WO2015016694A1 - Composición sólida estable de inmunosupresores - Google Patents

Composición sólida estable de inmunosupresores Download PDF

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Definitions

  • the present invention consists of a stable solid pharmaceutical composition comprising 1) one or more immunosuppressive agents and / or their pharmaceutically acceptable salts; 2) a stabilizing mixture consisting of i) oily vitamin E, ii) 1-leucine, and iii) poloxamer and, 3) one or more pharmaceutically acceptable excipients, contained in at least one dosage unit.
  • the immune system is a natural defense of the body against infections that, through a series of processes combat and destroy different invading infectious agents that can cause damage to the body. These agents can be viruses, bacteria, fungi, toxins, cancer cells among other more complex, which contain proteins known as antigens on their surface, which the immune system detects and attacks to control them until they can be eliminated from the body.
  • infectious agents can be viruses, bacteria, fungi, toxins, cancer cells among other more complex, which contain proteins known as antigens on their surface, which the immune system detects and attacks to control them until they can be eliminated from the body.
  • organ transplants the same reaction of the immune system is carried out, which detects the antigens of the new organ and attacks them causing the rejection of said organ, so for a transplant it is required that the antigens between the Donor and recipient are as similar as possible to reduce the likelihood of rejection, however, this probability is not eliminated to 100 percent, so agents should be used to suppress the immune system.
  • Immunosuppressive agents have the ability to induce an immunosuppression of the immune system through different mechanisms of action, such as: inhibition of transcription factors and associated proteins such as glucocort icoids that exert their immunosuppressive and anti-inflammatory action mainly by inhibiting expression of the interleukin-2 (IL-2) and other mediator genes; pyrimidine synthesis inhibitors such as leflunomide; TOR protein inhibitors (a phosphatidylinositol-3- kinase necessary for the activation and subsequent progression of LT from the Gl phase to the S phase of the cell cycle such as sirolimus or rapamycin; interference of nucleic acids such as cyclophosphamide and antimalarials; antineoplastic agents such as methotrexate; biological agents such as TNF- antagonists (etanercept, infliximab, adalimumab), IL-1 antagonists (anakinra), ANTI-CD20 antibodies (rituximab); among others.
  • Sirolimus or rapamycin is a lipophilic macrolide obtained from the Streptomices higroscopicus fungus, recently incorporated into clinical practice and has many structural similarities with Tacrolimus. It is approved by the FDA for prophylaxis and treatment of transplant rejection of heart, lung, pancreas, liver kidney.
  • sirolimus consists in the binding to FKBP12, just like Tacrolimus, but, unlike this, it does not inhibit the activity of Calcineurin.
  • the Sirolimus-FKBP12 complex is a highly specific inhibitor of the TOR protein, a phosphatidylinositol-3-kinase necessary for the activation and subsequent synthesis of P70S6K, an enzyme that is critical in the activation of the S6 ribosomal protein.
  • Inhibition of TOR prevents kinase activity P34CDC2, which forms a complex with cyclin E, preventing 'removing P27KLP, a negative regulatory factor of the cyclin-dependent kinases (CDKs), and binding protein factor of eukaryotic initiation (eIF-4F), which is necessary for protein translation.
  • kinase activity P34CDC2 which forms a complex with cyclin E, preventing 'removing P27KLP, a negative regulatory factor of the cyclin-dependent kinases (CDKs), and binding protein factor of eukaryotic initiation (eIF-4F), which is necessary for protein translation.
  • eIF-4F binding protein factor of eukaryotic initiation
  • compositions comprising: a solid dosage unit of rapamycin ⁇ comprising a core and outer coating of sugar it is characterized in that it comprises rapamycin (sirolimus), one or more surface modifying agents (poloxamer), and one more sugars such as sucrose (MX219798), a solid dose unit of sirolimus with a sugar-coated core, and binders (MX227633), tablets or capsules comprising sirolimus, a vehicle containing povidone K30, poloxamer 188 and polyethanediol succinate vitamin E (CN1939302), an oral tablet-shaped composition consisting of a monolithic matrix with sirolimus (with a D90 less than 10 ⁇ , sucrose, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, crospovidone, poloxamer 188, glyceryl mono oleate, vitamin E acetate, citric acid monohydrate, povidone K30 and talc
  • the present invention aims at developing new stable compositions of one or more immunosuppressive agents useful for the prevention and / or control of Rejection of transplanted organs, the characteristic stability of the present composition is achieved by the synergistic combination of two conservative agents combined with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the methods of manufacturing the composition are described such that it has the characteristic stability and a specific dissolution profile.
