WO2015016558A1 - 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Dong-A ST Co Ltd
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • Tricyclic benzoxaboro compound preparation method thereof and use [technical field]
  • the present invention relates to a novel tricyclic benzoxabo derivative, a preparation method thereof and an antibiotic use containing the same as an active ingredient, and preferably relates to antibiotic use against Gram-negative bacteria. [Technique to become background of invention]
  • MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • a new mechanism in 2010 reported the OBORT Oxaborole t-RNA trapping mechanism of Leucyl t-RNA synthetase. This is a novel mechanism by which oxabo compounds bind to the edi ting domain of the Leucyl t-RNA synthetase and covalently bind to the t-RNA terminus A76 to trap t-RNAs. Selectivity is due to differences in the structure of the edi ting domain of eukaryotes and bacteria. Therefore, Leucyl t-RNA synthetase inhibitor can be developed as an effective drug for Gram-negative bacteria.
  • Benzoxaborole compounds are new synthetic antibiotics that are not fermentation products and derivatives of various structures are known. Compounds comprising boron, such as oxabolol, are described as useful antibiotics in US2006 / 0234981 and US2007 / 0155699. Benzoxabolic derivatives are also described in WO 2008/157726, WO 2009/140309, WO 2011/060196 and WO 2012/033858 and WO 2013/093615.
  • W02013 / 093615 has a substituent at position 8 of the tricyclic benzoxabo Only the compound having and the compound in which the hydroxy methyl group was substituted at the 7-position are only specific synthesis examples.
  • a novel benzoxaborole compound capable of selectively binding to Gram-negative bacteria and exhibiting functional activity and minimizing side effects, and a therapeutic agent for infectious diseases caused by Gram-negative bacteria, in particular, multidrug-resistant Gram-negative bacteria, which have recently become a great threat by using the same I really need it.
  • the compounds of the present invention can minimize the side effects shown functional activity coming to selectively bind to gram-negative bacteria.
  • a further object of the present invention relates to a method for the antibacterial, sterilization or sterilization of Gram-negative bacteria using the tricyclic benzoxabo compound according to the present invention.
  • a further object of the present invention is to provide a method for preventing or treating an infection caused by Gram-negative bacteria, comprising administering a tricyclic benzoxabo according to the present invention to a subject in a therapeutically effective amount.
  • Object of the invention is a tricyclic benzoxaborole according to the invention It relates to the use of antimicrobial, sterilization or sterilization of Gram-negative bacteria using a compound.
  • a further object of the present invention is to provide a use for the prevention or treatment of infection by Gram-negative bacteria, comprising the tricyclic benzoxabo compound according to the present invention.
  • the present invention discloses a tricyclic benzoxaborole compound represented by the following formula (1), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition for antibiotics against Gram-negative bacteria comprising the compound of Formula 1, Isomer 1 thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the Gram-negative S. aureus is Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Escherichia coli, Enter obacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiel la oxytoca, Morganella morgan //, Pseudo onas aeruginosa Proteus isse vulgar naris Serratia marcescens 0
  • the Gram-negative bacteria may be carbapenem resistant Gram-negative bacteria.
  • the inventors of the present invention while studying benzoxabo having a therapeutic effect against bacterial infection, the equivalent in in vi t ro than conventionally known materials or It was confirmed that the compound having more antimicrobial effect and excellent antimicrobial effect against Gram-negative bacteria in vivo, and that it can be more usefully used as a therapeutic agent for Gram-negative bacteria infection was completed.
  • the compounds of the present invention are conventionally known (8 -methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo [cd] azulen-2-yl) methanamine
  • the compounds of the present invention are also known ((2S, 8R) -2- (aminomethyl) -7, 8-dihydro-2H-l, 6, 9-trioxa-9a—borabenzo [cd] azulene-8 -Compared with the 1) methanol hydrochloride, it showed strong in vitro antimicrobial activity against major pathogenic bacteria including Acinetobacter Bowmani, and also showed excellent bacterial infection treatment effect in the evaluation of in vivo drug efficacy model.
  • the present inventors selectively bind to Gram-negative bacteria, exhibit a functional activity, and minimize the side effects, using the new benzoxaborole compound and antibiotics and / or bacterial infections caused by Gram-negative bacteria including Acinetobacter boumani using the same. To provide a therapeutic.
  • the term "pharmaceutically ly acceptable salt” refers to a salt form of a compound that does not cause significant irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and properties of the compound. Meaning, in the case of the present invention, it possesses the biological effectiveness and properties of the compound of the formula (I) equally, Any salt that is desirable in terms of pharmaceutical, biological or other properties may be generic.
  • the pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like; Organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, mandelic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid and the like; Or acid addition salts formed by sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-luenesulfonic acid and the like.
  • an acid addition salt of a compound of one embodiment can be obtained by reacting a compound in free base form with a stoichiometric amount
  • the reaction may proceed in water, an organic solvent, or a combination thereof, and specifically, in a non-aqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethane, isopropane, or acetonitrile.
  • a non-aqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethane, isopropane, or acetonitrile.
  • the pharmaceutically acceptable salts include alkali metal salts or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, and the like; Amino acid salts such as lysine, arginine and guanidine; Or organic salts such as dicyclonuclear amine, N-methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline, triethylamine, and the like.
  • the term "isomer 1" refers to a compound or salt thereof having the same chemical formula or molecular formula but which is optically or sterically different. Such isomers, salts thereof, and racemi c mixtures of isomers are also described herein. It is included in the range of.
  • the tricyclic benzoxaborole compound according to the present invention may be a racemic, enantiomer, diastereoisomer, a mixture of enantiomers or a mixture of diastereomers of the compound.
  • the compound represented by Formula 1 may have an asymmetric carbon center, may exist as each optical isomer, partial optical isomer or racemate when having an asymmetric carbon center, all forms of isomers, including these It may be included in the category of compounds according to one embodiment of the invention.
  • the compounds of formula 1 or pharmaceutically acceptable salts according to the invention may exhibit po lymorphism and may exist as solvates (eg hydrates, etc.). And each of the compounds include the "individual stereoisomer or a common compound.
  • the term "pharmaceutical effective amount (pharmaceutical i cal ly fect ive amount) 1" means the amount of active ingredient from which the desired pharmaceutical effect can be obtained, and in some cases, the desired pharmaceutical effect It may refer to the concentration or dosage of the active ingredient in the pharmaceutical composition for exercise.
  • the isomer refers to a compound having the same chemical formula or molecular formula, but optically or stericly different, or a salt thereof.
  • Such isomers, salts thereof, and racemic mixtures of isomers are also within the scope of the present invention.
  • the isomer of the present invention may be the tricyclic benzoxaboro compound, the racemic, enantiomer, diastereoisomer, a mixture of enantiomers or a mixture of diastereomers of the compound.
  • the isomer may be an optical isomer, stereoisomer, or a mixture (racemic mixture) of the compound of Formula 1.
  • any asymmetric carbon atom on the compound may exist in any form of (R)-, (S)-or (R, S)-configuration, suitably in each separate form (R )-Or (S)-can be present in the configuration.
  • At least one asymmetric carbon selected from the group consisting of carbon 2 and carbon 7 of the tricyclic benzoxabo ring may be an optical isomer, for example, (2S) isomer, (2R) isomer, (7S) It may be, but is not limited to, isomers, (7R) isomers, (2S, 7S) isomers, (2S, 7R) isomers, (2R, 7S) isomers, or (2R, 7R) isomers.
  • the isomers of the invention may be the (2S) isomer represented by the formula:
  • the isomer of the present invention may be the (2S, 7R) isomer represented by the following formula.
  • the compound of Formula 1 or an isomer thereof may be selected from the group consisting of the following compounds:
  • the tricyclic benzoxaborole compound of the present invention represented by Formula 1 may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and the salt may be added to a pharmaceutically acceptable free acid (free ac id). Acid addition salts formed by this are useful.
  • the free acid examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, and hydroiodic acid; Organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, manfelic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, and the like; Or sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-luenesulfonic acid, and the like, but are not limited thereto.
  • the tricyclic benzoxaborole compound of the present invention may be a pharmaceutically acceptable acid addition salt hydrochloride.
  • tricyclic benzoxabo compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention includes not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts, hydrates, and solvates that can be prepared by conventional methods.
  • the addition salts according to the invention can be prepared by conventional methods, for example by dissolving a compound of formula 1 in a water-soluble organic solvent such as acetone, methanol, ethane, or acetonitrile and adding an excess of an organic acid. It may be prepared by adding an acid aqueous solution of an inorganic acid and then precipitating or crystallizing it. This mixture can then be evaporated and dried to evaporate the solvent or excess acid to obtain additional salts or to precipitate prepared salts by suction filtration.
  • a water-soluble organic solvent such as acetone, methanol, ethane, or acetonitrile
  • the present invention also provides a method for preparing a tricyclic benzoxabo compound of formula (1).
  • Tricyclic oxabolol derivatives of the present invention Depending on the type of stereoisomer may be prepared by a variety of methods, it may be prepared according to the method illustrated below. It is apparent that the preparation method presented below is merely illustrative and can be easily modified by those skilled in the art according to the desired compound, and therefore the method exemplified below limits the method of preparing the tricyclic benzoxabo compound according to the present invention. no.
  • Deprotecting the amino group of the compound of Formula 11 (PG 2 ) may include preparing a compound of Formula 1.
  • the method for preparing a compound of Formula 1 according to the present invention comprises the steps of coupling a compound of Formula 4 and a compound of Formula 5 to prepare a compound of Formula 6; [Formula 4] [Formula 5] [Formula 6]
  • Deprotecting the amino group of the compound of Formula 11 may include preparing a compound of Formula 1.
  • PGi and PG 2 are protecting groups that protect the active groups, each independently benzyl, t-butyl, Boc (tert-butyloxycarbonyl), pmb (4-methoxybenzyl), Fmoc (Fluorenylmethyloxycarbonyl), Ts (tosyl ate) , MOM (methoxymethyl), THP (tetrahydropyranyl), TBDMS (tert- butyldimethyl si lyl), or TBDPS (tert-butyldimethyl si lyl),
  • LG is a leaving group which is eliminated from the condensation reaction, and is a halogen, a para-luenesulfonyl group, or a methanesulfonyl group.
  • X is hydrogen, halogen or trifluoromethanesulfonyl.
  • Y is hydrogen or PG 2 .
  • the borylation reaction is bis (pinacolato) diboron or 2-isopropoxy ⁇ 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane It may be performed using but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition comprising at least one selected from the group consisting of the compound of Formula 1, an isomer thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, in particular a pharmaceutical composition for Gram-negative bacteria antibiotics To provide.
  • Gram comprising the step of administering a tricyclic benzoxabo according to the invention in a therapeutically effective amount to a subject in need of prevention and / or treatment of a disease associated with infection with Gram-negative bacteria It is to provide a method for preventing or treating infection caused by negative bacteria. Identifying a patient in need of prevention and / or treatment of a disease associated with infection with Gram-negative bacteria may be further included prior to the administering step.
  • the use of antibiotics of Gram-negative bacteria comprising one or more selected from the group consisting of the compound of Formula 1, an isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or Gram-negative It relates to the use for preventing and / or treating bacterial infections.
  • the novel tricyclic benzoxaborole compounds according to the invention have a broad antimicrobial spectrum against gram-negative bacteria, especially Gram-negative bacteria, for example acinetobacter bow, which exhibit multi-drug resistance (mu lti -drug resistance). Since it shows excellent antibacterial activity against Mani bacteria, it can be usefully used as a novel antibiotic.
  • the Gram-negative bacterium is more preferably a carbapenem-resistant Gram-negative bacterium. Specific examples of Gram-negative bacteria are A. baumanni i, C. freundi i, E. coli, E. cloacae, E. aerogenes, K. pneumoniae, K. oxytoca, M.morgani i, P. aeruginosa P.
  • P.wirabi 1 is N. gonorrhoeae or S can be .imrcescens °. Most preferably carbapenem-resistant acinetobacter boumani ⁇ . ⁇ ⁇ »37 77).
  • the pharmaceutical composition containing the compound of Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be formulated and used in the form of a conventional pharmaceutical formulation.
  • the pharmaceutical formulation may be prepared in various formulations for oral administration or parenteral administration, and the form of the formulation may be variously determined according to the method of use, administration method, administration purpose, and the like.
  • Solid preparations for oral administration as tablets, pills, powders, granules, capsules The solid preparation may be one selected from the group consisting of the active ingredient and at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, and the like. The above can be mixed and manufactured. In addition to the simple excipients, lubricants such as magnesium styrate talc may also be used. In addition, liquid formulations for oral administration may include suspensions, solutions, emulsions, syrups and the like.
  • water, and / or liquid paraffin which are conventionally used simple diluents, may be used, and optionally, in addition to various excipients, for example, a group consisting of wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, and the like. One or more selected from may additionally be included.
  • Parenteral administration may be carried out by the route of intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, intranasal administration, transdermal administration and the like.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories, and the like.
  • a non-aqueous solvent for preparing a non-aqueous solution, or a suspension for preparing a suspension propylene glycol, polyethylene glycol, injectable ester such as vegetable oil ethyl oleate such as olive oil, and the like can be used.
