WO2014180248A1 - 一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物 - Google Patents

一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物 Download PDF

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谢和兵
李庆宜
顾书华
吕伟红
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Definitions

  • Oral pharmaceutical composition for improving hypoxia tolerance is provided.
  • the present invention relates to the field of pharmaceutical preparations, and in particular to an oral pharmaceutical composition for improving hypoxic tolerance.
  • Hypoxia refers to a pathological process that causes abnormal changes in the metabolism, function, and shape of tissues due to insufficient oxygen supply to the tissue or oxygen barriers. Hypoxia can be divided into four types: hypotonic hypoxia, anemia hypoxia, circulating hypoxia, and tissue hypoxia. Among them, anemia and tissue hypoxia are oxygen disorders, hypotonic hypoxia and Cyclic hypoxia is a lack of oxygen supply.
  • Clinical manifestations include dizziness, headache, tinnitus, vertigo, weak limbs, decreased exercise capacity, slow thinking, memory
  • General hypoxic manifestations such as decreased, nausea, vomiting, palpitation, shortness of breath, shortness of breath, rapid heartbeat, etc., can also be myocardial infarction, angina pectoris, pulmonary edema, cerebral edema, shock, respiratory failure, stroke, optic nerve damage, and brain Severe diseases such as nerve damage.
  • Drugs that improve hypoxia tolerance are currently the most commonly used diuretics such as acetazolamide, as well as adrenocortical hormones such as dexamethasone, aminophylline, etc., but these drugs cannot be long-term due to their toxic side effects.
  • the long-term application of acetazolamide may cause adverse reactions such as electrolyte imbalance in the body.
  • traditional Chinese medicine preparations containing Rhodiola are commonly used for the prevention and treatment of hypoxia.
  • Such Chinese medicine sustained-release preparations can help improve the body's adaptability to hypoxia and reduce the stress response to improve the hypoxia tolerance. This type of Chinese medicine has a slow onset of action and limited effectiveness.
  • Chinese Patent Application No. 200310104871. X discloses the effect of L-carnitine in the prevention and treatment of high altitude disease, but no reports have been reported for clinical use.
  • One of the objects of the present invention is to provide an oral pharmaceutical composition which is convenient for clinical use, can be orally administered, and can effectively improve hypoxia tolerance
  • the pharmaceutical composition comprises the active ingredient L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt, the active ingredient trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable adjuvant, wherein L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the weight ratio is 100:1.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the above oral pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for improving hypoxia tolerance.
  • a third object of the present invention is to provide use of the above oral pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for increasing blood oxygen saturation.
  • trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered or combined in combination with L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a certain ratio.
  • the substance can increase the oxygen saturation of hypoxic rats and prolong the survival time of mice under hypoxic conditions.
  • the present inventors prepared trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and L-carnitine or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a specific pharmaceutical auxiliary, prepared according to a certain weight ratio, suitable for oral administration.
  • Pharmaceutical preparations such as oral plain tablets, granules and oral liquids.
  • Hypoxia refers to a pathological process that causes abnormal changes in the metabolism, function, and shape of tissues due to insufficient oxygen supply to the tissue or oxygen barriers.
  • the hypoxia according to the present invention refers especially to a pathological process in which the oxygen supply is insufficient to cause abnormal changes in the metabolism, function and morphological structure of the tissue.
  • hypoxia The clinical manifestations of hypoxia according to the present invention include dizziness, headache, tinnitus, vertigo, weak limbs, decreased exercise capacity, slow thinking, memory loss, nausea, vomiting, palpitation, shortness of breath, shortness of breath, rapid heartbeat, and the like.
  • Hypoxia performance as well as severe diseases such as myocardial infarction, angina pectoris, pulmonary edema, cerebral edema, stroke, shock, respiratory disorder, optic nerve damage, and cranial nerve injury.
  • hypoxic tolerance is a preventive and therapeutic effect on the clinical manifestations of diseases and diseases caused by hypoxia, especially refers to dizziness, headache, tinnitus, vertigo, weak limbs, decreased exercise ability, slow thinking,
  • the prevention and treatment of general hypoxic clinical manifestations such as memory loss, nausea, vomiting, palpitation, shortness of breath, shortness of breath, rapid heartbeat and other symptoms.
  • the present invention provides an oral pharmaceutical composition for improving hypoxia tolerance, which comprises the active ingredient L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the active ingredient trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and A pharmaceutical excipient wherein the weight ratio of L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 100:1.
  • the L-carnitine or a derivative thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof are selected from the group consisting of L-carnitine, acetyl-L-carnitine, propionyl L-carnitine, and pharmaceutically acceptable thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the trimetazidine and L-carnitine or derivatives thereof include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid , a salt formed from acetic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, citric acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, trifluoroacetic acid, pantothenic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • a particularly preferred example of the oral pharmaceutical composition of the present invention is a common tablet comprising the active ingredient L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the active ingredient trimetazidine or a pharmaceutically acceptable substance thereof a salt and a pharmaceutically acceptable adjuvant, wherein the weight ratio of L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 100:1.
  • a particularly preferred example of the oral pharmaceutical composition of the present invention is a granule comprising the active ingredient L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the active ingredient trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof A pharmaceutically acceptable adjuvant, wherein the weight ratio of L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 100:1.
  • a particularly preferred example of the oral pharmaceutical composition of the present invention is an oral solution comprising the active ingredient L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the active ingredient trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof A pharmaceutically acceptable adjuvant, wherein the weight ratio of L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 100:1.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention is a preparation for oral administration, including granules, tablets, capsules, oral liquids, preferably tablets, granules, oral liquids, and the oral pharmaceutical composition may also be used. It is a combination package.
  • the present invention also provides a composition for improving hypoxia tolerance in a composition composed of L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • a composition for improving hypoxia tolerance in a composition composed of L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the ratio of L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is
  • the daily dose for administration to an adult is: L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 10-500 mg/kg, trimetazidine and a pharmaceutically acceptable salt thereof, 0.1-mg/kg.
