WO2015051762A1 - 马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途 - Google Patents

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Definitions

  • JP20111573261 uses vitamin D2 as a starting material, and obtains compound X according to the method of US Pat. No. 4,866,048.
  • Compound X is obtained by the action of lithium tetrahydrogenate to obtain compound V' (S configuration) and V" (R configuration), and their ratio is 35. : 65,
  • Compound V' (S configuration) is the desired configuration (yield only 24%) and the efficiency of the synthesis is too low.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 10 °C.
  • the molar ratio of the compound of the formula V-1 to sodium hydride and 3-(bromomethyl)-2,2-dimethyloxirane is preferably 1:1 to 3:1 to 3, more preferably It is 1:1.2:2.
  • the compound of formula V-1 can be prepared by the following method:
  • the molar ratio of the compound of the formula II-1 to triethylenediamine, 2,2-bipyridine and copper acetate is preferably 1:1 to 2:0.1 to 1:0.1 to 1, more preferably 1:1. :0.2:0.2.

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Abstract

本发明提供了一种合成马沙骨化醇及其中间体的新方法。该方法以维生素D2为起始原料，得到式II化合物后，经过氧化、手性还原、接侧链，接着引入C-1位羟基，光化学翻转等步骤创造性地合成马沙骨化醇。

Description

马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途
本申请要求申请日为2013年10月12日的中国专利申请CN201310475989.7的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种药物的合成方法，更具体而言，本发明涉及马沙骨化醇的合成方法，新颖的反应中间体及该中间体的合成方法及其用途。
背景技术
马沙骨化醇(Maxacalcitol,CAS No.：103909-75-7)英文化学式为：22-Oxacalcitriol；(1R,3S,5Z)-4-Methylene-5-[(2E)-2-[(1S,3aS,7aS)-octahydro-1-[(1S)-1-(3-hydroxy-3-Methylbutoxy)ethyl]-7a-Methyl-4H-inden-4-ylidene]ethylid ene]-1,3-cyclohexanediol，是日本中外制药有限公司开发的第三代活性维生素D3类药物，于2000年在日本上市，其注射液(商品名Oxarol)用于治疗肾透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)；其软膏剂(商品名Oxarol)用于治疗银屑病等干癣类皮肤病。目前涉及到合成的专利包括WO2012/122451、WO2001079166、US5436401、CN102796134以及JP20111573261。
US5436401A公开了一种合成马沙骨化醇的方法，其以lα-羟基脱氢表雄酮为原料，经过侧链及A环改造，接着利用光化学反应打开B环，最后加热重排制得马沙骨化醇。但是lα-羟基脱氢表雄酮是通过微生物发酵制备，原料的来源受到很大的限制，而且合成步骤多，有几步反应收率比较低，不太适于大规模工业生产。
WO2012/122451对马沙骨化醇的合成进行了较大的改进，其以维生素D2类化合物经适当改造后的产物作为起始原料，缩减了反应步骤，但是该方法中对C-20酮进行还原时使用到NaBH4，主产物为相反构型，大大制约 了该工艺的应用。