  • injectable ester such as vegetable oil ethyl oleate such as olive oil, and the like can be used.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • the content of at least one active ingredient selected from the group consisting of the compound of Formula 1, isomers thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof in the pharmaceutical composition is, for example, 0.001 to 99.9% by weight, 0.01 to 90% by weight, or 0.1 to 50 weight 3 ⁇ 4>, but is not limited thereto and may be appropriately adjusted according to the type of formulation, administration method, administration purpose, and the like.
  • a pharmaceutically effective amount of the pharmaceutical composition containing the compound of Formula 1, an isomer thereof, and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient of the present invention based on the amount of the active ingredient, from about 0.1 to about 0.1 to About l, 000 mg / l.
  • the pharmaceutically effective amount may be administered or taken once or several times a day in consideration of the patient's weight, age, sex, health status, diet, administration time, administration method, excretion rate, severity of the disease, etc. And may be administered in various dosages and methods.
  • the compound of formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be contained in an amount of 1 to 95% by weight, preferably It may be contained 1 to 70% by weight.
  • the patient may be a mammal, such as a primate, including a human, a rodent, including a mouse, a rat, or the like, specifically, a human.
  • the patient may be a mammal, such as a human, in which a condition or disease is preventable, ameliorated and / or treated by the administration of a compound according to the invention.
  • the tricyclic benzoxaborole compound according to the present invention has a broad antimicrobial spectrum against resistant bacteria, low toxicity, excellent antimicrobial activity against Gram-negative bacteria, and particularly Gram-negative bacteria, such as acinetobacter, which have antibiotic resistance.
  • Microorganisms, such as Bowmani have a strong antimicrobial effect on human and various animal pathogens, and thus may be useful for the prevention, amelioration, and / or treatment of Gram-negative antibiotics or diseases related to their infection. [Specific contents to carry out invention]
  • 1,2-propanediol (5 g, 65.7 ⁇ ol) and NaH (3.29 g, 82.0 ⁇ ol) were dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (70 mL), and then benzyl bromide (7.82 mL, 65.7 ⁇ 01) ( TC was added and stirred at room temperature for 2 hours, after completion of reaction, the mixture was extracted with water and ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give the title compound (4.45). g, 41%).
  • the reaction mixture was extracted with ice water (1 L) and heptane (500 ml twice), and then the organic layer was extracted with 0.02 N aqueous sodium hydroxide solution (200 ml, twice), 0.01 N aqueous hydrochloric acid solution (200 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (200 ml). After wiping, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dry the residue. The title compound (46g, 78%) was obtained.
  • (LS) -2-amino-1- (3 ′ ((1 ′ (benzyloxy) propan-2-yl) oxy) phenyl) ethan-1-ol (22.2g, 73.6 ⁇ 0 1) prepared in step 4 Dissolve in all ethanol (245ml), add potassium carbonate (22.4g, 162 ⁇ ol) and stir for about 15 hours at phase silver. Methyl tertiary butyl ether (100ml) was added to the reaction mixture and the temperature was lowered to 0 ° C., followed by stirring for 30 minutes.
  • step 4 (LS) -l- (3-((l- (benzyloxy) propan-2-yl) oxy) phenyl) -2- (dibenzylamino) ethan-1-ol hydrochloride prepared in step 4 (10 g> 19.3 ⁇ 0 1) are dissolved in anhydrous toluene (77 ml) in a nitrogen-filled flask (A). Unmelted The reaction mixture is kept in a nitrogen layered state, heated to 40-45 tons, and then normal butyllithium (2.5 M nucleic acid solution, 8.49 ml, 21.2 ⁇ 0 1) is slowly added over about 1 hour. After stirring for an hour, the reaction mixture is lowered to -30 ° C.
  • the aqueous layer of the filtrate was extracted twice with ethyl acetate (100 ml), and then all organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain a residue by column chromatography. (6.03 g, 62%) was obtained.
  • step 6 [c] [l, 2] oxabo of step 6 is -1 ( 3H)-(5.56g, 11.0 ⁇ ol) was dissolved in a mixture of 1N hydrochloric acid solution (13.2ml, 13.2 ⁇ 0 1) and methanol (110ml) at room temperature, and 5% palladium / activated carbon catalyst was added to the reaction product. Add. The reaction mixture is heated to 50 ° C and filled with hydrogen gas at a pressure of 50-60 psi while stirring.
  • Step 2 Synthesis of (R) -3-((l- (benzyloxy) propan-2-yl) oxy) benzaldehyde
  • the starting material 3-hydroxy vanzaldehyde (26.5g, 217mmol) and potassium carbonate (36.0g, 261 ⁇ ol) are dissolved in dimethylformamide (540mL) and stirred at 0 ° C for 30 minutes.
  • (S) -l- (benzyloxy) propane-2-ylmethanesulfonate (53 g, 217 ⁇ 01) prepared in Step 1 was slowly added to the reaction product, and the reaction product was stirred at 100 ° C. for 10 hours. Cool slowly to room temperature.
  • the reaction was extracted with ice water (1 L) and heptane (500 ml, twice), and then the organic layer was extracted with 0.02 N aqueous sodium hydroxide solution (200 ml, twice), 0.01 N aqueous hydrochloric acid solution (200 ml), and saturated aqueous sodium chloride solution (200 ml). After drying, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dry the residue. The title compound (46g, 78%) was obtained.
  • reaction mixture was extracted by adding 1N aqueous hydrochloric acid solution (300ml) and dichloromethane (300ml), and then the aqueous layer was further extracted with dichloromethane (80ml, twice).
  • the organic layer was extracted with saturated brine—sodium aqueous solution (100 ml), washed, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the residue, which was dried to give the title compound (25.3 g).
  • the resulting solid precipitate was filtered using Celite, and then saturated hydrochloric acid solution (12.3ml, 147 ⁇ ol) was added to the filtrate and stirred for 30 minutes. After concentration to remove methyl tertiary butyl ether and excess hydrochloric acid isopropane (100ml) using azeotropic distillation to remove the remaining water. Repeat this azeotropic distillation two or three times to remove water, add isopropanol (45ml) to the remaining solid, and stir at 60 ° C for 2 hours to dissolve all solids.
  • step 5 (S) -l- (3-(((R) -l- (benzyloxy) propan-2-yl) oxy) phenyl) -2- (dibenzylamino) ethan-1-ol hydrochloride prepared in step 5 (10g, 19.3 ⁇ 0 1) is dissolved in the anhydrous frame toluene (77ml) at (a) a nitrogen-filled flask. The reactant was dissolved in nitrogen and the temperature was raised to 40-45 ° C. Then normal butyllithium (2.5M nucleic acid solution, 8.49ml, 21.2 ⁇ 0 1) was added slowly over about 1 hour. .
  • the aqueous layer of the filtrate was extracted twice with ethyl acetate (100 ml), and then all the organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain a residue by column chromatography. (6.03 g, 62%) was obtained.
  • the filtered celite layer was washed with methane (10 ml) and the filtrate was concentrated. Isopropane (50ml) is added to the filtrate and azeotropic distillation to remove water. After adding 2-3 times of azeotropic distillation to remove water, Isopropanol (7ml) was added to the obtained solid, the mixture was stirred for at least 5 hours, and then the suspension was filtered. The solid is washed with isopropanol (3 ml). The filtered solid was collected and dried under reduced pressure to obtain the title compound (2.4 g, 86%).
  • NCCLS National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2000. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobical ly.Approved standard, Agar dilution using Mueller-Hinton agar according to NCCLS document M7-A5, 5 th ed, vol 20, no. 2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA.
  • the test strain was a clinical isolate isolated from patients in the Korean general hospital from 2010 to 2013, and it was carbapenem-resistant acinetobacter bowmani.
  • the title compound compound A a derivative having no substituents at positions 7 and 8 of tricyclic benzoxabo, may be obtained by using the method described in Example 24 of Patent Document WO 02013/093615. g was obtained.
  • P.mirabi 1 is 8 8 8 16 0.0625
  • the tricyclic benzoxaborole compounds according to the present invention are superior to or better than the compound A, compound B and compound C, which are the control group for a large number of Gram-negative bacteria. MIC results were shown. Similar to the compound of the present invention, the tricyclic benzoxabo compounds according to the present invention showed much better MIC results against a large number of Gram-negative bacteria compared to the compound of compound D having a hydroxymethyl group instead of methyl of carbon 7 .
  • the compound of the present invention showed superior MIC not only to meropenem but also to Compound A, compound B and compound D, and even higher than that of compound C.
  • Examples 2, 3 and 4 compounds showed a superior MIC compared to compound C. Since the current infection of carbapenem-resistant Acinetobacter boumani does not have an effective antimicrobial agent, thereby limiting the selection of a therapeutic agent, the tricyclic benzoxaborole compound of the present invention may be a very effective therapeutic agent for such bacterial infection.
  • test strain used Acinetobacter Boumani BM-1605, which is resistant to carbapenem, and systemic infection was induced by intraperitoneal injection of mouse strains.
  • the mice infected with the test strain were orally administered with Examples 1, 2, 3, and 5 compounds or controls of the present invention 1 hour after infection.
  • the survival rate was then observed for 7 days, and the dose of the new compound (ED 50 ) required for 50% survival was calculated:
  • the results for H acinetobacter Bowmani BAA-1605 are shown in Table 3.
  • Example 1 exemplary ED 50 value of Example 2 as in Example 5.
  • the compounds of the invention are shown, respectively 5.18, 0.69 6, 6.69 times the good ED 50 value of Compound C prepared.
  • Example 3 compound of the present invention showed an ED 50 value that is 9.98 times superior to Compound C.

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Abstract

본 발명은 신규한 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항생제용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물， 이의 제조방법 및 용도 【기술분야】
본 발명은 신규한 트리사이클릭 벤즈옥사보를 유도체， 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항생제 용도에 관한 것으로서， 바람직하게는 그람음성 세균에 대한 항생제 용도에 관한 것이다. 【발명의 배경이 되는 기술】
그람음성균 세균의 치료제는 1960년~1980년대까지 많은 개발이 이루어져 오다가， 1990년대 이후 메치실린 내성 황색포도상구균 (Methi c i 1 Πη一 res i stant Staphylococcus aureus, MRSA)에 의한 감염의 사회적인 문제로 그람양성균에 대한 관심이 증폭되어， 그람음성균에 대한 많은 연구가 이루어지지 않았다. 2000년대 후반부터 다제내성 그람음성균의 치료제의 부재에 대한 경고의 목소리가 높아지면서 최근 다시 큰 관심을 받고 있다.
현재 그람음성균에 의한 감염증 치료에 사용되고 있는 약물은 다수 있으나， 다제 내성 그람음성균에 대해 효과적이지 못하다. 다제내성 그람음성균을 포함한 그람음성균에 효과적인 약물의 수요가 증가함에 따라 많은 제약사에서 관심을 보이고 있으나 최근까지 개발 중인 항생제는 그리 많지 않으며 기존 항생제에 내성을 보이면서 치료가 불가능해진 내성균주가 많아짐에 따라 심각한 사회적인 문제가 되고 있다. 이에 새로운 넓은 스펙트럼을 가지는 항생제 개발이 필요하게 되었다. 박테리아의 단백질 합성 과정 중, 아미노산은 ATP에 의해 aminoacyl- AMP로 활성화된 후 aminoacyl t-RNA synthetase에 결합하고 t-RNA에 아미노산이 전달되어 t-RNA charging이 일어나는데 이 때 효소 aminoacyl t-RNA synthetase는 항생제의 타켓이 될 수 있다.
2010년 신규 기전으로 Leucyl t-RNA synthetase의 OBORT Oxaborole t-RNA trapping) 기전이 보고되었다. 이는 옥사보를 화합물이 Leucyl t-RNA synthetase의 edi t ing domain에 결합하고 t-RNA 말단 A76과 공유결합하여 t-RNA를 t rapping하는 신규 메커니즘이다. 진핵 생물과 박테리아의 edi t ing domain의 구조에 차이가 있으므로 선택성이 있다. 따라서 Leucyl t-RNA synthetase 억제제는 그람음성균에 효과적인 약물로 개발될 수 있다.
벤즈옥사보를 (Benzoxaborole) 화합물은 발효 산물이 아닌 새로운 합성 항생제로서 다양한 구조의 유도체가 알려져 있다. 옥사보롤과 같은 보론을 포함하는 화합물은 US2006/0234981 및 US2007/0155699에 유용한 항생 물질로 기술되어 있다. 또한 벤즈옥사보를 유도체는 W0 2008/157726 , W02009/ 140309 , W02011/060196 및 W0 2012/033858 및 W02013/093615에 기술되어 있다.
W02008/ 157726에는 트리사이클릭 벤즈옥사보를의 7 , 8번 위치에 치환기를 갖지 않는 유도체 (Compound A)만이 구체적으로 언급되어 있으며 예를 들면 (7 , 8-디히드로 -2H-1 , 6 , 9-트리옥사 -9a-보라벤조 [cd]아줄렌 -2- 일)메탄아민이 개시되어 있다. 상기 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물은 다수의 그람음성균에서 약한 항균력을 보일 뿐만 아니라 아시네토박터 보우마니， 특히 카바페넴 내성을 갖는 아시네토박터 보우마니에는 거의 항균력을 보이지 않는다.
W02013/093615은 트리사이클릭 벤즈옥사보를의 8번 위치에 치환기를 갖는 화합물 및 7번 위치에 히드록시 메틸기가 치환된 화합물만을 구체적으로 합성예를 제시하고 있을 뿐이다.
