WO2014177065A1 - 一种六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途 - Google Patents

一种六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical use of a hexahydrodibenzo[a,g]quinolizin compound, and in particular to its use in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of benign prostatic hyperplasia.
  • Benign prostatic hyperplasia is a common physiological disease in middle-aged and elderly men. With the inevitable population aging, the incidence of benign prostatic hyperplasia has been greatly improved compared with the previous one. It has become a middle-aged male in China. One of the most common geriatric diseases. Data show that prostatic hyperplasia is very low before the age of 40, and about half of men over the age of 50 have benign prostatic hyperplasia, and nearly 90% of those aged 80 have the disease. Benign prostatic hyperplasia is a benign adenomatous hyperplasia of cells in the peri-urethral region of the prostate.
  • prostate hyperplasia is one of the common diseases in domestic and foreign middle-aged men, which greatly reduces the quality of life of patients.
  • the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia is complex and related to a variety of enzymes and receptors.
  • the two most widely used drugs for the treatment of BPH are 5 ⁇ -reductase inhibitors and ⁇ -adrenergic receptor antagonists, which are respectively aimed at the prostate volume and smooth muscle tone which cause symptoms of benign prostatic hyperplasia. for treatment.
  • the 5 ⁇ -reductase inhibitor inhibits the conversion of testosterone to dihydrotestosterone in the body, thereby reducing the content of dihydrotestosterone in the prostate, thereby achieving the therapeutic goal of reducing the volume of the prostate and improving dysuria.
  • this class of drugs is only suitable for the treatment of patients with sputum with enlarged prostate volume and lower urinary tract symptoms, and often accompanied by erectile dysfunction, ejaculation abnormalities, low libido and other side effects such as feminization of male breasts and breast pain. Therefore, it is clinically most widely used as ⁇ -adrenergic receptor antagonists.
  • Adrenergic receptors are classified into ⁇ -receptors and ⁇ -receptors, and ⁇ -adrenergic receptors ( ⁇ -ARs) are divided into two types of receptors, ⁇ and a 2 , which have been identified. a subtype of three a r receptors of a 1A , a 1B and a 1D . Studies have shown that there are mainly receptors in the matrix components and glandular epithelium of the prostate, where a 1A -ARs account for about 70% of the total a r ARs in the prostate and urinary tract.
  • a 1A -receptors are mainly distributed in the prostate, urethra and bladder triangle, vas deferens, a 1B -receptor distributed in blood vessels, and a 1D -receptor distributed in bladder detrusor and ureter smooth muscle.
  • a r ARs In the pathological condition of BPH, the density of a r ARs increased significantly. In addition, the distribution of a r ARs subtypes varies with age. This age-related distribution has an understanding of and treatment of benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract system symptoms, and the development of ⁇ -adrenergic receptor antagonists. Significance. The a 1A -adrenergic receptor is considered to be an ideal target for the treatment of benign prostatic hyperplasia, and its blockade has been shown to be effective in reducing the contractile frequency of prostate smooth muscle and improving bladder emptying.
  • Blocking of the a 1B -adrenergic receptor can lead to vascular smooth muscle relaxation, arteriovenous dilatation, and reduced peripheral resistance, which may cause side effects such as dizziness and hypotension in some patients.
  • Activation of a 1D -adrenergic receptors can lead to hyperactivity of the detrusor, which can reduce the occurrence of emptying symptoms, which has been confirmed in animal experiments.
  • a combination of a 1A and a 1D -adrenergic receptors is very effective in controlling benign prostatic hyperplasia. Effective drugs. Because it contains the function of reducing the frequency of contraction of the smooth muscle of the prostate and inhibiting the detrusor dysfunction, in addition to avoiding the cardiovascular side effects caused by the ⁇ 1 ⁇ -adrenergic block.
  • Phenoxybenzamine An irreversible non-selective ⁇ / ⁇ 2 receptor blocker of phenoxybenzamine ⁇ -haloalkanes, which blocks alpha receptors in the prostate and relaxes fibrous tissue of the prostate. It is clinically used to treat non-mechanical diseases caused by the prostate. Difficulties in urination caused by sexual urethral obstruction.
  • the phenoxybenzamine structure contains a ⁇ -chloroethylamine structure, which is easily reacted with other enzymes in the body, so that toxicity and side effects are more.
  • phenoxybenzamine blocks the presynaptic ⁇ 2 receptor while blocking the 04 receptor, so that feedback releases norepinephrine at the nerve endings, causing reflexivity.
  • Side effects such as tachycardia and irregular heartbeat.
  • ⁇ -adrenergic receptor antagonist with high selectivity for ⁇ receptor has emerged (eg: prazosin, terazosin, doxazosin, alfuzosin) ;).
  • a r adrenergic receptor can alleviate contraction of prostatic and urethral smooth muscle caused by the sympathetic nerve, alleviating the symptoms of urethral obstruction from dynamics.
  • These drugs are effective in relieving the symptoms of lower urinary tract while reducing the side effects caused by vasodilation.
  • the oxazinoids have the structural nucleus of quinazoline and are currently commonly used in the clinical treatment of BPH and its lower urinary tract symptoms (LUTS).
  • LUTS lower urinary tract symptoms
  • the drugs listed for the treatment of benign prostatic hyperplasia are a 1A receptor selective antagonists, namely Tamsulosin and Silodosin.
  • Tanluo Xin is considered to be ⁇ 1 ⁇ receptor selective antagonists, however it ⁇ other less selective receptor, as listed earlier are very much in market share. But it still has some side effects, such as side effects in the immune system and the eye, as well as side effects such as ejaculation disorders, blood pressure lowering, and headaches.
  • the soon-to-market drug, silodosin has better receptor selectivity and its selectivity is significantly better than tamsin, so its clinical side effects are significantly less than tamsulosin. Therefore, the development of drugs with better ⁇ 1 ⁇ receptor selectivity undoubtedly has a good market prospect for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Summary of the invention
  • Another object of the present invention is to provide a medicament for treating benign prostatic hyperplasia having a preferred ⁇ 1 ⁇ receptor selectivity.
  • a hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compound represented by the following formula, which is a pharmaceutically acceptable salt, a solvate, a stereoisomer, and a mutual Isomers for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of benign prostatic hyperplasia
  • R, R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl a substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl group, a substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted benzyloxy group, said substituted substitution a base is a halogen, a hydroxyl group, an amino group or a sulfonyl group;
  • R 3 is hydrogen, halogen, unsubstituted or halogen-substituted C1-C6 alkyl, or unsubstituted or halogen substituted
  • a substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocyclic ring may be formed together, the substituted substituent being a halogen, or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C6 alkyl group, the heterocyclic ring having 1 to 3 selected from N , heteroatoms in O and S;
  • any two adjacent substituents of R 4 , R 5 , 16 and R 7 may together form a substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocyclic ring which is halogen, unsubstituted or halogen substituted a C1-C6 alkyl group, or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C6 alkoxy group, the heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O and S;
  • the configuration of the chiral carbon atom in the compound of the formula ⁇ is R type or S type.
  • Ri, R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl, substituted Or an unsubstituted C2-C4 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C4 alkynyl group, a substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted benzyloxy group, the substituted substituent is Halogen, hydroxy, amino or sulfonyl;
  • R 3 is hydrogen, halogen, unsubstituted or halogen-substituted C1-C4 alkyl, or unsubstituted or halogen substituted
  • a 5- to 7-membered heterocyclic ring which may be substituted or unsubstituted, the substituted substituent being a halogen, or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C4 alkyl group, the heterocyclic ring having 1 to 3 selected from N , heteroatoms in O and S;
  • any two adjacent substituents of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 may together form a substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocyclic ring which is halogen, unsubstituted or halogen substituted a C1-C4 alkyl group, or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C4 alkoxy group, the heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O and S;
  • the configuration of the chiral carbon atom in the compound of the formula ⁇ is R type or S type.
  • Ri, R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl, or a substituted or unsubstituted benzyloxy group, the substituted substituent being a halogen, a hydroxyl group or an amino group;
  • a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic ring may be formed together with R 2 , the substituted substituent being a halogen or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C4 alkyl group, the heterocyclic ring having 1 to 3 a hetero atom selected from N, O and S;
  • any two adjacent substituents of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 may together form a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic ring, the substituted substituent being halogen, unsubstituted or halogen substituted C1-C4 alkyl, or An unsubstituted or halogen-substituted C1-C4 alkoxy group having from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S;
  • the configuration of the chiral carbon atom in the compound of the formula ⁇ is R type or S type.
  • Rj , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted
  • Ri may form a 5- or 6-membered heterocyclic ring together with R 2 , and the heterocyclic ring contains 1 to 2 hetero atoms selected from N, O and S;
  • R 5 and R 6 together may form a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 hetero atoms selected from N, O and S;
  • the configuration of the chiral carbon atom in the compound of the formula ⁇ is R type or s type.
  • hexahydrodibenzo[a,g]quinolizin compound represented by the formula (I) is selected from the group consisting of the following compounds:
  • the chiral carbon atom not indicating chirality may be in the R configuration and/or the S configuration.
  • the medicament is for selectively binding to an alpha 1 adrenergic receptor.
  • the ratio of the IC 5Q value of the drug to the ⁇ 1 ⁇ adrenergic receptor binding to the IC 5Q value of the drug and the ⁇ 1 ⁇ adrenergic receptor IC 5Q ( aiB / aiA ) 2 , Good land is 5, more preferably
  • the ratio of the IC 5Q value of the drug to the ⁇ 1 adrenergic receptor binding to the IC 5Q value of the drug and the ⁇ 1 adrenergic receptor IC 5Q (a 1B /a 1A ) 2 to 3000.
  • the drug binds to the a 1B adrenergic receptor with an IC 5Q value of 150 n M, preferably 500 nM, more preferably 1000 nM.
  • the medicament is for selectively inhibiting smooth muscle contraction of the urinary system.
  • the urinary system smooth muscle is selected from the group consisting of urethral smooth muscle and prostate smooth muscle.
  • a method for non-therapeutic inhibition of a 1A adrenergic receptor in vitro comprising: administering to the inhibitory subject an inhibitory effective amount of hexahydrodiamine of formula I a benzo[a, g] quinolizin compound, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, stereoisomer, tautomer thereof; or an inhibitory effective amount of hexahydrodiamine of formula I
  • the benzo[a, g] quinolizine compound is cultured in a culture system of a pharmaceutically acceptable salt, solvate, stereoisomer or tautomer thereof.
  • the inhibition is a selective inhibition of the ai ff agglutinin receptor.
  • the inhibitory object is a cell or animal ex vivo tissue expressing (! ⁇ adrenergic receptor).