CN102796134主要针对WO2012/122451合成工艺的不足，重点对WO2012/122451所涉及的中间体C-20酮的还原进行了改进，利用不对称还原，得到单一构型的产物。
JP20111573261利用维生素D2为起始原料，按照专利US4866048的方法得到化合物X，化合物X在四氢铝锂作用下得到化合物V′(S构型)和V″(R构型)，它们的比例为35：65，化合物V′(S构型)为需要的构型(收率只有24％)，合成的效率太低。
Figure PCTCN2014088336-appb-000001
鉴于现有技术存在的缺陷，找到一种合成步骤少，反应收率高，成本低廉的合成工艺显得极为重要。
发明内容
本发明目的之一是提供了新颖的马沙骨化醇关键中间体(化合物III、IV、VI)及其制备方法。
本发明的另一目的是提供了一种新颖的根据上述中间体制备马沙骨化醇的方法。
在本发明的第一方面，提供了式III所示的用于合成马沙骨化醇的新颖的中间体：
Figure PCTCN2014088336-appb-000002
其中R为H或羟基保护基，其中羟基保护基包括硅醚类保护基，优选叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基。
在本发明的另一方面中，提供了式III化合物的制备方法，所述方法包括：式II化合物在催化剂的存在下经氧化剂氧化得到式III化合物，其中R如上所定义：
Figure PCTCN2014088336-appb-000003
在优选的实验方案中，该氧化反应的氧化剂优选为氧气；催化剂优选为铜催化剂，更优选2，2-联吡啶-铜络合物。
在本发明的另一方面中，提供了式IV所示的用于合成马沙骨化醇的新颖的中间体：
Figure PCTCN2014088336-appb-000004
其中R为H或羟基保护基，其中羟基保护基包括硅醚类保护基，优选叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基。
在本发明的另一方面中，提供了式IV化合物的制备方法，所述方法包括：
式III化合物在手性助剂存在下，利用硼烷立体选择性还原得到构型专一的式IV化合物，其中R如上所定义：
Figure PCTCN2014088336-appb-000005
在优选的实验方案中，该反应中的手性助剂优选自(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，(R)-2-乙基-CBS-恶唑硼烷或(R)-2-异丙基-CBS-恶唑硼烷；该反应中的硼烷优选自BH3、硼烷四氢呋喃络合物、硼烷三乙胺络合物、硼烷乙醚络合物、硼烷二甲硫醚络合物或者硼烷N，N-二乙苯胺络合物。
在优选的实验方案中，式III化合物与手性助剂、硼烷的摩尔比优选为1：0.1～1：1～2，更优选为1：0.6：1。
在优选的实验方案中，该反应温度优选为-60℃～0℃，更优选为-20℃。
在本发明的另一方面，提供了式VI所示的用于合成马沙骨化醇的新颖的中间体：
Figure PCTCN2014088336-appb-000006
其中R为H或羟基保护基，其中羟基保护基包括硅醚类保护基，优选叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基。
在本发明的另一方面中，提供了一种制备式VI化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
步骤1：式IV化合物在碱性条件下转变成式V化合物：
Figure PCTCN2014088336-appb-000007
其中R为羟基保护基；
步骤2：式V化合物与3-(溴甲基)-2，2-二甲基环氧乙烷反应得到式VI化合物：
Figure PCTCN2014088336-appb-000008
其中R为羟基保护基。
所述的制备式VI化合物的方法中，根据需要，还可进一步包括：脱去步骤2所得式VI化合物中的羟基保护基团R，得到式VI的化合物：
Figure PCTCN2014088336-appb-000009
其中R为H。
其中，步骤1所述的碱包括碳酸氢钠或乙酸钠。
在本发明的另一方面中，提供了一种制备式I所示的马沙骨化醇的方法：
Figure PCTCN2014088336-appb-000010
所述方法包括：
步骤1：式IV化合物在碱性条件下转变成式V化合物：
Figure PCTCN2014088336-appb-000011
其中R为羟基保护基；
步骤2：式V化合物与3-(溴甲基)-2，2-二甲基环氧乙烷反应得到式VI化合物：
Figure PCTCN2014088336-appb-000012
其中R为羟基保护基；
步骤3：式VI化合物在三仲丁基硼氢化锂作用下得到式VII化合物：
Figure PCTCN2014088336-appb-000013
其中R为羟基保护基；