따라서, 그람음성균에 선택적으로 결합하여 작용적 활성을 나타내며 부작용을 최소화시킬 수 있는 신규한 벤즈옥사보롤 화합물 및 이를 이용하여 최근 큰 위협이 되고 있는 그람음성균, 특히 다제 내성 그람음성 세균에 의한 감염증 치료제가 절실히 필요한 실정이다.
【발명의 내용】
【해결하고자 하는 과제】
본 발명의 목적은 신규한 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 신규한 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 신규한 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물을 유효성분으로 포함하는 다제내성 그람음성균올 포함하는 그람음성균에 대한 항생제를 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 그람음성균에 선택적으로 결합하여 작용적 활성올 나타내어 부작용을 '최소화시킬 수 있다. 본 발명의 추가 목적은 본 발명에 따른 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물을 이용한 그람음성균의 항균, 멸균 또는 살균 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 본 발명에 따른 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물올 대상에게 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는， 그람음성균에 의한 감염증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 본 발명에 따른 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물올 이용한 그람음성균의 항균, 멸균 또는 살균의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가 목적은 본 발명에 따른 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물을 포함하는， 그람음성균에 의한 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 용도를 제공하는 것이다.
【과제의 해결 수단】
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물， 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 체공한다.
[화학식 1]
Figure imgf000005_0001
본 발명의 또 다른 구현예는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질처 1 , 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 그람음성 세균에 대한 항생제용 약학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는 상기 그람 음성 서ᅡ균은 Acinetobacter baumannii , Citrobacter freundii , Escherichia coli , Enter obacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiel la oxytoca, Morganella morgan//, Pseudo onas aeruginosa Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae 또는 Serratia marcescens0 수 있다. 상기 그람음성 세균은 카바페넴 (carbapenem) 내성 그람 음성 세균일 수 있다.
본 발명자들은 세균감염에 대한 치료효과를 갖는 벤즈옥사보를 화합물에 대해 연구하던 중, 종래 알려진 물질보다 i n vi t ro에서 동등 또는 그 이상의 항균효과를 가지며, in vivo 에서 그람음성균에 대한 항균 효과가 우수한 화합물을 제조하고， 이를 그람음성균 감염 치료제로 더욱 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
구체적으로， 본 발명의 화합물은 종래에 알려진 (8ᅳ메틸 -7, 8- 디히드로 -2H-1， 6， 9-트리옥사— 9a-보라벤조 [cd]아줄렌 -2-일 )메탄아민
히드로클로라이드와 비교하여, in vi tro결과에서 다수의 그람 음성균, 특히 카바페.넴 내성 아시네토박터 보우마니 등에 대해 강한 항균력을 보일 뿐만 아니라， in vivo 약효평가 모델에서도 우수한 세균감염 치료효과를 나타냄을 확인할 수 있었다. 또한 본 발명의 화합물은 알려진 ( (2S, 8R)-2- (아미노메틸) -7，8-디히드로-2H-l，6，9-트리옥사-9a—보라벤조[cd]아줄렌-8- 일)메탄올 히드로클로라이드와 비교하여， 아시네토박터 보우마니를 포함한 주요 병원성 세균에 대해 강한 in vi tro 항균력을 나타내었고, in vivo 약효모델로 평가에서도 우수한 세균감염 치료효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
이에 본 발명자는 그람음성균에 선택적으로 결합하여 작용적 활성을 나타내며, 부작용을 최소화시킬 수 있는 신규한 벤즈옥사보롤 화합물 및 이를 이용하여 아시네토박터 보우마니를 포함한 그람음성균 등에 의한 항생제 및 /또는 세균감염증 치료제를 제공하고자 한다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 이하에서 간략히 설명한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염 (pharmaceut ical ly acceptable sal t ) "은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염 형태를 의미하는 것으로， 본 발명의 경우， 화학식 1의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 동등하게 보유하고， 약제학적， 생물학적 또는 다른 특성의 관점에서 바람직한 임의의 염을 총칭할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산， 예를 들어， 염산， 황산, 질산， 인산, 브롬화수소산， 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산， 포름산, 시트르산， 아세트산， 트리클로로아세트산， 트리플루오로아세트산， 글루콘산, 벤조산, 락트산， 만델산， 푸마르산， 말레인산， 살리실산 등과 같은 유기 카본산; 또는 메탄설폰산， 에탄설폰산， 벤젠설폰산， P- 를루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염일 수 있다. 구체적인 예로서， 유리 염기 형태의 화합물과， 화학량론적 양의 적절한 산과 반웅시켜 일 구현예의 화합물의 산 부가염을 얻을 수 있다.
이때， 상기 반웅은 물， 유기 용매， 또는 이들의 흔합물 중에서 진행될 수 있고， 구체적으로 에테르， 에틸 아세테이트, 에탄을， 이소프로판을 또는 아세토니트릴 등의 비 -수성 매질 중에서 진행될 수 있다. 이외에도 약제학적으로 허용되는 염의 형태에 따라, 당업자에게 자명한 통상적인 반웅에 의해 각 형태의 염을 얻을 수 있다. 또한， 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 리튬， 나트륨， 칼륨, 칼슘, 마그네슴 등에 의해 형성된 알칼리 금속염 또는 알칼리토 금속염; 라이신， 아르기닌， 구아니딘 등의 아미노산염; 또는 디사이클로핵실아민， N-메틸 -D-글루카민， 트리스 (하이드록시메틸)메틸아민， 디에탄올아민, 콜린， 트리에틸아민 등의 유기염 등일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "이성질체1 '는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 화합물 또는 그의 염을 의미한다ᅳ 이러한 이성질체， 그의 염， 및 이성질체의 흔합물 (racemi c mixture) 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명에 따른 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물은 상기 화합물의 라세믹체， 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 흔합물 또는 부분입체 이성질체의 흔합물일 수 있다.
구체적으로， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있고， 비대칭 탄소 중심을 가질 때 각각의 광학 이성질체, 부분 광학 이성질체 또는 라세미체로서 존재할 수 있으며 , 이들을 포함하여 모든 형태의 이성질체도 발명의 일 구현예에 따른 화합물의 범주에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 다형 (po lymorphism)을 나타낼 수 있고， 용매화물 (예컨대 , 수화물 등)로서 존재할 수 있다. 그리고 각 화합물들은' 개별 입체 이성질체 또는 그 흔합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적 유효량 (pharmaceut i cal ly ef fect ive amount ) 1'은 목적하는 약학적 효과가 얻어질 수 있는 유효성분의 양을 의미하며， 경우에 따라서는 목적하는 약학적 효과 발휘를 위한 약학 조성물 내의 유효성분의 농도 또는 투여량을 의미할 수 있다.
이하에서， 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다 .
본 발명의 일 예에서， 하기의 화학식 1의 화합물， 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다: [화학식 1]
Figure imgf000009_0001
본 발명에 .있어서， 상기 이성질체는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 화합물 또는 그의 염올 의미한다. 이러한 이성질체， 그의 염， 및 이성질체의 흔합물 (racemi c mixture) 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
구체적으로， 본 발명의 이성질체는 상기 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물은 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체， 거울상 이성질체의 흔합물 또는 부분입체 이성질체의 흔합물일 수 있다. 본 발명의 일예에서， 상기 이성질체는 상기 화학식 1의 화합물의 광학 이성질체， 입체이성질체， 또는 상기 이성질체의 흔합물 (라세믹 흔합물)일 수 있다. 상기 광학 이성질체로서 상기 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)- , (S)- 또는 (R , S)- 배위의 어떠한 형태로도 존재할 수 있고， 적절하게는 각각의 분리된 형태인 (R)- 또는 (S)- 배위로 존재할 수 있다.
상기 트리사이클릭 벤즈옥사보를 고리의 2번 탄소 및 7번 위치 탄소로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나 이상의 비대칭 탄소가 광학 이성질체일 수 있으며， 예를 들면 (2S) 이성질체， (2R)이성질체, (7S) 이성질체 , (7R) 이성질체， (2S , 7S)이성질체， (2S , 7R)이성질체 , (2R , 7S)이성질체， 또는 (2R , 7R)이성질체일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 한 구체예에서， 본 발명의 이성질체는 하기 화학식 표시되는 (2S) 이성질체일 수 있다.
[화학식 2]
Figure imgf000010_0001
NH
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 이성질체는 하기 화학식 로 표시되는 (2S , 7R) 이성질체일 수 있다.
[화학식 3] ■
Figure imgf000010_0002
NH2
본 발명에 따른 일예로서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 이성질체는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다:
1) (7-메틸 -7,8—디히드로 -2H- 1, 6,9—트리옥사 -9a- 보라벤조 [cd]아줄렌 -2—일)메탄아민 히드로클로라이드;
2) ((2S)— 7-메틸— 7,8-디히드로 _2H- 1 ,6,9-트리옥사 -9a- 보라벤조 [cd]아줄렌 -2-일)메탄아민 히드로클로라이드;
3) ((2S/7R)— 7-메틸 _7，8-디히드로— 2H- 1,6,9—트리옥사 -9aᅳ 보라벤조 [cd]아즐렌—2-일)메탄아민 히드로클로라이드;
4) ((2S,7R)-7-메틸 -7,8—디히드로 -2H- 1,6,9—트리옥사 -9a- 보라벤조 [cd]아줄렌—2-일)메탄아민; 및 5) ((2S, 7S)-7—메틸 -7,8-디히드로 -2H- 1,6,9—트리옥사 -9aᅳ 보라벤조 [cd]아줄렌—2ᅳ일)메탄아민 히드로클로라이드.
본 발명의 일예에서， 화학식 1로 표시되는 본 발명의 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며， 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 ( free ac id)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 염산, 황산， 질산， 인산， 브롬화수소산， 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산， 포름산， 시트르산， 아세트산， 트리클로로아세트산， 트리플루오로아세트산， 글루콘산， 벤조산， 락트산， 만펠산, 푸마르산， 말레인산， 살리실산 등과 같은 유기 카본산; 또는 메탄설폰산， 에탄설폰산， 벤젠설폰산， P-를루엔설폰산 등과 같은 설폰산을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 본 발명의 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물은 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 염산염일 수 있다.
또한， 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라， 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염， 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수흔화성 유기용매， 예를 들면 아세톤， 메탄올， 에탄을， 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 흔합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한， 본 발명은 화학식 1의 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 트리사이클릭 옥사보롤 유도체는 입체이성질체의 종류에 따라 다양한 방법으로 제조될 수 있는데， 하기 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 제시된 제조방법은 예시일 뿐이며 목적하는 화합물에 따라 당업자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하므로, 하기 예시된 방법이 본 발명에 따른 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은
화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 커플링하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계 ;
[화학식 4] [화학식 5] [화학식 6]
Figure imgf000012_0001
화학식 6의 화합물을 보릴레이션 반웅시켜 화학식 7의 화합물을 제조한 후에 시안화하여 화학식 8의 시아노 벤즈옥사보를 화합물을 제조하는 단계 ;
[화학식 6] [화학식 7] [화학식 8]
Figure imgf000012_0002
화학식 8 화합물을 환원하면서 시아노기를 아미노기로 치환한 아미노 벤즈옥사보를 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계 ;
[화학식 8] [화학식 9]
Figure imgf000013_0001
화학식 9의 화합물의 아미노기에 보호기 (PG2)를 도입하여 화학식 10의 화합물을 제조하고 화학식 10의 화합물을 축합반응시켜 보호기 (PGi)를 제거하고 고리화반웅을 수행하여 화학식 11의 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물을 제조하는 단계 ; 및
Figure imgf000013_0002
화학식 11의 화합물의 아미노기를 탈보호화 (PG2)하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 커플링하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계 ; [화학식 4] [화학식 5] [화학식 6]
Figure imgf000014_0001
화학식 6의 화합물을 니트로화거나 혹은 키랄 리간드 또는 키랄 촉매를 사용하여 화학식 12의 화합물 또는 이의 이성질체들을 제조하고， 화학식 12의 화합물을 환원하면서 니트로기를 아미노기로 치환한 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계 ;
[화학식 6] [화학식 12] [화학식 13]
Figure imgf000014_0002
화학식 13 화합물의 아미노기에 보호기 (PG2)를 도입하여 화학식 14의 화합물을 제조하고, 화학식 14의 화합물을 보릴레이션 반웅시켜 화학식 10의 벤즈옥사보를 화합물을 제조하는 단계 ; [화학식 13] [화학식 14] [화학식 10]
Figure imgf000015_0001
화학식 10의 화합물을 축합반응시켜 보호기 (PG 를 제거하고 고리화반웅을 수행하여 화학식 11의 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물을 제조하는 단계 ; 및
[화학식 10] [화학식 11]
Figure imgf000015_0002
화학식 11의 화합물의 아미노기를 탈보호화하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 화학식 4 내지 14에서,
PGi 및 PG2는 활성기를 보호하는 보호기 (Protect ing Group)로서， 각각 독립적으로 벤질, t- 부틸, Boc(tert-butyloxycarbonyl ) , pmb(4- methoxybenzyl ) , Fmoc(Fluorenylmethyloxycarbonyl ) , Ts ( tosyl ate) , MOM(methoxymethyl ) , THP(tetrahydropyranyl ) , TBDMS(tert- butyldimethyl si lyl ) , 또는 TBDPS( tert-butyldimethyl s i lyl )이며，
LG는 축합반웅에서 탈락되는 탈리기 (Leaving Group)로서 할로겐 , 파라 -를루엔설포닐기， 또는 메탄설포닐기이며，
X는 수소， 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐이다.