  • the subject is a suppression of gonadotropin receptor expression ai ff adrenoceptors and ⁇ 1 ⁇ ex vivo tissue or animal cells, preferably, the object also inhibit the expression of adrenal o 1D Receptor.
  • the inhibitory object is urethral smooth muscle or prostate smooth muscle.
  • a method of preparing a medicament for treating and/or preventing a benign prostatic hyperplasia disease comprising: administering a therapeutically effective amount of the compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable compound thereof
  • the salts, solvates, stereoisomers, tautomers are mixed with a pharmaceutically acceptable carrier to form a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is selected from the group consisting of an oral carrier or an injectable carrier.
  • a compound of formula I according to the first aspect of the invention for the preparation of an inhibitor which selectively binds to the o 1A adrenergic receptor.
  • a compound of formula I according to the first aspect of the invention, characterized in that said compound is used as an inhibitor for the treatment of prostate; and/or said compound is used for antagonism Norepinephrine-induced contraction of urethral smooth muscle and/or prostate smooth muscle.
  • an ai ff adrenergic receptor selective inhibitor comprising an inhibitory effective amount of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, Stereoisomers, tautomers.
  • a method of treating and/or preventing a benign prostatic hyperplasia disease comprising: administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salts, solvates, stereoisomers, tautomers.
  • a pharmaceutical composition for treating or inhibiting benign prostatic hyperplasia wherein the pharmaceutical composition comprises (a) a pharmaceutically acceptable carrier and (b) a compound of formula I, or Pharmaceutically acceptable salts, solvates, stereoisomers, tautomers thereof.
  • the pharmaceutical composition is in the form of an oral dosage form or an injection dosage form.
  • IUP intraurethral pressure
  • MBP peripheral arterial pressure
  • IUP intraurethral pressure
  • MBP peripheral arterial pressure
  • Figure 3 is a graph showing the frequency of urination, the amount of single urine output, and the total urine output in the Sham group and the BPH group according to Example 5 of the present invention
  • Figure 4 is a graph showing the frequency of urination, single urine output, and total urine output of Sham group, Silodosin group (BPH-1, 3 doses) and DC037009 group (BPH-2, 3 doses) in Example 5 of the present invention.
  • Figure 5 is a graph showing the plasma concentration-time curve of rats administered with DC037009 by intragastric administration and intravenous injection according to Example 6 of the present invention. detailed description
  • hexahydro-dibenzo [a, g] quinolizine compound can selectively bind to adrenergic receptors ⁇ 1 ⁇ without binding to adrenergic receptor ⁇ 1 ⁇ Therefore, it can be used to prepare a class of benign prostatic hyperplasia control drugs with reduced cardiovascular side effects.
  • the inventors completed the present invention.
  • C 1 ⁇ C6 alkoxy refers to a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso Butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, or the like.
  • C 1 ⁇ C6 fluorenyl means a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl , tert-butyl, or the like.
  • C3 to C6 cycloalkyl means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cycloheptyl group, or the like.
  • C2 ⁇ C6 alkenyl refers to an alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, tert-butenyl, or the like. Group.
  • C2 ⁇ C6 alkynyl refers to an alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as ethynyl, propynyl, isopropynyl, butynyl, isobutynyl, sec-butynyl, tert-butyne Base, or a similar group.
  • sulfonyl refers to a group having the structure "C1 to C6 alkyl-SO 2 - " or "aryl-SO 2 -", such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropyl A sulfamoyl group, a butylsulfonyl group, an isobutylsulfonyl group, a sec-butylsulfonyl group, a tert-butylsulfonyl group, a benzenesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group or the like.
  • 5-7 membered heterocyclic ring means a cyclic structure having one or more, preferably 1 to 3, heteroatoms,
  • the ring can be a saturated or unsaturated ring.
  • “1 ⁇ and 1 2 together form a heterocyclic ring” means that R 2 and its attached carbon chain together form a heterocyclic ring.
  • halogen means? , Cl, Br and I.
  • the term "the configuration of a chiral carbon atom is R-type or S-type" means that in the structural formula, the chiral carbon atom may be in the R configuration, in the S configuration, or a mixture of the two, It is preferably a single R configuration or an S configuration.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable inorganic and organic acid, wherein preferred inorganic acids include, but are not limited to:: hydrochloric acid, Hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid; preferred organic acids include (but are not limited to): formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, naphthalene disulfonic acid (1,5), asiatic acid, oxalic acid, tartaric acid , lactic acid, salicylic acid, benzoic acid, valeric acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, pimelic acid, adipic acid, maleic acid, malic acid, sulfamic acid, styrene Acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methanes
  • pharmaceutically acceptable solvate refers to a compound of the invention that forms a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent, wherein the pharmaceutically acceptable solvent includes, but is not limited to:: Water, ethanol, methanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dichloromethane.
  • the term "pharmaceutically acceptable stereoisomer” means that the chiral carbon atom to which the compound of the invention relates may be in the R configuration, in the S configuration, or a combination thereof.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition having significant anti-tumor efficacy, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable salts Carrier.
  • the compound itself or a mixture of a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or the like may be orally administered in the form of a tablet, a capsule, a granule, a powder or a syrup, or in the form of an injection. Oral administration.
  • the pharmaceutical composition preferably contains, as an active ingredient, a compound of the formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of from 0.01% to 99% by weight, more preferably from 0.1% to 90% by weight of the active ingredient.
  • compositions can be prepared by conventional pharmaceutical methods.
  • useful pharmaceutical adjuvants include excipients (e.g., saccharide derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, and sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, dextrin, and carboxymethyl starch; Cellulose derivatives such as crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose; gum arabic; dextran; silicate derivatives such as magnesium metasilicate Aluminum; phosphate derivatives such as calcium phosphate; carbonate derivatives such as calcium carbonate; sulfate derivatives such as calcium sulfate; etc.; binders (eg gelatin, polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycol;), disintegration Agents (such as cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone;), lubricants (such as talc
  • the dose of the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, or a pharmaceutical composition thereof varies depending on the age, sex, race, condition, and the like of the patient.
  • the present invention provides a hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compound represented by the following formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, solvate, stereoisomer, tautomer thereof
  • a pharmaceutically acceptable salt, solvate, stereoisomer, tautomer thereof For use in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of benign prostatic hyperplasia,
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl group, a substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted benzyloxy group, said substituted substituent Is a halogen, a hydroxyl group, an amino group or a sulfonyl group;
  • C1-C6 alkyl group substituted with hydrogen, halogen, unsubstituted or halogen, or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C6 alkoxy group;
  • a 5- to 7-membered heterocyclic ring which may be substituted or unsubstituted, the substituted substituent being a halogen or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C6 alkyl group, the heterocyclic ring having 1 to 3 selected from N , heteroatoms in O and S;
  • R 4, R 5, 1 6 and 17 of any two adjacent substituents may form a substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocyclic ring, the substituted substituents are halogen, unsubstituted or halogen-substituted a C1-C6 alkyl group, or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C6 alkoxy group, the heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O and S;
  • the configuration of the chiral carbon atom in the compound of the formula (I) is R type or S type.
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl, a substituted or unsubstituted C2-C4 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C4 alkynyl group, a substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted benzyloxy group, said substituted substituent Is a halogen, a hydroxyl group, an amino group or a sulfonyl group;
  • C1-C4 alkyl group substituted with hydrogen, halogen, unsubstituted or halogen, or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C4 alkoxy group;
  • a substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocyclic ring may be formed together, the substituted substituent being a halogen, or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C4 alkyl group, the heterocyclic ring having 1 to 3 selected from N , heteroatoms in O and S; R 4, R 5, 1 6 and 17 of any two adjacent substituents may form a substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocyclic ring, the substituted substituents are halogen, unsubstituted or halogen-substituted a C1-C4 alkyl group, or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C4 alkoxy group, the heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O and S;
  • the configuration of the chiral carbon atom in the compound of the formula (I) is R type or S type.
  • Ri, R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl, or a substituted or unsubstituted benzyloxy group, the substituted substituent being a halogen, a hydroxyl group or an amino group;
  • R 3 is hydrogen, halogen, or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C4 alkyl group
  • a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic ring may be formed together with R 2 , the substituted substituent being a halogen or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C4 alkyl group, the heterocyclic ring having 1 to 3 a hetero atom selected from N, O and S;
  • any two adjacent substituents of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 may together form a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic ring, the substituted substituent being halogen, unsubstituted or halogen substituted a C1-C4 alkyl group, or an unsubstituted or halogen-substituted C1-C4 alkoxy group, the heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O and S;
  • the configuration of the chiral carbon atom in the compound of the formula ⁇ is R type or S type.
  • Rj, R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted
  • Ri and R 2 may together form a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, O and S;
  • R 5 and R 6 may together form a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, O and S;
  • the configuration of the chiral carbon atom in the compound of the formula ⁇ is R type or s type.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the hexahydrodibenzo[a,g]quinolizinyl compound including pharmaceutically acceptable salts, solvates, stereoisomers, tautomers thereof, Medicine, selected from the following compounds:
  • Tetrahydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizine (; DC037009), including pharmaceutically acceptable salts, solvates, stereoisomers, tautomers thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compound represented by the formula ⁇ or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvent thereof Compounds, stereoisomers, tautomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable carriers.
  • the present invention relates to a hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, stereoisomer, tautomer thereof, Prodrugs and mixtures thereof are medicaments for the treatment and/or prevention of benign prostatic hyperplasia prepared as active ingredients.
  • the drug can be introduced into the body such as muscle, intradermal, subcutaneous, intravenous, mucosal tissue by injection, jetting, nasal drops, eye drops, infiltration, absorption, physical or chemical mediated methods; or mixed or wrapped by other substances. Body.
  • One or more pharmaceutically acceptable carriers may also be added to the above drugs as needed.
  • the carrier includes conventional diluents, excipients, fillers, binders, wetting agents, disintegrants, absorption enhancers, surfactants, adsorption carriers, lubricants and the like in the pharmaceutical field.
  • the medicine is used as an active ingredient alone or in combination or in combination with other medicines, excipients and the like in various forms including, but not limited to, tablets, powders, pills, injections, capsules, films, suppositories, ointments, granules and the like.
  • the above various dosage forms of the drug can be prepared according to a conventional method in the pharmaceutical field.
  • the invention is further illustrated below in conjunction with specific embodiments.