  • the L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of L-carnitine, acetyl-L-carnitine, propionyl-L-carnitine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salts of trimetazidine and L-carnitine or derivatives thereof include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, and fumaric acid.
  • the present invention also provides a composition comprising L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable adjuvant in the preparation of a drug for improving blood oxygen saturation
  • a pharmaceutically acceptable adjuvant in the preparation of a drug for improving blood oxygen saturation
  • the ratio of L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 50-300:1, preferably 100:1.
  • the daily dose for administration to the adult is: L-carnitine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 10-500 mg/kg, and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 0.1-l mg/kg.
  • L-carnitine or a derivative thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of L-carnitine, acetyl-L-carnitine, propionyl L-carnitine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salts of trimetazidine and L-carnitine or derivatives thereof include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, and fumaric acid.
  • Example 1 Observing the effect of different doses of L-carnitine + trimetazidine hydrochloride on normal hypoxia in mice
  • Trimetazidine hydrochloride 0. 15, 0.75, 1.5, 3, 6, 9 mg/kg is equivalent to a daily dose of 1, 5, 10, 20, 40, 60 mg ;
  • L-carnitine 600mg/kg, which is equivalent to about 4g daily dose for human;
  • mice 70 male mice, weighing 20 ⁇ 2 g, were randomly divided into 10 groups according to body weight, 10 rats in each group, 20 ml/kg orally, and the blank control group was given an equal volume of normal saline, 1 time/day for 7 consecutive days.
  • each group of mice was placed in a 160 ml jar with 5 g of sodium lime in advance, one bottle per bottle, and then the cap was smeared with Vaseline, and the death was used as an indicator to record the survival of the mice. Time, with a prolonged survival time of more than 20%, was marked as effective, and the results are shown in Table L.
  • Trimetazamine Hydrochloride 6 26. 0 ⁇ 5. 2* 20. 9
  • Example 3 Observing the effects of different ratios of L-carnitine + trimetazidine hydrochloride on hypobaric hypoxia in rats
  • Trimetazidine Hydrochloride 2, 4, 6mg/kg, which is equivalent to a daily dose of 20, 40, 60mg;
  • L-carnitine 200, 400, 600mg/kg, which is equivalent to the daily dose of human 2, 4, 6g;
  • mice 70 Wister rats, weighing 150g ⁇ 190g, were randomly divided into 7 groups: normoxia control group: plain words, materials; acute hypoxia group: animals were placed in hypobaric oxygen chamber, the oxygen partial pressure in the chamber was 11. OlKpa (about equivalent to an oxygen partial pressure of 5000m above sea level) After continuous decompression and oxygen deprivation for 3d, it is placed in a low-pressure oxygen chamber with a partial pressure of 13.25Kpa (about the equivalent of 4000m of oxygen). Taking specimens [Zheng Yue, Yan Yang. Common animal models for improving hypoxia tolerance and improving hypoxia tolerance drugs. Chinese Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010, 26 ( 2 ): 170-173]; Administration group: 20ml/ Kg is administered by gavage.
  • Data and specimens were taken from the low-pressure oxygen chamber in the low-pressure oxygen chamber of the low-pressure oxygen chamber with an oxygen partial pressure of 13.25Kpa (about 4000m above sea level) starting from 4d in front of the low-pressure oxygen chamber. All animals are free to eat and drink.
  • the administration group can significantly improve the hemodynamic index, indicating that it has the effect of improving hypoxia tolerance.
  • the combination effect of L-carnitine 600 mg/kg and trimetazidine hydrochloride 6 mg/kg is the most common.
  • each administration group can significantly increase the arterial oxygen partial pressure and oxygen saturation of hypoxic rats (P ⁇ 0.01), indicating that the patented composition can enhance the binding capacity of hemoglobin and oxygen, and increase oxygen carrying capacity. It has the effect of improving hypoxia tolerance, and the combined effect of L-carnitine 600 mg/kg and trimetazidine hydrochloride 6 mg/kg is the closest to the normoxic control group.
  • L-carnitine is a highly hygroscopic scaly crystal.
  • the slow-release excipient with anti-hygroscopicity should be selected.
  • the excipients selected by the inventors through a large number of pharmaceutical experiments include micro- Crystalline cellulose, calcium carbonate, crospovidone, talc, etc., wherein microcrystalline cellulose and calcium carbonate are excipients, crospovidone is a disintegrant, and talc can be used as a framework material to increase granules and tablets.
  • the formability of the agent can also be used as a lubricant to prevent sticking during tableting.
  • the excipient is preferably microcrystalline cellulose and calcium carbonate, and the weight ratio directly determines the compressibility of the tablet.
  • the inventors have examined the actual formulation development process, based on the ratio of the fixed active ingredient and other auxiliary materials, and studied in detail.
  • the ratio of microcrystalline cellulose and calcium carbonate was determined by the difference in the formability of the micro-crystal cellulose and calcium carbonate at different ratios of the key excipients, and the difference in the formability of the tablets. The results are shown in Table 5.
  • the particles are dispersed, easy to be sieved after drying, and can be pressed, but it is easy to stick.
  • the particles are loose, easy to sieve after drying, can be pressed, no sticking occurs, no need
  • microcrystalline fibrin and calcium carbonate weight ratio 5: 1-1:5 j hook can achieve tableting, but the degree of difficulty in control is preferably 1: 1 weight ratio of microcrystalline cellulose and calcium carbonate.
  • Example 5 Study on screening of auxiliary materials for granule preparation development
  • L-carnitine is a highly hygroscopic scaly crystal.
  • the sustained-release excipient with anti-hygroscopicity should be selected.
  • the excipients selected by the inventors through a large number of pharmaceutical experiments include lactose. , mannitol, ethanol, citric acid, etc., wherein lactose and mannitol are excipients, ethanol is a binder, and citric acid is a flavoring agent.
