WO2015020153A1 - ベラプロスト含有貼付剤 - Google Patents

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beraprost
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water
acid
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学 曽我部
大樹 柴田
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Definitions

  • the present invention relates to a patch containing beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is excellent in transdermal absorbability of beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof and has good pharmaceutical properties.
  • Beraprost sodium is a prostacyclin (PGI2) derivative that exhibits vasodilatory action and platelet aggregation inhibitory action, and is used to improve ulcers, pain and cold feeling associated with obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, It is widely distributed in the market as an oral preparation.
  • PKI2 prostacyclin
  • side effects such as flushing of the face, feeling of hot flashes, head feeling and loss of appetite appear due to a rapid rise in blood concentration.
  • percutaneous absorption preparations (1) An active ingredient is added to an adhesive base (oil base) containing a water-insoluble natural or synthetic polymer compound such as resin, plastic, rubber, etc. A so-called oil-based patch that is uniformly formed as a whole and spread or encapsulated in a cloth or plastic film.
  • a water-insoluble natural or synthetic polymer compound such as resin, plastic, rubber, etc.
  • a so-called oil-based patch that is uniformly formed as a whole and spread or encapsulated in a cloth or plastic film.
  • Natural or synthetic polymer compounds such as water-soluble polymers and water-absorbing polymers, and glycerin and the like are mixed with purified water (sometimes referred to simply as water) and kneaded.
  • a patch (hereinafter referred to as an aqueous patch) that is spread and shaped on a cloth, etc., (3) A patch containing substantially no water (hereinafter referred to as a non-aqueous patch), which is prepared by mixing and kneading polyacrylic acid and polyhydric alcohol, adding an active ingredient, homogenizing the whole, and spreading and forming on a cloth. ).
  • Patent Document 1 contains beraprost and saturated fatty acids or unsaturated fatty acids.
  • An oil-based patch is disclosed
  • Patent Document 2 discloses an oil-based patch characterized by containing the present drug and an aliphatic alcohol having 14 to 20 carbon atoms as an absorption accelerator.
  • an oily patch there is a problem that the affinity between beraprost and the oily base is too high, and the desired transdermal absorbability cannot be obtained.
  • an absorption enhancer is contained in order to improve transdermal absorbability, there is a problem that physical properties of the preparation are deteriorated.
  • the present invention has been made in view of the above-described problems of the prior art, and provides a patch having excellent transdermal absorbability of beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof and having good pharmaceutical properties. provide.
  • the present inventors have conducted intensive research to solve the above-mentioned problems, and as a result of studying an adhesive base for compounding beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof, a water-soluble polymer, a polyhydric alcohol
  • beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof is added to an adhesive base containing a cross-linking agent, the transdermal absorbability of beraprost is remarkably improved, and the formulation has good physical properties.
  • the present inventors have found that an agent can be obtained and have completed the present invention.
  • the present invention (1) A patch comprising beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof, a water-soluble polymer, a polyhydric alcohol, and a crosslinking agent; (2) 0.01 to 10% by weight of beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof, 1 to 30% by weight of water-soluble polymer, and 5 to 95% by weight of polyhydric alcohol based on the weight of the paste And the patch according to (1) above, which contains 0.01 to 5% by weight of a crosslinking agent; (3) The patch according to (1) or (2) above, wherein beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof is beraprost sodium; (4)
  • the water-soluble polymer is selected from the group consisting of polyacrylic acid, polyacrylate, partially neutralized polyacrylic acid, carmellose sodium, polyvinyl alcohol, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and carboxyvinyl polymer.
  • a patch containing beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof by using a patch containing beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof, a water-soluble polymer, a polyhydric alcohol, and a crosslinking agent, beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof is obtained. It has become possible to provide a patch having excellent skin permeability and good physical properties of the preparation.
  • the form of beraprost in the patch of the present invention may be a free form or a salt form, but a salt form is preferred.
  • the salt form of beraprost include aluminum salt, amine salt, sodium salt and the like, but sodium salt (beraprost sodium) is particularly preferable.
  • the amount of beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof in the patch of the present invention is not particularly limited as long as it has a therapeutic effect, but is 0.01% relative to the weight of the paste. -10 wt%, preferably 0.2-4 wt%, more preferably 0.5-2 wt%. If the amount of beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof is less than 0.01% by weight, sufficient percutaneous absorption of the drug cannot be obtained, whereas if it exceeds 10% by weight, it is cost-effective. This is not preferable.
  • water-soluble polymer used in the patch of the present invention examples include polyacrylic acid, polyacrylate, partially neutralized polyacrylic acid, carmellose sodium, carboxyvinyl polymer, gelatin, methyl vinyl ether-maleic anhydride copolymer.
  • polyacrylic acid polyacrylate, partially neutralized polyacrylic acid, carmellose sodium, polyvinyl alcohol, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and carboxyvinyl polymer It is preferable to mix.