  • HEK293 cells stably expressing alA-AR/Gal6, alB-AR/Gal6, alD-AR/Gal6 were inoculated into 96-well plates, and after 24 hours of culture, the medium was removed, and 40 L per well was added with 2 ⁇ Fluo- 4 AM Hank Balanced Salt Solution (HBSS: Contains 5.4 mM KCl, 0.3 mM Na 2 HPO 4 , 0.4 mM KH 2 PO 4 , 4.2 mM NaHCO 3 , 1.3 mM CaCl 2 , 0.5 mM MgCl 2 , 0.6 mM MgSO 4 , 137 mM NaCl, 5.6 mM D-glucose, and 250 ⁇ M sulfinpyrazone, pH 7.4 were incubated in the incubator for 45 minutes.
  • HBSS Contains 5.4 mM KCl, 0.3 mM Na 2 HPO 4 , 0.4 mM KH 2 PO 4 ,
  • the detector can automatically add 25 agonist phenylephrine (Phenylephrine, final concentration 30 nM) to the reaction system, while using 485 nm light excitation and detecting intracellular calcium concentration changes at 525 nm. The change in the fluorescence intensity of the dye.
  • Reaction rate % (D-B) / (S-B) * 100%;
  • D is the peak of the calcium flow signal evoked by Phenylephrine after incubation with the test drug;
  • B 10 ⁇ peak of calcium flow signal evoked by Phenylephrine after tamsulosin positive control;
  • S is negative control after incubation with l% DMSO , Phenylephrine stimulates the peak of the calcium flow signal.
  • the response rate of different doses of the same drug was analyzed by GraphPad Prism software, and the dose response curve was obtained and the IC50 value was measured.
  • the data are the results of three independent experiments, each of which is a triple replicate.
  • Tag-lite is a combination of SNAP-Tag and HTRF technology for the analysis of living cell surface receptors.
  • SNAP is a small fusion tag protein that specifically binds to a substrate irreversibly and covalently via a benzyl group.
  • the substrates are benzylmethylguanine and benzylmethylcytosine, respectively.
  • the substrate forms a derivative with various dyes, and the dye is labeled to SANP by covalent reaction.
  • a plasmid was constructed using pSNAP and a gene encoding a r AR, and after transfection into cells, the N-terminus was fused with SNAP and a r AR.
  • the substrate forms a derivative with the HTRF fluorescent dye donor ; cryptate (Lumi4-Tb), the SANP-a r AR fusion protein reacts with it, and Tb is labeled on a r AR.
  • Receptor ligand binding experiments can be performed by the addition of a receptor fluorescent dye-labeled ligand.
  • HEK293 cells stably expressing SNAP-alA-AR, SNAP-alB-AR, and SNAP-alD-AR were inoculated into 3 cm plates, cultured for 24 hours, and then incubated for 1 hour in Tag-lite SNAP Lumi4Tb 100 nM incubator. After the digested cells were washed 4 times with the labeling buffer, they were added to a 384-well plate at 10 per well. Add 5 ⁇ of increasing concentration of the red fluorescein-labeled known ligand and 5 ⁇ of the test compound. After incubation for 1 hour at room temperature, changes in the fluorescence intensity of the dye caused by changes in cellular receptor ligands were measured simultaneously using the 665 nm (;receptor;) and 620 nm (donor;) bands.
  • Reaction rate % (D-B) / (S-B) * 100%
  • D is the signal peak evoked by the fluorescein-labeled known ligand after incubation with the test drug
  • B is the signal peak of the 10 ⁇ positive control drug tamsulosin
  • S is the negative control DMSO incubation, stimulating The peak value of the signal.
  • the response rate of different doses of the same drug was analyzed by GraphPad Prism software, and the dose response curve was obtained and measured.
  • the data are the results of three independent experiments, each of which is a triple replicate.
  • the tissue is made into a muscle strip of about 3 to 5 mm in length, the lower end is fixed in a 20 mL thermostatic bath, and the upper end is connected to a pressure transducer.
  • the nutrient solution is KH liquid, and it is mixed with 95% 0 2 and 5% CO 2 , the bath temperature is 37 ° C, the load is 0.5 g, and the nutrient solution is replaced every 6 ⁇ 8 min.
  • norepinephrine is added to a final concentration of 3 x lO_ 4 mol/L in the bath tube.
  • the contraction curve rises to the highest point, it is immediately flushed to the baseline level.
  • the baseline is stabilized, it is added separately. Different concentrations of the test drug were incubated for 3 to 5 min, and 60 L of norepinephrine was added to the final concentration in the bath tube to a concentration of 3 x 10 -4 mol/L, and the contraction curve was recorded.
  • Healthy male Wistar rats were taken, the head was stunned, the abdominal cavity was quickly cut, the thoracic aorta was taken, the attached tissue was separated, and the vascular ring was cut into 2 ⁇ 3 mm, and the same method was performed according to the urethral smooth muscle experiment.
  • the selectivity of DC037009 is better than that of the positive drugs tamsulosin and silodosin, which is 1617 times that of tamsulosin and 11 times that of silodosin. It is very important to reduce the side effects of existing drugs.
  • Example 4 Pharmacological studies
  • the duodenum was separated, cut about 2 cm from the pylorus of the stomach, and the intubation was sutured with a purse to supply the test sample.
  • the median neck incision was made, the common carotid artery was separated, and the arterial blood pressure was measured by intubation coupled with an arterial pressure transducer. Do not injure the nerves and blood vessels during the whole operation.
  • a small amount (0.1 to 0.2 mL) of saline was injected to balance the pressure in the urethra to approximately 10 cm.
  • BPH rat model 49 SD male rats at 6 weeks of age (about 200 g in weight), of which 37 were used as the BPH model group. Testosterone propionate was injected subcutaneously into the abdomen every day, and another 12 were injected as olive oil into the Sham group for 4 weeks. After 4 weeks, 49 rats were intragastrically administered at a dose of 30 mL/kg of water, and the urination of each rat was observed and recorded (recording the amount of urine per urination and the number of urination in 2 hours).
  • the rats with abnormal urination were first removed, and then the rats in the normal BPH model group were divided into two groups, 12 in each group and 12 in the Sham group as the control group.
  • the principle of grouping was to make a significant difference between the two groups of BPH model groups and the Sham group in terms of body weight, number of urination within 2 hours, single urine output, and total urine output, and there was no significant difference between the BPH model group and the 2 groups. difference.
  • the experimental results showed that there were significant differences between the two groups of BPH model rats and the Sham group, the number of urination in two hours, and the amount of single urination, but there was no difference in the number of urination and total urination (Fig. 3).
  • Pharmacodynamic validation experiments The experiment was divided into 7 groups: Sham group, Silodosin group (BPH-1, 3 doses) and DC037009 group (BPH-2, 3 doses). Each dose of the compound dissolved in CMCNa was intragastrically administered to 5 mL/kg rats, and after 20 minutes, each group of rats was orally administered with a water load of 30 mL/kg. The same compound was dosed at different dose intervals greater than 24 hours.
  • DC037009 is equivalent to the positive drug Silodosin, and the effective dose is lmg/kg. Pharmacodynamic experiments have shown that the compound DC037009 can significantly increase the amount of single urine output and reduce the number of urination (Fig. 4) when the total urine output is constant.
  • Example 6 Pharmacokinetic Study
  • Rats were intragastrically administered: 3 healthy SD rats, male, weighing 200-220 g, fasted 12 hours before dosing, free drinking water, compound DC037009 with 10% DMSO/10% Tween 80/80% saline The compound was administered by tail vein injection at a dose of 20 mg/kg at a dose of 10 mL/kg.
  • Rat intravenous administration 3 healthy SD rats, male, weighing 200-220 g, 12 hours before administration
  • Fasting, free drinking water, compound DC037009 was formulated in 10% DMSO/10% Tween 80/80% saline at a dose of 10 mg/kg via a tail vein injection of the compound at a dose of 5 mL/kg.
  • Administration by intragastric administration 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 5.0, 7.0, 9.0 and ⁇ 24 h after administration;
  • Intravenous administration 5 min after administration, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 5.0, 7.0, 9.0 and 24 h; at the above set time point, 0.3 mL of venous blood was taken from the posterior venous plexus of the rat eye. Heparinized tubes were centrifuged at 1 1000 rpm for 5 min, and plasma was separated at -20. C is frozen in the refrigerator.
  • the plasma concentration peak time T max was 0.67 ⁇ 0.29 h
  • the peak concentration C MAX was 453 147 ng/mL
  • the area under the plasma concentration-time curve was AUQ. 2867 + 798 ng-h/mL
  • elimination half-life t 1/2 was 3.26 + 0.82 h.
  • AUC 0-t was 4196 + 141 ng-h/mL
  • t 1/2 was 5.44 ⁇ 0.85 h
  • plasma clearance CL was 2.38 ⁇ 0.08 L/h/kg.
  • the distribution volume Vss is 3.49 ⁇ 0.24 L/kg (see Figure 5).
  • the total volume of each incubation system was 200 L, and the medium was 100 mM phosphate buffer (PBS, pH 7.4), including DC037009 at a final concentration of 3 ⁇ and NADPH at 2 mM, and incubated in a 37 °C water bath. After pre-incubation for 3 min, various hepatic microsomal proteins were added to the buffer-substrate-cofactor mixture, and the concentration of various liver microsomal proteins was 1.0 mg/mL. After 60 min, the reaction was added. The reaction was quenched with ice cold acetonitrile.
  • the total volume of the blank control was 200 ⁇ L, and the medium was 100 mM phosphate buffer (PBS, pH 7.4), including DC037009 and heat-inactivated microsomal protein at a final concentration of 3 ⁇ . All incubation samples were double samples.
  • PBS phosphate buffer
  • DC037009 is metabolically unstable in monkey and mouse liver microsomes, only a small amount of protoplasts is detected, metabolic stability is second in canine and rat liver microsomes, and metabolic stability is relatively high in human liver microsomes. After 60 min, approximately 26% of the original drug was metabolized. Four metabolites were detected in human liver microsomes, seven metabolites were detected in monkey liver microsomes, six metabolites were detected in canine liver microsomes, and eight metabolites were detected in rat liver microsomes. Eight metabolites were detected in mouse liver microsomes, and the production of metabolites was NADPH dependent.
  • the main metabolic pathway of DC037009 in human liver microsomes is 0-desmethyl, dioxolane open-loop and dehydrogenation. From the relative proportion of metabolites, human and canine liver microsomes have good similarity.
  • the antagonistic activity of DC037009 on the ⁇ 1 ⁇ receptor was 272 times that of the hERG inhibitory activity, indicating that the compound may have a weaker inhibitory effect on the heart and less likely to cause cardiac side effects.
  • Acute toxicity test of SD rats by oral gavage DC037009 SD rats were given 500 and 1000 mg/kg compound DC037009 in a single oral gavage. No deaths were observed in all rats. No significant drug-related changes were observed by anatomical visual observation.