步骤4：式VII化合物在N-甲基吗啉-N-氧化物和二氧化硒共同作用下反应得到式VIII化合物：
Figure PCTCN2014088336-appb-000014
其中R为羟基保护基；
步骤5：式VIII化合物脱除羟基保护基得到式Ⅸ化合物：
Figure PCTCN2014088336-appb-000015
其中R为羟基保护基；
步骤6：式Ⅸ化合物经光化学反应制得式I的马沙骨化醇：
Figure PCTCN2014088336-appb-000016
其中，步骤1所述的碱包括碳酸氢钠或乙酸钠。
在本发明的具体实施方案中，提供了马沙骨化醇的制备方法，所述方法包括：
式Ⅸ化合物在9-乙酰蒽催化下，通过紫外光照射发生光化学反应，共轭双键翻转：
Figure PCTCN2014088336-appb-000017
在该反应中，优选式Ⅸ化合物与9-乙酰蒽的重量比为1：0.05～1，优选为1：0.1。
该反应的反应时间可以为0.5-5小时，优选为2小时。
反应温度优选为0～10℃。
该反应可以在适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是任何适当的，包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、二氧六环、乙腈、THF。
在更进一步实施方案中，式Ⅸ化合物可以通过以下方法进行制备：
使式VIII-1化合物在四丁基氟化铵存在下脱除保护基：
Figure PCTCN2014088336-appb-000018
在该反应中，优选式VIII-1化合物与四丁基氟化铵的摩尔比为1：1～3，更优选为1：1.5。
该反应的反应时间可以为5～40小时，优选为10小时。
反应温度优选为65℃。
该反应可以在适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是任何适当的，包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、二氧六环、乙腈、THF，优选为THF。
在更进一步实施方案中，式VIII-1化合物可以通过以下方法进行制备：
使式VII-1化合物在N-甲基吗啉-N-氧化物和二氧化硒共同作用下反应：
Figure PCTCN2014088336-appb-000019
在该反应中，优选式VIII-1化合物与N-甲基吗啉-N-氧化物、二氧化硒的摩尔比为1：1～3：0.2～1，更优选为1：2：0.4。
该反应的反应时间可以为2～24小时，优选为8小时。
反应温度优选为35℃。
在更进一步实施方案中，式VII-1化合物可以通过以下方法进行制备：
使式VI-1化合物在三仲丁基硼氢化锂作用下反应：
Figure PCTCN2014088336-appb-000020
在该反应中，优选式VI-1化合物与三仲丁基硼氢化锂的摩尔比为1：1～ 3，更优选为1：1.5。
该反应的反应时间可以为1～10小时，优选为3小时。
反应温度优选为25℃，溶剂优选为THF。
在更进一步实施方案中，式VI-1化合物可以通过以下方法进行制备：
使式V-1化合物在氢化钠和3-(溴甲基)-2，2-二甲基环氧乙烷存在下反应：
Figure PCTCN2014088336-appb-000021
在该反应中，优选式V-1化合物与氢化钠、3-(溴甲基)-2，2-二甲基环氧乙烷的摩尔比为1：1～3：1～3，更优选为1：1.2：2。
该反应的反应时间可以为1～10小时，优选为5小时。
反应温度优选为50℃。
该反应可以在适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是任何适当的，包括但不限于二氧六环、乙腈、THF、DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺或者N-甲基吡咯烷酮等。
在更进一步实施方案中，式V-1化合物可以通过以下方法进行制备：
使式IV-1化合物在碳酸氢钠的存在下，转变成式V-1化合物：
Figure PCTCN2014088336-appb-000022
在该反应中，优选式IV-1化合物与碳酸氢钠的摩尔比为1：1～10，更优选为1：6。
该反应的反应时间可以为1～24小时，优选为7小时。
反应温度优选为80℃。
该反应可以在适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是任何适当的，包括但不限于95％(v/v)乙醇、乙腈、乙酸乙酯、或无水乙醇，优选95％(v/v)乙醇。
在更进一步实施方案中，式IV-1化合物可以通过以下方法进行制备：
使式III-1化合物在手性助剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷作用下，利用硼烷还原得到：
Figure PCTCN2014088336-appb-000023
