WO2015072564A1 - 経皮吸収型コロイド液剤 - Google Patents

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山崎　啓子
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    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Definitions

  • the present invention relates to a novel transdermal absorption liquid medicine.
  • the present invention relates to an external preparation composition containing a drug and phosphatidylcholine.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 As a transdermal topical solution containing phosphatidylcholine, a solution that achieves excellent transdermal absorption of phosphatidylcholine using L-carnitine (Patent Document 1), or an oil-in-water emulsion liquid solution of ropinirole hydrochloride (Patent Document 2) )It has been known.
  • Percutaneous absorption type preparations may show skin irritation depending on the type of drug, and reduction of skin irritation must be taken into consideration when designing the preparation. For example, it has been proposed to use cholesterol as a skin irritation reducing agent for donepezil (Patent Document 3).
  • An object of the present invention is to provide a percutaneous absorption type liquid preparation having high drug permeability to skin and reduced skin irritation.
  • the present inventor has found that the drug and phosphatidylcholine are colloidally dispersed as propylene glycol or propylene glycol-containing particles as particles of 50 to 500 nm, so that the skin permeation is extremely high compared to when the drug is in a completely dissolved molecular state. It was found that the percutaneous absorbability was maintained while showing the sex. Further, it has been found that the effect is doubled by adding alkanolamine.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • the percutaneous absorption type colloidal solution according to (1) further comprising an alkanolamine.
  • a method for producing a transdermal absorption colloidal solution that is colloidally dispersed in a propylene glycol-containing liquid and does not contain a hydrophobic solvent.
  • the foamed matrix is a foamed urethane foam.
  • the phosphatidylcholine is one selected from egg yolk phosphatidylcholine and soybean phosphatidylcholine.
  • the skin permeability is remarkably improved by colloidal dispersion of the drug, and quick percutaneous absorption and sustainability are achieved. Therefore, it is possible to achieve a high blood concentration comparable to oral preparations. Furthermore, even if a drug has been reported to cause skin irritation, the skin irritation can be significantly reduced by transdermal administration as a colloidal solution of the present invention.
  • FIG. 1 is a graph showing the particle size distribution of a solution prepared in a reference production example.
  • FIG. 2 is a graph showing the particle size distribution of a colloidal solution containing galantamine hydrobromide prepared in Example 1c.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of a blood concentration evaluation test of a colloid solution containing galantamine prepared in Examples 1b and 1c.
  • FIG. 4 is a graph showing the particle size distribution of the colloidal solution containing ramelteon prepared in Example 2a.
  • FIG. 5 is a graph showing the results of a blood concentration evaluation test of a colloid solution containing ramelteon prepared in Example 2a.
  • FIG. 6 is a graph showing the particle size distribution of a colloid solution containing rasagiline prepared in Example 3.
  • FIG. 1 is a graph showing the particle size distribution of a solution prepared in a reference production example.
  • FIG. 2 is a graph showing the particle size distribution of a colloidal solution containing galantamine hydrobromide prepared in Example
  • FIG. 7 is a graph showing the particle size distribution of a colloidal solution containing indomethacin prepared in Example 5.
  • 8 is a graph showing the results of a blood concentration evaluation test of a colloid solution containing donepezil prepared in Example 6.
  • FIG. 9 is a photograph of the liquid patch used in the blood concentration evaluation test.
  • the present invention relates to a transdermal colloidal solution in which a drug and phosphatidylcholine are colloidally dispersed in propylene glycol or a propylene glycol-containing liquid and further contains alkanolamine, a method for producing the same, and the like.
  • the “propylene glycol-containing liquid” refers to propylene glycol in which a solubilizing agent such as water and / or a hydrophilic solvent is dissolved and mixed, as described in detail below.
  • colloidal dispersion liquid refers to a liquid that exhibits a clear Tyndall phenomenon when irradiated with a red laser beam.
  • the average particle size of the dispersoid (colloid particles) in the colloidal dispersion of the present invention is 0.05 to 0.5 ⁇ m, preferably 0.05 to 0.2 ⁇ m. Further, the mode value of the particle diameter is around 0.1 ⁇ m (0.04 to 0.15 ⁇ m). This colloidal dispersion system was stable and no aggregation over time was observed.
  • any of neutral drugs, basic drugs, and acidic drugs can be used, and the term “drug” in the present specification includes these pharmacologically acceptable salts.
  • a “neutral drug” is a nonionic drug, for example, a drug having a hydroxyl group or an amide group.
  • a “basic drug” is a drug having a primary, secondary or tertiary amino group and showing basicity as a compound.
  • An “acidic drug” is a drug having a carboxyl group or the like and showing acidity as a compound.
  • a neutral drug or a basic drug is particularly preferable because the effects of the present invention such as excellent skin permeability and stability of the liquid agent are particularly remarkably exhibited.
  • a compound containing a six-membered ring skeleton and a nitrogen atom-containing group in its structure can be preferably used.
  • the six-membered ring in the six-membered ring skeleton may be either a simple ring or a heterocyclic ring.
  • the six-membered ring includes both a ring having aromaticity and a saturated or unsaturated aliphatic ring which may have a bridged structure. Examples of six-membered monocyclic rings are shown in (a) to (c), and examples of six-membered heterocyclic rings are shown in (d) to (f).
  • nitrogen atom-containing groups examples include amino groups, imino groups, amide groups, cyano groups, and nitro groups.
  • the nitrogen atom-containing group may be bonded to the above-mentioned six-membered ring skeleton via any organic group.
  • the drug contains a six-membered ring containing a nitrogen atom such as pyridine, piperidine, piperazine, morpholine
  • the six-membered ring can be recognized as a nitrogen atom-containing group.
  • the drug does not need to further contain other nitrogen atom-containing groups.
  • the six-membered ring skeleton preferably has a structure represented by the following formula Ia or Ib by having at least two carbon atoms adjacent to each other have a substituent.
  • Y is the same or different and represents a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom, and n represents an integer of 3 to 5.
  • Each atom represented by Y is a single bond or a double bond.
  • R ⁇ 1 > and R ⁇ 2 > are the same or different, and show the organic group which may combine with each other or another substituent, and may form the ring, or a hydrogen atom.
  • n is preferably 3 or 4, and 3 is particularly preferable.
  • the structure represented by Formula Ia is, for example, a condensed ring structure composed of a 6-membered ring and a 5-membered ring as shown in Table 2.
  • monocyclic rings such as indane and indene; heterocycles containing one oxygen atom such as benzofurin, isobenzofurin, benzofuran, isobenzofuran; heterocycles containing two oxygen atoms such as benzodioxole A heterocycle containing one nitrogen atom such as indoline, indole, isoindole, etc .; a heterocycle containing two nitrogen atoms such as indazole, benzimidazoline; a heterocycle containing a sulfur atom such as benzothiophene; benzoxazole, Examples include heterocycles containing oxygen and nitrogen atoms such as benzoisoxazole; heterocycles containing nitrogen and sulfur atoms such as benzothiadiazole.
  • the structure represented by Formula Ia is a structure in which two six-membered rings are condensed. Specifically, naphthalene skeleton, quinoline skeleton, isoquinoline skeleton, cinnoline skeleton, quinazoline skeleton, quinoxaline skeleton And phthalazine skeleton, chroman skeleton and the like.