  • the maximum tolerated dose (MTD) was 1000 mg/ Kg.
  • the blood and coagulation parameters and serum biochemical indicators of the animals given 100 and 200 mg/kg showed that there was no dose-dependent change in blood and coagulation parameters and changes in serum biochemical parameters. It is within the normal range of the laboratory and therefore has no toxicological significance. No pathological changes associated with dosing were observed for all animal gross anatomy.
  • the solubility in the acidic solution is greater than the solubility in the alkaline solution, and the pH of the compound DC037009 solution is increased.

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Abstract

如通式（I）所示的六氢二苯并［a,g］喹嗪类化合物在制备治疗和/或预防良性前列腺增生疾病的药物中的用途。

Description

一种六氢二苯并 ia,gl喹嗪类化合物的药物用途
技术领域
本发明涉及一种六氢二苯并 [a,g]喹嗪类化合物的药物用途， 具体涉及其在制 备治疗和 /或预防良性前列腺增生疾病的药物中的用途。 背景技术
良性前列腺增生 (benign prostatic hyperplasia, BPH)是中老年男性常见的生理 病变， 随着不可避免的人口老龄化， 良性前列腺增生的发病率较以前相比有大幅 度的提高， 已成为我国中老年男性最常见的老年病之一。 资料显示， 前列腺增生 在 40岁以前发病率很低， 而在 50岁以上男性中约有一半患有良性前列腺增生， 80岁者近 90%患有该病。 良性前列腺增生是前列腺尿道周围区细胞的良性腺瘤性 增生， 腺体的进行性肿大可使前列腺尿道狭窄， 引起膀胱尿液流出梗阻， 最初临 床表现为下泌尿道系统症状 (； Lower urinary tract symptoms, LUTS)， 最终可发展为 尿潴留、 膀胱感染、 膀胱结石和肾衰竭， 甚至会危及患者的生命。 因此， 前列腺 增生作为国内、 外中老年男性的常见疾病之一， 极大地降低了患者的生活质量。
良性前列腺增生的发病机制比较复杂， 与多种酶和受体有关。 目前， 临床上 用于治疗 BPH应用最广泛的两种药物分别是 5α-还原酶抑制剂和 αι-肾上腺素受体 拮抗剂， 分别针对造成前列腺增生症状的前列腺体积和平滑肌张力这两个因素进 行治疗的。 5α-还原酶抑制剂通过抑制体内睾酮向双氢睾酮的转变， 进而降低前列 腺内双氢睾酮的含量， 达到缩小前列腺体积、 改善排尿困难的治疗目的。 但是该 类药物只适用于治疗有前列腺体积增大伴下尿路症状的 ΒΡΗ患者，而且常伴有勃 起功能障碍、 射精异常、 性欲低下和其他如男性乳房女性化、 乳腺痛等副作用。 因此， 临床上又以 αι-肾上腺素受体拮抗剂应用最多。
肾上腺素受体 (adrenergic receptors, ARs)分为 α-受体和 β-受体， α-肾上腺素 受体 (α-ARs)又分 αι、 a2两种类型的受体， 目前已经确定有 a1A、 a1B禾卩 a1D三种 ar 受体的亚型。 研究表明， 在前列腺的基质成分和腺管上皮中主要存在 (^型受体， 其中 a1A-ARs约占人体前列腺及尿路系统中总 arARs的 70%。在生殖、泌尿系统， a1A -受体主要分布在前列腺、 尿道和膀胱三角区、 输精管， a1B -受体分布在血管， a1D-受体分布在膀胱逼尿肌和输尿管平滑肌。
在 BPH病理情况下， arARs密度明显增加。 此外， 随着年龄的变化 arARs 亚型的分布特点也不同， 这种年龄与分布的相关性对了解和治疗良性前列腺增生 及下泌尿道系统症状， 开发 αι-肾上腺素受体拮抗剂具有重要意义。 a1A -肾上腺素 受体被认为是治疗良性前列腺增生的理想靶点， 对它的阻断已经被证明可以有效 减少前列腺平滑肌的收缩频率， 同时改善膀胱的排空。 对 a1B -肾上腺素受体的阻 断可以导致血管平滑肌舒张， 动静脉扩张， 外周阻力减少等症状， 可能在某些病 人身上引发副作用， 诸如头晕和低血压。 a1D-肾上腺素受体的激活能导致逼尿肌 的活动过度， 对其阻滞可以减少排空症状的发生， 这已经在动物试验中得到了证 实。 理论上 a1A和 a1D -肾上腺素受体的联合抑制剂是控制良性前列腺增生非常有 效的药物。 因为它包含减少前列腺平滑肌收缩频率和抑制逼尿肌功能失调两项功 能， 此外又可避免 α1Β -肾上腺素受体阻滞所引起的心血管的副作用。
第一代被开发利用并能够有效减缓良性前列腺增生症状的 α受体阻断剂是酚 苄明 (Phenoxybenzamine；)。 酚苄明属 β-卤代烷类不可逆的非选择性 αι/α2受体阻断 剂， 能阻断前列腺中的 α受体， 使前列腺体纤维组织松弛， 临床上用于治疗前列 腺引起的非机械性尿道梗阻导致的排尿困难。 酚苄明结构中含有 β-氯乙胺结构， 它在体内易与其他酶发生反应， 故毒性和副作用较多。 而且作为非选择性 α受体 阻断剂， 酚苄明在阻滞 04受体的同时阻滞突触前 α2受体， 故反馈性地引起神经末 梢释放去甲肾上腺素， 从而引起反射性心动过速、 心律不齐等副作用。
为了减少这些副作用， 针对 αι受体具有高选择性的第二代 αι-肾上腺素受体 拮抗剂应运而生 (；如： 哌唑嗪， 特拉唑嗪， 多沙唑嗪， 阿夫唑嗪；)。 ar肾上腺素受 体可以缓解由交感神经引起的前列腺和尿道平滑肌的收缩， 从动力学方面减轻尿 道梗阻的症状。 这些药物在有效缓解下尿路症状的同时减少了因血管扩张导致的 副作用的产生。 唑嗪类药物都具有喹唑啉的结构母核， 是目前临床上治疗 BPH及 其引起的下尿路症状 (LUTS)的常用药物。 然而由于 αι -肾上腺素受体的广泛分布 和重要生理功能， 使用 αι -肾上腺素受体拮抗剂常会出现体位性低血压、 头晕、 无 力等副作用。
近几年上市治疗良性前列腺增生的药物为 a1A受体选择性拮抗剂， 分别为坦 洛辛 (Tamsulosin)和西洛多辛 (Silodosin)。虽然坦洛辛被认为是 α1Α受体选择性拮抗 剂， 然而它对其它 αι受体选择性较差， 由于上市较早目前市场占有量很大。 但它 仍然有一些副作用， 比如免疫系统及眼部方面的副作用， 此外还有射精障碍、 血 压降低、 头疼等副作用。 才上市不久的药物西洛多辛具有较好的受体选择性， 其 选择性明显优于坦洛辛， 因此目前其在临床上的副作用也明显少于坦洛辛。 因此， 开发具有较好的 α1Α受体选择性的药物对于良性前列腺增生的治疗无疑是具有较 好的市场前景的。 发明内容
本发明的一个目的是提供一种六氢二苯并 [a,g]喹嗪类化合物的药物用途。
本发明的另一个目的是提供一种具有较好的 α1Α受体选择性的用于治疗良性前 列腺增生的药物。
本发明的第一方面， 提供了一种如下通式 所示的六氢二苯并 [a,g]喹嗪类化 合物， 其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体在制备治疗和 / 或预防良性前列腺增生疾病的药物
Figure imgf000004_0001
其中， R 、 R2、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地为氢、 羟基、 卤素、 取代或未 取代的 C1-C6烷氧基、取代或未取代的 C1-C6烷基、取代或未取代的 C2-C6烯基、 取代或未取代的 C2-C6炔基、 取代或未取代的 C3-C6环烷基、 取代或未取代的苄 基氧基， 所述取代的取代基为卤素、 羟基、 氨基或磺酰基；
R3为氢、 卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C6烷基、 或者未取代或卤素取代的
C1-C6烷氧基；
与 一起可以形成取代或未取代的 5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C6烷基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中 的杂原子；
R4、 R5、 1 6和 R7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的 5-7 元杂环， 所述取代的取代基为卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C6烷基、 或者未取 代或卤素取代的 C1-C6烷氧基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中的杂原 子；
通式 ω化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。
在另一优选例中，
Ri, R2、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地为氢、 羟基、 卤素、 取代或未取代的 C1-C4烷氧基、 取代或未取代的 C1-C4烷基、 取代或未取代的 C2-C4烯基、 取代 或未取代的 C2-C4炔基、 取代或未取代的 C3-C6环烷基、 取代或未取代的苄基氧 基， 所述取代的取代基为卤素、 羟基、 氨基或磺酰基；
R3为氢、 卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C4烷基、 或者未取代或卤素取代的
C1-C4烷氧基；
与 可以一起形成取代或未取代的 5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C4烷基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中 的杂原子；
R4、 R5、 R6和 R7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的 5-7 元杂环， 所述取代的取代基为卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C4烷基、 或者未取 代或卤素取代的 C1-C4烷氧基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中的杂原 子；
通式 ω化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。
在另一优选例中，
Ri, R2、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地为氢、 羟基、 卤素、 取代或未取代的 C1-C4烷氧基、 取代或未取代的 C1-C4烷基、 或者取代或未取代的苄基氧基， 所 述取代的取代基为卤素、 羟基或氨基；
为氢、 卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C4烷基；
与 R2—起可以形成取代或未取代的 5元或 6元杂环， 所述取代的取代基 为卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C4烷基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中的杂原子；
R4、 R5、 R6和 R7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的 5 元或 6元杂环， 所述取代的取代基为卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C4烷基、 或 者未取代或卤素取代的 C 1-C4烷氧基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中 的杂原子；
通式 ω化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。
在另一优选例中，
Rj , R2、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地为氢、 羟基、 卤素、 取代或未取代的
C 1-C4烷氧基、 取代或未取代的 C 1-C4烷基、 或者取代或未取代的苄基氧基， 所 述取代的取代基为卤素或羟基；
为氢、 卤素、 或者未取代或卤素取代的 C 1-C4烷基；
Ri与 R2—起可以形成 5元或 6元杂环，所述杂环含有 1至 2个选自 N、 O和 S中的杂原子；
R5与 R6—起可以形成 5元或 6元杂环，所述杂环含有 1至 2个选自 N、 O和 S中的杂原子；
通式 ω化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 s型。
在另一优选例中， 所述通式 (I)所示的六氢二苯并 [a,g]喹嗪类化合物选自下列 化合物：
编号 结构 编号 结构
0丫
、o人 N <°χ .N
DC037001 DC037007
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丫
、o人 <° ox八 'N、
DC037003 DC037009 ί、 1 1
Figure imgf000006_0002
DC037006
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Figure imgf000007_0002
DC037018
其中， 未标示手性的手性碳原子可以为 R构型和 /或 S构型。