  • the excipients are preferably lactose and mannitol.
  • the present inventors examined the actual formulation development process, and based on the ratio of fixed active ingredients and other excipients, studied the molding properties of the key excipients at different ratios of lactose and mannitol. The ratio range of lactose and mannitol was finally determined, and the results are shown in Table 6.
  • the weight ratio of lactose to mannitol 5:1-1:5 can achieve the preparation of particles, but the preparation is difficult.
  • the degree of lactose to mannitol is preferably 2:1 by weight.
  • the selected excipients are mainly flavoring agents and sweeteners, including cyclamate, citric acid, etc., which were identified by the taste of the experimenter.
  • the ratio of cyclamate to citric acid is shown in Table 7.
  • citric acid and cyclamate weight ratio 5: 1-1: 5 have no irritating taste, but the best taste is preferably citric acid and cyclamate weight ratio of 1: 1 .
  • Example 11 The L-carnitine in Example 11 was changed to acetyl L-carnitine or propionyl L-carnitine, and the other formulations and processes were in accordance with Example 9.
  • Example 11 The left carnitine in Example 11 was changed to L-carnitine with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, citric acid.
  • trimetazidine hydrochloride in the eleventh embodiment is changed to trimetazidine with hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, abietic acid, citric acid,
  • the salts formed by oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, trifluoroacetic acid, pantothenic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, respectively, are the same as in the ninth embodiment.
  • Example 16 compound L-carnitine granules
  • Example 17 compound L-carnitine granules
  • Example 18 compound L-carnitine granules
  • the L-carnitine in Example 19 was changed to L-carnitine with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, sulphuric acid, citric acid.
  • the salts formed by oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, trifluoroacetic acid, pantothenic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, respectively, are the same as in the sixteenth embodiment.
  • Example twenty-one compound L-carnitine granules The trimetazidine hydrochloride in the nineteenth embodiment is changed to trimetazidine with hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, abietic acid, citric acid, Salts formed separately from oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, trifluoroacetic acid, pantothenic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, and other formulations and processes are in accordance with Example 16.
  • L-carnitine and trimetazidine hydrochloride formulations were prepared or purchased separately, as shown in Table 9.
  • Example twenty-four compound left carnitine oral solution Prescription: (The content used is weight/volume percentage)
  • Example 25 Compound L-carnitine oral solution Prescription: (All contents are weight/volume percentage)
  • the L-carnitine in Example 26 was changed to L-carnitine with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, lyric acid, lemon Salts formed from acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, trifluoroacetic acid, pantothenic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, respectively, are in accordance with the other prescriptions and processes.
  • trimetazidine hydrochloride in the twenty-sixth embodiment was changed to trimetazidine with hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, citric acid
