。
　この実施形態のステントによれば、胆管内にステント１０’を留置した際、ステント１０'の外周に形成された突起５０が、胆管の内壁に食い込んで密接する。このため、アンカリング効果によって、胆管内でステント１０’が移動することを効果的に抑制でき、長期間に亘ってステント１０’を胆管内の所定の位置に安定して留置することができる。
　次に、本発明の胆管留置用ステントの第３の実施形態について、図９～１１を用いて説明する。
　このステント１０’’は、筒状の樹脂チューブで構成されたステント本体２０’と、ステントの内周面を被覆する耐スラッジ性樹脂層４０とを有している。
　ステント本体２０’を構成する材料としては、特に限定は無い。ポリウレタン樹脂等の柔軟性を有する樹脂が好ましく用いられる。
　以下の実施例において、「アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマー」として、アクリル酸２－メトキシエチルを、アゾビスイソブチロニトリルの存在下でラジカル重合して得られた、分子量８５０００のＰＭＥＡを、６時間純水中に浸漬および攪拌して精製処理したものを用いた。以下、ＰＭＥＡと記載した場合は、上記の精製処理を行ったＰＭＥＡのことを意味するものとする。
　（試験例１）
　ガラス板に、各コーティング液を、スピンコート法で塗布し、０．５μｍの膜を成膜した。コーティング液として、メタノール中に、ＰＭＥＡ、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、シリコーンを、それぞれ０．２質量％溶解させたものを用いた。
　各種コーティング液を塗布したガラス板、及びコーティング液を塗布していないガラス板を、１６ｗｅｌｌ容器（ポリエチレン製）にセッティングした。そして、各ガラス板上に、胆汁溶液（リン酸バッファー溶液（ＰＢＳ溶液）にウシ胆汁粉末（和光純薬工業）を０．０２ｇ／ｍｌ溶解させた溶液）を、０．５ｍｌ注入し、３７℃又は５０℃で６日間放置した。
　その後、各Ｗｅｌｌ内の胆汁溶液を吸引除去し、Ｗｅｌｌ内をリン酸バッファー溶液（ＰＢＳ溶液）５００μｌで３回洗浄した後、純水１０００μｌで１回洗浄した。そして、Ｗｅｌｌ内に純水を注入し、光学顕微鏡で付着物を観察した。３７℃での試験結果を図１２に示し、５０℃での試験結果を図１３に示す。
　図１２，１３に示す結果より、ＰＭＥＡは、スラッジ（図中の黒い斑点）が小さく、また、スラッジの付着量が少なかった。このため、ＰＭＥＡは耐スラッジ性に優れていることが分かる。
　（試験例２）
　ガラス板に、コーティング液を、スピンコート法で塗布し、０．５μｍの膜を成膜した。コーティング液として、メタノールに、ＰＭＥＡを０．２～１．５質量％溶解させたものを用いた。
　各種コーティング液を塗布したガラス板を、１６ｗｅｌｌ容器（ポリエチレン製）にセッティングした。そして、各ガラス板上に、胆汁溶液（リン酸バッファー溶液（ＰＢＳ溶液）にウシ胆汁粉末（和光純薬工業）を０．０２ｇ／ｍｌ溶解させた溶液）を、０．５ｍｌ注入し、３７℃で７日間放置した。
　その後、各Ｗｅｌｌ内の胆汁溶液を吸引除去し、Ｗｅｌｌ内をリン酸バッファー溶液（ＰＢＳ溶液）５００μｌで３回洗浄した後、純水１０００μｌで１回洗浄した。そして、Ｗｅｌｌ内に純水を注入し、光学顕微鏡で付着物を観察した。結果を図１４に示す。
　図１４に示す結果より、ＰＭＥＡ濃度が０．２質量％のコーティング液を用いた場合、スラッジが特に付着し難くなり、耐スラッジ性に優れていた。この理由は、ＰＭＥＡを高濃度含むコーティング液を用いた場合、ＰＭＥＡが凝集して表面に凹凸のムラが発生し、そこへスラッジが堆積したためであると考えられる。
　（試験例３）
　筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体の外周を、メッシュ状の開口を塞ぐようにポリウレタン膜で被覆し、さらにその外側をシリコーン膜で被覆した。そして、図６に示すように、ステントの一端を、円筒状の治具１００に挿入し、治具１００を、図中の矢印の方向に回転させた。そして、メタノールにＰＭＥＡを添加して調製したコーティング液（ＰＭＥＡ濃度０．２質量％）を、ステント内周に、０．２～１．０ｍＬ／ｃｍ２の塗布量で塗布し、４０℃で６時間間乾燥した。
　乾燥後、ステント内周の、２２℃における水の接触角を測定した。結果を表１に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　（試験例４）