在另一优选例中， 所述的药物用于选择性地与 α1Α肾上腺素受体结合。 在另一优选例中， 所述药物和 α1Β肾上腺素受体结合的 IC5Q值与所述药物和 α1Α肾上腺素受体结合的 IC5Q值之比 IC5Q(aiB/aiA) 2， 较佳地为 5， 更佳地为 在另一优选例中， 所述药物和 α1Β肾上腺素受体结合的 IC5Q值与所述药物和 α1Α肾上腺素受体结合的 IC5Q值之比 IC5Q(a1B/a1A)=2〜3000。
在另一优选例中， 所述的药物与 a1B肾上腺素受体结合的 IC5Q值 150nM， 较佳地为 500nM， 更佳地为 1000nM。
在另一优选例中， 所述的药物用于选择性抑制泌尿系统平滑肌收缩。
在另一优选例中， 所述的泌尿系统平滑肌选自下组： 尿道平滑肌、 前列腺平 滑肌。
本发明的第二方面， 提供了一种体外非治疗性地抑制 a1A肾上腺素受体的方 法， 所述方法包括： 对所述的抑制对象施用抑制有效量的式 I所示的六氢二苯并 [a, g]喹嗪类化合物， 其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体； 或在含有抑制有效量的式 I所示的六氢二苯并 [a， g]喹嗪类化合物，其药学上可接 受的盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体的培养体系中培养所述的抑制对象。
在另一优选例中， 所述的抑制是选择性地抑制 ai ff上腺素受体。
在另一优选例中， 所述的抑制对象是表达 (！^肾上腺素受体的细胞或动物离 体组织。
在另一优选例中， 所述的抑制对象是表达 ai ff上腺素受体和 α1Β肾上腺素受 体的细胞或动物离体组织， 较佳地， 所述的抑制对象还表达 o 1D肾上腺素受体。
在另一优选例中， 所述的抑制对象为尿道平滑肌或前列腺平滑肌。
本发明的第三方面， 提供了一种制备用于治疗和 /或预防良性前列腺增生疾病 的药物的方法， 所述方法包括： 将治疗有效量的所述式 I化合物， 或其药学上可接 受的盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体与药学上可接受的载体混合， 从而形 成药物组合物。
在另一优选例中， 所述的药学上可接受的载体选自下组： 口服剂载体或注射剂载 体。
本发明的第四方面， 提供了一种如本发明第一方面所述的式 I化合物的用途， 用于制备与 o 1A肾上腺素受体选择性结合的抑制剂。
本发明的第五方面， 提供了一种如本发明第一方面所述的式 I化合物的用途， 其特征在于， 所述化合物作为抑制剂用于治疗前列腺； 和 /或所述化合物用于拮抗 去甲肾上腺素诱导的尿道平滑肌和 /或前列腺平滑肌的收缩。
本发明的第六方面， 提供了一种 ai ff上腺素受体选择性抑制剂， 所述的抑制 剂含有抑制有效量的式 I化合物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构 体、 互变异构体。
本发明的第七方面， 提供了一种治疗和 /或预防良性前列腺增生疾病的方法， 所述方法包括： 对需要治疗的对象施用治疗有效量的所述式 I化合物， 或其药学上可 接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体。
本发明的第八方面， 提供了一种用于治疗或抑制良性前列腺增生疾病的药物组 合物， 所述的药物组合物含有 (a)药学上可接受的载体和 (b)式 I化合物， 或其药学上 可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体。
在另一优选例中， 所述的药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂型。 应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (；如实施例;) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此不再一一累述。 附图说明
图 1为本发明实施例 4的阳性药西洛多辛对大鼠尿道内压 (IUP)、外周动脉压 (MBP)的影响的实验曲线；
图 2为本发明实施例 4的 DC037009对大鼠尿道内压 (IUP)、外周动脉压 (MBP) 的影响的实验曲线；
图 3为本发明实施例 5的 Sham组和 BPH组大鼠的排尿次数， 单次排尿量以 及总排尿量分布图；
图 4为本发明实施例 5的 Sham组、 Silodosin组 (BPH-1,3组剂量)和 DC037009 组 (BPH-2,3组剂量)大鼠的排尿次数， 单次排尿量以及总排尿量分布图；
图 5为本发明实施例 6的大鼠灌胃和静脉注射给予 DC037009后的血浆浓度- 时间曲线。 具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究， 意外地发现， 六氢二苯并 [a,g]喹嗪类化合 物可以选择性地与 α1Α肾上腺素受体结合而不与 α1Β肾上腺素受体结合， 因而可以 用于制备一类心血管副作用减少的良性前列腺增生控制药物。 基于上述发现， 发 明人完成了本发明。 术语
术语 " C 1〜C6烷氧基" 指具有 1〜6个碳原子的直链或支链烷基， 例如甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 或 类似基团。
术语 " C 1〜C6浣基" 指具有 1〜6个碳原子的直链或支链烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 或类似基团。
术语 " C3〜C6环烷基" 指具有 3〜6个碳原子的环烷基， 例如环丙基、 环丁 基、 环戊基、 环庚基、 或类似基团。
术语 " C2〜C6烯基" 指具有 1〜6个碳原子的烯基， 例如乙烯基、 丙烯基、 异丙烯基、 丁烯基、 异丁烯基、 仲丁烯基、 叔丁烯基、 或类似基团。
术语 " C2〜C6炔基" 指具有 1〜6个碳原子的炔基， 例如乙炔基、 丙炔基、 异丙炔基、 丁炔基、 异丁炔基、 仲丁炔基、 叔丁炔基、 或类似基团。
术语 "磺酰基" 指具有 " C1〜C6烷基 -SO2- " 或 "芳基 -SO2- " 结构的基团， 例如甲基磺酰基、 乙基磺酰基、 丙基磺酰基、 异丙基磺酰基、 丁基磺酰基、 异丁 基磺酰基、 仲丁基磺酰基、 叔丁基磺酰基、 苯磺酰基、 对甲苯磺酰基或类似基团。
术语 " 5-7元杂环"指具有一个或多个， 优选 1-3个杂原子的环状结构， 所述 的环可以是饱和或不饱和的环。 特别地， "1^与1 2—起可以形成杂环" 指 、 R2以及其相连的碳链共同形成杂环。
术语 "卤素" 指？、 Cl、 Br和 I。
如本文所用， 术语 " Rx与 Ry(x、 y选自 1、 2、 4、 5、 6、 7)—起形成取代或 未取代的 m(m=5、 6或 7)元杂环" 指 Rx、 Ry与相邻的 1-3个碳原子共同形成取 代或未取代的 m(m=5、 6或 7)元杂环。
如本文所用， 术语 "手性碳原子的构型为 R型或 S型" 指所述的结构式中， 手性碳原子可以为 R构型， 也可以为 S构型， 或二者的混合物， 优选为单一的 R 构型或 S构型。 药学上可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体
如本文所用， 术语"药学上可接受的盐"指本发明化合物与药学上可接受的无 机酸和有机酸所形成的盐， 其中， 优选的无机酸包括 (但并不限于；)： 盐酸、 氢溴 酸、 磷酸、 硝酸、 硫酸； 优选的有机酸包括 (但并不限于；)： 甲酸、 乙酸、 丙酸、 丁二酸、 萘二磺酸 (1,5)、 亚细亚酸、 草酸、 酒石酸、 乳酸、 水杨酸、 苯甲酸、 戊 酸、 二乙基乙酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 庚二酸、 己二酸、 马来酸、 苹果酸、 氨基磺酸、 苯丙酸、 葡糖酸、 抗坏血酸、 烟酸、 异烟酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 柠檬酸， 以及氨基酸。
如本文所用， 术语"药学上可接受的溶剂合物"指本发明化合物与药学上可接 受的溶剂形成溶剂合物， 其中， 所述药学上可接受的溶剂包括 (但并不限于；)： 水、 乙醇、 甲醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 二氯甲烷。
如本文所用， 术语"药学上可接受的立体异构体"指本发明化合物所涉及手性 碳原子可以为 R构型， 也可以为 S构型， 或其组合。 药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物， 其具有显著的抗肿瘤功效， 其中含有治疗有效 量的所述式 I化合物或其药学上可接受的盐， 以及一种或多种药学上可接受的载体。
可将化合物本身或其药学上可接受的盐与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物以片 剂、 胶囊、 颗粒剂、 散剂或糖浆剂的形式口服给药， 或以注射剂的形式非口服给药。 该药物组合物优选含有重量比为 0.01%-99%的本发明的式 I化合物或其药学上可接受 的盐作为活性成分， 更优选含有重量比为 0.1%-90%的活性成分。
上述制剂可通过常规制药方法制备。 可用的药用辅剂的例子包括赋形剂 (例如糖 类衍生物如乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇和山梨糖醇； 淀粉衍生物如玉米淀粉、 土 豆淀粉、 糊精和羧甲基淀粉； 纤维素衍生物如结晶纤维素、 羟丙基纤维素、 羧甲基纤 维素、 羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维素钠； 阿拉伯胶； 右旋糖酐； 硅酸盐衍生物如偏 硅酸镁铝； 磷酸盐衍生物如磷酸钙； 碳酸盐衍生物如碳酸钙； 硫酸盐衍生物如硫酸钙 等；)、 粘合剂 (例如明胶、 聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇；)、 崩解剂 (例如纤维素衍生物如 羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮；)、 润滑剂 (例如滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 鲸蜡、 硼酸、 苯甲酸钠、 亮氨酸)、 稳定剂 (对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯等；)、 矫味 剂 (例如常用的甜味剂、 酸味剂和香料等；)、 稀释剂和注射液用溶剂 (例如水、 乙醇和甘 油等)。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐或前药， 或其药物组合物的给药量随患者 的年龄、 性别、 种族、 病情等的不同而不同。 六氢二苯并 [a，g】喹嗪类化合物的药物新用途
本发明提供了如下通式 (I)所示的六氢二苯并 [a,g]喹嗪类化合物， 其药学上可 接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体在制备治疗和 /或预防良性前列腺 增生的药物中的用途，
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其中， 、 R2、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地为氢、 羟基、 卤素、 取代或未 取代的 C1-C6烷氧基、取代或未取代的 C1-C6烷基、取代或未取代的 C2-C6烯基、 取代或未取代的 C2-C6炔基、 取代或未取代的 C3-C6环烷基、 取代或未取代的苄 基氧基， 所述取代的取代基为卤素、 羟基、 氨基或磺酰基；
为氢、 卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C6烷基、 或者未取代或卤素取代的 C1-C6烷氧基；
与 可以一起形成取代或未取代的 5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C6烷基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中 的杂原子；
R4、 R5、 1 6和 1 7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的 5-7 元杂环， 所述取代的取代基为卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C6烷基、 或者未取 代或卤素取代的 C1-C6烷氧基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中的杂原 子；
通式 (I)化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。
优选地， 在通式 (I)化合物中，
其中， 、 R2、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地为氢、 羟基、 卤素、 取代或未 取代的 C1-C4烷氧基、取代或未取代的 C1-C4烷基、取代或未取代的 C2-C4烯基、 取代或未取代的 C2-C4炔基、 取代或未取代的 C3-C6环烷基、 取代或未取代的苄 基氧基， 所述取代的取代基为卤素、 羟基、 氨基或磺酰基；
为氢、 卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C4烷基、 或者未取代或卤素取代的 C1-C4烷氧基；