  • FIGURE 1 Sirolimus composition dissolution profile of example 1 in comparison to the reference medicine 1 and 2.
  • FIGURE 2 Sirolimus composition dissolution profile of Example 2 in comparison to the Reference medicine 1 and 2.
  • FIGURE 3 Sirolimus composition dissolution profile of example 3 in comparison to Reference medicine 1 and 2.
  • FIGURE 4 Sirolimus composition dissolution profile of example 4 in comparison to the reference medicine 1 and 2.
  • the present invention consists of a stable solid pharmaceutical composition
  • a stable solid pharmaceutical composition comprising 1) one or more immunosuppressive agents and / or their pharmaceutically acceptable salts; 2) a stabilizing mixture comprising i) oily vitamin E, ii) 1-leucine, and iii) one or more poloxamers; and, 3) one or more pharmaceutically acceptable excipients, contained in at least one dosage unit.
  • the fundamental characteristic of the present invention is the stability achieved with the combination of two preservative agents which are oily vitamin E and 1-leucine.
  • the oily vitamin E is a fat-soluble vitamin that is used in the state of the art as an antioxidant, stabilizing agent or preservative agent, however, as a product of this invention, a synergistic combination in its function as an antioxidant agent was developed which consists of the mixing said excipient with 1-leucine, an amino acid useful as a stabilizing agent that surprisingly and unexpectedly increases the stability of the composition.
  • the present composition is further characterized in that it is substantially free of sugars such as sucrose, dextrose, fructose, mannitol, xylitol and sorbitol, Since the hydrolysis of sugars significantly affects the stability of compositions containing some protein and / or amino acid and since the present composition contains 1-leucine as a stabilizing agent, the presence of some sugar would decrease the effectiveness in terms of the conservation of stability.
  • sugars such as sucrose, dextrose, fructose, mannitol, xylitol and sorbitol
  • the present composition is characterized by containing from 0.01 to 20 percent with respect to the total weight of the composition of one or more immunosuppressive agents and / or their pharmaceutically acceptable salts and / or polymorphs and / or prodrugs selected from the following group: glucocort icoids, leflunomide , sirolimus, cyclophosphamide, antimalarial, methotrexate, etanercept, infliximab, adalimumab, anakinra, rituximab and / or combinations thereof.
  • the immunosuppressive agent is sirolimus and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or polymorphs and / or prodrugs.
  • the stabilizer mixture is characterized in that it contains from 0.1 to 10 percent with respect to the total weight of the oily vitamin E composition and / or its pharmaceutically acceptable salts, from 0.1 to 10 percent with respect to the total weight of the 1-leucine composition, and from 0.1 to 15.0 percent with respect to the total weight of the composition of one or more poloxamers.
  • the composition may contain from 20 to 99.9 percent based on the total weight of the composition of one or more pharmaceutically acceptable excipients selected from the following group: microcrystalline cellulose, magnesium stearate, crospovidone, purified water, polyvinylpyrrolidone, povidone, ethanol, lactose, hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, stearic acid, starch, pregelatinized starch, among others.
  • one or more pharmaceutically acceptable excipients selected from the following group: microcrystalline cellulose, magnesium stearate, crospovidone, purified water, polyvinylpyrrolidone, povidone, ethanol, lactose, hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, stearic acid, starch, pregelatinized starch, among others.
  • compositions developed as part of the present invention are presented below as illustrative, but not limited to, examples:
  • Example 1 Solid composition of sirolimus without stabilizing mixture.
  • Example 3 Solid composition of vitamin E oil and 1-leucine.
  • the percentage of dissolved drug compared with a reference medicine (REF 1 and REF 2) improvement that is to say the equivalence in the dissolution test is achieved with respect to the reference medicine.