Y는 수소 또는 PG2이다.
본 발명의 한 구체예에서， 상기 보릴레이션 반웅은 비스 (피나콜라토)디보론 또는 2-이소프로폭시ᅳ 4，4，5，5-테트라메틸 -1，3 , 2- 디옥사보로란을 사용하여 수행될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 예에서, 상기 화학식 1의 화합물， 이의 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물， 특히 그람음성균 항생제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일구현예는, 본 발명에 따른 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물을 그람음성균에 의한 감염과 관련된 질병의 예방 및 /또는 치료가 필요한 대상에게 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 그람음성균에 의한 감염증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 투여 단계 이전에 그람음성균에 의한 감염과 관련된 질병의 예방 및 /또는 치료를 필요로 하는 환자의 확인 단계가 추가로 포함될 수 있다. 본 발명의 추가 구현예에서 , 상기 화학식 1의 화합물， 이의 이성질체 , 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는 그람음성 세균의 항생제 용도， 또는 그람음성 세균에 의한 감염증을 예방 및 /또는 치료하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물, 치료방벚 및 용도에 사용되는 상기 화학식 1의 화합물， 이의 이성질체， 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 대해서는 상술한 바와 같다.
본 발명에 따른 신규한 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물은 그람음성균께 대한 항균 스펙트럼이 넓고， 특히 다약제 내성 (mu l t i -drug res i st ance)을 나타내는 그람음성 세균， 예를 들면 아시네토박터 보우마니균에 우수한 항균력을 보이므로， 신규 항생 물질로 유용하게 사용될 수 있다. 상기 그람음성 세균은 바람직하게는 더욱 바람직하게는 카바페넴 내성 그람음성 세균이다. 그람음성 세균의 구체적인 예는 A . baumanni i , C. freundi i , E. coli , E. cloacae, E. aerogenes, K. pneumoniae, K. oxytoca, M.morgani i , P. aeruginosa P. vulgaris, P.wirabi 1 is N. gonorrhoeae 또는 S.imrcescens° 수 있다. 가장 바람직하게는 카바페넴 내성 아시네토박터 보우마니^ . Ζ ω»37 77)에 대한 항생제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 화학식 1의 화합물， 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 통상적인 의약품 제제의 형태로 제제화되어 사용될 수 있다. 예컨대， 상기 의약품 제제는 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 여러 가지 제제로 제조될 수 있으며， 상기 제제의 형태는 사용 방법， 투여 방법， 투여 목적 등에 따라 다양하게 결정될 수 있다.
경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 여러 가지 제제로 제조되는 경우， 통상적으로 사용되는 충진제， 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제， 계면활성제 등의 회석제, 부형제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하여 제제화할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제로서 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슬제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 상기 유효성분과 적어도 하나 이상의 부형제， 예를 들면, 전분， 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose), 젤라틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 흔합하여 제조할 수 있다. 또한， 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 또한， 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제， 내용액제， 유제， 시럽제 등이 포함될 수 있다. 상기 액상 제제로 제제화하는 경우， 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물， 및 /또는 리퀴드 파라핀 등이 사용될 수 있으며， 임의로， 이외에 여러 가지 부형제， 예를 들면, 습윤제， 감미제， 방향제, 보존제 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 추가로 포함될 수 있다 .
비경구 투여는 정맥 투여， 근육내 투여， 피하 투여， 복강내 투여， 비강내 투여， 경피 투여 등의 경로에 의하여 수행되는 것일 수 있다. 상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액 비수성용액， 현탁제， 유제, 동결건조제제， 좌제 등이 포함된다. 비수성 용액 제조를 위한 비수성용제， 또는 현탁제 제조를 위한 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜， 올리브 오일과 같은 식물성 기름 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골， 트원 (tween) 61, 카카오지， 라우린지， 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물 내의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유효성분의 함량은, 예컨대， 0.001 내지 99.9 중량 %, 0.01 내지 90 증량 %， 또는 0.1 내지 50 중량 ¾>일 수 있으나， 이에 제한되지 않고 제제의 형태， 투여 방법， 투여 목적 등에 따라서 적절히 조절 가능하다. 더불어， 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물， 이의 이성질체 및 /또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물의 약학적 유효량은, 상기 유효성분의 양을 기준으로， 약 0.1 내지 약 l , 000mg/l일 범위일 수 있다. 상기 약학적 유효량은, 환자의 체증， 연령， 성별， 건강상태， 식이, 투여시간， 투여방법， 배설율, 질환의 중증도 등을 고려하여 하루 일회 내지 수회로 나누어 투여 또는 복용될 수 있으나， 이에 제한되지 않고 다양한 투여용량 및 방법으로 투여 가능하다.
또한， 본 발명의 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 유도체가 경구투여용인 경우, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제제 내 1 내지 95중량 %으로 함유될 수 있으며， 바람직하게는 1내지 70중량 % 함유될 수 있다.
상기 환자는 포유류， 예컨대 인간을 포함하는 영장류， 마우스， 래트 등을 포함하는 설치류 등일 수 있으며, 구체적으로 인간일 수 있다. 예컨대 상기 환자는 본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 증상 또는 질병이 예방， 개선， 및 /또는 치료 가능한 대상인 포유류， 예컨대 인간일 수 있다.
【발명의 효과】
본 발명에 따른 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물은 내성균에 대한 항균 스펙트럼이 넓고, 독성이 낮으며， 그람음성 세균에 관한 우수한 항균 활성을 가지며, 특히 항생제 내성을 가지는 그람음성균, 예를 들면 아시네토박터 보우마니 등의 미생물들올 포함하여 사람 및 각종 동물 병원균에 강한 항균효과를 나타내어 그람음성균 항생제 또는 이의 감염과 관련된 질환의 예방, 개선， 및 /또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하， 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐， 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
이하에서 사용된 시약은 별다른 언급이 없는 한 Aldrich Korea, Acros, Lancaster, TCI, Alfa aesar 등으로부터 구입한 것이며， 1H NMR은 Varian 400MHz , 600MHz을 사용하였다. [실시예 1] (7-메틸 -7,8-디히드로-2H-l，6，9-트리옥사-9a- 보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 히드로클로라이드의 합성
Figure imgf000020_0001
[단계 1] 1— (벤질옥시)프로판 -2-올의 합성
Figure imgf000020_0002
1,2-프로판디올 (5g, 65.7瞧 ol), NaH(3.29g, 82.0瞧 ol)을 Ν,Ν- 디메틸포름아미드 (70mL)에 녹인 후, 벤질 브로마이드 (7.82mL, 65.7隱01)을 (TC에서 가하고 2시간동안 실온에서 교반 하였다. 반웅이 종결된 후 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고， 여과， 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (4.45g, 41%)을 얻었다.
-丽 R (CDC13> Varian 400 MHz): δ 1.15 (3Η, d, / = 6.4 Hz), 2.37 (1H, brs), 3.28 (1H, dd, J = 9.4, 8.2 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 9.4 3.0 Hz), 3.98-4.02 (1H, m), 4.56 (2H, s), 7.25-7.38 (5H, m) .
[단계 2] 1- (벤질옥시)프로판 -2-일 메탄설포네이트의 합성
Figure imgf000021_0001
단계 1에서 제조된 1- (벤질옥시)프로판 -2-올 (4.5g, 27.1麵01)을 피리딘 (50mL)에 녹인 후 0°C에서 메탄설포닐 클로라이드 (2.32ml, 29.8腿 ol)을 가하고 3시간동안 실온에서 교반하였다. 반웅이 종결된 후 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고， 여과， 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (6.00g, .91%)올 얻었다.
-NMR (CDC13) Varian 400 MHz): δ 1.25 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.01 (3H, s), 3.51-3.61 (2H, m) , 4.56 (2H, d, J = 2,0 Hz), 4.89-4.94 (1H, m), 7.26-7.37 (5H, m).
[단계 3] 3-((l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) -2- 브로모벤즈알데히드의 합성
Figure imgf000021_0002
단계 2에서 제조된 1- (벤질옥시)프로판 -2-일 메탄설포네이트 (3.65g, 14.9隱01)와 2-브로모 -3-히드록시벤즈알데히드 (3.00g, 14.9隱01)을 Ν,Ν- 디메틸포름아미드 (50mL)에 녹인 후 K2C03(4.13g, 29.8隱01)을 가하고 KXTC에서 16시간 동안 환류교반 하였다. 반웅물의 온도를 상온으로 낮추고， 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고， 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (4.06g, 78%)을 얻었다.
-賺 (CDC13, Varian 400 MHz): δ 1.40 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 10.4, 6.4 Hz), 4.61-4.65 (3H, m) , 7.23 (1H, dd, J = 8.2， 1.4 Hz), 7.28-7.35 (6H, m), 7.52 (1H, dd, J= 8.2, 1.0 Hz), 10.43 (1H, d, J = 0.4 Hz).
[단계 4] 3-((l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) -2— (4, 4,5,5- 테트라메틸 -1， 3ᅳ 2-디옥사보로란 -2-일 )벤즈알데히드의 합성
Figure imgf000022_0001
단계 3에서 제조된 3-((1— (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) -2- 브로모벤즈알데히드 (3.00g, 8.59mmol)을 다이옥산 (60mL)에 녹인 후 1,1' - 비스 (디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 (314mg, 0.43麵 ol), 포타슘 아세테이트 (1.68g, 17.2隱01)， 비스 (피나콜라토)디보론 (4.36g, 17.2隱01)을 가하고 10C C에서 1시간 동안 환류교반 하였다. 반웅물의 온도를 상온으로 낮추고， 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고， 여과， 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (700mg, 20%)을 얻었다.
-匪 R (CDC13, Varian 400 MHz): δ 1.35 (3Η, d, J = 6.0 Hz), 1.43 (12H, s), 3.64 (1H, dd, J = 10.0， 5.2 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 10.0, 5.6 Hz), 4.55 (2H, d, J = 3.2 Hz), 4.60 (1H, dd, / = 12.0， 5.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27-7.34 (5Hᅳ m), 7.38 (1H, d, J= 6.4 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 9.92 (1H, s).
[단계 5] 7-((l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시)—1-히드록시 -1,3- 디히드로벤조 [c] [1 , 2]옥사보를 -3-카보니트릴의 합성
Figure imgf000023_0001
단계 4에서 제조된 3-((1- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) 2-(4，4，5，5- 테트라메틸 -1,3, 2-디옥사보로란 -2-일)벤즈알데히드 (700mg, 1.76 瞧 ol)를 물 (lml)와 테트라히드로퓨란 (lml)에 녹인 후 상온에서 시안화 나트륨 (87mg, 1.78匪01)을 가하였다. 상온에서 한시간 교반 후 2N 염산으로 반웅물이 pH 1이 되도록 가한 후 반웅을 종결하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고， 여과， 농축하여 얻어진 잔류물올 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (500mg, 88%)을 얻었다.
一匪 R (CDC13, Varian 400 MHz): δ 1.21-1.24 (3Η, m)， 3.59-3.70 (2H, m), 4.30-4.42 (1H, m), 4.43-4.52 (1H, m) , 4.66-4.77 (2H, m) , 5.79 (1H, s), 5.82 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.39 (5H, m) , 7.53 (1H, td, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.13 (1H, s), 8.26 (1H, s).
[단계 6] t-부틸 ((7-((1- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) -1-히드록시-
1 , 3-디히드로벤조 [c] [ 1， 2]옥사보를 -3-일 )메틸)카바메이트의 합성
Figure imgf000023_0002
단계 5에서 제조된 7-((1- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) -1-히드록시ᅳ 1,3-디히드로벤조 [c][l, 2]옥사보를 -3-카보니트릴 (500mg, 1.55隱 ol)을 무수 테트라히드로퓨란 (10ml)에 용해시킨 후 여기에 1M 보레인 테트라히드로퓨란 복합체 (3. lml) 시약을 상온에서 서서히 가한다. 이후 반웅물을 3시간동안 환류교반한 후 서서히 냉각하여 반응물의 온도를 상온으로 낮춘다. 메탄을 (10ml)를 반응물에 서서히 가한 후 감압농축으로 공비증류 한다. 메탄올 (10ml)를 세번 사용하여 위 과정을 세번 반복한 뒤 농축된 반웅물을 테트라히드로퓨란 (10ml)에 용해시킨다. 반웅물에 트리에틸아민 (0.42ml)와 디ᅳ t-부틸 디카보네이트 (0·35πι1)를 순서대로 가한 후 상온에서 4시간 교반한다. 2Ν 염산으로 반웅물을 산성으로 만든 후 에틸아세테이트 (50ml)로 두번 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (340mg, 51%)을 얻었다.
-匪 R (CDCls, Varian 400 MHz): δ 1.22 (3Η, d, / = 6.4 Hz), 1.42 (9H, s), 2.98 - 3.08 (1H, m) , 3.58 - 3.69 (2H, m) , 3.82 - 3.95 (1H, m), 4.36 - 4.43 (1H, m), 4.64 ― 4.76 (1H, m), 4.96 ― 5.08 (1H, m), 5.19 - 5.24 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 - 7.46 (6H, m) , 7.53 (1H, s), 7.60 (1H, s).