  • polyacrylic acid is contained as a water-soluble polymer.
  • the polyacrylic acid used has a viscosity of 5000% by weight of a 10% by weight aqueous solution. Those having ⁇ 150,000 (cps / 25 ° C.) are more preferred.
  • the blending amount of the water-soluble polymer is 1 to 30% by weight, preferably 5 to 25% by weight, more preferably 9 to 20% by weight with respect to the weight of the paste. If the blending amount of the water-soluble polymer is less than 1% by weight, the gel does not sufficiently harden. On the other hand, if it exceeds 30% by weight, the gel becomes too hard, which causes problems such as tackiness and workability in the manufacturing process. It is not preferable.
  • the polyhydric alcohol blended in the present invention acts as a solubilizing agent for water-soluble polymers and as a percutaneous absorption enhancer for promoting permeation of beraprost into the skin by giving a water retention effect to the skin.
  • ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, D-sorbitol and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount of the polyhydric alcohol in the patch of the present invention is 5 to 95% by weight based on the weight of the plaster, but in the case of an aqueous patch containing water in the plaster, it is preferably 20 to 80% by weight. %, More preferably 20 to 60% by weight. In the case of a non-aqueous patch, it is preferably 50 to 95% by weight, more preferably 55 to 90% by weight.
  • the blending amount of the polyhydric alcohol is less than 5% by weight, the water-soluble polymer or the like is not sufficiently dissolved, and the absorption of the drug is lowered.
  • the blending amount of the polyhydric alcohol exceeds 95% by weight, the physical properties of the preparation are lowered, which is not preferable.
  • the type of the crosslinking agent used in the patch of the present invention is not particularly limited, and various polyvalent metal salts, organic crosslinking agents such as dialdehyde starch, and the like can be used. Among these, it is preferable to use a polyvalent metal salt.
  • Examples of the polyvalent metal salt of such a crosslinking agent include magnesium chloride, calcium chloride, aluminum chloride, magnesium oxide, calcium oxide, aluminum oxide, potassium alum, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, calcium carbonate, Magnesium carbonate, dry aluminum hydroxide gel, calcium phosphate, magnesium phosphate, aluminum phosphate, calcium citrate, aluminum acetate, aluminum glycinate, hydrous aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate, aluminum lactate, synthetic hydrotalcite, etc. These may be used alone or in combination of two or more. It is preferable to blend one or two selected from the group consisting of aluminum glycinate and magnesium aluminate metasilicate.
  • the blending amount of the crosslinking agent is 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05 to 3% by weight, more preferably 0.1 to 2.5% by weight, based on the weight of the paste. If the blending amount of the crosslinking agent is less than 0.01% by weight, crosslinking is not sufficient, and if it exceeds 5% by weight, the gel becomes hard, which is not preferable.
  • Beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof is beraprost sodium
  • the water-soluble polymer is one selected from the group consisting of polyacrylic acid, polyacrylate, partially neutralized polyacrylic acid, carmellose sodium, polyvinyl alcohol, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and carboxyvinyl polymer Or two or more
  • the polyhydric alcohol is one or more selected from the group consisting of propylene glycol, glycerin, D-sorbitol, and 1,3-butylene glycol
  • the crosslinking agent is aluminum glycinate and aluminate metasilicate.
  • a patch that is one or two selected from the group consisting of magnesium is provided.
  • Beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof is beraprost sodium
  • the polyhydric alcohol is at least two selected from the group consisting of propylene glycol, glycerin, D-sorbitol, and 1,3-butylene glycol
  • the cross-linking agent is composed of aluminum glycinate and magnesium aluminate metasilicate.
  • a patch which is one type selected from the group is provided.
  • the patch of the present invention can be blended in an amount of 20 to 80% by weight, preferably 20 to 60% by weight, more preferably 30 to 46% by weight based on the weight of the paste. If the blending amount of water is less than 20% by weight, the gel becomes hard or does not become a gel, which hinders the application work (coating work) of the plaster to the support, and if it exceeds 80% by weight. This is not preferable because it interferes with gel formation and adhesiveness.
  • the patch of the present invention may contain a pH adjuster, a water retention agent, an excipient, a stabilizer, a surfactant and the like as necessary.
  • Examples of the pH adjuster used in the patch of the present invention include acetic acid, formic acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, glycolic acid, malic acid, citric acid, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
  • organic acids such as acetic acid, formic acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, glycolic acid, malic acid, and citric acid are preferred, and one or more of them can be used in combination.
  • water retention agent used in the patch of the present invention examples include saccharides such as sodium hyaluronate, starch-acrylonitrile graft, starch-acrylic acid graft, starch-styrene sulfonic acid graft, starch-vinyl sulfonic acid graft, polyvinyl Examples thereof include a superabsorbent resin such as a crosslinked alcohol, a crosslinked polyethylene glycol diacrylate, and a saponified acrylic acid-vinyl acetate. These water retention agents can be used alone or in combination of two or more.