  • Example 1 that does not contain the stabilizing mixture _ a completely different solution profile was obtained from the reference medicine (REF 1 and REF 2) and does not reach 100% dissolved drug (FIGURE 1); in example 2 (FORMULA 2), which only contains oily vitamin E as a stabilizing agent, it has a dissolution profile with significant differences with respect to the reference medicine (FIGURE 2); in the case of example 3, the dissolution profile is a little closer to the behavior of the reference medicine without reaching 100 percent dissolved drug, this composition is characterized by containing oily vitamin E and L-leucine (FIGURE 3); Finally, FORMULA 4 of Example 4 containing the stabilizing mixture with oily vitamin E, L-leucine and poloxamer demonstrates a dissolution profile equivalent to or very similar to that obtained with the reference medicine (FIGURE 4). In summary, in addition to stability, the composition is characterized by presenting a dissolution profile equivalent to that of the reference medicine, thus complying with the legislation on generic medicines. In a non-limiting manner,
  • Sugar free composition such as sucrose, dextrose, fructose, mannitol, xylitol and sorbitol.
  • composition presents the possibility of treatments by means of two or more drugs, ensuring its stability.

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Abstract

La presente invención consiste en una composición farmacéutica sólida estable que comprende 1) uno o más agentes inmunosupresores y/o sus sales farmacéuticamente aceptables; 2) una mezcla estabilizadora que comprende i) vitamina E oleosa, ii) 1-leucina, y iii) uno o más poloxameros; y, 3) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, contenidos en al menos una unidad de dosificación.

Description

COMPOSICIÓN SÓLIDA ESTABLE DE INMUNOSUPRESORES
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención consiste en una composición farmacéutica sólida estable que comprende 1) uno o más agentes inmunosupresores y/o sus sales farmacéuticamente aceptables; 2) una mezcla estabilizante que consiste de i) vitamina E oleosa, ii) 1-leucina, y iii) poloxamero y, 3) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, contenidos en al menos una unidad de dosificación.
ANTECEDENTES El sistema inmunológico es una defensa natural del cuerpo frente a las infecciones que, mediante una serie de procesos combate y destruye diferentes agentes infecciosos invasores que puedan causar daño al organismo. Dichos agentes pueden ser virus, bacterias, hongos, toxinas, células cancerígenas entre otros más complejos, los cuales contienen proteínas conocidas como antígenos en su superficie, mismos que el sistema inmunológico detecta y ataca para controlarlos hasta lograr eliminarlos del organismo . En el caso de trasplantes de órganos, se lleva a cabo la misma reacción del sistema inmunológico, el cual detecta los antigenos del nuevo órgano y los ataca provocando el rechazo de dicho órgano, por lo que para un trasplante se requiere que los antigenos entre el donante y el receptor sean lo más similares posibles para asi disminuir la probabilidad de rechazo, sin embargo, dicha probabilidad no se elimina al 100 por ciento por lo que se deben utilizar agentes para suprimir al sistema inmunológico.
Los agentes inmunosupresores , poseen la capacidad de inducir una inmunosupresión del sistema inmunológico mediante diferentes mecanismos de acción, como puede ser: inhibición de factores de transcripción y proteínas asociadas como los glucocort icoides que ejercen su acción inmunosupresora y antiinflamatoria principalmente mediante la inhibición de la expresión de los genes de interleuquina-2 (IL-2) y otros mediadores; los inhibidores de la síntesis de pirimidinas como la leflunomida ; los inhibidores de la proteína TOR (una fosfatidilinositol-3- kinasa necesaria para la activación y subsecuente progresión de los LT desde la fase Gl a la fase S del ciclo celular como el sirolimus o rapamicina; interferencia de los ácidos nucleicos como las ciclofosfamida y los antimaláricos; antineoplásicos como metotrexato; agentes biológicos como los antagonistas del TNF- (etanercept, infliximab, adalimumab) , los antagonistas de IL-1 (anakinra) , anticuerpos ANTI-CD20 (rituximab); entre otros.
El sirolimus o rapamicina, es un macrólido lipofilico obtenido del hongo Streptomices higroscopicus , de reciente incorporación en la práctica clínica y que posee muchas similitudes estructurales con el Tacrolimus. Está aprobada por la FDA para profilaxis y tratamiento de rechazo de trasplante de corazón, pulmón, páncreas, riñon hígado.