[단계 7] t-부틸 ((7-메틸-7，8-디히드로-211-1,6,9-트리옥사-93- 보라벤조 [cd]아줄렌 -2-일)메틸)카바메이트의 합성
Figure imgf000024_0001
단계 6에서 제조된 t-부틸 ((7-((1_ (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) -1- 히드록시 -1,3-디히드로밴조 [c] [1,2]옥사보를 -3—일 )메틸)카바메이트 (200mg, 0.439麵 ol)와 팔라듐 히드록시드 (12.3mg, 0.088麵 ol)을 메탄을 (5ml)에 녹인 후 수소반응하며 1시간 교반하였다. 반웅액을 에틸아세테이트를 이용하여 셀라이트로 필터한 후， 여액을 감압여과 하여 표제화합물 (140mg, 89%)을 얻었다.
-NMR (CDCls, Varian 400 MHz): δ 1.42 (9Η, s), 1.47 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 2.98-3.08 (1H, m), 3.80-3.93 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.18- 4.42 (1H, m), 4.90-5.18 (1H, m), 5.30-5.37 (1H, m), 6.85 (1H, d, / = 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.42 (1H, t, J= 7.8 Hz).
[단계 8] (7-메틸 -7, 8-디히드로— 2H-1, 6, 9-트리옥사 -9a- 보라벤조 [cd]아줄렌 -2-일)메탄아민 히드로클로라이드의 합성
Figure imgf000025_0001
단계 7에서 제조된 t-부틸 ((7-메틸-7，8-디히드로- -1,6ᅳ9- 트리옥사 -9a-보라벤조 [ cd]아줄렌 -2-일)메틸)카바메이트 ( 140mg，
0.439隱 ol)을 다이옥산 (5ml)에 녹인 후 0°C에서 염산 용액 (4N 다이옥산 용액， 3.29ml, 13.1mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 교반하고, 감압 농축하여 용매를 제거하고， 에틸 에테르에 녹여 생성된 고체를 필터하여 표제화합물 (92. (kg, 96%)을 얻었다.
¾—薩 (CD30D, Varian 400 MHz): δ 1.43 (3Η, s), 2.91-2.99 (1H, m), 3.58 (1H, td, J = 13.0, 2.7 Hz), 4.15-4.42 (3H, m) , 5.46 (1H, t, J = 10.4 Hz), 6.88 (1H, d, / = 8.0 Hz), 7.03 (1H, d, / = 7.2 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz).
[실시예 2] ((2S)-그메틸 -7，8-디히드로 -2H-1,6,9-트리옥사 -9a- 보라벤조 [cd]아줄렌 -2-일)메탄아민 히드로클로라이드의 합성
Figure imgf000026_0001
~~~NH2 HCI
[단계 1] 1- (벤질옥시)프로판 -2-일 메탄설포네이트의 합성
Figure imgf000026_0002
출발물질 1- (벤질옥시)프로판 -2-올 (36g, 217隱 ol)와 디이소프로필에틸아민 (39.2g, 303薩 ol)을 를루엔 (540mL)에 녹인 후 0°C에서 메탄설포닐 클로라이드 (2.32ml, 29.8隱01)을 가하고 2시간동안 교반한 후 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반웅이 종결된 후 물 (500ml)과 틀루엔 (200ml, 두번)을 가하여 추출하였다. 유기층을 포화 암모늄클로라이드 수용액 (200ml)과 포화 염화 나트륨 수용액 (200ml) 추출하여 닦아준 후 유기층올 무수 황산나트륨으로 건조하고， 여과， 농축하여 얻어진 잔류물을 건조하여 표제화합물 (53g)을 얻었다.
—腿 (CDC13> Varian 400 MHz): δ 1.40 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 3.01 (3H, s), 3.52-3.61 (2H, m) , 4.55 & 4.57 (2H, ABq, JM = 11.8 Hz), 4.88-4.96 (1H, m), 7.26-7.38 (5H, m). [단계 2] 3-((l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) 벤즈알데히드의 합성
Figure imgf000027_0001
출발물질 3-히드록시 벤즈알데히드 (26.5g, 217mmol)와 탄산포타슘 (36.0g, 261瞧 ol)을 디메틸포름아미드 (540mL)에 녹인 후 0°C에서 30분 동안 교반한다. 실시예 1의 단계 1의 방법으로 제조된 1- (벤질옥시)프로판 -2-일 메탄설포네이트 (53g, 217瞧 ol)을 서서히 가한 후 locrc에서 10시간동안 교반한 후 반웅물을 상온으로 서서히 식힌다. 반웅물에 얼음물 (1L)과 헵탄 (500ml, 두번)을 가하여 추출한 후, 유기층을 0.02N 수산화나트륨 수용액 (200ml, 두번)， 0.01N 염산 수용액 (200ml), 포화 염화 나트륨 수용액 (200ml)으로 추출하여 닦아준 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고， 여과， 농축하여 얻어진 잔류물을 건조하여 표제화합물 (46g, 78%)을 얻었다.
¾-NMR (CDC13, Varian 400 MHz): δ 1.35 (3Η, d, J = 6.0 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 10.4, 6.0 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.0, 4.4 Hz), 4.59 (2H, s), 4.63-4.71 (1H, m)， 7.18-7.21 (1H, m), 7.28-7.36 (5H, m), 7.40-7.46 (3H, m), 9.95 (1H, s).
[단계 3] (lS)-l-(3-((l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시)페닐) -2- 니트로에탄 -1-올의 합성
Figure imgf000027_0002
초산동 일수화물 (0.739g, 3.70隱01)과 (110-1，7，그트리메틸 - (피리딘 -2-일메틸)바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-아민 (0.994gᅳ 4.07瞧01)을 에탄을 (1K 에 녹인 후 상온에서 1시간 동안 교반한다. 니트로메탄 (22.6g, 370画 ol)을 반응물에 서서히 가한 후 반웅물을 -3CTC까지 낮추어 30분간 교반한다. 단계 1에서 제조된 3-((1- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) 벤즈알데히드 (20g, 74mmol)을 에탄올 (40ml)에 희석하여 이를 -30°C 를 유지하고 있는 반웅물에 약 1시간 이상 서서히 가한다. 교반되고 있는 - 30°C의 반응물에 디이소프로필에틸아민 (1.29ml, 7.40mmol)을 넣고, 같은 온도에서 24사간이상 교반한 후 반웅물의 온도를 상온으로 서서히 높여준다. 반웅물에 1N 염산 수용액 (300ml)와 디클로로메탄 (300ml)올 가하여 추출한 후， 수층을 디클로로메탄 (80ml, 두번)으로 더 추출한다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액 (100ml)으로 추출하여 닦아준 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과， 농축하여 얻어진 잔류물올 건조하여 표제화합물 (25.3g)을 얻었다.
-NMR (CDCla, Varian 400 MHz): δ 1.33 (3Η, m), 2.90 (1Η, brs),
3.54-3.59 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 4.45 (1H, m)ᅳ 4.50-4.62 (4H, m) , 5.38 (1H, m), 6.86-6.99 (3H, m), 7.24-7.38 (6H, m).
[단계 4] (lS)-2-아미노 -l-(3-((l- (벤질옥시)프로판 -2- 일)옥시)페닐)에탄 -1-을의 합성
Figure imgf000028_0001
단계 3에서 제조된 (IS)— 1ᅳ(3-((1- (벤질옥시)프로판 -2ᅳ 일)옥시)페닐)ᅳ 2—니트로에탄 -1-을 (25.3g, 76.0膽 ol)을 에탄올 (381mL)에 녹인 후 촉매로 5% 팔라듬 /활성탄 (4.06g, 1.91隱 ol) 와 5% 백금 /활성탄 (l.Olg, 0.259隱 ol)을 넣어 준다. 상온 (약 25°C)에서 50~60psi 압력으로 수소반웅을 9시간 이상 진행한 후 셀라이트를 사용하여 여과하여 팔라듐과 플레티늄을 제거한다. 여과액을 무수 황산나트륨으로 건조하고， 여과， 농축하여 얻어진 잔류물을 건조하여 표제화합물 (22. ， 97%)을 얻었다.
[단계 5] (lS)-l-(3-((l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시)페닐) -2- (디벤질아미노)에탄 -1-올 염산염의 합성
Figure imgf000029_0001
NBn2 HCI
단계 4에서 제조된 (lS)-2-아미노 -1-(3ᅳ ((1ᅳ (벤질옥시)프로판 -2- 일)옥시)페닐)에탄 -1-올 (22.2g, 73.6瞧01)올 에탄올 (245ml)에 녹이고， 탄산포타슘 (22.4g, 162睡 ol)를 추가한 후 상은에서 약 15시간 교반한다. 반웅물에 메틸 3차 부틸 에테르 (100ml)를 넣고 온도를 0°C로 낮춘 후 30분간 교반한다. 이후 생성된 고체 침전물을 샐라이트를 사용하여 여과한 후 여액에 포화 염산용액 (12.3ml, 147mmol)을 넣고 30분간 교반한다. 이후 농축하여 메틸 3차 부틸 에테르 및 과량의 염산을 제거한 후 이소프로판올 (100ml)을 사용하여 공비증류로 남아 있는 물을 제거해 준다. 이 공비증류를 두세번 반복 실시하여 물을 제거한 후 남은 고체에 이소프로판을 (45inl)을 넣고 60°C에서 2시간 교반하여 고체를 모두 녹인다. 다시 상온으로 서서히 온도를 낮춘 후 2시간 교반하고 고체가 생성되기 시작할 때 상온에서 메틸 3차 부틸 에테르 (400ml)를 1시간 동안 서서히 가한 다음 추가로 상은에서 2시간동안 교반한다. 이 때 생성된 흰색의 고체를 여과한 후 여과된 고체를 메틸 3차 부틸 에테르 (50ml)로 닦아준다. 이렇게 얻은 고체를 감압건조하여 흰색 고체인 표제화합물 (20.4g, 54%)을 얻었다.
¾—腿 (CDC13, Varian 400 MHz): δ 1.28 (3Η, d, J = 6.0 Hz), 2.98-3.03(1Η, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J = 10.2, 4.6 Hz), 3.59-3.64 (1H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 4.46-4.55 (3H, m), 4.57(2H, s), 5.07 (1H, d, / = 9.6 Hz), 5.42 (1H, s) 6.62 (1H, d, J 6.6 Hz), 6.75 (1H, brs), 6.80 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.15 (1H, t, J 7.8 Hz), 7.26-7.35 (5H, m), 7.44-7.51 (6H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 7.67-7.72(2H, m), 12.06 (1H, brs).
[단계 6] (3S)-7-((l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) -3-
((디벤질아미노)메틸)벤조 [c] [1,2]옥사보를 -1(3H)-을의 합성
Figure imgf000030_0001
Bn2
단계 4에서 제조된 (lS)-l-(3-((l- (벤질옥시)프로판 -2- 일)옥시)페닐) -2- (디벤질아미노)에탄 -1-올 염산염 (10g> 19.3隱01)을 질소 충진된 플라스크 (가)에서 무수 를투엔 (77ml)에 녹인다. 다 녹지 않은 상태의 반웅물을 질소 층진 상태를 유지하며 40-45t로 온도를 높여 준 후 노말부틸리튬 (2.5M 핵산 용액, 8.49ml, 21.2隱01)를 약 1시간에 걸쳐 서서히 가한다. 한시간 동안 교반한 다음 반웅물의 온도를 -30°C 로 낮추어 교반한 후 질소 충진 상태를 유지하며 사용하여 노말부틸리튬 (2.5M 핵산 용액， 37.82ml, 94.3mmol)를 약 1시간에 걸쳐 서서히 가한다. 이때 반웅물의 온도는 - rc 이상이 되지 않도록 한다. 다른 플라스크 (나)에 2- 이소프로폭시ᅳ 4, 4， 5, 5—테트라메틸 -1,3, 2-디옥사보를레인 (31.2ml,
15½mol)을 테트라히드로퓨란 (9 ml)와 무수 를루엔 (77ml)를 사용하여 용해시킨 후 -40°C로 온도를 낮추어 교반한다. 각각의 반웅물의 온도를 유지하면서 (가) 플라스크의 반웅물을 (나)플라스크의 반응액에 약 2시간동안 서서히 적가한다. 같은 온도에서 1시간 더 교반한 후 반응물의 온도를 1시간에 걸쳐 서서히 10°C까지 을린 후 교반되고 있는 반웅물에 5% 탄산수소나트륨 수용액 (150ml)을 적가한다. 현택액이 된 반웅물을 여과하고 초산에틸 (50ml)로 여과물을 씻어준다. 여과액 중 수층을 초산에틸 (100ml)로 두번 추출한 후 모든 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액 (100ml)으로 씻어 준 뒤 무수 황산나트륨으로 건조하고， 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (6.03g, 62%) 을 얻었다.