  • Excipients used in the patch of the present invention include, for example, kaolin, diatomaceous earth, hydrous silica, zinc oxide, anhydrous silicic acid, talc, titanium, bentonite, aluminum silicate, titanium oxide, aluminum metasilicate, magnesium silicate, light
  • Anhydrous silicic acid, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, magnesium carbonate, calcium phosphate and the like can be mentioned. These can be used alone or in combination of two or more.
  • Stabilizers used in the patch of the present invention include edetate salts such as sodium edetate, trisodium ethylenediaminehydroxyethyl triacetate, sodium citrate, gluconic acid, paraoxybenzoates such as methyl paraoxybenzoate or paraoxybenzoate Examples include propyl acid and tartaric acid. These can be used alone or in combination of two or more.
  • surfactant used in the patch of the present invention examples include polyoxyethylene sorbitan monooleate, sorbitan monooleate, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene
  • examples include sorbite fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, alkyl ether carboxylate, alkane sulfonate, fatty acid monoglyceride sulfate, fatty acid amidoamine salt, benzethonium and the like. . These can be used alone or in combination of two or more.
  • the support used in the patch of the present invention is not particularly limited, and may be stretchable or non-stretchable, such as polyethylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polybutadiene, ethylene vinyl acetate copolymer, A film or sheet formed of a synthetic resin such as vinyl chloride, polyester, nylon, or polyurethane, or a laminate thereof, a porous film, a foam, a woven fabric, a nonwoven fabric, or a paper material can be used.
  • stretchable or non-stretchable such as polyethylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polybutadiene, ethylene vinyl acetate copolymer,
  • a film or sheet formed of a synthetic resin such as vinyl chloride, polyester, nylon, or polyurethane, or a laminate thereof, a porous film, a foam, a woven fabric, a nonwoven fabric, or a paper material can be used.
  • the release liner used in the patch of the present invention is a non-stretched polypropylene, stretched polypropylene, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polyethylene, polyester, polyurethane, polystyrene, or other plastic film, paper, synthetic paper, synthetic resin, or a laminate.
  • Composites, aluminum foils, laminates of vapor-deposited films and the above materials, and single or composite materials that have been subjected to silicon processing, embossing, and printing or coloring can be used. .
  • the patch of the present invention can be an oily patch, an aqueous patch, or a non-aqueous patch, but is particularly preferably an aqueous patch or a non-aqueous patch.
  • the patch of the present invention is an aqueous patch containing water
  • it can be produced, for example, by the following method. Dissolve beraprost sodium in polyhydric alcohol to make an active ingredient solution. Next, the water-soluble polymer is sufficiently stirred and mixed with polyhydric alcohol, purified water, a crosslinking agent and other components to obtain an adhesive base. The main agent solution is added to this adhesive base and mixed thoroughly to obtain an aqueous paste. After this aqueous plaster is uniformly coated on a support, it is further coated with a release liner and cut into a desired size to obtain the patch of the present invention.
  • the weight of the layer laminated on the support is not limited, but in the case of an aqueous patch, the coating amount is 200 to 2000 g / m 2 , preferably 400 to 1500 g / m 2 , more Preferably, it is 500 to 1000 g / m 2 .
  • the patch of this invention when setting it as the non-aqueous patch which does not contain a water
  • a water-soluble polymer is added to a polyhydric alcohol and dissolved by heating. After cooling, the obtained liquid and a solution in which a crosslinking agent is dispersed in a polyhydric alcohol are stirred and mixed to obtain an adhesive base.
  • a main agent solution in which beraprost sodium is dissolved in polyhydric alcohol is added to the adhesive base and mixed uniformly to obtain a non-aqueous plaster.
  • a release liner is further coated and cut into a desired size to obtain the patch of the present invention.
  • the coating amount of the plaster is 50 to 700 g / m 2 , preferably 200 to 600 g / m 2 , more preferably 300 to 500 g / m 2 .
  • Example 1 Beraprost sodium was dissolved in propylene glycol to obtain a main agent solution. Next, a water-soluble polymer, glycerin, purified water, tartaric acid, aluminum glycinate and other components were stirred and mixed until uniform to obtain an adhesive base. Finally, the main agent solution was added to the adhesive base and mixed uniformly to obtain an aqueous paste. The aqueous plaster is uniformly coated on a support at a coating amount of 500 g / m 2 , and further coated with a release liner and cut into a desired size to obtain the patch of the present invention (aqueous patch). Obtained. In addition, the compounding ratio of each component is as shown in Table 1.