  • Examples of the drug containing such a structure include apomorphine, morphine, oxycodone, pergolide, bromocriptine, propranol, butorphanol, rotigotine, aripiprazole, toxazosin, quinapril, espron, procaterol, azelastine, chlorpromazine and the like.
  • the structure represented by the formula Ia is a condensed ring structure composed of a 6-membered ring and a 7-membered ring.
  • the drug having such a structure include imiplan, flurazepam, diltiazem, and ketotifen.
  • Examples of the drug having the structure represented by the formula Ib include basic drugs in which R 1 and R 2 are both hydrogen atoms such as apomorphine, dopamine and isoprenaline; and R 1 and R 2 such as donepezil, verapamil and oxypertin are both R 1 of an aliphatic hydrocarbon group such as a basic drug, galanthamine, morphine, oxycodone or the like is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, R 2 is an aliphatic hydrocarbon group, and is a carbon constituting a six-membered ring Examples include basic drugs that form a ring with at least two of the atoms.
  • basic drugs containing a pyridine skeleton such as nicamethate and betahistine; diphenidol, fentanyl, morphine, oxycodone, apomorphine, donepezil, methylphenidate, eperisone, pridinol
  • Basic drugs containing piperidine skeletons such as triheiphenidyl and perisoxal, basic drugs containing dihydropyridine skeletons such as nicardipine, benidipine and efonidipine; basic drugs containing piperazine skeletons such as flunarizine; bases containing morpholine skeleton such as timolol
  • Basic drugs containing an adamantane skeleton such as amantadine, memantine, vildagliptin
  • basic drugs containing a benzene ring and a nitrogen atom-containing group basic drugs containing a pyridine skeleton such as nicamethat
  • the drug content can be selected from the range of 0.1 to 10 w / w%, preferably 0.5 to 5 w / w%.
  • Phosphatidylcholine is a general term for compounds represented by the formula (II), and is usually provided as a mixture of different types and combinations of R 1 and R 2 .
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a C 12-22 hydrocarbon group
  • unsaturated phosphatidylcholine in which at least one of R 1 and R 2 is an unsaturated hydrocarbon group can be used.
  • R 1 and R 2 may contain saturated hydrocarbon groups such as palmityl group (16: 0) and stearyl group (18: 0), but unsaturated phosphatidylcholine which can be used in the present invention has such saturated carbonization.
  • the hydrogen group content is less than 80%, preferably less than 70%, more preferably less than 60%, and particularly preferably less than 50%.
  • the unsaturated hydrocarbon group include a paremitrayl group (16: 1), an oleyl group (18: 1), a linoleyl group (18: 2), and a linolenyl group (18: 3).
  • the unsaturated phosphatidylcholine preferably has a content of unsaturated hydrocarbon groups having 18 carbon atoms such as an oleyl group, a linoleyl group, and a linolenyl group of 20% or more, more preferably 30% or more, and particularly preferably. Is 40% or more.
  • unsaturated phosphatidylcholine is used, a stable colloidal dispersion excellent in skin permeability can be prepared.
  • the unsaturated phosphatidylcholine a high-purity phosphatidylcholine which is naturally derived from soybean lecithin, egg yolk lecithin and the like and has a phosphatidylcholine content of 95% or more can be preferably used.
  • phosphatidylcholine that has been chemically and / or biologically modified such as hydrogenated phosphatidylcholine that has been subjected to hydrogenation treatment or lysophosphatidylcholine obtained by enzymatic treatment, a stable colloidal dispersion may not be obtained. It is not preferable.
  • a phosphatidylcholine that has been chemically and / or biologically modified such as a partially hydrogenated natural lecithin, has a high degree of unsaturation and high purity phosphatidylcholine (for example, the iodine value is 20 or more, Lysolecithin content of less than 10%) can be used as the “unsaturated phosphatidylcholine” of the present invention.
  • the iodine value is 20 or more, Lysolecithin content of less than 10%
  • the effect of improving transdermal absorbability of the drug is inferior.
  • the content of phosphatidylcholine is usually selected from 0.1 to 5 w / w%, preferably 0.2 to 3.0 w / w%, more preferably 0.3 to 2.0 w / w%, particularly preferably 0. 3 to 1.5 w / w%. If the phosphatidylcholine content is less than 0.1 w / w%, a stable colloidal dispersion may not be formed, which is not preferable. Even if phosphatidylcholine is added in excess of 5 w / w%, no improvement in skin permeability depending on the increase in the phosphatidylcholine content is observed.
  • the liquid preparation of the present invention in which a drug and phosphatidylcholine are colloidally dispersed in propylene glycol or propylene glycol is excellent in storage stability and skin permeability.
  • an alkanolamine is further contained as an absorption enhancer, the drug has skin permeability.
  • the alkanolamine primary, secondary, or tertiary alkanolamine having 2 to 12 carbon atoms can be used. Of these, secondary or tertiary alkanolamines are preferred, and tertiary alkanolamines are particularly preferred. Specific examples include diethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, and triisopropanolamine. Triethanolamine is particularly preferable because of its excellent skin permeation promoting effect.
  • the content of alkanolamine is appropriately selected from the range of 0.01 to 10 w / w% depending on the properties of the drug. Many drugs exhibit a significant skin permeation promoting effect in the range of 1 to 8 w / w%, particularly 2 to 5 w / w%. However, for example, addition of alkanolamine exceeding 1 w / w%, such as donepezil hydrochloride described later, may not be preferable.
  • the liquid property of the liquid preparation of the present invention is determined by the liquid property presented by dissolving the drug and its salt and the amount of alkanolamine added.
  • the liquid property of the present invention is preferably weakly alkaline, but some drugs have poor stability on the alkali side. Therefore, the amount of alkanolamine added can be adjusted as appropriate.
  • the amount of triethanolamine added is preferably 0.01 to 0.5 w / w%.
  • the pH of the solution can be appropriately adjusted with the amount of alkanolamine added according to the stability of the drug.
  • the “propylene glycol” of the present invention is not particularly limited, and commercially available products can be used.
  • the colloidal dispersion of the present invention is produced by mixing a drug dissolved in propylene glycol and a phosphatidylcholine dissolved in propylene glycol.
  • a dissolution aid is prepared by adding a solubilizing agent such as water or polyethylene glycol to propylene glycol to obtain a propylene glycol-containing liquid, and dissolving the drug in the propylene glycol-containing liquid.
  • the addition amount of the solubilizing agent is selected from a range in which the content of propylene glycol in the propylene glycol-containing liquid is 50 w / w% or more, preferably 60 w / w% or more, particularly preferably 65 w / w% or more.
  • the amount of the solubilizing agent is large and the content of propylene glycol is small, a stable colloid expressing good drug skin permeability may not be formed, which is not preferable.
  • the propylene glycol-containing liquid may further contain a hydrophilic solvent miscible with propylene glycol as necessary.
  • a hydrophilic solvent miscible with propylene glycol as necessary.
  • Specific examples include polyhydric alcohols such as glycerin and 1,3-butanediol.
  • the content of such a hydrophilic solvent is less than 10 w / w% of the propylene glycol-containing liquid.
  • polyhydric alcohols such as glycerin and butanediol
  • the use of these polyhydric alcohols as a substitute for propylene glycol is not suitable for the colloidal liquid of the present invention.
  • phosphatidylcholine when phosphatidylcholine is added to glycerin, liquid turbidity and aggregation of phosphatidylcholine on the liquid surface are observed, and phosphatidylcholine alone tends to form an associated colloid. Furthermore, after drug addition, it tends to gel.