与 一起可以形成取代或未取代的 5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C4烷基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中 的杂原子； R4、 R5、 1 6和 1 7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的 5-7 元杂环， 所述取代的取代基为卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C4烷基、 或者未取 代或卤素取代的 C1-C4烷氧基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中的杂原 子；
通式 (I)化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。
更优选地， 在通式 (I)化合物中，
Ri, R2、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地为氢、 羟基、 卤素、 取代或未取代的 C1-C4烷氧基、 取代或未取代的 C1-C4烷基、 或者取代或未取代的苄基氧基， 所 述取代的取代基为卤素、 羟基或氨基；
R3为氢、 卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C4烷基；
与 R2可以一起形成取代或未取代的 5元或 6元杂环， 所述取代的取代基 为卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C4烷基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中的杂原子；
R4、 R5、 R6和 R7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的 5 元或 6元杂环， 所述取代的取代基为卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C4烷基、 或 者未取代或卤素取代的 C1-C4烷氧基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中 的杂原子；
通式 ω化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。
进一步优选地， 在通式 ω化合物中，
Rj, R2、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地为氢、 羟基、 卤素、 取代或未取代的
C1-C4烷氧基、 取代或未取代的 C1-C4烷基、 或者取代或未取代的苄基氧基， 所 述取代的取代基为卤素或羟基；
为氢、 卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C4烷基；
Ri与 R2可以一起形成 5元或 6元杂环，所述杂环含有 1至 2个选自 N、 O和 S中的杂原子；
R5与 R6可以一起形成 5元或 6元杂环，所述杂环含有 1至 2个选自 N、 O和 S中的杂原子；
通式 ω化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 s型。
所述卤素为氟、 氯、 溴或碘。
本发明中最优选的是， 所述六氢二苯并 [a,g]喹嗪类化合物， 包括其药学上可 接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体、 前药， 选自以下化合物：
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一 一
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Figure imgf000013_0002
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四氢 -6H-二苯并 [a,g]喹嗪 (； DC037009) , 包括其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 立 体异构体、 互变异构体。 含有六氢二苯并 [a, g】喹嗪类化合物的药物组合物
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物， 其包含治疗有效量的通式 ω所 示的六氢二苯并 [a,g]喹嗪类化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构 体、 互变异构体、 前药和药学上可接受的载体。
本发明涉及以通式 (I)所示的六氢二苯并 [a,g]喹嗪类化合物或其药学上可接受 的盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体、 前药以及它们的混合物为有效成分 制备的治疗和 /或预防良性前列腺增生的药物。
所述药物可通过注射、 喷射、 滴鼻、 滴眼、 渗透、 吸收、 物理或化学介导的 方法导入机体如肌肉、 皮内、 皮下、 静脉、 粘膜组织； 或是被其它物质混合或包 裹导入机体。
需要的时候， 在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。 所 述载体包括药学领域常规的稀释剂、 赋形剂、 填充剂、 粘合剂、 润湿剂、 崩解剂、 吸收促进剂、 表面活性剂、 吸附载体、 润滑剂等。
利用通式 (I)所示的六氢二苯并 [a,g]喹嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体、 前药作为活性成分， 单独或组合使用或与 其它药物、 辅料等配制成各种剂型， 包括不限于片剂、 散剂、 丸剂、 注射剂、 胶 囊剂、 膜剂、 栓剂、 膏剂、 冲剂等多种形式。 上述各种剂型的药物均可以按照药 学领域的常规方法制备。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本 发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中凡未注明具体条件的实验方法之 处， 通常按照常规条件 (；例如 Sambrook等人， 分子克隆： 实验室手册 (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的条件） ， 或按照制造厂商所建议 的条件。 除非另外说明， 否则百分比和份数按重量计算 » 所述试剂和生物材料， 如无特殊说明， 均可从商业途径获得。 实施例 1 : 药物的细胞活性及选择性的研究
将稳定表达 alA-AR/Gal6、 alB-AR/Gal6、 alD-AR/Gal6的 HEK293细胞 分别接种于 96孔平板中， 培养 24小时后， 去除培养基， 每孔加入 40 L含 2 μΜ Fluo-4 AM的 Hank平衡盐溶液 (HBSS: 包含 5.4 mM KCl, 0.3 mM Na2HPO4, 0.4 mM KH2PO4, 4.2 mM NaHCO3, 1.3 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 0.6 mM MgSO4, 137 mM NaCl, 5.6 mM D-glucose,和 250 μΜ 磺吡酮（sulfinpyrazone), pH 7.4)于培养箱 中孵育 45分钟。 吸弃染料， 加入 50 含待测化合物或者 l%DMSO(阴性对照；) 的 HBSS , 室温孵育 10分钟， 然后用 Flex Station 3微孔板检测仪读数。 检测仪在 指定时间点， 可自动将 25 激动剂苯肾上腺素 (Phenylephrine, 终浓度 30 nM) 加入到反应体系中， 同时用 485 nm的光激发并于 525 nm波段检测细胞内钙离子 浓度变化引起的染料荧光强度的变化。
不同药物孵育后， 细胞对 1-AR激动剂 Phenylephrine的反应率由以下公式计 算：
反应率％ = (D-B)/(S-B)* 100%;
其中 D为用待测药物孵育后， Phenylephrine激起的钙流信号峰值； B为 10 μΜ 阳性对照药坦洛新孵育后， Phenylephrine 激起的钙流信号峰值； S 为阴性对照 l%DMSO孵育后， Phenylephrine激起的钙流信号峰值。
同一药物不同剂量的反应率以 GraphPad Prism软件做非线性回归分析， 得到 剂量反应曲线并测得 IC50值。 数据为三次独立实验结果， 每次实验均为三复孔。
表 1 : 部分化合物细胞活性及选择性结果
No. α1Α (IC50 nM) α1Β (IC50 nM) a1D (IC50 nM)
DC037001 122.5 173.9 8711 1.4
DC037002 502.3 17178 2516 34.2
DC037003 91.32 249369 2480 2731
DC037004 93.87 189.4 422.5 2.0
DC037005 159.8 1653 2953 10.3
DC037007 968.7 12966 75.85 13.4
DC037008 552.3 68790 2118 125
DC037009 29.76 5207 260.3 175
DC037010 237.7 1198 2557 5.0
DC037011 531.6 34251 2645 64.4
DC037012 257.1 7519 241.8 29.2
DC037013 267.7 4305 263.2 16.1 DC037014 303.3 35948 1340 118.5 DC037016 34.84 4251 190.6 122
Figure imgf000016_0001
细胞实验表明， 尽管包括 DC037009等这类化合物在 α1Α受体上的活性稍弱 于阳性药坦洛辛， 然而这类化合物在 α1Α选择性明显优于坦洛辛， 预示这类化合 物有深入的研究价值。 实施例 2 : 药物的 ^体结合活性的研究
受体结合活性研究采用的是 Tag-lite技术。 Tag-lite是 SNAP-Tag与 HTRF技 术相结合， 用来进行活细胞表面受体分析的一种技术。 SNAP 是小的融合标签蛋 白， 可特异地与底物通过苄甲基不可逆共价结合， 其底物分别为苄甲基鸟嘌呤和 苄甲基胞嘧啶。底物与各种染料形成衍生物，通过共价反应，染料就标记到 SANP。 用 pSNAP与编码 arAR的基因构建质粒， 转染入细胞后，表达 N端融合了 SNAP 与 arAR。 底物与 HTRF 荧光染料供体铽穴状化合物 (； Lumi4-Tb)形成衍生物， SANP-arAR融合蛋白与其反应， Tb被标记到 arAR上。 加入受体荧光染料标记 的配体， 可以进行受体配体结合实验。
将稳定表达 SNAP-alA-AR、 SNAP-alB-AR、 SNAP-alD-AR的 HEK293细胞 分别接种于 3 cm平板中， 培养 24小时后， 加入 Tag-lite SNAP Lumi4Tb 100 nM 培养箱中孵育 1小时后消化细胞， 标记缓冲液洗涤 4次后， 加入至 384孔板中， 每孔 10 。再加入 5 μ 浓度逐渐升高的红色荧光素标记的已知配体和 5 μ 待测 化合物。 室温孵育 1小时后， 同时用 665 nm (；受体;)和 620 nm (；供体;)波段检测细胞 受体配体变化引起的染料荧光强度的变化。
不同药物孵育后， 细胞对 1-AR荧光素标记的已知配体的反应率由以下公式 计算：
反应率％ = (D-B)/(S-B)* 100%
其中 D为用待测药物孵育后， 荧光素标记的已知配体激起的信号峰值； B为 10 μΜ阳性对照药坦洛新激起的信号峰值； S为阴性对照 DMSO孵育后， 激起的 信号峰值。
同一药物不同剂量的反应率以 GraphPad Prism软件做非线性回归分析， 得到 剂量反应曲线并测得 值。 数据为三次独立实验结果， 每次实验均为三复孔。
表 2: 部分化合物受体结合活性结果
No. CtiA (IC50 nM) α1Β (IC50 nM)
DC037009 2.83 128.3 45.3
DC037016 16.56 560.2 33.8
DC037018 0.95 48.62 51.2
西洛多辛 0.07 0.61 8.7
坦洛辛 0.44 0.16 0.4
细胞实验表明， 尽管包括 DC037009等这类化合物与 α1Α受体结合活性稍弱 于阳性药坦洛辛和西洛多辛， 然而这类化合物在 α1Β选择性明显优于阳性药， 预 示这类化合物有深入的研究价值。 实施例 3: 药物对动物离体组织活性的研究
离体尿道平滑肌实验：
取健康雄性 Wistar大鼠， 击头致昏， 迅速剪开腹腔及耻骨联合， 快速取出前 列腺部尿道， 立即放入盛有 4°C Kerbs-Henseleit液 (K-H液）的培养皿中， 小心分离 周围组织， 制成长约 3〜5 mm的肌条， 下端固定于 20 mL的恒温浴槽中， 上端连 接压力换能器。 营养液为 K-H液， 并通 95% 02和 5% CO2混合气， 浴温 37°C， 负荷 0.5 g， 每 6〜8 min更换一次营养液。 待基线稳定后， 加入去甲肾上腺素， 使 其在浴管内的终浓度为 3 x lO_4 mol/L，待收缩曲线上升达最高点立即冲洗至恢复到 基线水平， 待基线稳定后， 分别加入不同浓度的受试药物， 孵育 3〜5 min， 加入 Ι χ ΙΟ^ Μ去甲肾上腺素 60 L， 使其在浴管内的终浓度为 3 x lO-4 mol/L， 记录收缩 曲线。
离体血管平滑肌实验：
取健康雄性 Wistar大鼠， 击头致昏， 迅速剪开腹腔， 取胸主动脉， 分离附着 组织， 剪成 2〜3 mm血管环， 按尿道平滑肌实验同样方法进行。 负荷 1 g， 待基 线稳定后， 加入去甲肾上腺素， 使其在浴管内的终浓度为 10—7 mol/L， 待收缩曲线 上升达最高点立即冲洗至恢复到基线水平， 待基线稳定后， 再分别加入不同浓度 的受试药物， 孵育 3〜5 min， 加入 1 χ 10_4 M去甲肾上腺素 20 L， 使其在浴管内 的终浓度为 10—7 mol/L， 记录收缩曲线。
化合物对大鼠离体组织实验结果
尿道收缩 (IC5() 主动脉收缩 （ic50 尿道抑制率 主动脉 /尿
No.