  • the salts formed by oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, trifluoroacetic acid, pantothenic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, respectively, are the same as those in the twenty-sixth embodiment.
  • L-carnitine and trimetazidine hydrochloride formulations were prepared or purchased separately as shown in Table 10.

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Abstract

本发明涉及一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物，其特征在于该药物组合物包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为100:1。

Description

一种提髙缺氧耐受力的口服药物组合物
技术领域
本发明涉及药物制剂领域， 具体地说， 涉及一种提高缺氧耐受力的口服药 物组合物。
技术背景
缺氧是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍， 而导致组织的代谢、功能和形 态结构发生异常变化的病理过程。缺氧可分为低张性缺氧、贫血性缺氧、循环性 缺氧、组织性缺氧四种类型， 其中贫血性缺氧和组织性缺氧属于用氧障碍， 低张 性缺氧和循环性缺氧属于氧气供应不足。
缺氧产生的大量自由基破坏线粒体膜的稳定性，导致机体组织功能和结构受 损以及能量代谢障碍， 临床表现为头晕、 头痛、 耳鸣、 眼花、 四肢软弱无力、 运 动能力下降、 思维迟钝、 记忆力下降、 恶心、 呕吐、 心慌、 气短、 呼吸急促、 心 跳快速无力等一般性的缺氧表现，也可以是心肌梗死、心绞痛、肺水肿、脑水肿、 休克、 呼吸衰竭、 脑卒中、 视神经损伤和脑神经损伤等严重型疾病。
提高缺氧耐受力的药物目前临床最常用的是利尿药如乙酰唑胺，另外还有肾 上腺皮质激素类药物如地塞米松， 氨茶碱等， 但这些药由于其毒副作用， 而不能 长期使用， 如乙酰唑胺长期应用易造成机体电解质紊乱等不良反应。此外， 常用 含红景天的中药制剂进行缺氧的预防和治疗，这类中药缓释剂能够辅助提高机体 对缺氧的适应性，降低应激反应来提高缺氧耐受力的效果，但该类中药起效缓慢， 效果也有限。 中国专利申请号 200310104871. X公开了左卡尼汀具有预防和治疗 高原病的作用， 但目前未见应用于临床的报道。
显然， 目前市场上仍然缺乏一种可长期应用、无明显不良反应、可用于预防 和治疗相结合的、 有效提高缺氧耐受力的药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种临床使用方便的、可口服的、能够有效提高缺 氧耐受力的口服药物组合物，该药物组合物包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或 其可药用盐， 活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料， 其中左卡尼汀或 其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为 100 : 1。
本发明的目的之二是提供上述口服药物组合物在制备提高缺氧耐受力的药 物中的用途。 本发明的目的之三是提供上述口服药物组合物在制备提高血氧饱和度的药 物中的用途。
本发明的研究者经过大量的动物实验，意外地发现将曲美他嗪或其可药用盐 与左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐按照一定比例联合给药或组合成组合物，能 够提高缺氧大鼠血氧饱和度， 延长小鼠在缺氧条件下的存活时间。
本发明的研究者将曲美他嗪或其可药用盐与左卡尼汀或其衍生物或其可药 用盐和特定的药用辅料， 按照一定的重量比制备成的适合于口服的药物制剂， 如 口服普通片剂、 颗粒剂和口服液。
缺氧是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍， 而导致组织的代谢、功能和形 态结构发生异常变化的病理过程。本发明所述的缺氧尤其指氧气供应不足而导致 组织的代谢、 功能和形态结构发生异常变化的病理过程。
本发明所述的缺氧的临床表现有头晕、 头痛、 耳鸣、 眼花、 四肢软弱无力、 运动能力下降、 思维迟钝、 记忆力下降、 恶心、 呕吐、 心慌、 气短、 呼吸急促、 心跳快速无力等一般性的缺氧表现， 以及心肌梗死、 心绞痛、 肺水肿、 脑水肿、 脑卒中、 休克、 呼吸障碍、 视神经损伤、 脑神经损伤等严重型疾病。
本发明所述的提高缺氧耐受力是对缺氧临床表现的病症和疾病的预防和治 疗作用， 尤其是指对头晕、 头痛、 耳鸣、 眼花、 四肢软弱无力、 运动能力下降、 思维迟钝、 记忆力下降、 恶心、 呕吐、 心慌、 气短、 呼吸急促、 心跳快速无力等 一般性的缺氧临床表现的预防和治疗作用。
本发明提供了一种提高缺氧耐受力口服药物组合物，其包括活性成分左卡尼 汀或其衍生物或其可药用盐， 活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其 中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为 100 : 1 ο
本发明口服药物组合物中，所述的左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐选自左 卡尼汀、 乙酰左卡尼汀、 丙酰左卡尼汀以及它们的可药用的盐， 特别优选左卡尼 汀； 所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢 酸、 碘氢酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 乙酸、 马来酸、 富马酸、 枸缘酸、 柠檬酸、 草 酸、 琥珀酸、 酒石酸、 苹果酸、 扁桃酸、 三氟乙酸、 泛酸、 甲磺酸和对甲苯磺酸 形成的盐。 本发明口服药物组合物的一个特别优选的实例是普通片剂，该普通片剂包括 活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和 可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的 重量比为 100 : 1。
本发明口服药物组合物的一个特别优选的实例是颗粒剂，该颗粒剂包括活性 成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药 用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量 比为 100 : 1。
本发明口服药物组合物的一个特别优选的实例是口服液，该口服液包括活性 成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药 用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量 比为 100 : 1。
本发明所述的口服药物组合物是以口服形式给药的制剂，包括颗粒剂、片剂、 胶囊剂、 口服液， 优选片剂、 颗粒剂、 口服液， 所述的口服药物组合物也可以是 组合包装。
本发明还提供了左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐 和可药用辅料在组成的组合物在制备提高缺氧耐受力的药物中的用途，在所述药 物中， 左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为