El mecanismo de acción de sirolimus consiste en la unión a une a FKBP12, igual que Tacrolimus, pero, a diferencia de este, no inhibe la actividad de la Calcineurina . De hecho, el complejo Sirolimus-FKBP12 es un inhibidor altamente específico de la proteína TOR, una fosfatidilinositol-3-kinasa necesaria para la activación y subsecuente síntesis de P70S6K, una enzima que es crítica en la activación de la proteína ribosomal S6. La inhibición de TOR previene la actividad de la kinasa P34CDC2, la que forma un complejo con la ciclina E, previniendo' la eliminación de P27KLP, un factor regulador negativo de las kinasas ciclina-dependientes (CDKS) , y de la proteína unidora del factor de iniciación eucarionte (eIF-4F), la cual es necesaria para la traslación proteica. Como resultado de estas actividades, Sirolimus inhibe la progresión de los LT desde la fase Gl a la fase S del ciclo celular. Dentro de los efectos adversos descritos para sirolimus se han categorizado y se dividen en metabólicos , hematológicos , dermatológicos y relacionados con la inhibición de factores de crecimiento. Los principales efectos adversos son la dislipidemia mixta, pancitopenia y ligeras alteraciones en las enzimas hepáticas. Éstos dependen de la dosis administrada y, normalmente, pueden controlarse con la reducción de la misma. La neumonía intersticial es un problema creciente, gue cede al suspender el medicamento.
Además, se ha reportado que más del 20% de los pacientes que recibieron terapia combinada con sirolimus y Ciclosporina A presentaron taquicardia, hipotensión, parestesia, astenia, fiebre, dolor abdominal, diarrea, prurito, anemia, trombocitopenia , edema periférico, artralgias y aumento de peso. A nivel humoral se observan hipercolesterolemia, hiper glicemia, hipocalcemia , aumento de las enzimas hepáticas (GOT, GPT) , hiperazoemia, hiperkalemia, lo anterior secundario al efecto sinérgico que existe entre ambos fármacos el cual consiste en un efecto inhibitorio mil veces superior a cada una por separado .
En el estado de la técnica, existen composiciones que comprenden: una unidad de dosificación sólida de rapamicina ■ que comprende un núcleo y recubrimiento exterior de azúcar esta caracterizada porque comprende rapamicina (sirolimus) , uno o más agentes modificadores de superficie (poloxamero) , y uno más azúcares como sacarosa (MX219798) , una unidad de dosis sólida de sirolimus con núcleo recubierto de azúcar, y aglutinantes (MX227633) , tabletas o cápsulas que comprenden sirolimus, un vehículo que contiene povidona K30, poloxámero 188 y la polietanediol succinato vitamina E ( CN1939302 ) , una composición oral en forma de tableta conformada por una matriz monolítica con sirolimus (con una D90 menor a 10 μιη, sucrosa, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina , crospovidona , poloxamero 188, gliceril mono oleato, acetato de vitamina E, monohidrato de ácido cítrico, povidona K30 y talco ( W02011135580 ) , entre otras que hacen referencia a composiciones de sirolimus en forma de tabletas dispersables , soluciones, soluciones oftálmicas, liposomas, suspensiones, inyectables, gel, ungüentos, supositorios, micropartículas , dispositivos recubiertos, comprimidos, cápsulas, núcleos recubiertos o polvo redispersable .
OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención tiene por objeto el desarrollo de nuevas composiciones estables de uno o más agentes inmunosupresores útiles para la prevención y/o control del rechazo de órganos trasplantados, la estabilidad característica de la presente composición se consigue mediante la combinación sinérgica de dos agentes conservadores combinados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, se describen los métodos de fabricación de la composición tal que presente la estabilidad característica y un perfil de disolución específico .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
FIGURA 1. Perfil de disolución de composición de sirolimus del ejemplo 1 en comparación con el medicamento de Referencia 1 y 2.
FIGURA 2. Perfil de disolución de composición de sirolimus del ejemplo 2 en comparación con el medicamento de Referencia 1 y 2.
FIGURA 3. Perfil de disolución de composición de sirolimus del ejemplo 3 en comparación con el medicamento de Referencia 1 y 2.
FIGURA 4. Perfil de disolución de composición de sirolimus del ejemplo 4 en comparación con el medicamento de Referencia 1 y 2. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención consiste en una composición farmacéutica sólida estable que comprende 1) uno o más agentes inmunosupresores y/o sus sales farmacéuticamente aceptables; 2) una mezcla estabilizadora que comprende i) vitamina E oleosa, ii) 1-leucina, y iii) uno o más poloxameros ; y, 3) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, contenidos en al menos una unidad de dosificación.