　金属メッシュチューブの外周にシリコーン膜からなるカバー部材を配置したステント（以下、「シリコーン膜系ステント」という）（２種類）、金属メッシュチューブの外周にポリウレタン膜からなるカバー部材を配置したステント（以下、「ポリウレタン膜系ステント」という）（ｎ＝３）、金属メッシュチューブの外周にフッ素樹脂膜からなるカバー部材を配置したステント（以下、「フッ素樹脂膜系ステント」という）（ｎ＝１）、金属メッシュチューブの外周にポリウレタン膜からなるカバー部材を配置し、カバー部材を配置した金属メッシュチューブの内側（ステント内周面）に、ＰＭＥＡ／メタノール溶液（ＰＭＥＡ濃度０．２質量％）のコーティング液をコーティングして、ステント内周をＰＭＥＡで被覆したステント（以下、「０．２質量％ＰＭＥＡコーティングステント」という）（ｎ＝３）、金属メッシュチューブの外周にポリウレタン膜からなるカバー部材を配置し、カバー部材を配置した金属メッシュチューブの内側（ステント内周面）に、ＰＭＥＡ／メタノール溶液（ＰＭＥＡ濃度０．５質量％）のコーティング液をコーティングして、ステント内周をＰＭＥＡで被覆したステント（以下、０．５質量％ＰＭＥＡコーティングステント」という）（ｎ＝３）を用いた。
　上記各ステント（外径８ｍｍ×長さ８０ｍｍ）を、図１５に示す試験装置のシリコーンチューブ（外径８．４ｍｍ、内径６ｍｍ）の内管側に配置した。そして、ペリスターポンプと、輸液バッグとを接続して回路を形成した。そして、輸液バッグ内に胆汁溶液（リン酸バッファー溶液（ＰＢＳ溶液）にウシ胆汁粉末（和光純薬工業）を０．０２ｇ／ｍｌ溶解させた溶液）を入れ、輸液バッグをウォータバスで５０℃に加温しながら、ペリスターポンプを作動させて、流量１０００ｍｌ／ｈｒで胆汁溶液を循環させた。１４日後、各ステントのスラッジの有無について目視で観察した。
　シリコーン膜系ステント、フッ素樹脂膜系ステントは、内管側に白い藻状の固形物が多く発生していた。また、ポリウレタン膜系ステントは、内管側に白い藻状の固形物がやや発生していた。
　これに対し、０．２質量％ＰＭＥＡコーティングステント、０．５質量％ＰＭＥＡコーティングステントは、白い藻状の固形物が殆ど発生していなかった。特に、０．２質量％ＰＭＥＡコーティングステントは、白い藻状の固形物の発生量が極めて少なかった。
　この試験結果より、ＰＭＥＡは、循環系でも非常に耐スラッジ性に優れていることが分かる。
１０、１０’，１０’’：ステント
２０，２０’：ステント本体
３０：カバー部材
４０：耐スラッジ性樹脂層

Claims (8)

  1. 　筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体と、前記ステント本体の外周及び／又は内周を覆うカバー部材とを備えたステント、又は、筒状の樹脂チューブで構成されたステントであって、
    　前記ステントの内周面が、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆されていることを特徴とする胆管留置用ステント。
  2. 　前記耐スラッジ性樹脂層は、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを０．１～０．５質量％含有するコーティング液を、前記ステントの内周面に塗布して形成したものである請求項１に記載の胆管留置用ステント。
  3. 　前記カバー部材は、前記ステント本体を被覆するポリウレタン膜と、前記ステント本体及び前記ポリウレタン膜の外周を被覆するシリコーン膜とを備え、
    　前記耐スラッジ性樹脂層は、前記カバー部材の前記ポリウレタン膜の内周に形成されている請求項１又は２に記載の胆管留置用ステント。
  4. 　前記耐スラッジ性樹脂層は、２２℃の温度下における、水に対する接触角が３２°以下である請求項１～３のいずれか１項に記載の胆管留置用ステント。
  5. 　前記ステントの外周表面に凹凸が形成されている請求項１～４のいずれか１項に記載の胆管留置用ステント。
  6. 　筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体と、前記ステント本体の外周及び／又は内周を覆うカバー部材とを備えたステントの内周面、又は、筒状の樹脂チューブで構成されたステントの内周面に、アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを０．１～０．５質量％含有するコーティング液を塗布して、前記ステントの内周面を、前記ポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆することを特徴とする胆管留置用ステントの製造方法。
  7. 　前記ステントの中心軸を回転軸として前記ステントを回転させつつ、前記ステントの内周面に前記コーティング液を連続的または間欠的に滴下して、前記ステントの内周面に前記コーティング液を塗布する請求項６に記載の胆管留置用ステントの製造方法。
  8. 　前記アクリル酸２－メトキシエチルを重合して得られるポリマーを、水に６時間以上浸漬もしくは攪拌させて精製処理して用いる請求項６又は７に記載の胆管留置用ステントの製造方法。
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