66-4000 : 1， 优选 66-100 : 1， 特别优选 100 : 1。 成人给药的日剂量为： 左卡尼汀 或其衍生物或其可药用盐 10-500mg/kg， 曲美他嗪及其可药用盐 0. l_lmg/kg。所 述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐选自左卡尼汀、 乙酰左卡尼汀、丙酰左卡 尼汀及其可药用盐。所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它 们与盐酸、 溴氢酸、 碘氢酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 乙酸、 马来酸、 富马酸、 枸缘 酸、 柠檬酸、 草酸、 琥珀酸、 酒石酸、 苹果酸、 扁桃酸、 三氟乙酸、 泛酸、 甲磺 酸和对甲苯磺酸形成的盐。
本发明还提供了左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用 盐和可药用辅料在组成的组合物在制备提高血氧饱和度的药物中的用途，在所述 药物中， 左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为 50-300 : 1 , 优选 100 : 1。 成人给药日剂量为： 左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐 10-500mg/kg, 曲美他嗪或其可药用盐 0. l-lmg/kg。 所述的左卡尼汀或其衍生物 或其可药用盐选自左卡尼汀、 乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。所述 的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢 酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 乙酸、 马来酸、 富马酸、 枸缘酸、 柠檬酸、 草酸、 琥珀 酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、 甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
具体实 式
下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明， 而不是对本发明范围的限制。
实施例一： 观察左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪不同剂量配比口服对小鼠常压缺氧的影 响
盐酸曲美他嗪： 0. 15、 0. 75、 1. 5、 3、 6、 9mg/kg相当于人用日剂量 1、 5、 10、 20、 40、 60mg;
左卡尼汀： 600mg/kg， 约相当于人用日剂量 4g;
选用雄性小鼠 70只，体重 20士 2g，按体重随机分为 10组，每组 10只， 20ml/kg 口服给药， 空白对照组给予等体积生理盐水， 1次 /天， 连续 7天， 末次给药 lh 后， 将各组小鼠放入预先加有 5g钠石灰的 160ml广口瓶中， 每瓶 1只， 然后将 瓶盖用凡士林涂抹封紧， 以死亡为指标， 记录小鼠存活时间， 以存活时间延长 20%以上定为疗效显著， 结果见表 L,
表 1 常压耐缺氧存活时间比较 （n=10， x ± 5") 组别 /剂量 （mg/kg) 存活时间（min) 延长存活时间（%) 正常对照组 21. 5 ± 5. 6 - 左卡尼汀 600+盐酸曲美他嗪 0. 15 29.0 ± 2. 1 34. 9
左卡尼汀 600+盐酸曲美他嗪 0. 75 29.5 ± 2. 9 37. 2
左卡尼汀 600+盐酸曲美他嗪 1. 5 30.4 + 3. 3** 41. 4
左卡尼汀 600+盐酸曲美他嗪 3 31.8 ± 1. 4* 47. 9
左卡尼汀 600+盐酸曲美他嗪 6 35.4 + 4. 5** 64. 7
左卡尼汀 600+盐酸曲美他嗪 9 35.0 + 5. 7** 62. 8
注： 与正常对照组比较， *P〈0. 05， **P〈0. 01。
结果表明： 左卡尼汀与盐酸曲美他嗪 （66-4000 : 1 ) 组合成的组合物能够延 长小鼠在缺氧下的存活时间， 且伴随重量比的缩小效果越显著， 当左卡尼汀和盐 酸曲美他嗪重量比 100 : 1时效果达到最显著。 实施例二： 左卡尼汀 600mg/kg+盐酸曲美 6mg/kg与单方灌胃给药对小鼠常压缺 氧的比较
选用雄性小鼠 40只，体重 20士 2g，按体重随机分为 4组，每组 10只， 20ml/kg 灌胃给药， 空白对照组给予等体积生理盐水， 1次 /天， 连续 7天， 末次给药 lh 后， 将各组小鼠放入预先加有 5g钠石灰的 160ml广口瓶中， 每瓶 1只， 然后将 瓶盖用凡士林涂抹封紧， 以死亡为指标， 记录小鼠存活时间。 结果见表 2. 表 2 常压耐缺氧存活时间比较 （n=10， ± S) 组别 /剂量 （mg/kg) 存 活 时 间 延长存活时间
(min) (%)
正常对照组 21. 5 ± 5. 6
盐酸曲美他嗪 6 26. 0 ± 5. 2* 20. 9
左卡尼汀 600 28. 6 ± 4. 8* 33. 0
盐酸曲美他嗪 6+左卡尼汀 600 36. 0 ± 7. 1** 67. 5
注： 与正常对照组比较， *P〈0. 05， **P〈0. 01。
结果表明： 组合物与单用左卡尼汀或盐酸曲美他嗪相比， 能显著延长小鼠耐 缺氧时间 （P〈0. 01 ) ， 且两药合用有协同作用， 说明复方优于单方。
实施例三： 观察左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪不同配比对大鼠低压缺氧的影响
盐酸曲美他嗪： 2、 4、 6mg/kg， 约相当于人用日剂量 20、 40、 60mg;
左卡尼汀： 200、 400、 600mg/kg, 约相当于人用日剂量 2、 4、 6g;
选用 Wister大鼠 70只， 体重 150g〜190g， 随机分为 7组： 常氧对照组： 平原地区词养、 取材； 急性缺氧组： 将动物置于低压氧舱内， 仓内氧分压为 11. OlKpa (约相当于海拔 5000m的氧分压） 连续减压缺氧 3d后， 再置于仓内氧 分压为 13. 25Kpa (约相当于海拔 4000m的氧分压）的低压氧舱内采取标本 [郑悦， 嵇扬.提高缺氧耐受力研究常用动物模型及提高缺氧耐受力药物.解放军药学学 报， 2010, 26 ( 2 ) ： 170-173]； 给药组： 20ml/kg灌胃给药。 于进低压氧舱前 4d 开始， 持续 7d， 在仓内氧分压为 13. 25Kpa (约相当于海拔 4000m的氧分压） 的 低压氧舱内低压氧舱内采取数据及标本。 所有动物自由进食及饮水。
血液动力学测定： 各组动物在相应时间点内分别经右颈外静脉插至心导管、 肺动脉、经左颈总动脉插入心导管至主动脉、左心室； 用四道生理记录仪检测记 录心率 （HR)、 肺动脉压 （PAP)、 主动脉收缩压 （SAP)、 主动脉舒张压 （DAP 左室收缩压（ LVSP )、左室舒张压（ LVEDP )、左心室压力最大上升速率（ +dp/dtmx ) 结果见表 3。
表 3 左卡尼汀和盐酸曲美他嗪不同配比对模拟高原缺氧条件下大鼠血液学指 标的影响 (n=10 ^± ")
Figure imgf000007_0001
注： 与急性缺氧组比较， *P〈0.05 **P〈0.01。
血气分析： 主动脉采血 1ml， 肝素抗凝， 测定血氧分压 Pa02、 氧饱和度 SaO: 等血气指标， 结果见表 4。
表 4 左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪不同配比对模拟高原缺氧条件下大鼠血气分析的 影响 （n=10 X ±S)
组别 Pa02 (kPa) Sa02 (%)
常氧对照组 12.2±2· 4 91.4±6· 3
急性缺氧组 5.5±1· 5 63.7±13· 8 左卡尼汀 200+盐酸曲美他嗪 4 6.9 ±1.9** 72.5 ±13.2**
左卡尼汀 400+盐酸曲美他嗪 4 8.2 ±2.0** 83.6 ±10.1**
左卡尼汀 600+盐酸曲美他嗪 4 8.1 ±1.5** 78.9 ±16.5**
左卡尼汀 600+盐酸曲美他嗪 6 9.8 ±2.5** 90.7 ±14.8**
左卡尼汀 600+盐酸曲美他嗪 2 6.3±1.5** 70.4±11.6**
注： 与急性缺氧组比较， **P〈0.01.