  • 1,3-butanediol is used, phosphatidylcholine is completely dissolved as a molecule as in the case of propylene glycol.
  • aggregation and precipitation occur in a short time after addition of the drug, unlike in the case of propylene glycol. Tend.
  • the liquid agent of the present invention does not contain a hydrophobic solvent.
  • the “hydrophobic solvent” is an oily solvent that does not dissolve in propylene glycol at an arbitrary ratio.
  • hydrocarbons such as liquid paraffin and squalene; higher fatty acids such as oleic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid and stearic acid; higher alcohols such as cetyl alcohol, stearyl alcohol and myristyl alcohol;
  • fatty acid esters such as isopropyl myristate, isopropyl palmitate, and butyl stearate; and vegetable oils such as olive oil, camellia oil, and jojoba oil.
  • the colloidal solution of the present invention contains propylene glycol in an amount of 60 w / w% or more, and is composed only of components that are soluble in propylene glycol or a propylene glycol-containing solution.
  • Additives that can be added include fragrances, antioxidants, preservatives, colorants, buffers, pH adjusters, and the like.
  • fragrances include ethanol and orange essence.
  • antioxidant include tocopherol acetate, sodium edetate, erythorbic acid, 1,3-butylene glycol, sodium pyrosulfite and the like.
  • preservative include sorbic acid and taurine.
  • pH regulator include organic acids such as citric acid, acetic acid and tartaric acid; and inorganic acids such as phosphoric acid and hydrochloric acid.
  • an ultraviolet absorber or an antibacterial agent can be added according to the purpose.
  • the colloidal dispersion of the present invention can be produced by mixing a drug dissolved in propylene glycol or a propylene glycol-containing liquid and a phosphatidylcholine dissolved in propylene glycol or a propylene glycol-containing liquid.
  • a true solution is obtained, and a particle diameter of 10 nm or more is not observed (see Reference Production Example and FIG. 1).
  • no Tyndall phenomenon is observed in any of these drug solutions and phosphatidylcholine solutions.
  • a colloidal dispersion exhibiting a Tyndall phenomenon is obtained, and the mode value of the particle diameter is observed around 100 nm.
  • a solution (solution I) in which a drug is dissolved in propylene glycol or a propylene glycol-containing solution and a solution (II) in which phosphatidylcholine is dissolved in propylene glycol or a propylene glycol-containing solution Liquid) and the liquid I and the liquid II are mixed;
  • the liquid I is mixed with phosphatidylcholine;
  • the drug is mixed with the liquid II;
  • the drug and the phosphatidylcholine are mixed with propylene glycol or propylene glycol liquid
  • Examples of the method for simultaneously adding are not particularly limited.
  • the method of preparing each of liquid I and liquid II and mixing them is excellent in that it can be confirmed with certainty that the drug and phosphatidylcholine are in a dissolved state.
  • a stable colloidal dispersion having an average particle diameter of 50 to 500 nm can be obtained by mixing a drug in a dissolved state with phosphatidylcholine in a dissolved state and stirring.
  • Alkanolamine and other additives can be added at any time.
  • the method for applying the solution of the present invention to the skin is not particularly limited, and examples thereof include a method of applying or spraying the solution, and a method of attaching an appropriate carrier carrying the solution on the skin.
  • the method of sticking a foamed matrix carrying a liquid is preferable from the viewpoint of easy dose adjustment and handling.
  • the “foaming matrix” is a porous body obtained by foaming a resin by a physical or chemical method, and specific examples thereof include polyurethane foam.
  • Polyurethane foam is a foam formed by mixing a foaming agent, a foam stabilizer, a catalyst, a colorant, and the like when the polyol is reacted with polyisocyanate for polymerization.
  • Polyurethane foam is also abbreviated as urethane foam, and is roughly divided into the following three by the foaming method.
  • a bubble that communicates and is soft and has a restorability is called “soft urethane foam”, and a cell that is closed and hard and has no restorability is called “hard urethane foam”.
  • An intermediate property is called “semi-rigid urethane foam”. Since there is little communication of air bubbles and a discontinuous type hard urethane foam carries a chemical solution, it is preferable because there is little leakage.
  • Example 1a containing phosphatidylcholine showed superior skin permeability compared to the solution of Comparative Example 1a not containing phosphatidylcholine.
  • the solution of Example 1b further containing ethanolamine further improved skin permeability compared to the solution of Example 1a.
  • the liquid preparation of Comparative Example 1b in which lysolecithin was added instead of phosphatidylcholine did not show the Tyndall phenomenon and improved skin permeability.
  • Example 1c About the liquid agent of Example 1c, the particle size distribution was measured by Zeta Sizer Nano (made by Malvern). A mode value of the particle diameter was observed around 70 nm. The measurement results are shown in FIG. A liquid type patch was prepared by impregnating the liquid agent (0.08 g) of Example 1b and Example 1c into urethane foam (area: 2 cm 2 thickness: 0.5 mm, bulk density 0.2 g / cm 3 ). The prepared liquid patch was applied to the back of a rat (5 weeks old, male), and the change in blood concentration of the rat was evaluated according to a conventional method. The results are shown in FIG. Both the solution of Example 1b using the free form and the solution of Example 1c using hydrobromide showed good transdermal absorbability, and there was no difference in the transition of blood concentration. .
  • Comparative Examples 2a to 2e that did not contain phosphatidylcholine did not form a colloidal solution and had poor transdermal absorbability.
  • Comparative examples 2a and 2b using Tween 80 and HCO 40 having a surface-active action in the same manner as phosphatidylcholine in place of phosphatidylcholine are not colloidally dispersed and no significant improvement in skin permeability is observed. There is a unique transdermal absorption promoting activity different from surfactants.
  • Example 2a The liquid agent (0.3 g) of Example 2a was impregnated into urethane foam (area: 9 cm 2 thickness: 0.5 mm bulk density 0.2 g / cm 3 ) to prepare a liquid patch.
  • the prepared liquid patch was applied to the back of a rat (5 weeks old, male), and the change in the blood concentration of the rat was evaluated according to a conventional method. The results are shown in FIG.
  • the patch after 6 hours of rat application was collected, and the amount of ramelteon remaining in the preparation and on the skin surface was measured.
  • the residual rate of ramelteon was about 65%. That is, about 35% of ramelteon contained in the preparation was transferred into the blood.
  • the amount of ramelteon released was about 5.5 mg / sheet.
  • the skin permeation amount increases depending on the content of phosphatidylcholine, but no significant increase in skin permeation amount is observed even when phosphatidylcholine is added in excess of 0.5 w / w%. Therefore, the content of phosphatidylcholine is usually selected from the range of 0.1 to 5 w / w%, preferably 0.3 to 2.0 w / w%. Triethanolamine exhibited a remarkable absorption promoting effect in a short time compared to other absorption promoters such as diethanolamine and diisopropanol.
  • the amount of skin permeation increased. Since the skin permeation amount does not increase even if the content exceeds 5 w / w%, the content of triethanolamine can be selected from the range of 0.01 to 10 w / w%, but in order to obtain a sufficient absorption promoting effect Is preferably 1 to 8 w / w%, particularly preferably 2.5 to 5.5 w / w%.
  • the colloidal solution containing phosphatidylcholine markedly increased the amount of skin permeation compared to the solution containing no phosphatidylcholine, and the amount of skin permeation increased dramatically by the addition of triethanolamine.