nM) nM) (%) 道
DC037009 1.66 1417 80 873
DC037016 5.12 10000 38 1953
DC037018 146.8 2213 61 61 坦洛新 0.47 0.25 82 0.53 西洛多辛 0.82 62.96 88 76.8
化合物 DC037009对去甲肾上腺素诱导尿道平滑肌收缩有明显的拮抗作用， IC50 = 1.66 nM, 并显著强于对去甲肾上腺素诱导的血管平滑肌收缩的抑制作用， 受体选择比达到 873， 并且尿道抑制率与阳性药相当。 DC037009选择性优于阳性 药坦洛新和西洛多辛， 是坦洛新的 1617倍， 是西洛多辛的 11倍， 对于减少现有 药物存在的副作用十分重要。 实施例 4: 药理学研究
雄性 SD大鼠， 体重 250-450 g， 乌拉坦 (1.2 g/kg)腹腔注射麻醉。 沿腹白线作 一至耻骨联合处切口， 使膀胱、 前列腺、 尿道暴露。 再用一导管由膀胱穹隆部插 入尿道前列腺处， 并用缝合线固定于膀胱颈部 (膀胱尿道联合处)。 闭合耻骨下远 端尿道。导管的另一端连接压力感受器， 以测量尿道内压力 (IUP)。分离十二指肠， 距胃幽门部约 2cm切开、 插管行荷包缝合， 供给受试样品。 另外行颈正中切口， 分离颈总动脉， 插管连接动脉压力换能器测定动脉血压， 在整个操作过程中注意 勿伤及神经和血管。 在手术结束后， 注射少量 (0.1~0.2 mL)生理盐水使尿道内压力 大约平衡在 10 cm水柱。 然后于给药前、 给药后 5 min、 30 min、 1 h、 1.5 h、 2 h、 3 h(如作用稳定或减弱结束实验;)静脉推注浓度为 30 g/mL 的盐酸苯肾上腺素 (PHE)l mL/kg诱导尿道内压升高， 观察并记录给药前后不同时间点苯肾上腺素引 起的大鼠尿道内压和外周动脉基础血压的变化。
实验结果表明西洛多辛、 DC037009 能剂量依赖性地抑制苯肾上腺素诱导的 尿道内压 (IUP)和外周动脉压 (MBP)的升高。 其抑制苯肾上腺素诱导尿道内压增加 作用为： DC037009>西洛多辛； 抑制苯肾上腺素诱导血压升高作用依次为： 西洛 多辛 >DC037009;对尿道的选择性分别为： DC037009>西洛多辛。此外， DC037009 起效剂量明显低于阳性药 Silodosin (；见图 1和图 2)。 实施例 5: 药效学实验
BPH大鼠模型的建立： 6周龄 SD雄性大鼠 49只 （体重 200g左右） ， 其中 37只做为 BPH模型组。 每天腹部皮下注射丙酸睾酮， 另外 12只做为 Sham组注 射橄榄油， 持续 4周。 4周后， 49只大鼠按 30mL/kg水的剂量灌胃， 观察并记录 每只大鼠的排尿情况 （记录每次排尿量和 2小时内排尿次数） 。
根据以上验证结果， 首先剔除排尿情况不正常的大鼠， 然后将状态正常 BPH 模型组大鼠分为 2组， 每组 12只， Sham组挑出 12只作为对照组。 分组的原则是 力求 2组 BPH模型组分别与 Sham组在体重、 2小时内的排尿次数、 单次排尿量 以及排尿总量上相比呈显著性差异， 并且 BPH模型组 2组之间没有显著差异。 实 验结果表明， 两组 BPH模型大鼠均与 Sham组体重及两小时内排尿次数、 单次排 尿量有显著差异， 而排尿次数与总排尿量没有差异 （图 3 ) 。
药效验证实验： 本实验共分 7组： Sham组、 Silodosin组 (BPH-1,3组剂量)和 DC037009组 (BPH-2,3组剂量）。 CMCNa溶解的各剂量化合物以 5mL/kg大鼠灌胃， 20min后各组大鼠以 30mL/kg水负荷灌胃。 同一种化合物不同剂量研究时间间隔 大于 24小时。
Silodosin和 DC037009组大鼠的排尿次数、单次排尿量均呈现剂量依赖关系，
DC037009与阳性药 Silodosin药效相当， 起效剂量为 lmg/kg。 药效学实验证明化 合物 DC037009可以在总排尿量一定的情况下， 显著增加单次排尿量， 减少排尿 次数 （图 4 ) 。 实施例 6: 药代动力学研究
大鼠灌胃给药： 健康 SD大鼠 3只， 雄性， 体重 200-220 g， 给药前 12小时 禁食， 自由饮水，化合物 DC037009以 10% DMSO/10%吐温 80/80%生理盐水配制 以 20 mg/kg的剂量经大鼠尾静脉注射给予化合物， 给药体积为 10 mL/kg。
大鼠静脉给药： 健康 SD大鼠 3只， 雄性， 体重 200-220 g， 给药前 12小时 禁食， 自由饮水，化合物 DC037009以 10% DMSO/10%吐温 80/80%生理盐水配制 以 10 mg/kg的剂量经大鼠尾静脉注射给予化合物， 给药体积为 5 mL/kg。
灌胃给药： 给药后 0.25， 0.5， 1.0， 2.0， 3.0， 5.0， 7.0， 9.0禾卩 24 h;
静脉给药： 给药后 5 min， 0.25， 0.5， 1.0， 2.0， 3.0， 5.0， 7.0， 9.0禾卩 24 h; 在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血 0.3 mL， 置肝素化试管中， 1 1000 rpm离心 5 min， 分离血浆， 于 -20。C冰箱中冷冻。
大鼠灌胃给予 20 mg/kg DC037009后，大鼠体内血浆浓度达峰时间 Tmax为 0.67 士 0.29 h， 达峰浓度 CMAX为 453 士 147 ng/mL , 血浆浓度-时间曲线下面积 AUQ 为 2867 + 798 ng-h/mL , 消除半衰期 t1/2为 3.26 + 0.82 h。
静脉注射给予 10 mg/kg DC037009后， AUC0-t为 4196 + 141 ng-h/mL , t1/2为 5.44士 0.85 h，血浆清除率 CL为 2.38士 0.08 L/h/kg，稳态分布容积 Vss为 3.49土 0.24 L/kg (见图 5)。
表 4 : 大鼠灌胃给予 20 mg/kg DC037009后的药动学参数
τ ± max c AUC0-t AUC0-∞ M T tl/2 F 动物号
(h) (ng/mL) (ng-h/mL) (ng-h/mL) (h) (h) (%)
1 0.50 494 2260 2265 4.00 2.89
2 1.00 575 3771 3779 4.67 2.70
3 0.50 289 2570 2629 6.45 4.20
平均值 0.67 453 2867 2891 5.04 3.26 34.2 标准差 0.29 147 798 790 1.27 0.82
CV (%) 43.3 32.6 27.8 27.3 25.1 25.1
在生物利用度和半衰期方面， 化合物 DC037009在大鼠体内的半衰期和生物 利用度分别为 3.26 h和 34.2%， 其中 AUC t为 2260 ng*h/mL， 初步的药物动力学 实验结果表明该类化合物药代性质较好。 实施例 7: DC037009体外代谢种属比较研究
每个孵化体系总体积为 200 L， 介质为 100 mM磷酸缓冲液 (PBS， pH7.4) , 包括终浓度为 3 μΜ的 DC037009和 2 mM的 NADPH, 采用 37°C水浴进行孵化。 预孵化 3 min后，向缓冲液-底物-辅助因子混合物中分别加入各种属肝微粒体蛋白 起始反应， 各种属肝微粒体蛋白浓度均为 1.0 mg/mL， 反应 60 min后加入同体积 冰冷乙腈终止反应。空白对照总体积为 200 μL ,介质为 lOO mM磷酸缓冲液 (； PBS , pH 7.4) , 包括终浓度为 3 μΜ的 DC037009和热失活微粒体蛋白。 所有孵化样本 均为双样本。
双样本孵化样品各取 150 μL混合， 加入 300 μL乙腈， 涡流混合 1 min， 离心 5 min(1 1000 rpm) , 全取上清液置于 10 mL试管中， 40°C氮气流下吹干， 残留物 以 100 μL甲醇 /水（1 : 9, v/v)溶解， 取 10 进行 UPLC/Q-TOF MS分析。 表 5 : DC037009在人、 猴、 犬、 大鼠和小鼠五种属肝微粒体中代谢物信息 保留时间 质谱峰面积
代谢途 ¾ 质荷比 分千式
编号 ( m in〕 人 猴 犬 大^ 小^
M0 原形药物 340. 155 9.1 416.8 1 .6 171 .3 1 15.4 6.3
Ml 双 0-去申基并脱氫 3 10. 108 C- L8H15N04 8.3 ― 30.8 ― 13.3 24.0
M2 双 0-去申基 3 12. 124 C isH17N0 6.4 ― 57.0 7.2 10.1 46.3
M3 单 0-去甲基并二氧环戊烷开环 3 14. 139 C: isHlsN04 4.9 ― 57.0 1 1 .1 19.5 32.2
M4 单 0-去申基并连续脱氫 322. 108 C. L9 N04 1 0. 1 ― 12.0 12.0
M5 单 0-去申基并脱氫 324. 124 c. L9H17N0 9.2 26.5 43.3 30.6
M6-1 单 0-去甲基 326. 139 C. „o4 7.3 10.8 9.6 65. S 30.1 32.Q
M6-2 单 0-去甲基 326. 139 C. 8.1 18.0 3.2 1 1 .4 73.5 21 .0
M7 二氧环戊烷开环 32S. 155 C. L9H21N04 6.3 S9.2 15.2 164.6 23.2 24.3
DC037009 在猴和小鼠肝微粒体中代谢不稳定， 只检测到少量原形药物， 在 犬和大鼠肝微粒体中代谢稳定性次之， 在人肝微粒体中代谢稳定性相对较高， 孵 化 60 min后， 约 26%原形药物被代谢。 在人肝微粒体中检测到 4种代谢产物， 猴 肝微粒体中检测到 7种代谢产物， 犬肝微粒体中检测到 6种代谢产物， 大鼠肝微 粒体中检测到 8种代谢产物， 小鼠肝微粒体中检测到 8种代谢产物， 且代谢产物 的生成均是 NADPH依赖。 人肝微粒体中 DC037009主要代谢途径为 0-去甲基、 二氧环戊烷开环和脱氢， 从代谢产物生成相对比例看， 人和犬肝微粒体具有较好 的相似性。
体外代谢种属差异结果表明， 化合物 DC037009尽管在猴及小鼠肝微粒细胞 代谢不稳定， 但是在人的肝微粒细胞中代谢产物的种类也明显减少， 稳定性也大 幅度提高， 孵化 60 min后仅有 26%的原形药被代谢。 进一步说明了 DC037009具 有良好的药物代谢性质， 具备成药的潜力。 实施例 8: 安全性评价
表 6: 化合物 DC037009对 hERG抑制作用
化合物 最大抑制率 （％) IC50 (μΜ)
DC037009 84.7 8.1
Dofetilide (对照组） 97.7 0.089
DC037009对 α1Α受体的拮抗活性是其对 hERG抑制活性的 272倍，表明该化 合物对心脏的抑制作用可能较弱， 产生心脏副作用的可能性较小。
DC037009对电剌激正常大鼠腹下神经引起精囊腺收缩的作用
实验结果显示， DC037009 对电剌激诱导的大鼠精囊腺收缩幅度和收缩曲线 下面积均无明显抑制作用 (P>0.05)，说明受试样品不会通过作用于大鼠的精囊腺而 影响其射精功能。 进一步证明该化合物的副作用可能较小。