结果表明：
由表 3， 给药组均能显著提高血液动力学指标， 说明具有提高缺氧耐受力的 作用，以左卡尼汀 600mg/kg和盐酸曲美他嗪 6mg/kg的组合效果最接近常氧对照 组。
由表 4，各给药组均能显著提高缺氧大鼠动脉血氧分压和氧饱和度（P〈0.01)， 说明本专利组合物能够增强血红蛋白与氧的结合力，增加携氧能力， 具有提高缺 氧耐受力的作用效果，以左卡尼汀 600mg/kg和盐酸曲美他嗪 6mg/kg的组合效果 最接近常氧对照组。
实施例四 普通片制剂开发辅料的筛选研究
根据左卡尼汀的理化性质以及剂型的特点，左卡尼汀是极易吸湿的鳞片状晶 体，应选择具有抗吸湿性的缓释辅料，本发明人通过大量药剂实验筛选出的辅料 包括微晶纤维素、 碳酸钙、 交联聚维酮、 滑石粉等， 其中微晶纤维素和碳酸钙是 赋形剂， 交联聚维酮是崩解剂，滑石粉可以作为骨架材料增加颗粒和片剂的可成 型性， 也可以作为润滑剂防止压片过程中的粘冲。
赋形剂优选微晶纤维素和碳酸钙，其重量比直接决定了片剂的可压性，本发 明人从实际制剂研发工艺过程考察， 在固定活性成分、 其他辅料比例的基础上， 详细研究了关键辅料微晶纤维素和碳酸钙不同比例情况下，颗粒的成型性， 片剂 的成型性的差别， 最终确定了微晶纤维素和碳酸钙的比例范围， 结果见表 5。
表 5 微晶纤维素和碳酸钙不同比例制剂成型研究表 微晶纤维素:碳酸
颗粒成型性 片剂成型性
钙
颗粒分散， 干燥后易过筛， 可以压片， 但极易发生粘冲，
5:1
细粉较多， 细粉量 20%-30% 需要严格控制环境湿度低于 50%
可以压片， 但极易发生粘冲， 颗粒分散， 干燥后易过筛，
2:1 需要严格控制环境湿度低于 细粉较多， 细粉量 15-20%
50%
颗粒松散，，干燥后易过筛， 可以压片， 不发生粘冲， 不需
1:1
大小适中， 细粉较少 2-6% 要控制环境湿度低于 50% 颗粒结块， 干燥后能过筛， 可以压片， 不发生粘冲， 需要
1:2
大小适中， 细粉量 5%-10% 严格控制环境湿度低于 50% 颗粒结块， 干燥后难过筛，
可以压片， 发生粘冲， 需要严
1:5 颗粒细粉较多， 细粉量 20%
格控制环境湿度低于 50% 以上
结果表明： 微晶纤雜素和碳酸钙重量比 5: 1-1:5 j勾能实现压片，但从控制的难易 程度优选微晶纤维素和碳酸钙重量比 1: 1。
实施例五颗粒剂制剂开发辅料筛选研究
根据左卡尼汀的理化性质以及剂型的特点，左卡尼汀是极易吸湿的鳞片状晶 体，应选择具有抗吸湿性的缓释辅料，本发明人通过大量药剂实验筛选出的辅料 包括乳糖、 甘露醇、 乙醇、 柠檬酸等， 其中乳糖和甘露醇是赋形剂， 乙醇是粘合 剂， 柠檬酸是矫味剂。
赋形剂优选乳糖和甘露醇，本发明人从实际制剂研发工艺过程考察，在固定 活性成分、其他辅料比例的基础上，详细研究了关键辅料乳糖和甘露醇不同比例 情况下， 颗粒的成型性， 最终确定了乳糖和甘露醇的比例范围， 结果见表 6。
表 6 乳糖和甘露醇不同比例制剂成型研究表
Figure imgf000009_0001
结果表明： 乳糖和甘露醇重量比 5:1-1:5均能实现颗粒的制备，但从制备的难易 程度优选乳糖和甘露醇重量比 2: 1。
实施例六 口服液制剂开发辅料筛选研究
根据口服液的剂型特点， 以及左卡尼汀具有鱼腥味的理化特征， 筛选的辅料 主要是矫味剂和甜味剂， 包括甜蜜素、 柠檬酸等， 通过实验人员的口感鉴别， 确 定了甜蜜素和柠檬酸的比例， 结果见表 7。
表 7 甜蜜素和柠檬酸不同比例口味研究表
Figure imgf000010_0001
结果表明： 柠檬酸和甜蜜素重量比 5 : 1-1 : 5均没有剌激性口感，但最佳的口感优 选柠檬酸和甜蜜素重量比 1 : 1。
实施例七复方左卡尼汀片
处方： （所用含量均为重量百分含量）
左卡尼汀 16%
盐酸曲美他嗪 10%
微晶纤维素 50%
碳酸钙 10%
交联聚维酮 4%
聚维酮 5%
滑石粉 4%
硬脂酸镁 1%
工艺：
1 ) 将左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪、 微晶纤维素、 碳酸钙、 交联聚维酮、 聚维酮、 滑石粉分别过 100目筛备用；
2 ) 按照处方称取左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪、 微晶甲纤维素、 碳酸钙、 聚维酮混 合均匀； 3 ) 加入 80%乙醇溶液适量， 制软材， 过 20目筛制颗粒；
4 ) 将湿颗粒置于 50 °C鼓风干燥箱中， 干燥 4小时；
5 ) 干燥完毕后， 取出， 过 20目筛整粒后， 加入处方量的硬脂酸镁、 滑石粉、 交 联聚维酮， 混合均匀；
6) 根据片重要求， 选择合适的冲头， 压片。
实施例八复方左卡尼汀片
处方： （所用含量均为重量百分含量）
左卡尼汀 80%
盐酸曲美他嗪 0. 1%
微晶纤维素 6%
碳酸钙 3%
交联聚维酮 2%
聚维酮 4%
滑石粉 4%
硬脂酸镁 0. 9%
工艺：
与实施例七一致
实施例九复方左卡尼汀片
处方： （所用含量均为重量百分含量)
左卡尼汀 65%
盐酸曲美他嗪 10%
微晶纤维素 5%
碳酸钙 10%
交联聚维酮 2%
羧甲基纤维素钠 2%
滑石粉 5%
硬脂酸镁 1%
工艺：
1 ) 将左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪、 微晶纤维素、 碳酸钙、 交联聚维酮、 羧甲基纤 维素钠、 滑石粉分别过 100目筛备用； 2) 按照处方称取左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪、 微晶甲纤维素、 碳酸钙、 羧甲基纤 维素钠混合均匀；
3) 加入 70%乙醇溶液适量， 制软材， 过 20目筛制颗粒；
4) 将湿颗粒置于 50°C鼓风干燥箱中， 干燥 4小时；
5)干燥完毕后， 取出， 过 20目筛整粒后， 加入处方量的硬脂酸镁、 滑石粉、 交 联聚维酮， 混合均匀；
6) 根据片重要求， 选择合适的冲头， 压片
实施例十复方左卡尼汀片
处方： （所用含量均为重量百分含量）
左卡尼汀 65%
盐酸曲美他嗪 0.2%
微晶纤维素 4%
碳酸钙 20%
交联羧甲基纤维素钠 2%
羧甲基纤维素钠 2%
滑石粉 5%
硬脂酸镁 0.8%
工艺：
与实施例九一致