  • Example 13 Polyacrylic acid and hydroxyethyl cellulose were added to glycerin and dissolved by heating. After cooling, a solution in which magnesium metasilicate aluminate was dispersed in propylene glycol was added to this solution and mixed by stirring to obtain an adhesive base. Finally, the main drug solution in which beraprost sodium was dissolved in propylene glycol was added to the adhesive base and mixed uniformly to obtain a non-aqueous plaster.
  • the non-aqueous plaster is uniformly coated on a support at a coating amount of 500 g / m 2 , and further coated with a release liner, cut into a desired size, and the patch of the present invention (non-aqueous patch) )
  • the compounding ratio of each component is as shown in Table 4.
  • Comparative Example 1 After dissolving beraprost sodium in methanol, ethyl acetate was added to prepare an active ingredient solution.
  • the pressure-sensitive adhesive solution obtained by stirring and mixing the main agent solution and the acrylic pressure-sensitive adhesive (Duro-Tak 87-2516) until uniform is spread on a release liner to dry and remove ethyl acetate, and has a thickness of 50 ⁇ m.
  • a tape was obtained by laminating the support.
  • the compounding ratio of each component is as shown in Table 5.
  • Comparative Example 3 A patch was prepared according to the blending ratio of each component of Example 1 and the production method described in Patent Document 2. In addition, the compounding ratio of each component is as shown in Table 5.
  • Test Example 1 In vitro hairless rat skin permeability test In order to examine the transdermal absorbability of beraprost in the patch of the present invention, in vitro skin permeability test in hairless rats for each of the preparations of Examples and Comparative Examples 1 and 2. Went. Abdominal excised skin of male hairless rats (HWY strain, 7 weeks old) was set in a Franz diffusion cell, and each test preparation cut into a circle ( ⁇ 14 mm) was attached. The receptor side was filled with phosphate buffered saline, and warm water at 37 ° C. was refluxed to the water jacket. The receptor fluid was sampled over time, and the amount of beraprost that permeated through the skin was measured by liquid chromatography, and the cumulative amount permeated 24 hours after the start of the test was calculated from the result. The results are shown in Table 6.
  • Test Example 2 Formulation Property Test For the preparations of each Example and each Comparative Example, (1) cohesive strength, (2) finger tack, (3) stickability when actually applied to the skin, and (4) glue paste From the viewpoint, the physical properties of each preparation were evaluated.
  • Each test method is as follows. (1) Cohesive force: The state of the paste on the surface of the preparation after the finger was pressed against the surface of the paste and pulled apart was visually observed. (2) Finger tack: Tackiness was evaluated when a finger was pressed against the plaster surface and pulled apart. (3) Adhesiveness: Each preparation was applied to the skin, and floating of the preparation during the application, peeling, etc. were visually observed.
  • the patches of Comparative Examples 1 and 2 were preparations with low transdermal absorbability of beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the oil-based patch of Comparative Example 3 tried to improve the transdermal absorbability of the drug by blending an absorption enhancer or the like, it was found that it did not have a preferable formulation physical property as a patch.
  • the patch of the present invention exhibits superior transdermal absorbability of the drug compared to the patches of Comparative Examples 1 and 2, and the formulation has very good physical properties compared to the patch of Comparative Example 3 It turned out to be. That is, it was found that the patch of the present invention is a preparation having excellent percutaneous absorbability of the drug and very good physical properties of the preparation.
  • the present invention it is possible to provide a patch having excellent transdermal absorbability of beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof and having good pharmaceutical properties. Further, according to the present invention, it can be expected to provide a patch having a reduced skin irritation risk by reducing the risk of side effects by stably maintaining the blood concentration of the drug without rapidly increasing.