在该反应中，优选式III-1化合物与(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、硼烷的摩尔比为1：0.1～1：1～2，更优选为1：0.6：1。
该反应的反应温度可以为-60℃到0℃，优选为-20℃。
反应时间优选为3小时。
在更进一步实施方案中，式III-1化合物可以通过以下方法进行制备：
使式II-1化合物在三乙烯二胺、2,2-联吡啶和乙酸铜存在下通入氧气反应：
Figure PCTCN2014088336-appb-000024
在该反应中，优选式II-1化合物与三乙烯二胺、2,2-联吡啶和乙酸铜的摩尔比为1：1～2：0.1～1：0.1～1，更优选为1：1：0.2：0.2。
该反应的反应时间可以为1～20小时，优选为5小时。
反应温度优选为45℃。
其中，化合物II-1参考专利US4866048制备。
本发明的反应路线可以概括如下：
Figure PCTCN2014088336-appb-000025
相对于现有技术，本发明的优点在于：
本发明所提供的合成工艺构思巧妙，用维生素D2为起始原料，参考专利US4866048的方法得到式II化合物，式II化合物在铜催化下经氧气氧化得到式III化合物。在氧化过程中，由于二氧化硫对双键的保护，减少了其他副反应，使氧化产物的收率达到80％左右。而在现有技术中类似的化合物在该氧化过程中，由于该类化合物共轭三键的不稳定性，导致收率都比较低，如专利JP20111573261提到的氧化反应收率在为67％，文献T.L.1994, 2295-2298,提到的氧化反应收率在为60％-65％。本发明中，式III化合物在手性助剂存在下利用硼烷立体选择性还原，高收率地得到单一S-构型的式IV化合物，收率接近100％。由于二氧化硫保护了末端双键，有效地避免了在这个还原中可能发生的副反应,即硼烷与末端双键的反应，提高了反应收率。专利WO2012/122451及JP20111573261利用硼氢化钠/四氢铝锂还原，其主产物都是R构型，S构型产物收率非常低，而且两构型Rf值相近，纯化上非常困难。本发明利用二氧化硫保护双键，在氧化和手性还原步骤发挥了巨大的作用，有效地避免了其他副反应，极大地提高了反应收率。同时，由于反应得到单一S-构型的产物，后续的纯化工作变得非常容易。提高了合成的效率，大大降低了工艺成本。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1
化合物III-1的制备
Figure PCTCN2014088336-appb-000026
将化合物II-1(50.7g，100mmol)溶于DMF(500mL)，室温下分别加入三乙烯二胺(11.2g，100mmol)，2,2-联吡啶(3.12g，20mmol)和乙酸铜(3.64g，20mmol)。加完后，在氧气气氛下加热至45℃，在该温度下继续 搅拌5小时。待反应完全后，加入乙酸乙酯，抽滤，除去不溶物。滤液用水洗涤3次。无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得油状物经分离纯化后得到化合物III-1(39.9g，收率81％)。此化合物为两种构型的混合物(由二氧化硫保护引起)，可直接用于下一步反应。取少量分离纯化后得到构型一化合物(Rf值大)，构型二化合物(Rf值小)。
化合物III-1的两种异构体的1H NMR、13C NMR和MS测定数据如下：
Rf值小的异构体：1H NMR(400MHz,d-CHCl3)δ:-0.01and-0.00(each,s,6H),0.55(s,3H),0.81(s,9H),1.19-2.19(m,19H),2.56-2.66(m,2H)3.59(s,2H),3.95-3.97(m,1H),4.43-4.45(d,1H,J＝9.6),4.66-4.68(d,1H,J＝9.2)；13C NMR(100MHz,d-CHCl3)δ:-4.7,-4.7,13.1,18.1,22.2,22.4,23.7,24.2,25.8,29.6,30.7,31.3,34.3,39.4,47.1,56.3,58.1,63.7,66.5,67.5,111.6,126.7,130.5,149.3,208.8；MS:m/z(492)，Found:493(M+H)。
Rf值大的异构体：1H NMR(400MHz,d-CHCl3)δ:-0.01and-0.00(each,s,,6H),0.49(s,3H),0.82(s,9H),1.21-2.20(m,19H),2.57-2.60(m,1H),2.67-2.71(m,1H),3.62-3.64(d,2H),3.91-3.93(m,1H),4.55-4.58(d,1H,J＝9.6),4.62-4.79(d,1H,J＝10.0)；13C NMR(100MHz,d-CHCl3)δ:-4.8,-4.7,13.4,18.1,22.3,22.5,23.3,24.6,25.8,29.1,29.7,30.9,31.5,34.1,39.1,46.3,56.1,58.2,63.4,66.7,66.8,111.1,127.0,130.2,148.6,208.9；MS:m/z(492)，Found:493(M+H)。