La característica fundamental de la presente invención es la estabilidad alcanzada con la combinación de dos agentes conservadores los cuales son vitamina E oleosa y 1- leucina. Lo vitamina E oleosa es una vitamina liposoluble que se utiliza en el estado de la técnica como agente antioxidante, agente estabilizante o agente conservador, sin embargo, producto de esta invención, se desarrollo una combinación sinérgica en su función como agente antioxidante que consiste en la mezcla de dicho excipiente con 1-leucina, un aminoácido útil como agente estabilizador que de manera sorprendente y no esperada incrementa la estabilidad de la composición.
La presente composición se caracteriza además porque se encuentra sustancialmente libre de azucares como sucrosa, dextrosa, fructosa, manitol, xilitol y sorbitol, ya que la hidrólisis de los azúcares afecta significativamente la estabilidad de las composiciones que contienen alguna proteina y/o aminoácido y dado que la presente composición contiene 1-leucina como agente estabilizador, la presencia de alguna azúcar disminuiría la efectividad en cuanto a la conservación de la estabilidad.
La presente composición se caracteriza por contener de 0.01 a 20 por ciento respecto al peso total de la composición de uno o más agentes inmunosupresores y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o polimorfos y/o profármacos seleccionados del siguiente grupo: glucocort icoides , leflunomida, sirolimus, ciclofosfamida, ant imalaricos , metotrexato, etanercept, infliximab, adalimumab, anakinra, rituximab y/o combinaciones de los mismos. De manera preferente el agente inmunosupresor es sirolimus y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o polimorfos y/o profármacos.
La mezcla estabilizadora se caracteriza porque contiene de 0.1 a 10 por ciento respecto al peso total de la composición de vitamina E oleosa y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, de 0.1 a 10 por ciento respecto al peso total de la composición de 1-leucina, y de 0.1 a 15.0 por ciento respecto al peso total de la composición de uno o más poloxameros. Además de uno o más agentes ínmunosupresores y la mezcla estabilizadora, la composición puede contener de 20 a 99.9 por ciento respecto al peso total de la composición de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del siguiente grupo: celulosa microcristalina, estearato de magnesio, crospovidona , agua purificada, polivinilpirrolidona , povidona, etanol, lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa , polietilenglicol , propilenglicol , polipropilenglicol , ácido esteárico, almidón, almidón pregelatinizado, entre otros.
A continuación, se presentan a manera de ejemplos ilustrativos, más no limitativos, las composiciones desarrolladas como parte de la presente invención:
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Composición sólida de sirolimus sin mezcla estabilizante .
Cantidad (mg) Componente
1.00 Sirolimus
'4.00 Crospovidona
42.00 Celulosa microcristalina
1.00 Estearato de magnesio
42.00 mg Lactosa
10.00 mg PVP
c . b . p . Etanol absoluto
c . b . p . Agua purificada Ejemplo 2: Composición sólida de sirolimus con vitamina E oleosa.
Figure imgf000011_0001
Ejemplo 3: Composición sólida vitamina E oleosa y 1-leucina.
Cantidad (mg) Componente
1.00 Sirolimus
2.00 Vitamina E oleosa
2.00 L-leucina
6.00 Crospovidona
45.00 Celulosa microcristalina
40.00 Almidón pregelatinizado
2.00 Ácido esteárico
45.00 Lactosa
4.00 PVP
c . . p . Etanol absoluto Ej emplo 4 : Composición sólida de sirolimus con vitamina E oleosa, 1-leucina y poloxamero.
Figure imgf000012_0001
Para determinar estabilidad de las composiciones propuestas, se llevaron a cabo pruebas de estabilidad acelerada a las diferentes composiciones que contenían diversos excipientes y agentes estabilizantes, conservadores o agentes antioxidantes obteniéndose una estabilidad superior en la composición del ejemplo 4 respecto a las otras composiciones de los Ejemplos 1, 2 y 3.