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Abstract

　本発明は、ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩の経皮吸収性に優れ、かつ、製剤物性の良好な、ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩を含有する貼付剤を提供する。

Description

ベラプロスト含有貼付剤
　本発明は、ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩の経皮吸収性に優れ、かつ、製剤物性の良好な、ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩を含有する貼付剤に関する。
　ベラプロストナトリウムは、血管拡張作用および血小板凝集抑制作用を示すプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）誘導体であり、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎に伴う潰瘍、疼痛および冷感を改善するために用いられ、経口製剤として市場に広く流通している。しかしながら、経口投与では血中濃度の急激な上昇により、顔面潮紅、のぼせ感、頭重感および食欲不振等の副作用が出現するという問題がある。
　近年、取り扱いの利便性や投薬量の管理の観点から、薬物を生体内に投与する製剤として貼付剤が注目されており、経皮吸収型製剤とすることにより、急激な血中濃度の上昇を抑制し、安定した血中濃度が維持されるため、副作用の低減が期待されている。
　一般に経皮吸収型製剤は、
（１）樹脂、プラスチック、ゴムなどの非水溶性の天然または合成高分子化合物を主基剤とし、軟化剤、粘着付与樹脂等を加えた粘着基剤（油性基剤）に、有効成分を加え全体を均質とし、布またはプラスチックフィルムに展延もしくは封入して成形する、いわゆる油性貼付剤、
（２）水溶性高分子、吸水性高分子などの天然または合成高分子化合物、更にグリセリンなどを精製水（単に水と記す場合もある）と混和し練り合わせ、有効成分を加え全体を均質にし、布などに展延して成形する貼付剤（以下、水性貼付剤と称する）、ならびに、
（３）ポリアクリル酸と多価アルコールなどを混和し練り合わせ、有効成分を加え全体を均質にし、布などに展延して成形する実質的に水を含まない貼付剤（以下、非水性貼付剤と称する）に分類することができる。
　ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩については、従来より、主として油性貼付剤に関して様々な検討がなされてきており、例えば、特許文献１には、ベラプロストと飽和脂肪酸や不飽和脂肪酸を含有する油性貼付剤が、また、特許文献２には、本薬物と吸収促進剤として炭素数１４～２０の脂肪族アルコールを含有することを特徴とする油性貼付剤が開示されている。しかしながら、油性貼付剤の場合、ベラプロストと油性基剤との親和性が高すぎ、所望の経皮吸収性が得られないという問題がある。また、経皮吸収性を改善するために吸収促進剤を含有させると、製剤物性が悪くなるという問題がある。
国際公開第１９９６／０１５７９３号公報 特開２０１３－６７５８４号公報
　本発明は、上記従来技術の課題に鑑みてなされたものであり、ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩の優れた経皮吸収性を有し、かつ、製剤物性の良好な貼付剤を提供する。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行い、ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩を配合するための粘着剤基剤について検討した結果、水溶性高分子、多価アルコール、架橋剤を含有してなる粘着剤基剤に、ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩を配合した場合に、ベラプロストの経皮吸収性が著しく向上し、かつ、製剤物性の良好な貼付剤を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、
（１）ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩、水溶性高分子、多価アルコール、および架橋剤を含有してなることを特徴とする貼付剤；
（２）膏体重量に対して、ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩を０．０１～１０重量％、水溶性高分子を１～３０重量％、多価アルコールを５～９５重量％、および架橋剤を０．０１～５重量％含有することを特徴とする、上記（１）に記載の貼付剤；
（３）ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩がベラプロストナトリウムである、上記（１）または（２）に記載の貼付剤；
（４）水溶性高分子が、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される１種あるいは２種以上である、上記（１）～（３）のいずれか１つに記載の貼付剤；
（５）多価アルコールが、プロピレングリコール、グリセリン、Ｄ－ソルビトール、および１，３－ブチレングリコールからなる群より選択される１種あるいは２種以上である、上記（１）～（４）のいずれか１つに記載の貼付剤；ならびに
（６）架橋剤が、アルミニウムグリシネートおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種あるいは２種である、上記（１）～（５）のいずれか１つに記載の貼付剤
に関する。
　本発明において、ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩、水溶性高分子、多価アルコール、および架橋剤を含有した貼付剤とすることにより、ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩の皮膚透過性に優れ、かつ、製剤物性の良好な貼付剤を提供することが可能となった。