实施例2
化合物IV-1的制备
Figure PCTCN2014088336-appb-000027
化合物III-1(49.2g，100mmol)溶于400ml无水THF中，在-20℃下，缓慢加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(1M，100ml)，接着在该温度下缓慢滴加BH3·THF溶液(1M，60ml)，加完后继续搅拌1小时，缓慢升至室温,加入饱和氯化铵水溶液50ml，乙酸乙酯萃取，减压下浓缩至干，得油状物49.5g。所得油状物为两种构型的混合物(由二氧化硫保护引起，C-20为单一S构型)。取少量分离纯化后得到构型一化合物(Rf值大)，构型二化合物(Rf值小)。
化合物IV-1的两种异构体的1H NMR、13C NMR和MS测定数据如下：
Rf值小的异构体：1H NMR(400MHz,d-CHCl3)δ:-0.01and-0.00(each,s,6H),0.60(s,3H),0.80(s,9H),1.17-1.20(m,6H),1.48-2.04(m,16H),2.48-2.57(m,1H),3.59(s,2H),3.64-3.68(m,1H)3.94-3.96(m,1H),4.44-4.47(d,1H,J＝9.2),4.64-4.66(d,1H,J＝9.2)；13C NMR(100MHz,d-CHCl3)δ:-4.7,12.4,18.1,22.0，23.6,24.3,25.0,25.8,29.7,29.7,30.7,34.3,39.3,45.3,56.1,58.1,58.7,66.5,67.6,70.3,110.8,126.5,130.7,150.0；MS:m/z＝494，Found 495(M+H)。
Rf值大的异构体：1H NMR(400MHz,d-CHCl3)δ:-0.01and-0.00(each,s,6H),0.52(s,3H),0.82(s,9H),1.18-1.23(m,6H),1.46-2.17(m,16H),2.52-2.55(m,1H),3.60-3.66(m,3H),3.91-3.92(m,1H),4.55-4.58(d,1H,J＝10.4),4.73-4.75(d,1H,J＝10.4)；13C NMR(100MHz,d-CHCl3)δ:-4.7,12.4,18.1,22.0，23.6,24.3,25.0,25.8,29.7,29.7,30.7,34.3,39.3,45.3,56.1,58.1,58.7,66.5,67.6, 70.3,110.8,126.5,130.7,150.0；MS:m/z＝494，Found 495(M+H)。
实施例3
化合物V-1的制备
Figure PCTCN2014088336-appb-000028
将上一步反应得到的化合物IV-1粗品溶于400ml 95％乙醇中，在搅拌下加入50g碳酸氢钠，加热至回流，并在该温度下继续反应2～3小时。待反应完全后，减压下除去乙醇，乙酸乙酯萃取。所得油状物经分离纯化后得到36.4g的化合物V-1，收率为84％。
化合物V-1的1H NMR、13C NMR和MS测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:-0.03(s,6H,2SiCH3),0.50(s,3H,CH3),0.82(s,9H,3SiCH3),1.16(d,J＝6Hz,3H,CH3),1.18-1.23(m,2H),1.35-2.22(m,13H),2.38-2.43(m,1H),2.57-2.61(m,1H),2.79-2.83(m,1H),3.64-3.67(m,1H,CHOH),3.78-3.81(m,1H,CHOH),4.58(s,1H,＝CH2),4.86(s,1H,＝CH2),5.81(d,J＝11.6Hz,1H,＝CH),6.40(d,J＝11.6Hz,1H,＝CH)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:-4.7,-4.6,12.7,18.2,22.2,23.2,23.6,25.0,25.9(3C),28.8,31.2,35.2,37.5,39.5,44.9,56.3,58.7,69.4,70.3,107.5,116.5,119.9,136.6,142.9,150.0；Ms:m/z＝430,found 431(M+1)。
实施例4
化合物VII-1的制备
Figure PCTCN2014088336-appb-000029