¾-NMR (CDCls, Varian 400 MHz): δ '1.21 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 14.0, 7.6 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 14.4, 3.6 Hz), 3.56 (1H, dd, / = 10.0, 2.8 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10.0, 8.0 Hz), 3.74 (2H, d, J = 13.6 Hz) 3.90 (2H, d, J = 13.6 Hz), 4.36-4.42 (1H, m), 4.65 & 4.72 (2H, ABq, JAB = 12.4 Hz), 5.35-5.38 (1H, m) , 6.76-6.83 (2H, m)， 7.19-7.38 (16H, m) . [단계 7] ((25)-7-메틸-7，8-디히드로-211-1,6,9-트리옥사-93- 보라벤조 [cd]아줄렌 -2-일)메탄아민 히드로클로라이드의 합성
Figure imgf000032_0001
NH2 HCI
단계 6의 (3S)-7-((l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) -3- ((디벤질아미노)메틸)벤조 [c][l,2]옥사보를 -1(3H)-을 (5.56g, 11.0議 ol)을 1N 염산 수용액 (13.2ml, 13.2讓01) 과 메탄올 (110ml) 흔합용액을 사용하여 상온에서 용해시킨 후 5% 팔라듐 /활성탄 촉매를 반웅물에 가한다. 반웅물의 온도을 50°C로 올려서 교반하면서 50-60psi의 압력으로 수소가스를 충진하여 준다. 10시간 이상 위의 상태를 유지하여 반웅 후 셀라이트를 사용하여 반웅물을 여과하여 팔라듐을 제거한다. 여과된 셀라이트층을 메탄을 (10ml)를 사용하여 씻어준 뒤 여과액을 농축한다. 이소프로판올 (50ml)를 여과물에 넣고 공비증류하여 물을 제거해준다. 공비증류를 2-3번 더 하여 물을 제거한 뒤 얻은 고체에 이소프로판올 (7ml)를 넣고 5시간 이상 교반한 후 현탁액을 여과하고， 얻은 고체를 이소프로판올 (3ml)로 씻어 준다. 여과된 고체를 모아 감압 건조하여 표제화합물 (2.4g, 86%)을 얻었다.
-腿 (DMS0-d6, Varian 400 MHz): δ 1.40 (3Η, s), 2.82-2.93 (1Η, m), 3.45-3.57 (1H, m), 4.14-4.30 (3H, m) , 5.50-5.60 (1H, m), 6.79-6.83 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.48 (1H, t, J= 7.8 Hz), 8.40 (3H, brs).
[실시예 3] ((2S, 7R)-7-메틸 -7,8-디히드로 -2H-1,6,9-트리옥사 -9a- 보라벤조 [cd]아줄렌 -2-일)메탄아민 히드로클로라이드의 합성
Figure imgf000033_0001
H, HCI
[단계 1] (S)-l- (벤질옥시)프로관 -2-일 메탄설포네이트의 합성
Figure imgf000033_0002
출발물질 (S)— 1- (벤질옥시)프로판 -2-올 (36g, 217隠01)와 디이소프로필에틸아민 (39.2g, 303躍 ol)을 를루엔 (540mL)에 녹인 후 ( C에서 메탄설포닐 클로라이드 (2.32ml, 29.8mmol)올 가하고 2시간동안 교반한 후 실은에서 1시간 더 교반하였다. 반응이 종결된 후 물 (500ml)과 를루엔 (200ml, 두번)을 가하여 추출하였다. 유기층을 '포화 암모늄클로라이드 수용액 (200ml)과 포화 염화 나트륨 수용액 (200ml) 추출하여 닦아준 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고， 여과， 농축하여 얻어진 잔류물을 건조하여 표제화합물 (53g)을 얻었다.
¾-NMR (CDC13) Varian 400 MHz): δ 1.40 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.01 (3H, s), 3.52-3.61 (2H, m), 4.55 & 4.57 (2H, ABq, JAB = 11.8 Hz), 4.88-4.96 (1H, m), 7.26-7.38 (5H, m).
[단계 2] (R)-3-((l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) 벤즈알데히드의 합성
Figure imgf000033_0003
출발물질 3-히드록시 밴즈알데히드 (26.5g, 217mmol)와 탄산포타슘 (36.0g, 261瞧 ol)을 디메틸포름아미드 (540mL)에 녹인 후 0°C에서 30분 동안 교반한다. 반웅물에 단계 1에서 제조된 (S)-l- (벤질옥시)프로판- 2一일 메탄설포네이트 (53g, 217睡01)을 서서히 가한 후 100°C에서 10시간동안 교반한 후 반웅물을 상온으로 서서히 식힌다. 반응물에 얼음물 (1L)과 헵탄 (500ml, 두번)을 가하여 추출한 후， 유기층을 0.02N 수산화나트륨 수용액 (200ml, 두번)， 0.01N 염산 수용액 (200ml), 포화 염화 나트륨 수용액 (200ml)으로 추출하여 닦아준 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고， 여과， 농축하여 얻어진 잔류물을 건조하여 표제화합물 (46g, 78%)을 얻었다.
¾-NMR (CDC13, Varian 400 MHz): δ 1.35 (3Η, d, J = 6.0 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 10.4, 6.0 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.0, 4.4 Hz), 4.59 (2H, s), 4.63-4.71 (1H, m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.28-7.36 (5H, m), 7.40-7.46 (3H, m)， 9.95 (1H, s).
[단계 3] (S)-l-(3-(((R)-l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시)페닐) -2- 니트로에탄 -1-을의 합성
Figure imgf000034_0001
N02
초산동 일수화물 (0.739g, 3.70誦01)과 (1!0ᅳ1,7,7-트리메틸ᅦ- (피리딘 -2-일메틸)바이사이클로 [ 2.2.1 ]헵탄 -2-아민 ( 0.994g , 4.07隱 01 )을 에탄올 (llOmL)에 녹인 후 상온에서 1시간 동안 교반한다. 니트로메탄 (22.6g, 370麵 ol)을 반웅물에 서서히 가한 후 반응물을 -30°C까지 낮추어 30분간 교반한다. 단계 2에서 제조된 (R)-3-((l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) 벤즈알데히드 (20g, 74画 ol)을 에탄을 (40ml)에 희석하여 이를 -30°C를 유지하고 있는 반웅물에 약 1시간 이상 서서히 가한다. 교반되고 있는 - 301：의 반웅물에 디이소프로필에틸아민 (1.29ml, 7.40腿 ol)을 넣고， 같은 은도에서 24시간이상 교반한 후 반웅물의 온도를 상온으로 서서히 높여준다. 반웅물에 1N 염산 수용액 (300ml)와 디클로로메탄 (300ml)을 가하여 추출한 후， 수층을 디클로로메탄 (80ml, 두번)으로 더 추출한다. 유기층을 포화 염회— 나트륨 수용액 (100ml)으로 추출하여 닦아준 후 무수 황산나트륨으로 건조하고， 여과， 농축하여 얻어진 잔류물을 건조하여 표제화합물 (25.3g)을 얻었다.
¾-NMR (CDCls, Varian 400 MHz): δ 1.33 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 2.82 (1H, brs), 3.56 (1H, dd, J = 10.4, 4.4 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 10.2, 6.2 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 13,4， 3.0 Hz), 4.51-4.60 (2H, m), 4.58 (2H, s), 5.39 (1H, dd, J = 9.6, 2.8 Hz), 6.89-6.99 (3H, m) , 7.26- 7.37 (6H, m).
[단계 4] (S)-2-아미노 -l-(3-(((R)-l- (벤질옥시)프로판 -2- 일)옥시)페닐)에탄 -l-올의 합성
Figure imgf000035_0001
단계 3에서 제조된 (S)-l-(3-(((R)-l- (벤질옥시)프로판 -2- 일)옥시)페닐) -2-니트로에탄 -1-을 (25.3g, 76.0隱 ol)을 에탄올 (38 에 녹인 후 촉매로 5% 팔라듐 /활성탄 (4.06g, 1.91麵01) 와 5¾ 백금 /활성탄 (l.Olg, 0.259mmol)을 넣어 준다. 상온 (약 25°C)에서 50~60psi 압력으로 수소반웅을 9시간 이상 진행한 후 셀라이트를 사용하여 여과하여 팔라듐과 플레티늄을 제거한다 . 여과액을 무수 황산나트륨으로 건조하고， 여과， 농축하여 얻어진 잔류물을 건조하여 표제화합물 (22.2g, 97%)을 얻었다.
-匿 (CDCls, Varian 400 MHz): δ 1.32 (3Η, d, J = 6.0 Hz), 2.39 (3H, brs), 2.79 (1H, dd, J = 12.6, 7.8 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 13.0, 3.8 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 8.2, 3.0 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 10.2, 5.8 Hz), 4.58 (2H, s), 4.56-4.63 (2H, m), 6.83 (1H, dd, / = 8.2， 1.8 Hz), 6.90 (1H, d, 7.6 Hz), 6.95-6.96 (1H, m), 7.23 (1H, t, 7.8 Hz), 7.35-7.25 (5H, m) .
[단계 5] (S)-l-(3-(((R)-l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시)페닐) -2- (디벤질아미노)에탄 -1-올 염산염의 합성
Figure imgf000036_0001
2 HCI
단계 4에서 제조된 (S)— 2-아미노ᅳ 1-(3-((00-1ᅳ (벤질옥시)프로판 -2- 일)옥시)페닐)에탄 -1-올 (22.2g, 73.6瞧 ol)을 에탄올 (245ml)에 녹이고, 탄산포타슘 (22.4g, 162誦 ol)를 추가한 후 상온에서 약 15시간 교반한다. 반응물에 메틸 3차 부틸 에테르 (100ml)를 넣고 온도를 0°C로 낮춘 후 30분간 교반한다. 이후 생성된 고체 침전물을 셀라이트를 사용하여 여과한 후 여액에 포화 염산용액 (12.3ml, 147画 ol)을 넣고 30분간 교반한다. 이후 농축하여 메틸 3차 부틸 에테르 및 과량의 염산을 제거한 후 이소프로판을 (100ml)을 사용하여 공비증류로 남아 있는 물을 제거해 준다. 이 공비증류를 두세번 반복 실시하여 물을 제거한 후 남은 고체에 이소프로판올 (45ml)을 넣고 60°C에서 2시간 교반하여 고체를 모두 녹인다. 다시 상은으로 서서히 온도를 낮춘 후 2시간 교반하고 고체가 생성되기 시작할 때 상온에서 메틸 3차 부틸 에테르 (400ml)를 1시간 동안 서서히 가한 다음 추가로 상온에서 2시간동안 교반한다. 이 때 생성된 흰색의 고체를 여과한 후 여과된 고체를 메틸 3차 부틸 에테르 (50i )로 닦아준다. 이렇게 얻은 고체를 감압건조하여 흰색 고체인 표제화합물 (20.4g, 54%)을 얻었다.
-赚 (CDC13> Varian 400 MHz): δ 1.28 (3Η, d, / = 6.0 Hz), 2.98-3.02(1Η, m) , 3.15-3.21 (1H, m), 3.53 (1H, dd, / = 10.2, 4.6 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.4, 6.0 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 13.4, 6.2 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 4.47-4.55 (3H, m)， 4.57(2H, s), 5.07 (1H, d, J= 9.6 Hz), 5.42 (1H, s), 6.62 (1H, d, J= 6.6 Hz), 6.75 (1H, brs) 6.80 (1H, dd, 8.0, 2.4 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.26-7.35 (5H, m), 7.45-7.50 (6H, m), 7.62-7.64 (2H, m), 7.69— 7.71(2H, m), 12.06 (1H, brs).
[단계 6] (S)-7-(((R)-l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) -3-
((디벤질아미노)메틸)벤조 [c][l,2]옥사보를 -1(3H)-올의 합성
Figure imgf000038_0001
Bn2
단계 5에서 제조된 (S)-l-(3-(((R)-l- (벤질옥시)프로판 -2- 일)옥시)페닐) -2- (디벤질아미노)에탄 -1-올 염산염 (10g, 19.3瞧01)을 질소 충진된 플라스크 (가)에서 무수 틀루엔 (77ml)에 녹인다. 다 녹지 않은 상태의 반응물을 질소 충진 상태를 유지하며 40-45 °C로 온도를 높여 준 후 노말부틸리튬 (2.5M 핵산 용액， 8.49ml, 21.2讓01)를 약 1시간에 걸쳐 서서히 가한다. 한시간 동안 교반한 다음 반웅물의 온도를 30°C 로 낮추어 교반한 후 질소 층진 상태를 유지하며 사용하여 노말부틸리튬 (2.5M 핵산 용액， 37.82ml, 94.3隱01)를 약 1시간에 걸쳐 서서히 가한다. 이때 반응물의 온도는 -20°C 이상이 되지 않도록 한다. 다른 플라스크 (나)에 2- 이소프로폭시 -4， 4， 5 ,5-테트라메틸ᅳ 1ᅳ 3， 2—디옥사보를레인 (31.2ml,
154mmol)을 테트라히드로퓨란 (9ml )와 무수 를루엔 (77ml)를 사용하여 용해시킨 후 -40°C로 온도를 낮추어 교반한다. 각각의 반응물의 온도를 유지하면서 (가) 폴라스크의 반웅물을 (나)플라스크의 반웅액에 약 2시간동안 서서히 적가한다. 같은 온도에서 1시간 더 교반한 후 반웅물의 온도를 1시간에 걸쳐 서서히 KTC까지 올린 후 교반되고 있는 반웅물에 5% 탄산수소나트륨 수용액 (150ml)을 적가한다. 현택액이 된 반응물을 여과하고 초산에틸 (50ml)로 여과물을 씻어준다. 여과액 중 수층을 초산에틸 (100ml)로 두번 추출한 후 모든 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액 (100ml)으로 씻어 준 뒤 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (6.03g, 62%) 을 얻었다. ¾-NMR (CDCI3, Varian 400 MHz): δ 1.21 (3H, d, / = 6.4 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 14.0, 7.6 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 14.4, 3.6 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 10.0, 2.8 Hz), 3.63 (1H, dd, / = 10.0, 8.0 Hz), 3.74 (2H, d, / = 13.6 Hz) 3.89 (2H, d, J = 13.6 Hz), 4.36-4.41 (1H, m), 4.65 & 4.72 (2H, ABq, JAB = 12.4 Hz), 5.35-5.38 (1H, m), 6.78-6.83 (2H, m) , 7.20-7.39 (16H, m) .