实施例 复方左卡尼汀片
处方： （所用含量均为重量百分含量)
左卡尼汀 75%
盐酸曲美他嗪 0.75%
微晶纤维素 8%
碳酸钙 8%
交联羧甲基纤维素钠 2.25%
羧甲基纤维素钠 2%
滑石粉 3%
硬脂酸镁 1%
工艺： 与实施例九一致
实施例十二 复方左卡尼汀片
将实施例十一中的左卡尼汀改为乙酰左卡尼汀或丙酰左卡尼汀，其他处方和工艺 与实施例九一致。
实施例十三 复方左卡尼汀片
将实施例十一中的左卡尼汀改为左卡尼汀与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、 磷酸、 乙酸、 马来酸、 富马酸、 枸缘酸、 柠檬酸、 草酸、 琥珀酸、 酒石酸、 苹果 酸、 扁桃酸、 三氟乙酸、 泛酸、 甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐， 其他处方和 工艺与实施例九一致。
实施例十四 复方左卡尼汀片
将实施例十一中的盐酸曲美他嗪改为曲美他嗪与溴氢酸、 碘氢酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 乙酸、 马来酸、 富马酸、 枸缘酸、 柠檬酸、 草酸、 琥珀酸、 酒石酸、 苹果 酸、 扁桃酸、 三氟乙酸、 泛酸、 甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐， 其他处方和 工艺与实施例九一致。
实施例十五组合包装制剂
分别制备或购买左卡尼汀和盐酸曲美他嗪制剂， 如表 8所示。
表 8不同规格的左卡尼和盐酸曲美他嗪制剂
Figure imgf000013_0001
实施例十六复方左卡尼汀颗粒剂
处方： （所用含量均为重量百分含量)
左卡尼汀 8% 盐酸曲美他嗪 1%
乳糖 50%
甘露醇 10%
糊精 21%
柠檬酸 3%
甜蜜素 2%
聚维酮 5%
工艺：
1 ) 将左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪、 乳糖、 甘露醇、 聚维酮、 糊精、 柠檬酸、 甜蜜 素分别过 100目筛备用；
2 ) 按照处方称取左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪、 乳糖、 甘露醇、 聚维酮、 糊精、 柠 檬酸、 甜蜜素混合均匀；
3 ) 加入 70%乙醇溶液适量， 制软材， 过 20目筛制颗粒；
4) 将湿颗粒置于 50°C鼓风干燥箱中， 干燥 4小时；
5 ) 干燥完毕后， 取出， 过 20目筛整粒后， 即得。
实施例十七复方左卡尼汀颗粒剂
左卡尼汀 50%
盐酸曲美他嗪 0. 1%
乳糖 20%
甘露醇 10%
糊精 11%
柠檬酸 3%
甜蜜素 0. 9%
聚维酮 5%
工艺：
与实施例十六一致。
实施例十八复方左卡尼汀颗粒剂
处方： （所用含量均为重量百分含量)
左卡尼汀 16% 盐酸曲美他嗪 0. 25%
乳糖 20%
甘露醇 40%
糊精 25%
柠檬酸 3%
甜蜜素 1%
香蕉香精 0. 75%
聚维酮 4%
工艺：
与实施例十六一致。
实施例十九复方左卡尼汀颗粒剂
处方： （所用含量均为重量百分含量)
左卡尼汀 20%
盐酸曲美他嗪 0. 2%
乳糖 40%
甘露醇 20%
糊精 15%
柠檬酸 1%
甜蜜素 1%
香蕉香精 0. 8%
聚维酮 2%
工艺：
与实施例十六一致。
实施例二十 复方左卡尼汀颗粒剂
将实施例十九中的左卡尼汀改为左卡尼汀与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、 磷酸、 乙酸、 马来酸、 富马酸、 枸缘酸、 柠檬酸、 草酸、 琥珀酸、 酒石酸、 苹果 酸、 扁桃酸、 三氟乙酸、 泛酸、 甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐， 其他处方和 工艺与实施例十六一致。
实施例二十一复方左卡尼汀颗粒剂 将实施例十九中的盐酸曲美他嗪改为曲美他嗪与溴氢酸、 碘氢酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 乙酸、 马来酸、 富马酸、 枸缘酸、 柠檬酸、 草酸、 琥珀酸、 酒石酸、 苹果 酸、 扁桃酸、 三氟乙酸、 泛酸、 甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐， 其他处方和 工艺与实施例十六一致。
实施例二十二组合包装制剂
分别制备或购买左卡尼汀和盐酸曲美他嗪制剂， 如表 9所示。
表 9 不同规格的左卡尼和盐酸曲美他嗪制剂
Figure imgf000016_0001
实施例二十三复方左卡尼汀口服液 处方： （所用含量均为重量 /体积百分
左卡尼汀 5%
盐酸曲美他嗪 0. 6%
乳糖 10%
甘露醇 10%
柠檬酸 5%
甜蜜素 1%
山梨酸钾 0. 02%
蒸熘水 适量
工艺：
按处方称取原辅料， 加入适量蒸熘水溶解后， 再加入蒸熘水稀释至规定溶度， 即 得。
实施例二十四复方左卡尼汀口服液 处方： （所用含量均为重量 /体积百分含量)
左卡尼汀 60%
盐酸曲美他嗪 0. 1%
乳糖 10%
甘露醇 10%
4%
2%
山梨酸钾 0. 02%
蒸熘水 适量
工艺：
按处方称取原辅料， 加入适量蒸熘水溶解后， 再加入蒸熘水稀释至规定溶度， 即 得。
实施例二十五 复方左卡尼汀口服液 处方： （所用含量均为重量 /体积百分含量）
左卡尼汀 30%
盐酸曲美他嗪 0. 3%
乳糖 10%
甘露醇 10%
4%
2%
山梨酸钾 0. 02%
蒸熘水 适量
工艺：
按处方称取原辅料， 加入适量蒸熘水溶解后， 再加入蒸熘水稀释至规定溶度， 即 得。
实施例二十六 复方左卡尼汀口服液 处方： （所用含量均为重量 /体积百分含量）
左卡尼汀 10%
盐酸曲美他嗪 0. 1%
乳糖 5% 甘露醇 15%
柠檬酸 2%
甜蜜素 2%
山梨酸钾 0. 02%
蒸熘水 适量
工艺：
按处方称取原辅料， 加入适量蒸熘水溶解后， 再加入蒸熘水稀释至规定溶度， 即 得。
实施例二十七 复方左卡尼汀口服液
将实施例二十六中的左卡尼汀改为左卡尼汀与盐酸、 溴氢酸、 碘氢酸、硫酸、 硝 酸、 磷酸、 乙酸、 马来酸、 富马酸、 枸缘酸、 柠檬酸、 草酸、 琥珀酸、 酒石酸、 苹果酸、 扁桃酸、 三氟乙酸、 泛酸、 甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐， 其他处 方和工艺与实施例二十六一致。