将化合物V-1(43.1g,100mmol)溶于430ml无水THF中，在室温下加入60％的氢化钠(4.8g，120mmol)，搅拌0.5小时。加入3-(溴甲基)-2，2-二甲基环氧乙烷(31g，200mmol)，加热至回流，并在该温度下继续反应5小时。待反应完全后，冷至室温，加入三仲丁基硼氢化锂(150ml，1M in THF)，加完后继续搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液100ml，乙酸乙酯萃取，浓缩，所得油状物经分离纯化后得到40.3g的化合物VII-1，收率为78％。
化合物VII-1的1H NMR、13C NMR和MS测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:-0.07(s,3H,SiCH3),-0.06(s,3H,SiCH3),0.48(s,3H,CH3),0.83(s,9H,3SiCH3),0.72-0.97(m,2H),1.13(d,J＝6Hz,3H,CH3),1.17(s,3H,CH3),1.18(s,3H,CH3),1.19-1.27(m,2H),1.35-2.22(m,13H,),2.39-2.42(m,1H),2.56-2.61(m,1H),2.78-2.82(m,1H),3.17-3.21(m,1H,CHOH),3.41-3.44(m,1H,CHOH),3.77-3.81(m,3H,OH and CHOH),4.58(s,1H,＝CH2),4.86(s,1H,＝CH2),5.80(d,J＝11.6Hz,1H,＝CH),6.39(d,J＝11.6Hz,1H,＝CH)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:-4.7,-4.6,12.7,18.2,18.8,22.2,23.2,25.9(3C),26.0,28.8,29.1,29.4,31.2,35.2,37.5,39.6,41.5,44.7,56.2,57.1,65.6,69.4,70.5,79.0,107.6,116.5,119.9,136.5,142.8,150.0；Ms:m/z＝516,found 517(M+1)。
实施例5
化合物VIII-1的制备
Figure PCTCN2014088336-appb-000030
将化合物VII-1(41.2g，80mmol)溶于500mL二氯甲烷中，加入N-甲基吗啉-N-氧化物(18.7g，160mmol)和二氧化硒(3.55g，32mmol)，置换反应瓶内空气为氩气。加热至回流，在该温度下，在回流下继续反应5～6小时。待反应完全后，冷至室温，加水，二氯甲烷萃取。减压下浓缩有机相，浓缩后所得残留物经过柱层析分离纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1，得到化合物VIII-1(15.7g)，收率37％。
化合物VIII-1的1H NMR、13C NMR和MS测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:-0.01(s,6H,2SiCH3),0.46(s,3H,CH3),0.83(s,9H,3SiCH3),1.12(d,J＝6Hz,3H,CH3),1.16(s,3H,CH3),1.17(s,3H,CH3),1.18-1.27(m,2H),1.42-1.97(m,15H,),2.34-2.47(m,1H),2.77-2.81(m,1H),3.16-3.20(m,1H,CHOH),3.41-3.44(m,1H,CHOH),3.75-3.80(m,2H,OH and CHOH),4.11-4.14(m,1H,CHOH),4.41-4.44(m,1H,CHOH),4.88(s,1H,＝CH2),4.99(s,1H,＝CH2),5.78(d,J＝11.6Hz,1H,＝CH),6.42(d,J＝11.6Hz,1H,＝CH)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:-4.8,-4.7,12.6,18.1,18.8,22.2,23.2,25.9(3C),26.0,28.9,29.1,29.4,37.0,39.6,41.5,42.9,44.8,56.2,57.1,65.6,66.8,70.5,70.6,79.0,107.7,116.6,122.2,134.6,143.3,153.1；Ms:m/z＝532,found 555(M+Na)。
实施例6
化合物IX-1的制备
Figure PCTCN2014088336-appb-000031
将化合物VIII-1(26.6g，50mmol)溶于270mL THF中，加入Bu4NF(19.5g，75mmol)，加热至回流，在该温度下继续搅拌7～8小时。待反应完全后，停止加热，冷至室温，减压下蒸掉THF，乙酸乙酯萃取。减压浓缩，所得油状物经分离纯化得到18g的化合物IX，收率86％。