  • the colloid solution of the present invention exhibits excellent skin permeability for any of basic drugs, neutral drugs, and acidic drugs.
  • Example 6 The liquid agent (0.18 g) of Example 6 was impregnated into urethane foam (area: 6 cm 2 thickness: 0.5 mm bulk density 0.2 g / cm 3 ) to prepare a liquid patch.
  • the prepared liquid patch was applied to the back of a rat (5 weeks old, male), and the change in the blood concentration of the rat was evaluated according to a conventional method.
  • the results are shown in FIG.
  • Donepezil is a drug that has been reported to cause skin irritation, but no abnormalities such as erythema were observed on the skin of the rat after peeling the patch. This is presumably due to the skin protective effect of phosphatidylcholine.
  • the colloid solution of the present invention can be used as a solution for transdermal administration of various drugs.

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Abstract

　本発明は、薬物又はその塩及びホスファチジルコリンが、プロピレングリコール又はプロピレングリコール含有溶液中にコロイド分散した、薬物の皮膚透過性に優れ、皮膚刺激の問題が低減された経皮吸収型液剤を提供する。本発明の液剤は、１００ｎｍ付近に粒子径の最頻値を有し、平均粒子径が５０～５００ｎｍの範囲内である。本発明の液剤は、トリエタノールアミン等の吸収促進剤をさらに含むことで、皮膚透過性が飛躍的に向上する。

Description

経皮吸収型コロイド液剤
　本発明は、薬物の新規な経皮吸収型液剤に関するものである。特に、薬物及びホスファチジルコリンを含む、外用剤組成物に関するものである。
　薬物を経皮吸収させるためには、様々な方法が存在するが、一般的には、薬物を溶媒中に完全溶解させ、その濃度勾配や吸収促進剤の効果により吸収性の確保を図っている。あるいは、ホスファチジルコリンを用いてミセルを形成させ、薬物を経皮吸収させることが知られている（非特許文献１、２）。
　ホスファチジルコリンを含有する経皮外用液剤としては、Ｌ－カルニチンを用いてホスファチジルコリンの優れた経皮吸収を実現した液剤（特許文献１）や、ロピニロール塩酸塩の水中油滴エマルション型の液剤（特許文献２）が知られている。
　経皮吸収型の製剤は、薬物の種類によっては皮膚刺激を示す場合があり、製剤設計にあたっては皮膚刺激の低減も考慮されなくてはならない。例えば、コレステロールをドネペジルの皮膚刺激低減剤として用いることが提案されている（特許文献３）。
国際公開第２０１１／０２４３５４号 国際公開第２０１１／１１１３８４号 国際公開第２０１１／１３６２８８号
Ｐ．Ｓａｎｔｏｓ　ｅｔ　ａｌ，Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　２００８；２１：２４６－２５９ Ａｄｅｎａｎ　Ａｚｅｅｍ　ｅｔ　ａｌ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ、３５：５２５－５４７，２００９
　本発明は、皮膚への薬物浸透性が高く、しかも皮膚刺激が低減された経皮吸収型液剤を提供することを目的とする。
　本発明者は、薬物及びホスファチジルコリンが、プロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液中で、５０～５００ｎｍの粒子としてコロイド分散することにより、薬物が完全溶解した分子状態にある場合に比して極めて高い皮膚透過性を示すとともに、経皮吸収性が持続することを発見した。さらにアルカノールアミンを添加することにより、その効果は倍加することを見出した。
　本願発明の要旨は以下のとおりである。
（１）　薬物又はその塩が、ホスファチジルコリンの存存下にプロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液中でコロイド分散しており、疎水性溶媒を含まない、経皮吸収型コロイド液剤。
（２）　さらに、アルカノールアミンを含む、上記（１）に記載の経皮吸収型コロイド液剤。
（３）　アルカノールアミンがトリエタノールアミンである、上記（１）又は（２）に記載の経皮吸収型コロイド液剤。
（４）　薬物が、その構造中に六員環骨格及び窒素原子含有基を含む薬物である、上記（１）～（３）のいずれかに記載の経皮吸収型コロイド液剤。
（５）　（６）コロイドの平均粒子径が５０～５００ｎｍである、上記（１）～（５）のいずれかに記載の経皮吸収型コロイド液剤。
（７）　ホスファチジルコリンが、０．１から５ｗ／ｗ％含有される、上記（１）～（６）のいずれかに記載の経皮吸収型コロイド液剤。
（８）　ホスファチジルコリンが、不飽和ホスファチジルコリンである、上記（１）～（７）のいずれかに記載の経皮吸収型コロイド液剤。
（９）　アルカノールアミンが、０．０１～１０ｗ／ｗ％含有される、上記（２）～（８）のいずれかに記載の経皮吸収型コロイド液剤。
（１０）　ホスファチジルコリンが、卵黄ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリンの中から１つ以上が選択される、上記（１）～（９）のいずれかに記載の経皮吸収型コロイド液剤。
（１１）　プロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液に溶解状態の薬物又はその塩と、プロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液に溶解状態のホスファチジルコリンとを混合する工程を含む、薬物又はその塩及びホスファチジルコリンが、プロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液中でコロイド分散しており、疎水性溶媒を含まない経皮吸収型コロイド液剤の製造方法。
（１２）　更に、アルカノールアミンを添加する工程を含む、上記（１１）に記載の経皮吸収型コロイド液剤の製造方法。
（１３）　アルカノールアミンがトリエタノールアミンである、上記（１１）又は（１２）に記載の経皮吸収型コロイド液剤の製造方法。
（１４）　コロイドの平均粒子径が５０～５００ｎｍである、上記（１１）～（１３）のいずれかに記載の経皮吸収型コロイド液剤の製造方法。
（１５）　ホスファチジルコリンが、０．１から５ｗ／ｗ％含有される、上記（１１）～（１４）のいずれかに記載の経皮吸収型コロイド液剤の製造方法。
（１６）　ホスファチジルコリンが、不飽和ホスファチジルコリンである、上記（１１）～（１５）のいずれかに記載の経皮吸収型コロイド液剤の製造方法。
（１７）　アルカノールアミンが、０．０１から１０ｗ／ｗ％含有される、上記（１１）～（１６）のいずれかに記載の経皮吸収型コロイド液剤の製造方法。