De acuerdo a las pruebas de disolución realizadas a las distintas formulaciones de los ejemplos 1 a 4 , de acuerdo a la adición de los componentes de la mezcla estabilizante, el porciento de fármaco disuelto comparado con un medicamento de referencia (REF 1 y REF 2) mejora, es decir se logra alcanzar la equivalencia en la prueba de disolución respecto al medicamento de referencia. En el ejemplo 1 (FORMULA 1) que no contiene la mezcla estabilizante _ se obtuvo un perfil de disolución completamente diferente al medicamento de referencia (REF 1 y REF 2) y no alcanza el 100% de fármaco disuelto (FIGURA 1) ; en el ejemplo 2 (FORMULA 2) que solo contiene la vitamina E oleosa como agente estabilizante, presenta un perfil de disolución con diferencias significativas respecto al medicamento de referencia (FIGURA 2) ; en el caso del ejemplo 3, el perfil de disolución se acerca un poco al comportamiento del medicamento de referencia sin alcanzar el 100 por ciento de fármaco disuelto, esta composición se caracteriza por contener vitamina E oleosa y L-leucina (FIGURA 3) ; por último, la FORMULA 4 del ejemplo 4 conteniendo la mezcla estabilizante con vitamina E oleosa, L-leucina y poloxamero demuestra un perfil de disolución equivalente o muy parecido al obtenido con el medicamento de referencia (FIGURA 4) . En resumen, además de la estabilidad, la composición se caracteriza por presentar un perfil de disolución equivalente al del medicamento de referencia, cumpliendo asi con la legislación en materia de medicamentos genéricos. De manera no limitativa la presente composición presenta las siguientes ventajas:
- Composición inmunosupresora estable.
- Composición libre de azucares como sucrosa, dextrosa, fructosa, manitol, xilitol y sorbitol.
- Composición con un perfil de disolución adecuado.
- La composición presenta la posibilidad de tratamientos mediante dos o más fármacos, asegurando su estabilidad.
- Perfil de disolución equivalente o mejorado respecto al medicamento de referencia.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Composición farmacéutica sólida estable que comprende 1) uno o más agentes inmunosupresores y/o sus sales farmacéuticamente aceptables; 2) una mezcla estabilizadora que comprende i) vitamina E oleosa, ii) 1-leucina, y iii) uno o más poloxameros ; y, 3) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, contenidos en al menos una unidad de dosificación.
2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene de 0.01 a 20 por ciento respecto al peso total de la composición de uno o más agentes inmunosupresores y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o polimorfos y/o profármacos.
3. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el agente inmunosupresor se selecciona del siguiente grupo: glucocorticoides, leflunomida, sirolimus, ciclofosfamida, antimalaricos , metotrexato, etanercept, infliximab, adalimumab, anakinra, rituximab y/o combinaciones de los mismos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el agente inmunosupresor es sirolimus y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o polimorfos y/o profármacos del mismo.
Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla estabilizadora contiene de 0.1 a 10 por ciento respecto al peso total de la composición de vitamina E oleosa y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, de 0.1 a 10 por ciento respecto al peso total de la composición de 1-leucina, y de 0.1 a 15.0 por ciento respecto al peso total de la composición de uno o más poloxameros .
Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene de 20 a 99.9 por ciento respecto al peso total de la composición de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del siguiente grupo: celulosa microcristalina, estearato de magnesio, crospovidona , agua purificada, polivinilpirrolidona , povidona, etanol, lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa , polietilenglicol, propilenglicol , polipropilenglicol , ácido esteárico, almidón, almidón pregelatinizado, entre otros.
7. Una composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la unidad de dosificación se prepara en forma de comprimido y/o comprimido recubierto y/o comprimido de liberación controlada y/o gránulos y/o cápsula de gelatina blanda y/o cápsula de gelatina dura y/o pellets y/o microtabletas .
8. Uso de la composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7 para la prevención y/o tratamiento y/o control de rechazo de trasplantes de órganos .
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102051806B1 (ko) * 2018-01-12 2019-12-04 주식회사 종근당 에베로리무스를 포함하는 안정화된 약제학적 제제

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996013249A1 (en) * 1994-10-26 1996-05-09 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
CN1939302A (zh) 2005-09-29 2007-04-04 福建省微生物研究所 西罗莫司药物组合物及制备方法
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1939302A (en) * 1929-04-12 1933-12-12 Edward B Benjamin Apparatus for and art of carburation
ES2400006T3 (es) * 2008-04-23 2013-04-04 Farmasierra Manufacturing, S.L. Formulación farmacéutica mejorada a base de ibuprofeno y codeína
US8001790B2 (en) * 2008-08-11 2011-08-23 Mitsubishi Heavy Industries, Ltd. Gas turbine
GB0908129D0 (en) * 2009-05-12 2009-06-24 Innovata Ltd Composition

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996013249A1 (en) * 1994-10-26 1996-05-09 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
CN1939302A (zh) 2005-09-29 2007-04-04 福建省微生物研究所 西罗莫司药物组合物及制备方法
WO2011135580A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of sirolimus

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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