SD大鼠经口灌胃 DC037009急性毒性实验 SD大鼠单次经口灌胃给予 500和 1000 mg/kg化合物 DC037009组所有大鼠 未见死亡， 解剖肉眼观察均未见到明显药物相关性改变， 最大耐受剂量 (MTD)为 1000 mg/kg。
SD大鼠经口给予 DC037009十四天重复给药毒性试验
SD大鼠经口服给药， 0、 100和 200 mg/kg组连续 14天给药， 均未见动物死 亡。
与赋形剂对照组相比， 给予 100和 200 mg/kg的动物， 其血液和凝血指标以 及血清生化指标检査结果显示， 血液和凝血指标变化以及血清生化指标变化不具 有剂量依赖关系， 同时在实验室正常值范围内， 因此不具有毒理学意义。 所有动 物大体解剖均未见与给药有关的病理改变。
极性毒性和亚急性毒性实验结果表明， 化合物 DC037009在大鼠体内毒性较 小， 安全可靠； 同时表明化合物 DC037009 的治疗窗口很大， 说明化合物具有巨 大的应用价值。 实施例 9: 化合物 DC037009的药学研究微微难难
化合物溶解度测定： 溶溶溶溶
Figure imgf000021_0001
pH = 1 > 1000 > 1000 03 pH = 2 > 1000 > 1000 2 0 2 2.07 pH = 4 400.51 402.68 5 0 2 5.10 pH = 6 46.01 50.16 6 1 1 6.14 pH = 8 < 10 < 10 8 0 6 8.07
酸性溶液中溶解度大于碱性溶液中的溶解度， 加入化合物 DC037009溶液的 pH增大。
化合物稳定性考察及 pKa测定：
化合物 DC037009在 80°C加热 24小时， 化合物纯度只有 0.5%的变化； 化合 物在不同溶剂下的 pKa分别是， pKa(H2O)= 7.28， pKa(CH3OH)= 6.81。
上述药学数据表明， 化合物 DC037009具备成为药物的基本性质， 有其应用 潜力。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本 领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所 附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1、 如下通式 (I)所示的六氢二苯并 [a,g]喹嗪类化合物， 其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体在制备治疗和 /或预防良性前列腺增生疾病的 药物中的用途，
Figure imgf000022_0001
其中， 、 R2、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地为氢、 羟基、 卤素、 取代或未 取代的 C1-C6烷氧基、取代或未取代的 C1-C6烷基、取代或未取代的 C2-C6烯基、 取代或未取代的 C2-C6炔基、 取代或未取代的 C3-C6环烷基、 取代或未取代的苄 基氧基， 所述取代的取代基为卤素、 羟基、 氨基或磺酰基；
为氢、 卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C6烷基、 或者未取代或卤素取代的 C1-C6烷氧基；
与 一起可以形成取代或未取代的 5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C6烷基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中 的杂原子；
R4、 R5、 1 6和 1 7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的 5-7 元杂环， 所述取代的取代基为卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C6烷基、 或者未取 代或卤素取代的 C1-C6烷氧基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中的杂原 子;
通式 ω化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。
2、 如权利要求 1所述的用途， 其中，
Ri, R2、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地为氢、 羟基、 卤素、 取代或未取代的 C1-C4烷氧基、 取代或未取代的 C1-C4烷基、 取代或未取代的 C2-C4烯基、 取代 或未取代的 C2-C4炔基、 取代或未取代的 C3-C6环烷基、 取代或未取代的苄基氧 基， 所述取代的取代基为卤素、 羟基、 氨基或磺酰基；
为氢、 卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C4烷基、 或者未取代或卤素取代的 C1-C4烷氧基；
与 可以一起形成取代或未取代的 5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C4烷基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中 的杂原子；
R4、 R5、 1 6和 1 7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的 5-7 元杂环， 所述取代的取代基为卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C4烷基、 或者未取 代或卤素取代的 C1-C4烷氧基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中的杂原 子; 通式 ω化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 s型。
3、 如权利要求 1所述的用途， 其中，
Ri, R2、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地为氢、 羟基、 卤素、 取代或未取代的 C1-C4烷氧基、 取代或未取代的 C1-C4烷基、 或者取代或未取代的苄基氧基， 所 述取代的取代基为卤素、 羟基或氨基；
为氢、 卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C4烷基；
与 R2—起可以形成取代或未取代的 5元或 6元杂环， 所述取代的取代基 为卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C4烷基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中的杂原子；
R4、 R5、 R6和 R7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的 5 元或 6元杂环， 所述取代的取代基为卤素、 未取代或卤素取代的 C1-C4烷基、 或 者未取代或卤素取代的 C1-C4烷氧基， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 O和 S中 的杂原子；
通式 ω化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。
4、 如权利要求 1所述的用途， 其中，
Ri, R2、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地为氢、 羟基、 卤素、 取代或未取代的 C1-C4烷氧基、 取代或未取代的 C1-C4烷基、 或者取代或未取代的苄基氧基， 所 述取代的取代基为卤素或羟基；
为氢、 卤素、 或者未取代或卤素取代的 C1-C4烷基；
Rj与 R2—起可以形成 5元或 6元杂环，所述杂环含有 1至 2个选自 N、 O和
S中的杂原子；
R5与 R6—起可以形成 5元或 6元杂环，所述杂环含有 1至 2个选自 N、 O和 S中的杂原子；
通式 ω化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 s型。
5、 如权利要求 1所述的用途， 其中， 所述通式 (I)所示的六氢二苯并 [a,g]喹嗪 类化合物选自下列化合物:
Figure imgf000023_0001
-zz-
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
其中， 未标示手性的手性碳原子可以为 R构型和 /或 S构型。
6、 如权利要求 1所述的用途， 其特征在于， 所述的药物用于选择性地与 α1Α 肾上腺素受体结合。
7、 如权利要求 1所述的用途， 其特征在于， 所述的药物用于选择性抑制泌尿 系统平滑肌收缩。
8、 一种体外非治疗性地抑制 α1Α肾上腺素受体的方法， 其特征在于， 对所述 的抑制对象施用抑制有效量的式 I所示的六氢二苯并 [a， g]喹嗪类化合物，其药学 上可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体； 或在含有抑制有效量的式 I所示的六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物， 其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 立体 异构体、 互变异构体的培养体系中培养所述的抑制对象。
9、 一种制备用于治疗和 /或预防良性前列腺增生疾病的药物的方法， 其特征在 于， 所述方法包括： 将治疗有效量的所述式 I化合物， 或其药学上可接受的盐、 溶 剂合物、 立体异构体、 互变异构体与药学上可接受的载体混合， 从而形成药物组合 物。
10、 一种如权利要求 1所述的式 I化合物的用途， 其特征在于， 用于制备与 α1Α肾上腺素受体选择性结合的抑制剂。
11、 一种如权利要求 1所述的式 I化合物的用途， 其特征在于， 所述化合物 作为抑制剂用于治疗前列腺； 和 /或所述化合物用于拮抗去甲肾上腺素诱导的尿道 平滑肌和 /或前列腺平滑肌的收缩。
12、 一种 α1Α肾上腺素受体选择性抑制剂， 其特征在于， 所述的抑制剂含有抑 制有效量的式 I化合物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变 异构体。
13、 一种治疗和 /或预防良性前列腺增生疾病的方法， 其特征在于， 所述方法 包括： 对需要治疗的对象施用治疗有效量的所述式 I化合物， 或其药学上可接受的 盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体。
14、一种用于治疗或抑制良性前列腺增生疾病的药物组合物， 所述的药物组合物 含有 (a)药学上可接受的载体和 (b)式 I化合物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体、 互变异构体。
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