[단계 7] ((2S, 7R)-그메틸 -7,8-디히드로-2H-l,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 히드로클로라이드의 합성
Figure imgf000039_0001
NH2 HCI
단계 6의 (S)ᅳ 7-(((R)_l- (벤질옥시)프로판 -2—일)옥시 )ᅳ3-
((디벤질아미노)메틸)벤조 [c][l,2]옥사보를 -1(3H)-올 (5.56g, ll.Ommol)을 IN 염산 수용액 (13.2ml, 13.2隨01) 과 메탄을 (110ml) 흔합용액을 사용하여 상온에서 용해시킨 후 5% 팔라듐 /활성탄 촉매를 반웅물에 가한다. 반웅물의 온도을 5C C로 올려서 교반하면서 50~60psi의 압력으로 수소가스를 층진하여 준다. 10시간 이상 위의 상태를 유지하여 반웅 후 셀라이트를 사용하여 반웅물을 여과하여 팔라듬을 제거한다. 여과된 셀라이트층을 메탄을 (10ml)를 사용하여 씻어준 뒤 여과액을 농축한다. 이소프로판을 (50ml)를 여과물에 넣고 공비증류하여 물을 제거해준다. 공비증류를 2-3번 더 하여 물을 제거한 뒤 얻은 고체에 이소프로판올 (7ml)를 넣고 5시간 이상 교반한 후 현탁액을 여과하고, 얻은 고체를 이소프로판올 (3ml)로 씻어 준다. 여과된 고체를 모아 감압 건조하여 표제화합물 (2.4g, 86%)을 얻었다.
ᅳ腿 (DMS0-d6, Varian 400 MHz): δ 1.41 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 2.87 (IH, dd,- J = 13.2， 9.2 Hz), 3.52 (IH, dd, J = 13.2, 2.4 Hz), 4.15-4.26 (2H, m), 4.41 (IH, brs), 5.54-5.59 (IH, m), 6.88 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (IH, t, J = 7.8 Hz), 8.40 (3H, brs) .
[실시예 4] ((2S, 7R)-7-메틸 -7,8-디히드로-2H-l，6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민의 합성
Figure imgf000040_0001
실시예 3의 단계 7의 ((2S, 7R)-7-메틸 -7，8-디히드로-2H-l,6，9- 트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌ᅳ2ᅳ일)메탄아민 히드로클로라이드 (lg, 11.0画01)을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (80ml)에 중화하여 녹인 후 초산에틸 (100ml)로 한번 추출하여 제거한 후 다시 수층을 메탄올 (20ml)와 디클로로메탄 (100ml) 흔합용매로 추출하여 유기층을 얻는다. 이 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고， 여과， 농축하여 얻어진 잔류물을 진공 건조하여 표제화합물 (400mg)을 얻었다.
-蘭 R (CD30D, Varian 400 MHz): δ 1.41 (3Η, brs), 2.95-2.98 (IH, m), 3.26-3.29 (IH, m) , 4.19 (2H, brs), 4.42(1H, brs), 5.41-5.45 (IH, m), 6.84-6.86 (IH, m) , 7.01 (IH, brs), 7.44 (IH, brs). [실시예 5] ((2S, 7S)-7-메틸 -7,8-디히드로-2H-l,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 히드로클로라이드의 합성
Figure imgf000041_0001
^ H2 HCI
[단계 1] (R)-l- (벤질옥시)프로판 -2-일 메탄설포네이트의 합성
MsO
실시예 2의 단계 1에서의 출발물질 1- (벤질옥시)프로판 -2-을 대신 (R)-l- (벤질옥시)프로판 -2-을 (20g, 120隱 ol)을 출발물질로 하여 같은 방법으로 표제화합물 (27.96g)을 얻었다.
^-NMR (CDC13) Varian 400 丽 ζ): δ 1.40 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 3.01 (3H, s), 3.52-3.61 (2H, m), 4.55 & 4.57 (2H, ABq, JM = 11.8 Hz), 4.88-4.96 (1H, m), 7.26-7.38 (5H, m) .
[단계 2] (S)-3-((l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) 벤즈알데히드의 합성
Figure imgf000041_0002
실시예 2의 단계 2에서의 출발물질 1- (벤질옥시)프로판 -2ᅳ일 메탄설포네이트 대신 출발물질로 (R)-l- (벤질옥시)프로판ᅳ2-일 메탄설포네이트 (27.96g)를 사용하여 같은 방법으로 표제화합물 (19.14g)을 얻었다.
¾- MR (CDCI3, Varian 400 MHz): δ 1.35 (3H, ά, J = 6.0 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 10.4, 6.0 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.0， 4.4 Hz), 4.59 (2H, s), 4.63-4.71 (1H, m) , 7.18-7.21 (1H, m), 7.28-7.36 (5H, m), 7.40-7.46 (3H, m)， 9.95 (1H, s).
[단계 3] (S)-l-(3-(((S)-l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시)페닐) -2- 니트로에탄 -1-올의 합성
Figure imgf000042_0001
실시예 2의 단계 3에서의 출발물질 3-((1— (벤질옥시)프로판 -2- 일)옥시) 벤즈알데히드 대신 출발물질로 (S)_3-((l- (벤질옥시)프로판 -2- 일)옥시) 벤즈알데히드 (19.14g)를 사용하여 실시예 2의 단계 3과 같은 방법으로 표제화합물 (20g)을 얻었다.
¾-NMR (CDCI3, Varian 400 MHz): δ 1.33 (3Ηᅳ d, J = 6.4 Hz),
2.90 (1H, brs), 3.57 (1H, dd, J = 10.4， 4.4 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 10.2, 6.2 Hz), 4.45 (1H, dd, 13.4, 3.0 Hz), 4.51-4.60 (2H, m) ,
4.58 (2H, s), 5.39 (1H, dd, J = 9.6, 2.8 Hz), 6.89-6.99 (3H, m), 7.24- 7.38 (6H, m).
[단계 4] (S)-2-아미노 -l-(3-(((S)-l- (벤질옥시)프로판 -2- 일)옥시)페닐)에탄 -1-을의 합성
Figure imgf000043_0001
실시예 2의 단계 4에서의 출발물질 (IS)— 1-(3-((1-
(벤질옥시)프로판 -2-일)옥시)페닐) -2-니트로에탄 -1-올 대신 (S)-l-(3- (((S)-l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시)페닐) -2-니트로에탄 -1ᅳ올 (20g, 60.4瞧01)을 출발물질로하여 표제화합물 (13g)을 얻었다.
¾-NMR (CDC13, Varian 400 MHz): δ 1.31 (3Η, d, J = 6.0 Hz), 1.88 (3H, brs), 2.77 (1H, dd, J = 12.6, 7.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J - 13.0， 3.8 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 8.2, 3.0 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 10,2， 5.8 Hz), 4.57 (2H, s), 4.56-4.62 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 8.2， 1.8 Hz), 6.90 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.95-6.96 (1H, m) , 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35-7.25 (5H, m) .
[단계 5] (S)-l-(3-(((S)-l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시)페닐) -2- (디벤질아미노)에탄 -1-올 염산염의 합성
Figure imgf000043_0002
실시예 2의 단계 5에서의 출발물질 (lS)-2-아미노 -1-(3-((1-
(벤질옥시 )프로판ᅳ2-일 )옥시 )페닐)에탄 -1-올 대신 (S)-2-아미노 -1-(3- (((S)-l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시)페닐)에탄 -1-을 (10.48g, 34.8隱01)을 출발물질로 하여 같은 방법으로 흰색 고체인 표제화합물 (10.4g)을 얻었다.
_應 R (CDCls, Varian 400 MHz): δ 1.27 (3Η, ά, J = 6.0 Hz), 2.98-3.03(1Η, m), 3.15-3.21 (1H, m)， 3.53 (1H, dd, J 10.2, 4.6 Hz), 3.61 (1H, dd, J - 10.4, 6.0 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 13.4, 6.2 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 13.2， 5.2 Hz), 4.48-4.55 (3H, m), 4.56(2H, s), 5.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.34 (1H, brs), 6.64 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.72 (1H, brs), 6.79 (1H, dd, J = 8.0， 2.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.25- 7.35 (5H, m), 7.43-7.50 (6H, m), 7.62-7.66 (2Hᅳ m), 7.67-7.71(2H, m), 11.78 (1H, brs).
[단계 6] (S)-7-(((S)-l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) -3-
((디벤질아미노)메틸)벤조 [c] [1,2]옥사보를 -1(3H)-올의 합성
Figure imgf000044_0001
NBn2
실시예 2의 단계 6에서의 출발물질 (lS)-l-(3— ((1-
(벤질옥시)프로판 -2-일)옥시)페닐)—2- (디벤질아미노)에탄 -1-올 염산염 대신 (S)— l-(3-(((S)_l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시)페닐 )ᅳ2- (디벤질아미노)에탄 -1-을 염산염 (7g)을 출발물질로 사용하여 같은 방법으로 표제화합물 (700mg) 을 얻었다.
-丽 R (CDCls, Varian 400 MHz): δ 1.19 (3Η, d, / = 6.4 Hz),
1.60 (1H, brs), 2.70 (1H, dd, J = 14.0, 7.6 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 14.4， 3.6 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 10.0, 2.8 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10.0 8.0 Hz), 3.75 (2H, d, J = 13.6 Hz) 3.88 (2H, d, J = 13.6 Hz), 4.37- 4.41 (1H, m), 4.66 & 4.72 (2H, ABq, = 12.4 Hz), 5.34-5.38 (1H, m), 6.70-6.84 (2H, m), 7.20-7.39 (16H, m) .
[단계 7] ((2S, 7S)-7-메틸 -7,8-디히드로-2H-l，6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 히드로클로라이드의 합성
Figure imgf000045_0001
H2 HCI
실시예 2의 단계 7에서의 출발물질 (3S)-7-((l- (벤질옥시)프로판ᅳ 2- 일)옥시) -3- ((디벤질아미노)메틸)벤조 [c][l,2]옥사보를 -1(3H)-올 대신 (S)- 7-(((S)_l- (벤질옥시)프로판 -2-일)옥시) -3-
((디벤질아미노)메틸)벤조 [c][l,2]옥사보를 -1(3H)-올 (700mg)을 출발물질로 사용하여 같은 방법으로 표제화합물 (250mg)을 얻었다.
-證 (DMS0-d6, Varian 400 MHz): δ 1.38 (3Η, s), 2.82-2.91 (1Η m), 3.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.14-4.24 (2H, m), 4.42 (1H, brs), 5.49- 5.53 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.46 (1H, t, J - 5.2 Hz), 8.40 (3H, brs)..
표제화합물의 키랄 분석은 아래의 조건으로 하여 수행하였다.
Figure imgf000045_0002
Co 1 umn Φ4.6 x L250誦， 5um, Chiralpak IF
Flow rate 1.0 ml/min
Wavelength UV 210nm
Mobi le phase Hexane/Ethano 1 / I sopropano 1 /Tr i f 1 uoroacet i c
acid/Diethylamine = 900/50/50/3/1 isocratic elution 실험예 1: 시험관 내 항균활성 측정
상기 실시예 1 내지 5에서 합성된 신규 유도체의 항균력을 측정하기 위하여 시험관 내 항균활성 검사를 NCCLS( National Committee for Clinical Laboratory Standards . 2000. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobical ly. Approved standard, NCCLS document M7-A5, 5th ed, vol 20， no.2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne , PA.)에 따라 뮬러- 힌톤 한천배지 (Mueller— Hinton agar)를 이용한 한천 희석법으로 실시하였다. 시험균주는 2010년부터 2013년까지 국내 종합병원의 환자로부터 분리된 임상분리균으로서 카바페넴 내성 아시네토박터 보우마니
카바페넴 내성 녹^균 P. aeruginosa )과 대장균 ( coll) , 페렴간균 . pneumonia)^ 포함한 주요 그람음성세균에 대해 평가하였으며 항균력은 최소발육저지농도 (MIC, ug/ml)로 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure imgf000046_0001
E. aerogenes 4 2 2 1 4
C. freundii 1 1 1 0.5 1
M.morgani i 2 1 1 0.5 0.5
P. vulgaris 4 2 2 1 2
P. mirabi lis 2 2 2 1 2
P. aeruginosa 32 8 16 8 8
A.baumanni i 4 2 1 1 4
N. gonorrhoeae 2 1 0.5 0.5 2
S. arcescens 4 4 4 2 4 제조예 1： (7,8-디히드로 -2H-1,6,9-트리옥사 -9a-보라벤조 [cd]아줄렌- 2-일)메탄아민 (compound A)의 제조
Figure imgf000047_0001
대조물질로는 트리사이클릭 벤즈옥사보를의 7，8번 위치에 치환기를 갖지 않는 유도체인 표제화합물 compound A 를 선행 기술문헌인 특허 W02013/093615의 실시예 (example) 24에 제시된 방법을 사용하여 1.7g을 얻었다.