化合物IX的1H NMR、13C NMR和MS测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.54(s,3H,CH3),1.19(s,J＝5.6Hz,3H,CH3),1.23(s,6H,2CH3),1.24-1.37(m,2H),1.48-2.08(m,13H,),2.24-2.30(m,1H),2.44(s,br,1H,OH),2.65(s,br,1H,OH),2.81-2.88(m,2H),3.24-3.27(m,1H),3.46-3.51(m,1H,CHOH),3.82-3.90(m,2H,OH and CHOH),4.19-4.23(m,1H,CHOH),4.47-4.49(m,1H,CHOH),4.96(s,1H,＝CH2),5.10(s,1H,＝CH2),5.89(d,J＝11.2Hz,1H,＝CH),6.55(d,J＝11.2Hz,1H,＝CH)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:12.8,18.9,22.2,23.2,25.8,28.9,29.1,29.2,38.7,39.5,41.5,41.9,44.8,56.2,57.1,65.5,65.6,70.7,70.8,78.9,109.5,116.5,122.8,133.5,144.0,151.8；Ms:m/z＝418,found 441(M+Na)。
实施例7
化合物I的制备
Figure PCTCN2014088336-appb-000032
将化合物IX(21g)溶于3000mL丙酮中，加入9-乙酰蒽(2.1g)。开启冷却装置，冷至5℃以下。开启光化学反应仪，于350nm处进行紫外光光照反应。半小时后取样监控，并根据监控结果估计反应终点的时间，大致2小时。反应结束后，浓缩丙酮，所得残留物经柱层析洗脱，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：1，得到19.3g的化合物I，收率92％。
化合物I的1H NMR、13C NMR和MS测定数据如下：
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ:0.49(s,3H,CH3),1.08(s,6H,2CH3),1.09(d,J＝1.6Hz,3H,CH3),1.22-1.28(m,1H),1.39-1.65(m,10H,),1.79-1.84(m,3H),1.93-1.99(m,1H),2.15-2.20(m,1H),2.35-2.37(m,1H),2.78-2.81(m,1H),3.18-3.21(m,1H),3.25-3.31(m,1H),3.60(q,J＝7.6Hz 1H),3.99-4.04(m,1H,CHOH),4.12(s,1H,OH),4.18-4.21(m,1H,CHOH),4.54(d,J＝4Hz,1H,OH),4.76(s,1H,＝CH2),4.86(d,J＝4.4Hz,1H,OH),5.23(s,1H,＝CH2),5.99(d,J＝11.2Hz,1H,＝CH),6.18(d,J＝11.2Hz,1H,＝CH)；13C NMR(75MHz,d-DMSO)δ:12.3,19.1,21.8,22.9,24.7,28.3,29.6,29.7,38.9,43.1,43.2,44.1,44.9,55.5,56.8,64.3,65.1,68.2,68.4,76.7,109.8,117.8,122.4,135.9,139.6,149.5；Ms:m/z＝418,found 441(M+Na)。

Claims (19)

  1. 一种式III所示的化合物：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100001
    其中R为H或羟基保护基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述羟基保护基选自硅醚类保护基。
  3. 根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述羟基保护基选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基。
  4. 一种制备如权利要求1～3中至少一项所述式III化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：式II化合物在催化剂的存在下经氧化剂氧化得到式III化合物：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100002
  5. 根据权利要求4的方法，其特征在于：所述氧化剂选自氧气；所述催化剂选自铜催化剂。
  6. 根据权利要求4和5中至少一项所述的方法，其特征在于：所述催化剂为2，2-联吡啶-铜络合物。
  7. 一种式IV所示的化合物：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100003
    其中，R如权利要求1～3中至少一项所定义。