（１８）　ホスファチジルコリンが、卵黄ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリンの中から１つ以上が選択されるものである、上記（１１）～（１７）のいずれかに記載の経皮吸収型コロイド液剤の製造方法。
（１９）　上記（１）～（１０）のいずれかに記載の液剤が、発泡マトリックスに含浸されて成る液型貼付剤。
（２０）　発泡マトリックスが発泡ウレタンフォームである、上記（１９）に記載の液型貼付剤。
（２１）　薬物またはその塩を、プロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液中でコロイド分散させるための、ホスファチジルコリンの使用。
（２２）　ホスファチジルコリンが、卵黄ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリンの中から１つ以上が選択されるものである、上記（２１）に記載の使用。
　本発明のコロイド液剤は、薬物をコロイド分散させることにより皮膚透過性が著しく改善され、早い経皮吸収性と持続性が達成されている。従って、経口剤に匹敵する高い血中濃度を達成することも可能である。さらに、皮膚刺激が報告されている薬物であっても、本発明のコロイド液剤として経皮投与すれば、皮膚刺激が著しく低減される。
図１は、参考製造例で調製した溶液の粒度分布を示す図である。 図２は、実施例１ｃで調製したガランタミン臭化水素酸塩を含有するコロイド液剤の粒度分布を示す図である。 図３は、実施例１ｂ及び１ｃで調製したガランタミンを含有するコロイド液剤の、血中濃度評価試験の結果を示すグラフである。 図４は、実施例２ａで調製したラメルテオンを含有するコロイド液剤の粒度分布を示す図である。 図５は、実施例２ａで調製したラメルテオンを含有するコロイド液剤の、血中濃度評価試験の結果を示すグラフである。 図６は、実施例３で調製したラサジリンを含有するコロイド液剤の粒度分布を示す図である。 図７は、実施例５で調製したインドメタシンを含有するコロイド液剤の粒度分布を示す図である。 図８は、実施例６で調製したドネペジルを含有するコロイド液剤の、血中濃度評価試験の結果を示すグラフである。 図９は、血中濃度評価試験に用いた液型貼付剤の写真である。
　本発明は、薬物及びホスファチジルコリンが、プロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液中にコロイド分散し、さらに、アルカノールアミンを含有する経皮吸収型コロイド液剤、及びその製造方法等に関する発明である。本明細書において『プロピレングリコール含有液』とは、下記詳述するが、水等の溶解補助剤及び／又は親水性溶媒を溶解混合したプロピレングリコールを示す。
　本明細書において『コロイド分散液』とは、赤色レーザー光で照射することによって明確なチンダル現象を呈する液体を示す。本発明のコロイド分散液における分散質（コロイド粒子）の平均粒子径は、０．０５～０．５μｍであり、好ましくは０．０５～０．２μｍである。また、０．１μｍ付近（０．０４～０．１５μｍ）に粒子径の最頻値を有する。このコロイド分散系は安定しており、経時的な凝集等も認められなかった。
　『薬物』としては、中性薬物、塩基性薬物、酸性薬物のいずれをも用いることができ、本明細書において『薬物』の語には、これらの薬理的に許容し得る塩も含まれる。『中性薬物』とは、非イオン性の薬物であって、例えば水酸基やアミド基を持つ薬物である。『塩基性薬物』とは、１級、２級または３級アミノ基を有し、化合物として塩基性を示す薬物である。『酸性薬物』とは、カルボキシル基等を有し、化合物として酸性を示す薬物である。優れた皮膚透過性、液剤の安定性等の本発明の効果を特に顕著に発現することから、薬物としては、中性薬物又は塩基性薬物が特に好ましい。
　薬物としては、その構造中に六員環骨格及び窒素原子含有基を含む化合物を好ましく用い得る。薬物がこのような構造を有すると、安定なコロイドを形成し、皮膚透過性が向上する本発明の効果が顕著に発現する。該六員環骨格における六員環は単素環、複素環のいずれであってもよい。該六員環には、芳香族性を有する環、橋かけ構造を有していてもよい飽和又は不飽和の脂肪族環がいずれも含まれる。（ａ）～（ｃ）に六員単素環の例を、（ｄ）～（ｆ）に六員複素環の例を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　窒素原子含有基としては、アミノ基、イミノ基、アミド基、シアノ基、ニトロ基等を例示できる。窒素原子含有基は、上述の六員環骨格に任意の有機基を介して結合していてもよい。
　薬物が、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等の窒素原子を含有する六員環を含む場合は、当該六員環は窒素原子含有基としても認識され得る。換言すれば、六員環骨格の構成元素のひとつに窒素が含まれる場合は、薬物は、他の窒素原子含有基をさらに含むことを要しない。
　六員環骨格は、互いに隣接する少なくとも２つの炭素原子が置換基を有することにより、下式Ｉ－ａ又はＩ－ｂで示される構造を形成していることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　（式中、Ｙは同一又は異なって、炭素原子、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を示し、ｎは３～５の整数を示す。Ｙにより示される各原子は、単結合又は二重結合により結合している。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、互いに、又は他の置換基と結合して環を形成していてもよい有機基、又は水素原子を示す。）
　薬物が式Ｉ－ａで示される構造を含む場合におけるｎの値としては、３又は４が好ましく、３が特に好ましい。
　ｎが３である場合、式Ｉ－ａで示される構造は、例えば、表２に示されるような六員環と五員環とからなる縮合環構造である。具体的にはインダン、インデン等の単素環；ベンゾフリン、イソベンゾフリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン等の酸素原子を１個含有する複素環；ベンゾジオキソール等の酸素原子を２個含有する複素環；インドリン、インドール、イソインドール等の窒素原子を１個含有する複素環；インダゾール、ベンゾイミダゾリン等の窒素原子を２個含有する複素環；ベンゾチオフェン等の硫黄原子を含有する複素環；ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール等の酸素原子及び窒素原子を含有する複素環；ベンゾチアジアゾール等の窒素原子及び硫黄原子を含有する複素環を例示することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　式Ｉ－ａにおいてｎ＝３である構造を含む薬物としては、ラメルテオン等のインダン構造を含む中性薬物；ラサジリン、ドネペジル等のインダン構造を含む塩基性薬物；エスシタロプラム、ガランタミン等のイソベンゾフリン構造を含む塩基性薬物；ラメルテオン等のベンゾフリン構造を含む中性薬物；モルヒネ、オキシコドン等のベンゾフリン構造を含む塩基性薬物；パロキセチン等のベンゾジオキソール構造を含む塩基性薬物；ロピニロール等のインドリン構造を含む塩基性薬物；インドメタシン等のインドール構造を含む酸性薬物；ペルゴリド、ブロモクリプチン、オンダンセトロン等のインドール構造を含む塩基性薬物；グラニセトロン等のインダゾール構造を含む塩基性薬物；ラロキシフェン、ジレウトン等のベンゾチオフェン構造を含む塩基性薬物；ルシドラン等のベンゾイソチアゾール構造を有する塩基性薬物；チザニジン等のベンゾチアジアゾール構造を含む塩基性薬物を例示できる。