　本発明の貼付剤におけるベラプロストの形態としては、遊離型でも塩形態でもよいが、塩形態が好ましい。塩形態のベラプロストには、例えばアルミニウム塩、アミン塩、ナトリウム塩等が例示できるが、特にナトリウム塩（ベラプロストナトリウム）が好ましい。また本発明の貼付剤におけるベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩の配合量としては、治療効果のある濃度であれば特に限定されるものではないが、膏体重量に対して０．０１～１０重量％、好ましくは０．２～４重量％、より好ましくは０．５～２重量％配合される。ベラプロストまたはその薬理学的に許容し得る塩の配合量が０．０１重量％未満であると、十分な薬物の経皮吸収性が得られず、他方、１０重量％を超えると、費用対効果の面で好ましくない。
　本発明の貼付剤に用いられる水溶性高分子としては、例えばポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、カルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、メチルビニルエーテル－無水マレイン酸共重合体、Ｎ－ビニルアセトアミド共重合体、アルギン酸ソーダ、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタクリレート、ポリエチレンオキサイド、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプンアクリル酸グラフト共重合体、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、寒天、アカシアガム、グアーガム、キサンタンガム、アラビアガム、カラヤガム、トラガントガム、コラーゲンなどを挙げることができ、これらを１種あるいは２種以上組み合わせて配合することができる。特にポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される１種あるいは２種以上を配合するのが好ましい。
　また、膏体中に水分を含有しない非水性貼付剤の場合、水溶性高分子としてポリアクリル酸を含むのが好ましく、その場合、使用するポリアクリル酸は、その１０重量％水溶液の粘度が５０００～１５００００（ｃｐｓ／２５℃）を有するものがより好ましい。
　水溶性高分子の配合量は、膏体重量に対して１～３０重量％、好ましくは５～２５重量％、より好ましくは９～２０重量％である。水溶性高分子の配合量が１重量％未満であるとゲルが十分に固まらず、他方、３０重量％を超えるとゲルが固くなり過ぎて粘着性、製造過程における作業性等に支障をきたすため好ましくない。
　本発明において配合する多価アルコールは、水溶性高分子に対する溶解剤として、および皮膚へ保水効果を与えることにより、ベラプロストの皮膚への浸透を促進する経皮吸収促進剤として作用するものであり、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、グリセリン、Ｄ－ソルビトール等が挙げられ、これらを１種あるいは２種以上組み合わせて配合することができる。なかでもプロピレングリコール、グリセリン、Ｄ－ソルビトール、および１，３－ブチレングリコールからなる群より選択される１種あるいは２種以上を配合するのが好ましい。
　本発明の貼付剤への多価アルコールの配合量は膏体重量に対して５～９５重量％であるが、特に膏体中に水分を含有する水性貼付剤の場合、好ましくは２０～８０重量％、より好ましくは２０～６０重量％である。また、非水性貼付剤の場合は、５０～９５重量％配合するのが好ましく、より好ましくは５５～９０重量％である。多価アルコールの配合量が５重量％未満であると、水溶性高分子等の溶解が不十分となり、かつ薬物の吸収が低下する。一方、多価アルコールの配合量が９５重量％を超えると、製剤物性が低下し好ましくない。
　また、本発明の貼付剤に用いる架橋剤としては、その種類に特に制限はなく、各種多価金属塩やジアルデヒドデンプンなどの有機架橋剤などを使用することができる。その中でも、多価金属塩を用いることが好ましい。このような架橋剤の多価金属塩としては、例えば塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、カリウムミョウバン、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸アルミニウム、クエン酸カルシウム、酢酸アルミニウム、アルミニウムグリシネート、含水ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乳酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト等を挙げることができ、これらを１種あるいは２種以上組み合わせて配合することができる。アルミニウムグリシネートおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種あるいは２種を配合するのが好ましい。
　架橋剤の配合量は、膏体重量に対して０．０１～５重量％、好ましくは０．０５～３重量％、より好ましくは０．１～２．５重量％である。架橋剤の配合量が０．０１重量％未満では架橋形成が十分でなく、５重量％を超えるとゲルが固くなるため好ましくない。
　本発明の１つの好ましい実施態様では、
　ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩がベラプロストナトリウムであり、
　水溶性高分子が、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される１種あるいは２種以上であり、
　多価アルコールが、プロピレングリコール、グリセリン、Ｄ－ソルビトール、および１，３－ブチレングリコールからなる群より選択される１種あるいは２種以上であり、かつ
　架橋剤が、アルミニウムグリシネートおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種あるいは２種である貼付剤を提供する。
　本発明の別の好ましい実施態様では、
　ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩がベラプロストナトリウムであり、
　水溶性高分子が、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される２種以上であり、
　多価アルコールが、プロピレングリコール、グリセリン、Ｄ－ソルビトール、および１，３－ブチレングリコールからなる群より選択される２種以上であり、かつ
　架橋剤が、アルミニウムグリシネートおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種である貼付剤を提供する。