  8. 一种制备如权利要求7所述式IV化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：由式III化合物在手性助剂存在下，利用硼烷还原得到式IV化合物；
    Figure PCTCN2014088336-appb-100004
    其中，R如权利要求1～3中至少一项所定义。
  9. 根据权利要求8的方法，其特征在于：其中所述的手性助剂选自(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，(R)-2-乙基-CBS-恶唑硼烷或(R)-2-异丙基-CBS-恶唑硼烷。
  10. 根据权利要求8的方法，其特征在于：其中所述的硼烷选自BH3、硼烷四氢呋喃络合物、硼烷三乙胺络合物、硼烷乙醚络合物、硼烷二甲硫醚络合物或者硼烷N，N-二乙苯胺络合物。
  11. 根据权利要求8～10中至少一项所述的方法，其特征在于：式III化合物与手性助剂、硼烷的摩尔比为1：(0.1～1)：(1～2)；反应温度为-60℃～0℃。
  12. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于：式III化合物与手性助剂、硼烷的摩尔比为1：0.6：1；反应温度为-20℃。
  13. 一种式VI所示的化合物：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100005
    其中R如权利要求1～3中至少一项所定义。
  14. 一种制备如权利要求13所述式VI化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
    步骤1：式IV化合物在碱性条件下转变成式V化合物：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100006
    步骤2：式V化合物与3-(溴甲基)-2，2-二甲基环氧乙烷反应得到式 VI化合物：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100007
    其中，R如权利要求1～3中至少一项所定义，但R不为H。
  15. 根据权利要求14的方法，其特征在于：还包括：脱去步骤2所得式VI化合物中的羟基保护基团R，得到式VI的化合物：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100008
    其中R为H。
  16. 一种制备式I所示的马沙骨化醇的方法：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100009
    其特征在于，所述方法包括：
    步骤1：式IV化合物在碱性条件下转变成式V化合物：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100010
    步骤2：式V化合物与3-(溴甲基)-2，2-二甲基环氧乙烷反应得到式VI化合物：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100011
    步骤3：式VI化合物在三仲丁基硼氢化锂作用下得到式VII化合物：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100012
    步骤4：式VII化合物在N-甲基吗啉-N-氧化物和二氧化硒共同作用下反应得到式VIII化合物：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100013
    步骤5：式VIII化合物脱除羟基保护基得到式Ⅸ化合物：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100014
    步骤6：式Ⅸ化合物经光化学反应制得式I的马沙骨化醇：
    Figure PCTCN2014088336-appb-100015
    其中R如权利要求1～3中至少一项所定义，但R不为H。
  17. 根据权利要求16的方法，其特征在于还包括：由式III化合物在手性助剂存在下，利用硼烷还原得到所述式IV化合物；
    Figure PCTCN2014088336-appb-100016
    其中，各反应条件如权利要求8～12中至少一项所述。
  18. 根据权利要求17的方法，其特征在于还包括：式II化合物在催化剂的存在下经氧化剂氧化得到所述的式III化合物；
    Figure PCTCN2014088336-appb-100017
    其中，各反应条件如权利要求4～6中至少一项所述。
  19. 权利要求1～3中至少一项所述的式III化合物在制备马沙骨化醇中的用途。
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