　ｎが４である場合、式Ｉ－ａで示される構造は二つの六員環が縮合した構造であり、具体的には、ナフタレン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格、シンノリン骨格、キナゾリン骨格、キノキサリン骨格、フタラジン骨格、クロマン骨格等を例示できる。このような構造を含む薬物としては、アポモルヒネ、モルヒネ、オキシコドン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プロプラノール、ブトルファノール、ロチゴチン、アリピプラゾール、トキサゾシン、キナプリル、エスプロン、プロカテロール、アゼラスチン、クロルプロマジン等を例示できる。
　ｎが５である場合、式Ｉ－ａで示される構造は、六員環と７員環とからなる縮合環構造である。このような構造を含む薬物としては、イミプラン、フルラゼパム、ジルチアゼム、ケトチフェンを例示することができる。
　式Ｉ－ｂで示される構造を含む薬物としては、アポモルヒネ、ドパミン、イソプレナリン等のＲ１及びＲ２がともに水素原子である塩基性薬物；ドネペジル、ベラパミル、オキシペルチン等のＲ１及びＲ２がともに脂肪族炭化水素基である塩基性薬物、ガランタミン、モルヒネ、オキシコドン等のＲ１は水素原子または脂肪族炭化水素基であり、Ｒ２は脂肪族炭化水素基であり、六員環を構成する炭素原子の少なくとも二つとともに環を形成している塩基性薬物を例示することができる。
　その他、六員環骨格及び窒素原子含有基を含む薬物としては、ニカメタート、ベタヒスチン等のピリジン骨格を含む塩基性薬物；ジフェニドール、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、アポモルヒネ、ドネペジル、メチルフェニデート、エペリゾン、プリジノール、トリヘイシフェニジル、ペリソキサール等のピペリジン骨格を含む塩基性薬物、ニカルジピン、ベニジピン、エホニジピン等のジヒドロピリジン骨格を含む塩基性薬物；フルナリジン等のピペラジン骨格を含む塩基性薬物；チモロール等のモルホリン骨格を含む塩基性薬物；アマンタジン、メマンチン、ビルダグリプチン等のアダマンタン骨格を含む塩基性薬物；トラゾリン、クレスマチン、リルマザホン等のベンゼン環及び窒素原子含有環を含む塩基性薬物；ビソプロロール、メトプロロール、アルプレノロール、メタンフェニン、ツロブテロール等のベンゼン環及び第２級アミノ基を含む塩基性薬物、トルブタミド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド等のベンゼン環及び第２級アミノ基を含む中性薬物；オキシブチニン、ネオスチグミン、リドカイン等のベンゼン環及び第３級アミノ基を含む塩基性薬物、プロカイン等のベンゼン環及び第１級アミノ基を含む塩基性薬物を例示することができる。
　薬物の含量は、０．１～１０ｗ／ｗ％、好ましくは、０．５～５ｗ／ｗ％の範囲から選択できる。
　ホスファチジルコリンは式（ＩＩ）で示される化合物の総称であり、通常、Ｒ１及びＲ２の種類及び組み合わせの異なる混合物として提供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、Ｃ１２－２２炭化水素基を示す）
　本発明では、Ｒ１、Ｒ２の少なくとも一方が、不飽和炭化水素基である、不飽和ホスファチジルコリンを用いることができる。Ｒ１、Ｒ２としてパルミチル基（１６：０）、ステアリル基（１８：０）等の飽和炭化水素基を含んでいてもよいが、本発明で使用できる不飽和ホスファチジルコリンは、このような飽和炭化水素基の含有率が８０％未満、好ましくは７０％未満、さらに好ましくは６０％未満、特に好ましくは５０％未満である。不飽和炭化水素基としては、パレミトレイル基（１６：１）、オレイル基（１８：１）、リノレイル基（１８：２）、リノレニル基（１８：３）を例示できる。本発明において不飽和ホスファチジルコリンは、オレイル基、リノレイル基、リノレニル基等の炭素数１８である不飽和炭化水素基の含有率が２０％以上であるのが好ましく、さらに好ましくは３０％以上、特に好ましくは４０％以上である。不飽和ホスファチジルコリンを用いると、皮膚透過性に優れた安定なコロイド分散液を調製することができる。
　本発明では、不飽和ホスファチジルコリンとして、大豆レシチン、卵黄レシチン等の天然由来であり、ホスファチジルコリンの含有量が９５％以上である高純度のホスファチジルコリンを好ましく使用できる。水素添加処理を行った水素化ホスファチジルコリンや、酵素処理等により得られるリゾホスファチジルコリン等の化学的及び／又は生物学的修飾がなされたホスファチジルコリンを用いると、安定なコロイド分散液が得られない場合があり、好ましくない。ただし、天然由来レシチンの部分水添物等、化学的及び／又は生物学的修飾がなされたホスファチジルコリンであっても、不飽和度の高い、高純度ホスファチジルコリン（例えば、ヨウ素価が２０以上であり、リゾレシチンの含有量が１０％未満である）は、本発明の『不飽和ホスファチジルコリン』として用い得る。コロイドが形成されない場合には、薬物の経皮吸収性向上効果が劣る。
　ホスファチジルコリンの含量は通常、０．１～５ｗ／ｗ%から選択され、好ましくは０．２～３．０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．３～２．０ｗ／ｗ％、特に好ましくは０．３～１．５ｗ／ｗ％である。ホスファチジルコリンの含量が０．１ｗ／ｗ％未満であると、安定なコロイド分散液が形成されない場合があり、好ましくない。５ｗ／ｗ％を超えてホスファチジルコリンを添加しても、ホスファチジルコリン含量の増加に依存する皮膚透過性の向上はみられない。
　薬物とホスファチジルコリンがプロピレングリコール又はプロピレングリコール中にコロイド分散した本発明の液剤は、保存安定性及び皮膚透過性に優れているが、吸収促進剤としてアルカノールアミンをさらに含有すると、薬物の皮膚透過性が飛躍的に向上する。アルカノールアミンとしては、炭素数２～１２の１級、２級、又は３級のアルカノールアミンを使用することができる。これらの中で、２級又は３級アルカノールアミンが好ましく、３級のアルカノールアミンが特に好ましい。具体的には、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンを挙げることができる。皮膚透過促進効果が優れていることから、トリエタノールアミンが特に好ましい。
　アルカノールアミンの含量は、薬物の特性に応じて０．０１～１０ｗ／ｗ%の範囲から適宜選択される。多くの薬物においては１～８ｗ／ｗ％、特に２～５ｗ／ｗ％の範囲で顕著な皮膚透過促進効果を示す。ただし、例えば後述の塩酸ドネペジルのように１ｗ／ｗ％を超えるアルカノールアミンの添加が好ましくない場合もある。
　本発明の液剤の液性は、薬物及びその塩が溶解して提示する液性とアルカノールアミンの添加量で決まることになる。本発明の液性は弱アルカリ性が望ましいが、薬物によってはアルカリ側で安定性が悪いものもある。そのため、アルカノールアミンの添加量は適宜調節することができる。例えば、塩酸ドネペジルの場合には、１％以上の添加で結晶の析出・凝集がみられるため、トリエタノールアミンの添加量は、０．０１～０．５ｗ／ｗ％が望ましい。このように薬物の安定性に応じて適宜液剤のｐＨをアルカノールアミンの添加量で調節することができる。
　本発明の「プロピレングリコール」としては、特に限定はなく、市販のものを使用することができる。下記詳述するが、本発明のコロイド分散液は、プロピレングリコールに溶解状態の薬物と、プロピレングリコールに溶解状態のホスファチジルコリンとを混合することにより製造する。例えば、塩基性薬物の塩等の中にはプロピレングリコールに対する溶解度が低く（例えば、１％未満）、所望の量をプロピレングリコールに溶解できない薬物もある。このような場合には、プロピレングリコールに水、ポリエチレングリコール等の溶解補助剤を添加してプロピレングリコール含有液とし、このプロピレングリコール含有液に薬物を溶解することにより、溶解状態の薬物を調製する。溶解補助剤の添加量は、プロピレングリコール含有液中のプロピレングリコールの含有量が５０ｗ／ｗ％以上、好ましくは６０ｗ／ｗ％以上、特に好ましくは６５ｗ／ｗ％以上となる範囲から選択される。溶解補助剤の量が多く、プロピレングリコールの含有量が少ないと、良好な薬物皮膚透過性を発現する安定なコロイドが形成されない場合があり、好ましくない。