-醒 R (DMSO-ce, Vari n 400 MHz): 62.87-2.92 (1H, m), 3.42-3.58 (1H, m), 4.15-4.42 (3H, m), 4.62-4.76 (1H, m), 5.45-5.87 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, / = 7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.0, 7.6 Hz), 8.26 (3H, brs).
제조예 2: (8-메틸 -7， 8-디히드로 -2H-1，6,9-트리옥사 -9a- 보라벤조 [cd]아줄렌 -2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (compound B)의 제조
Figure imgf000048_0001
특허 W02013/093615의 실시예 (example) 9에 제시된 방법을 사용하여 compound B인 표제화합물 45.0mg을 얻었다.
¾-NMR (CD3OD, Varian 400 MHz): δ 1.24-1.36 (3Η, m), 2.88-3.00 (IH, m), 3.55-3.64 (1H, m), 4.14-4.23 (1H, m), 4.46-4.57 (2H, m) , 5.42-5.48 (IHᅳ m)， 6.86-6.96 (IH, m) , 7.06 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.48 (IH, t, J = 7.8 Hz). · 제조예 3: ((2S,8R)-2- (아미노메틸 )-7,8-디히드로-2H-l,6,9- 트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8ᅳ일)메탄을 히드로클로라이드 (compound C)의 제조
Figure imgf000048_0002
NH2 HCI
선행 기술문헌인 특허 TO2013/093615의 실시예 (example) 3에 제시된 방법을 사용하여 compound C 인 표제화합물 50mg을 얻었다.
-醒 (DMSO-te, Varian 400 MHz): 52.90-2.96 (IH, m)， 3.52-3.79 (3H, m), 4.03-4.36 (2H, m), 4.72-4.75 (IH, m), 5.01-5.18 (IH, m), 5.49 (IH, brs), 6.93 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.50 (IH, t, / = 7.8 Hz), 8.12 (3H, brs). 제조예 4: (2- (아미노메틸 )-7, 8-디히드로 -2H-1, 6,9-트리옥사 -9a- 보라벤조 [cd]아줄렌 -7-일)메탄올 히드로클로라이드 (compound D)의 제조
Figure imgf000049_0001
선행 기술문헌인 특허 W02013/093615의 실시예 (example) 11에 제시된 방법을 사용하여 compound D의 표제화합물 12mg 을 얻었다.
¾-NMR (CD30D, Varian 400 MHz): 62.97 (1H, dd, 12.8, 8.8
Hz), 3.52-3.62 (1H, m), 3.72-3.92 (2H, m)， 4.18-4.28 (2H, m) , 4.42- 4.52 (1H, m), 5.46-5.52 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1H, d J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, t, / = 7.8 Hz). 시험예 2: 시험관 내 항균활성 측정
제조예 1 내지 4에서 제조된 화합물들과 카바페넴 (carbapenem)계 항균제인 메로페넴 (meropenem, ΜΕΡΜ)ΐ: 사용하여， 실험예 1과 동일 · 방법으로 항균활성올 측정하였고， 그람음성균에 대한 항균력 (MIC, ug/ml) 측정 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure imgf000049_0002
E. cloacae 2 2 2 8 <0.0313
E. aerogenes 2 2 4 8 <0.0313
C. freundi i 1 1 2 4 O .0313
M. morgan I j 2 4 2 8 0. 125
P. vulgaris 32 16 8 16 0 .0625
P.mirabi 1 is 8 8 8 16 0.0625
P. aeruginosa 8 64 8 64 32
A . baumanni i >128 8 4 16 32 표 1과 표 2에 나타난 바와 같이 본 발명에 따른 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물들뇽 다수의 그람음성균에 대해서 대조군인 compound A , compound B , compound C 와 동등이상의 우수한 MIC 결과를 보였다. 본 발명의 화합물과 유사하나， 7번 탄소의 메틸대신에 히드록시메틸기를 갖는 compound D의 화합물에 비해 본 발명에 따른 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물들은 다수의 그람음성균에 대해 훨씬 우수한 MIC 결과를 보였다.
더욱이， 병원감염의 대표적인 원인균인 아시네토박터 보우마니에 대해서는 본 발명의 화합물이 메로페넴 뿐만 아니라 compound A , compound B 및 compound D 에 대비해서도 우수한 MIC를 나타냈으며, compound C 대비해서도 동등 이상의 MIC를 나타내었고， 특히 실시예 2， 3 및 4 화합물은 compound C 대비 우수한 MIC를 나타내었다. 현재 카바페넴 내성인 아시네토박터 보우마니에 의한 감염증에는 효과적인 항균제가 없어 치료제의 선택에 제한이 있으므로, 본 발명의 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물은 이러한 세균 감염증에 대해 매우 효과적인 치료제가 될 수 있다. 실험예 3 : 실험동물 감염모델에서의 치료효과 측정
본 발명에 따른 신규 화합물의 세균감염에 대한 in vivo 치료효과를 측정하기 위하여 S . Choi et al (Ant imi crob . Agent s Chemother 56(9) 4713- 4717. 2012 ) 에 기술된 방법에 따라 실험을 실시하였다.
시험균주는 카바페넴에 대해 내성을 갖는 아시네토박터 보우마니 BM— 1605를 사용하였으며， 시험균주의 마우스 복강내 주사를 통해 전신감염을 유발하였다. 시험균주로 감염된 마우스에 감염 1시간 후 본 발명의 실시예 1 , 2， 3， 5 화합물 또는 대조물질을 경구투여하였다. 이후 7일간 용량별 생존율을 관찰하고 50% 생존에 필요한 신규 화합물의 용량 (ED50)을 산출하였： H 아시네토박터 보우마니 BAA-1605에 대한 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure imgf000051_0001
표 3에 나타난 바와 같이 카바페넴에 내성을 갖는 아시네토박터 보우마니 BM-1605에 의한 마우스 전신감염에 대해 본 발명의 신규 화합물들의 경구투여는 Compound A , Compound B , 및 Compound C 대비 우수한 치료효과를 보였다. 본 발명의 실시예 1， 실시예 2와 실시예 5 화합물의 ED50 값은 Compound C 대비 각각 5. 18， 6 .69 , 6.69배 좋은 ED50 값을 나타냈다. 본 발명의 실시예 3 화합물은 Compound C 대비 9.98배나 뛰어난 ED50 값을 보였다.
위의 실험 결과들을 바탕으로 카바페넴 내성 아시네토박터 보우마니에 대한 신규 화합물의 항균치료효과는 시험관내에서보다 동물생체내에서 훨씬 우수하게 나타남을 확인할 수 있었으며, 이를 통해 내성을 갖는 세균 감염증에 대해 매우 효과적인 치료제가 될 수 있음을 알 수 있었다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 1】
하기 화학식 1로 표시되는 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물， 이의 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1] .
Figure imgf000053_0001
【청구항 2】
제 1항에 있어서， 상기 이성질체는 하기 화학식 2로 표시되는 것인 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물， 이의 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
[화학식 2]
Figure imgf000053_0002
NH
【청구항 3】
제 1항에 있어서， 상기 이성질체는 하기 화학식 3으로 표시되는 5 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물， 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
Figure imgf000054_0001
【청구항 4】
제 1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물， 이의 이성질체， 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 :
1) (7-메틸 -7,8-디히드로 -2H-1,6,9-트리옥사 -9a- 보라벤조 [cd]아줄렌 -2-일)메탄아민 히드로클로라이드;
2) ((2S)-7-메틸 -7,8-디히드로-2H-ll6,9-트리옥사-9a- 보라벤조 [cd]아줄렌—2-일)메탄아민 히드로클로라이드;
3) ((2S,7R)-7-메틸 -7,8-디히드로-2H-l,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 히드로클로라이드;
4) ((2S,7R)-7-메틸 -7，8-디히드로 -2H-1,6,9-트리옥사 -9a- 보라벤조 [cd]아줄렌 -2-일)메탄아민; 및
5) ((2S, 7S 7-메틸 -7,8ᅳ디히드로 -2H-1ᅳ 6,9-트리옥사 -9a- 보라벤조 [cd]아줄렌 -2-일)메탄아민 히드로클로라이드.
【청구항 5]
제 1항에 있어세 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산， 요오드화수소산， 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, H리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산， 만델산, 푸마르산， 말레인산ᅳ 살리실산， 메탄설폰산， 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 P-를루엔설폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 산에 의해 형성된 것인， 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물， 이의 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 6】
화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 커플링하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계 ;
화학식 6의 화합물을 보릴레이션 반웅시켜 화학식 7의 화합물올 제조하고, 시안화하여 화학식 8의 시안화 벤즈옥사보를 화합물을 제조하는 단계;
화학식 8 화합물을 환원하면서 시아노기를 아미노기로 치환한 화학식 9의 아미노 벤즈옥사보를 화합물을 제조하는 단계;
화학식 9의 화합물의 아미노기에 보호기 (PG2)를 도입하여 화학식 10의 화합물올 제조하고， 화학식 10의 화합물올 축합반웅시켜 보호기 ^(^)를 탈보호화하면서 고리화 반웅을 수행하여 화학식 11의 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물을 제조하는 단계 ; 및
화학식 11의 화합물의 아미노기를 탈보호화하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
[화학식 4]
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
[화학식 6]
Figure imgf000056_0002
[화학식 10]
Figure imgf000057_0001
2
[화학식 11]
Figure imgf000057_0002
상기 화학식 4 내지 11에서，
PGi 및 PG2는 각각 독립적으로 벤질, t-부틸, Boc(tert- butyl oxycar bony 1 ) , pmb ( 4-me t hoxybenzy 1 )，
FmocCFluorenylmethyl oxycar bony 1 ) , Ts(tosylate) , MOM(methoxymethyl ) ' THPCtetrahydropyranyl ) , TBDMS(tert-butyldimethyl s i lyl ) , 또는
TBDPS(tert-butyldimethyl s i lyl )이며,
LG는 할로겐， 파라 -를루엔설포닐기, 또는 메탄설포닐기이며, X는 수소， 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐이며，
Y는 수소 또는 PG2 이다.
【청구항 7]
화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물올 커플링하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
화학식 6의 화합물을 니트로화거나 혹은 키랄 리간드 또는 키랄 촉매를 사용하여 화학식 12의 화합물 또는 이의 이성질체들을 제조하고， 화학식 12의 화합물을 환원하면서 니트로기를 아미노기로 치환한 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계 ;
화학식 13 화합물의 아미노기에 보호기 (PG2)를 도입하여 화학식 14의 화합물올 제조하고， 화학식 14의 화합물을 보릴레이션 반웅시켜 화학식 10의 밴즈옥사보를 화합물을 제조하는 단계 ;
화학식 10의 화합물을 축합반웅시켜 보호기 )를 탈보호화하면서 고리화 반웅을 수행하여 화학식 11의 트리사이클릭 벤즈옥사보를 화합물을 제조하는 단계 ; 및
화학식 11의 화합물의 아미노기를 탈보호화하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물의 제조방법:
[화학식 4]
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0003
Figure imgf000059_0004
58 [화학식
Figure imgf000060_0001
기 화학식 4 내지 6 및 10 내지 14에서 PGi 및 PG2는 각각 독립적으로 벤질 t-부틸， Boc(tert- butyloxycarbonyl ) , pmb ( 4-me t hoxybenzy 1 ) ,
Fmoc (F 1 uor eny 1 met hy 1 oxy car bony 1 ) , Ts(tosylate)， MOM ( me t hoxyme t hy 1 ) , THP(tetrahydropyranyl), TBDMS(tert-butyldimethylsi lyl ) , 또는 TBDPS(tert-butyldimethylsilyl)이며,
LG는 할로겐， 파라 -를루엔설포닐기， 또는 메탄설포닐기이며，
X는 수소， 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐이며，
Y는 수소 또는 PG2 이다 【청구항 8】
게 6항 또는 제 7항에 있어서，
상기 보릴레이션 반웅은 비스 (피나콜라토)디보론 또는 2- 이소프로폭시 -4， 4， 5， 5-테트라메틸 -1,3, 2-디옥사보로란을 이용하는 것인， 제조방법.
【청구항 9】
제 1항 내지 제 5항 증 어느 한 항에 따른 화합물， 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는， 그람음성 세균에 대한 항생제용 약학적 조성물.
【청구항 10】
거 19항에 있어서， 상기 그람음성 세균은 다제 내성 (mult i -drug resistance) 그람 음성 세균인 항생제용 약학적 조성물. 【청구항 11】
제 10항에 있어서， 상기 그람음성 세균은 카바페넴 (carbapenem)계 항생제 내성 그람 음성 세균인 항생제용 약학적 조성물. 【청구항 12】
게 9항에 있어서 , 상기 그람음성 入\入균은 A.ba nnii, C. freundii E.'coli , Ε. cloacae, Ε. aerogenes, Κ. pneumoniae, Κ. oxytoca, M.morgani i P. aeruginosa P. vulgaris, P.mirabi 1 is, IV. gonorrhoeae또는
S.marcescens 항생제용 약학적 조성물.
【청구항 13】
제 12항에 있어서， 상기 그람음성 세균은 다제 내성 (mult i -drug resistance) 그람 음성 세균인 항생제용 약학적 조성물. 【청구항 14】.
제 13항에 있어서， 상기 그람음성 세균은 카바페넴 (carbapenem)계 항생제 내성 그람 음성 세균인 항생제용 약학적 조성물.
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