　本発明の貼付剤は、水を配合する場合には膏体重量に対して２０～８０重量％配合でき、好ましくは２０～６０重量％、より好ましくは３０～４６重量％配合できる。水の配合量が２０重量％未満であるとゲルが固くなったり、またはゲル状にならないために膏体の支持体への塗布作業（塗工作業）に支障をきたし、８０重量％を超えるとゲル形成、粘着性に支障をきたすため好ましくない。
　上記成分に加えて、本発明の貼付剤には必要に応じて、ｐＨ調整剤、保水剤、賦形剤、安定化剤、界面活性剤等が配合される。
　本発明の貼付剤に用いるｐＨ調整剤としては、例えば酢酸、蟻酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、塩酸、硝酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、モノメタノールアミン、モノエタノールアミン、モノプロパノールアミン、ジメタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、トリプロパノールアミン等を挙げることができる。なかでも特に酢酸、蟻酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸等の有機酸が好ましく、その１種もしくは２種以上を組み合わせて使用することができる。
　本発明の貼付剤に用いる保水剤としては、例えばヒアルロン酸ナトリウム等の糖類、デンプン－アクリロニトリルグラフト体、デンプン－アクリル酸グラフト体、デンプン－スチレンスルホン酸グラフト体、デンプン－ビニルスルホン酸グラフト体、ポリビニルアルコール架橋体、ポリエチレングリコールジアクリレート架橋物、アクリル酸－酢酸ビニルケン化物等の高吸収性樹脂等を挙げることができる。これらの保水剤は、１種もしくは２種以上を組み合わせて使用することができる。
　本発明の貼付剤に用いる賦形剤としては、例えばカオリン、珪藻土、含水シリカ、酸化亜鉛、無水ケイ酸、タルク、チタン、ベントナイト、ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、メタケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム等を挙げることができる。これらは、１種もしくは２種以上を組み合わせて使用することができる。
　本発明の貼付剤に用いる安定化剤としては、エデト酸塩、例えばエデト酸ナトリウム、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸、パラオキシ安息香酸エステル、例えばパラオキシ安息香酸メチルまたはパラオキシ安息香酸プロピル、酒石酸等を挙げることができる。これらは、１種もしくは２種以上を組み合わせて使用することができる。
　本発明の貼付剤に用いる界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルキルエーテルカルボン酸塩、アルカンスルホン酸塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸塩、脂肪酸アミドアミン塩、ベンゼトニウム等を挙げることができる。これらは、１種もしくは２種以上を組み合わせて使用することができる。
　本発明の貼付剤に用いられる支持体としては、特に限定されるものではなく、伸縮性または非伸縮性のものが用いられ、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂で形成されたフィルムもしくはシートまたはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布、不織布、あるいは紙材を用いることができる。
　本発明の貼付剤に用いられる剥離ライナーは、無延伸ポリプロピレン、延伸ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリスチレン等のプラスチックフィルム、紙、合成紙、合成樹脂を単体またはラミネートして複合させたものや、アルミ箔、蒸着フィルムと上記素材をラミネートさせたもの、および上記単一素材または複合素材にシリコン加工やエンボス加工、更には印刷または着色を施したものを用いることができる。
　本発明の貼付剤は、油性貼付剤、水性貼付剤、または非水性貼付剤とすることができるが、水性貼付剤または非水性貼付剤とすることが特に好ましい。
　本発明の貼付剤において、水分を配合した水性貼付剤とする場合、例えば以下の方法によって製造することができる。ベラプロストナトリウムを多価アルコールに溶解し主薬溶液を作製する。次に水溶性高分子を、多価アルコール、精製水、架橋剤その他の成分とともに、十分に攪拌混合して粘着基剤を得る。この粘着基剤に主薬溶液を加え、十分に混合させ、水性膏体を得る。この水性膏体を支持体上に均一に塗布した後、さらに剥離ライナーを被覆し、所望の大きさに裁断して本発明の貼付剤を得る。なお、支持体上に積層させる層の重量は限定されるものではないが、水性貼付剤の場合は塗布量として２００～２０００ｇ／ｍ２であり、好ましくは４００～１５００ｇ／ｍ２であり、より好ましくは５００～１０００ｇ／ｍ２である。
　また本発明の貼付剤において、水分を含有しない非水性貼付剤とする場合は、例えば以下の方法によって製造することができる。まず、水溶性高分子を多価アルコールに加えて加熱溶解する。冷却後、得られた液と、架橋剤を多価アルコールに分散させた溶液とを攪拌混合し、粘着基剤を得る。最後にベラプロストナトリウムを多価アルコールに溶解させた主薬溶液を粘着基剤に加え、均一に混合させ、非水性膏体を得る。この非水性膏体を支持体上に塗布した後、さらに剥離ライナーを被覆し、所望の大きさに裁断して本発明の貼付剤を得る。非水性貼付剤の場合、膏体の塗布量は５０～７００ｇ／ｍ２であり、好ましくは２００～６００ｇ／ｍ２であり、より好ましくは３００～５００ｇ／ｍ２である。
　次に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の数値は特に断らない限り「重量％」である。
実施例１
　ベラプロストナトリウムをプロピレングリコールに溶解し主薬溶液とした。次に水溶性高分子、グリセリン、精製水、酒石酸、アルミニウムグリシネートおよびその他の成分を均一になるまで攪拌混合して粘着基剤を得た。最後に粘着基剤に主薬溶液を加え、均一に混合し、水性膏体を得た。この水性膏体を支持体上に５００ｇ／ｍ２の塗布量にて均一に塗布した後、さらに剥離ライナーを被覆し、所望の大きさに裁断して本発明の貼付剤（水性貼付剤）を得た。なお、各成分の配合比は表１に示す通りである。
実施例２～１２
　表１～表３に示す組成により、実施例１の製法に従い、各実施例の貼付剤を作製した。
実施例１３