　プロピレングリコール含有液には、必要に応じてプロピレングリコールと混和する親水性溶媒をさらに含むこともできる。具体的には、例えば、グリセリン、１，３－ブタンジオール等の多価アルコールを挙げることができる。このような親水性溶媒の含有量は、プロピレングリコール含有液の１０ｗ／ｗ％未満である。
　グリセリン、ブタンジオール等の多価アルコールをプロピレングリコールに少量添加してもよいが、これらの多価アルコールをプロピレングリコールの代替として使用することは本発明のコロイド液には適切ではない。例えば、グリセリンにホスファチジルコリンを添加すると、液の白濁及び液表面へのホスファチジルコリンの集合が認められ、ホスファチジルコリン単独で会合コロイドを形成する傾向がある。さらに薬物添加後は、ゲル化する傾向にある。また、1，３－ブタンジオールを使用した場合には、ホスファチジルコリンはプロピレングリコールの場合と同様に分子として完全溶解するが、薬物添加後、プロピレングリコールの場合とは異なり短時間で凝集・沈殿が生じる傾向がある。
　本発明の液剤は、疎水性溶媒を含まない。本明細書において『疎水性溶媒』とは、プロピレングリコールに任意の割合で溶解しない油性の溶媒である。具体的には例えば、流動パラフィン、スクアレン等の炭化水素類；オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール等の高級アルコール類；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル等の脂肪酸エステル類；オリーブ油、ツバキ油、ホホバ油等の植物油類を例示することができる。
　本発明のコロイド液剤は、プロピレングリコールを６０ｗ／ｗ％以上含み、プロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液に可溶な成分のみにより構成されている。
　本発明のコロイド液剤に対して、必要に応じて外用剤や化粧料に使用する各種添加剤を追加することができる。追加可能な添加剤としては、香料や抗酸化剤、防腐剤、着色剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤等を挙げることができる。香料としては、エタノール、オレンジエッセンス等を例示できる。抗酸化剤としては、酢酸トコフェロール、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、１，３－ブチレングリコール、ピロ亜硫酸ナトリウム等を例示できる。防腐剤としては、ソルビン酸、タウリン等を例示できる。ｐＨ調節剤としては、クエン酸、酢酸、酒石酸等の有機酸；リン酸、塩酸等の無機酸を例示できる。更には、紫外線吸収剤や抗菌剤を目的に応じて添加することができる。
　本発明のコロイド分散液は、プロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液に溶解状態の薬物と、プロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液に溶解状態のホスファチジルコリンを混合することにより製造することができる。薬物、又はホスファチジルコリンのいずれか一方のみを溶解した場合は、真の溶液となり、１０ｎｍ以上の粒子径は観測されない（参考製造例及び図１参照）。また、これらの薬物溶液、ホスファチジルコリン溶液のいずれにもチンダル現象は観察されない。ところが、溶解状態の薬物と溶解状態のホスファチジルコリンとを混合すると、チンダル現象を示すコロイド分散液となり、粒子径の最頻値は１００ｎｍ付近に観測される。
　溶解状態の薬物と溶解状態のホスファチジルコリンを混合する方法としては、プロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液に薬物を溶解した溶液（Ｉ液）及び、プロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液にホスファチジルコリンを溶解した溶液（ＩＩ液）を各々調製し、Ｉ液とＩＩ液とを混合する方法；上記Ｉ液にホスファチジルコリンを添加混合する方法；上記ＩＩ液に薬物を添加混合する方法；プロピレングリコール又はプロピレングリコール液に薬物及びホスファチジルコリンを同時に添加する方法などが例示でき、特に制限されない。Ｉ液及びＩＩ液を各々調製し、両者を混合する方法は、薬物及びホスファチジルコリンが溶解状態にあることを確実に確認できる点で優れている。溶解状態の薬物と、溶解状態のホスファチジルコリンとを混合し、撹拌することにより、５０～５００ｎｍに平均粒子径を有する安定なコロイド分散液が得られる。
　アルカノールアミン及び他の添加剤は、任意の時点で添加することができる。
　本発明の液剤を皮膚に適応する方法は特に制限されず、液剤を塗布又は噴霧する方法、液剤を担持させた適宜な担持体を皮膚上に貼付する方法などが例示できる。これらの中で、液剤を担持した発泡マトリックスを貼付する方法が、用量調節が容易である事や取扱い性の点から好ましい。『発泡マトリックス』とは、樹脂類を物理的あるいは化学的方法により発泡させることにより得られた多孔質体のであり、具体的にはポリウレタンフォームを例示できる。『ポリウレタンフォーム』とは、ポリオールとポリイソシアネートとを反応させて重合する際に、発泡剤、整泡剤、触媒、着色剤などを混合し樹脂化させながら発泡させたものである。ポリウレタンフォームは、ウレタンフォームとも略称され、発泡方法で次の３つに大別される。気泡が連通し柔らかくて復元性のあるものを「軟質ウレタンフォーム」と言い、独立気泡で硬くて復元性が無いものを「硬質ウレタンフォーム」と言う。また、中間的な性状のものを「半硬質ウレタンフォーム」と言う。気泡の連通が少なく、不連続型の硬質ウレタンフォームが薬液を担持させても漏出が少ないことから好ましい。
　以下、実施例により本発明を具体的に説明する。なお、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
（参考製造例）
　プロピレングリコール（９４．５重量部）にホスファチジルコリン（０．５重量部）を溶解し、さらにトリエタノールアミン（５重量部）を添加撹拌して澄明な液体を得た。当該液体に赤色レーザーを照射したが、チンダル現象は観察されなかった。ゼーターサイザーナノ（マルバーン社製）により粒度分布を測定したところ、粒径１ｎｍ以上に分布は観測されなかった。粒度分布の測定結果を図１に示す。
［ガランタミンを含む液剤の調製］
（実施例１ａ～１ｃ）及び（比較例１ａ～１ｃ）
　表３に示す組成で液剤を調製した。得られた澄明な液剤に赤色レーザー光を照射して、チンダル現象の有無を観察した。また、得られた液剤についてフランツセルを用いてガランタミンの皮膚透過性を評価した。試験に用いた皮膚は５週齢ヘアレスラット（雄）腹部摘出皮膚であり、レセプター溶液は（水：エタノール＝９：１）溶液であった。結果を表３に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　ホスファチジルコリンを含む実施例1ａの液剤は、ホスファチジルコリンを含まない比較例1ａの液剤に比して、優れた皮膚透過性を示した。エタノールアミンをさらに含む実施例1ｂの液剤は、実施例１ａの液剤に比してさらに皮膚透過性が向上した。ホスファチジルコリンに替えてリゾレシチンを添加した比較例1ｂの液剤は、チンダル現象を示さず、皮膚透過性の向上もみられなかった。ガランタミン臭化水素塩はプロピレングリコールへの溶解性が低いため、溶解補助剤として精製水を添加したプロピレングリコール含有液に溶解して、遊離体の場合と同様にコロイド液を調製した（実施例1ｃ）。得られた液剤は優れた皮膚透過性を示した。プロピレングリコールに替えてポリエチレングリコールを使用した比較例1ｃの液剤は、チンダル現象は観察されず、皮膚透過性の向上もみられなかった。