实施例二十八复方左卡尼汀颗粒剂
将实施例二十六中的盐酸曲美他嗪改为曲美他嗪与溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、 磷酸、 乙酸、 马来酸、 富马酸、 枸缘酸、 柠檬酸、 草酸、 琥珀酸、 酒石酸、 苹果 酸、 扁桃酸、 三氟乙酸、 泛酸、 甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐， 其他处方和 工艺与实施例二十六一致。
实施例二十九组合包装制剂
分别制备或购买左卡尼汀和盐酸曲美他嗪制剂， 如表 10所示。
表 10不同规格的左卡尼和盐酸曲美他嗪制剂
Figure imgf000018_0001

Claims

、 一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物， 其特征在干该药物药物组合物包括 活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和 可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药 ffl盐与曲美他嗪或其可药用盐的 重量比为
、 权利要求 所述的口服药物组合物， 其特征在干其中所述的左卡尼汀或其衍 生物或其可药用盐选自左卡尼 '、 乙酰左卡尼汀、 丙酰左卡尼汀及其—可药用盐。 、 权利要求 所述的口服药物组合物， 其特征在于其中所述的曲美他嗪和左卡 尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、 溴氢酸、 碘氢酸、 硫酸、 硝酸、 酸、 乙酸、 马来酸、 富马酸、 枸缘酸、 柠檬酸、 草酸、 琥珀酸、 酒石酸、 苹果 酸、 扁桃酸、 三氟乙酸、 泛酸、 甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
、 权利要求 任一权利要求所述的口服药物组合物， 其特征在于其中所述的 服药物组合物是普通片剂、 颗粒剂和口服液。
、权利要求 所述的口服药物组合物，其特征在于所述药物组合物是普通片剂。 、 权利要求 所述的口服药物组合物， 其特征在于所述的普通 剂包括活性成 分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用 辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药 ]¾盐的重量比 为 。
、 权利要求 所述的口服药物组合物， 其特征在干所述药物组合物是颗粒剂。 、 权利要求 所述的口服药物组合物， 其特征在于所述颗粒剂包括活性成分左 卡尼汀或其衍生物或其可药用盐， 活性成分曲美他嗪或其可药 ffl盐和可药用辅 料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为 。
、 权利要求 所述的口服药物组合物， 其特征在于所述药物组合物是口服液。 、权利要求 所述的口服药物组合物，其特征在于所述的口服液包括活性成分 左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅 料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为 、 权利要求 所述的口服药物组合物， 其特征在干所述的口服药物组合物 是组合包装。 12、 权利要求 1-11任一项所述的口服药物组合物在制备提高缺氧耐受力的药物 中的用途，其特征在于： 左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药 用盐的比例为 66- -4000 : 1。
13、 权利要求 12所述的用途， 其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用与曲 美他嗪及其可药用盐重量比为 66-100 : 1。
14、 权利要求 13所述的用途， 其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用与曲 美他嗪及其可药 ffl盐重量比为 100 : 1。
15、 权利要求 1-10任一项所述的口服药物制剂在制备提高血氧饱和度的药物中 的甩途， 其特征在于： 左卡尼汀或其衍生物或其可药甩盐与曲美他嗪或其可药用 盐的重量比为 50-300 : 1。
16、 权利要求 15所述的用途， 其特征在干左卡尼汀或其 生物或其可药用与曲 美他嗪及其可药甩盐重量比为 100 : 1。
Π、权利要求 12- 16任一项所述的用途，其特征在于所述的口服药物组合物包括 包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用 盐和可药用辅料。
18、 权利要求 17所述的用途， 其特征在于其中所述的左卡尼汀或其衍生物或其 可药用盐选自左卡尼汀、 乙酰左卡尼汀、 丙酰左卡尼汀及其可药用盐。
19、 权利要求 17所述的用途， 其特征在干其中所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其 衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、 溴氢酸、 碘氢酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 乙 酸、 马来酸、 富马酸、 枸缘酸、 柠檬酸、 草酸、 琥珀酸、 酒石酸、 苹果酸、 扁桃 酸、 ≡氟乙酸、 泛酸、 甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
20、权利要求 12 19任一项所述的用途， 其特征在于成人给药的日剂量为： 左卡 尼汀或其衍生物或其可药用盐 10- 500mg/kg,曲美他嗪及其可药用盐 0. 1-Img/kgo
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