　ポリアクリル酸およびヒドロキシエチルセルロースをグリセリンに加えて加熱溶解した。冷却後、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムをプロピレングリコールに分散させた溶液をこの液に加えて、攪拌混合し、粘着基剤を得た。最後にベラプロストナトリウムをプロピレングリコールに溶解させた主薬溶液を、粘着基剤に加え、均一に混合させ、非水性膏体を得た。この非水性膏体を支持体上に５００ｇ／ｍ２の塗布量にて均一に塗布した後、さらに剥離ライナーを被覆し、所望の大きさに裁断して本発明の貼付剤（非水性貼付剤）を得た。なお、各成分の配合比は表４に示す通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
［比較例］
比較例１
　ベラプロストナトリウムをメタノールに溶解後、酢酸エチルを添加し、主薬溶液を調製した。主薬溶液とアクリル系粘着剤（Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－２５１６）を均一になるまで撹拌混合することによって得られた粘着剤溶液を、剥離ライナー上に伸展して酢酸エチルを乾燥除去させ、厚さ５０μｍの粘着剤層を形成後、支持体を貼り合わせることによりテープ剤を得た。なお、各成分の配合比は表５に示すとおりである。
比較例２
　ベラプロスト（遊離型）を酢酸エチルに溶解させ主薬溶液を調製した。この主薬溶液とアクリル系粘着剤（Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－２５１６）を均一になるまで撹拌混合することによって得られた粘着剤溶液を、剥離ライナー上に伸展して溶媒を乾燥除去させ、厚さ５０μｍの粘着剤層を形成後、支持体を貼り合わせることによりテープ剤を得た。なお、各成分の配合比は表５に示すとおりである。
比較例３
　特許文献２に記載されている、実施例１の各成分の配合比、製法に従って貼付剤を作製した。なお、各成分の配合比は表５に示すとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［試験例］
試験例１：インビトロヘアレスラット皮膚透過性試験
　本発明の貼付剤におけるベラプロストの経皮吸収性を検討するため、各実施例、ならびに比較例１および２の製剤について、ヘアレスラットにおけるインビトロ皮膚透過性試験を行った。雄性ヘアレスラット（ＨＷＹ系、７週齢）の腹部摘出皮膚をフランツ型拡散セルにセットし、円形（φ１４ｍｍ）に裁断した各試験製剤を貼付した。レセプター側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには、３７℃の温水を還流した。経時的にレセプター液をサンプリングし、皮膚を透過したベラプロスト量を液体クロマトグラフ法により測定し、その結果より、試験開始２４時間後の累積透過量を算出した。その結果を、表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
試験例２：製剤物性試験
　各実施例および各比較例の製剤について、（１）凝集力、（２）指タック、実際に皮膚に貼付した時の（３）貼付性および（４）糊のこりの観点から各製剤の製剤物性を評価した。各試験方法は以下の通りである。
（１）凝集力：膏体面に指を押し当て、引き離した後の製剤表面の膏体の状態を目視にて観察した。
（２）指タック：膏体面に指を押し当て、引き離した時の粘着性を評価した。
（３）貼付性：各製剤を皮膚に貼付し、貼付中における製剤の浮き、ハガレ等を目視にて観察した。
（４）糊のこり：各製剤を一定時間皮膚に貼付したのち、剥離し、皮膚面に残留する膏体の有無を目視にて観察した。
　各評価項目については、良好である場合には○印で示し、やや不良の場合は△印で示し、不良の場合は×印にて示した。その結果を、表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　上記の各試験結果より、比較例１および２の貼付剤はベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩の経皮吸収性が低い製剤であることが分かった。また、比較例３の油性貼付剤は、吸収促進剤等を配合することにより該薬物の経皮吸収性の向上に努めているが、貼付剤として好ましい製剤物性を有していないことが分かった。一方、本発明の貼付剤は、比較例１および２の貼付剤と比べ、該薬物の優れた経皮吸収性を示し、また比較例３の貼付剤と比べ、製剤物性の非常に良好な製剤であることが判明した。すなわち、本発明の貼付剤は、該薬物の優れた経皮吸収性を有し、かつ、製剤物性の非常に良好な製剤であることが分かった。
　本発明によれば、ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩の優れた経皮吸収性を有し、かつ、製剤物性の良好な貼付剤を提供することができる。また、本発明により、該薬物の血中濃度を急激に上昇させることなく安定的に維持することにより副作用のリスクを低減し、かつ、皮膚刺激性の低い貼付剤を提供することが期待できる。

Claims (6)

  1. 　ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩、水溶性高分子、多価アルコール、および架橋剤を含有してなることを特徴とする貼付剤。
  2. 　膏体重量に対して、ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩を０．０１～１０重量％、水溶性高分子を１～３０重量％、多価アルコールを５～９５重量％、および架橋剤を０．０１～５重量％含有することを特徴とする、請求項１に記載の貼付剤。
  3. 　ベラプロストまたはその薬理学的に許容しうる塩がベラプロストナトリウムである、請求項１または２に記載の貼付剤。
  4. 　水溶性高分子が、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される１種あるいは２種以上である、請求項１～３のいずれか１項に記載の貼付剤。
  5. 　多価アルコールが、プロピレングリコール、グリセリン、Ｄ－ソルビトール、および１，３－ブチレングリコールからなる群より選択される１種あるいは２種以上である、請求項１～４のいずれか１項に記載の貼付剤。
  6. 　架橋剤が、アルミニウムグリシネートおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種あるいは２種である、請求項１～５のいずれか１項に記載の貼付剤。
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