　実施例1ｃの液剤について、ゼーターサイザーナノ（マルバーン社製）により粒度分布を測定した。７０ｎｍ付近に粒子径の最頻値が観測された。測定結果を図２に示す。実施例１ｂ及び実施例１ｃの液剤（０．０８ｇ）をウレタンフォーム（面積：２ｃｍ２　厚さ：０．５ｍｍ　嵩密度０．２ｇ／ｃｍ３）に含浸させて液型貼付剤を作製した。作製した液型貼付剤をラット（５週齢、雄）の背部に貼付してラットの血中濃度の推移を常法に従って評価した。結果を図３に示す。遊離体を用いた実施例１ｂの液剤と、臭化水素酸塩を用いた実施例１ｃの液剤はいずれも良好な経皮吸収性を示し、血中濃度の推移にも差異は認められなかった。
［ラメルテオンを含む液剤の調製］
（実施例２ａ）及び（比較例２ａ～２ｅ）
　表４に示す組成（ｗ／ｗ％）で液剤を調製した。得られた液剤についてラメルテオンの皮膚透過性をフランツセルにより評価した。結果を併せて表４に示す。実２ａの液剤についてゼーターサイザーナノ（マルバーン社製）により粒度分布を測定した。１１０ｎｍ付近に粒子径の最頻値が観測された。結果を図４に示す。フランツセル試験に用いた皮膚は５週齢ヘアレスラット（雄）腹部摘出皮膚であり、レセプター溶液は（水：エタノール＝９：１）溶液であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　ホスファチジルコリンを含まない比較例２ａ～２ｅの液剤は、いずれもコロイド液を形成せず、経皮吸収性が劣っていた。ホスファチジルコリンに替えて、ホスファチジルコリンと同様に界面活性作用を有するＴｗｅｅｎ８０及びＨＣＯ４０を使用した比較例２ａ及び２ｂは、コロイド分散せず、皮膚透過性の顕著な向上もみられないことから、ホスファチジルコリンには通常の界面活性剤と異なる特異な経皮吸収促進活性がある。
　実施例２ａの液剤（０．３ｇ）をウレタンフォーム（面積：９ｃｍ２　厚さ：０．５ｍｍ　嵩密度０．２ｇ／ｃｍ３）に含浸させて液型貼付剤を作製した。作成した液型貼付剤をラット（５週齢、雄）の背部に貼付してラットの血中濃度の推移を常法に従って評価した。結果を図５に示す。ラット６時間貼付後の貼付剤を回収し、製剤中及び皮膚表面に残存するラメルテオンの量を測定した。ラメルテオンの残存率は約６５％であった。即ち、製剤に含有するラメルテオンの約３５％が血中に移行していた。ラメルテオンの放出量は約５．５ｍｇ／枚であった。
［ホスファチジルコリンの含有量及び吸収促進剤の検討］
（実施例２ｂ～２ｆ）
　表５に示す組成（ｗ／ｗ％）で液剤を調製し、各液剤についてフランツセルを用いて皮膚透過性を評価した。評価結果を併せて表５に示す。フランツセル試験に用いた皮膚は５週齢ヘアレスラット（雄）腹部摘出皮膚であり、レセプター溶液は（水：エタノール＝９：１）溶液であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　皮膚透過量は、ホスファチジルコリンの含有量に依存して増大しているが、０．５ｗ／ｗ％を超えてホスファチジルコリンを添加しても皮膚透過量の顕著な増加は観察されない。従って、ホスファチジルコリンの含有量は、通常０．１～５ｗ／ｗ％の範囲から選択され、０．３～２．０ｗ／ｗ％が好ましい。トリエタノールアミンは、ジエタノールアミン、ジイソプロパノール等他の吸収促進剤に比して、短時間に顕著な吸収促進効果を発現した。
［吸収促進剤の含有量の検討］
（実施例２ｇ～２ｊ）
　表６に示す組成（ｗ／ｗ％）で液剤を調製し、各液剤についてフランツセルを用いて皮膚透過性を評価した。評価結果を併せて表６に示す。試験に用いた皮膚は５週齢ヘアレスラット（雄）腹部摘出皮膚であり、レセプター溶液は（水：エタノール＝９：１）溶液であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　トリエタノールアミンの含有量の増加に依存して、皮膚透過量が増加した。含有量が５ｗ／ｗ％を超えても皮膚透過量は増加しないことから、トリエタノールアミンの含有量は０．０１～１０ｗ／ｗ％の範囲から選択できるが、十分な吸収促進効果を得るためには、１～８ｗ／ｗ％が好ましく、２．５～５．５ｗ／ｗ％、が特に好ましい。
［多様な薬物を含む液剤の調製］
（実施例３～７ｂ）及び（比較例３～比較例７）
　表７及び表８に示す組成（ｗ／ｗ％）で液剤を調製し、各液剤についてフランツセルを用いて皮膚透過性を評価した。評価結果を併せて表７及び表８に示す。実施例３及び実施例５の液剤について、ゼーターサイザーナノ（マルバーン社製）により粒度分布を測定した。結果を図６及び図7に示す。試験に用いた皮膚は５週齢ヘアレスラット（雄）腹部摘出皮膚であり、レセプター溶液は（水：エタノール＝９：１）溶液であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　いずれの薬物についてもホスファチジルコリンを含むコロイド液剤はホスファチジルコリンを含まない液剤に比べて顕著に皮膚透過量が増加し、トリエタノールアミンの添加により、さらに飛躍的に皮膚透過量が増加した。本発明のコロイド液剤は、塩基性薬物、中性薬物、及び酸性薬物のいずれについても優れた皮膚透過性を示す。
　実施例６の液剤（０．１８ｇ）をウレタンフォーム（面積：６ｃｍ２　厚さ：０．５ｍｍ　嵩密度０．２ｇ／ｃｍ３）に含浸させて液型貼付剤を作製した。作成した液型貼付剤をラット（５週齢、雄）の背部に貼付してラットの血中濃度の推移を常法に従って評価した。結果を図８に示す。ドネペジルは皮膚刺激が報告されている薬物であるが、貼付剤剥離後のラットの皮膚に紅斑等の異常は一切認められなかった。ホスファチジルコリンの皮膚保護作用によるものと推察される。
　本発明のコロイド液剤は、多様な薬剤を経皮投与するための液剤として使用することができる。

Claims (9)

  1. 　薬物またはその塩が、ホスファチジルコリン存存下にプロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液中でコロイド分散しており、疎水性溶媒を含まない、経皮吸収型コロイド液剤。
  2. 　さらに、アルカノールアミンを含む、請求項１に記載の経皮吸収型コロイド液剤。
  3. 　アルカノールアミンがトリエタノールアミンである、請求項１又は２に記載の経皮吸収型コロイド液剤。
  4. 　薬物が、その構造中に六員環骨格及び窒素原子含有基を含む、請求項１～３いずれかの項に記載の経皮吸収型コロイド液剤。
  5. 　コロイドの平均粒子径が５０～５００ｎｍである、請求項１~４いずれかの項に記載の経皮吸収型コロイド液剤。
  6. 　ホスファチジルコリンの含有量が、０．１～５ｗ／ｗ％である、請求項１～５いずれかの項に記載の経皮吸収型コロイド液剤。
  7. 　ホスファチジルコリンが、不飽和ホスファチジルコリンである、請求項１～６いずれかの項に記載の経皮吸収型コロイド液剤。
  8. 　アルカノールアミンの含有量が、０．０１～１０ｗ／ｗ％である、請求項２～７いずれかの項に記載の経皮吸収型コロイド液剤
  9. 　ホスファチジルコリンが、卵黄ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリンの中から１つ以上が選択される、請求項１～８いずれかの項に記載の経皮吸収型コロイド液剤。
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